RU2207339C2 - Омепразол формы а, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и способ лечения желудочно-кишечных расстройств - Google Patents
Омепразол формы а, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и способ лечения желудочно-кишечных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207339C2 RU2207339C2 RU2001111875/04A RU2001111875A RU2207339C2 RU 2207339 C2 RU2207339 C2 RU 2207339C2 RU 2001111875/04 A RU2001111875/04 A RU 2001111875/04A RU 2001111875 A RU2001111875 A RU 2001111875A RU 2207339 C2 RU2207339 C2 RU 2207339C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- omeprazole
- weight
- paragraphs
- treatment
- stage
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 146
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Abstract
Изобретение относится к форме А омепразола, который эффективен в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. Описывается форма А омепразола, причем эта форма дает определенную картину рентгеновской порошковой дифракции. Также раскрыт способ получения формы А омепразола, фармацевтический препарат, содержащий форму А омепразола, и способ лечения желудочно-кишечных расстройств. 7 с. и 14 з.п.ф-лы, 2 ил., 4 табл.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к новой кристаллической форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-
-бензимидазола. 5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -
-бензимидазол известен под международным непатентованным названием омепразол, и его новая кристаллическая форма в дальнейшем именуется формой А омепразола. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению формы А омепразола для лечения желудочно-кишечных расстройств, фармацевтическим композициям, содержащим форму А омепразола, и способам получения формы А омепразола.
Изобретение относится к новой кристаллической форме 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-
Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-
-бензимидазол, имеющее международное непатентованное название омепразол, а также его терапевтически приемлемые соли описаны в ЕР 5129. Рентгеновские данные одиночного кристалла и полученная молекулярная структура единственной известной до настоящего времени кристаллической формы омепразола описаны Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C.45, 1921-1923. Эта опубликованная кристаллическая форма омепразола в дальнейшем именуется формой Б омепразола.
Соединение 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-
Омепразол представляет собой ингибитор протонного насоса, т.е. эффективен при подавлении секреции желудочной кислоты и полезен в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле омепразол можно использовать для лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и в особенности у человека.
Краткое описание графических материалов
Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы А омепразола.
Фиг.1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы А омепразола.
Фиг.2 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму формы Б омепразола.
Описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что вещество омепразол может существовать более чем в одной кристаллической форме. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить форму А омепразола. Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения формы А омепразола, в значительной степени свободной от других форм омепразола. Рентгеновскую порошковую дифракцию (РПД) используют в качестве способа отличия формы А омепразола от других кристаллических и некристаллических форм омепразола. Дополнительно задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтические препараты, включающие в себя форму А омепразола.
Неожиданно было обнаружено, что вещество омепразол может существовать более чем в одной кристаллической форме. Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить форму А омепразола. Другая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить способ получения формы А омепразола, в значительной степени свободной от других форм омепразола. Рентгеновскую порошковую дифракцию (РПД) используют в качестве способа отличия формы А омепразола от других кристаллических и некристаллических форм омепразола. Дополнительно задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтические препараты, включающие в себя форму А омепразола.
Форма А омепразола является кристаллической формой, проявляющей полезные свойства, такие как то, что она является хорошо определяемой, термодинамически более устойчивой и менее гигроскопичной, чем форма Б омепразола, особенно при комнатной температуре. Форма А омепразола также демонстрирует более хорошую химическую стойкость, такую как термостойкость и светостойкость, чем форма Б омепразола.
Форма Б омепразола может при определенных условиях полностью или частично превращаться в форму А омепразола. Форма А омепразола, таким образом, отличается тем, что она является термодинамически более устойчивой, чем форма Б омепразола.
Форма А омепразола также отличается тем, что она является по существу негигроскопичной.
Форма А омепразола отличается положениями и интенсивностями пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме, а также параметрами элементарной ячейки. Размеры элементарной ячейки были рассчитаны на основе точных данных Гинье (Guinier). Данные рентгеновской порошковой дифрактограммы, а также параметры элементарной ячейки для формы Б омепразола отличаются по сравнению с формой А омепразола. Форму А омепразола, таким образом, можно отличать от формы Б омепразола, используя рентгеновскую порошковую дифракцию.
Форма А омепразола по настоящему изобретению отличается тем, что дает картину рентгеновской порошковой дифракции, такую как на Фиг.1, демонстрируя в основном d-значения и интенсивности, приведенные в табл.А.
Пики, идентифицированные по d-значениям, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, были получены из дифрактограмы Гинье формы А омепразола. Относительные интенсивности являются менее достоверными, и вместо численных величин используют следующие определения:
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - сл (слабая)
* Относительные интенсивности получены из дифрактограмм, измеренных при фиксированных щелях.
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - сл (слабая)
* Относительные интенсивности получены из дифрактограмм, измеренных при фиксированных щелях.
Форма А омепразола по настоящему изобретению также отличается триклинной элементарной ячейкой с параметрами
α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Форма А омепразола может быть также охарактеризована с использованием Рамановской спектроскопии, при которой форма А омепразола отличается отсутствием полосы 1364 см-1, которая наблюдается для формы Б омепразола, и отношением относительных интенсивностей полос 842 и 836 см-1. Отношение (интенсивность полосы 842 см-1/интенсивность полосы 836 см-1) <1 для формы А омепразола, тогда как для формы Б омепразола это отношение >1.
α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Форма А омепразола может быть также охарактеризована с использованием Рамановской спектроскопии, при которой форма А омепразола отличается отсутствием полосы 1364 см-1, которая наблюдается для формы Б омепразола, и отношением относительных интенсивностей полос 842 и 836 см-1. Отношение (интенсивность полосы 842 см-1/интенсивность полосы 836 см-1) <1 для формы А омепразола, тогда как для формы Б омепразола это отношение >1.
В соответствии с данным изобретением также предложен способ получения формы А омепразола.
Форму А омепразола получают путем медленной кристаллизации, а форму Б омепразола получают путем быстрой кристаллизации. Форму А омепразола можно получить путем реакции кристаллизации или перекристаллизации любой формы омепразола или смесей любых форм в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, при приблизительно комнатной температуре и в течение продолжительного периода времени. Примеры продолжительных периодов времени включают в себя, но не ограничиваются несколькими часами, такими как от 2 часов до нескольких недель. Подходящие растворители представляют собой алкиловые спирты и, в частности, низший спирт, включающий в себя 1-4 атома углерода.
Форму А омепразола можно также получить путем суспендирования любой формы омепразола или смесей любых форм в подходящем растворителе при приблизительно комнатной температуре и в течение продолжительного периода времени. Примеры подходящих растворителей включают в себя, но не ограничиваются метанолом, этанолом, ацетоном, этилацетатом, метил-трет-бутиловым эфиром, толуолом или любой их смесью. Примеры продолжительных периодов времени включают в себя, но не ограничиваются несколькими часами, такими как от 2 часов до нескольких недель.
Форма А омепразола, получаемая по настоящему изобретению, в значительной степени свободна от других кристаллических и некристаллических форм омепразола, таких как форма Б омепразола. Следует понимать, что по существу свободная от других форм означает, что форма А омепразола содержит менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5% любых других форм омепразола, например формы Б омепразола.
Форма А омепразола в смеси с другой твердой формой/формами омепразола, например формой Б омепразола, также проявляет полезные свойства, такие как то, что она является химически более устойчивой, чем чистая форма Б омепразола. Смеси, включающие в себя некоторое количество формы А омепразола по массе, также являются химически более устойчивыми, чем другие смеси, включающие в себя меньшее количество формы А омепразола по массе. Такие смеси, включающие в себя форму А омепразола, можно приготовить, например, путем смешивания формы А омепразола, полученной по настоящему изобретению, с другими твердыми формами омепразола, такими как форма Б, полученная в соответствии с предыдущим уровнем техники.
Настоящее изобретение также относится к смесям, содержащим в себе форму А омепразола в смеси с другими твердыми формами омепразола. Такие смеси содержат предпочтительно более чем 50% по массе формы А омепразола. Другие воплощения включают в себя, например, смеси, содержащие детектируемое количество формы А омепразола, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% или 99% (по массе) формы А омепразола.
Примеры других твердых форм омепразола включают в себя, но не ограничиваются формой Б омепразола, аморфными формами и другими полиморфами.
Детектируемое количество формы А омепразола представляет собой количество, которое можно обнаружить с использованием обычных способов, таких как инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье, Рамановская спектроскопия, РПД и т.п.
Выражение химической стойкости включает в себя, но не ограничивается термостойкостью и светостойкостью.
Соединение по данному изобретению, т.е. форму А омепразола, полученную по настоящему изобретению, анализируют, описывают и отличают от формы Б омепразола путем использования рентгеновской порошковой дифракции, способа, который известен сам по себе. Другим подходящим способом для анализа, описания и отличия формы А омепразола от формы Б омепразола является Рамановская спектроскопия.
Форма А омепразола является эффективной в качестве ингибитора секреции желудочной кислоты и является полезной в качестве противоязвенного агента. В более общем смысле ее можно использовать для лечения состояний, связанных с желудочной кислотой, включающих в себя, например, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки, у млекопитающих и, в частности, у человека. Кроме того, ее можно использовать для лечения других желудочно-кишечных расстройств, при которых желательно ингибиторное действие на желудочную кислоту, например, у пациентов, находящихся на лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), у пациентов, страдающих от неязвенной диспепсии, у пациентов, страдающих от симптоматического гастроэзофагеального рефлюкса, и у пациентов, страдающих от ульцерогенной аденомы поджелудочной железы. Соединение по данному изобретению может также использоваться пациентами в случаях интенсивного лечения, пациентами, страдающими от острого кровотечения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, до- и послеоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для лечения стрессового изъязвления. Кроме того, соединение по данному изобретению может быть полезно при лечении псориаза, а также при лечении инфекций, вызванных Helicobacter, и связанных с ними заболеваний. Соединение по данному изобретению можно также использовать для лечения воспалительных состояний у млекопитающих, включая человека.
Для того, чтобы ввести пациенту эффективную дозу формы А омепразола по данному изобретению, можно использовать любой подходящий путь введения. Например, можно использовать препараты для перорального или парентерального введения и тому подобное. Лекарственные формы включают в себя капсулы, таблетки, коллоидные растворы, суспензии и тому подобное, например покрытые энтеросолюбильной оболочкой капсулы и/или таблетки, капсулы и/или таблетки, содержащие покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы омепразола. Во всех лекарственных формах форма А омепразола может быть смешана с другими подходящими составляющими.
В соответствии с данным изобретением также предложена фармацевтическая композиция, включающая в себя форму А омепразола в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом и возможно другими терапевтическими ингредиентами. Композиции, включающие в себя другие терапевтические ингредиенты, ообенно интересны при лечении инфекций, вызванных Helicobacter. Данное изобретение также предлагает применение формы А омепразола в приготовлении лекарства для применения при лечении состояния, связанного с желудочной кислотой, и способ лечения состояния, связанного с желудочной кислотой, при котором субъекту, страдающему от указанного состояния, вводят терапевтически эффективное количество формы А омепразола.
Композиции по данному изобретению включают в себя композиции, подходящие для перорального или парентерального введения. Эти композиции для удобства могут быть представлены в стандартных лекарственных формах и приготовлены с использованием любых способов, известных из области фармации.
При практическом использовании данного изобретения наиболее подходящий путь введения, а также величина терапевтической дозы формы А омепразола в любом заданном случае будут зависеть от природы и тяжести заболевания, которое лечат. Доза и частота введения дозы могут также изменяться в соответствии с возрастом, массой тела и ответной реакцией индивидуального пациента. Для пациентов, страдающих от синдрома Золлингера-Эллисона, могут потребоваться особые условия, такие как необходимость в более высоких дозах, чем для среднего пациента. Для детей и пациентов, страдающих от заболеваний печени, а также пациентов, подвергающихся длительному лечению, как правило, полезными будут дозы, несколько более низкие по сравнению со средними. Таким образом, при некоторых состояниях может быть необходимым использовать дозы, выходящие за пределы диапазона, установленного ниже. Такие более высокие и более низкие дозы находятся в объеме настоящего изобретения.
Как правило, подходящая лекарственная форма для перорального введения может охватывать диапазон доз от 5 мг до 250 мг общей суточной дозы, вводимой в виде одной разовой дозы или поровну разделенных доз. Предпочтительный диапазон доз составляет от 10 мг до 80 мг.
Соединение по данному изобретению можно комбинировать в качестве активного компонента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными способами, такой как препараты для перорального введения, описанные в WO 96/01623 и ЕР 247983.
Могут также использоваться комбинированные способы лечения, включающие в себя форму А омепразола и другие активные ингредиенты в раздельных лекарственных формах или в одной постоянной лекарственной форме. Примеры таких активных ингредиентов включают в себя антибактериальные соединения, нестероидные противовоспалительные препараты, антацидные средства, альгинаты и прокинетические агенты.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют получение соединения по данному изобретению, т.е. форму А омепразола, но не предполагается, что они ограничивают объем данного изобретения как определено выше или как утверждается ниже.
Пример 1
Получение формы А омепразола
Омепразол (55,8 г) добавляют при комнатной температуре к метанолу (348 мл), содержащему аммиак (1,3 мл; 25%). Эту суспензию затем перемешивают в темноте в течение приблизительно 45 часов и затем фильтруют. Фильтрат сушат в течение 18 часов при 30oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 43,9 г.
Получение формы А омепразола
Омепразол (55,8 г) добавляют при комнатной температуре к метанолу (348 мл), содержащему аммиак (1,3 мл; 25%). Эту суспензию затем перемешивают в темноте в течение приблизительно 45 часов и затем фильтруют. Фильтрат сушат в течение 18 часов при 30oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 43,9 г.
Пример 2
Получение формы Б омепразола
Омепразол (50 г) добавляют к метанолу (750 мл), содержащему аммиак (0,7 мл; 25%), при 50oС. Раствор затем фильтруют и охлаждают в течение примерно 20 минут до приблизительно 0oС. Образовавшиеся кристаллы фильтруют и промывают охлажденным на льду метанолом и затем сушат. Фильтрат сушат в течение 24 часов при 40oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 39 г.
Получение формы Б омепразола
Омепразол (50 г) добавляют к метанолу (750 мл), содержащему аммиак (0,7 мл; 25%), при 50oС. Раствор затем фильтруют и охлаждают в течение примерно 20 минут до приблизительно 0oС. Образовавшиеся кристаллы фильтруют и промывают охлажденным на льду метанолом и затем сушат. Фильтрат сушат в течение 24 часов при 40oС при пониженном давлении (<5 мбар (0,5 кПа)). Выход: 39 г.
Пример 3
Описание формы А омепразола и формы Б омепразола с использованием рентгеновской порошковой дифракции
Рентгеновский дифракционный анализ осуществляли в соответствии со стандартными способами, которые можно найти, например, в Bunn С.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug H.P. & Alexander L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Параметры элементарной ячейки для форм А и Б омепразола были рассчитаны из рентгеновских порошковых дифрактограмм Гинье, используя программу "TREOR" Werner Р.-E., Eriksson L. and Westdahl M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985), 367-370. Тот факт, что положения всех пиков на дифрактограммах для формы А и формы Б омепразола можно рассчитать, используя соответствующие параметры элементарной ячейки, доказывает то, что элементарные ячейки являются точными и что дифрактограммы свидетельствуют о чистых формах. Дифрактограмма формы А омепразола, полученной в соответствии с Примером 1 в настоящей заявке, изображена на Фиг.1, и дифрактограмма формы Б омепразола, полученной в соответствии с Примером 2 в настоящей заявке, изображена на Фиг.2.
Описание формы А омепразола и формы Б омепразола с использованием рентгеновской порошковой дифракции
Рентгеновский дифракционный анализ осуществляли в соответствии со стандартными способами, которые можно найти, например, в Bunn С.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug H.P. & Alexander L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Параметры элементарной ячейки для форм А и Б омепразола были рассчитаны из рентгеновских порошковых дифрактограмм Гинье, используя программу "TREOR" Werner Р.-E., Eriksson L. and Westdahl M., J. Appl. Crystallogr. 18 (1985), 367-370. Тот факт, что положения всех пиков на дифрактограммах для формы А и формы Б омепразола можно рассчитать, используя соответствующие параметры элементарной ячейки, доказывает то, что элементарные ячейки являются точными и что дифрактограммы свидетельствуют о чистых формах. Дифрактограмма формы А омепразола, полученной в соответствии с Примером 1 в настоящей заявке, изображена на Фиг.1, и дифрактограмма формы Б омепразола, полученной в соответствии с Примером 2 в настоящей заявке, изображена на Фиг.2.
Пики, идентифицированные по значениям d, рассчитанным по формуле Брэгга, и интенсивностям, были получены из дифрактограмм для формы А и формы Б омепразола и приведены в таблице 1. В этой таблице также приведены параметры элементарной ячейки для форм А и Б омепразола. Относительные интенсивности являются менее достоверными и вместо числовых величин используются следующие определения:
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - cл (слабая)
Некоторые дополнительные слабые или очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, были опущены в таблице 1.
Относительная интенсивность, %* - Определение
25-100 - ос (очень сильная)
10-25 - с (сильная)
3-10 - ср (средняя)
1-3 - cл (слабая)
Некоторые дополнительные слабые или очень слабые пики, обнаруживаемые на дифрактограммах, были опущены в таблице 1.
Таблица 1: Данные рентгеновской порошковой дифракции для формы А и формы Б омепразола изображены на фиг. 1 и 2. Все пики, указанные для формы А и формы Б омепразола, могут быть снабжены указателями элементарных ячеек,приведенными ниже.
Триклинные элементарные ячейки представляют собой:
Элементарная ячейка формы А
α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Элементарная ячейка формы Б
α=112,14(7)o
β=115,56(5)o
γ=91,76(7)o
Термодинамическую стабильность формы А омепразола изучали в опытах на суспензиях. Было обнаружено, что данная форма является термодинамически стабильной при комнатной температуре. С помощью дифференциальной сканирующей калориметрии были определены точки плавления и энтальпии плавления для форм А и Б омепразола (см. табл. 2).
Элементарная ячейка формы А
α=111,51(3)o
β=116,78(3)o
γ=90,77(3)o
Элементарная ячейка формы Б
α=112,14(7)o
β=115,56(5)o
γ=91,76(7)o
Термодинамическую стабильность формы А омепразола изучали в опытах на суспензиях. Было обнаружено, что данная форма является термодинамически стабильной при комнатной температуре. С помощью дифференциальной сканирующей калориметрии были определены точки плавления и энтальпии плавления для форм А и Б омепразола (см. табл. 2).
Более высокое значение энтальпии плавления и более высокая точка плавления формы А омепразола указывают на то, что данная форма является более термодинамически стабильной, чем форма Б омепразола, а порядок этих значений указывает на монотропию.
Экспериментально было обнаружено, что форма А омепразола имеет более низкую гигроскопичность при комнатной температуре, чем форма Б омепразола. Данные, приведенные в табл.3, выражены как поглощение воды при относительной влажности (ОВ) 90%.
Более низкая гигроскопичность является положительным качеством, характеризующим активный фармацевтический ингредиент.
Также сравнивали стабильность форм А и Б омепразола при хранении. Исследования проводили в течение 1 и 3 месяцев соответственно при температуре 40oС и относительной влажности 75%. Было обнаружено, что форма А обладает значительно лучшей стабильностью, чем форма Б.
Таким образом, при сравнении форм А и Б омепразола было показано, что форма А является термодинамически более стабильной, менее гигроскопичной, а также обладает лучшей стабильностью при хранении.
Относительно данных по биологической активности заявленной формы омепразола заявитель сообщает следующее. Формы А и Б омепразола являются различными кристаллическими формами омепразола и отличаются только по своим свойствам в отношении приготовления и хранения фармацевтических препаратов. Омепразол независимо от своей формы обладает одной и той же биологической активностью, а именно является ингибитором протонной помпы, что хорошо известно из уровня техники. Поэтому форма А омепразола может использоваться при лечении тех же заболеваний, что и иные формы омепразола.
Claims (21)
1. Форма А омепразола, отличающаяся тем, что она дает картину рентгеновской порошковой дифракции, демонстрирующую, по существу, следующие значения d (см. графическую часть).
2. Форма А омепразола по п.1, отличающаяся тем, что она является термодинамически устойчивой при комнатной температуре.
3. Форма А омепразола по п.1, отличающаяся тем, что она является, по существу, негигроскопичной.
4. Форма А омепразола по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она имеет триклинную элементарную ячейку с параметрамиа 
α=111,51(3)o, β=116,78(3)o, γ=90,77(3)o.
5. Форма А омепразола по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что отсутствует полоса 1364 см-1, которая наблюдается при Рамановской спектроскопии для формы Б.
6. Форма А омепразола по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что отношение интенсивности полосы 842 см-1 к интенсивности полосы 836 см-1, которые наблюдаются при Рамановской спектроскопии, составляет меньше 1.
7. Омепразол, отличающийся тем, что он содержит более чем 80% по массе формы А омепразола, как она определена в любом из пп.1-6.
8. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 90% по массе указанной формы А омепразола.
9. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 95% по массе указанной формы А омепразола.
10. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 98% по массе указанной формы А омепразола.
11. Омепразол по п. 7, отличающийся тем, что он содержит 99% по массе указанной формы А омепразола.
12. Способ получения формы А омепразола по любому из пп.1-6, включающий в себя стадии, на которых: а) растворяют или суспендируют омепразол в любой форме или смеси любых форм в подходящем растворителе; б) кристаллизуют раствор, и в) выделяют полученную таким образом форму А омепразола.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что растворитель, применяемый на стадии (а), выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, этилацетата, метил-трет-бутилового эфира, толуола или любой их смеси.
14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что стадию (а) осуществляют при 15-25oС.
15. Способ по любому из пп.12-14, отличающийся тем, что стадию (б) осуществляют в течение продолжительного периода времени.
16. Способ по любому из пп.12-15, отличающийся тем, что стадию (б) осуществляют в течение по меньшей мере 2 ч.
17. Способ по любому из пп.12-16, отличающийся тем, что для индуцирования кристаллизации возможно применяют форму А омепразола.
18. Форма А омепразола, полученная способом по любому из пп.12-17.
19. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, включающий в себя омепразол, как он определен в любом из пп.1-6, в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
20. Омепразол по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента в изготовлении лекарства для лечения желудочно-кишечных расстройств.
21. Способ лечения желудочно-кишечных расстройств, при котором пациенту, страдающему от желудочно-кишечных расстройств, вводят терапевтически эффективное количество омепразола, как он определен по любому из пп.1-6.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29823393U DE29823393U1 (de) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Neue kristalline Form von Omeprazol |
| CA002363810A CA2363810A1 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New form of omeprazole |
| EP98957255A EP0969819B1 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New crystalline form of omeprazole |
| BR9816067-2A BR9816067A (pt) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Forma a de omeprazol, omeprazol, processo para a preparação da forma a de omeprazol, formulação farmacêutica, uso de omeprazol, e, método de tratamento de distúrbios gastrointestinais. |
| PCT/SE1998/002028 WO1999008500A2 (en) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | New crystalline form of omeprazole |
| US10/076,225 US20020156284A1 (en) | 1998-11-10 | 2002-02-13 | Crystalline form of omeprazole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001111875A RU2001111875A (ru) | 2003-06-20 |
| RU2207339C2 true RU2207339C2 (ru) | 2003-06-27 |
Family
ID=27543202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001111875/04A RU2207339C2 (ru) | 1998-11-10 | 1998-11-10 | Омепразол формы а, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и способ лечения желудочно-кишечных расстройств |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6150380A (ru) |
| EP (2) | EP0969819B1 (ru) |
| JP (1) | JP3457945B2 (ru) |
| CN (1) | CN1347413A (ru) |
| AT (1) | ATE233755T1 (ru) |
| AU (1) | AU756434B2 (ru) |
| BR (1) | BR9816067A (ru) |
| CA (2) | CA2363810A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301635B6 (ru) |
| DE (3) | DE969819T1 (ru) |
| DK (2) | DK0969819T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2669A1 (ru) |
| EE (1) | EE04279B1 (ru) |
| ES (1) | ES2139559T3 (ru) |
| FI (1) | FI3873U1 (ru) |
| GR (1) | GR990300034T1 (ru) |
| HK (1) | HK1024242A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20010281B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0104379A3 (ru) |
| IL (1) | IL142703A0 (ru) |
| IS (1) | IS2025B (ru) |
| MA (1) | MA26574A1 (ru) |
| NO (1) | NO320014B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ511377A (ru) |
| PL (1) | PL190870B1 (ru) |
| PT (1) | PT969819E (ru) |
| RU (1) | RU2207339C2 (ru) |
| SI (1) | SI0969819T1 (ru) |
| SK (1) | SK286562B6 (ru) |
| TR (1) | TR200101282T2 (ru) |
| TW (1) | TW533203B (ru) |
| UA (1) | UA72748C2 (ru) |
| WO (1) | WO1999008500A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA9811174B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014035295A1 (ru) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Dikovskiy Alexander Vladimirovich | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| RU2726320C1 (ru) * | 2020-02-09 | 2020-07-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) | Способ определения примесных компонентов омепразола |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| IL142703A (en) * | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| US6262085B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262086B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6750064B2 (en) * | 2000-12-28 | 2004-06-15 | S.S.C.I. Inc. | Methods of screening for possible solid forms |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US7855082B1 (en) | 2001-10-31 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Raman spectroscopic method for determining the ratio of 5-methoxy and 6-methoxy isomers of omeprazole |
| JP2006516574A (ja) | 2003-02-05 | 2006-07-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ランソプラゾール安定化方法 |
| US20040235904A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-25 | Nina Finkelstein | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP2007510136A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-04-19 | ソルヴィーアス アクチェンゲゼルシャフト | 分子状固体の結晶形態を並行検出する方法 |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| EP1904064A4 (en) * | 2005-07-07 | 2009-12-02 | Reddys Lab Ltd Dr | OMEPRAZOLE OF FORM B |
| EP1934201A1 (en) * | 2005-10-06 | 2008-06-25 | Auspex Pharmaceuticals Inc. | Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties |
| CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2486910A3 (en) | 2006-10-27 | 2012-08-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head |
| EA200900985A1 (ru) | 2007-01-31 | 2009-12-30 | Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место | Способ получения оптически чистого омепразола |
| US8018588B2 (en) * | 2007-06-06 | 2011-09-13 | Aptuit, Inc. | Sample holder and sample preparation device |
| US20090010388A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-01-08 | Stahly Barbara C | Microplate and methods of using the same |
| US20090104236A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Pharmaceutics International, Inc. | Pharmaceutical solid hybrids |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| EP2496571A2 (en) * | 2009-11-03 | 2012-09-12 | Glaxo Group Limited | Processes for the preparation of 5-lipooxygenase activating protein inhibitors and their intermediates |
| GB201001075D0 (en) | 2010-01-22 | 2010-03-10 | Cyclacel Ltd | Crystalline forms |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| CA2044706C (en) | 1990-06-15 | 2003-02-25 | Michael Midler Jr. | Crystallization method to improve crystal structure and size |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| WO1995018612A1 (en) * | 1994-01-05 | 1995-07-13 | Aktiebolaget Astra | A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds |
| US5856493A (en) * | 1995-02-06 | 1999-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| TW385306B (en) | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| SE9704183D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
-
1998
- 1998-10-11 UA UA2001042925A patent/UA72748C2/uk unknown
- 1998-11-10 CA CA002363810A patent/CA2363810A1/en not_active Abandoned
- 1998-11-10 PT PT98957255T patent/PT969819E/pt unknown
- 1998-11-10 DK DK98957255T patent/DK0969819T3/da active
- 1998-11-10 CZ CZ20011611A patent/CZ301635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 IL IL14270398A patent/IL142703A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-10 TR TR2001/01282T patent/TR200101282T2/xx unknown
- 1998-11-10 DE DE0969819T patent/DE969819T1/de active Pending
- 1998-11-10 SK SK545-2001A patent/SK286562B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 EE EEP200100248A patent/EE04279B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 EP EP98957255A patent/EP0969819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 SI SI9830389T patent/SI0969819T1/xx unknown
- 1998-11-10 EP EP01128969A patent/EP1221314A1/en not_active Withdrawn
- 1998-11-10 WO PCT/SE1998/002028 patent/WO1999008500A2/en active IP Right Grant
- 1998-11-10 BR BR9816067-2A patent/BR9816067A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 CN CN98814305A patent/CN1347413A/zh active Pending
- 1998-11-10 AT AT98957255T patent/ATE233755T1/de active
- 1998-11-10 DE DE69811868T patent/DE69811868T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 HU HU0104379A patent/HUP0104379A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1998-11-10 JP JP2000509263A patent/JP3457945B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 CA CA002284470A patent/CA2284470C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-10 ES ES98957255T patent/ES2139559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 NZ NZ511377A patent/NZ511377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 RU RU2001111875/04A patent/RU2207339C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 US US09/202,251 patent/US6150380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 PL PL348247A patent/PL190870B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-10 DE DE29823393U patent/DE29823393U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-10 AU AU13551/99A patent/AU756434B2/en not_active Ceased
- 1998-12-04 MA MA25371A patent/MA26574A1/fr unknown
- 1998-12-07 ZA ZA9811174A patent/ZA9811174B/xx unknown
- 1998-12-09 DZ DZ980279A patent/DZ2669A1/xx active
- 1998-12-14 TW TW087120725A patent/TW533203B/zh active
- 1998-12-21 FI FI980578U patent/FI3873U1/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-19 DK DK199900074U patent/DK199900074U1/da unknown
-
2000
- 2000-06-13 HK HK00103546A patent/HK1024242A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 GR GR990300034T patent/GR990300034T1/el unknown
- 2000-08-15 US US09/640,097 patent/US6384059B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-18 HR HR20010281A patent/HRP20010281B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 IS IS5935A patent/IS2025B/is unknown
- 2001-05-09 NO NO20012286A patent/NO320014B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-13 US US10/076,225 patent/US20020156284A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014035295A1 (ru) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Dikovskiy Alexander Vladimirovich | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| RU2726320C1 (ru) * | 2020-02-09 | 2020-07-13 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КемГМУ) | Способ определения примесных компонентов омепразола |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207339C2 (ru) | Омепразол формы а, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и способ лечения желудочно-кишечных расстройств | |
| RU2186778C2 (ru) | Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б | |
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| RU2184734C2 (ru) | S-омепразол в нейтральной форме, способы его получения, фармацевтическая композиция, содержащая s-омепразол в нейтральной форме, и способ лечения связанного с желудочной кислотой состояния | |
| JP5315253B2 (ja) | ラセミ型イラプラゾールの固体形 | |
| UA60334C2 (ru) | Новая форма s-омепразоя | |
| UA71594C2 (ru) | Translated By PlajКАЛИЙНАЯ СОЛЬ (S)-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ НАРУШЕНИЙ | |
| JP4455815B2 (ja) | オメプラゾールのｃ型結晶の製造方法 | |
| JP2007504223A (ja) | オメプラゾール及びエソメプラゾールｉｉの新規な塩 | |
| US7514560B2 (en) | Crystalline form of omeprazole | |
| KR100572297B1 (ko) | 오메프라졸의 신규한 결정질 형태 | |
| MXPA01004651A (es) | Nueva forma cristalina de omeprazol | |
| KR20080076924A (ko) | 에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121111 |