SU676166A3

SU676166A3 - Способ получени цефалоспоринов или их солей

Info

Publication number: SU676166A3
Application number: SU742000614A
Authority: SU
Inventors: Раймонд Чауветти Роберт
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1973-02-23
Filing date: 1974-02-22
Publication date: 1979-07-25
Also published as: NO148377B; JPS6140237B2; CA1016537A; AT333953B; PH9616A; FI63035B; CS187409B2; NO148377C; JPS6140235B2; YU36970B; IN139620B; EG11104A; PL88702B1; DE2408698A1; IL44262A0; JPS56138190A; CY1043A; CH593988A5; IE39046B1; FR2218877B1

Description

где R имеет указанные значени . за исключением водорода, подвергают взаимодействию в диметилформамиде (ДМФ) с активным сое динением хлора или брома, способным образовывать с диметилформамидом хлористый или бромистый , или бромдиметилиминий формулы III ;где X - хлор или бром. Галогенид галоидиминии формул|Л образуетс по ходу основной реакции и вл етс BHcoKopeaKUHOHHOcnoco Hb хлорирующим или бромирующим Г1ромеж ;точным соединением. Предпочтительными хлорирующи «5 агентами вл ютс трекхлористьзй и :трехбромистый фосфор, Диметилформамид перед реакцией ,обычно ос таают с использованием :молекул рных сит. Вместе с иметил . формамидом примен ют также другие растворители, такие как тетрагидро :фуран, диоксан, хлористый .метиле , диметилацетамид или, диметилсульфок сид. Реакцию галоидировани провод добавл галоидирующий агент к рсЮ вору 3-оксицефалоспорина в безводном диметилформамиде при 5-15с, затем реакционную смесь выдерживаю при комнатной температуре 4--8 ч, Целевые продукты выдел ют кзвестнй ми способами в свободном виде или в виде соли„ Соединени формулы 1,, где R и R водород, получают при отщеплении йцильной группы из 7-аминоацильног остатка с последующим удалением за щитной группы Rj о Пример 1 о Дйфенилметиловы эфир 7- 2- (2 тиеНИЛ} - з.цетами;ц 1 -3-хлор-3 цефем-4-карбоковой кислот1зЗ К раствору 4 , 2 г дифенилметилового эфира (2-тиенил)-ацет- , акид -3-окси 3 цефем-4 Карбоновойi кислоты в 44 мл безводного.ДОФ добавл ют 865 г треххлористого фосфора Смесь перем 1циваю7; Я,5 ; пр;комнатной температуре а затьФЗ выливают в смесь этилацетата и St-Ho сол ной кислоты Этилацетат - ый слс выпаривают, промывают 5%-ной сол ной кислотой и водой и высушивают„ Безводггшй гаствос концентрируют в вакууме и продукт кристаллизуют, 3 Хлор-эфир отфильтровывают,, вают холодным этилацетаток к высушивают . Выход 2,2 РЭ Найдено. %; С 59,77; Н 4.25/ N 5,40; се 6,91 C,..S.2Ce Вычислено, S С 59,48; Н 4,03 N 5,34; се 6,75 ЯМР-спектр (CDCEj): сигналы при 6,49 (ABicBf 2Н, ) 6,22 (с, 2Н| ct-CHg) 5,08 (d. IK, Сй-Н) 4,19 (KB, IPI, ) f 3,13-2,5 (m, 64 15Н, Су- NH), СН эфир и ароматич. Д макс, H/r УФ (диоксан) 275 ммк 8700. Пример 2, п-Нитробензиловый эфир 7-J2-(2-тиенил)-ацетамид) 3-хлор-3 цефем-4 ка .рбоновой кислоты с К раствору 1,9 г (4 ммол ) п-нитробензклового эфира (2-тиенил)-ацетаь-глд 3-окси 3 Цефем-4-карбоновой кислоты в 10 мл ДМФ добавл ют 250 мг ( мл, 8 ммолей) свежеперегнанного хлористого тионила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6,5 ч, а затем выливают в 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют (порци ми по 30 мл) 5%-ной сол ной кислотой и промывают наснщенньдм раствором хлористого натри Промытый этилацетатный раствор высушивают и выпаривают досуха в за кууме Остаток обрабатывают при растирании эфиром и получают 1,2 г п-нитробензилового эфира (2-тиенил ) -ацетамид -3-хлор 3--цефем-4 Карбоновой кислоты в виде кристаллов коричневого дзета с температу рой плавлени около 162-16б С, Найдено, S: С 48,47.г Н 3,29; N 8,78 се 6,96 се Вычислено., Is С 48,36; Н 3,27; N 8,51; се 7,18 УФ-спектр поглощени (ацетонитрил ) имеет максимумы при Л 235 ммк ( е 12100) и Л 268 ммк (S 15SOO) , Масс-спектр продукта показывает молекул рный ион 493 м/е. ЯМР (CDCPj)S сигналы при 6,39 (АВкв,, 2Н, С 2- Н) f 6,17 (Cf 2Hf ct-CH,)., 4,99 (d, IK, Og- H) , 4,64 (c,- 2H. CH2 эфира), 4,19 (кв. IH, H). 3;45 (d. IH, €7 Юн 3-1 ,67 (гп; 7Н, ароматич Н/-ГП г и м ер 3, 7-{2-(2 тиенил)-ацгта1Д-1д -З-хлор-З-цефем-4-карбоиова кислота К раствору 995 мг (2 ммол ) п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-. -ацетанйд -3 хлор-.3 цефем-4-карбонозой кислоты 3 60 мл тетрагидрофурана и 100 :,-1л метанола, содержащего 5 капель 1 н сол ной кислоты, добавл ют 1 г 5%--ного паллади на угле в качестве катализатора Катализатор предварительно восстанавлизают 3 ви,1лэ суспензии в 40 мл этанола прн комнсггной тз- пературе и давлении водорода 3,5 кг/см Суспензию гидрируют при комнатной те лпературе ЗрЗ ч при указанном давлении водорода, Зате.м катализа:тор отфильтровываю:: к проплывают на фильтре тетрагидройургно;- и водой, Объединек ыа фильтрат и промывную жидкость выпаривают досуха, остаток раствор ют Б смеси этилацетата и :5олЫв Довод т рН раствора до 2,5 И отдел ют этилацетатный слой. Кис лый продукт реакции экстрагируют в дой из этилацетатного раствора при рН 7. Водную фазу отдел ют от этил аЦетатной и подкисл ют до рН 2,5. Затем этилацетатный слой промывают водой и высушивают сульфатом натри в вакууме. Аморфный остаток обраба тывают при растирании эфиром и пол чают 165 мг (2-тиенил)-.ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой лоты в виде кристаллов, с т.пл.114120 с (с разложением). ИК-спектрпоглощени : 3,1 (NH амида), 5,64 т, 5,75 (карбонилы Р ( -лактс1ма и карбоновой кислоты) и 6,1 (амид II) мк. УФ (ацетонитрил): максимумы пог лощени при Л акс 235 ммк ( 6 10700) и Л 2€8 ммк ( 6 7200) . . ЯМР (СОСЕз ) 6,3В (АВкв, 2Н, Cp-Hg), 6,16 (с, 2Н, oL-CHy), 4,98 (d, IH, Cg - Н), 4,20 (кв. I Су - Н) и 3,1-2,5 (т, 4Н, ароматич Н и CT - NH) Найдено, %: С 43,55; Н 3,79; N 7,27; се 9,28 С,,Н, NgO.SCe Вычислено, %: С 43,52; Н 3,09; N 7,81 се 9,88. Пример 4. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К охлажденному раствору 439 мг «(0,93 ммол ) п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-ацетамид -3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ медленно добавл ют 85 мг (0,05 мл, 0,63 ммол ) треххлористого фосфора. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатно температуре, а затем обрабатывают анал-огично примеру 2 и получают 374 мг п-нитробензилового эфира 7- 2- (2-тиенил)-ацетамид -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Пример 5. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К раствору 325 мг (0,7 ммол ) п-нитробензилового эфира (2-тиенил )-ацетамид -З-окси-З-цефем-4 -карбоновой кислоты в 3,3 мл ДМФ, охлажденному лед ной водой, медлен но добавл ют 212 мг (0,13 мл, 1,4 ммол ) хлорокиси фосфора. Смес вьщерживают 4 ч при комнатной температуре и вьщел ют из нее 225 мг продукта согласно процедуре, описанной в примере 2. Пример 6. п-Нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. К раствору 439 мг (0,93 ммол ) п-нитробен :илового эфира (2-тиенил )-ацетамид -3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 4,4 мл ДМФ, охлажденному лед ной водой, по капл м добавл ют 118 мг (0,07 мл, 0,93 ммол ) хлористого оксалиЛа. Реакционную смесь выдерживают 4 ч при комнатной температуре, а затем выливают в смесь 5%-ной сол ной кислоты и этилацетата. Отделенный органический слой промывают последовательно 5%-ной сол ной киелотой, водой и насьиценным раствором хлористого натри . Промытый слой высушивают и выпариваютДосуха. Получают п-нитробензиловый эфир (2-тиенил)-ацетамид -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества. Кристаллический продукт получают при обработке аморфного остатка эфиром. Выход 360 мг, Пример 7. п-Нитробензилот вый эфир 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид -З-бром-З-цефем-4-карбоновой кислоты . К раствору 19 г (40 ммолей) п-нитробензилового эфира 7-(2-(2-тиенил)-ацетамид -З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 300 мл безводного ДМФ добавл ют 15 г (56 ммол ) трехбромистого фосфора и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды и отдел ют органический слой, промывают несколько раз водой и высушивают над сульфатом натри . Сухую органическую фа.зу выпаривают в вакууме досуха. Выход сырого продукта 9 г; его очищают хроматографированием на 500 г силикагел , примен дл элюировани смесь этилацетата и гексана (55:45). Элюат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром дл получени п-нитробензилового эфира (2-тиенил)-ацетамид -3-бром-З-цефем-4-карбоновой кислоты. 270 ммк УФ (этанол): Л ( 6 13300) и , 243 ммк ( 12700) С Найдено, %: С 44,78 Н 3,03 N 7,65 Вг 14,91 CgoK.eBrNjO S Вычислено, %: С 44,61; Н 3,00 N 7,81; Вг 14,81 Спектр ЯМР (DMSO d); 6,21 (с, 2Н, оС-СН); 5,98 (АВкв, 2Н, Н), 4,72 (d, 1Н, Сб-Н), 4,51 (с, 2Н, СНг эфира), 4,20 (кв. 1Н, ), 3,041 ,74 (т, 7Н, ароматич.Н) и 0,66 (d,. 1Н, ) Полученный 3-бромэфир деэтерифицируют следующим образом. Эфир (545 мг, 1,0 ммоль) гидрируют при комнатной температуре в этаноле в присутствии предварительно восстановленного 5%-ного паллади 7 на угле. Катализатор отфильтровыва и фильтрат выпаривают при пониженном давлении досуха. Остаток отрабатывают при растирании диэтиловым эфиром и получают 180 мг (44%) кри таллического продукта -,(2-ти НИЛ)-ацетамид -З-бром-З-цефем-4-ка боновой кислоты, Найдено, ,%: С 41,.29, Н 3,20; N 6,29; Вг 18,15 С Н BrN,,OS Вычислено, % С 40,91; Н 3,66; N 6,36; Вг 18,15 ЯМР-спектр (CDCEj ) 8 8,8 (т, CH-j диэтилового эфира), 6,68-5,68 (т, Cg.- Н«, ot-CHg и СН диэтилового -эфира), 4,90 {d, 1Н, Cg-H), 3,02 ,63 (m, ЗН, ароматич. Н) и 1,9 (d IHf NH амида) f. Пример 8. п-Нитробензило вый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4 -карбоновой кислоты. К раствору 500 мг п-нитробензи-лового эфира (2-тивнил)-ацетамид -3-хлор-3 цефем-4-карбоновой кислоты в 6 мл хлористого метилена добавл ют 95 мг безводного пиридина и 237 мг п тихлористого фосфорги Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, з тем охлаждают до и добавл ют 0,6 мл изобутилового спирта При продолжении охлаждени и перемеив вани кристаллизуетс гидроклорщд паранитробензилового эфира 7-амино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кисло ты. Этот продукт отфильтровывают, промывают холодным хлористым метиленом , высушивают и ползл ают , 200 кристаллического продукта с . 168с (с разложением) о , Найдено,; г с 4l,14| Н Зр31| N 10,44; С 17,29 .,,сеы OjSHce Вычислено, I: С Н 3,20; N 10,34 ее 17,45 ЙК-спектр поглощени ; 5,55 (кар бонил |Ь-лактама) и 5,78 (карбо НИЛ эфира) мк УФ (рН 7, буфер) S ( е 13880) ; ЯМР (DMSO d) 5,97 (с, 2Н, С2- Н), 4,8-4,5 (м, 4Н, Н, С,- Н и СН эфира) и 2,.35-1,6 (кв, 4Н, ароматкч. ЮТ. Пример 9. 7-Амино-З-хлор-З-цефем-4-карбонова кислота, К раствору 750 мг (1,85 .) .гидрохлорида п-нитробензиловогО эф ра 7 амин-3-хлор-3-цефем-4-кар6о новой кислоты в 20 мл тетрагидрофу рана и 40 мл метанола добавл ют су пензию 750 г предварительно восста новленного 5%-ного паллади на угл в 20 мл этанола и гидрируют при да пении ;водорода 3,5 кг/см и комнат нбй температуре в течение 45 мкн. Затем катализатор отфильтровЕЛвают 6 и промывают тетрагидрофураном и водой . Фильтрат и промывную жидкость объедин ют и выпаривают досуха Остаток раствор ют в смеси воды и этилацетата и довод т рН до 3. Нерастворившийс продукт отфильтровывают и обрабатывают ацетоном, затем высушивают и получают 115 мг 7-амин©-3-хлор-3 цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр поглощени : 5,61 ( фактам ) и 6,2 (карбонова кислота); ЯМР (0„О - NaHCOa): 6,25 (АВкв, 2Н, С-Н ), 4,88 (d, 1Н, С,- Н) и 4,54 (d, 1Н, Н)г-. УФ (рН, буфер); Лдлакс 265 ммк { 7550) о Пример 10. Дифенилметиловый эфир 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты. К раствору 525 мг дифенилметилового эфира (2-тиенкл)-ацет-амид г-3-хлор-3-цефем 4-кар бон свой кислоты в 20 мл хлористого метилена добавл ют 0,1 мл безводного пиридина и 237 мг п тихлористого фосфора Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают смесью льда и воды , К охлажденной смеси добавл ют 0,6 мл изобутанола и через 30 мин реакционную смесь, выпаривают. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают 51-ным раствором бикарбоната натри и водой и высушивают . Растнор вьтаривают досуха и остаток обрабатывают при растирании эфира. Получают 190 мг.дифенилметилового эфира 7-амино-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-спектр пoглoщe ш 5,7 и 5,8 (карбонилы р|-лактама и эфира) мк; ЯМР (CDCSj): 6 f (АВкв, 2Н,С .2- Hg) ,, 4,78 (2df 2Н, Сб- Н и Н), 3f05 (с, Н, СН эфира) и : с, :. ОН, ароматич, Н) fПример 11. 7-(D-Манделамид) 3г-хлор-3-цефем-4-карбонова кислота , К суспензии 812 мг (2 ммол ) гидрохлорида п-нитробензилового эфира 7 ам но-3-хлор-З-цефем-4-карбонсвой кислоты в 40 мл этилацетата добавл ют раствор 520 мг (5 ммолей) бисуль-фита натри в 40 мл воды. Смесь энер.гично перемешивают, добавл 395 мг (2,2 ммол ) 0-карбоксиангид рида П-1 тиндальной кислоты„ Смесь пере1ме 1Швают 1,5 ч при комнатной температуре , водный слой отдел ют от этилацетатного и промывают этилацетатом . Объединенные этилацетатные слои прошйзают несколько раз водой, высугиквают и выпаривают Продукт реакций получают в виде сухого остатка, который обрабатывают при растирании эфиром и получают 685 мг п-нитробензилового эфира 7-(П-манделамид)-З--хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты; т.пл. 158-164с (с разложением) .

Найдено, %: С 52,25; Н 3,45; N 8,58; се 6,82

CjgH gNjO- SCC

Вычислено, %: С 52,44; Н 3,60; N 8,34.; се 7,04

ЯМР (CDCe): 6,24 (АВкв, 2Н, C-i- Hj), 5,0-4,7 (m, 2Н, Н и сХ-- Н), 4,57 (с, 2Н, СН эфира), 6,23 (кв. 1Н, ) и 2,8-1,2 (т, 1 ОН, ароматич. Н и NH)T;

УФ (ацетонитрил) : Я 265 мм ( 6 18600)

Пример 12, 7-(D-об-Фенилглициламидо )-З-хлор-З-цефем-4-карбонова кислота.

К суспензии 280 мг {1,2 ммол ) 7-амино-3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 14 мл ацетонитрила добавл ют при перемешивании при комнатно температуре 0,5 мл н-О-бис-(триметисилил )-ацетамида с образованием расворимого дисилилметилпроизводного. Раствор охлаждают до , затем медленно добавл ют его к раствору смешанного ангидрида, полученного при взаимодействии 408 мг (1,5 ммол ) натриевой соли метилового эфира 3ot-карбоксиметиламинокротоновой кислоты вместе с 161 мг (1,7 ммол ) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в присутствии 2 капель диметилбензиламина в среде 7 мл ацетонитрила . Смесь перемешивают при охлаждении лед ной водой в течение 2ч, добавл ют 1 мл метанола и смесь фильтруют дл удалени нерастворимых примесей, К фильтру добавл ют 2 мл воды и довод т триэтиламином рН до 1,5, а затем до 4,5. После перемешивани еще в течение 1 ч при охлаждении лед ной водой 7-{D- ct-фенилглидиламидо )-3-хлор-З-цефем-4-карбонрвую кислоту осаждают из реакционной смеси в виде кристаллического осадка. Продукт отфильтровывают , промывают ацетонитрилом и высУЫивают в вакууме. Выход 200 мг,

Найдено, %: С 47,55; Н 4,12 N 10,98; се 9,21

15 -(4 NgO, SCE 1/2 HgO

Вычислено, %: С 47,80 Н 4,01; .N 11Д5; се 9,40

ИК-спектр: 2,9 (Н - амидогруппы ), 5,70 (карбонил (5-лактама), 5,95 (карбонил амида) и 6,28 (карбоксилат ) мк,;

ЯМР-спектр (D O/DCCj): сигналы при 6,5 - 6,7 (АВц, 2Н, Ср- НЕ), 4,84 (31Н,-Сб-Н), 4,26 (diH, Су-Н) и 2,44 (S, ароматич, H)t;;

УФ-спектр (буфер при рН 1): лча1сс 265 ммк (5 6800).

Пример 13, К раствору 500 мг (1,85 ммолей) натриевой соли метилового эфира 3-карбоксибензиламинокротоновой кислоты, полученной из фенллглицина и метилового

эфира ацетоуксусной кислоты, в 20 мл ацетонитрила добавл ют 4 капли диметилбекзиламина и раствор охлаждают смесью льда и четыреххлористого углерода при перемешивании, К холодному раствору медленно добавл ют 184 мг (1,95 мги.олей) метилового эфи Ьа хлормуравьиной кислоты Через 20 мин быстро добавл ют предварительно охлажденный раствор 750 мг (1,85 ммол ) п-нитробензилового

0 эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1.88 мг (1,85 ммолей ) тpиэтилa Jiнa в 40 мл ацетона.

Затем реакционную смесь перемешиЬают на холоду в течение 30 мин и

5 при комнатной температуре в течение 2ч, Реакционного смесь фильтруют дл удалени нерастворимых примесей и упаривают под вакуумом, Остаток раствор ют в смеси этилаце0 тата с водой и рН раствора довод т до 7., Органический слой отдел ют и промывают водой. После высушивани над сульфатом магни органический слой концентрируют под вакуумом до

5 небольшого объема. После добавлени к концентрату н-гексана из реакционной смеси осаждают 620 мг п-нитробензилового эфира (l-кapбoмeтoкcи-2-пpoпинил ) -D-cC -фенил глициламидо -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой

0 кислоты.

Найдено, %: С 54,05; Н 4,13; N 9,36

C2r 26N408SC

Вычислено, %: С 53,87; Н 4,35;

5 N 3,31

ЯМР-спектр (DMCOdg): 8,20 (S, ЗН, СНз енамина) , 6,60 (, 2Н, С.- Нг) f 6,45 (S, ЗН, CHg, ел.эфира ) , 5,48 (S, 1Н, Н винил енамина),

0 4,90 - 4,1 (га, 5Н, Н, Н, d-- СИ и СНз ел,эфира), 3,10-1,5 (т, 9Н, ароматич. H)tr.

Пример 14, К суспензии 3,С г (8,1 М.ЮЛЯ) п-нитробензилово5 го эфира 7-амино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл тетра;гидрофуранг , высушенного с помощью, молекул рных сит, добавл ют 2,1 г (8,3 ммол )N(трет.-бутилоксикар0 бонкл)-D-ci--фенилглицина и 2,0 г (8,3 ммол ) К-этоксикарбонил-2-этокси-1 ,2-дигидрохинолина. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуреf затем раствори5 тель упаривают под вакуьмом. Оста- . ток раствор ют в смеси этилацетата и воды к отдел ю органическую фазу. Ее охлаждают, промывают холодным 5%-ным водныг- раствором бикарбоната

0 натри , холодным раствором 5%-ной сол ной кислоты, а затем водой. Проглытый раствор высушивают сульфатом магни , фильтруют, концентрируют в вакууме 50 мл. Из концентрата полу5 чают в виде кристаллического продукli

та 3,7 г (выход 63%) л-нитробензилового эфира (трет-бутилоксикарбамкдо )-2-фекилацетамидо -3-хлор-3-цефем 4-карбоновой кислотьл.

Найдено, % С 52,66; Н 4,36; N 8,88

Вычислено, % С 53,78 Н 4,51; N 9,29

УФ-спектр (ацетонитрил): Я лчсткс 268 ммк ; 8 17100) ;

ЯМР-спектр (СОСЕз) 8,60 (S, 9Н, трет. БОК), 6,45 (АВ, 2Н, С„- Hg), 5,03 (d/ IH, ), 4,67 (Sp ЗН, ОС- СН и CHg ел.эфира), 4,12 (т, ЗН, Н и NH амидогруппы) и 2,72 1,74 (т. 2 ОН, ароматич. Н и NH амидогруппы) -С.

Пример 15. К раствору 2,4 (12,6 ммолей) п-толуолсульфокисло:гы в 60 мл ацетонитрила добавл ют 3,6 г (6 ммолей) п-нитробензилового эфира (трет.-бутилоксикарбамидо )-2-фенилацетамиде -З-хлор-З -цефем-4-карбоновой кислоты. Реакциный раствор перемешивают при комнс1тной температуре в течение 15 ч, при этом образуетс кристаллический осадок п-нитробензилового эфира 7-(D-фенилглициламидо )-3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде соли п-толуолсульфокислоты.

Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают в вакууме. .Выход 3,1 г (81%).

Найдено, %: С 51,51; Н 4,14 N 8,12; се 5,60

с н сеыдО Зг

Вычислено, %: С 51,58; Н 4,06; N 8,29; се 5,25

ЯМР-спектр (DMCO dg): 7,70 (S, З СЯ3 соли п-толуолсульфокислоты), 6,61 (S, ЗН, СНд боковой цепи), 6,20 (АВ, 2Н, Cg- Hg), 4,94 (широкий синглет, 1Н, ) , 4,80 {с1, 1Н, Н) , 4,51 (S, 2Н, СН 2 ел о эфира ), 4,08 (JJ, 1Н, С- - Н)/2,95-1,62 (т, 14н, ароматич. Н и NH амидогруппы ) и 0,32 (d, 1Н, NH амидогруппы ) Т.

Аналогично полученную соль п -толуолсульфокислоты деэтерифицируют с получением антибиотического .соединени следующим образом

Раствор 1,5 г {2,3 ммол ) соли п-толуолсульфокислоты, полученной по указанной методике в 10 мл сухого диметилформамида, высушенного молекул рным ситом, охлаждают на спиртолед ной бане. К холодному раовору добавл ют 2 мл концентрированной сол ной кислоты и 400 мг (6,1 ммол ) цинковой пыли в течение 15 мин. Реакционную смесь перемети вйют на холоду в течение 30 мин, а затем постепенно нагревают до кем натной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатной тепературе в течение 1 ч и фильтруют,

76166

12

Довод т рН фильтрата до 6,3 трИ этиламином. Образуетс бельЗй кристаллический осадок 7-(D-фенилглициламино )-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Продукт отфильтровывают, промывают 10 мл холодного диметил5 формамида, а затем 6 мл диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Выход 800 мг (71%) .

Найдено, %: С 48,84; Н 5,58; N 13,48; се 7,18 Cj, H2eC€N,rO S

Вычислено, % С 49,07} Н 5,49; N 14,63; се 6,90

УФ-спектр (ацетонитрил)s .с265 ммк ( 6.000J; 5 ЯМР-спектр (DgO/DCe )s 6,34 f2S,

6Н, ДМФ - СН), 6,33 (АВС|, 2Н, -z 4,85 (d, IH, Cf,- Н) , 4,64 (S, IH, ot-CH) , 4,27, (d, IH, H) , 2,41 (Sj, 5H, ароматич. Ч) и 1,84 (S, 2Н, ДМФ - СН) .

Claims

Формула изобретени Способ получени цефалоспоринов

общей формулы I

- sf-pf

ОВ.1

где X - хлор или бром,

R - водород, формил, хлорацетил, цианоацетил, ацетил, феноксиацетил, 35 тиенилацетил или группа формулы

р-сн-сС

0.

где Р - фенил или замещенный фенил формулы

О

где а - метил, метокси-, хлор, оксиили нитрогруппа,

Q - ОКСИ-, формилокси, аминоили замещенна агданогруппа, R водород, бензил, п-метоксибензил , П нитробензил, дифенилметил , 2,2,2-трихлорэткл, трет-бутил или эфир формулы о

-СН -о-G-CI-C -н11за/ Л алкил И X - хлор или бром, и когда R - водород,.или их солей, отличающий с тем, что 3-оксицефалоспориновое соединение формулы II Н

К-Я-тг/

ОН

соокг

13

где R имеет указанные значени с тем ограничением, R не может быть водородом, и R2 - защитна группа карбоновой кислоты,

подвергают взаимодействию с галогенидом имини , образующимс при обработке соединени общей формулы II галоидирующим агентом в растворителе таком как диметипформамид, с последующим растеплением 7-ациламидной

616614

боковой цепи и при необходимости переацилируют образующеес 7-амино-З-галоидцефалоспориновое соединение и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли,

Источники информации, прин тые во 5. внимание при экспертизе 1. Патент ФРГ № 1904585,

кл. С 07 D, опублик. 28.08.69.
2. Патент США 3351597, кл. 260-243, опублик. 1970.