KR20080076924A - 에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 - Google Patents

에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에소메프라졸 비-염 형태의 신규 결정 변형체의 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 또한 위장 장애의 치료를 위한 상기 신규 결정 변형체의 용도, 이들을 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라 이와 같은 결정 변형체에 관한 것이다.
에소메프라졸, 오메프라졸, 비-염 형태, 결정 변형체, 위장 장애

Description

에소메프라졸 비-염 형태의 제조를 위한 신규 방법 {NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF ESOMEPRAZOLE NON-SALT FORM}
본 발명은 에소메프라졸 비-염(non-salt) 형태의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다. 아울러, 본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 신규 결정 변형체, 위장 장애의 치료를 위한 상기 신규 결정 변형체의 용도 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
오메프라졸, 즉 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸 및 치료적으로 허용되는 이들의 염은 EP 5129에 기술되어 있다.
오메프라졸은 술폭시드이고 키랄 화합물로서, 황 원자가 입체 중심이다. 따라서, 오메프라졸은 오메프라졸의 두종의 단일 거울이성질체인 R- 및 S-거울이성질체의 라세믹 혼합물이며, 후자인 S-거울이성질체가 에소메프라졸이라는 일반명을 가진다. 에소메프라졸 (넥시움(Nexium)™)은 양성자 펌프 억제제의 신규 세대이며, 여기서 활성 제약 성분은 에소메프라졸 마그네슘 염이다. 에소메프라졸 나트륨 염은 정맥내 투여용으로 시판되고 있다. 넥시움™은 기존의 의약에 비해서 GERD의 치료에 있어서 개선을 나타낸다.
오메프라졸의 거울이성질체의 절대 배열은 비-염 형태인 (+)-거울이성질체의 N-알킬화된 유도체의 X-선 연구에 의해 결정되었다. 비-염 형태인 (+)-거울이성질체 및 비-염 형태인 (-)-거울이성질체가 각각 R 및 S 배열을 갖는 것으로 밝혀졌다. 각각의 거울이성질체의 광학 회절 측정을 위한 조건은 WO 94/27988에 기술되어 있다.
오메프라졸의 단일 거울이성질체의 특정 염들 및 그의 제조도 또한 WO 94/27988에 개시되어 있다. 이들 화합물은 개선된 약물 동력학 및 대사 성질을 갖고 있는 것으로, 이러한 성질은 개인간의 편차 정도가 보다 낮아지는 것과 같은 개선된 치료적 프로파일을 나타낼 것이다.
WO 96/02535는 오메프라졸 및 그의 염의 단일 거울이성질체의 제조 방법을 개시하고 있다.
WO 98/28299는 유기 용매로부터의 재결정화 (형태 A) 또는 물/아세톤 혼합물로부터의 반응 재결정화 (형태 B)에 의해 상응하는 나트륨 염으로부터 제조된 에소메프라졸 비-염 형태의 고상 형태를 개시하고 있다. 형태 B는 덜 결정질인 형태라고 알려져 있다.
WO 04/076440 (Ranbaxy)은 형태 I 및 형태 II로 표시되는 에소메프라졸 비-염 형태의 2가지 다형체 형태를 개시하고 있다.
CN1467207A (China Academy Sci Chengdu Inst Organic Chem)는 고상이며 광학적으로 순수한 중성 S-(-)- 및 R-(+)-오메프라졸의 제조 방법을 개시하고 있다.
도 1은 에소메프라졸 비-염 변형체 B의 X-선 분말 회절패턴이다.
도 2는 에소메프라졸 비-염 변형체 C의 X-선 분말 회절패턴이다.
도 3은 에소메프라졸 비-염 변형체 E의 X-선 분말 회절패턴이다.
도 4는 에소메프라졸 비-염 변형체 G의 X-선 분말 회절패턴이다.
오메프라졸의 S-거울이성질체인 에소메프라졸의 다양한 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염은 수많은 안정한 결정 변형체로 결정화될 수 있다. 또한, 오메프라졸 (비-염 형태)은 결정질이고 몇몇 안정한 결정 변형체로 존재하나, 에소메프라졸의 비-염 형태는 결정화되기가 훨씬 더 어렵다. 초기에, 에소메프라졸의 비-염 형태는 결정화되는 것이 불가능하다고 여겨졌으나, 결과적으로는 수많은 결정 변형체들이 발견되었다. 기존 방법에서의 공통된 문제는 이들이 제어하기가 어렵고, 결정화가 시작되기 전 초기에 무정형 덩어리가 종종 형성될 수 있다는 것이다. 본 발명은 기존 방법의 결점을 극복한 에소메프라졸의 비-염 형태의 개선된 제조 방법이다. 본 발명은 결정화 방법을 개선시키며, 또한 기존 방법에 비해 에소메프라졸 비-염 변형체 B의 결정화도를 증가시킨다. 상기 개선점은 결정화 동안 에소메프라졸 비-염 형태의 본질적으로 수성인 용액 중에 존재하는 추가의 염기로 달성된다. 놀랍게도, 상기 개선된 방법을 이용하여 본질적으로 수성인 용액 중 에소메프라졸 비-염 형태를 제조하는 동안, 수많은 신규 결정 변형체가 형성됨을 발견하였다. 이들 신규 결정 변형체 중 일부는 안정하여, 단리, 건조 및 특성규명이 가능하다. 다른 일부는 특성규명하기에는 수명이 너무 짧고, 또 다른 일부는 축축하고 습윤한 상태에서만 결정질이며 건조시에 다양한 무정형 형태로 변형되어 특성규명하기가 어렵다. 추가로, 놀랍게도 본 발명의 개선된 방법을 이용하여, 개선된 (더 높은) 결정화도를 갖는 기존에 공지된 특정 결정 변형체를 제조할 수 있음도 발견하였다. 주위 온도 미만의 온도에서 수행한다면, 또 다른 신규한 결정 변형체가 본 발명의 방법으로 형성된다. 건조 과정 동안, 모든 이러한 변형체는 결정질 함량이 보다 낮은 수많은 추가의 형태를 거칠 수 있다.
본 발명의 방법은 신규 결정 변형체 및 그 성질, 예를 들어 필터링 성질, 취급용이성 등의 이용을 가능하게 한다. 따라서, 본 발명의 방법은 당업계에 기재된 것보다 더욱 효과적이고 효율적이다.
본 발명의 방법은 에소메프라졸 비-염 형태를 높은 수율 및 우수한 품질로 상응하는 염기 부가염, 예를 들어 칼륨 염으로부터 직접 제조할 수 있게 하므로 유리하다. 추가의 이점은 높은 재현성, 물과 같은 환경 친화적 용매 중에서의 안전성을 비롯한 우수한 제조능이다.
본 발명의 방법은 본질적으로 수성인 계에서 상응하는 염기 부가염, 예를 들어 칼륨 염으로부터 제어된 방식으로 에소메프라졸 비-염 형태를 결정화하는 것이 가능함을 보여준다. 이는 추가의 염기의 존재하에 에소메프라졸의 염기 부가염, 예를 들어 칼륨 염의 본질적으로 수성인 용액에 산을 서서히 첨가함으로써 달성된다. 산의 첨가 속도는 제어될 것이고, 바람직하게는 낮으며, 아민과 같은 추가의 염기를 상기 계에 첨가함으로써 결정화 속도를 제어하는 것이 보다 쉽다. 따라서, 본 발명의 방법은 pH 변화의 속도, 즉 과포화 속도 (이는 상기 방법의 개선된 생성물로 직접 변형시킴)를 효과적으로 제어한다. 본 발명의 방법은
i) 1종 이상의 아민 B1을 함유하는 물 중에 에소메프라졸의 염기 부가염을 용해시키는 단계;
ii) 1종 이상의 산 HA1을 첨가하는 단계; 및
iii) 에소메프라졸 비-염 형태를 결정화시키고 형성된 결정을 단리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 아민 B1은 유기 아민 또는 암모니아이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 산 HA1은 유기 산 또는 무기 산이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 에소메프라졸의 염기 부가염은 에소메프라졸 칼륨 염이다. 상기 에소메프라졸 칼륨 염은 상응하는 비-키랄 설피드로부터 새로 제조될 수 있고, 상기 정의된 후속 단계를 통해 다소간 즉각적으로 얻을 수 있다. 이 경우, 에소메프라졸 칼륨 염을 선행 기술에 기재된 임의의 방법으로 제조한 후, 아민 B1을 함유하는 물 중에 용해시킬 수 있다.
단계 ii)에서, pH는 에소메프라졸을 비-염 형태로 제조하기 위해 조정된다. 이러한 pH 조정은 적합한 산 HA1을 (에소메프라졸에 대해) 약 1 몰 당량 미만, 바람직하게는 0.2-0.8 몰 당량, 더욱 바람직하게는 0.4-0.6 몰 당량 첨가하여 수행할 수 있다. 산 HA1은 보통 수용액으로 첨가된다. 이같은 산 HA1의 예는 수용성 알칼리 염을 형성하는 모든 산, 예를 들어, 시트르산, 중탄산나트륨, 탄산, 염산, 이산화탄소 및 아세트산을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 에소메프라졸 나트륨 염은 상기 정의된 단계 i)에 사용된다.
본 발명의 방법은 아민 B1의 존재와 더불어 산 HA1의 제어된 첨가를 이용한다. 이는 선행 기술의 방법에 비해 중화 과정에서 개선된 제어를 제공한다. 다르게는, 아민 B1을 함유하지 않은 물 중 에소메프라졸의 염기 부가염에 산 HA1을 극히 느리게 첨가하는 것을 이용하여, 본 발명의 신규 결정 변형체를 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법이 보다 편리하고 실용적이며 보다 제어된 결정화를 제공하기 때문에 본 발명의 방법을 사용하는 것이 유리하다. 본 발명의 방법은 덜 희석된 용액을 사용하고, 에소메프라졸 비-염 형태의 초기 덩어리 형성을 방지하며, 산 HA1의 보다 빠른 첨가를 가능하게 한다. 따라서, 전체적인 결과는 더 빠르고 (덜 시간소모적) 더욱 믿을만 하며 스케일이 향상된(up-scalable) 방법이라는 것이다.
본 발명의 방법으로 수득가능한 모든 에소메프라졸 비-염 형태는 적절하다면 통상적인 건조 방법을 사용하여 건조될 수 있다. 사실상 사용되는 건조 절차는 에소메프라졸 비-염 형태 B, C, E 및 G의 X-선 회절패턴에서의 피크의 위치 및 세기에 약간 영향을 줄 것이다. 도 1 내지 4의 회절패턴을 완전히 재현하기 위하여, 실시예의 절차를 주의깊게 따라하는 것이 중요하다. 그로부터의 약간의 변형은 X-선 회절패턴에서의 피크의 위치 및 세기에 영향을 줄 수 있다.
형성된 비-염 형태 중에 남아 있는 아민 B1의 양은 적다. 대부분의 경우, 상기 양은 50 ppm 미만, 바람직하게는 20 ppm 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 10 ppm 미만이다.
불확실함을 피하기 위해서, 본 명세서에서 방법의 단계 또는 유사한 작업이 "상기 정의된 바와 같은" 또는 "상기 정의된"으로 한정되는 경우, 상기 단계는 최초로 붙여진 가장 넓은 범위의 정의 뿐만 아니라 그 단계에 대한 각각의 모든 다른 종류의 정의를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "다소간 즉각적으로"란 표현은 후속 단계 또는 작업이 활성 화합물의 분해를 피할 수 있는 정도의 시간에서 수행될 것임을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 활성 화합물의 분해를 피하기 위해 충분한 주의가 기울여 진다면, 이 후속 단계는 상당히 나중에 수행될 수 있다.
적합한 아민 B1의 예로는 암모니아, 트리에틸아민, 메틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 및 디메틸아민이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 목적은 에소메프라졸 비-염 형태의 신규한 안정한 결정 변형체를 제공하는 것이다. 에소메프라졸 비-염 형태는 하나 이상의 결정 변형체로 존재할 수 있다. 상기 결정 변형체 또는 형태는 이하 에소메프라졸 비-염 변형체 B, C, E, 및 G로 지칭된다. B, C, E, 및 G 표기는 결정 변형체가 생성되었던 시간 순서에 관련된 것이지, 이들의 상대적 열역학적 안전성에 관련된 것이 아니다.
본 발명의 한 측면은 에소메프라졸 비-염 변형체 C를 제공하는 것이다.
에소메프라졸 비-염 변형체 C는 도 2에 본질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 측면은 에소메프라졸 비-염 변형체 E를 제공하는 것이다.
에소메프라졸 비-염 변형체 E는 도 3에 본질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 측면은 에소메프라졸 비-염 변형체 G를 제공하는 것이다.
에소메프라졸 비-염 변형체 G는 도 4에 본질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 한 측면은 에소메프라졸 비-염 변형체 B의 개선된 형태를 제공하는 것이다. 상기 개선된 형태는 기존 제제에 비해 높은 결정화도를 갖는다. 상기 개선된 결정화도는 X-선 분말 회절패턴에서 개선된 신호-대-잡음 비율로 나타난다.
에소메프라졸 비-염 변형체 B는 도 1에 본질적으로 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것을 특징으로 한다.
실질적으로 다른 결정 변형체가 존재하지 않으면서 특정 결정 변형체가 제조되도록 하기 위해서, 결정화를 시딩으로 수행하는 것이 바람직하다. 이는 특히 실시예에 기술되어 있는 구체적인 결정 변형체 각각에 적용된다.
본 발명에 따라 수득가능한 에소메프라졸 비-염 변형체 B, C, E 및 G는 에소메프라졸 비-염 형태의 다른 결정 및 비결정형이 실질적으로 결여되어 있다. "에소메프라졸 비-염 형태의 다른 결정 및 비결정형이 실질적으로 결여된"이란 용어는 에소메프라졸 비-염의 목적하는 결정 형태가 임의의 다른 형태의 에소메프라졸 비-염 형태를 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만으로 함유한다는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 결정 변형체는 위산 분비 억제제로 효과적이며, 따라서 항궤양제로 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 이들은 포유동물, 특히 인간에서 위산 관련 증상, 예를 들어, 역류성 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 아울러, 이들은 위산 억제 효과가 바람직한 기타 위장관 장애, 예를 들어, NSAID 치료를 받고 있는 환자, 비궤양성 소화불량증(Non Ulcer Dyspepsia)을 앓고 있는 환자, 증후성 위식도 역류 질환을 앓고 있는 환자, 및 가스트리노마(gastrinoma)를 앓고 있는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 집중 관리를 받고 있는 환자에서, 급성 상부 위장관출혈이 있는 환자에서, 수술전 또는 수술후 위산의 흡인을 방지하기 위해, 스트레스성 궤양형성 및 천식을 예방 및 치료하기 위해, 또한 수면 개선을 위해 사용될 수 있다. 아울러, 본 발명의 결정 변형체는 건선의 치료 뿐만 아니라 헬리코박터 감염 및 관련 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 결정 변형체는 인간을 비롯한 포유동물에서 염증성 증상의 치료를 위해 사용될 수 있다.
임의의 적합한 투여 경로는 에소메프라졸 비-염 형태의 유효 투여량을 환자에게 제공하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구 제제, 또는 정맥내 투여를 비롯한 비경구 제제 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 캡슐, 정제, 분산액, 현탁액, 용액 등을 포함한다.
본 발명의 결정 변형체를 활성 성분으로 포함하고, 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 다른 활성 제약 성분을 함께 포함하는 제약 조성물이 추가적으로 제공된다. 다른 치료 성분을 포함하는 조성물이 상기 열거된 증상의 치료에서 관심의 대상이다. 또한, 본 발명은 상기 증상에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 결정 변형체의 용도 뿐만 아니라 상기 증상을 앓는 대상체에게 제약학적 유효량의 결정 변형체를 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 조성물은 간편하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 생약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 가장 적합한 투여 경로 및 치료적 투여량의 크기는 치료되어야 하는 질환의 성질 및 중증도에 의존할 것이다. 투여량 및 투여 빈도 또한 개별 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변화할 것이다. 졸링거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군을 갖는 환자들에게는 특별한 요구조건이 필요할 수 있는데, 예를 들어, 평균적인 환자들보다 더 많은 투여량이 필요하다. 어린이 및 간 질환이 있는 환자들에게는 일반적으로 평균보다 다소 적은 양의 투여량이 이로울 것이다. 따라서, 어떤 조건에서는 하기에서 언급된 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있고, 예를 들어, 장기간의 치료는 보다 적은 투여량을 필요로 할 것이다. 이 같은 보다 높은 투여량 및 보다 낮은 투여량은 본 발명의 범위에 있는 것이다. 이같은 일일 투여량은 5 mg 내지 300 mg 범위에서 변화할 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 경구 투여 형태는 하나의 단일 투여량으로 또는 균등하게 나눠진 투여량으로 투여되는, 1일 총 투여량 5 mg 내지 300 mg의 투여량을 포함할 것이다. 바람직한 투여량 범위는 10 mg 내지 80 mg이다.
활성 성분으로서 본 발명의 화합물은 전문이 본원에 참고로 포함되는 WO 96/01623 및 EP 0 247 983호에 기술되어 있는 경구 제제와 같은 통상의 기술에 따라서 제약학적 담체와 밀접하게 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분을 포함하는 조합 제제가 사용될 수 있다. 이같은 활성 성분의 예로는 항균 화합물, 비스테로이드성 소염제, 제산제, 알지네이트 및 소화관운동촉진제가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 추가로 가공된 후 적합한 제약 제제로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 결정 변형체는 더 작은 입자로 미분되거나 분쇄될 수 있다.
불확실함을 방지하기 위해, "치료"는 증상의 치료적 처치 뿐만 아니라 예방을 포함한다.
X-선 분말 회전패턴으로 특성규명되어야 하는 샘플 중의 제약학적 부형제와 같은 추가 물질의 존재는 상기 특성규명된 임의의 결정 변형체의 작은 피크 일부를 가릴 수 있다. 이러한 사실만으로는 물론 결정 변형체가 샘플 중에 존재하지 않는다는 것을 입증할 수 없다. 이 같은 상황에서는 당연히 주의를 기울여야 하고, X-선 분말 회절패턴에서의 실질적으로 모든 주요 피크의 존재가 결정 변형체를 특성규명하기에 충분할 것이다. 따라서, 본 발명의 결정 변형체를 추가 물질의 존재 없이 분석하는 것이 바람직하다.
라만 분광법은 본 발명의 결정 변형체를 특성규명하기 위해 사용할 수 있는 다른 방법이다. 라만 분광법은 또한 제약학적 부형제와 함께 본 발명의 결정 변형체의 존재를 검출하기 위해 사용할 수 있는 기술이다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일반적 절차
표준 방법, 예를 들어, 문헌 [Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Intorduction to X-ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.P.& Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기술된 방법에 따라 제조된 샘플에서 X-선 분말 회전 분석(XRPD)를 수행하였다. 필립스 X'Pert MPD를 사용하여 16분 동안 1 내지 40°2θ에서 X-선 회절 분석을 수행하였다. 샘플은 내부 참조물질 없이 분석하였는데, 이는 첨가가 샘플 제조에 소비된 시간에 영향을 줄 수 있고, 그에 따라 X-선 회절패턴에서 피크의 위치 및 강도에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 측정된 피크 값은 기존의 경험을 기준으로 조정되었다 (-0.05°2θ). 이후, d-값으로의 계산을 수행하였다.
XRPD 거리 수치는 소수점 마지막 자리에서 ±2 범위로 변화할 수 있다.
하기 실시예의 대부분은 5-10 g 규모 및 상응하는 50-100 ml 용액으로 수행하였다. 실험은 통상적인 둥근 플라스크 또는 가열/냉각 조와 결합된 작은 재킷 반응기로 수행하였다. 혼합은 스테인리스 강철, 유리 또는 테플론(Teflon) 임펠러로 수행하였다. 중화를 위한 산의 제어 첨가는 도시매트(Dosimat) 피스톤 펌프를 사용하여 행하였고, 이로써 일정한 첨가 속도가 얻어졌다. 실시예에서의 출발 물질은 에소메프라졸 칼륨 염 (분석 83.9% (여기서 나머지 16.1%는 메탄올이었음))이었다. 출발 물질을 물에 용해시킨 후, 소량의 아민을 첨가하였다. 이어서, 산을 용액에 첨가하여 pH를 약 11-13의 출발 값에서 약 8-9까지 감소시켰다. 약 8 미만의 pH 값은 피해야 한다. 용액을 결정화하고, 슬러리를 여과해 내고 물로 세척하였다. 샘플을 진공하에 건조시키고, 대부분의 경우 주위 온도를 이용하여 분해를 방지하였다. 건조를 연장시키면 일반적으로 무정형 물질이 얻어진다.
실시예 1.1
에소메프라졸 비-염 변형체 B의 제조
에소메프라졸-K (7.9g)를 실온에서 순수(純水) (65ml)에 용해시키고, 수성 암모니아 (3.9 ml, 25%)를 첨가하였다. 이후, 6.0 ml 수성 아세트산 (20%)을 서서히 첨가하였다 (0.0365 ml/분). 슬러리를 1시간 동안 숙성시킨 후, 더 많은 아세트산을 첨가하였다 (2.2 ml, 0.0365 ml/분). 슬러리를 밤새 두고, 여과 전 80 ml 물을 첨가하여 슬러리를 희석하였다. 슬러리를 여과해 내고 물 (4x30 ml)로 세척하고, 20℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다.
실시예 1.2
에소메프라졸 비-염 변형체 C의 제조
에소메프라졸-K (7.84g)를 실온에서 순수 (65 ml)에 용해시키고, 암모니아 (수성) (3.9 ml, 25%)를 첨가하였다. 용액을 10℃로 냉각시켰다. 수성 아세트산 (25%) (6.56 ml)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다 (0.0365 ml/분). 0.6 ml 산을 첨가하였을 때 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 물질을 2시간 동안 10℃에서 결정화하였다. 이어서, 슬러리를 여과해 내고 물 (3x20 ml)로 세척하고 공기 중에서 건조시켰다. XRPD 분석은 신규 형태를 나타내었고 이를 변형체 C로 지칭하였다.
실시예 1.3
에소메프라졸 비-염 변형체 E의 제조
에소메프라졸-K (5.98g)를 실온에서 순수 (50 ml)에 용해시키고, 암모니아 (수성) (3 ml, 25%)를 첨가하였다. 상기 용액에 수성 아세트산 (25%) (2.5 ml)을 첨가하였다. 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 용액을 30℃로 가열하고, 30분 후 더 많은 아세트산 (1.0 ml)을 첨가하였다. 결정화가 시작되니, 더 큰 덩어리가 형성되었고, 이는 백색 슬러리로 점차적으로 변형되었다. 3시간 후 더 많은 아세트산 (1.5 ml)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 밤새 두었다. 이어서, 결정을 여과시켜 내고, 물로 세척하고, 진공하에 20℃에서 건조시켰다.
실시예 1.4
에소메프라졸 비-염 변형체 E의 제조
에소메프라졸-K (7.9g)를 실온에서 순수 (65 ml)에 용해시키고, 에탄올 아민 (3.9 ml)을 첨가하였다. 수성 아세트산 (20%) (8.5 ml)을 용액에 서서히 첨가하였다 (0.0365 ml/분). 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 이후, 2.5 ml 수성 아세트산 (20%)을 매 30분마다 4번에 걸쳐 첨가하였다. 최종적으로, 슬러리를 밤새 숙성시킨 후 슬러리를 여과해 내고 물 (3x30 ml)로 세척하고, 25℃에서 진공하에 밤새 건조하였다. 생성물 (5.5g)은 백색 결정질 분말이었다.
실시예 1.5
에소메프라졸 비-염 변형체 G의 제조
에소메프라졸-K (7.89g)를 실온에서 순수 (65 ml)에 용해시키고, 암모니아 (수성) (3.9 ml, 25%)를 첨가하였다. 수성 아세트산 (25%) (8.2 ml)을 용액에 서서히 첨가하였다 (0.0365 ml/분). 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 물질을 3일 동안 결정화하였다. 이어서, 슬러리를 여과해 내고 물 (2x30 ml)로 세척하고, 25℃에서 진공하에 건조시켰다. XRPD 분석은 신규 형태를 나타내었고 이를 변형체 G로 지칭하였다.
실시예 1.6
에소메프라졸 비-염 변형체 G의 제조
에소메프라졸-K (7.9g)를 실온에서 순수 (35 ml)에 용해시켰다. 디에탄올 아민 (4.14g)을 30 ml 물과 혼합하고, 에소메프라졸-K 용액에 첨가하였다. 수성 아세트산 (20%) (0.88 ml)을 상기 용액에 첨가하였다 (0.1 ml/분). 시드 결정을 첨가하여 결정화를 개시하였다. 이후, 7.32 ml 수성 아세트산 (20%)을 서서히 첨가하였다 (0.0365 ml/분). 슬러리를 밤새 숙성시킨 후, 0.5 ml 아세트산 (20%, 0.1 ml/분)을 첨가한 후, 30 ml 물을 첨가하고, 최종적으로 1.5 ml 수성 아세트산 (20%, 0.1 ml/분)을 첨가하였다. 슬러리를 여과해 내고 물 (4x30 ml)로 세척하고, 25℃에서 진공하에 밤새 건조하여 변형체 G 6.1g을 수득하였다.
실시예 1.7
에소메프라졸 비-염 변형체 B의 제조
에소메프라졸-K (5.95g)를 실온에서 순수 (50 ml)에 용해시키고, 에탄올 중의 메틸 아민 (33%, 5 ml)을 첨가하였다. 상기 용액에 수성 아세트산 (25%) (4.94 ml)을 첨가하였다. 수 분 후, 4.8 ml 아세트산 (25%)의 첨가를 시작하였다. 산을 조금씩 20분 동안 첨가하였다. 결정화는 자발적으로 시작되었으나 덩어리가 형성되었다. 온도를 10분 동안 30℃로 상승시킨 후, 10℃로 빠르게 냉각시키고, 최종적으로 25℃로 다시 가열하였다. 25℃에서 4시간 후 더 많은 결정이 형성되었고, 덩어리는 점차적으로 슬러리로 변형되었고, 이를 밤새 두었다. 이어서, 결정을 여과해 내고, 물로 세척하고, 진공하에 20℃에서 건조하였다.

Claims (17)

  1. i) 1종 이상의 아민 B1을 함유하는 물 중에 에소메프라졸의 염기 부가염을 용해시키는 단계;
    ii) 1종 이상의 산 HA1을 첨가하는 단계; 및
    iii) 에소메프라졸 비-염(non-salt) 형태를 결정화시키고 형성된 결정을 단리하는 단계
    를 본질적으로 포함하는, 에소메프라졸 비-염 형태의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염기 부가염이 칼륨 염 또는 나트륨 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 아민 B1이 유기 아민 또는 암모니아인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 아민 B1이 암모니아, 트리에틸아민, 메틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 또는 디메틸아민인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 산 HA1이 유기 산 또는 무기 산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 산 HA1이 시트르산, 중탄산나트륨, 탄산, 염산 또는 아세트산인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 ii) 후의 pH가 약 8 내지 9인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 ii)에서 첨가되는 산 HA1의 양이 약 0.2 내지 0.8 몰 당량인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 산이 수용액으로서 첨가되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 주위 온도(ambient temperature)에서 수행되는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 약 10℃에서 수행되는 것인 방법.
  12. 도 1에 본질적으로 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체 B.
  13. 도 2에 본질적으로 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체 C.
  14. 도 3에 본질적으로 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체 E.
  15. 도 4에 본질적으로 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체 G.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 에소메프라졸 비-염 변형체의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
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