CZ284837B6 - 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi - Google Patents
3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284837B6 CZ284837B6 CZ942176A CZ217694A CZ284837B6 CZ 284837 B6 CZ284837 B6 CZ 284837B6 CZ 942176 A CZ942176 A CZ 942176A CZ 217694 A CZ217694 A CZ 217694A CZ 284837 B6 CZ284837 B6 CZ 284837B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- weak
- fluoro
- dihydroquinoline
- heptan
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- UTOSCAGAYZRDNY-YNEHKIRRSA-N 2-[(7s)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1r,2s)-2-fluorocyclopropyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2N(C3=C(Cl)C=C(F)C=C3C(=O)C=2C(O)=O)[C@H]2[C@H](C2)F)CC11CC1 UTOSCAGAYZRDNY-YNEHKIRRSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 37
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 ILNJBIQQAIIMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 7- (S) -amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-yl Chemical group 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)=CNC2=C1 DTYLXDLAOLOTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITCMANIMLRFJKA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorocyclopropyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1F ITCMANIMLRFJKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
3/2 Hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2fluorcyklopro-
pyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi. 3/2 hydrát se získává zpracováním surové 7-/(7-(S)-amino-5-azaspirol
/2,4/heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo vodě nebo jejím překrystalováním z vodného rozpouštědla nebo vody.
ŕ
Description
Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyI]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]^-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny. Výše uvedená sloučenina vykazuje antimikrobiální účinky.
Dosavadní stav techniky
Derivát chinolonu vzorce I
COOH (I) tj. 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (dále označovaná termínem sloučenina 1), vykazuje vysokou antimikrobiální účinnost při vynikající bezpečnosti (srovnej EP-A0 341493 nebo JP-A-2-231475, označení JP-A se používá pro publikovanou japonskou patentovou přihlášku, která nebyla podrobena průzkumu) a očekává se, že se bude jednat o vynikající syntetické antimikrobiální činidlo.
Zjistilo se, že sloučenina I může existovat ve formě různých druhů hydrátů, jiných než 1/4 (0,25) hydrát, jako je 1/2 (0,5) hydrát (tj. hemihydrát), 1 hydrát (tj. monohydrát) a 3/2 (1,5) hydrát (tj. seskvihydrát). Také se zjistilo, že kromě těchto hydrátů existuje též bezvodá forma tj. anhydrát.
Hydrátové formy sloučeniny I zahrnují různé typy krystalů, obsahující různý počet molekul krystalické vody. V závislosti na podmínkách krystalizace nebo rekiystalizace vznikají ve výsledných krystalech různé typy hydrátů a takové krystaly nejsou vhodné jako surovina pro pevné farmaceutické přípravky.
Podstata vynálezu
Na základě rozsáhlého studia se nyní zjistilo, že je možno selektivně připravovat krystaly specifické hydrátové nebo anhydrátové sloučeniny I tak, že se kontrolují podmínky krystalizace nebo rekrystalizace. Předložený vynález je založen na tomto objevu.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7—[(7—(S)— amino-5-azasp iro [2.4] heptan-5-y l]-8-chlor-6-fluor-1-[( 1 R,2S)-2-fluorcyklopropy l]-4-oxo1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se 7-[(7-(S)amino-5-azaspiro [2.4] heptan-5-y l]-8-chlor-6-fluor-1 -[(1 R,2 S)-2-fluorcyklopropy l]-4-oxo
-1 CZ 284837 B6 l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina překrystaluje z vodného rozpouštědla, přičemž obsah vody v tomto vodném rozpouštědle je v rozmezí od 5 do 100 % hmotnostních, přednostně od 50 do 75 % hmotnostních.
Jako vodného rozpouštědla se při tomto způsobu s výhodou používá vodného ethanolu obsahujícího vodný amoniak.
Krystaly 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny v podstatě vykazují následující rentgenové difrakční vlastnosti:
| Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm) | Relativní intenzita |
| 1,147 1,049 0,969 0,712 0,687 0,623 0,568 0,525 0,490 0,471 0,461 0,425 0,415 0,401 0,385 0,380 0,374 0,369 0,358 0,350 0,346 0,339 0,334 0,329 0,317 | slabá silná slabá velmi slabá silná silná slabá silná velmi silná velmi slabá slabá slabá velmi slabá silná velmi slabá velmi slabá velmi slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá |
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 3/2 hydrátu sloučeniny I. Na obr. 2 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 1/2 hydrátu sloučeniny I.
Na obr. 3 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra anhydrátu sloučeniny I.
Na obr. 4 je znázorněn příklad rentgenového difrakčního spektra 1 hydrátu sloučeniny I.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Při práci na vynálezu byly především studovány krystaly sloučeniny I a přitom se zjistilo, že existují krystaly anhydrátové formy a hydrátových forem a že hydrátové formy zahrnují kromě 1/4 hydrátu také 1/2 hydrát, 1 hydrát a 3/2 hydrát. Z hlediska průmyslové výroby krystalického produktu se dává přednost 3/2 hydrátu, vzhledem kjeho fyzikálně-chemické stálosti, výtěžku a snadnosti nastavení výrobních podmínek při výrobě suroviny pro farmaceutické přípravky. Na
-2CZ 284837 B6 druhé straně, anhydrát má dobrou rychlost rozpouštění, ať již se jedná o samotnou látku nebo tabletu, ze které se uvolňuje.
Každý z hydrátů a anhydrát sloučeniny I podle tohoto vynálezu vykazuje spektrum znázorněné na přiložených výkresech a v podstatě vykazuje charakteristický diagram práškového rentgenového difrakčního spektra, který je uveden v následujících příkladech. Pod označením v podstatě vykazuje se rozumí, že spektrální diagram každého z těchto krystalů není omezen na diagram uvedený na výkresech a v tabulkách, ale zahrnuje též chyby v mřížkových vzdálenostech (v hodnotách d) a intenzitě, které jsou obecně přijímány v tomto oboru.
Zjistilo se, že v závislosti na podmínkách výroby hydrátu vzniká v krystalech více než jeden hydrát. Zejména, vyrábí-li se 3/2 hydrát, bývá znečištěn 1/2 hydrátem. Taková směs hydrátů se nehodí jako surovina pro výrobu farmaceutických přípravků. Při řešení tohoto problému byla tedy snaha vyvinout způsob selektivní výroby krystalů sloučeniny I, které by obsahovaly pouze jediný hydrát nebo pouze anhydrát.
Dále byla studována stálost krystalů sloučeniny I ve vodném rozpouštědle nebo vodě za použití následující metodiky:
Smíchají se ekvivalentní množství 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu sloučeniny I a ke vzniklé směsi se přidá vodné rozpouštědlo. Směs se míchá při různé teplotě a po daném časovém období se analýzou zjistí podíly hydrátů ve výsledných krystalech. V průběhu míchání má směs podobu suspenze.
Jako vodného rozpouštědla se používá vodného ethanolu, jehož obsah vody (definovaný dále) leží v rozmezí od 0 do 100%. Zjistilo se též, že rozpustnost kiystalů lze zvýšit a rychlost konverze mezi hydráty lze zvýšit tím, že použitý vodný ethanol dále obsahuje 1 až 28 % vodného amoniaku. Rozpouštědla se používá v množství od 15 do 30 ml na 1 g krystalů. Obsah vody v rozpouštědle se vyjadřuje jako objemový poměr před smísením. Tak například pod označením vodný ethanol s obsahem vody 60 % se rozumí směs ethanolu a vody v objemovém poměru 4:6 a pod označením vodný ethanol s obsahem vody 60 % a obsahem vodného amoniaku 1 % se rozumí směs, která se skládá z ethanolu, vody a 28 % vodného amoniaku v objemovém poměru 40:59:1.
V míchání se pokračuje po dobu tří dnů při teplotě 25 nebo 45 °C. Doba tří dnů není pro konverzí krystalů podstatná a bylo dokázáno, že konverze je ukončena asi zajeden den.
Na základě těchto pokusů se zjistilo, že druh krystalů, který se vyskytuje ve směsi, se mění v závislosti na teplotě, obsahu vody v rozpouštědle a době.
Konkrétně lze uvést: 1) Při 14 hodinovém zpracování při teplotě zpětného toku rozpouštědla se získá pouze anhydrát, při obsahu vody 5 % nebo méně, pouze 1/2 hydrát, při obsahu vody 50 %, a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 75 % nebo více. 2) Při třídenním zpracování při 45 °C se získá pouze 3/2 hydrát, při obsahu vody 50 % nebo více, a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 45 % nebo méně. 3) Při třídenním zpracování při 25 °C se získá pouze 3/2 hydrát, při obsahu vody 40 % nebo více, a směs 1/2 hydrátu a 3/2 hydrátu, při obsahu vody 25 % nebo méně.
Na základě těchto výsledků se tedy zjistilo, že 3/2 hydrát je možno získat jako jedinou látku zpracováním v rozpouštědle s obsahem vody 50 % nebo více, pokud se zpracování provádí při teplotě 45 °C, nebo v rozpouštědle s obsahem vody 40 % nebo více, pokud se zpracování provádí při teplotě 25 °C.
-3CZ 284837 B6
Pod pojmem zpracování se zde rozumí, že se směs krystalů a rozpouštědla kontinuálně míchá ve stavu suspenze při výše uvedené teplotě a po výše uvedenou dobu.
Suspenze krystalů se může vyrobit buď tak, že se krystaly rozpustí a potom se provede 5 krystalizace nebo jednoduše tak, že se krystaly smíchají s rozpouštědlem.
Rozpouštědlo, kterého se může použít při způsobu podle vynálezu, není zvláště omezeno, pokud se v něm krystaly mohou rozpouštět a pokud je toto rozpouštědlo mísitelné s vodou. Jako ilustrativní příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést nižší alkoholy, jako methanol, io ethanol a propanol a aceton, přičemž přednost se dává ethanolu. Kromě toho se také může použít vody jako jediného rozpouštědla.
Při práci na vynálezu se také zjistilo, že krystaly, které se skládají pouze z 3/2 hydrátu, je možno selektivně připravit rekrystalizací, při níž se jako podmínek na počátku krystalizace používá výše 15 popsaných podmínek, které umožňují, aby v suspendovaném stavu existoval pouze 3/2 hydrát.
Pod označením na počátku krystalizace se rozumí okamžik, v němž byly ukončeny všechny předběžné stupně zpracování před vznikem krystalů, například rozpouštění surových krystalů v rozpouštědle a, je-li to žádoucí, přečištění roztoku aktivním uhlím, koncentrační postupy apod.
V souvislosti s vynálezem byly též podobně vyvinuty postupy pro získávání 1/2 hydrátu, anhydrátu nebo 1 hydrátu, jako jediných krystalů, při rekrystalizací nebo při zpracování v rozpouštědle.
Tak například 1 hydrát sloučeniny I se může připravit zpracováním při asi 25 °C ve vodném 25 methanolu s obsahem vody 1 % nebo méně a anhydrát je možno připravit zpracováním v ethanolu s obsahem 15 % hmotnostních amoniaku.
Dále uvedené postupy představují příklady způsobu selektivní přípravy hydrátů a anhydrátu sloučeniny I.
A) Způsob přípravy anhydrátu
Směs surových krystalů sloučeniny I, kterou lze připravit způsobem popsaným v EP-A0 341 493 a vodného methanolu nebo vodného ethanolu se ve stavu suspenze za míchání zahřívá 35 na teplotu zpětného toku po dobu 0,5 až 8 hodin. Obsah vody ve vodném methanolu nebo ethanolu je nižší než 5 % objemových. Množství rozpouštědla leží v rozmezí od 10 do 30 ml na 1 g surové sloučeniny I. Se zvyšujícím se obsahem vody v rozpouštědle se zkracuje doba potřebná pro dokončení zpracování. Když se jako rozpouštědla použije bezvodého ethanolu je konverze ukončena při teplotě 70 °C za 8 hodin.
Anhydrát je možno získat rekrystalizační metodou. Jeden z nejlepších postupů je uveden v příkladu 3 (dále). Při tomto postupu se může jako rozpouštědla použít vodného rozpouštědla obsahujícího méně než 5 % objemových vody.
B) Způsob přípravy 1/2 hydrátu
Směs surových krystalů sloučeniny I, a vodného ethanolu s obsahem vody 50 % se ve stavu suspenze za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 1 až 20 hodin. Množství rozpouštědla leží v rozmezí od 10 do 30 ml na 1 g surové sloučeniny I. Zjistilo se, že když 50 rozpouštědlo obsahuje amoniak, tvorba 1/2 hydrátu se urychlí.
1/2 hydrát je možno získat rekrystalizačním postupem. Jeden z nejlepších postupů je uveden v příkladu 2 (dále).
-4CZ 284837 B6
C) Způsob přípravy 1 hydrátu
Jeden z nejlepších postupů selektivní přípravy 1 hydrátu je uveden v příkladu 4 (dále).
D) Způsob přípravy 3/2 hydrátu
3/2 hydrát se získá ze suspenze, která se míchá za výše popsaných podmínek, při nichž se převážně tvoří 3/2 hydrát. Podmínky, při nichž vzniká převážně 3/2 hydrát, jsou určeny především obsahem vody v rozpouštědle a teplotou a jejich vztah je souhrnně uveden v následující tabulce.
Tabulka
Oblast, v níž v suspenzi převážně vzniká 3/2 hydrát
Teplota (°C) Obsah vody více než 50 % více než 60 % více než 70 % více než 90 %
Množství rozpouštědla leží v rozmezí od 10 do 30 ml na 1 g surové sloučeniny I.
3/2 hydrát je možno připravit rekrystalizačním postupem. Přednostní postupy jsou uvedeny v příkladech 1 a 5 (dále). Při rekrystalizačním postupu se obvykle přednostně používá rozpouštědla s obsahem amoniaku, poněvadž je tak možno snížit množství potřebného rozpouštědla. Množství rozpouštědla leží v rozmezí od 5 do 50 ml, s výhodou od 10 do 20 ml na 1 g surové sloučeniny I. Obsah vody v rozpouštědle leží v rozmezí od 50 do 100 a přednostně od 50 do 75 %. Když se zvýší obsah amoniaku, může se snížit množství použitého rozpouštědla. Množství amoniaku leží v rozmezí od 0,5 do 2,0, přednostně od 0,7 do 1,0 g, vztaženo na 1 g surové sloučeniny I. Rozpouštědlo obsahující amoniak se může připravit přídavkem čpavkové vody nebo zaváděním plynného amoniaku do rozpouštědla. Když se použije čpavkové vody, musí se její vodná složka započítat do celkového obsahu vody přítomného v rozpouštědle. Teplota pro krystalizaci se může stanovit podle výše uvedené tabulky.
Krystaly podle tohoto vynálezu je možno o sobě známými postupy zpracovat na antimikrobiální přípravky, které mají podobu vhodných pevných forem. Pevné přípravky pro orální podávání zahrnují tablety, prášky, granule a kapsle.
Při výrobě pevných přípravků se účinná přísada může mísit s vhodně zvolenými, z farmaceutického hlediska přijatelnými, excipienty, jako jsou plniva, nastavovadla, pojivá, disintegrační látky, urychlovače rozpouštění, smáčedla a lubrikační látky.
Krystaly podle vynálezu je možno o sobě známým způsobem zpracovávat na přípravky určené pro zvířata, jako jsou prášky, jemné granuláty a solubilizované prášky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Data práškových rentgenových difrakčních spekter, uvedená v příkladech byla stanovena za použití následujících podmínek a zařízení Geiger Flex (výrobce: Rigaku-Denki):
-5CZ 284837 B6 terč:
filtr: napětí: intenzita proudu:
Cu-Ka Ni kV mA
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5—yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (150 g) se přidají ke směsi 5500 ml vodného ethanolu s obsahem vody 75 % a 450 ml 28 % vodného amoniaku a vzniklá směs se 30 minut míchá ve vodní lázni o teplotě 45 °C. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 7,5 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku při vnější teplotě 45 °C, přičemž se odpaří asi 3000 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 143 g titulní sloučeniny jejíž teplota tání je 225 °C (za rozkladu).
Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)
Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm)
Relativní intenzita
1,147
1,049
0,969
0,712
0,687
0,623
0,568
0,525
0,490
0,471
0,461
0,425
0,415
0,401
0,385
0,380
0,374
0,369
0,358
0,350
0,346
0,339
0,334
0,329
0,317 slabá silná slabá velmi slabá silná silná slabá silná velmi silná velmi slabá slabá slabá velmi slabá silná velmi slabá velmi slabá velmi slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá slabá
-6CZ 284837 B6
IČ; A/max (KBr) cm'1: 3450, 3000, 2880, 1620
Elementární analýza, pro C19HigF2ClN3O3.3/2 H2O:
| vypočteno: | C 52,24; H 4,85; N 9,62 |
| nalezeno: | C 52,07; H 4,68; N 9,47 (%) |
Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 6,18 %, nalezeno 6,5 %
Příklad 2
1/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (4,0 g) se přidají ke směsi 160 ml vodného ethanolu s obsahem vody 50 % a 6 ml 28 % vodného amoniaku a vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě 60 °C. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 0,2 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za atmosférického tlaku, přičemž se odpaří asi 80 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti a vysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 3,6 g titulní sloučeniny, jejíž teplota tání je 195 °C (za rozkladu).
Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)
| Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm) | Relativní intenzita |
| 1,566 | slabá |
| 0,919 | slabá |
| 0,842 | slabá |
| 0,780 | velmi silná |
| 0,760 | slabá |
| 0,682 | velmi slabá |
| 0,615 | slabá |
| 0,555 | slabá |
| 0,540 | slabá |
| 0,460 | slabá |
| 0,423 | slabá |
IČ; (KBr) cnf1: 3420, 3000, 2860, 1620
Elementární analýza, pro Ci9HIgF2ClN3O3.l/2 H2O: vypočteno: C 54,49; H 4,57; N 10,03 nalezeno: C 54,59; H 4,29; N 9,88 (%)
Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 2,15 %, nalezeno 2,1 %
Příklad 3
Anhydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]-heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (4 g) se přidají k 360 ml 15% amoniaku v ethanolu (procenta jsou hmotnostní; toto rozpouštědlo se připraví profukováním absolutního ethanolu plynným amoniakem) a vzniklá směs se 30 minut míchá. Po rozpuštění krystalů se k roztoku přidá 0,2 g aktivního uhlí a potom se roztok přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za atmosférického tlaku, přičemž se odpaří asi 260 ml rozpouštědla. Koncentrát se ochladí na teplotu místnosti avysrážené krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g titulní sloučeniny, jejíž teplota tání je 231 °C (za rozkladu).
Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)
| Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm) | Relativní intenzita |
| 1,135 1,072 0,907 0,694 0,563 0,542 0,499 0,454 0,445 0,432 0,383 0,370 0,356 0,347 0,342 0,335 0,319 | slabá silná velmi silná velmi slabá velmi silná silná slabá silná slabá silná silná velmi slabá silná slabá velmi slabá slabá silná |
IČ; >/max (KBr) cm’1: 3430, 2950, 2800, 1630, 1610
Elementární analýza, pro C19H18F2CIN3O3: vypočteno: C 55,69; H 4,43; N 10,25 nalezeno: C 55,78; H 4,23; N 10,26 (%)
Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 0 %, nalezeno 0,2 %
Příklad 4
Monohydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l, 4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2, 4]~heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S}2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (5 g) se přidají k 150 ml vodného methanolu s obsahem vody 1 % nebo méně, za vzniku suspenze a vzniklá
-8CZ 284837 B6 směs se 3 dny míchá při 25 °C. Kiy staly se odfiltrují a vysuší při teplotě místnosti za sníženého tlaku až do konstantní hmotnosti. Získá se 4,5 g titulní sloučeniny.
Práškové rentgenové difrakční spektrum (charakteristická maxima)
| Hodnota D (mřížková vzdálenost) (nm) | Relativní intenzita |
| 1,322 0,774 0,694 0,668 0,577 0,560 0,516 0,471 0,409 0,391 0,372 0,360 | silná velmi silná velmi slabá slabá slabá silná velmi slabá střední silná slabá slabá silná |
IČ; ^max (KBr) cm1: 3620, 3410, 3080, 2870, 1630, 1610, 1540
Elementární analýza, pro C19H18F2CIN3O3.H2O: vypočteno: C 53,34; H 4,71; N 9,82 nalezeno: C 53,31; H 4,55; N 9,93 (%)
Obsah vody: (Karl Fischerovou metodou): vypočteno: 4,2 %, nalezeno 4,1 %
Příklad 5
3/2 hydrát 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[( 1 R,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
Surové krystaly 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny (7,7 g) se přidají ke směsi 45 ml ethanolu, 37 ml vody a 25 ml 28 % amoniakální vody a vzniklá směs se 10 minut míchá ve vodní lázni o teplotě 45 °C. Po rozpuštění krystalů se za sníženého tlaku odpaří asi 50 ml rozpouštědla. Směs se ochladí na teplotu místnosti a výsledné krystaly se odfiltrují a vysuší při 40 °C za sníženého tlaku. Získá se 7,3 g (94,8 %) titulní sloučeniny.
Příklad přípravku 1
| Kapsle | |
| sloučenina z příkladu 1 (3/2 hydrát) | 100,0 mg |
| kukuřičný škrob | 23,0 mg |
| vápenatá sůl karboxymethylcelulózy | 22,5 mg |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 3,0 mg |
| stearan hořečnatý | 1,5 mg |
| celkem | 150,0 mg |
-9CZ 284837 B6
Příklad přípravku 2
Prášek pro míchání s krmivém sloučenina z příkladu 1 (3/2 hydrát) kukuřičný škrob světlá bezvodá kyselina křemičitá celkem až 10 g
89,5 až 98,5 g QJ g
100,0 g
Vynález byl podrobně popsán výše na specifických příkladech. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že vynález lze různým způsobem obměňovat a modifikovat, aniž by to znamenalo únik z rozsahu ochrany. Pro rozsah vynálezu jsou nejdůležitější následující patentové nároky.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, vyznačující se tím, že se 7-[(7-(S)-amino-5azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-l-[(lR,2S)-2-fluorcyklopropyl]—4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina překrystaluje z vodného rozpouštědla, přičemž obsah vody v tomto vodném rozpouštědle je v rozmezí od 5 do 100 % hmotnostních.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsah vody ve vodném rozpouštědle je v rozmezí od 50 do 75 % hmotnostních.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako vodného rozpouštědla použije vodného ethanolu obsahujícího vodný amoniak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22538093 | 1993-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ217694A3 CZ217694A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ284837B6 true CZ284837B6 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=16828452
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942176A CZ284837B6 (cs) | 1993-09-10 | 1994-09-08 | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi |
| CZ98214A CZ21498A3 (cs) | 1993-09-10 | 1994-09-08 | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek |
| CZ98215A CZ284738B6 (cs) | 1993-09-10 | 1994-09-08 | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ98214A CZ21498A3 (cs) | 1993-09-10 | 1994-09-08 | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek |
| CZ98215A CZ284738B6 (cs) | 1993-09-10 | 1994-09-08 | Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693814A (cs) |
| EP (1) | EP0643058B1 (cs) |
| JP (1) | JP3793583B2 (cs) |
| KR (1) | KR100336247B1 (cs) |
| CN (1) | CN1057297C (cs) |
| AT (1) | ATE181069T1 (cs) |
| AU (1) | AU679094B2 (cs) |
| BG (1) | BG61767B1 (cs) |
| CA (1) | CA2131761C (cs) |
| CZ (3) | CZ284837B6 (cs) |
| DE (1) | DE69418953T2 (cs) |
| DK (1) | DK0643058T3 (cs) |
| ES (1) | ES2136142T3 (cs) |
| FI (1) | FI110777B (cs) |
| GE (1) | GEP19981355B (cs) |
| GR (1) | GR3031012T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940506B1 (cs) |
| HU (1) | HU224970B1 (cs) |
| IL (2) | IL123910A (cs) |
| LV (1) | LV11322B (cs) |
| MY (1) | MY112574A (cs) |
| NO (2) | NO307419B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ264422A (cs) |
| PL (1) | PL180163B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126402C1 (cs) |
| SG (1) | SG50492A1 (cs) |
| SI (1) | SI9400349B (cs) |
| SK (3) | SK283189B6 (cs) |
| TW (1) | TW393481B (cs) |
| UA (1) | UA41312C2 (cs) |
| YU (1) | YU49132B (cs) |
| ZA (1) | ZA946853B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| DE69802692D1 (de) | 1997-06-26 | 2002-01-10 | Dong Wha Pharm Ind Co Ltd | Derivate der chinoloncarbonsäure |
| JP2001300293A (ja) * | 2000-04-25 | 2001-10-30 | Nipro Corp | 無機無水物または有機無水物の製造法 |
| ITMI20032259A1 (it) | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| CN102718746B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-10-29 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN103539776B (zh) * | 2012-07-16 | 2016-06-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星晶型及其制备方法 |
| CN106749174B (zh) * | 2016-12-06 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE203719C (cs) * | 1907-11-02 | 1908-10-20 | ||
| DK170473B1 (da) * | 1985-06-20 | 1995-09-11 | Daiichi Seiyaku Co | S(-)-pyridobenzoxazinforbindelser |
| MY105136A (en) * | 1988-04-27 | 1994-08-30 | Daiichi Seiyaku Co | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives. |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| TW208013B (cs) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US4994809A (en) * | 1990-03-07 | 1991-02-19 | Hughes Aircraft Company | Polystatic correlating radar |
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| CN1065206A (zh) * | 1991-04-01 | 1992-10-14 | 战永胜 | 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法 |
| WO1993025545A1 (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
-
1994
- 1994-09-06 ZA ZA946853A patent/ZA946853B/xx unknown
- 1994-09-08 NZ NZ264422A patent/NZ264422A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 HR HR940506A patent/HRP940506B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 NO NO943313A patent/NO307419B1/no unknown
- 1994-09-08 CZ CZ942176A patent/CZ284837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK305-2002A patent/SK283189B6/sk unknown
- 1994-09-08 CZ CZ98214A patent/CZ21498A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK306-2002A patent/SK283190B6/sk unknown
- 1994-09-08 CZ CZ98215A patent/CZ284738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 UA UA94095787A patent/UA41312C2/uk unknown
- 1994-09-08 SK SK1076-94A patent/SK283188B6/sk unknown
- 1994-09-09 IL IL12391094A patent/IL123910A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 BG BG99035A patent/BG61767B1/bg unknown
- 1994-09-09 AU AU72862/94A patent/AU679094B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 IL IL11090994A patent/IL110909A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 RU RU94032286A patent/RU2126402C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 HU HU9402597A patent/HU224970B1/hu unknown
- 1994-09-09 CA CA002131761A patent/CA2131761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 MY MYPI94002376A patent/MY112574A/en unknown
- 1994-09-09 AT AT94114235T patent/ATE181069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 ES ES94114235T patent/ES2136142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 SG SG1996002767A patent/SG50492A1/en unknown
- 1994-09-09 GE GEAP19942175A patent/GEP19981355B/en unknown
- 1994-09-09 LV LVP-94-173A patent/LV11322B/en unknown
- 1994-09-09 PL PL94304989A patent/PL180163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 JP JP21539594A patent/JP3793583B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 TW TW083108331A patent/TW393481B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 KR KR1019940022682A patent/KR100336247B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 YU YU53694A patent/YU49132B/sh unknown
- 1994-09-09 DE DE69418953T patent/DE69418953T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 DK DK94114235T patent/DK0643058T3/da active
- 1994-09-09 FI FI944174A patent/FI110777B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 SI SI9400349A patent/SI9400349B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 EP EP94114235A patent/EP0643058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-10 CN CN94116197A patent/CN1057297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 US US08/303,812 patent/US5693814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992513A patent/NO307753B1/no unknown
- 1999-08-18 GR GR990402090T patent/GR3031012T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100245938B1 (ko) | 트리아졸릴티오메틸티오 세팔로스포린 염산염, 그의 결정성 수화물 및 이들의 제조방법 | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CZ169396A3 (en) | Crystalline derivatives of n-acetylneuraminic acid and process of their preparation | |
| CZ284837B6 (cs) | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi | |
| CA2530964A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| SI21270A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| EP1485373A1 (en) | Method of stabilizing lansoprazole | |
| CZ401998A3 (cs) | Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny | |
| EP2502626B1 (en) | Crystalline levofolinic acid and process for its preparation | |
| KR20150042275A (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| NO764182L (cs) | ||
| WO2002060441A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| WO2002060442A1 (en) | Novel forms of 2,3-dimethyl-8-(2-ethyl-6-methylbenzylamino)-imidazo (1,2-a)pyridine-6-carboxamide | |
| CA3220347A1 (en) | Salts of a pi3kdelta inhibitor, crystalline forms, methods of preparation, and uses therefore | |
| EP0301465A1 (en) | Crystalline monohydrate of sodium N-(1H-tetrazol-5-yl)-1-phenoxy-4H-quinolizin-4-one-3-carboxamide | |
| WO2010068605A1 (en) | Novel polymorphic forms of 4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(trifluoromethyl)-1h-pyrazole-3-yl]4-deoxy-4-fluoro-beta-d-glucopyranoside including hydrates thereof and the preparations thereof | |
| MXPA97004861A (en) | Procedure for obtaining claritromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080908 |