KR100245938B1 - 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 - Google Patents
트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 강력한 항생물질 활성을 가지며 낮은 독성과 약학적으로 안정함으로써, 임상학적으로 유용한 항생물질 제제의 유효성분으로 유용한 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 염산염 및 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Description
제1도는 S-1090 염산염의 결정성 수화물의 X-선 회절상으로, 강도(카운트수)를 종축으로 2θ 값을 횡축으로 나타낸다.
제2도는 S-1090 염산염의 결정성 수화물의 시차주사 열량 공석으로, 열 유량(mW)을 종축으로 온도를 횡축으로 나타낸다.
본 발명은 항생 물질제제의 유효 성분으로 유용한 신규 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 강력한 항생물질 활성과 저 독성 및 약제학적으로 안정한 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 염산염 및 그의 결정성 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 세펨 핵의 3-위치에, 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 티오알킬티오 측쇄를 갖는 경구 투여시 활성이 있는 세팔로스포린 유도체를 개발했으며 이를 개시하고 있다(참조, 1991년 7월 12일 출원된 미합중국 특허원 제 07/729,413 호 및 EPO 출원 공개 제 0 467 647 A2). 상기 항생물질 화합물 중에서, 담황색 분말로 수득된, 1,2,3-트리아졸릴 그룹으로 치환된 티오알킬티오 측쇄를 갖는 화합물, 즉 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산(이하, S-1090 으로 칭함)은 특히 우수한 항균 활성을 나타내며 항생제제의 유효 성분으로 유망하다고 기대되었다. S-1090 은 하기 구조식으로 나타낸다:
그러나, S-1090 은 약제 조성물로 제제화하는데 필요한 안정성이 불충분하다. S-1090의 불안정성은 하기 특성에 기인했다.
a) S-1090은 흡수성으로 인해 일반적으로 수분을 함유한다. 문제는 수분 함량이 분쇄, 제제화등의 조작중에 변화되기 쉬워 S-1090 함유 약학 조성물에서 유효 성분 함량의 변화를 수반한다는 것이다. 이것은 품질 관리 문제를 야기시킬 수 있으며 품질 유지, 유효성분 함유량 및 조작성등에 관해 제품의 신뢰성을 떨어뜨린다.
b) 통상의 방법으로 제조한 S-1090은 비정질 분말이며 물로부터 재결정 하기에 필요한 정도로 수용성이 아니어서 S-1090의 비정질 분말에 함유된 불순물의 완전한 제거가 어렵다.
c) S-1090은 건조시킨 후의 잔류 용매를 약학적으로 허용가능할 정도로 감소시키가 어렵다.
본 발명의 발명자들은 약학적으로 품질이 안정하고 용매 잔류량이 적은 임상학적으로 유리한 S-1090 유도체를 수득할 목적으로 집중적으로 연구한 결과 S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물이 저독성, 높은 수용해도, 약제학적 안정성 및 강력한 항균 활성과 같은 원하는 특성을 가짐을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 본 발명은 S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물을 제공한다. 상기 결정성 수화물은 하기 표 1 및 첨부한 도면 제1도에 나타낸 바와 같은 X선 회절상과 첨부한 도면 제2도에 도시한 바와 같은 시차 주사 열량 곡선을 나타낸다.
[표 1]
측정조건) 구리관; 전압, 40kV; 전류, 20mA; 샘플링 각도, 0.02°
X-선 회절데이타에서, 2θ 값은 결정 격자의 구조에 따라 변하고 피크 강도는 결정 성장 방향 및 결정화율 등에 따라 변한다. 이 분야에서 강도의 변화는 결정 격자의 구조 변화만을 의미하지 않는다고 잘 알려져 있다.
본 발명의 S-1090 염산염의 결정성 수화물은 물을 결합한 채로 유지하는데 안정하여 하기 실험부분에 나타낸 바와 같은 광범위한 건조 조건하에서 1 내지 2 수화물에 상응하는 수분 함량을 나타낸다. 통상적으로는 약 1.1 내지 약 1.3 수화물에 상응하는 수분 함량을 나타내는 결정성 수화물이 안정하다. 저습도 및/또는 고온하에서 건조 시킬 때 결합된 물이 소실되어 무수물 결정으로 전환될 수 있지만, 생성된 무수물 결정을 가습조건하에 노출시키면, 이들이 대기중에 있더라도 약 1.2 내지 1.3 수화물 또는 특정 조건하에서는 1.8 수화물에 상응하는 수분 함량으로 수분을 급속히 흡수하여 안정한 수화물이 된다.
3-위치 측쇄의 일부인 트리아졸릴 그룹이 황 원자에 결합하는 트리아졸릴 고리상의 위치는 트리아졸릴 고리상의 수소원자 위치에 따라 "4"와 "5" 위치 사이에서 변하며 고리상의 수소원자 결합 위치는 조건을 약간만 변화시킴으로써 쉽게 영향을 받으며 변하기 쉽다는 것은 이 분야에 숙련된 자들이 생각하고 있는 것이다. 따라서, 본원에 개시한 바와 같은 본 발명의 목적을 위해 본 발명은 트리아졸릴 치환체가 트리아졸릴 고리상의 4- 또는 5-위치에서 황 원자에 결합된, S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물을 포함한다.
제1도는 S-1090 염산염의 결정성 수화물의 X-선 회절상으로, 강도(카운트수)를 종축으로 2θ 값을 횡축으로 나타낸다. 측정 조건은 구리관; 전압 40kV; 전류 20mA; 및 샘플링 각도 0.02°이다. 제2도는 S-1090 염산염의 결정성 수화물의 시차주사 열량 곡선으로, 열 유량(mW)을 종축으로 온도를 횡축으로 나타낸다. 아마도 본 발명의 결정성 수화물에 함유된 수분의 증발열에 기인하여 약 70℃ 내지 약 120℃에서 열흡수가 있으며 약 105℃에서 최대 열흡수가 있다.
본 발명의 S-1090 염산염 생성물의 결정성 수화물은 약학적으로 허용할 수 있을 정도만의 용매를 함유하고 저독성과 품질이 안정하기 때문에 임상 용도에 특히 유용하다.
본 발명의 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물의 제조 방법을 이하에서 상세히 설명할 것이며, 이는 어떤식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
출발 화합물인 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산은 예를 들면 동시 계류중인 미합중국 특허원 제 07/729,143 호(1991. 7. 12 출원)(특히 실시예 7(5))에 개시된 바와 같이 S-1090 나트륨 염을 중화시키는 방법과 같은 세팔로스포린 화학에 사용된 임의의 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
S-1090 염산염은 S-1090을 염산과 단순히 반응시킴으로써 통상적으로 제조할 수 있다. S-1090 염산염의 결정성 수화물은 본 발명의 방법에 따라 산으로부터 제조한 S-1090 수용액으로부터 S-1090을 염산으로 결정화함으로써 제조할 수 있다.
적절한 방법으로 이전에 제조한 S-1090을 약 0 내지 50℃, 바람직하게는 약 5 내지 30℃의 온도에서 약 1분 내지 60분 동안, 바람직하게는 약 10분 내지 30분 동안 바람직하게는 약 1 당량 이상, 더욱 바람직하게는 pH를 약 0.1 내지 5로 조절하기에 충분한 양의 염산으로 처리하여, S-1090 염산염을 수득한다.
S-1090 염산염의 결정성 수화물은 바람직하게는 조 S-1090 염산염 결정을 시드(seed)한 후 산으로부터 제조한 수용액 또는 현탁액으로부터 S-1090을 염산으로 결정화함으로써 제조할 수 있다. 결정화는 약간 더 높은 농도의 염산 존재하에 편리하게 수행할 수 있다. 구체적으로 용액 또는 현탁액의 pH는 바람직하게는 약 -1 내지 약 5, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 약 3일 수 있다. 결정화를 단일 용매로 수중에서 수행할 수 있지만, 어떤 경우에는 물과 하나 이상의 다른 유기 용매의 혼합물이 바람직할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 용매는 저급 알콜, 케톤, 니트릴, 에스테르 등과 같은 전형적인 산업 용매중에서 선택할 수 있다.
약 0 내지 약 90℃의 온도, 바람직하게는 약 30 내지 약 50℃의 온도에서 결정화를 수행하는 것이 일반적이다. 침전이 완결되는데 필요한 시간은 용매의 구성 성분에 따라 다양하지만, 상기 조건하에서, 결정성 생성물은 약 10분 내지 약 20시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 6시간내에 침전된다.
생성된 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물은 통상 조건, 예를 들면 승온, 실온 또는 저온; 가압, 대기압 또는 감압; 임의로 데운 강제 공기; 수분을 제거하는 건조계; 및/또는 유동화된 건조제를 사용하여 건조시킬 수 있다. 결정성 수화물 생성물의 경우, 물 분자를 잃지 않기 위해 적절한 건조 조건을 선택해야함을 주지해야 한다. 상기 언급한 바와 같이, S-1090 염산염 무수물을 단지 적절한 가습 조건하에, 예를 들면 수분을 재흡수하기에 충분한 기간동안 약 10 내지 30℃의 온도 및 약 50 내지 90%의 습도중에 놓음으로써 수분의 재흡수에 의해 결정성 수화물 생성물로 전환시킬 수 있다.
생성된 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물을 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 여러 조건하에서 수분을 결합한 채로 유지하는데, 이러한 사실은 본 발명의 S-1090 유도체가 약학 조성물로 제제화 하기에 충분히 안정하고 최종 제품에 신뢰할 수 있는 품질을 제공함을 의미한다.
S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물은 환자에게 투여했을 때, 생체내에서 원래의 S-1090과 동일한 활성 형태로 전환되어 미합중국 특허원 제 07/729,413호에서 실험적으로 입증한 바와 같은 강력한 항균 활성을 발휘한다. 시험관내 시험에 의하면, S-1090은 그람 양성균, 예를 들면 스타필로코카스 아우레우스(Stapyhlococcus aureus) 및 스트렙토코카스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)뿐아니라 그람 음성균, 예를 들면 이쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacar), 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aerugiosa), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 크렙시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneumoniae) 및 모르가니아 모르가니(Morgania morganii)에 대해 유효함이 입증되었다. s-1090은 이쉐리키아 콜라이 7437 및 엔테로박터 클로아카 SR 233에서 평가했을 때 그람 음성균에 대해 특히 효과적이다.
S-1090을 마우스에게 경구 투여한 후 혈중 농도를 측정함으로써 투여한 후 S-1090의 생체내 흡수율을 평가했다. 탁월한 흡수율로 나타났듯이, 경구 투여후 높은 혈중농도의 S-1090을 나타냈다.
그러므로, 본 발명의 S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물은 강력한 항균 활성을 가지며 경구 투여에 유용하다.
본 발명은, 세균을 효과량의 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물과 접촉 시킴으로써 세균을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징은 효과량의 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물을 환자에게 적용함을 포함하는, 인간, 동물 또는 썩기쉬운 물질의 세균 감염을 치료 또는 억제하는 방법, 즉 살균제를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 유효 성분으로 효과량의 S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물에 함유하는 약학 제제를 제공하는 것이다.
경구 투여하는 경우, S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물을 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 캅셀, 정제, 과립, 산제 및 현탁제와 같은 표준 제제로 제제화할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물을 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 제제화한다. 더욱더, 본 발명의 화합물을 연고, 좌제, 도포제 등으로 제제화할 수 있다. S-1090 염산염 또는 그의 결정성 수화물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여시 약 10㎎ 내지 약 4000㎎, 바람직하게는 약 100㎎ 내지 약 2000㎎일 수 있으며 비경구 투여시 약 10㎎ 내지 약 4000㎎, 바람직하게는 약 50㎎ 내지 약 2000㎎ 일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱더 예시하기 위해 제공한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 생각되지 않는다.
하기 실시예에서 제조한 S-1090 염산염의 모든 결정성 수화물은 동일한 결정 구조를 기준으로 하여 각각 제1도 및 제2도에 나타낸 것과 동일한 X선 회절상 및 시차 주사 열량 곡선을 나타냈다.
[제조예 1]
7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트 디페닐 메틸 에스테르
미합중국 특허원 제 07/729,413 호(1991. 7. 12. 출원)에 기재된 바와 동일한 방식으로 수행하여 표제 화합물을 제조했다.
-60 내지 -50℃의 온도에서, 디메틸포름아미드(300㎖)중 4-아세틸티오메틸티오-1,2,3-트리아졸(11.50g, 61mM) 용액에 메탄올중 메톡시화 나트륨 용액(1.28N, 94㎖)을 적가한다. 20분간 교반시킨 후, 디메틸포름아미드(190㎖) 중 7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-메탄설포닐옥시-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(48.55g, 50mM) 용액을 상기와 동일한 온도에서 7분간 혼합물에 적가한다. 50분후, 반응 혼합물을 아세트산(10㎖) 및 물(2ℓ)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하고 에틸 아세테이트-톨루엔 혼합물로부터 재결정화하여 무색 결정으로 7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 디페닐메틸 에스테르(29.14g)를 수득한다. 수율 : 57%, 융점=190 내지 200℃(분해).
NMR δ (CDCl3-CD3OD) ppm: 1.53(s, 9H), 3.45, 3.63(ABq, J=17.2Hz, 2H), 4.12, 4.15(ABq, J=14.1Hz, 2H), 5.08(d, J=5Hz, 1H), 5.88(d, J=5Hz, 1H) 6.98(s, 1H), 7.08(s, 1H), 7.2-7.5(m, 25H), 7.60(s, 1H).
IR ν (KBr)㎝-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155
[실시예 1]
[S-1090 염산염]
1) S-1090 염산염
7β-[(Z)-2-(2-t-부톡시카보닐아미노-4-티아졸릴)-2-트리틸옥시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실레이트 디페닐 메틸 에스테르(26.0g)을 디클로로메탄 270㎖과 아니솔 51㎖의 혼합물에 현탁시킨다. 0 내지 5℃에서 교반하면서, 상기 현탁액에 아니솔 60㎖ 중 염화 알루미늄 17.0g 용액을 적가하고 혼합물을 1시간 50분 동안 교반했다. 생성되는 S-1090 함유 반응 혼합물을 0 내지 15℃에서 교반하에 메탄올 220㎖, 물 114㎖ 및 36% 염산 29.8g의 혼합물 중에 주입시킨다. 생성되는 S-1090 염산염 함유 수층을 취하여 디클로로메탄 100㎖로 2회 세척한다. 이 용액에 조 S-1090 염산염의 결정 30㎎을 시드하고, 20 내지 28℃에서 1.5시간 동안 교반하고 감압하에 약 150㎖로 농축시킨다. 생성되는 결정성 침전물을 수집하여 물 260㎖로 세척하여 S-1090 염산염 24.5g을 수득한다.
2) S-1090 염산염의 수화물
상기 1) 항에서 제조한 S-1090 염산염을 물 228㎖에 현탁시키고, 여기에 수산화 나트륨 4% 수용액 46g을 적가하여 용액을 수득한다. 이 용액을 활성탄 1.5g 으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 20㎖의 물로 침전물을 세척한다. S-1090 나트륨 염 함유 여액 및 세액을 합하고 교반하면서 5 내지 10℃에서 4N HCl을 적가함으로써 pH 2로 조절했다. 산성 용액에 50㎎의 결정을 시드하고 6시간 동안 4N HCl을 적가(가해진 4N HCl의 총량은 63g)함으로써 혼합물을 pH 1로 조절한다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킬 때, 결정성 생성물은 침전되며 이를 여과하여 수집하고, 물 160㎖로 세척하고 건조하여 S-1090 염산염의 수화물 11.0g을 연갈색 분말로 수득했다. 융점 = 177.6 내지 181.0℃(분해). 하기 조건을 사용하여 유동화된 건조 장치(305 P FBD 68L)에서 건조 공정을 수행했다: 공기 온도, 20℃; 및 공기 흐름 속도, 1200㎤/분.
[실시예 2]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(10.7g)을 물 128㎖ 및 1N 수산화 나트륨 수용액 20㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 염산으로 pH 4로 조절한다. 이어서 1시간 동안 5% 염산을 가함으로써 용액을 pH 0.5로 조절한다. 혼합물을 40℃에서 1 내지 5시간 동안 교반시키고 5 내지 10℃로 냉각시킬 때, 결정성 생성물이 침전된다. 결정을 여과시켜 수집하고, 물 70㎖로 세척하고 건조시켜 휜색 분말 결정으로 S-1090 염산염의 결정성 수화물 5.0g을 수득한다. 하기 조건을 사용하여 실시예 1에 개시된 방법에 따라 건조 공정을 5시간 동안 수행했다. 공기 온도, 30℃; 및 공기 흐름속도, 400㎤/분.
[실시예 3]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(51g)을 얼음으로 냉각하면서 물 200㎖ 및 1N 수산화 나트륨 수용액 72㎖에 용해시켜 pH 6.2의 수용액을 수득한다. 용액을 활성탄으로 처리하고, 침전물을 여과시켜 분리하고 물 200㎖로 세척한다. 여액과 세액을 합하고 6N HCl 400㎖ 및 시드 결정 50㎎을 가한다. 용액을 40℃에서 교반할 때, 결정성 생성물이 침전되었다. 여과시켜 결정을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 16.7g을 흰색 결정 분말로 수득한다. 하기 조건을 사용하여 실시예 1에 개시한 방법에 따라 1시간 동안 건조 공정을 수행했다: 공기온도, 40℃; 및 공기 흐름속도, 1200㎤/분.
[실시예 4]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(25.8g)을 물 190㎖ 및 4% 수산화 나트륨 수용액 46g에 용해시킨다. 용액을 20% 염산 3.1g을 사용하여 pH 4로 조절하고, 40℃에서 40분간 교반하면서 36% 염산 148㎖과 물 128㎖의 혼합물에 주입시키고, 주입을 시작한지 10분 후에 시드 결정을 첨가한다. 침전물을 여과시켜 수집하고, 물 130㎖로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 11.0g을 수득한다. 융점 = 178.1 내지 181.2℃(분해).
[실시예 5]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1 (2)에서 제조한 S-1090 나트륨염(28.7g)을 물 296㎖에 용해시킨다. 이 용액을 5 내지 10℃에서 교반하면서 4N HCl을 적가하여 pH 5로 조절한다. 15℃에서 교반하면서 36% 염산 164g과 물 284㎖의 혼합물애 용액을 한번에 주입시킨다. 용액에 결정 50㎎을 시드하고, 여과시켜 침전물을 수집하고, 물 145㎖로 세척하고 건조하여 S-1090 염산염의 결정성 수화물 12.2g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 6]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1 (2)에서 제조한 S-1090 나트륨 염(15.2g)을 물 157㎖에 용해 시킨다. 이 용액에 36% 염산을 가하여 pH 2의 수용액을 수득한다. 얼음으로 냉각하면서 36% 염산 187g과 물 50㎖의 혼합물에 용액을 주입시킨다. 용액을 빙냉하에 1시간 동안 방치시킬 때, 결정성 생성물이 침전되고 이를 여과시켜 수집하고, 물 75㎖로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 6.6g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 7]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 20㎖, 물 4㎖ 및 6N HCl 0.3㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 10㎎을 시드하고 감압하에 중량 32g으로 농축시킨다. 여과시켜 결정성 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 3.0g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 8]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 15㎖에 용해시킨다. 이 용액을 40℃에서 1N 염산 100㎖에 적가한다. 여과시켜 결정성 침전물을 수집하고 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 4.6g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 9]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(8g)을 에탄올 130㎖, 물 50㎖ 및 6N HCl 4㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 결정 10㎎을 시드하고 감압하에 중량 105g으로 농축시킨다. 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 5.9g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 10]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 에탄올/물(1:1) 혼합물 100㎖에 용해시킨다. 이 용액을 40℃에서 1N 염산 100㎖에 적가한다. 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 4.5g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 11]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1(1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 20㎖ 과 6N HCl 0.2㎖의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 감압하에 중량 10.5g 으로 농축시킨다. 잔류물에 에탄올 5㎖과 시드 결정 10㎎을 첨가한다. 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 2.5g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 12]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 30㎖, 이소프로판올 30㎖ 및 6N HCl 0.5㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 시드 결정 10㎎을 가하고 생성된 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 1.9g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 13]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 아세톤 160㎖, 물 36㎖ 및 3N HCl 10㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 시드 결정 10㎎을 가하고 감압하에 중량 85g으로 농축시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 0.9g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 14]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 20㎖, 메틸에틸케톤 80㎖ 및 6N HCl 2㎖의 혼합물에 용해시킨다. 시드 결정 10㎎을 가한 후, 용액을 감압하에 중량 62g으로 농축시킨다. 잔류물에 메탄올 4㎖ 및 시드 결정 10㎎을 가하고 생성된 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 4.4g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실시예 15]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 20㎖, 아세토니트릴 30㎖ 및 6N HCl 0.5㎖의 혼합물에 용해시킨다. 시드 결정 10㎎을 가한 후 용액을 감압하에 중량 40g으로 농축시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 2.0g을 흰색 분말 결정으로 수득한다
[실시예 16]
[S-1090 염산염의 결정성 수화물]
상기 실시예 1, (1)에서 제조한 S-1090 염산염(5g)을 메탄올 20㎖, 에틸 아세테이트 20㎖ 및 6N HCl 0.5㎖의 혼합물에 용해시킨다. 시드 결정 10㎎을 가한 후, 용액을 감압하에 중량 30g으로 농축시킨다. 생성된 결정성 침전물을 여과시켜 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 S-1090 염산염의 결정성 수화물 3.5g을 흰색 분말 결정으로 수득한다.
[실험 1]
[S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물의 안정성]
실시예에서 제조한 S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물의 안정성을 주어진 조건, 즉 가온, 습도 또는 광하에서 가속 안정성 시험에 의해 평가했다. 그리하여 S-1090 유리 아민, S-1090 염산염 및 S-1090 염산염의 결정성 수화물을 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 조건하에 놓고 보름 및 한달후 역가 및 색상 변화를 평가했다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내는데, 여기에서 역가는 시험을 시작한지 보름 및 한달후 잔존 역가(%)를 나타낸다.
하기 표 2로 부터 알 수 있듯이, S-1090 염산염 및 그의 결정성 수화물은 S-1090 유리 아민과 비교할 때 잔존 역가(%) 및 변색 면에서 개선된 안정성을 나타내므로, 본 발명의 S-1090 유도체가 약학적으로 안정한 품질을 가지며, 단지 소량의 용매로 오염되며 임상에 효과적인 제제의 제조에 유용하다고 입증되었다. 이러한 유리한 특징은 약물 오염을 피해야만하는 의약분야에서 중요하다.
[표 2]
[약학제제]
1. 과립
S-1090 HCl 의 결정성 수화물 100㎎
락토즈 600㎎
옥수수 전분 290㎎
하이드록시프로필셀룰로즈 10㎎
상기 물질들을 통상의 습식법으로 과립화하여 각 1g을 과립 제제로 패키쥐하고 감수성 세균에 감염된 환자에게 하루 3회 투여한다.
2. 정제
S-1090 HCl 의 결정성 수화물 200㎎
락토즈 65㎎
옥수수 전분 32㎎
하이드록시프로필셀룰로즈 2㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
상기 물질들을 통상의 습식법으로 과립화하고 타정기로 제제화하여 직경 7.5㎜의 정제를 수득한다. 이를 감수성 세균에 감염된 환자에게 하루 2번 투여한다.
3. 경질 캅셀
S-1090 HCl 의 결정성 수화물 50㎎
옥수수 전분 47㎎
마그네슘 스테아레이트 1.5㎎
탈컴 분말 1.5㎎
상기 물질을 통상의 습식법으로 과립화하여 싸이즈 제4번의 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다. 이를 감수성 세균에 감염된 환자에게 하루 3번 투여한다.
Claims (8)
- 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 염산염.
- 하기 X-선 회절상을 나타내는 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산 염산염의 결정성 수화물.측정조건) 구리관; 전압, 40kV; 전류, 20mA; 샘플링 각도, 0.02°
- 제2항에 있어서, 1 내지 2 수화물에 상응하는 수분을 함유하는 염산염의 결정성 수화물.
- 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산을 염산과 반응시킴을 포함하는, 제1항에 청구한 화합물의 제조방법.
- 염산 수용액으로부터 7β-[(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노아세트아미도]-3-(1,2,3-트리아졸-4-일)-티오메틸티오-3-세펨-4-카복실산을 결정화시킴을 포함하는, 제2항에 청구한 결정성 수화물의 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기 염산 수용액의 pH가 -1 내지 5인 방법.
- 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 유효 성분으로서 제1항의 화합물 효과량을 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 약학 제제.
- 약학적으로 허용되는 담체와 함께, 유효 성분으로서 제2항에 정의된 결정성 수화물 효과량을 포함하는, 세균 감염을 치료하기 위한 약학 제제.
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