PL180163B1 - heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180163B1 PL180163B1 PL94304989A PL30498994A PL180163B1 PL 180163 B1 PL180163 B1 PL 180163B1 PL 94304989 A PL94304989 A PL 94304989A PL 30498994 A PL30498994 A PL 30498994A PL 180163 B1 PL180163 B1 PL 180163B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weak
- strong
- extremely
- hydrate
- fluoro
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 39
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 abstract 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Sposób selektywnego w ytw arzania 3/2 hydratu kwasu 7-[(7-( S)-amino-5- -azaspiro[2,4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocylopio- pylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej o charakterystyce dyfrakcji promieni rentgenowskich W artosc d (odleglosc miedzy plaszczyznami sieciowymi) ( A) W zgledna intensywnosc W artosc d (odleglosc miedzy plaszczyznami sieciowymi) ( A ) Wzgledna intensywnosc 11,47 slaba 4,01 silna 10,49 silna 3,85 niezwykle slaba 9,69 slaba 3,80 niezwykle slaba 7,12 niezw ykle slaba 3,74 niezwykle slaba 6,87 silna 3,69 slaba 6,23 silna 3,58 slaba 5,68 slaba 3,50 slaba 5,25 silna 3,46 slaba 4,90 niezw ykle silna 3,39 slaba 4,71 niezwykle slaba 3,34 slaba 4,61 slaba 3,29 slaba 4,25 slaba 3,17 slaba 4,15 niezw ykle slaba znam ienny tym , ze mieszanine krysztalów kwasu 7-[(7-( S)-amino-5- azaspiro[2,4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1- [ ( 1R ,2 S )-2 -flu o ro c yklo- propylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego i uwodnionego eta- nolu zawierajacego amoniak, w którym ilosc amoniaku jest ........................ Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób selektywnego wytwarzania 3/2 hydratu kwasu 7[(7-(S)-ammo-5-azaopiro[2.4]heptian-5-ylo]-8-chloro-6-flunro-1-[(1R,2S)-2-fluorncyklopropy loU-oksn-1,4-dihydrochinolino-3-kiαrt^olkylowegn w formie krystalicznej.
180 163
Pochodna chinolonu o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, tj. kwas 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloiO-6-fiuoro-l-[(iR,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-l,4-dihy drochinolino-3-karbolk;ylowy (dalej określana jako związek 1) ma wysoką aktywność przeciwbakteryjnąz doskonałym bezpieczeństwem (EP-A-0 341 493 lub JP-A-2-231475 ; stosowany tu symbol „JP-A” oznacza „niebadane opublikowane japońskie zgłoszenie patentowe”) i może być doskonałym syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym.
Stwierdzono, że związek ten może występować w formie kilku rodzajów hydratów, innych niż 1/4 (0,25) hydrat, takich jak 1/2 (0,5) hydrat (tj. hemihydrat), 1 hydrat (tj. monohydrat) i 3/2 (1,5) hydrat (tj. seskwihydrat). Stwierdzono też, że obok tych hydratów istnieje forma bezwodna.
Forma uwodnienia związku 1 obejmuje kilka typów kryształów, zawierających różną liczbę cząsteczek wody krystalicznej. W zależności od warunków krystalizacji lub rekrystalizacji w wytworzonych kryształach tworzy się kilka typów hydratów' i takie kryształy są nieodpowiednie jako materiał masowy do wytwarzani stałych środków farmaceutycznych.
W wyniku intensywnych badań twórcy wynalazku stwierdzili, że można selektywnie wytwarzać kryształy określonego hydratu związku 1 przez regulowanie warunków krystalizacji lub rekrystalizacji.
Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku wykazują korzystne własności jako materiał masowy dla środków farmaceutycznych, gdyż mają wystarczającą krystaliczność i dobrąreproduktywność w stosunku do kryształów ujawnionych w opisie patentowym EP 341 493, które mogą przemieniać się w inny typ kryształów podczas produkcji stałych produktów farmaceutycznych lub podczas magazynowania co jest niekorzystne dla stabilności.
Wynalazek dotyczy sposobu selektywnego wytwarzania 3/2 hydratu związku o wzorze 1 o charakterze dyfrakcji promieni rentgenowskich:
| Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) | Względna intensywność | Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) | Względna intensywność |
| 11,47 | słaba | 4,01 | silna |
| 10,49 | silna | 3,85 | niezwykle słaba |
| 9,69 | słaba | 3,80 | niezwykle słaba |
| 7,12 | niezwykle słaba | 3,74 | niezwykle słaba |
| 6,87 | silna | 3,69 | słaba |
| 6,23 | silna | 3,58 | słaba |
| 5,68 | słaba | 3,50 | słaba |
| 5,25 | silna | 3,46 | słaba |
| 4,90 | niezwykle silna | 3,39 | słaba |
| 4,71 | niezwykle słaba | 3,34 | słaba |
| 4,61 | słaba | 3,29 | słaba |
| 4,25 | słaba | 3,17 | słaba |
| 4,15 | niezwykle słaba |
Sposób według wynalazku polega na tym, że mieszaninę kryształów kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso -1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego i uwodnionego etanolu zawierającego amoniak, w którym ilość amoniakujest w stosunku od 0,5 g do 2,0 g do 1,0 g surowego związku, miesza się w stanie zawiesiny w temperaturze 25°C gdy zawartość wody wynosi co najmniej 40%, albo w temperaturze 45°C, gdy zawartość wody wynosi co najmniej 50% lub rekrystalizuje się kwas
180 163
7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorOcyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowy z uwodnionego rozpuszczalnika, w którym zawartość wody zawiera się w zakresie od 50% do 100%, korzystnie 50% do 75%, przez rozpuszczenie zanieczyszczonych kryształów w etanolu i wytrącenie kryształów.
Na figurze 1 przedstawiony jest przykład widma dyfrakcji promieni rentgenowskich dla 3/2 hydratu związku 1.
Jakkolwiek istnieją kryształy formy bezwodnej i formy uwodnionej, a formy uwodnione obok 1/4 hydratu obejmują 1/2 hydrat, 1 hydrat i 3/2 hydrat, to z punktu widzenia przemysłowej produkcji kryształów korzystny jest 3/2 hydrat z uwagi na jego stabilność fizykochemiczną oraz wydajność i łatwość w ustalaniu warunków produkcji materiału masowego dla środków farmaceutycznych.
Hydrat związku 1 według wynalazku wykazuje wzorzec widma przedstawiony na rysunku i ma zasadniczo charakterystyczny wzorzec widma proszkowej dyfrakcji promieni rentgenowskich przedstawiony w przykładach. Termin „zasadniczo charakterystyczny” oznacza, że wzorzec widma dla każdego kryształu nie jest ograniczony do tego, który jest przedstawiony na figurze i w tabeli, ale obejmuje błędy w wartościach odległości między płaszczyznami sieciowymi (wartościach d) i intensywność, zwykle dopuszczalne w tej dziedzinie.
Stwierdzono że w kryształach tworzy się więcej niż jeden hydrat w zależności od warunków wytwarzania hydratu. Podczas wytwarzania 3/2 hydratu tworząsię zanieczyszczenia 1/2 hydratem. taka mieszanina hydratów jest nieodpowiednia jako materiał masowy dla środków farmaceutycznych. Celem wynalazku było zatem opracowanie sposobu selektywnego wytwarzania kryształów związku 1 jedynie obejmujących pojedynczy hydrat.
Badano stabilność kryształów związku 1 w uwodnionym rozpuszczalniku lub w odzie w następujący sposób.
Zmieszano równoważne ilości 1/2 hydratu i 3/2 hydratu związku 1 i do mieszaniny dodano uwodnionego rozpuszczalnika. Mieszaninę mieszano w różnych temperaturach i po danym czasie analizowano na zawartość hydratów w całkowitej ilości kryształów; Podczas mieszania mieszanina była w stanie zawiesiny.
Jako uwodniony rozpuszczalnik stosowano etanol o zawartości wody (określonej dalej) 0% do 100%. Stwierdzono także, że gdy uwodniony etanol zawierajeszcze 1 % 28%-owego uwodnionego amoniaku wzrasta rozpuszczalność kryształów i zwiększa się szybkość konwersji pomiędzy hydratami. Rozpuszczalnik stosowano w ilości 15 ml do 30 ml na 1 g kryształów. Zawartość wody w stosowanym rozpuszczalniku wyraża się stosunkiem objętościowym przed mieszaniem. Na przykład, uwodniony etanol o zawartości wody 60% oznacza mieszaninę etanolu i wody w stosunku objętościowym 4:6, a uwodniony etanol o zawartości wody 60% zawierający 1% uwodnionego amoniaku jest mieszaniną składającą się z etanolu, wody i 28%-owego uwodnionego amoniaku w stosunku objętościowym 40:59:1.
Mieszanie kontynuowano przez 3 dni w temperaturze 25°C lub 45°C. Okres 3 dni nie jest zasadniczy dla konwersji kryształów i udowodniono, że konwersja zachodzi całkowicie w ciągu około 1 dnia.
W wyniku tych doświadczeń udowodniono, że rodzaj kryształów występujących w mieszaninie zmienia się w zależności od temperatury, zawartości wody w rozpuszczalniku i czasu.
Bardziej szczegółowo, (a) w wyniku 14-godzinnej obróbki w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się tylko anhydrat przy zawartości wody 5% lub mniej, tylko 1/2 hydrat przy zawartości wody 50% i mieszaninę 1/2 hydratu i 3/2 hydratu przy zawartości wody 75% lub więcej; (b) 3-dniowa obróbka w 45°C daje tylko 3/2 hydrat przy zawartości wody 50% lub więcej i mieszaninę 1/2 hydratu i 3/2 hydratu przy zawartości wody 45% lub mniej; i (c) 3-dniowa obróbka w 25°C daje tylko 3/2 hydrat przy zawartości wody 40% lub więcej i.mieszaninę 112 hydratu i 3/2 hydratu przy zawartości wody 25% lub mniej.
Z danych tych wynika, że 3/2 hydrat można wytworzyć jako pojedynczą substancję przez obróbkę w rozpuszczalniku o zawartości wody 50% lub więcej w temperaturze 45°C lub w rozpuszczalniku o zawartości wody 40% lub więcej w temperaturze 25°C.
180 163
Stosowany tu termin „obróbka” oznacza ciągłe mieszanie kryształów i rozpuszczalnika w stanie zawiesiny w wyżej wymienionej temperaturze przez wyżej wymieniony czas.
Zawiesinę kryształów można wytworzyć albo przez rozpuszczenie kryształów i następnie krystalizuje lub przez proste mieszanie kryształów i rozpuszczalnika.
Rozpuszczalnik, który można stosować w niniejszym wynalazkujest szczególnie ograniczony dopóki kryształy mogą rozpuszczać się w rozpuszczalniku a rozpuszczalnik miesza się z wodą. Przykładami rozpuszczalników są niższe alkohole, takie jak metanol, etanol i propanol oraz aceton, przy czym etanol jest korzystny. Ponadto, jako rozpuszczalnik można stosować jedynie wodę.
Stwierdzono także, że kryształy składające się tylko z 3/2 hydratu można wytworzyć selektywnie przez rekrystalizację, w której stosuje się jako warunki na początku krystalizacji warunki opisane wyżej, które pozwalają na wystąpienie tylko 3/2 hydratu w stanie zawiesiny. Stosowany tu termin „na początku krystalizacji” oznacza punkt, w którym zakończono wszystkie wstępne obróbki przed wytworzeniem się kryształów, np. rozpuszczanie surowych kryształów w rozpuszczalniku i, w razie potrzeby, poddawanie roztworu obróbce węglem aktywnym, zatężanie lub podobne.
Następująca procedura jest przykładem sposobu selektywnego wytwarzania 3/2 hydratu
Sposób wytwarzania 3/2 hydratu:
3/2 hydrat otrzymuje się z mieszaniny w stanie zawiesiny mieszanej w warunkach opisanych wcześniej, w których tworzy się głównie 3/2 hydrat. Warunki, w których tworzy się głównie 3/2 hydrat są określone przede wszystkim przez zawartość wody w rozpuszczalniku i temperaturę, a zależność ta jest przedstawiona w następującej Tabeli.
T ab e1 a
3/2 hydrat w przeważającej ilości w zawiesinie
| Temperatura (°C) | Zawartość wody |
| 45 | więcej niż 50% |
| 50 | więcej niż 60% |
| 55 | więcej niż 70% |
| 60 | więcej niż 90% |
Ilość rozpuszczalnika wynosi od 10 ml do 30 ml na 1 g surowego związku 1.
3/2 hydrat można otrzymać przez rekrystalizację, korzystny sposób jest opisany w przykładach I i Π. w metodzie rekrystalizacji korzystnie na ogół stosuje się rozpuszczalnik zawierający amoniak, ponieważ można zmniejszyć ilość wymaganego rozpuszczalnika. Ilość rozpuszczalnika wynosi od 5 ml do 50 ml na 1 g surowego związku 1, a korzystnie od 10 ml do 20 ml. Zawartość wody w rozpuszczalniku jest w zakresie od 50% do 100%, a korzystnie od 50% do 75%. Gdy wzrasta zawartość amoniaku, można zmniejszyć ilość stosowanego rozpuszczalnika. Ilość amoniaku wynosi od 0,5 g do 2,0 g, korzystnie od 0,7 g do 1,0 g na 1 g surowego związku 1. Rozpuszczalnik zawierający amoniak można przygotować przez dodanie do rozpuszczalnika wody amoniakalnej lub przez wprowadzenie gazowego amoniaku. Gdy stosuje się wodę amoniakalną ilość zawartej w niej wody musi być tak obliczona aby otrzymać rozpuszczalnik o ściśle określonej zawartości wody. Temperatura krystalizacji może być określona według powyższej tabeli.
Kryształy otrzymane sposobem według wynalazku można formułować w środki przeciwbakteryjne w odpowiedniej stałej postaci użytkowej konwencjonalnymi sposobami. Stałe postacie środków przeznaczone do podawania doustnego obejmują tabletki, proszki, granulki i kapsułki.
Podczas wytwarzania stałych środków substancję czynną można zmieszać z odpowiednio wybranymi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, takimi jak wypełniacze, rozcieńczalniki, środki wiążące, środki rozsadzające, przyspieszacze rozpuszczania, środki zwilżające i smarujące.
180 163
Z kryształów otrzymanych sposobem według wynalazku można wytwarzać zwykłymi metodami środki dla zwierząt, takie jak proszki, subtelny granulat i proszki solubilizowane.
Wynalazek ilustrują w szczegółach następujące przykłady, których nie należy traktować jako ograniczenie wynalazku.
Widma proszkowej dyfrakcji promieni rentgenowskich były wyznaczane w następujących warunkach przy zastosowaniu aparatu Geiger Flex firmy Rigaku-Denki.
Tarcza: Cu-Koc
Filtr: Ni
Napięcie: 40 kV
Prąd: 20 mA
Przykład I. 3/2 hydrat kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochmolmo-3-karboksylowego
150 g surowych kryształów kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego dodano do mieszaniny 5500 ml uwodnionego etanolu o zawartości wody 75% i 450 ml 28% wodnego roztworu amoniaku i mieszano mieszaninę w łaźni wodnej w 45°C przez 30 minut. Po rozpuszczeniu kryształów do roztworu dodano 7,5 g węgla aktywnego, po czym przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem przy zewnętrznej temperaturze 45°C, aby usunąć około 3000 ml rozpuszczalnika przez odparowanie. Koncentrat oziębiono do temperatury pokojowej, wytrącone kryształy zebrano przez przesączenie i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 143 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 225°C (rozkład).
Proszkowa dyfraktometria promieni rentgenowskich (charakteiystyczne piki):
| Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) | Względna intensywność | Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) | Względna intensywność |
| 11,47 | słaba | 4,01 | silna |
| 10,49 | silna | 3,85 | niezwykle słaba |
| 9,69 | słaba | 3,80 | niezwykle słaba |
| 7,12 | niezwykle słaba | 3,74 | niezwykle słaba |
| 6,87 | silna | 3,69 | słaba |
| 6,23 | silna | 3,58 | słaba |
| 5,68 | słaba | 3,50 | słaba |
| 5,25 | silna | 3,46 | słaba |
| 4,90 | niezwykle silna | 3,39 | słaba |
| 4,71 | niezwykle słaba | 3,34 | słaba |
| 4,61 | słaba | 3,29 | słaba |
| 4,25 | słaba | 3,17 | słaba |
| 4,15 | niezwykle słaba |
IR; ymax (KBR) cm'1: 3450, 3000, 2880, 1620 Analiza elementarna dla C19H lsF2ClN303 · 3/2 H2O: Obliczono (%): C 52,24; H 4,85; N 9,62 Znaleziono (%) C 52,07; H 4,68; N 9,47 Zawartość wody (metoda Karla Fischera): Obliczono: 6,18%; Znaleziono: 6,5%
180 163
Przykład II. 3/2 hydrat kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluo!Ocyklop!Opyio-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-k.arboksylowego
7,7 g surowych kryształów kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1 R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydiOchinolino-3-karboksylowego dodano do mieszaniny 45 ml etanolu, 37 ml wody i 25 ml 28% wody amoniakalnej i całość mieszano w łaźni o temperaturze 45°C przez 10 minut. Po rozpuszczeniu kryształów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem około 50 ml rozpuszczalnika. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej a wytworzenie kryształy zebrano przez przesączenie, po czym wysuszono w 40°C pod próżnią i otrzymano 7,3 g (94,8%) związku tytułowego.
Przykład III. W przykładzie tym przedstawiony jest skład środka farmaceutycznego w postaci kapsułki:
Związek z przykładu I (3/2 hydrat) 100,1 mg
Skrobia kukurydziana 23,0 η^
Sól wapniowa karboksymetyloceluozy 22,5 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 3,0 m0
Stearynian magnezu 1,5 115
Całość 150,1m0
Przykład IV. Proszek stosowany jako domieszka do karmy: Związek z przykładu I (3/2 hydrat 1 do 10 g
Skrobia kukurydziana 89,5 do 98,5 g „Light” bezwodny kwas krzemowy 0,5 g
Całość 110 g
Przykład V.
Tabletka (100 mg)
Substancja czynna (3/2 hydrat) 20 mg
Laktoza 60 mg
Skrobia kukurydziana 16,5 mg
Hydroksypropylometyloceluloza 3 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się poprzez zmieszanie wszystkich składników zgodnie z rutynowymi metodami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym.
Aczkolwiek wynalazek jest opisany szczegółowo w odniesieniu do konkretnych przykładów, oczywistym jest dla znawcy, że w zakresie wynalazku dopuszczalne sąrównież zmiany i modyfikacje.
180 163
180 163
Wzór 1
180 163
Fig. 1
LT) •00 10.aa 20.00 50.00
CPS
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób selektywnego wytwarzania 3/2 hydratu kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiiO[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochmolmo-3karboksylowego w formie krystalicznej o charakterystyce dyfrakcji promieni rentgenowskich
Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) Względna intensywność Wartość d (odległość między płaszczyznami sieciowymi) (A) Względna intensywność 11,47 słaba 4,01 silna 10,49 silna 3,85 niezwykle słaba 9,69 słaba 3,80 niezwykle słaba 7,12 niezwykle słaba 3,74 niezwykle słaba 6,87 silna 3,69 słaba 6,23 silna 3,58 słaba 5,68 słaba 3,50 słaba 5,25 silna 3,46 słaba 4,90 niezwykle silna 3,39 słaba 4,71 niezwykle słaba 3,34 słaba 4,61 słaba 3,29 słaba 4,25 słaba 3,17 słaba 4,15 niezwykle słaba znamienny tym, że mieszaninę kryształów kwasu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3karboksylowego i uwodnionego etanolu zawierającego amoniak, w którym ilość amoniakujest w stosunku od 0,5 g do 2,0 g do 1,0 g surowego związku, miesza się w stanie zawiesiny w temperaturze 25°C gdy zawartość wody wynosi co najmniej 40%, albo w temperaturze 45°C, gdy zawartość wody wynosi co najmniej 50% lub rekrystalizuje się kwas 7-[(7-{S)-amin(>5-a7.aspiro [2.4]he^tta^--^- ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso- l,4<lihyorochinolino- 3-kari}oysylowy z uwodnionego rozpuszczalnika, w którym zawartość wody zawiera się w zakresie od 50% do 100%, korzystnie 50% do 75%, przez rozpuszczenie zanieczyszczonych kryształów w etanolu i wytrącenie kryształów.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22538093 | 1993-09-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304989A1 PL304989A1 (en) | 1995-03-20 |
| PL180163B1 true PL180163B1 (pl) | 2000-12-29 |
Family
ID=16828452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304989A PL180163B1 (pl) | 1993-09-10 | 1994-09-09 | heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5693814A (pl) |
| EP (1) | EP0643058B1 (pl) |
| JP (1) | JP3793583B2 (pl) |
| KR (1) | KR100336247B1 (pl) |
| CN (1) | CN1057297C (pl) |
| AT (1) | ATE181069T1 (pl) |
| AU (1) | AU679094B2 (pl) |
| BG (1) | BG61767B1 (pl) |
| CA (1) | CA2131761C (pl) |
| CZ (3) | CZ284737B6 (pl) |
| DE (1) | DE69418953T2 (pl) |
| DK (1) | DK0643058T3 (pl) |
| ES (1) | ES2136142T3 (pl) |
| FI (1) | FI110777B (pl) |
| GE (1) | GEP19981355B (pl) |
| GR (1) | GR3031012T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940506B1 (pl) |
| HU (1) | HU224970B1 (pl) |
| IL (2) | IL110909A (pl) |
| LV (1) | LV11322B (pl) |
| MY (1) | MY112574A (pl) |
| NO (2) | NO307419B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264422A (pl) |
| PL (1) | PL180163B1 (pl) |
| RU (1) | RU2126402C1 (pl) |
| SG (1) | SG50492A1 (pl) |
| SI (1) | SI9400349B (pl) |
| SK (3) | SK283190B6 (pl) |
| TW (1) | TW393481B (pl) |
| UA (1) | UA41312C2 (pl) |
| YU (1) | YU49132B (pl) |
| ZA (1) | ZA946853B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19546249A1 (de) * | 1995-12-12 | 1997-06-19 | Bayer Ag | Neue Kristallmodifikation des 1-Cyclopropyl-7-([S,S]-2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid (CDCH), Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AU7940598A (en) | 1997-06-26 | 1999-01-19 | Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Quinolone carboxylic acid derivatives |
| JP2001300293A (ja) * | 2000-04-25 | 2001-10-30 | Nipro Corp | 無機無水物または有機無水物の製造法 |
| ITMI20032259A1 (it) * | 2003-11-20 | 2005-05-21 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'acido 1-ciclopropil-7-(s,s-2,8-diazabciclo-4.3.0-non-8-il)-6-fluoro-1,4-diidro-8-metossi-4-oxo-chinolin carbossilico cloridrato e metodi per la sua preparazione |
| CN102718746B (zh) * | 2012-06-18 | 2014-10-29 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 西他沙星富马酸盐晶型a和其制药用途 |
| CN103539776B (zh) * | 2012-07-16 | 2016-06-08 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种西他沙星晶型及其制备方法 |
| CN106749174B (zh) * | 2016-12-06 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种西他沙星二水合物晶型、制备方法及其组合物片剂 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE203719C (pl) * | 1907-11-02 | 1908-10-20 | ||
| NO166131C (no) * | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
| IL90062A (en) * | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1332605C (en) * | 1988-10-03 | 1994-10-18 | Yasuhiro Nishitani | Pyridonecarboxylic acids |
| TW208013B (pl) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| US4994809A (en) * | 1990-03-07 | 1991-02-19 | Hughes Aircraft Company | Polystatic correlating radar |
| MY109714A (en) * | 1990-10-18 | 1997-04-30 | Daiichi Seiyaku Co | Process for preparing 8-chloroquinolone derivatives |
| CN1065206A (zh) * | 1991-04-01 | 1992-10-14 | 战永胜 | 天然中草药防治早泄、淋病双效药液制法 |
| WO1993025545A1 (en) * | 1992-06-09 | 1993-12-23 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same |
-
1994
- 1994-09-06 ZA ZA946853A patent/ZA946853B/xx unknown
- 1994-09-08 CZ CZ98214A patent/CZ284737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 SK SK306-2002A patent/SK283190B6/sk unknown
- 1994-09-08 NO NO943313A patent/NO307419B1/no unknown
- 1994-09-08 CZ CZ942176A patent/CZ284837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 CZ CZ98215A patent/CZ284738B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 NZ NZ264422A patent/NZ264422A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 HR HR940506A patent/HRP940506B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-08 UA UA94095787A patent/UA41312C2/uk unknown
- 1994-09-08 SK SK1076-94A patent/SK283188B6/sk unknown
- 1994-09-08 SK SK305-2002A patent/SK283189B6/sk unknown
- 1994-09-09 LV LVP-94-173A patent/LV11322B/en unknown
- 1994-09-09 GE GEAP19942175A patent/GEP19981355B/en unknown
- 1994-09-09 DE DE69418953T patent/DE69418953T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 IL IL11090994A patent/IL110909A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 TW TW083108331A patent/TW393481B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 YU YU53694A patent/YU49132B/sh unknown
- 1994-09-09 PL PL94304989A patent/PL180163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 AT AT94114235T patent/ATE181069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 RU RU94032286A patent/RU2126402C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 HU HU9402597A patent/HU224970B1/hu unknown
- 1994-09-09 SG SG1996002767A patent/SG50492A1/en unknown
- 1994-09-09 FI FI944174A patent/FI110777B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 JP JP21539594A patent/JP3793583B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 MY MYPI94002376A patent/MY112574A/en unknown
- 1994-09-09 AU AU72862/94A patent/AU679094B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 ES ES94114235T patent/ES2136142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 IL IL12391094A patent/IL123910A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 CA CA002131761A patent/CA2131761C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 EP EP94114235A patent/EP0643058B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 KR KR1019940022682A patent/KR100336247B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 BG BG99035A patent/BG61767B1/bg unknown
- 1994-09-09 DK DK94114235T patent/DK0643058T3/da active
- 1994-09-09 SI SI9400349A patent/SI9400349B/sl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-10 CN CN94116197A patent/CN1057297C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 US US08/303,812 patent/US5693814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992513A patent/NO307753B1/no unknown
- 1999-08-18 GR GR990402090T patent/GR3031012T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0780390B1 (de) | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| JPH0643400B2 (ja) | トラセミドの安定な変態の製法 | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| PL180163B1 (pl) | heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PL | |
| JPH03240793A (ja) | アンフォテリシンｂの精製方法および組成物 | |
| EP2502626B1 (en) | Crystalline levofolinic acid and process for its preparation | |
| US20030191296A1 (en) | Erythromycin derivative having novel crystal structures and processes for their production | |
| NO764182L (pl) | ||
| CA2436265A1 (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| GB2108124A (en) | Novel cephalosporin salt and its use in a purification process | |
| EP1326837A1 (en) | Crystal forms of 1- 6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine.hydrochloride | |
| WO2004083191A1 (en) | Novel crystalline forms of lamotrigine | |
| KR20050122617A (ko) | 암로디핀 말레에이트의 개선된 제조방법 | |
| WO2004087688A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| HK1210080A1 (en) | Sulfate of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080909 |