CN103193799A - 一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种动物专用头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的化学合成方法。包括以下步骤：以7-氨基头孢烷酸为起始原料，在少量三甲基碘硅烷催化下首先与六甲基二硅胺烷作用，得氨基和羧基被保护的7-ACA；然后氨基和羧基被保护的7-ACA在缚酸剂N,N-二乙基苯胺存在下与三甲基碘硅烷和5，6，7，8-四氢喹啉作用，一锅法合成中间体7-氨基头孢喹肟；再和AE-活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得硫酸头孢喹肟。本发明中三甲基碘硅烷的量为7-ACA投料量的1~2倍，5，6，7，8-四氢喹啉的量为7-ACA投料量的1~3倍，与现有技术相比，用量大为减少，具有工艺条件简单、收率高、成本低等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗生素的合成技术领域，具体涉及一种动物专用头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的化学合成方法。
背景技术
硫酸头孢喹肟(Cefquinome Sulfate)的化学名称为(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(5,6,7,8-四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，化学结构式如下所示，分子量为626.7，性状为类白色或浅黄色结晶粉末，易溶于水，微溶于乙醇，难溶乙醚和氯仿。
硫酸头孢喹肟是德国Hoechst公司于20世纪80年代开发的第四代动物专用头孢类抗生素，于1993年首次批准上市，具有抗菌谱广、抗菌活性强、吸收快、低毒性、低残留等特点，农业部于2008年批准为国家二类新兽药。与前三代头孢相比，四代头孢用量小（禽每公斤注射3-5毫克，家畜每公斤2毫克，牛羊每公斤1毫克）；治疗细菌敏感性强；血浆半衰期长，无肾毒性。其对金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓假单孢菌、肠细菌科（大肠杆菌、沙门氏菌、克雷伯氏柠檬酸菌、粘质沙雷菌）都有极强的杀灭作用。对猪类由胸膜炎放线杆菌、猪副嗜血杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪支原体、链球菌等细菌引起的呼吸道疾病（胸膜肺炎、肺炎）效果显著。对禽可控制由顽固性大肠杆菌、沙门氏杆菌、绿脓杆菌以及葡萄球菌等引起的拉稀、腹泻、心包炎肝周炎等症；对鸭浆膜炎也有特效。
硫酸头孢喹肟的化学合成方法已经有很多文献报道。归纳起来主要有三条路线，其合成路线如下所示：
路线一：
路线二：
路线三：
在路线一中，7-ACA先与AE-活性酯在三乙胺的作用下反应生成头孢噻肟酸，然后在三甲基碘硅烷的作用下与5,6,7,8-四氢喹啉反应生成头孢喹肟二氢碘酸盐，然后经阴离子交换树脂交换后加硫酸生成硫酸头孢喹肟。美国专利US4845087，中国专利CN101050220A，CN101108858A都是按照这一路线合成的。该方法的缺点有三点：（1）、合成的头孢噻肟酸不稳定，容易降解；（2）、在第二步中需要7倍量的三甲基碘硅烷和9倍量的5,6,7,8-四氢喹啉，而这两个原料价格都比较昂贵；（3）、在第三步中需要用到阴离子交换树脂Amberlite LA-2，该树脂需要进口。综合以上几点，该路线成本较高，不宜采取。
在路线二中，7-ACA的3-位乙酰氧基在三甲基碘硅烷作用下与5,6,7,8-四氢喹啉，制得7-ACQ，然后和AE-活性酯反应得到产物硫酸头孢喹肟。美国专利US4667028，中国专利CN101307064A是按照这一路线合成的。该方法在合成7-ACQ时需要5倍量的三甲基碘硅烷和7倍量的5,6,7,8-四氢喹啉，虽然较路线一中使用量有所降低，但成本仍然较高。
在路线三中，以GCLE为起始原料，C-3位氯甲基氯由碘取代后，与5,6,7,8-四氢喹啉反应，制得中间体（7），在五氯化磷和苯酚作用下先后脱去C-7氨基保护和C-4位羧基保护，在三乙胺存在下与AE-活性酯反应，制得硫酸头孢喹肟。该方法的缺点是原料GCLE不易得且价格较高，在脱保护基时用到五氯化磷和苯酚，条件较为剧烈。
发明内容
为解决现有的硫酸头孢喹肟合成过程中存在的诸多不足之处，本发明的目的在于提供了一种新的硫酸头孢喹肟的化学合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法，其发明构思如下：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始原料，在少量三甲基碘硅烷催化下首先与六甲基二硅胺烷作用，得到氨基和羧基被保护的7-氨基头孢烷酸；然后氨基和羧基被保护的7-氨基头孢烷酸在缚酸剂N,N-二乙基苯胺存在下与三甲基碘硅烷和5，6，7，8-四氢喹啉作用，一锅法合成中间体7-氨基头孢喹肟(7-ACQ)；7-ACQ再和AE-活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得硫酸头孢喹肟产品。
其合成路线如下所示：
具体步骤如下：
A.7-ACQ的合成
将7-ACA置于二氯甲烷中，加入7-ACA投料摩尔量1～3倍的六甲基二硅胺烷、0.01～0.05倍的三甲基碘硅烷，回流1～3h，得到棕色反应液，冷却至0℃，加入7-ACA投料摩尔量2倍的N,N-二乙基苯胺和1～2倍的三甲基碘硅烷，保温反应4h，得到深褐色反应液，再滴加7-ACA投料摩尔量的1～3倍的5，6，7，8-四氢喹啉，再经酸解得到7-ACQ；
B.硫酸头孢喹肟的合成
将步骤A中所得的7-ACQ与1～3倍摩尔量的AE-活性酯置于N,N-二甲基甲酰胺和去离子水的混合液中，用三乙胺调节pH值在8.0～9.0，溶解并发生酰化反应，反应结束后加二氯甲烷进行萃取，水相经活性炭脱色，过滤，加6mol/L的硫酸调pH值至1.5～2.0，滴加异丙醇析晶得硫酸头孢喹肟。
与现有技术相比，本发明方法具有以下优点和效果：
（1）通过用HMDS和TMSI对7-ACA的氨基和羧基进行保护，最终TMSI的量为7-ACA投料摩尔量的1～2倍，5，6，7，8-四氢喹啉的量为7-ACA投料量摩尔的1～3倍，用量大大减少，极大地降低了成本；
（2）7-氨基头孢喹肟与AE-活性酯反应后直接与硫酸成盐，避免了阴离子交换树脂的使用，同样也降低了成本。最后得到的产品质量稳定，含量高，适于工业化条件下的扩大生产。
具体实施方式
下面申请人将结合优选的实施例对本发明的方法加以详细说明，以便本领域 技术人员对本发明有更进一步的理解，但以下实施例不应以任何方式被解释为对本发明的权利要求书请求保护范围的限制。
实施例1：
一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法，步骤如下：
（1）7-ACQ的合成
将7-ACA25g（0.0919mol，1eq）、二氯甲烷120mL、六甲基二硅胺烷22mL(0.11mol，1.2eq）和三甲基碘硅烷0.26mL（1.84mmol，0.02eq）至500mL反应瓶中，加热回流至反应液澄清，冷却至0℃以下，加入N,N-二乙基苯胺25mL，然后加入三甲基碘硅烷18mL(0.13mol，1.4eq），反应4h。反应过程用HPLC法检测7-ACA残留＜2.0mg/mL，即可结束反应。
将上述料液体系降温至0℃以下，加入5，6，7，8-四氢喹啉12mL(0.13mol，1.4eq），继续反应2～3h。降温至5℃以下，开始滴加CH3OH30mL，反应30min，加入6mol/L盐酸50mL至固体全部溶解后静置分相。有机相用6mol/L盐酸10mL洗涤，合并水相，加入活性炭3g，脱色20min，过滤，滤液中加入丙酮300mL，滴加三乙胺调节pH至3.0-3.5，慢搅析晶，0-10℃养晶3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，减压40℃干燥4h，得浅土黄色粉末7-ACQ35.2g，纯度＞97.6%（HPLC面积归一化法），收率91.9%。
（2）硫酸头孢喹肟的合成
于反应瓶内加入24mL的去离子水，开动搅拌冷却到0-3℃，加入34mLN,N-二甲基甲酰胺，继续冷却到0-3℃，然后加入步骤（1）制得的7-ACQ4.2g（0.01mol，1eq）和AE-活性酯5.3g（0.015mol，1.5eq），当温度冷却到0℃时再加入三乙胺1.8mL，此时测得pH=8.0-9.0，于0-5℃反应8h。
反应过程用HPLC法检测7-ACQ残留＜2.0mg/mL，即可结束反应，此时pH=6.5～7.0。加入二氯甲烷30mL搅拌15min，静止15min后分层。然后水层再分别用二氯甲烷20mL和10mL提取两次。
水层于10℃左右加入6mol/L硫酸0.48mL，然后加入0.5g粉末活性炭脱色1h，过滤并用3mL去离子水洗涤活性炭，抽干。
合并滤液，降温到10℃以后加入6mol/L硫酸调pH值至1.5～2.0，然后于10℃左右加入30mL的异丙醇，搅拌，直到结晶析出时（大概1～2h）停止搅拌并在 10℃养晶30min。养晶结束开搅拌滴加异丙醇60mL，大概30min滴加完毕。然后降温到5℃过滤，用丙酮洗涤，抽滤得湿品。湿品在室温下减压干燥4h，得到硫酸头孢喹肟5.35g，纯度＞98%（HPLC面积归一化法），保留时间与标准品（中国兽医药品监察所，批号K0321205）一致，收率85.5%。
实施例2：
一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法，步骤如下：
（1）7-ACQ的合成
将7-ACA1kg（3.68mol，1eq）、二氯甲烷4.8L、六甲基二硅胺烷0.68kg(4.22mol，1.2eq）和三甲基碘硅烷10.5mL（73.6mmol，0.02eq）至10L反应釜中，加热回流至反应液澄清，冷却至0℃以下，加入N,N-二乙基苯胺1L，然后加入三甲基碘硅烷1.04kg(5.2mol，1.4eq），反应4h。反应过程用HPLC法检测7-ACA残留＜2.0mg/mL，即可结束反应。
将上述料液体系降温至0℃以下，加入5，6，7，8-四氢喹啉0.48kg(5.2mol，1.4eq），继续反应2～3h。降温至5℃以下，开始滴加CH3OH1.2L，反应30min，加入6mol/L盐酸2L至固体全部溶解后静置分相。有机相用6mol/L盐酸500mL洗涤，合并水相，加入活性炭120g，脱色20min，过滤，滤液中加入丙酮12L，滴加三乙胺调节pH至3.0-3.5，慢搅析晶，0-10℃养晶3h，过滤，滤饼用丙酮洗涤两次，减压40℃干燥4h，得浅土黄色粉末7-ACQ1.4kg，纯度＞97.4%（HPLC面积归一化法），收率91.2%。
（2）硫酸头孢喹肟的合成
于反应瓶内加入2.4kg的去离子水，开动搅拌冷却到0-3℃，加入3.2kgN,N-二甲基甲酰胺，继续冷却到0-3℃，然后加入步骤（1）制得的7-ACQ0.42kg（1mol，1eq）和AE-活性酯0.53kg（1.5mol，1.5eq），当温度冷却到0℃时再加入三乙胺130.0g，此时测得pH=8.0-9.0，于0-5℃反应8h。
反应过程用HPLC法检测7-ACQ残留＜2.0mg/mL，即可结束反应，此时测得pH=6.5～7.0。加入二氯甲烷3.0L搅拌15min，静止15min后分层。然后水层再分别用二氯甲烷1.0L提取两次。
水层于10℃左右加入6mol/L硫酸48mL，加入50g粉末活性炭脱色1h，过滤并用300mL的去离子水洗涤活性炭，抽干。
合并滤液，降温到10℃以后加入6mol/L硫酸调pH值至1.5～2.0，然后于10℃左右加入3.0L的异丙醇，搅拌，直到结晶析出时（大概1～2h）停止搅拌并在10℃养晶30min。养晶结束开搅拌滴加异丙醇6.0L，大概1.5h滴加完毕。然后降温到5℃过滤，用丙酮洗涤，抽滤得湿品。湿品在室温下减压干燥4h，得到硫酸头孢喹肟0.54kg，纯度＞98%（HPLC面积归一化法），保留时间与标准品（中国兽医药品监察所，批号K0321205）一致，收率86.2%。
Claims (2)
1.一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法，其步骤如下：以7-氨基头孢烷酸为起始原料，在少量三甲基碘硅烷催化下首先与六甲基二硅胺烷作用，得到氨基和羧基被保护的7-氨基头孢烷酸；然后氨基和羧基被保护的7-氨基头孢烷酸在缚酸剂N,N-二乙基苯胺存在下与三甲基碘硅烷和5，6，7，8-四氢喹啉作用，一锅法合成中间体7-氨基头孢喹肟；7-氨基头孢喹肟再和AE-活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得硫酸头孢喹肟。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤如下：
A. 7-氨基头孢喹肟的合成
将7-氨基头孢烷酸置于二氯甲烷中，加入7-氨基头孢烷酸投料摩尔量1~3倍的六甲基二硅胺烷、0.01~0.05倍的三甲基碘硅烷，回流1~3h，得到棕色反应液，冷却至0℃，加入7-氨基头孢烷酸投料摩尔量2倍的N,N-二乙基苯胺和1~2倍的三甲基碘硅烷，保温反应4h，得到深褐色反应液，再滴加7-氨基头孢烷酸投料摩尔量的1~3倍的5，6，7，8-四氢喹啉，再经酸解得到7-氨基头孢喹肟；
B. 硫酸头孢喹肟的合成
将步骤A中所得的7-氨基头孢喹肟与1~3倍摩尔量的AE-活性酯置于N,N-二甲基甲酰胺和去离子水的混合液中，用三乙胺调节pH值在8.0~9.0，溶解并发生酰化反应，反应结束后加二氯甲烷进行萃取，水相经活性炭脱色，过滤，加6mol/L的硫酸调pH值至1.5~2.0，滴加异丙醇析晶得硫酸头孢喹肟。
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