CZ284738B6

CZ284738B6 - Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Info

Publication number: CZ284738B6
Application number: CZ98215A
Authority: CZ
Inventors: Youichi Kimura; Katsuhiro Kawakami; Norimasa Mikata; Keiji Uchiyama; Tazuo Uemura; Yusuke Yukomoto
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-08
Publication date: 1999-02-17
Also published as: EP0643058A1; CZ217694A3; IL110909A; EP0643058B1; UA41312C2; SG50492A1; SI9400349A; CZ284737B6; HU9402597D0; US5693814A; FI110777B; RU94032286A; JP3793583B2; TW393481B; NO992513D0; SK283190B6; CN1106006A; HRP940506B1; IL123910A; SK107694A3

Abstract

Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[/7-/S/-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[/1R, 2S/-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, při němž se na 7-[7-/S/-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[/1R, 2S/-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-karboxylovou kyselinu působí vodným rozpouštědlem, přičemž minimální obsah vody v tomto vodném rozpouštědle je alespoň 40 % hmotnostních při 25.degree.C a alespoň 90 % hmotnostních při 60.degree.C. Jako vodného rozpouštědla se s výhodou používá vodného ethanolu obsahujícího amoniak. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5— azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[lR,2S)-2-fluorocyklopropyl]-4-oxo-l,4dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny. Výše uvedená sloučenina vykazuje antimikrobiální účinky.

Dosavadní stav techniky

Derivát chinolonu vzorce I

(I) tj· 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]—4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (dále označovaná termínem sloučenina I), vykazuje vysokou antimikrobiální účinnost při vynikající bezpečnosti (srovnej EP-A0 341 493 nebo JP-A-2-231475; označení „JP-A“ se používá pro publikovanou japonskou patentovou přihlášku, která nebyla podrobena průzkumu) a očekává se, že se bude jednat o vynikající syntetické antimikrobiální činidlo.

Zjistilo se, že sloučenina I může existovat ve formě různých druhů hydrátů, jiných než 1/4 (0,25) hydrát, jako je 1/2 (0,5) hydrát (tj. hemihydrát), 1 hydrát (tj. monohydrát) a 3/2 (1,5) hydrát (tj. seskvihydrát). Také se zjistilo, že kromě těchto hydrátů existuje též bezvodá forma tj. anhydrát. Hydrátové formy sloučeniny I zahrnují různé typy krystalů, obsahující různý počet molekul krystalické vody. V závislosti na podmínkách krystalizace nebo rekrystalizace vznikají ve výsledných krystalech různé typy hydrátů a takové krystaly nejsou vhodné jako surovina pro pevné farmaceutické přípravky.

Podstata vynálezu

Na základě rozsáhlého studia se nyní zjistilo, že je možno selektivně připravovat krystaly specifické hydrátové nebo anhydrátové sloučeniny I tak, že se kontrolují podmínky krystalizace nebo rekrystalizace. Předložený vynález je založen na tomto objevu.

Předmětem vynálezu je tedy způsob izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino5-azaspiro-[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-í,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se na 7—[(7—(S)— amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(ÍR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-^—oxo1 l,4-dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu působí vodným rozpouštědlem, přičemž minimální obsah vody v tomto vodném rozpouštědle je alespoň 40 % hmotnostních při 25 °C a alespoň 90 % hmotnostních při 60 °C.

Jako vodného rozpouštědla se při tomto způsobu s výhodou používá vodného ethanolu obsahujícího amoniak.

Krystaly 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro-[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR, 2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podstatě vykazují následující rentgenové difrakční vlastnosti:

Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm)	Relativní intenzita
1,147	slabá
1,049	silná
0,969	slabá
0,712	velmi slabá
0,687	silná
0,623	silná
0,568	slabá
0,525	silná
0,490	velmi silná
0,471	velmi slabá
0,461	slabá
0,425	slabá
0,415	velmi slabá
0,401	silná
0,385	velmi slabá
0,380	velmi slabá
0,374	velmi slabá
0,369	slabá
0,358	slabá
0,350	slabá
0,346	slabá
0,339	slabá
0,334	slabá
0,329	slabá
0,317	slabá

Přehled obrázků na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 3/2 hydrátu sloučeniny I.

Na obr. 2 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 1/2 hydrátu sloučeniny I.

Na obr. 3 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra anhydrátu sloučeniny I.

Na obr. 4 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 1 hydrátu sloučeniny I.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Při práci na vynálezu byly především studovány krystaly sloučeniny I a přitom se zjistilo, že existují krystaly anhydrátové formy a hydrátových forem a že hydrátové formy zahrnují kromě

1/4 hydrátu také 1/2 hydrát, 1 hydrát a 3/2 hydrát. Z hlediska průmyslové výroby krystalického produktu se dává přednost 3/2 hydrátu, vzhledem kjeho fyzikálně-chemické stálosti, výtěžku a

- 2 CZ 284738 B6 snadnosti nastavení výrobních podmínek při výrobě suroviny pro farmaceutické přípravky. Na druhé straně, anhydrát má dobrou lychlost rozpouštění, ať již se jedná o samotnou látku nebo tabletu, ze které se uvolňuje.

Každý z hydrátů a anhydrát sloučeniny I podle tohoto vynálezu vykazuje spektrum znázorněné na přiložených výkresech a v podstatě vykazuje charakteristický diagram práškového rentgenového difrakčního spektra, který je uveden v následujících příkladech. Pod označením „v podstatě vykazuje“ se rozumí, že spektrální diagram každého z těchto krystalů není omezen na diagram uvedený na výkresech a v tabulkách, ale zahrnuje též chyby v mřížkových vzdálenostech (v hodnotách d) a intenzitě, které jsou obecně přijímány v tomto oboru.

Zjistilo se, že v závislosti na podmínkách výroby hydrátu vzniká v krystalech více než jeden hydrát. Zejména, vyrábí-li se 3/2 hydrát, bývá znečištěn 1/2 hydrátem. Taková směs hydrátů se nehodí jako surovina pro výrobu farmaceutických přípravků. Při řešení tohoto problému byla tedy snaha vyvinout způsob selektivní výroby krystalů sloučeniny I, které by obsahovaly pouze jediný hydrát nebo pouze anhydrát.

Dále byla studována stálost krystalů sloučeniny I ve vodném rozpouštědle nebo vodě za použití následující metodiky:

Smíchají se ekvivalentní množství 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu sloučeniny I a ke vzniklé směsi se přidá vodné rozpouštědlo. Směs se míchá při různé teplotě a po daném časovém období se analýzou zjistí podíly hydrátů ve výsledných krystalech. V průběhu míchání má směs podobu suspenze.

Jako vodného rozpouštědla se používá vodného ethanolu, jehož obsah vody (definovaný dále) leží v rozmezí od 0 do 100%. Zjistilo se též, že rozpustnost krystalů lze zvýšit a rychlost konverze mezi hydráty lze zvýšit tím, že použitý vodný ethanol dále obsahuje 1 až 28 % vodného amoniaku. Rozpouštědla se používá v množství od 15 do 30 ml na 1 g krystalů. Obsah vody v rozpouštědle se vyjadřuje jako objemový poměr před smísením. Tak například pod označením vodný ethanol s obsahem vody 60 % se rozumí směs ethanolu a vody v objemovém poměru 4:6 a pod označením vodný ethanol s obsahem vody 60% a obsahem vodného amoniaku 1 % se rozumí směs, která se skládá z ethanolu, vody a 28% vodného amoniaku v objemovém poměru 40:59:1.

V míchání se pokračuje po dobu tří dnů při teplotě 25 nebo 45 °C. Doba tří dnů není pro konverzi krystalů podstatná a bylo dokázáno, že konverze je ukončena asi zajeden den.

Na základě těchto pokusů se zjistilo, že druh krystalů, který se vyskytuje ve směsi, se mění v závislosti na teplotě, obsahu vody v rozpouštědle a době.

Konkrétně lze uvést: 1) Při 14hodinovém zpracování při teplotě zpětného toku rozpouštědla se získá pouze anhydrát, při obsahu vody 5 % nebo méně; pouze 1/2 hydrát, při obsahu vody 50 %; a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 75 % nebo více. 2) Při třídenním zpracování při 45 °C se získá pouze 3/2 hydrát, při obsahu vod 50 % nebo více; a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 45 % nebo méně. 3) Při třídenním zpracování při 25 °C se získá pouze 3/2 hydrát, při obsahu vody 40 % nebo více; a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 25 % nebo méně.

Na základě těchto výsledků se tedy zjistilo, že 3/2 hydrát je možno získat jako jedinou látku zpracováním v rozpouštědle s obsahem vody 50 % nebo více, pokud se zpracování provádí při teplotě 45 °C, nebo v rozpouštědle s obsahem vody 40 % nebo více, pokud se zpracování provádí při teplotě 25 °C.

- 3 CZ 284738 B6

Pod pojmem „zpracování“ se zde rozumí, že se směs krystalů a rozpouštědla kontinuálně míchá ve stavu suspenze při výše uvedené teplotě a po výše uvedenou dobu.

Rozpouštědlo, kterého se může použít při způsobu podle vynálezu, není zvláště omezeno, pokud se v něm krystaly mohou rozpouštět a pokud je toto rozpouštědlo mísitelné s vodou. Jako ilustrativní příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést nižší alkoholy, jako methanol, ethanol a propanol a aceton, přičemž přednost se dává ethanolu. Kromě toho se také může použít vody jako jediného rozpouštědla.

Při práci na vynálezu se také zjistilo, že krystaly, které se skládají pouze z 3/2 hydrátu, je možno selektivně připravit rekrystalizací, při níž se jako podmínek na počátku krystalizace používá výše popsaných podmínek, které umožňují, aby v suspendovaném stavu existoval pouze 3/2 hydrát. Pod označením „na počátku krystalizace“ se rozumí okamžik, v němž byly ukončen všechny předběžné stupně zpracování před vznikem krystalů, například rozpouštění surových krystalů v rozpouštědle a, je-li to žádoucí, přečištění roztoku aktivním uhlím, koncentrační postupy apod.

V souvislosti s vynálezem byly též podobně vyvinuty postupy pro získávání 1/2 hydrátu, anhydrátu nebo 1 hydrátu, jako jediných krystalů, při rekrystalizací nebo při zpracování v rozpouštědle.

Tak například 1 hydrát sloučeniny I se může připravit zpracováním při asi 25 °C ve vodným methanolu s obsahem vody 1 % nebo méně a anhydrát je možno připravit zpracováním v ethanolu s obsahem 15 % hmotnostních amoniaku.

3/2 hydrát se tedy získá ze suspenze sloučeniny I (kterou lze připravit způsobem popsaným v EP-A-0 341 493) která se míchá za výše popsaných podmínek, při nichž se převážně tvoří 3/2 hydrát. Podmínky, při nichž vzniká převážně 3/2 hydrát, jsou určeny především obsahem vody v rozpouštědle a teplotou a jejich vztah je souhrnně uveden v následující tabulce.

Tabulka

Oblast, v níž v suspenzi převážně vzniká 3/2 hydrát

Teplota (°C)	Obsah vody
45	více než 50 %
50	více než 60 %
55	více než 70 %
60	více než 90 %

Množství rozpouštědla leží v rozmezí od 10 do 30 ml a 1 g surové sloučeniny I.

Krystaly podle tohoto vynálezu je možno o sobě známými postupy zpracovat na antimikrobiální přípravky, které mají podobu vhodných pevných forem. Pevné přípravky pro orální podávání zahrnují tablety, prášky, granule a kapsle.

Při výrobě pevných přípravků se účinná přísada může mísit s vhodně zvolenými, z farmaceutického hlediska přijatelnými, excipienty, jako jsou plniva, nastavovadla, pojivá, disintegrační látky, urychlovače, rozpouštění, smáčedla a lubrikační látky.

Krystaly podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem zpracovávat na přípravky určené pro zvířata, jako jsou prášky, jemné granuláty a solubilizované prášky.

- 4 CZ 284738 B6

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Data práškových rentgenových difrakčních spekter, uvedená v příkladech byla stanovena za použití následujících podmínek a zařízení Geiger Flex (výrobce: Rigaku-Denki):

terč: Cu-Ka filtr:Ni napětí:40 kV intenzita proudu:20 mA

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (150 g) se přidají ke směsi 5500 ml vodného ethanolu s obsahem vody 75 % a 450 ml 28% vodného amoniaku a vzniklá směs se 30 minut míchá ve vodní lázni o teplotě 45 °C. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 7,5 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při vnější teplotě 45 °C, přičemž se odpaří asi 3000 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 143 g titulní sloučeniny, jejíž teplota tání je 225 °C (za rozkladu).

Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)

Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm)	Relativní intenzita
1,147	slabá
1,049	silná
0,969	slabá
0,712	velmi slabá
0,687	silná
0,623	silná
0,568	slabá
0,525	silná
0,490	velmi silná
0,471	velmi slabá
0,461	slabá
0,425	slabá
0,415	velmi slabá
0,401	silná
0,385	velmi slabá
0,380	velmi slabá
0,374	velmi slabá
0,369	slabá
0,358	slabá
0,350	slabá

- 5 CZ 284738 B6

0,346	slabá
0,339	slabá
0,334	slabá
0,329	slabá
0,317	slabá

IČ; ^_max (KBr) cm'¹: 3450, 3000, 2880, 1620

Elementární analýza, pro Ci9H_lgF2ClN3O3.3/2H₂O:

vypočteno:	C 52,24; H 4,85; N 9,62
nalezeno:	C 52,07; H 4,68; N 9,47 (%)
Obsah vody:	(Karl Fischerovou metodou):
vypočteno:	6,18%,
nalezeno:	6,5 %

Příklad 2

1/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny.

Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (4,0 g) se přidají ke směsi 160 ml vodného ethanolu s obsahem vody 50 % a 6 ml 28% vodného amoniaku a vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě 60 °C. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 0,2 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za atmosférického tlaku, přičemž se odpaří asi 80 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 3,6 g titulní sloučeniny, jejíž teplota tání je 195 °C (za rozkladu).

Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)

Hodnota D (mřížková vzdálenost) Relativní intenzita (nm)

1,566	slabá
0,919	slabá
0,842	slabá
0,780	velmi silná
0,760	slabá
0,682	velmi slabá
0,615	slabá
0,555	slabá
0,540	slabá
0,460	slabá
0,423	slabá

IČ; (KBr) cm'¹: 3420, 3000, 2860, 1620

Elementární analýza, pro C19H18F2CIN3O3.I/2H2O: vypočteno: C 54,49; H 4,57; N 10,03 nalezeno: C 54,59; H 4,29; N 9,88 (%)

Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 2,15 %, nalezeno: 2,1 %.

Příklad 3

Anhydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]—4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2fluorcyklopropyl]^4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (4 g) se přidají k 360 ml 15% amoniaku v ethanolu (procenta jsou hmotnostní; toto rozpouštědlo se připraví profukováním absolutního ethanolu plynným amoniakem) a vzniklá směs se 30 minut míchá. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 0,2 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za atmosférického tlaku, přičemž se odpaří asi 260 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g titulní sloučeniny, jejíž teplota tání je 231 °C (za rozkladu).

Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)

Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm)	Relativní intenzita
1,135	slabá
1,072	silná
0,907	velmi silná
0,694	velmi slabá
0,563	velmi silná
0,542	silná
0,499	slabá
0,454	silná
0,432	silná
0,383	silná
0,370	velmi slabá
0,356	silná
0,347	slabá
0,342	velmi slabá
0,335	slabá
0,319	silná

IČ; <ax(KBr) cm·¹: 3430, 2950, 2800, 1630,1610

Elementární analýza, pro Ci9Hi₈F₂ClN₃O₃: vypočteno: C 55,69; H 4,43; N 10,25 nalezeno: C 55,78; H 4,23; N 10,26 (%)

Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 0 %, nalezeno: 0,2 %

- 7 CZ 284738 B6

Příklad 4

Monohydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]^4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S}-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (5 g) se přidají k 150 ml vodného methanolu s obsahem vody 1 % nebo méně, za vzniku suspenze a vzniklá směs se 3 dny míchá při 25 °C. Krystaly se odfiltrují a vysuší při teplotě místnosti za sníženého tlaku až do konstantní hmotnosti. Získá se 4,5 g titulní sloučeniny.

Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)

Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm)	Relativní intenzita
1,322	silná
0,774	velmi silná
0,694	velmi slabá
0,668	slabá
0,577	slabá
0,560	silný
0,516	velmi slabá
0,471	střední
0,409	silná
0,391	slabá
0,372	slabá
0,360	silná

IČ; (KBr) cm’¹: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540

Elementární analýza, pro Ci9Hi₈F₂ClN₃O₃.H₂O: vypočteno: C 53,34; H 4,71; N 9,82 nalezeno: C 53,31; H 4,55; N 9,93 (%)

Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 4,2 %, nalezeno: 4,1 %

Příklad 5

3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny

Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (7,7 g) se přidají ke směsi 45 ml ethanolu, 37 ml vody a 25 ml 28% amoniakální vody a vzniklá směs se 10 minut míchá ve vodní lázni o teplotě 45 °C. Po rozpuštění krystalů se za sníženého tlaku odpaří asi 50 ml rozpouštědla. Směs se ochladí na teplotu místnosti a výsledné krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 7,3 g (94,8 %) titulní sloučeniny.

- 8 CZ 284738 B6

Příklad přípravku 1

Kapsle sloučenina z příkladu 1 (3/2 hydrát) kukuřičný škrob vápenatá sůl karboxymethylcelulózy hydroxypropylmethylcelulóza stearan hořečnatý

100,0 mg

23,0 mg

22,5 mg

3,0 mg

1,5 g celkem

150,0 mg

Příklad přípravku 2

Prášek pro míchání s krmivém sloučenina z příkladu 1 (3/2 hydrát) kukuřičný škrob světlá bezvodá kyselina křemičitá až 10 g

89,5 až 98,5 g

0,5 g celkem

100,0g

Vynález byl podrobně popsán výše na specifických příkladech. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že vynález lze různým způsobem obměňovat a modifikovat, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany. Pro rozsah vynálezu jsou nej důležitější následující patentové nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4] heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropyl]—4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-

3-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se na 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]—4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylovou kyselinu působí vodným rozpouštědlem, přičemž minimální obsah vody v tomto vodném rozpouštědle je alespoň 40 % hmotnostních při 25 °C a alespoň 90 % hmotnostních při 60 °C.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako vodného rozpouštědla použije vodného ethanolu obsahujícího vodný amoniak.