HU224970B1

HU224970B1 - Process for producing cristalline quinolone carboxilic acid derivative 3/2 hydrate and the anhydrate

Info

Publication number: HU224970B1
Application number: HU9402597A
Authority: HU
Inventors: Yusuke Yukimoto; Katsuhiro Kawakami; Youichi Kimura; Tazuo Uemura; Norimasa Mikata; Keiji Uchiyama
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 2006-04-28
Also published as: IL110909A; HU9402597D0; HRP940506B1; EP0643058A1; UA41312C2; AU7286294A; CZ284737B6; IL123910A; NO992513L; TW393481B; CZ21498A3; SI9400349B; CN1057297C; GEP19981355B; NO307753B1; YU49132B; SG50492A1; YU53694A; SI9400349A; RU94032286A

Description

A találmány tárgya kristályos anyag, amely kristályvíz nélküli (a továbbiakban anhidrátforma vagy anhidrát), és eljárás a 3/2 kristályvizet tartalmazó kristályok szelektív előállítására, továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek anhidrátformát tartalmaznak.

Az (I) képletű kinolonszármazék, azaz a 7-[7(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidroki nolin-3karbonsav [a továbbiakban (I) képletű vegyület] igen magas mikrobaellenes aktivitással rendelkezik, és alkalmazása nagyon biztonságos (lásd az EP-A-0 341 493 számú vagy a JP-A-2-231475 számú szabadalmi bejelentéseket), ahol a „JP-A” „nem vizsgált közzétett japán szabadalmi bejelentést” jelent, a vegyület kiváló szintetikus mikrobaellenes hatóanyag.

A kísérletek során azt találták, hogy az (I) képletű vegyület számos hidrát formában létezik, amelyek eltérnek az 1/4 (0,25) hidrát formától, és lehetnek például 1/2 (0,5) hidrát (azaz hemihidrát), 1 hidrát (azaz monohidrát) és 3/2 (1,5) hidrát (azaz szeszkvihidrát) formák. Ugyancsak kimutatták, hogy a hidrátokon kívül anhidrátforma is létezik.

Az (I) képletű vegyület hidrátformáiba beleértjük a különféle típusú kristályokat, amelyek eltérő kristályvíz-molekulaszámmal rendelkeznek. A kristályosodás vagy átkristályosodás körülményeitől függően különféle típusú hidrátok képződnek az adott kristályokban, amelyek ebből kifolyólag nem alkalmasak alapanyagként a szilárd gyógyszerkészítmények előállításánál.

Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy szelektíven előállíthatók az (I) képletű vegyület adott hidrátvagy anhidrátformái úgy, hogy a kristályosítás vagy átkristályosítás körülményeit szabályozzuk. A találmány szerinti eljárás és vegyületek ezen a felismerésen alapulnak.

A találmány tárgya ennek megfelelően eljárás az (I) képletű vegyület 3/2 hidrátjának szelektív előállítására oly módon, hogy a 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-vegyületet vizes oldószerben vagy vízben elegyítjük, vagy az (I) képletű vegyületet vizes oldószerrel elegyítjük vagy vízzel ebből átkristályosítjuk.

A találmány tárgyához tartoznak előnyösen olyan fenti eljárások, ahol a vizes oldószer vizes etanol, amely ammóniát tartalmaz.

A találmány tárgya továbbá a 7-[7-(S)-amino-5aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1 R,2S)2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-anhidrát.

A találmány tárgya továbbá olyan, a fenti eljárásokkal előállított 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5il]-8-klór-6-fluor-1-[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrát kristályos formája, amely az alábbi röntgendiffrakciós jellemzőkkel rendelkezik:

d értékek (rácsállandók) Relatív intenzitás (A)

11,47 gyenge

10,49 erős

d értékek (rácsállandók) (A)	Relatív intenzitás
9,69	gyenge
7,12	igen gyenge
6,87	erős
6,23	erős
5,68	gyenge
5,25	erős
4,90	igen erős
4,71	igen gyenge
4,61	gyenge
4,25	gyenge
4,15	igen gyenge
4,01	erős
3,85	igen gyenge
3,80	igen gyenge
3,74	igen gyenge
3,69	gyenge
3,58	gyenge
3,50	gyenge
3,46	gyenge
3,39	gyenge
3,34	gyenge
3,29	gyenge
3,17	gyenge

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a fenti anhidrátformát tartalmazza.

A találmány tárgya továbbá a 7-[7-(S)-amino-5aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavanhidrát alkalmazása bakteriális fertőzések elleni gyógyszerkészítmény előállításánál.

Az ábrák rövid leírása

Az 1. ábrán bemutatjuk az (I) képletű vegyület 3/2 hidrát formájának röntgendiffrakciós spektrumát.

A 2. ábrán bemutatjuk az (I) általános képletű vegyület 1/2 hidrát formájának röntgendiffrakciós spektrumát.

A 3. ábrán bemutatjuk az (I) képletű vegyület anhidrátformájának röntgendiffrakciós spekrumát.

A 4. ábrán bemutatjuk az (I) képletű vegyület 1 hidrát formájának röntgendiffrakciós spektrumát.

Kísérleteinkben megvizsgáltuk az (I) képletű vegyületek kristályos formáit, és azt találtuk, hogy léteznek anhidrát formájú és hidrát formájú kristályok, ahol a hidrátformák az 1/4 hidrát formán kívül lehetnek 1/2 hidrát, 1 hidrát és 3/2 hidrát formák. Az ipari előállítás szempontjából a 3/2 hidrát kristály előnyös, mivel ennek fizikai-kémiai stabilitása nagy, továbbá nagy termeléssel állítható elő, és az előállítás körülményei könnyen beállíthatók, amennyiben gyógyszerészeti készítmények előállítása céljából nagy tömegű anyag előállítása céljából szükséges. Másrészt az anhidrát ugyancsak alkalmas forma, mivel oldódhatóságsebessége megfelelő és tablettát képez.

HU 224 970 Β1

Az (I) képletű vegyület minden egyes hidrátja, illetve anhidrátformája az ábrákon bemutatott spektrumot és az alábbi példákban bemutatott jellemző röntgendiffrakciós por spektrumot mutatja. A „jellemző spektrumok” elnevezés alatt azt értjük, hogy a kristályos spektrum nem limitált a bemutatott ábrákon, illetve táblázatokban közöltekre, hanem a kristályrácsállandókban hibák lehetnek (d értékek), valamint az egyes jelek erőssége is változhat.

Kísérleteinkben azt találtuk, hogy a hidrát előállításának körülményeitől függően a kristályokban egynél több hidrátforma is keletkezhet. Amennyiben 3/2 hidrát formát állítunk elő, különösen 1/2 hidrát szennyezés keletkezhet. Az ilyen hidrátkeverékek nem alkalmasak tömegben alkalmazott anyagként gyógyszerkészítmények előállításában történő felhasználásra. Ennélfogva vizsgáltuk, hogy hogyan állíthatunk elő szelektív módon (I) képletű vegyületkristályokat, ahol a termék egyetlen hidrát- vagy egyetlen anhidrátforma.

Megvizsgáltuk az (I) képletű vegyületek kristályainak stabilitását vizes oldószerben vagy vízben.

Ekvivalens mennyiségű (I) képletű vegyület 1/2 hidrát és 3/2 hidrát formát elegyítünk, majd a keverékhez vizes oldószert adunk. Az elegyet különböző hőmérsékleteken keverjük, majd adott idő után az összes kristályban a hidrátok arányát analizáljuk. A keverés során az elegy szuszpenzió formájú, azaz iszapos elegy.

Vizes oldószerként 0%-100% közötti vízmennyiséget tartalmazó vizes etanolt alkalmazhatunk (amelynek összetételét az alábbiakban adjuk meg). Továbbá azt találtuk, hogy a kristályok oldhatóságát megnöveli, amennyiben a vizes etanol továbbá 1 %—28% vizes ammóniát tartalmaz, ugyanez megnöveli a hidrátok közötti konverzió sebességét is. 1 g kristályelegyre vonatkoztatva 15 ml-30 ml közötti oldószert alkalmazunk. Az elegyítés előtt az alkalmazott oldószer víztartalmát térfogat%-ban fejezzük ki. Például a 60% víztartalmú vizes etanol azt jelenti, hogy az etanol és a víz 4:6 térfogatarányban elegyített, és a 60% víztartalmú, továbbá 1% vizes ammónia tartalmú vizes etanol azt jelenti, hogy az elegy etanol:víz:28%-os vizes ammónia keverék aránya 40:59:1 térfogatarány.

Az elegy keverését három napon át 25 °C vagy 45 °C hőmérsékleten végezzük. A három nap időtartam nem kritikus befolyású a kristályok konverziójára, és bebizonyítottuk, hogy a konverzió kb. egy nap alatt befejeződik.

A kísérletek eredményeként bebizonyítottuk, hogy a keverékben található kristályok fajtája függ a hőmérséklettől, az oldószer víztartalmától és az eltelt időtől.

Részletesebben: (i) amennyiben az oldószer visszafolyatás melletti forráshőmérsékletén 14 órás kezelést alkalmazunk, csak egy anhidrát, amelynek víztartalma 5% vagy ennél kevesebb, egy 1/2 hidrát, amelynek víztartalma 50% és 1/2 hidrát, valamint 3/2 hidrát keverék keletkezik, amelynek víztartalma 75% vagy ennél nagyobb; (ii) három nap időtartamú, 45 °C hőmérsékleten végzett kezelés esetében csak egy 3/2 hidrát, amelynek víztartalma 50% vagy nagyobb és 1/2 hidrát, valamint 3/2 hidrát keverék keletkezik, amelynek víztartalma 45% vagy ennél kevesebb; és (iii) három nap kezelés során 25 °C hőmérsékleten csak egy 3/2 hidrát, amelynek víztartalma 40% vagy ennél nagyobb és egy 1/2 hidrát és 3/2 hidrát keverék, amelynek víztartalma 25% vagy kevesebb, keletkezik.

A kísérletek alapján bebizonyítottuk, hogy 3/2 hidrátot állíthatunk elő egyetlen termékként úgy, hogy a kezelést 50% vagy ennél nagyobb víztartalmú oldószerben 45 °C hőmérsékleten végezzük; vagy 40% vagy nagyobb víztartalmú oldószerben 25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A „kezelés” elnevezés alatt azt értjük, hogy a kristály és az oldószer elegyét iszapos állapotban a fenti hőmérsékleten a megadott időtartamon át folyamatosan keverjük.

A kristályos iszapos elegyet úgy állíthatjuk elő, hogy a kristályt oldjuk, majd kristályosítjuk, vagy egyszerűen a kristályokat az oldószerrel elegyítjük.

A találmány szerinti eljárásban bármely oldószer alkalmazható, amelyben a kristályok oldhatók, illetve amely vízzel elegyíthető. Alkalmazható oldószerek például a kis szénatomszámú alkoholok, mint például a metanol, az etanol és a propanol, továbbá az aceton, előnyösen alkalmazható oldószer az etanol. Ezen túlmenően víz egyedüli oldószerként is használható.

A találmány szerinti kísérletekben továbbá azt találtuk, hogy csak 3/2 hidrátot tartalmazó kristályokat szelektíven állíthatunk elő úgy, hogy átkristályosítás! eljárás során olyan körülményeket alkalmazunk, amelyek a fent leírt kristályosítás kiindulási körülményei, és amelyek lehetővé teszik, hogy iszapos állapotban csak 3/2 hidrát forma található. A „kristályos kezdeti időpontjában” elnevezés alatt azt értjük, hogy ez az a helyzet, amikor valamennyi előkezelés megtörtént, mielőtt kristályok képződése végbemenne, azaz a nyers kristályok oldása valamely oldószerben, és amennyiben kívánatos az oldószer kezelése aktív szénnel, ennek betöményítése vagy hasonló kezelése megtörtént.

Kísérleteink során továbbá sikeresen kidolgoztunk egy 1/2 hidrát vagy anhidrát vagy monohidrát forma előállítási eljárást, amelynek során a fentiek egyetlen kristályként keletkeznek a fentiekhez hasonló módon végzett átkristályosítás! eljárással vagy valamely oldószerben történő kezeléssel.

Például (I) képletű vegyület monohidrát formát állíthatunk elő úgy, hogy a vegyületet kb. 25 °C hőmérsékleten vizes metanolban, amelynek víztartalma 1% vagy ennél kisebb, kezeljük, vagy anhidrátformát állíthatunk elő úgy, hogy a vegyületet 15% (tömeg/tömeg) ammóniatartalmú etanolban kezeljük.

Az alábbi eljárások az (I) képletű vegyület hidrát- és anhidrátformái szelektív előállításának módszerei.

A) Anhidrát-előállítási eljárás (I) vegyület nyers kristály keverékét, amelyet az EP-A-0 341 493 számú szabadalmi bejelentés szerinti eljárással állíthatunk elő, valamint vizes metanol vagy vizes etanol elegyét keverés közben visszafolyatás

HU 224 970 Β1 melletti forráshőmérsékletre melegítjük, és így iszapos elegyet képzünk, a melegítést 0,5-8 óra időtartamon át végezzük. A vizes metanol vagy vizes etanol víztartalma kisebb mint 5 térfogat/térfogat%. Az oldószer mennyisége 1 g (I) képletű nyerstermék vegyületre számítva 10 ml-30 ml közötti, az oldószer víztartalmának növelése a kezelés időtartamának csökkenését eredményezi. Amennyiben oldószerként vizes etanolt alkalmazunk, a konverzió 70 °C hőmérsékleten 8 óra időtartam alatt befejeződik.

Az anhidrátformát átkristályosítás! eljárással nyerjük. A legelőnyösebb eljárást az alább közölt 3. példában mutatjuk be. Az eljárás során vizes oldószerként kisebb mint 5 térfogat/térfogat% víztartalmú oldószert alkalmazhatunk.

B) 1/2 hidrát forma előállítási eljárás

Nyers kristályos (I) képletű vegyület és vizes etanol (amely 50% víztartalmú) elegyét visszafolyatás melletti hőmérsékleten, keverés közben forraljuk, és így iszapos elegyet képzünk 1-20 óra időtartamon át. Az oldószer mennyisége az (I) képletű vegyület 1 g-jára vonatkoztatva 10 ml-30 ml közötti. Ismert, hogy amennyiben ammóniát tartalmazó oldószert alkalmazunk, az 1/2 hidrát képzésének sebessége megnövekszik.

Az 1/2 hidrát formát átkristályosítással nyerhetjük ki. Az egyik legelőnyösebb ilyen eljárást az alábbi 2. példában mutatjuk be.

C) 1 hidrát forma előállítási eljárás

Az 1 hidrát szelektív előállításának előnyös eljárását az alábbi 4. példában mutatjuk be.

D) Eljárás 3/2 hidrát előállítására

A 3/2 hidrát formát iszapos elegyből nyerjük, amelyet a fent megadott körülmények között kevertetünk, ahol túlnyomórészt a 3/2 hidrát keletkezik. A 3/2 hidrát képződését elősegítő körülményeket nagyban meghatározza, hogy az oldószer víztartalma milyen mértékű, illetve milyen hőmérsékleten végezzük az elegyítést. Ezt a körülményváltozást az alábbi táblázatban adjuk meg.

Táblázat

A 3/2 hidrát iszap elsődleges keletkezésének határértékei

Hőmérséklet (°C)	Víztartalom
45	nagyobb mint 50%
50	nagyobb mint 60%
55	nagyobb mint 70%
60	nagyobb mint 90%

Az oldószer mennyisége 1 g (I) képletű nyerstermék vegyületre számítva 10 ml-30 ml közötti.

A 3/2 hidrát formát átkristályosítási eljárással nyerhetjük. Előnyös ilyen eljárást írtunk le az alábbi 1. és 5. példában. Az átkristályosítási eljárás során előnyösen általában ammóniát tartalmazó oldószert alkalmazunk, mivel ezzel a szükséges oldószermennyiséget csökkenthetjük. Az alkalmazott oldószer mennyisége 1 g (I) képletű nyerstermék vegyületre számítva 5 ml-50 ml, előnyösen 10 ml-20 ml közötti. Az oldószer víztartalma 50%-100% közötti, előnyösen 50%-75% közötti. Amennyiben az ammóniamennyiséget növeljük, az alkalmazott oldószer mennyiségét csökkenthetjük. Az alkalmazott ammónia mennyisége 1 g (I) képletű nyerstermékre vonatkoztatva 0,5 g-2,0 g közötti, előnyösen 0,7 g-1,0 g közötti. Az ammóniát tartalmazó oldószert úgy állíthatjuk elő, hogy az oldószerhez vizes ammóniát adagolunk, vagy ammóniagázt vezetünk az oldószerbe. Amennyiben vizes ammóniaoldatot alkalmazunk, az ilyen oldat víztartalmát számítani kell ahhoz, hogy a megfelelő oldószer-víztartalmat meghatározzuk. A kristályosítás hőmérsékletét a fenti táblázat értékeinek megfelelően állapíthatjuk meg.

A találmány szerinti kristályformákat szokásos előállítási eljárások alkalmazásával mikrobaellenes készítménnyé alakíthatjuk megfelelő szilárd formában. A szilárd készítményforma orális adagolás céljára lehet tabletta-, por-, granulátum- és kapszulaforma.

A szilárd készítmény előállítása során az aktív hatóanyagot elegyítjük megfelelően választott gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mint például töltőanyagokkal, kiszerelőanyagokkal, kötőanyagokkal, dezintegrálószerekkel, oldódást elősegítő segédanyagokkal, nedvesítőszerekkel és kenőszerekkel.

A találmány szerinti kristályos anyagot állatok számára alkalmazható készítménnyé formulálhatjuk, amely lehet például por-, finom eloszlású granulátum-, illetve oldott porforma, amely az ismert eljárásokkal állítható elő. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.

A por-röntgendiffrakciós spektrum adatait, amelyeket a példákban megadunk, az alábbi körülmények között mérjük: Geiger Flex berendezés, Rigaku-Denki terméke.

Antikatód: Cu-Ka

Szűrő: Ni

Feszültség: 40 kV

Áramerősség: 20 mA

1. példa

7-[7-(S)-Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-1 -[(1R, 2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrát 150 g nyers, kristályos 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adagolunk 5500 ml, 75% víztartalmú vizes etanol keverék és 450 ml, 28%-os vizes ammónia elegyéhez. Az elegyet 30 percen át vízfürdőben, 45 °C hőmérsékleten keverjük. Miután a kristályok feloldódtak, az oldathoz 7,5 g aktív szenet adagolunk, majd az elegyet leszűrjük. A szűrletet vákuumban 45 °C külső hőmérsékleten betöményítjük, és kb. 3000 ml oldószert elpárologtatunk. A koncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a

HU 224 970 Β1

kivált kristályokat leszűrjük és 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 143 g címbeli vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 225 °C (bomlik).
A kapott termék por-röntgendiffrakciós spektruma
(jellemző csúcsok):
d értékek (rácsállandók)	Relatív intenzitás
(A)
11,47	gyenge
10,49	erős
9,69	gyenge
7,12	igen gyenge
6,87	erős
6,23	erős
5,68	gyenge
5,25	erős
4,90	igen erős
4,71	igen gyenge
4,61	gyenge
4,25	gyenge
4,15	igen gyenge
4,01	erős
3,85	igen gyenge
3,80	igen gyenge
3,74	igen gyenge
3,69	gyenge
3,58	gyenge
3,50	gyenge
3,46	gyenge
3,39	gyenge
3,34	gyenge
3,29	gyenge
3,17	gyenge
IR-spektrum: r_max (KBr) cm^-1:	3450, 3000,2880, 1620

Elemanalízis a 0^^^11^0^3/2^0 képlet alapján:

számított (%):C: 52,24; H: 4,85; N: 9,62;

mért (%): C: 52,07; H: 4,68: N: 9,47.

Víztartalom (Karl-Fischer-eljárás):

számított: 6,18% mért: 6,5%

2. példa

7-[7-(S)-Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5il]-8-klór-6-fluor- 1-[(1R,2S)-2-fluor-ciklopropil]4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 1/2 hidrát 4,0 g nyers kristályos 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adagolunk 160 ml, 50% víztartalmú vizes etanol és 6 ml 28%-os vizes ammónia elegyéhez, majd az elegyet 30 percen át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A kristályok feloldódása után az oldathoz 0,2 g aktív szenet adagolunk, majd leszűrjük. A szűrletet atmoszferikus nyomáson bepároljuk, és kb. 80 ml oldószert elpárologtatunk. A koncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük és 45 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 3,6 g címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 195 °C (bomlik).

Por-röntgendiffrakciós spektrum (jellemző csúcsok):

d értékek (rácsállandók) (A)	Relatív intenzitás
11,47	gyenge
10,49	erős
9,69	gyenge
7,12	igen gyenge
6,87	erős
6,23	erős
5,68	gyenge
5,25	erős
4,90	igen erős
4,71	igen gyenge
4,61	gyenge
4,25	gyenge
4,15	igen gyenge
4,01	erős
3,85	igen gyenge
3,80	igen gyenge
3,74	igen gyenge
3,69	gyenge
3,58	gyenge
3,50	gyenge
3,46	gyenge
3,39	gyenge
3,34	gyenge
3,29	gyenge
3,17	gyenge

IR-spektrum: u_max (KBr) cm^-1: 3420, 3000, 2860, 1620 Elemanalízis a 0₁₉Η₁₈Ρ₂0ΙΝ₃Ο₃.1/2Η₂Ο képlet alapján:

számított (%):C: 54,49; H: 4,57; N: 10,03;

mért (%): C: 54,59; H: 4,29; N: 9,88.

Víztartalom (Karl-Fischer-eljárás):

számított: 2,15% mért: 2,1%

3. példa

7-[7-(S) -Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-ciklopropil]4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-anhidrát 4 g nyers kristályos 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adagolunk 360 ml, 15%-os ammónia-etanol oldathoz (tömegarány); az oldatot úgy állítjuk elő, hogy száraz etanolba ammóniagázt buborékoltatunk, és az elegyet 30 percen át keverjük. Miután a kristályokat feloldottuk, az oldathoz 0,2 g aktív szenet adagolunk, majd az oldatot leszűrjük. A szűrletet atmoszferikus nyomáson bepároljuk, és 260 ml oldószert elpárologtatunk. A koncentrátumot szobahőmérsékletre hűtjük, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és 45 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, 3,5 g címbeli vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 231 °C (bomlik).

A por-röntgendiffrakciós spektrum (jellemző csúcsok):

d értékek (rácsállandók) Relatív intenzitás (A)

11,35 gyenge

10,72 erős

HU 224 970 Β1

d értékek (rácsállandók) (A)	Relatív intenzitás
9,07	igen erős
6,94	igen gyenge
5,63	igen erős
5,42	erős
4,99	gyenge
4,54	erős
4,45	gyenge
4,32	erős
3,83	erős
3,70	igen gyenge
3,56	erős
3,47	gyenge
3,42	igen gyenge
3,35	gyenge
3,19	erős

IR-spektrum: u_max (KBr) cm^-1: 3430, 2950, 2800, 1630,1610

Elemanalízis a C₁₉H₁₈F₂CIN₃O3 képlet alapján: számított (%):C: 55,69; H: 4,43; N: 10,25;

mért (%): C: 55,78; H: 4,23; N: 10,26.

Víztartalom (Karl-Fischer-eljárás):

számított: 0% mért: 0,2%

4. példa

7-[7-(S)-Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor- 1-[(1R, 2S)-2-fluor-ciklopropil]-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-monohidrét 5 g nyers kristályos 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4] heptán-5-i l]-8-klór-6-fl uor-1 -[(1 R,2S)-2-fluorciklopropii]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat

adagolunk 150 ml, 1% vagy kisebb víztartalmú vizes
metanolhoz, és így szuszpenziót képezünk. A szusz-
penziót három napon át 25 °	C hőmérsékleten keverjük,
majd a kristályokat levegőn, szobahőmérsékleten, vá-
kuumban szárítjuk, amíg tömegük állandóvá nem válik.
4,5 g címbeli vegyületet nyerünk.
Por-röntgendiffrakciós spektrum (jellemző csú-
csők):
d értékek (rácsállandók)	Relatív intenzitás
(A)
13,22	erős
7,74	igen erős
6,94	igen gyenge
6,68	gyenge
5,77	gyenge
5,60	erős
5,16	igen gyenge
4,71	közepes
4,09	erős
3,91	gyenge
3,72	gyenge
3,60	erős
IR-spektrum: u_max (KBr)	cm-¹: 3620, 3410, 3080,
2870, 1630, 1610, 1540

Elemanalízis a C₁₉H₁₈F₂CIN₃O₃.H₂O képlet alapján: számított (%):C: 53,34; H:4,71; N: 9,82;

mért (%): C: 53,31; H: 4,55; N: 9,93.

Víztartalom (Karl-Fischer-eljárás):

számított: 4,2% mért: 4,1%

5. példa

7-[7-(S)-Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3karbonsav 3/2 hidrát

7,7 g nyers kristályos 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat adagolunk 45 ml etanol, 37 ml víz és 25 ml, 28%-os vizes ammónia elegyéhez, az egész keveréket 45 °C hőmérsékletű fürdőben 10 percen át keverjük. Miután a kristályos anyag feloldódott, kb. 50 ml oldószert vákuumban elpárologtatunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kapott kristályos anyagot leszűrjük, a kristályos anyagot 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, és így 7,3 g (94,8% termelés) címbeli vegyületet nyerünk.

1. formulálási példa

Kapszula

1. példa szerinti vegyület (3/2 hidrát) 100,0 mg

Kukoricakeményítő 23,0 mg

Kalcium-karboxi-metil-cellulóz 22,5 mg

Hidroxi-propil-metil-cellulóz 3,0 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

Összesen 150,0 mg

2. formulálási példa

Állati tápanyaggal elegyített porforma

1. példa szerinti vegyület (3/2 hidrát) 1-10 g

Kukoricakeményítő 89,5-98,5 g

Könnyű vízmentes szilíciumsav 0,5 g

Összesen 100 g

A találmány szerinti eljárást és vegyületeket részletesen leírtuk, azonban az egyes leírt példák nem jelentik a találmány tárgykörének bármilyen korlátozását, és a találmány tárgykörébe beleértünk minden, a szakember által végrehajtható változtatást, amely a találmány lényegét nem változtatja.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5i l]-8-klór-6-fluor-1 -[(1R, 2S )-2-f luor-ciklopropi l]-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrátjának kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-1-[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat vizes oldószerrel, amely vizes oldószer minimális víztartalma oly módon függ a hőmérséklettől, hogy a minimális víztartalomérték 25 °C-on 40% és 60 °C-on 90%, kezelünk; vagy a 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat vizes oldószerből, amely vizes

HU 224 970 Β1 oldószer víztartalma 50-100%, előnyösen 50-75%, átkristályosítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[7-(S)-amino5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrátjának kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1 -[(1 R,2S)2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat vizes oldószerrel, amely vizes oldószer minimális víztartalma oly módon függ a hőmérséklettől, hogy a minimális víztartalomérték 25 °C-on 40% és 60 °C-on 90%, kezeljük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-[7-(S)-amino5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrátjának kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-[7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsavat vizes oldószerből, amely vizes oldószer víztartalma 50-100%, előnyösen 50-75%, átkristályosítjuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes oldószerként vizes ammóniát tartalmazó vizes etanolt alkalmazunk.
5. 7-[7-(S)-Amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-1-[(1 R,2S)-2-fIuor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-anhidrát.

6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8-klór-6fluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav 3/2 hidrátjának kristályos formában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott vegyület az alábbi röntgendiffrakciós spektrum jellemzőkkel rendelkezik:

d értékek (rácsállandók, Á) Relatív intenzitás

11,47 gyenge 10,49 erős 9,69 gyenge 7,12 igen gyenge 6,87 erős 6,23 erős 5,68 gyenge 5,25 erős 4,90 igen erős 4,71 igen gyenge 4,61 gyenge 4,25 gyenge 4,15 igen gyenge 4,01 erős 3,85 igen gyenge 3,80 igen gyenge 3,74 igen gyenge 3,69 gyenge 3,58 gyenge 3,50 gyenge 3,46 gyenge 3,39 gyenge 3,34 gyenge 3,29 gyenge 3,17 gyenge

7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptá η-5-i l]-8-klór-6-f I uor-1 -[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-anhidrát gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
8. A 7-[7-(S)-amino-5-aza-spiro[2.4]heptán-5-il]-8klór-6-fluor-1 -[(1 R,2S)-2-fluor-ciklopropil]-4-oxo-1,4-dihidrokinolin-3-karbonsav-anhidrát alkalmazása bakteriális fertőzések elleni gyógyszerkészítmény előállításánál.