CN102964358A - 头孢匹胺的制备方法 - Google Patents

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曾润保
吕德新
黄建忠
刘士军
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Abstract

本发明提供了一种头孢匹胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： （ 1 ）将化合物 D-a-(4- 羟基 -6- 甲基烟酰胺 )-P- 羟基苯基乙酸钠溶于有机溶剂中，并在 -25~-20 ℃的温度下，在碱的催化下经活化剂活化，制得混合酸酐的溶液（ a ）；（ 2 ）将化合物 7- 氨基 -3-(1- 甲基 -1H- 四唑 -5- 硫代甲基 )-8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 [4.2.0] 辛 -2- 烯 -2- 羧酸溶于有机溶剂中，并在 20-25 ℃的温度下加入硅烷化试剂对其进行硅烷化保护反应，然后冷却到 -25~-20 ℃的温度下，得到溶液（ b ）；（ 3 ）将溶液（ a ）与溶液（ b ）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在 -25~-20 ℃的温度下反应，反应完全后加入到水溶液中并调节 pH 值，得到头孢匹胺。本发明的方法操作简便，所制得头孢匹胺的产率和纯度都较高，适用于工业化生产。

Description

头孢匹胺的制备方法
技术领域
本发明涉及药物领域，更特别涉及一种头孢匹胺的制备方法。
背景技术
头孢匹胺（Cefpiramide），化学名为(6R, 7R)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基羧酸胺基)-2-（对羟基苯基)乙酰胺基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，属于第三代头孢菌素类抗菌药，对革兰氏阳性菌具有很强的抗菌作用。自日本住友制药公司和山之内公司联合开发，并于1985年在日本首次上市后，随后已在世界多个国家上市销售。现有的头孢匹胺的制备方法有多种，例如，通过7-ACA与DHPG在7-位缩合，再与6-甲基-4-羟基烟酸反应，最后于母体3-位与MTTA缩合得到头孢匹胺，但是，在这些方法中，通常来说DHPG的手性中心和β-内酰胺环会多次参与反应，由于DHPG易消旋，且头孢的β-内酰胺容易破坏，条件不易控制，因而实用性不强。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种头孢匹胺的制备方法，该方法操作简便，产率高，适用于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种头孢匹胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物D-a-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸钠溶于有机溶剂中，并在-25~-20℃的温度下，在碱的催化下经活化剂活化，制得混合酸酐的溶液（a）；（2）将化合物7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-TMCA）溶于有机溶剂中，并在20-25℃的温度下加入硅烷化试剂进行硅烷化保护反应，反应完全后冷却到-25~-20℃得到溶液（b）；（3）将溶液（a）与溶液（b）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在-25~-20℃的温度下反应完全后，加入到水溶液中并调节pH值，得到头孢匹胺。
Figure 2012104810649100002DEST_PATH_IMAGE003
优选地，在步骤（1）中，活化剂为特戊酰氯。
更优选地，在步骤（1）中，碱为吡啶。即，在吡啶的催化下，用特戊酰氯将D-a-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸钠活化，以进一步与7-TMCA反应得到头孢匹胺。
优选地，硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷或N, O-双三甲基硅乙酰胺。
进一步地，在步骤（3）中，使用盐酸调节pH值至2.5。
更进一步地，在步骤（3）中，反应的时间为13-17小时。
更进一步地，有机溶剂为DMF、二氯甲烷、乙腈、丙酮、THF中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种头孢匹胺的制备方法，该方法通过制备混合酸酐，然后与经硅烷保护的7-TMCA发生反应得到头孢匹胺。该方法利用易得的7-TMCA作为原料，且能保持手心中心不变，操作比较简便，易处理且产率高，可适用于工业化应用。
实施方式
以下通过具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
实施例1
向1L三口烧瓶中依次加入D-a-（4-羟基-6-甲基烟酰胺）-P-羟基苯基乙钠19.4g，N, N-二甲基乙酰胺（DMA）160ml，搅拌至溶解，降温到0℃滴入0.6 ml吡啶，将溶液冷却至-25℃，控温-20℃下，滴入7.2g特戊酰氯，-20℃下搅拌10分钟，再于-20℃下滴入80毫升甲苯，搅拌20分钟，得溶液（a）。
向250ml三口烧瓶中依次加入7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-TMCA）16.4g，二氯甲烷100ml，然后加入8.8g 六甲基二硅氮烷（HMDS）逐步升温回流1-2小时至溶液澄清透明，（或将氮气通入溶液中，室温搅拌1小时），在氮气保护下将溶液冷却到-20℃，得溶液（b）。
将溶液（b）缓慢加入到溶液（a）中，用10ml二氯甲烷洗涤瓶壁，控温-20℃向反应体系滴入三乙胺5.1 g，在-20℃搅拌15小时，升温到0℃反应2小时，然后将反应液注入到2300ml冷水中，用18%HCL调节pH值至2.5，析出晶体并在0-5℃搅拌30分钟，过滤，用去离子水（100ml×2）洗涤，50ml丙酮洗涤，真空40℃干燥得结晶固体28.4g，收率93.2%，纯度73.8%。
表1 实施例1中的物料投料表
物料名称 分子量 分子式 加入量 摩尔数 备注
D-a-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸钠 324 C15H13O5N2Na 19.4g 0.05993 水分<3%
二甲基乙酰胺 87 C4H9NO 160ml    
吡啶 79 C5H5N 0.6ml 0.0075 0.79g/ml
特戊酰氯 120.58 C5H9OCl 7.2g 0.05971 0.979
甲苯 92 C7H8 80ml    
7-TMCA 328 C10H12O3N6S2 16.4g 0.05  
二氯甲烷 85 CH2Cl2 100ml    
六甲基二硅氮烷(HMDS) 161 (CH3)3SiNHSi(CH3)3 8.8g 0.055 0.858g/ml
三乙胺 101 N(CH2CH3)3 5.1g 0.05  
18%HCl 36.5        
实施例2
在1L三口烧瓶中依次加入D-a-（4-羟基-6-甲基烟酰胺）-P-羟基苯基乙钠19.4g，N, N-二甲基乙酰胺（DMA）160ml，搅拌至溶解，降温到0℃滴入0.6ml吡啶，冷却至-25℃，控温-20℃下，滴入7.2g特戊酰氯，-20℃下搅拌10分钟，-20℃下滴入80毫升甲苯，搅拌20分钟，得溶液（a）。
在100ml三口烧瓶中依次加入7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-TMCA）16.4g，乙腈100ml，控温小于25℃加入N, O-双(三甲基硅基)乙酰胺12.7g，25℃搅拌30分钟直至透明澄清，冷却到-20℃，得溶液（b）。
将溶液（b）缓慢滴加到溶液（a）中，控温-20℃下，向反应体系滴入三乙胺5.1g，在-20℃搅拌15小时，升温到0℃反应2小时，然后将反应液注入到2300ml冷水中，用18%HCL（2N约45ml）调节pH值2.5，析出晶体0-5℃搅拌30分钟，过滤，用去离子水（100ml×2）洗涤，真空40℃干燥得结晶固体28.4g。收率92.8%，纯度93%。
表2 实施例2中的物料投料表
物料名称 分子量 分子式 加入量 摩尔数 备注
D-a-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸钠 324 C15H13O5N2Na 19.4g 0.05993 水分<3%
二甲基乙酰胺 87 C4H9NO 160ml    
吡啶 79 C5H5N 0.6ml 0.0075 0.79g/ml
特戊酰氯 120.58 C5H9OCl 7.2g 0.05971 0.979
甲苯 92 C7H8 80ml    
7-TMCA 328 C10H12O3N6S2 16.4g 0.05  
乙腈 41 CH3CN 100ml    
N,O-双（三甲基硅基）乙酰胺（BSA） 203 C8H21NOSi2 12.7g 0.625 0.81g/ml
三乙胺 101 N(CH2CH3)3 5.1g 0.05 0.726g/ml
18%HCl 36.5        

Claims (7)

1.一种头孢匹胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
  （1）将化合物D-a-(4-羟基-6-甲基烟酰胺)-P-羟基苯基乙酸钠溶于有机溶剂中，并在-25~-20℃的温度下，在碱的催化下经活化剂活化，制得混合酸酐的溶液（a）；
  （2）将化合物7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫代甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶于有机溶剂中，并在20-25℃的温度下加入硅烷化试剂对进行硅烷化保护反应，反应完全后冷却到-25~-20℃，得到溶液（b）；
  （3）将溶液（a）与溶液（b）混合，并向所得的混合溶液中加入三乙胺，在-25~-20℃的温度下反应完全后，加入到水溶液中并调节pH值，得到头孢匹胺。
2.根据权利要求1所述的头孢匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述活化剂为特戊酰氯。
3.根据权利要求1所述的头孢匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述碱为吡啶。
4.根据权利要求1所述的头匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，
所述硅烷化试剂为六甲基二硅氮烷。
5.根据权利要求1所述的头匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（2）中，
所述硅烷化试剂为N, O-双三甲基硅乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的头孢匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，使用盐酸调节pH值至2.5
根据权利要求1所述的头孢匹胺的制备方法，其特征在于：在步骤（3）中，反应的时间为13-17小时。
7.根据权利要求1所述的头孢匹胺的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMF、DMA、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲苯中的一种或几种。
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