JPS5965094A - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の製造法Info
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- JPS5965094A JPS5965094A JP57176825A JP17682582A JPS5965094A JP S5965094 A JPS5965094 A JP S5965094A JP 57176825 A JP57176825 A JP 57176825A JP 17682582 A JP17682582 A JP 17682582A JP S5965094 A JPS5965094 A JP S5965094A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（ＩＩＩ）
で示されるセファロスポリン化合物またはその塩の製造
法に関するものである。さらに、詳しくは 式（Ｉ） １１ で示される化合物、もしくはその塩、またはそれらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し式（川で示される化合物もしくはその塩、
またはそれらの誘導体とを反応させ、必要により保護基
を除去することを特徴とする 弐佃） Ｈ で示される化合物、またはその塩の製造法に関するもの
である。
法に関するものである。さらに、詳しくは 式（Ｉ） １１ で示される化合物、もしくはその塩、またはそれらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し式（川で示される化合物もしくはその塩、
またはそれらの誘導体とを反応させ、必要により保護基
を除去することを特徴とする 弐佃） Ｈ で示される化合物、またはその塩の製造法に関するもの
である。
本発明によって得られる弐佃）の化合物はダラム陽性菌
、ダラム陰性菌に対して、強力な抗菌作用を暮し、しか
も、緑ａｍ、インドールＩＩ 性７’ロチウス菌、エン
テロバク・ターエロゲ不ス菌、セラチア函といった従来
のセフ１０スポリン化合物が、はとん１ｍ効であった菌
に対しても、強力な抗菌作用を有しており、人、家きん
、原曲を含む動物における感染症して に対する治療剤とｌきわめて価値ある化合物であり、一
般名セフピラミドとして知られている。
、ダラム陰性菌に対して、強力な抗菌作用を暮し、しか
も、緑ａｍ、インドールＩＩ 性７’ロチウス菌、エン
テロバク・ターエロゲ不ス菌、セラチア函といった従来
のセフ１０スポリン化合物が、はとん１ｍ効であった菌
に対しても、強力な抗菌作用を有しており、人、家きん
、原曲を含む動物における感染症して に対する治療剤とｌきわめて価値ある化合物であり、一
般名セフピラミドとして知られている。
式（曲の化合物の製造方法は、特公昭５４−４８５１６
号公報、特公昭５４−４８５１８号公報及び、特開昭５
４−８０１９７号公報に記載されている。
号公報、特公昭５４−４８５１８号公報及び、特開昭５
４−８０１９７号公報に記載されている。
さて、式（Ｉｌｌ）の化合物の７位側鎖部分のうち、＊
印をつけた炭素原子は不斉炭素原子であり、光学活性を
異にする二つの異性体が存在する。
印をつけた炭素原子は不斉炭素原子であり、光学活性を
異にする二つの異性体が存在する。
前記抗菌作用を示す有用な化合物は、Ｄ配置を有する。
窒素原子がアシル化されたアミノ酸（本発明の場合には
、式（Ｉｌの化合物）のカルボン酸を活性化し、アミン
（本発明の場合には、式ｔ［ｌ）の化合物）と反応させ
る際には、不斉炭素原子でのラセミ化の問題が常に起こ
ることは、ペプチドの化学から、一般によく・７知られ
て、おり、また、β−ラクタムの化学の分野においても
、よく知られたことである。
、式（Ｉｌの化合物）のカルボン酸を活性化し、アミン
（本発明の場合には、式ｔ［ｌ）の化合物）と反応させ
る際には、不斉炭素原子でのラセミ化の問題が常に起こ
ることは、ペプチドの化学から、一般によく・７知られ
て、おり、また、β−ラクタムの化学の分野においても
、よく知られたことである。
（たとえば、Ｔｈｅ ｐｅｐｔｉｄｅｓ、 Ｅｄｉｔｅ
ｄ ｂｙ Ｅ。
ｄ ｂｙ Ｅ。
Ｇｒｏｓｓ、 Ｊ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ （Ａｃａｄ
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）１９７９、 ＰＰ、８１５ 、
アンピシリンの製法（Ｊ。
ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）１９７９、 ＰＰ、８１５ 、
アンピシリンの製法（Ｊ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、 １９６％ｌＥ第１４４０り、セフ
ァログリシンノ製法（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ第１
９巻第２４８頁（１９６６）およびＪ 、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、第９巻第７４６頁（１９６６））、あるいはセフ
ルキシ７ （Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ＭＳｌ ２巻第
８１０頁（１９６９））参照）。
ァログリシンノ製法（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ第１
９巻第２４８頁（１９６６）およびＪ 、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、第９巻第７４６頁（１９６６））、あるいはセフ
ルキシ７ （Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、 ＭＳｌ ２巻第
８１０頁（１９６９））参照）。
このラセミ化の問題を防ぐ店共に、副反応を防ぎまた不
安定なβ−ラクタム化合物を分解させることなく、収率
よく合成することが肝要である。
安定なβ−ラクタム化合物を分解させることなく、収率
よく合成することが肝要である。
前記、特公昭５４−４８５１６号、同５４−４８５１８
号公報及び特開昭５４−８０１９７号公報の実施例には
、反応温度−４５’−６０℃の低温下、クロル炭酸アル
キルを用いて、式（Ｉ）のカルボン酸を活性化し、つい
で式（ロ）のシリルエステル誘導体を反応させ、式（［
１１）の化合物を合成することが記載されている。
号公報及び特開昭５４−８０１９７号公報の実施例には
、反応温度−４５’−６０℃の低温下、クロル炭酸アル
キルを用いて、式（Ｉ）のカルボン酸を活性化し、つい
で式（ロ）のシリルエステル誘導体を反応させ、式（［
１１）の化合物を合成することが記載されている。
この実施例の方法を工業的規模で実施するには、いくつ
かの問題点がある。すなわち、−４５℃〜−６０℃の低
温で反応を行う際は反応釜の材質もその低温にあわせた
ものに制限されて、またその低温を確保するためには、
高価な専用の低温設備を必要とすると共に、ランニング
コストも大巾に増加する。
かの問題点がある。すなわち、−４５℃〜−６０℃の低
温で反応を行う際は反応釜の材質もその低温にあわせた
ものに制限されて、またその低温を確保するためには、
高価な専用の低温設備を必要とすると共に、ランニング
コストも大巾に増加する。
さらに、式（Ｉ）のカルボン酸のクロル炭酸アセミ化□
を促進し、弐曲）の化合物の収率及び純度を著しく低下
させる。これらの問題は、製造の規模か大きくなる程、
倍加されてくる困難な問題である。本発明者らは、副反
応及びラセミ化を抑制すると共に反応温度をより緩和に
することができる方法を鋭意研究した。
を促進し、弐曲）の化合物の収率及び純度を著しく低下
させる。これらの問題は、製造の規模か大きくなる程、
倍加されてくる困難な問題である。本発明者らは、副反
応及びラセミ化を抑制すると共に反応温度をより緩和に
することができる方法を鋭意研究した。
その結果、０１１記、ピバロイルクロライドによる式（
Ｉｌのカルボン酸の活性化が、−８０℃以上に反応温度
を上昇させても副反応及びラセミ化を起こしにクク、弐
皿）の目的とするセフ１０スポリン化合物が収率よく合
成できることをみいだし本発明を完成した。
Ｉｌのカルボン酸の活性化が、−８０℃以上に反応温度
を上昇させても副反応及びラセミ化を起こしにクク、弐
皿）の目的とするセフ１０スポリン化合物が収率よく合
成できることをみいだし本発明を完成した。
以下に、本発明の方法についてさらに詳しく説明する。
式（Ｉｌの塩としては、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンといった有機塩基と
の塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムと
いったアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩があげら
れ、式（Ｉ）の誘導体としては、ピリジン環上、または
フェニル環上の水酸基が通常の保＆−ｉ１ｉ．で置換さ
れている化合物があげられる。そのような通常の保護基
は、たとえばＭｃＯｍｉｅ，ｌ 、Ｆ．Ｗ，’ Ｐｒｏ
ｔｅ−ｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ （）ｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ’。
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンといった有機塩基と
の塩、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムと
いったアルカリ金属、アルカリ土類金属との塩があげら
れ、式（Ｉ）の誘導体としては、ピリジン環上、または
フェニル環上の水酸基が通常の保＆−ｉ１ｉ．で置換さ
れている化合物があげられる。そのような通常の保護基
は、たとえばＭｃＯｍｉｅ，ｌ 、Ｆ．Ｗ，’ Ｐｒｏ
ｔｅ−ｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ （）ｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ’。
Ｐｌｃｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ：Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７３；Ｃｈａｐｔｅｒ ４または
Ｇｒｅｅｎｅ 、Ｔ．Ｗ， ’ Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖ
ｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ’， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎ
ｅｗ ＹＯｒｋ，１９３１；ｃｈａｐｔｅｒ ３ に
記載されでいる。
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７３；Ｃｈａｐｔｅｒ ４または
Ｇｒｅｅｎｅ 、Ｔ．Ｗ， ’ Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖ
ｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ ’， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎ
ｅｗ ＹＯｒｋ，１９３１；ｃｈａｐｔｅｒ ３ に
記載されでいる。
式（Ｉ）のカルボン酸の活性化の隙の溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ｎ−ブタノール、トリフェニルホスフェ
ート、アセト＝ ） Ｉｌル、ニトロメタン、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルモルホリン、メチルイソブチルケ
トンといった極性溶媒、またはこれらの混合溶媒、また
はこれら極性溶媒とベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ｎ−ヘキサンとの
混合溶媒が使用されるが、好ましくはジメチルアセトア
ミドまたはジメチルアセトアミドを含む混合溶媒が使用
される。ジメチルアセトアミドを含む混合溶媒の比率は
特に限定されないが。
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ｎ−ブタノール、トリフェニルホスフェ
ート、アセト＝ ） Ｉｌル、ニトロメタン、酢酸エチ
ル、アセトン、メチルモルホリン、メチルイソブチルケ
トンといった極性溶媒、またはこれらの混合溶媒、また
はこれら極性溶媒とベンゼン、トルエン、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ｎ−ヘキサンとの
混合溶媒が使用されるが、好ましくはジメチルアセトア
ミドまたはジメチルアセトアミドを含む混合溶媒が使用
される。ジメチルアセトアミドを含む混合溶媒の比率は
特に限定されないが。
ジメチルアセトアミドを約２０％以上含む混合溶媒が好
ましい。
ましい。
また、これら溶媒に多少の水分が混していても、カルボ
ン酸の活性化は大きくは妨げられない。
ン酸の活性化は大きくは妨げられない。
式（Ｉ）の塩として、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属との塩が使用された場合には、カルボン酸の活性化
の腺に、少量の有機塩基を添加しておくことが望ましい
。有機塩基としては、ピリジン、アルキル置換ピリジン
、ハロゲン原子置換ピリジン、トリエチルアミン、トリ
（ｎ−ブチル）アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エ
チルモルホリン、１．４−ジメチルピペラジン、Ｎ−メ
チルピペリジンなどがあげられ、添加する量としては、
式ＣＩ＋の塩に対し、好ましくは、Ｏ，１〜０．８モル
か使用される。式ＴＩ）のアルカリ金属塩または、アル
カリ土類金属塩の中では、ことにナトリウム塩の使用が
望ましい。式（Ｉｌのカルボン酸、 の活性化の際の
反応温度としては、−８０℃アミン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンといった有機
塩基との塩、ナトリウム、カリウム、リチウムといった
アルカリ金属との塩があげられる。式（（１）の誘導体
としては、そのカルボン酸が保護基によって置換された
化合物を言う。
金属との塩が使用された場合には、カルボン酸の活性化
の腺に、少量の有機塩基を添加しておくことが望ましい
。有機塩基としては、ピリジン、アルキル置換ピリジン
、ハロゲン原子置換ピリジン、トリエチルアミン、トリ
（ｎ−ブチル）アミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エ
チルモルホリン、１．４−ジメチルピペラジン、Ｎ−メ
チルピペリジンなどがあげられ、添加する量としては、
式ＣＩ＋の塩に対し、好ましくは、Ｏ，１〜０．８モル
か使用される。式ＴＩ）のアルカリ金属塩または、アル
カリ土類金属塩の中では、ことにナトリウム塩の使用が
望ましい。式（Ｉｌのカルボン酸、 の活性化の際の
反応温度としては、−８０℃アミン、トリエチルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンといった有機
塩基との塩、ナトリウム、カリウム、リチウムといった
アルカリ金属との塩があげられる。式（（１）の誘導体
としては、そのカルボン酸が保護基によって置換された
化合物を言う。
保護基は、式（Ｉ）の活性化合物との反応後、たとえば
、酸性または翁アルカリ性溶媒中で、加溶媒分解（加水
分解またはアルコリシス）水素添加分解、還元、酸化、
親核的置換、光反応、または酵素反応によって、容易に
カルボン酸を与えるような基が望ましい。そのような保
護基としては、シリルエステル、有機スズエステル、ト
ルエンスルホニルエチルエステル、パラニトロベンジル
エステル ジルエステル、フェナシルエステル、２−フリルメチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ｌｌ’ｊ 換ジ
フェニルメチルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンゾイルオキシメチルエステ
ル、低級アルカノイルオキシメチルエステル、ジメチル
メチレンアミノエステル、バラニトロフェニルエステル
、メチルスルボニルフェニルエステル、メチルチオフェ
ニルエステル １ −ブチルエステル、４−ピコリルエ
ステル、ヨードエチルエステル、トリクロルエチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、８．４−ジメトキ
シまたは、３．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２
１−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチルオ
キシカルボニル基、トリクロルアセチルオキシカルボニ
ル基、あるいは 一ＣＯＯ−Ｎ＝Ｃ）ｌＲ＃ （Ｒ′はアルキル、アリール基を示す）など、ペプチド
化学の分野あるいはペニシリン、セファロスポリンの化
学の分野で使用されるカルボン酸の保護基があげられる
が、シリルエステルが簡便に使用される。
、酸性または翁アルカリ性溶媒中で、加溶媒分解（加水
分解またはアルコリシス）水素添加分解、還元、酸化、
親核的置換、光反応、または酵素反応によって、容易に
カルボン酸を与えるような基が望ましい。そのような保
護基としては、シリルエステル、有機スズエステル、ト
ルエンスルホニルエチルエステル、パラニトロベンジル
エステル ジルエステル、フェナシルエステル、２−フリルメチル
エステル、ジフェニルメチルエステル、ｌｌ’ｊ 換ジ
フェニルメチルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンゾイルオキシメチルエステ
ル、低級アルカノイルオキシメチルエステル、ジメチル
メチレンアミノエステル、バラニトロフェニルエステル
、メチルスルボニルフェニルエステル、メチルチオフェ
ニルエステル １ −ブチルエステル、４−ピコリルエ
ステル、ヨードエチルエステル、トリクロルエチルエス
テル、フタルイミドメチルエステル、８．４−ジメトキ
シまたは、３．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２，２
１−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチルオ
キシカルボニル基、トリクロルアセチルオキシカルボニ
ル基、あるいは 一ＣＯＯ−Ｎ＝Ｃ）ｌＲ＃ （Ｒ′はアルキル、アリール基を示す）など、ペプチド
化学の分野あるいはペニシリン、セファロスポリンの化
学の分野で使用されるカルボン酸の保護基があげられる
が、シリルエステルが簡便に使用される。
また、シリルエステルの際ｌこは、シリル化することが
可能な他の部位、即ちアミノ基がシリル化されていても
よい。シリルエステルとしては、トリメチルシリルエス
テル、トリエチルシリルエステル、（−ブチルジメチル
シリルエステル、イソプロビルジメチルシリルエステル
、メチルジメトキシシリルエステル、ジメチルモノメト
キシシリルエステルあるいはジメチルジクロルシランと
のエステル体など、通常知られているシリルエステルが
あげられる。
可能な他の部位、即ちアミノ基がシリル化されていても
よい。シリルエステルとしては、トリメチルシリルエス
テル、トリエチルシリルエステル、（−ブチルジメチル
シリルエステル、イソプロビルジメチルシリルエステル
、メチルジメトキシシリルエステル、ジメチルモノメト
キシシリルエステルあるいはジメチルジクロルシランと
のエステル体など、通常知られているシリルエステルが
あげられる。
式（ＩＩ）の化合物は、その塩またはそれらの誘導体を
用いるのが好ましく、式（川の化合物の塩またはそれら
の誘導体は、好ましくは溶媒に溶解させ式（Ｉｌの活性
化誘導体と反応させる。
用いるのが好ましく、式（川の化合物の塩またはそれら
の誘導体は、好ましくは溶媒に溶解させ式（Ｉｌの活性
化誘導体と反応させる。
式＋１１）の化合物の塩またはそれらの誘導体の溶媒と
しては、不活性な溶媒であれば特に制限ド、アセトニト
リル、ニトロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、アセトン、メチルエチル ルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコー
ル類などの有機溶媒または、水、または、有機溶媒と水
との混合溶媒が使用される。
しては、不活性な溶媒であれば特に制限ド、アセトニト
リル、ニトロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、ジク
ロルメタン、アセトン、メチルエチル ルケトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコー
ル類などの有機溶媒または、水、または、有機溶媒と水
との混合溶媒が使用される。
式（Ｉ）の活性化誘導体と式（口）の塩またはそれらの
誘導体を反応させる際には、塩基の存在により、さらに
収率をあげることができる。そのような塩基としては、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど゛の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
１１．・塩基が適当である。
誘導体を反応させる際には、塩基の存在により、さらに
収率をあげることができる。そのような塩基としては、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど゛の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
１１．・塩基が適当である。
式（Ｉ）の活性化誘導体と式（ｎ）の塩または、それら
の誘導体との反応は、−８０℃〜＋８０℃の温度で、好
まし〈実施されるが、−８０℃〜−５℃で実施するのが
、特に望ましい。
の誘導体との反応は、−８０℃〜＋８０℃の温度で、好
まし〈実施されるが、−８０℃〜−５℃で実施するのが
、特に望ましい。
次に本発明の内容を具体的に実施例をもって説明するが
、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
実施例１
１） Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジ
ン−８−カルボンアミド）−αーＰーヒドロキシフェニ
ル酢酸のナトリウム塩１、９４Ｆ．ピリジン、０． ０
６ ｗｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６譚
ｌの混液を一２０℃に冷却し、ピバロイルクロライド０
、 ７ ２ ｆをｉｇｉ下し、１０分間攪拌する。同温
下トルエン８ ｍｌを滴下しさらに２０分間攪拌して混
合酸無水物溶液を得た。
ン−８−カルボンアミド）−αーＰーヒドロキシフェニ
ル酢酸のナトリウム塩１、９４Ｆ．ピリジン、０． ０
６ ｗｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１６譚
ｌの混液を一２０℃に冷却し、ピバロイルクロライド０
、 ７ ２ ｆをｉｇｉ下し、１０分間攪拌する。同温
下トルエン８ ｍｌを滴下しさらに２０分間攪拌して混
合酸無水物溶液を得た。
別途に７−アミノ−８−（ｌ−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−８−龜フエムー４ーカルボン酸１
．６４ＦをアセトニトリルＬＯｙｌに懸濁させ、これに
Ｎ。
−イルチオメチル）−８−龜フエムー４ーカルボン酸１
．６４ＦをアセトニトリルＬＯｙｌに懸濁させ、これに
Ｎ。
０−ビストリメチルシリルアセトアミド２、５４ｔを加
え２０〜８０℃で３０分間攪に注入する。その後トリエ
チルアミン０．５１２を加え、−２０℃で１５時間攪拌
し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応を終了した
。この反応液を冷水２ ８ ０ ｍｌ中に注入し、１８
％塩酸を用いてＰ Ｈ ＝ ２． ５に調整した。析出
晶をｒ取し水ｌＯｗｔで洗浄したのち乾燥して、７−〔
Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−
カルボンアミド）−α−（Ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−８一セｆーエムー４ーカルボン酸の結
晶８．０８２を得た。９ス嚇＋ｏｏ．１％， 純度９１
．０％２）ｌ）においてピリジンのかわりに他の有機塩
基を用いた場合の結果は以下の通りである。
え２０〜８０℃で３０分間攪に注入する。その後トリエ
チルアミン０．５１２を加え、−２０℃で１５時間攪拌
し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応を終了した
。この反応液を冷水２ ８ ０ ｍｌ中に注入し、１８
％塩酸を用いてＰ Ｈ ＝ ２． ５に調整した。析出
晶をｒ取し水ｌＯｗｔで洗浄したのち乾燥して、７−〔
Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−
カルボンアミド）−α−（Ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イ
ルチオメチル）−８一セｆーエムー４ーカルボン酸の結
晶８．０８２を得た。９ス嚇＋ｏｏ．１％， 純度９１
．０％２）ｌ）においてピリジンのかわりに他の有機塩
基を用いた場合の結果は以下の通りである。
應 有機塩基 使用量 収賛 純度（１）
４−エチルピリジン ０．０ ６ｍｌ ９ ８．
８％ ８０．５％（２１２．６−ルチジン ０．
０ ６ｍ／ ９ ６．０％ ７８．８％（３）ト
リエチルアミン ０．０ ８ｍｌ ９ ６．８
％ ７７、７％（４）Ｎ−メチルモルホリン ０．０
８ｍｌ ９ ４．０％ ７４．０％実施例２ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチ ルピリジン−８−カルボンアミド）−αーＰーヒドロキ
シフェニル酢酸のナトリウム塩１．９４ｆ．ピリジン０
．０６譚ｌおよびＮ。
４−エチルピリジン ０．０ ６ｍｌ ９ ８．
８％ ８０．５％（２１２．６−ルチジン ０．
０ ６ｍ／ ９ ６．０％ ７８．８％（３）ト
リエチルアミン ０．０ ８ｍｌ ９ ６．８
％ ７７、７％（４）Ｎ−メチルモルホリン ０．０
８ｍｌ ９ ４．０％ ７４．０％実施例２ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチ ルピリジン−８−カルボンアミド）−αーＰーヒドロキ
シフェニル酢酸のナトリウム塩１．９４ｆ．ピリジン０
．０６譚ｌおよびＮ。
Ｎ−ジメチルアセトアミド１６ｗＣの混液を−２０℃に
冷却し、ピバロイルクロライド０．７２９を滴下し１０
分間攪拌する。同温下トルエン８ ｒｉｌを滴下しさら
に２０分間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
冷却し、ピバロイルクロライド０．７２９を滴下し１０
分間攪拌する。同温下トルエン８ ｒｉｌを滴下しさら
に２０分間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
別途に７−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボンＭ１
．６４ｆをジクロルメタンｌＯｇ／に懸濁させ、これに
トリメチルクロロシラン２．７２Ｆを加え、さらにトリ
エチルアミン２．２８ｔを加え２５〜３０℃で１時間攪
拌して得た溶液を一２０℃に冷却した。
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボンＭ１
．６４ｆをジクロルメタンｌＯｇ／に懸濁させ、これに
トリメチルクロロシラン２．７２Ｆを加え、さらにトリ
エチルアミン２．２８ｔを加え２５〜３０℃で１時間攪
拌して得た溶液を一２０℃に冷却した。
次にこの溶液を前記混合酸無水物溶液中に注入する。そ
の後トリエチルアミン０．５１１を加え、−２０℃で１
５時間攪拌し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応
を終了した。この反応液を冷水２８０ ｍｌ中に注入し
１８％塩酸を用いてｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出
晶を沖取し水１０＋／で洗浄したのち乾燥して７−ＣＤ
−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−カ
ルボンアミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の結晶２
．８４ｆを得た。収率９８．２％、純度７３．８％（高
速液体クロマトグラフィによ□る） 実施例３ １）−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３
−カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
１．８１９％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドｌ ４．５
ａｔの混液に炭酸す） ＩＪウム０．８２ ｔを加え
、５０℃で１時間攪拌した。０℃まで冷却したのちピリ
ジン０．０６−ｍｌを加え次いで一２０℃まで冷却した
。ピバロイルクロライド０．７２ｆを滴下し１０分間撹
拌する。同温下トルエン８ ｍｌを滴下しさらに２０分
間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
の後トリエチルアミン０．５１１を加え、−２０℃で１
５時間攪拌し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応
を終了した。この反応液を冷水２８０ ｍｌ中に注入し
１８％塩酸を用いてｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出
晶を沖取し水１０＋／で洗浄したのち乾燥して７−ＣＤ
−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−カ
ルボンアミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の結晶２
．８４ｆを得た。収率９８．２％、純度７３．８％（高
速液体クロマトグラフィによ□る） 実施例３ １）−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３
−カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸
１．８１９％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドｌ ４．５
ａｔの混液に炭酸す） ＩＪウム０．８２ ｔを加え
、５０℃で１時間攪拌した。０℃まで冷却したのちピリ
ジン０．０６−ｍｌを加え次いで一２０℃まで冷却した
。ピバロイルクロライド０．７２ｆを滴下し１０分間撹
拌する。同温下トルエン８ ｍｌを滴下しさらに２０分
間攪拌して混合酸無水物溶液を得た。
別途に７−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸１
．６４ｆをアセトニトリルＬ（１＋ｌに懸〜させ、これ
にＮ。
−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸１
．６４ｆをアセトニトリルＬ（１＋ｌに懸〜させ、これ
にＮ。
０−ビストリメチルシリルアセトアミド・２．６４９を
加え、２０〜３０℃で３０分間攪拌して得た溶液を一２
０℃まで冷却した。
加え、２０〜３０℃で３０分間攪拌して得た溶液を一２
０℃まで冷却した。
次にこの溶成を前記混合酸無水物溶液中に注入する。そ
の後トリエチルアミン０．５１２を加え一２０℃で１５
時間攪拌し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応を
終了した。この反応液を冷水２８０ ｍｌ中に注入し１
８％塩酸を用いてｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出晶
を枦取し、水１０＊／で洗浄したのち乾燥して７−〔Ｄ
−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カ
ルボンアミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の結晶２
．８９ｆを得た。収率９４．６％。純度７８．５％（高
速液体クロマトグラフィによる。） 実施例４ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−
カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の
ナトリウム塩９．７２Ｆ、ピリジン０．３ゴおよびＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド７ ’Ｉ ｍｌの混液を一２
０℃に冷却し、ピバロイルクロライド３．６２２を７丙
下し、１０分間攪拌する。同温下ジクロルメタン３８１
１１を滴下しさらに２０分間４Ｗ押して混合酸無水物溶
成を得た。
の後トリエチルアミン０．５１２を加え一２０℃で１５
時間攪拌し、更に２時間を要して０℃まで昇温し反応を
終了した。この反応液を冷水２８０ ｍｌ中に注入し１
８％塩酸を用いてｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出晶
を枦取し、水１０＊／で洗浄したのち乾燥して７−〔Ｄ
−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カ
ルボンアミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−８−（１−メチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の結晶２
．８９ｆを得た。収率９４．６％。純度７８．５％（高
速液体クロマトグラフィによる。） 実施例４ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−
カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸の
ナトリウム塩９．７２Ｆ、ピリジン０．３ゴおよびＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド７ ’Ｉ ｍｌの混液を一２
０℃に冷却し、ピバロイルクロライド３．６２２を７丙
下し、１０分間攪拌する。同温下ジクロルメタン３８１
１１を滴下しさらに２０分間４Ｗ押して混合酸無水物溶
成を得た。
別途に７−アミツー３−（ｌ−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カルポーンｍ
８．２０ｔをアセトニトリル５Ｏ−ｔｘｔに懸濁させ、
これにＮ、 −０−ビストリメチルシリルアセトア
ミド１２．６ｇを加え２０〜８０℃で８０分間攪拌して
得た溶液を一２０℃に冷却した。この溶成に１ｊｊＪ記
混合醒無水物溶液を−１５〜−２０℃の７ｕ：ｒ 没で
２０分間を要して滴下した。その後、トリエチルアミン
２．５２ ｆを加え、−２０℃で１８時間攪拌し、更に
２時間を要して０℃まで昇温し反応を終了した。この反
応液を冷水１１６０ｇ？中に注入し、１８％塩酸を用い
てｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出晶を沖取し、水６
０＊／で洗浄したのち乾燥して７−〔Ｄ−α−（４−ヒ
ドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボンアミド）
−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）−８
−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
８−セフェム−４−カルボン酸の結晶１５．Ｏｆを得た
。収率９３．０％。純度７７．９％（高速液体クロマト
グラフィによる。） 実施例５ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−
カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル自ｐｎ
！！ｇ、ｏ ２ ｙ 、 ） リエチルアミン１．０９
Ｆ及びＩＮ 、 Ｎ−ジメチルアセトアミド３６ｓｔ／
の混液を一２０℃ｌこ冷却し、ピバロイルクロライド１
．０９ｆを４．４１下し４０分間ＩＹｔ拌し゛ＣＩＪイ
合酸フｊ（を水物溶液を得た。
−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カルポーンｍ
８．２０ｔをアセトニトリル５Ｏ−ｔｘｔに懸濁させ、
これにＮ、 −０−ビストリメチルシリルアセトア
ミド１２．６ｇを加え２０〜８０℃で８０分間攪拌して
得た溶液を一２０℃に冷却した。この溶成に１ｊｊＪ記
混合醒無水物溶液を−１５〜−２０℃の７ｕ：ｒ 没で
２０分間を要して滴下した。その後、トリエチルアミン
２．５２ ｆを加え、−２０℃で１８時間攪拌し、更に
２時間を要して０℃まで昇温し反応を終了した。この反
応液を冷水１１６０ｇ？中に注入し、１８％塩酸を用い
てｐ Ｈ＝ ２．５に調整した。析出晶を沖取し、水６
０＊／で洗浄したのち乾燥して７−〔Ｄ−α−（４−ヒ
ドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボンアミド）
−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）−８
−（１−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル）−
８−セフェム−４−カルボン酸の結晶１５．Ｏｆを得た
。収率９３．０％。純度７７．９％（高速液体クロマト
グラフィによる。） 実施例５ Ｄ−α−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−８−
カルボンアミド）−α−Ｐ−ヒドロキシフェニル自ｐｎ
！！ｇ、ｏ ２ ｙ 、 ） リエチルアミン１．０９
Ｆ及びＩＮ 、 Ｎ−ジメチルアセトアミド３６ｓｔ／
の混液を一２０℃ｌこ冷却し、ピバロイルクロライド１
．０９ｆを４．４１下し４０分間ＩＹｔ拌し゛ＣＩＪイ
合酸フｊ（を水物溶液を得た。
別途に７−アミノ−３−（ｌ−メチルテトラゾール−５
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボンｆｉ
１．６４ＦをアセトニトリルｌＯｄに懸ｚαシさせ、こ
れにＮ。
−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボンｆｉ
１．６４ＦをアセトニトリルｌＯｄに懸ｚαシさせ、こ
れにＮ。
（）−ビストリメチルシリルアセトアミド２、５４９を
加え２０〜８０℃で３０分間攪拌して得た溶液を一２０
℃で冷却した。
加え２０〜８０℃で３０分間攪拌して得た溶液を一２０
℃で冷却した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■）式（１１ で示される化合物もしくはその塩、または、それらの誘
導体をピバロイルクロライドを用いてそのカルボン酸部
分を活性化し、 式（１１） で示される化合物もしくはその塩、またはそれらの誘導
体とを反応させ、必要により保護基を除去することを特
徴とする式（…）ｉｌ で示される化合物、または、その塩の製造法。 ２）式（Ｉｌのカルボン酸の塩としてナトリウム塩を使
用することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ３）式（Ｉｌのカルボン酸の塩として、トリエチルアミ
ン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩を使用することを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）式（［Ｉ）で示される化合物の塩として、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩または、Ｎ−メ
チルモルホリン塩を使用すること特徴とす、る特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ５）式（Ｉｌｌで示される化合物の誘導体として、シリ
ル化合物、ジシリル化合物を使用することを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６）式（Ｉｌで示される化合物のナトリウム塩を使用し
て、そのカルボン酸部分を活性化する際に、有機塩基を
添加すること特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。 ７）有機塩基が、ピリジン、置換ピリジン、トリエチル
アミンまたはＮ−メチルモルホリンであることを特徴と
する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８）式（Ｉｌで示される化合物もしくはその塩、または
それらの誘導体のカルボン酸部分を活性化する際、溶媒
として、ジメチルアセトアミド、またはジメチルアセト
アミドを含む混合溶媒を使用することを特徴とする特許
請求の範囲第１Ｉｉ！ｌ記載の方法。 ９）式（Ｉ）で示される化合物もしくはその塩、または
それらの誘導体のカルボン酸部分を活性化する際、反応
温度をＯ〜−８０℃とすることを特徴とする特許請求の
範囲第１項記載の方法。 １０）式（ｉ）で示される化合物もしくはその塩、また
はそれらの誘導体のカルボン酸部分を活性化し、式（１
）で示される化合物のジシリル誘導体と反応させるとき
、塩基を添加することを特徴とする特許請求の範囲第１
項記載の方法、。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176825A JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57176825A JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5965094A true JPS5965094A (ja) | 1984-04-13 |
| JPH0239519B2 JPH0239519B2 (ja) | 1990-09-05 |
Family
ID=16020495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57176825A Granted JPS5965094A (ja) | 1982-10-06 | 1982-10-06 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5965094A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137787A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-22 | イステイテユート ビオキミコ イタリアーノ ジヨバンニ ロレンツイーニ ソチエタ ペル アツイオニ | 高収率でベーター‐ラクタム抗生物質を製造するための方法 |
| WO2003027072A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of repaglinide |
| CN102964358A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢匹胺的制备方法 |
| CN103059048A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢匹胺酸的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56128786A (en) * | 1980-02-18 | 1981-10-08 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate |
-
1982
- 1982-10-06 JP JP57176825A patent/JPS5965094A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56128786A (en) * | 1980-02-18 | 1981-10-08 | Roussel Uclaf | Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6137787A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-02-22 | イステイテユート ビオキミコ イタリアーノ ジヨバンニ ロレンツイーニ ソチエタ ペル アツイオニ | 高収率でベーター‐ラクタム抗生物質を製造するための方法 |
| WO2003027072A1 (en) * | 2001-09-25 | 2003-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of repaglinide |
| CN103059048A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 | 一种制备头孢匹胺酸的方法 |
| CN102964358A (zh) * | 2012-11-23 | 2013-03-13 | 苏州中联化学制药有限公司 | 头孢匹胺的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0239519B2 (ja) | 1990-09-05 |
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