JP2001522780A - オメプラゾールの新規な結晶形 - Google Patents
オメプラゾールの新規な結晶形Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般名オメプラゾールとして知られている５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な結晶形に關する。さらに、本発明は、胃腸疾患の治療のための５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な結晶形の使用、それを含有する医薬組成物、および５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な結晶形の製法にも関する。
Description
【０００１】
本発明は、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２− ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの新規な結晶
形に関する。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２− ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは一般名オメ
プラゾールとして知られていて、その新規な結晶形を以下本文ではオメプラゾー
ル結晶形Ａ（omeprazole form Ａ）と称する。さらに、本発明は、胃腸疾患の治
療のためのオメプラゾール結晶形Ａの使用、オメプラゾール結晶形Ａを含有する
医薬組成物およびオメプラゾール結晶形Ａの製法にも関する。
形に関する。５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３,５−ジメチル−２− ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールは一般名オメ
プラゾールとして知られていて、その新規な結晶形を以下本文ではオメプラゾー
ル結晶形Ａ（omeprazole form Ａ）と称する。さらに、本発明は、胃腸疾患の治
療のためのオメプラゾール結晶形Ａの使用、オメプラゾール結晶形Ａを含有する
医薬組成物およびオメプラゾール結晶形Ａの製法にも関する。
【０００２】
一般名オメプラゾールを有する化合物５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ
−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ イミダゾールおよびその治療上許容し得る塩は、ＥＰ５１２９に記載されている
。オメプラゾールの単結晶Ｘ線データおよびこれまで唯一の知られているその結
晶形の得られた分子構造は、Ohishi らにより Acta Cryst. (1989)，C45，1921-
1923 に記述されている。この発表されたオメプラゾールの結晶形を以下オメプ ラゾール結晶形Ｂ（omeprazole form Ｂ）と称する。
−３,５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ イミダゾールおよびその治療上許容し得る塩は、ＥＰ５１２９に記載されている
。オメプラゾールの単結晶Ｘ線データおよびこれまで唯一の知られているその結
晶形の得られた分子構造は、Ohishi らにより Acta Cryst. (1989)，C45，1921-
1923 に記述されている。この発表されたオメプラゾールの結晶形を以下オメプ ラゾール結晶形Ｂ（omeprazole form Ｂ）と称する。
【０００３】 オメプラゾールはプロトンポンプ阻害剤、すなわち、胃酸分泌の抑制に有効で あり、抗潰瘍剤として有用である。さらに一般的な意味で、オメプラゾールは哺
乳動物、殊にヒトの胃酸関連疾患の治療に有用である。
乳動物、殊にヒトの胃酸関連疾患の治療に有用である。
【０００４】
意外なことには、物質オメプラゾールは二つ以上の結晶形で存在し得ることが
見出された。本発明の目的は、オメプラゾール結晶形Ａを提供することにある。
本発明の別の目的は、実質的にその他の結晶形のオメプラゾールを含まないオメ
プラゾール結晶形Ａの製法を提供することにある。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を
、オメプラゾールの他の結晶形および非結晶形からオメプラゾール結晶形Ａを識
別する方法として使用する。さらに、本発明の目的は、オメプラゾール結晶形Ａ
を包含する医薬製剤を提供することにある。
見出された。本発明の目的は、オメプラゾール結晶形Ａを提供することにある。
本発明の別の目的は、実質的にその他の結晶形のオメプラゾールを含まないオメ
プラゾール結晶形Ａの製法を提供することにある。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を
、オメプラゾールの他の結晶形および非結晶形からオメプラゾール結晶形Ａを識
別する方法として使用する。さらに、本発明の目的は、オメプラゾール結晶形Ａ
を包含する医薬製剤を提供することにある。
【０００５】 オメプラゾール結晶形Ａは、例えば、明確に定義された性質であって、またオ
メプラゾール結晶形Ｂよりも熱力学的に一層安定で、かつ吸湿性が一層低い(殊 に室温で）という有利な性質を示す結晶形である。オメプラゾール結晶形Ａは、
オメプラゾール結晶形Ｂよりもさらに良好な化学的安定性、例えば、熱安定性お
よび光安定性も示す。
メプラゾール結晶形Ｂよりも熱力学的に一層安定で、かつ吸湿性が一層低い(殊 に室温で）という有利な性質を示す結晶形である。オメプラゾール結晶形Ａは、
オメプラゾール結晶形Ｂよりもさらに良好な化学的安定性、例えば、熱安定性お
よび光安定性も示す。
【０００６】 オメプラゾール結晶形Ｂはある条件下では完全にまたは部分的にオメプラゾー
ル結晶形Ａに変換することができる。これにより、オメプラゾール結晶形Ａはオ
メプラゾール結晶形Ｂよりも熱力学的に一層安定であることを特徴とする。
ル結晶形Ａに変換することができる。これにより、オメプラゾール結晶形Ａはオ
メプラゾール結晶形Ｂよりも熱力学的に一層安定であることを特徴とする。
【０００７】 オメプラゾール結晶形Ａは本質的に非吸湿性であることを、さらに特徴とする
。 オメプラゾール結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折図でのピークの位置および強度によ
り、また単位格子パラメーターにより特徴づけられる。単位格子寸法は正確な G
uinier データから算出されている。オメプラゾール結晶形ＢのＸ線粉末回折図 データ、また単位格子パラメーターはオメプラゾール結晶形Ａと比べて異なった
ものである。これにより、オメプラゾール結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折を用いて、
オメプラゾール結晶形Ｂと区別することができる。
。 オメプラゾール結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折図でのピークの位置および強度によ
り、また単位格子パラメーターにより特徴づけられる。単位格子寸法は正確な G
uinier データから算出されている。オメプラゾール結晶形ＢのＸ線粉末回折図 データ、また単位格子パラメーターはオメプラゾール結晶形Ａと比べて異なった
ものである。これにより、オメプラゾール結晶形Ａは、Ｘ線粉末回折を用いて、
オメプラゾール結晶形Ｂと区別することができる。
【０００８】 本発明によるオメプラゾール結晶形Ａは、図１で見られるように、実質的に以
下のｄ値および強度を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする： 結晶形Ａ 結晶形Ａ ｄ値(Å) 相対強度 ｄ値(Å) 相対強度 ９.５ ｖｓ ３.７１ ｓ ７.９ ｓ ３.５９ ｍ ７.４ ｗ ３.４８ ｍ ７.２ ｖｓ ３.４５ ｓ ６.０ ｍ ３.３１ ｗ ５.６ ｓ ３.２２ ｓ ５.２ ｓ ３.１７ ｍ ５.１ ｓ ３.１１ ｗ ４.８９ ｗ ３.０４ ｗ ４.６４ ｍ ３.００ ｗ ４.６０ ｍ ２.９１ ｗ ４.５３ ｗ ２.８６ ｗ ４.４９ ｍ ２.８５ ｗ ４.３１ ｍ ２.７５ ｗ ４.１９ ｗ ２.６７ ｗ ４.１５ ｗ ２.４５ ｗ ３.９５ ｗ ２.４１ ｗ
下のｄ値および強度を有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする： 結晶形Ａ 結晶形Ａ ｄ値(Å) 相対強度 ｄ値(Å) 相対強度 ９.５ ｖｓ ３.７１ ｓ ７.９ ｓ ３.５９ ｍ ７.４ ｗ ３.４８ ｍ ７.２ ｖｓ ３.４５ ｓ ６.０ ｍ ３.３１ ｗ ５.６ ｓ ３.２２ ｓ ５.２ ｓ ３.１７ ｍ ５.１ ｓ ３.１１ ｗ ４.８９ ｗ ３.０４ ｗ ４.６４ ｍ ３.００ ｗ ４.６０ ｍ ２.９１ ｗ ４.５３ ｗ ２.８６ ｗ ４.４９ ｍ ２.８５ ｗ ４.３１ ｍ ２.７５ ｗ ４.１９ ｗ ２.６７ ｗ ４.１５ ｗ ２.４５ ｗ ３.９５ ｗ ２.４１ ｗ
【０００９】 Bragg の式から計算したｄ値および強度で同定されたピークをオメプラゾール
結晶形Ａの Guinier 回折図から抽出した。相対強度は信頼性が低く、数値に代 えて以下の定義を使用する： ％相対強度＊ 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（very strong、非常に強い） １０〜２５ ｓ（strong、強い） ３〜１０ ｍ（medium、中くらい） １〜３ ｗ（weak、弱い） ＊ 相対強度は、固定スリットで測定した回折図から求めた。
結晶形Ａの Guinier 回折図から抽出した。相対強度は信頼性が低く、数値に代 えて以下の定義を使用する： ％相対強度＊ 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（very strong、非常に強い） １０〜２５ ｓ（strong、強い） ３〜１０ ｍ（medium、中くらい） １〜３ ｗ（weak、弱い） ＊ 相対強度は、固定スリットで測定した回折図から求めた。
【００１０】 本発明によるオメプラゾール結晶形Ａは、さらに以下のパラメーターを有する
三斜晶系単位格子が特徴である： ａ＝１０.４１０(４)Å、ｂ＝１０.４６８(３)Å、ｃ＝９.７２９(４)Å、 α＝１１１.５１(３)゜、β＝１１６.７８(３)゜、γ＝９０.７７(３)゜。
三斜晶系単位格子が特徴である： ａ＝１０.４１０(４)Å、ｂ＝１０.４６８(３)Å、ｃ＝９.７２９(４)Å、 α＝１１１.５１(３)゜、β＝１１６.７８(３)゜、γ＝９０.７７(３)゜。
【００１１】 オメプラゾール結晶形Ａはまたラマン分光によって特徴づけされ、この場合オ
メプラゾール結晶形Ａは、オメプラゾール結晶形Ｂで認められる１３６４cm-1で
のバンドが存在しないことを特徴とし、また８４２および８３６cm-1バンドの相
対強度の比を特徴とする。比（８４２cm-1バンドの強度／８３６cm-1バンドの強
度）はオメプラゾール結晶形Ａについては<１であり、一方オメプラゾール結晶 形Ｂについては＞１である。
メプラゾール結晶形Ａは、オメプラゾール結晶形Ｂで認められる１３６４cm-1で
のバンドが存在しないことを特徴とし、また８４２および８３６cm-1バンドの相
対強度の比を特徴とする。比（８４２cm-1バンドの強度／８３６cm-1バンドの強
度）はオメプラゾール結晶形Ａについては<１であり、一方オメプラゾール結晶 形Ｂについては＞１である。
【００１２】 本発明によれば、さらに、オメプラゾール結晶形Ａの製法が提供される。 オメプラゾール結晶形Ａは緩慢な結晶化で得られ、またオメプラゾール結晶形
Ｂは迅速な結晶化から得られる。オメプラゾール結晶形Ａは、適当な溶剤、例え
ば、メタノール中室温近辺で長時間にわたっていずれかの結晶形のオメプラゾー
ルまたはいずれかの結晶形の混合物の反応、結晶化（reaction crystallisation
）または再結晶によって製造することができる。長時間の例には、限定されるも
のではないが、例えば２時間のような短い時間ないし数週間が包含される。適当
な溶剤はアルキルアルコール、そして特に１〜４個の炭素原子を含む低級アルコ
ールである。
Ｂは迅速な結晶化から得られる。オメプラゾール結晶形Ａは、適当な溶剤、例え
ば、メタノール中室温近辺で長時間にわたっていずれかの結晶形のオメプラゾー
ルまたはいずれかの結晶形の混合物の反応、結晶化（reaction crystallisation
）または再結晶によって製造することができる。長時間の例には、限定されるも
のではないが、例えば２時間のような短い時間ないし数週間が包含される。適当
な溶剤はアルキルアルコール、そして特に１〜４個の炭素原子を含む低級アルコ
ールである。
【００１３】 オメプラゾール結晶形Ａは、適当な溶剤中に室温近辺で長時間にわたっていず
れかの結晶形のオメプラゾールまたはいずれかの結晶形の混合物を懸濁すること
によって製造することもできる。適当な溶剤の例には、限定されるものではない
が、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、メチル第三ブチルエーテ
ル、トルエンまたはこれらの混合物が包含される。長時間の例には、限定される
ものではないが、例えば２時間のような短い時間ないし数週間が包含される。
れかの結晶形のオメプラゾールまたはいずれかの結晶形の混合物を懸濁すること
によって製造することもできる。適当な溶剤の例には、限定されるものではない
が、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、メチル第三ブチルエーテ
ル、トルエンまたはこれらの混合物が包含される。長時間の例には、限定される
ものではないが、例えば２時間のような短い時間ないし数週間が包含される。
【００１４】 本発明で得られたオメプラゾール結晶形Ａは、例えば、オメプラゾール結晶形
Ｂのようなオメプラゾールのその他の結晶形および非結晶形を実質的に含有して
いない。その他の結晶形のオメプラゾールを実質的に含有していないことは、オ
メプラゾール結晶形Ａがその他のいずれの結晶形のオメプラゾール、例えば、オ
メプラゾール結晶形Ｂを１０％未満、好ましくは５％未満含有していることを意
味すると理解すべきである。
Ｂのようなオメプラゾールのその他の結晶形および非結晶形を実質的に含有して
いない。その他の結晶形のオメプラゾールを実質的に含有していないことは、オ
メプラゾール結晶形Ａがその他のいずれの結晶形のオメプラゾール、例えば、オ
メプラゾール結晶形Ｂを１０％未満、好ましくは５％未満含有していることを意
味すると理解すべきである。
【００１５】 例えば、オメプラゾール結晶形Ｂのようなその他の固体形態のオメプラゾール
との混合物でのオメプラゾール結晶形Ａも有利な性質を有していて、例えば、純
粋なオメプラゾール結晶形Ｂよりも化学的にさらに安定である。重量でのある量
のオメプラゾール結晶形Ａを包含する混合物もまた重量でのより少ない量でオメ
プラゾール結晶形Ａを包含するその他の混合物よりも化学的にさらに安定である
。オメプラゾール結晶形Ａを包含するこのような混合物は、例えば、本発明によ
って製造されたオメプラゾール結晶形Ａを先行技術で製造された他の固体形態の
オメプラゾール、例えば、結晶形Ｂと混合することによって製造することができ
る。
との混合物でのオメプラゾール結晶形Ａも有利な性質を有していて、例えば、純
粋なオメプラゾール結晶形Ｂよりも化学的にさらに安定である。重量でのある量
のオメプラゾール結晶形Ａを包含する混合物もまた重量でのより少ない量でオメ
プラゾール結晶形Ａを包含するその他の混合物よりも化学的にさらに安定である
。オメプラゾール結晶形Ａを包含するこのような混合物は、例えば、本発明によ
って製造されたオメプラゾール結晶形Ａを先行技術で製造された他の固体形態の
オメプラゾール、例えば、結晶形Ｂと混合することによって製造することができ
る。
【００１６】 本発明はまた他の固体形態のオメプラゾールと混合したオメプラゾール結晶形
Ａの混合物にも関する。このようなオメプラゾール結晶形Ａを包含する混合物に
は、例えば、オメプラゾール結晶形Ａの検知可能な量、オメプラゾール結晶形Ａ
の１％、２％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％(重量）を含有する混合物が 包含される。
Ａの混合物にも関する。このようなオメプラゾール結晶形Ａを包含する混合物に
は、例えば、オメプラゾール結晶形Ａの検知可能な量、オメプラゾール結晶形Ａ
の１％、２％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０
％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％(重量）を含有する混合物が 包含される。
【００１７】 他の固体形態のオメプラゾールの例には、限定されるものではないが、オメプ
ラゾール結晶形Ｂ，無定形形態およびその他の多形が包含される。 オメプラゾール結晶形Ａの検知可能な量とは通常の技術、例えば、ＦＴ−ＩＲ
、ラマン分光、ＸＲＰＤなどを用いて検知し得る量である。 化学的安定性なる表現は、限定されるものではないが、熱安定性および光安定
性を包含する。
ラゾール結晶形Ｂ，無定形形態およびその他の多形が包含される。 オメプラゾール結晶形Ａの検知可能な量とは通常の技術、例えば、ＦＴ−ＩＲ
、ラマン分光、ＸＲＰＤなどを用いて検知し得る量である。 化学的安定性なる表現は、限定されるものではないが、熱安定性および光安定
性を包含する。
【００１８】 本発明によって製造される本発明の化合物、すなわち、オメプラゾール結晶形
Ａは、それ自体既知の技術であるＸ線粉末回折により分析され、特徴づけされ、
そしてオメプラゾール結晶形Ｂと区別される。オメプラゾール結晶形Ａを分析し
、特徴づけし、そしてオメプラゾール結晶形Ｂと区別するための別の技術はラマ
ン分光である。
Ａは、それ自体既知の技術であるＸ線粉末回折により分析され、特徴づけされ、
そしてオメプラゾール結晶形Ｂと区別される。オメプラゾール結晶形Ａを分析し
、特徴づけし、そしてオメプラゾール結晶形Ｂと区別するための別の技術はラマ
ン分光である。
【００１９】 オメプラゾール結晶形Ａは胃酸分泌抑制剤として有効であり、抗潰瘍剤として
有用である。さらに一般的な意味で、このものは哺乳動物、特にヒトでの胃酸関
連病態の治療に使用でき、これらの病態には、例えば、逆流性食道炎、胃炎、十
二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍が包含される。さらに、このものは胃酸抑
制効果が所望されるその他の胃腸疾患の治療に使用することができる。例えば、
ＮＳＡＩＤ療法の患者、非潰瘍性消化不良（Non Ulcer Dyspepsia）の患者、症 候性胃食道逆流性疾患を有する患者およびガストリノーマを有する患者に使用す
ることができる。本発明の化合物はまた集中治療状態の患者、急性上部胃腸出血
の患者、術前および術後での胃酸吸引の防止、およびストレス潰瘍の治療に使用
することができる。さらに、本発明の化合物は乾癬の治療、および Helicobacte
r 感染症およびこれらに関連する疾患の治療にも有用である。本発明の化合物は
、ヒトを包含する哺乳動物での炎症性病態の治療にも有用である。
有用である。さらに一般的な意味で、このものは哺乳動物、特にヒトでの胃酸関
連病態の治療に使用でき、これらの病態には、例えば、逆流性食道炎、胃炎、十
二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍が包含される。さらに、このものは胃酸抑
制効果が所望されるその他の胃腸疾患の治療に使用することができる。例えば、
ＮＳＡＩＤ療法の患者、非潰瘍性消化不良（Non Ulcer Dyspepsia）の患者、症 候性胃食道逆流性疾患を有する患者およびガストリノーマを有する患者に使用す
ることができる。本発明の化合物はまた集中治療状態の患者、急性上部胃腸出血
の患者、術前および術後での胃酸吸引の防止、およびストレス潰瘍の治療に使用
することができる。さらに、本発明の化合物は乾癬の治療、および Helicobacte
r 感染症およびこれらに関連する疾患の治療にも有用である。本発明の化合物は
、ヒトを包含する哺乳動物での炎症性病態の治療にも有用である。
【００２０】 本発明によるオメプラゾール結晶形Ａの有効投与量を患者に提供するのに、い
ずれの適当な投与経路をも使用することができる。例えば、経口または非経口製
剤などを使用することができる。剤形には、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤
など、例えば、腸溶性被覆カプセル剤および／または錠剤、オメプラゾールの腸
溶性ペレットを含むカプセル剤および／または錠剤が包含される。いずれの剤形
でも、オメプラゾール結晶形Ａは他の適当な成分と混合することができる。
ずれの適当な投与経路をも使用することができる。例えば、経口または非経口製
剤などを使用することができる。剤形には、カプセル剤、錠剤、分散剤、懸濁剤
など、例えば、腸溶性被覆カプセル剤および／または錠剤、オメプラゾールの腸
溶性ペレットを含むカプセル剤および／または錠剤が包含される。いずれの剤形
でも、オメプラゾール結晶形Ａは他の適当な成分と混合することができる。
【００２１】 本発明によれば、さらに、活性成分としてオメプラゾール結晶形Ａを医薬上許
容し得る担体、希釈剤または賦形剤および、場合によっては、その他の治療成分
と組み合わせて包含する医薬組成物が提供される。その他の治療成分を包含する
組成物は Helicobacter 感染症の治療に特に重要である。本発明によれば、胃酸
関連病態の治療に使用するための薬剤の製造でのオメプラゾール結晶形Ａの使用
、および胃酸関連病態に罹っている患者にオメプラゾール結晶形Ａの治療上有効
な量を投与することからなる胃酸関連病態の治療方法も提供される。
容し得る担体、希釈剤または賦形剤および、場合によっては、その他の治療成分
と組み合わせて包含する医薬組成物が提供される。その他の治療成分を包含する
組成物は Helicobacter 感染症の治療に特に重要である。本発明によれば、胃酸
関連病態の治療に使用するための薬剤の製造でのオメプラゾール結晶形Ａの使用
、および胃酸関連病態に罹っている患者にオメプラゾール結晶形Ａの治療上有効
な量を投与することからなる胃酸関連病態の治療方法も提供される。
【００２２】 本発明の組成物は経口または非経口投与に適した組成物を包含する。組成物は
通常単位投与量形態で提供され、製薬分野で知られているいずれの方法でも調製
することができる。
通常単位投与量形態で提供され、製薬分野で知られているいずれの方法でも調製
することができる。
【００２３】 本発明の実施にあたり、いずれの所定の場合でも、最適の投与経路およびオメ
プラゾール結晶形Ａの治療量の程度は、治療すべき疾患の性状および程度に依存
する。用量、および投薬頻度も個々の患者の年齢、体重、および反応に従って変
化する。Zollinger-Ellison 症候群の患者には特別な要件が必要なことがあり、
例えば、通例の患者よりも一層高い用量が必要である。小児等および肝疾患を有
する患者、および長期治療の患者は一般には普通の患者よりも若干低い用量のほ
うが有利である。それで、いくつかの病態では、以下に記載の範囲外の用量を使
用するのが必要なこともある。このようなより高いおよびより低い用量は本発明
の範囲内に入る。
プラゾール結晶形Ａの治療量の程度は、治療すべき疾患の性状および程度に依存
する。用量、および投薬頻度も個々の患者の年齢、体重、および反応に従って変
化する。Zollinger-Ellison 症候群の患者には特別な要件が必要なことがあり、
例えば、通例の患者よりも一層高い用量が必要である。小児等および肝疾患を有
する患者、および長期治療の患者は一般には普通の患者よりも若干低い用量のほ
うが有利である。それで、いくつかの病態では、以下に記載の範囲外の用量を使
用するのが必要なこともある。このようなより高いおよびより低い用量は本発明
の範囲内に入る。
【００２４】 一般に、適当な経口剤形は、一回投与量または等分割された用量で投与して、
総一日量で５mg〜２５０mgの投与量範囲をカバーしている。好ましい投与量範囲
は１０mg〜８０mgである。
総一日量で５mg〜２５０mgの投与量範囲をカバーしている。好ましい投与量範囲
は１０mg〜８０mgである。
【００２５】 本発明の化合物は、活性成分として、通常の技術によって医薬担体と緊密に混
合して配合することができ、例えば、ＷＯ ９６／０１６２３およびＥＰ ２４７
９８３に記載されている経口処方物であり、これらの記載の全体を参照によりこ
こに組み入れる。
合して配合することができ、例えば、ＷＯ ９６／０１６２３およびＥＰ ２４７
９８３に記載されている経口処方物であり、これらの記載の全体を参照によりこ
こに組み入れる。
【００２６】 オメプラゾール結晶形Ａおよびその他の活性成分を別々の剤形でまたは一つの
固定した剤形で包含する併用療法も使用し得る。このような活性成分の例には抗
菌性化合物、非ステロイド系抗炎症剤、制酸剤、アルギネートおよびプロキネテ
ィック剤（prokinetic agents）が包含される。
固定した剤形で包含する併用療法も使用し得る。このような活性成分の例には抗
菌性化合物、非ステロイド系抗炎症剤、制酸剤、アルギネートおよびプロキネテ
ィック剤（prokinetic agents）が包含される。
【００２７】 以下の実施例により、本発明の化合物、すなわちオメプラゾール結晶形Ａの製
造をさらに例示するが、これらの実施例は前文で定義したかまたは請求項で請求
した本発明の範囲を限定することを企図していない。
造をさらに例示するが、これらの実施例は前文で定義したかまたは請求項で請求
した本発明の範囲を限定することを企図していない。
【００２８】
実施例１ オメプラゾール結晶形Ａの製造 オメプラゾール（５５.８ｇ）をアンモニア（１.３ml；２５％）を含むメタ
ノール（３４８ml）に室温で加えた。つぎに、懸濁液を暗所で約４５時間撹拌し
、そして濾過した。瀘液を減圧下（＜５mbar）３０℃で１８時間乾燥させた。収
量：４３.９ｇ。
ノール（３４８ml）に室温で加えた。つぎに、懸濁液を暗所で約４５時間撹拌し
、そして濾過した。瀘液を減圧下（＜５mbar）３０℃で１８時間乾燥させた。収
量：４３.９ｇ。
【００２９】 実施例２ オメプラゾール形態Ｂの製造 オメプラゾール（５０ｇ）をアンモニア（０.７ml；２５％）を含むメタノー ル（７５０ml）に５０℃で加えた。つぎに、溶液を濾過しそして約２０分間約０
℃に冷却した。形成した結晶を濾過し、氷冷メタノールで洗い、そして乾燥させ
た。瀘液を減圧下（＜５mbar）４０℃で２４時間乾燥させた。収量：３９ｇ。
℃に冷却した。形成した結晶を濾過し、氷冷メタノールで洗い、そして乾燥させ
た。瀘液を減圧下（＜５mbar）４０℃で２４時間乾燥させた。収量：３９ｇ。
【００３０】 実施例３ Ｘ線粉末回折を使用するオメプラゾール結晶形Ａおよびオメプラゾール結晶形Ｂ
の特性決定 Ｘ線回折分析は標準的方法に従って行った。この方法は、例えば，Bunn，C.W ．(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；または Klug
，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，Johon Wile
y and Sons，New York に記載されている。オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶 形Ｂについての単位格子パラメーターは、Werner，P.E.，Eriksson，L．および
Westdahl，M.，J.Appl．Crystallogr．18(1985) 367〜370 によるプログラム“ ＴＲＥＯＲ”を用いる Guinier Ｘ線粉末回折図から算出した。オメプラゾール 結晶形Ａおよび結晶形Ｂについて回折図のすべてのピークの位置をそれぞれの単
位格子パラメーターを用いて算出し得る事実は、単位格子が正しいこと、および
回折図が純粋な形態を指示していることを証するものである。本願の実施例１に
従って製造したオメプラゾール結晶形Ａの回折図を図１に示し、そして本願の実
施例２に従って製造したオメプラゾール結晶形Ｂの回折図を図２に示す。
の特性決定 Ｘ線回折分析は標準的方法に従って行った。この方法は、例えば，Bunn，C.W ．(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；または Klug
，H.P. & Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures，Johon Wile
y and Sons，New York に記載されている。オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶 形Ｂについての単位格子パラメーターは、Werner，P.E.，Eriksson，L．および
Westdahl，M.，J.Appl．Crystallogr．18(1985) 367〜370 によるプログラム“ ＴＲＥＯＲ”を用いる Guinier Ｘ線粉末回折図から算出した。オメプラゾール 結晶形Ａおよび結晶形Ｂについて回折図のすべてのピークの位置をそれぞれの単
位格子パラメーターを用いて算出し得る事実は、単位格子が正しいこと、および
回折図が純粋な形態を指示していることを証するものである。本願の実施例１に
従って製造したオメプラゾール結晶形Ａの回折図を図１に示し、そして本願の実
施例２に従って製造したオメプラゾール結晶形Ｂの回折図を図２に示す。
【００３１】 Bragg の式から算出したｄ値および強度で同定したピークをオメプラゾール結
晶形Ａおよび結晶形Ｂについての回折図から抽出し、表１に示す。この表には、
オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶形Ｂについての単位格子パラメーターも示す
。相対強度は信頼性が低いので、数値の代わりに以下の定義を使用する： ％相対強度 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（very strong、非常に強い） １０〜２５ ｓ（strong、強い） ３〜１０ ｍ（medium、中くらい） １〜３ ｗ（weak、弱い） 回折図では弱いかまたは非常に弱いピークがさらにいくつか見られたが、表１
からは削除した。
晶形Ａおよび結晶形Ｂについての回折図から抽出し、表１に示す。この表には、
オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶形Ｂについての単位格子パラメーターも示す
。相対強度は信頼性が低いので、数値の代わりに以下の定義を使用する： ％相対強度 定 義 ２５〜１００ ｖｓ（very strong、非常に強い） １０〜２５ ｓ（strong、強い） ３〜１０ ｍ（medium、中くらい） １〜３ ｗ（weak、弱い） 回折図では弱いかまたは非常に弱いピークがさらにいくつか見られたが、表１
からは削除した。
【００３２】 表１． 図１および２に示したオメプラゾール結晶形Ａおよび結晶形ＢについてのＸ線
粉末回折データ。オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶形Ｂについて認められたす
べてのピークに以下に示す単位格子で索引を付けることができる。
粉末回折データ。オメプラゾール結晶形Ａおよび結晶形Ｂについて認められたす
べてのピークに以下に示す単位格子で索引を付けることができる。
【表１】
【００３３】 三斜晶系単位格子は以下の通りである； 単位格子結晶形Ａ 単位格子結晶形Ｂ ａ＝１０.４１０(４)Å ａ＝１０.２５７(１０)Å ｂ＝１０.４６８(３)Å ｂ＝１０.７１７(６)Å ｃ＝９.７２９(４)Å ｃ＝９.６９４(１０)Å α＝１１１.５１(３)゜ α＝１１２.１４(７)゜ β＝１１６.７８(３)゜ β＝１１５.５６(５)゜ γ=９０.７７(３)゜ γ＝９１.７６(７)゜
【図１】 オメプラゾール結晶形ＡのＸ線粉末回折図である。
【図２】 オメプラゾール結晶形ＢのＸ線粉末回折図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２２日（２０００．１１．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１４】 胃腸疾患に罹っている患者に請求項１〜５のいずれかに記
載のオメプラゾールの治療上有効な量を投与することからなる胃腸疾患の治療方
法。
載のオメプラゾールの治療上有効な量を投与することからなる胃腸疾患の治療方
法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年７月２日（２００１．７．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 グンネル・スンデン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 イングヴァル・イーメン スウェーデン国エス−151 85セーデルテ イエ．アストラゼネカ・バルク・プロダク ション・スウェーデン
Claims (14)
- 【請求項１】 室温で熱力学的に安定であることを特徴とするオメプラゾー
ル結晶形Ａ。 - 【請求項２】 本質的に非吸湿性であることを特徴とするオメプラゾール結
晶形Ａ。 - 【請求項３】 実質的に以下のｄ値を示すＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る請求項１または２記載のオメプラゾール結晶形Ａ： 結晶形Ａ 結晶形Ａ ｄ値(Å) 相対強度 ｄ値(Å) 相対強度 ９.５ ｖｓ ３.７１ ｓ ７.９ ｓ ３.５９ ｍ ７.４ ｗ ３.４８ ｍ ７.２ ｖｓ ３.４５ ｓ ６.０ ｍ ３.３１ ｗ ５.６ ｓ ３.２２ ｓ ５.２ ｓ ３.１７ ｍ ５.１ ｓ ３.１１ ｗ ４.８９ ｗ ３.０４ ｗ ４.６４ ｍ ３.００ ｗ ４.６０ ｍ ２.９１ ｗ ４.５３ ｗ ２.８６ ｗ ４.４９ ｍ ２.８５ ｗ ４.３１ ｍ ２.７５ ｗ ４.１９ ｗ ２.６７ ｗ ４.１５ ｗ ２.４５ ｗ ３.９５ ｗ ２.４１ ｗ - 【請求項４】 以下のパラメーターを持つ三斜晶系単位格子を有することを
特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のオメプラゾール結晶形Ａ： ａ＝１０.４１０(４)Å、ｂ＝１０.４６８(３)Å、ｃ＝９.７２９(４)Å、 α=１１１.５１(３)゜、β＝１１６.７８(３)゜、γ＝９０.７７(３)゜。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載のオメプラゾール結晶形Ａを
５０重量％を超えて含有することを特徴とするオメプラゾール。 - 【請求項６】 ａ) いずれかの結晶形のオメプラゾールまたはいずれかの結
晶形の混合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ； ｂ) 溶液を結晶化させ、場合によってはオメプラゾール結晶形Ａを用いて結晶
化を誘起させ；そして ｃ) このようにして得られたオメプラゾール結晶形Ａを単離する 工程からなる請求項１〜４のいずれかに記載のオメプラゾール結晶形Ａの製法。 - 【請求項７】 工程ａ）で使用する溶媒が、メタノール、エタノール、アセ
トン、酢酸エチル、メチル第三ブチルエーテル、トルエンまたはそれらの混合物
からなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 工程ａ）を１５〜２５℃で実施することを特徴とする請求項
６または７記載の方法。 - 【請求項９】 工程ｂ）を長時間にわたって実施する請求項６〜８のいずれ
かに記載の方法。 - 【請求項１０】 工程ｂ）を少なくとも２時間にわたって実施する請求項６
〜９のいずれかに記載の方法。 - 【請求項１１】 請求項６〜１０のいずれかに記載の方法によって製造され
たオメプラゾール結晶形Ａ。 - 【請求項１２】 製薬上許容し得る賦形剤と混合した請求項１〜５のいずれ
かに定義したオメプラゾールを包含する医薬製剤。 - 【請求項１３】 胃腸疾患を治療するのに使用する薬剤の製造における活性
成分としての請求項１〜５のいずれかに記載のオメプラゾールの使用。 - 【請求項１４】 胃腸疾患に罹っている患者に請求項１〜５のいずれかに記
載のオメプラゾールの治療上有効な量を投与することからなる胃腸疾患の治療方
法。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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