CN1197861C - 固态光学纯中性的s－（－）－和r－（+）－奥美拉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，涉及将糖浆状或油状的光学纯S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑(Omeprazole)由水和少量有机溶剂的混合体系中析出，得到白色非晶态的粉末，再于水相(含少量有机溶剂)中重结晶制得光学纯特定晶态的、白色的中性S-(-)-R-或(+)-奥美拉唑的方法。本发明工艺简单，产品稳定性好、收率高；方法中主要使用水作溶剂，有机溶剂的用量很少，污染小；且奥美拉唑在碱性水溶液中有很好的稳定性，操作简便，易于工业生产。
Description
技术领域
本发明固态光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的制备方法，涉及将糖浆状或油状光学纯的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑(Omeprazole)由水和少量有机溶剂的混合体系中析出白色非晶态的粉末，再于水相(含少量有机溶剂)中重结晶制得光学纯一定晶态的、白色的中性S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的方法，以及光学纯白色固态的中性S-(-)-奥美拉唑在药物中的应用。
技术背景
手性药物由于其良好的药物动力学及其生理活性，已成为药物发展的主要方向，近年来，药效显著、副作用小的消旋体药物的单一对映体越来越受到重视。S-(-)-奥美拉唑，即S-(-)-5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3.5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，和R-(+)-奥美拉唑，即R-(+)-5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是苯并咪唑类抗消化性溃疡的畅销药物奥美拉唑(Omeprazole)的两个对映异构体。现有研究表明S-(-)-奥美拉唑的药物动力学和三周治愈率明显高于消旋体奥美拉唑，见专利US 5,877,192；目前瑞典阿斯特拉(Astra)公司正在加紧进行临床实验，并将S-(-)-奥美拉唑冠以药物名帕普拉唑(Perprazole)。因此，光学纯奥美拉唑的制备及其在药物中的应用研究是一个极其重要的课题。
很多专利和专利申请已公开了几种光学纯的奥美拉唑的制备方法，但绝大多数专利中，如WO97/02261(CN1193971A)，WO96/02535AI，US 5,714,504等，所得到的光学纯R-或S-构型的奥美拉唑为黄色或红色的油状或糖浆状物，这种不成形的状态造成光学纯的奥美拉唑极易分解变质；而且，其生产、储存都十分麻烦，不适合作为药物。专利WO94/27988及US 5,714,504公开了固态光学纯R-或S-构型的奥美拉唑的钠、锂、钾、镁、钙盐的制备方法，固态的盐相比更稳定，但其生理耐用性和剂型的局限性则比中性奥美拉唑大。
最近，专利WO98/28294公开了由S-(-)-奥美拉唑的钠盐中和制备具有结晶或部分结晶性质的光学纯固态的中性S-(-)-奥美拉唑(A型)的方法，即将S-构型的奥美拉唑的钠盐溶于水或水与一种或几种有机溶剂(如丙酮、乙腈等)的混合溶剂中，用盐酸水溶液或醋酸将pH值由10调至7，室温下直接析出非晶态的中性S-(-)-奥美拉唑(B型)，或用有机溶剂，如氯仿等萃取后，旋干，再加入不良溶剂，再旋干，如此重复两次后，放置，待糊状物固化后，过滤、干燥制得非定型态的固体，然后再进一步于有机相或有机溶剂和少量水的混合物中诱导结晶，制得具有一定结晶性的A型固态S-(-)-奥美拉唑，实施例中的收率以钠盐计约为50％，但该专利中未提及固体的颜色和稳定性考察的情况，且该方法中涉及S-(-)-奥美拉唑多次从有机相中析出，操作繁琐，从实验中我们也发现光学纯奥美拉唑在有机溶剂中不太稳定，容易导致溶液从无色或淡黄色变为红色，发生变质，所以操作要求十分严格，并且使用大量的有机溶剂，回收处理比较困难。
发明内容
针对上述情况，本发明克服了专利WO98/28294操作复杂的不足，直接从黄色或红色油状或糖浆状的光学纯R-(+)-或S-(-)-奥美拉唑出发，不须萃取等操作，直接于低温下从水与少量有机相的混合溶剂中析出，制得较稳定的白色粉末状一定晶态或非晶态的光学纯R-(+)-或S-(-)-奥美拉唑。
本发明的方法是将油状或糖浆状的光学纯R-(+)-或S-(-)-奥美拉唑溶解于一定量和一定浓度的NaOH水溶液中，溶液的浓度为4～10％，最佳为5～7％，NaOH与光学纯奥美拉唑的摩尔比为0.5～3.0∶1，最佳为2～2.5∶1；搅拌1～2小时后，pH值为10～11，加入每克光学纯奥美拉唑5～15ml的水，再加入0.3～1倍光学纯奥美拉唑重量的活性炭，在60～80℃下，搅拌脱色0.5～2小时，最佳为1小时。过滤，得到无色至淡黄色中性光学纯奥美拉唑溶液(若油状物颜色较浅，溶于碱液后得到黄色溶液，则不须脱色)。将中性光学纯奥美拉唑溶液(TLC显示溶液中绝大部分为中性形式的奥美拉唑，而不是钠盐)，浓缩至溶液体积为1～10ml/每克光学纯奥美拉唑，最佳为3～6ml/每克光学纯奥美拉唑，加入0.1～1倍溶液体积的与水互溶或部分互溶的有机溶剂，于冰盐浴下加入一定量的无机酸式盐或甲酸甲酯，其与NaOH的摩尔比为0.5～2.5∶1，最佳为1～1.5∶1，控制最终pH值为7.5～10.0，并继续搅拌0.5～4小时后，于-20～0℃放置10～24小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，制得光学纯白色非晶态的、中性的奥美拉唑粉末。
上述方法中，与水互溶性好的或部分互溶的有机溶剂是指6个碳以下的烷基醇、烷基酮、醚，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚中的一种或几种，最佳为丁酮，他们的作用在于帮助光学纯的奥美拉唑更好地分散于水中；方法中所指的冰盐浴，温度从-20～0℃，室温下也能析出，但得到的固体为黄色至深黄色；方法中所用的无机酸式盐是指硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸二氢盐，即KHSO4、NaHCO3、KH2PO4、NaH2PO4等，最佳为磷酸二氢盐中的一种或几种；最终pH值控制在7.5～10.0，最佳为7.5～9.5，但pH值为7～7.5时，析出物在干燥过程中容易变色，pH＜7时会造成分解。
将所得到的光学纯白色非晶态的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑溶解于一定量的与水互溶或部分互溶的有机溶剂中，如6个碳以下的烷基醇、烷基酮、醚，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、乙醚中的一种或几种，最佳为丁酮，溶剂量为0.5～2ml/每克光学纯奥美拉唑，再加入于每克光学纯奥美拉唑10～20ml的水，-20～0℃下搅拌12～36小时，并加入少量的晶种进行诱导，制得光学纯一定晶态的、白色的中性S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑。
表1
| 2θ角 | d值 | 相对强弱 | 2θ角 | d值 | 相对强弱 |
| 5.778 | 15.287 | 中等 | 23.107 | 3.846 | 中等 |
| 9.985 | 8.849 | 弱 | 25.843 | 3.444 | 中等 |
| 11.490 | 7.697 | 弱 | 26.432 | 3.369 | 中等 |
| 12.563 | 7.038 | 弱 | 27.714 | 3.216 | 弱 |
| 16.199 | 5.467 | 中强 | 29.616 | 3.013 | 弱 |
| 17.033 | 5.201 | 中强 | 31.196 | 2.864 | 弱 |
| 18.933 | 4.683 | 强 | 34.360 | 2.607 | 弱 |
| 20.850 | 4.257 | 中等 | 36.480 | 2.460 | 弱 |
| 21.497 | 4.130 | 中等 | 37.306 | 2.408 | 弱 |
| 22.208 | 3.999 | 中等 | 41.420 | 2.177 | 弱 |
一定晶态的光学纯的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑是由粉末X-ray衍射图及图中衍射峰的2θ角，d值和相对强弱(见表1)所确定的，从衍射附图1来看，本发明制备的白色颗粒状的光学纯S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑，与专利WO98/28294中光学纯晶态的、中性的S-(-)-奥美拉唑相比，具有更好的结晶性(粉末X-ray衍射图见说明书附图1)。
通过稳定性实验证实光学纯固态的中性奥美拉唑具有较好的稳定性，下面实例中的稳定性实验是将固态(非晶态)光学纯的奥美拉唑暴露于空气中，温度为26～28℃，湿度为75～80％，分别于0、1、3、5、10天取样，通过考察形态的变化，以及通过高压液相色谱分析考察化学纯度和光学纯度的变化来确定其稳定性，从表2中可以看出样品放置10天后，与0天相比，由白色粉末吸湿变为浅红色胶体，但化学纯度仅下降0.8％，e.e.％值未发生变化(高压液相色谱图见说明书附图2)。
表2
| 取样天数 | 外观形态 | 化学纯度(面积比)％ | e.e.％值 |
| 0天 | 白色粉末 | 99.97 | 99.8 |
| 1天 | 白色粉末 | 99.98 | 99.8 |
| 3天 | 黄色粉末(变粘) | 99.87 | 99.7 |
| 5天 | 黄色胶状 | 99.50 | 99.8 |
| 10天 | 浅红色胶状 | 99.19 | 99.8 |
本发明与专利WO98/28294相比具有以下四个独到之处：1.本发明直接对油状、糖浆状光学纯奥美拉唑进行精制处理，制得光学纯白色固态的、中性的奥美拉唑，而专利WO98/28294是以固态光学纯S-(-)-奥美拉唑钠盐中和精制得到固态的、中性的奥美拉唑(可是，将油状或糖浆状的光学纯奥美拉唑处理转变固态的钠盐并不是一件容易的事)；2.专利WO98/28294中从有机相固化析出无定型固体的方法将S-奥美拉唑纳盐水溶液的pH值调至7后，用有机溶剂萃取，再于不良有机溶剂中固化，而本发明将类似的水溶液，无须萃取，直接冷冻析出无定型的固体；3.重复实验证实专利WO98/28294中水相室温下直接析出非晶态固体的方法无法得到类似本发明的纯度更高的白色固体；4.本发明中将白色无定型的光学纯奥美拉唑于水和少量有机溶剂中重结晶便可得到光学纯一定晶态的白色奥美拉唑，而专利WO98/28294是从有机溶剂或有机溶剂与少量水的混合物中重结晶(专利中未提及颜色)。综上所述，本发明工艺简单，产品稳定性好、收率高(以油状、糖浆状光学纯奥美拉唑计可达到60％)，方法中使用大量无环境问题的水，有机溶剂的用量很少，产生的污染小；且奥美拉唑于碱性水溶液中稳定性很好，操作简便，易于工业生产。
本发明的光学纯晶态或非晶态的、白色的中性S-(-)-奥美拉唑是一种特效的胃酸抑制剂和溃疡治疗药物。它可以用来预防和治疗与胃酸分泌有关的疾病，如反流性食道炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡；以及治疗因胃酸引起的肠胃不适，如非溃疡性消化不良等疾病；还可用来治疗急性肠胃大出血及严重的溃疡。此外，本发明的固态S-(-)奥美拉唑还可以治疗银屑癣等疾病。
实施例
实施例中所给出的光学纯度，即e.e.％值(对映异构体过量)是由高压液相色谱法进行测定的，具体的参数如下：
手性色谱柱：日本Daicel公司AD柱L25cm/i.d.0.5cm
流动相：异丙醇/正己烷，86∶14(V/V)
流速：1ml/min
UV检测波长：UV302nm
保留时间：R-(+)-奥美拉唑16分钟
S-(-)-奥美拉唑19分钟
分离度：R＝1.24
实施例中所给出的比旋光度由PE公司PE-341型旋光仪测定，溶液浓度为25mg/5mlCHCl3。
将浅红色糖浆状R-(+)-奥美拉唑600mg，e.e.值为99.3％，化学纯度为97.8％(面积比)，于60℃水浴中溶于3.0ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1小时，溶液为深黄色，然后加入10ml水，并加入600mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色溶液，浓缩至体积为4.8ml，均分为6份，水相浓度为100mg R-(+)-奥美拉唑/0.8ml水，进行下面实施例1～6的实验：
实施例1：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入甲酸甲酯至pH值为7.5，溶液变混浊，搅拌0.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥10小时，得到近白色的非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑44mg，收率44.0％，化学纯度为99.3％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例2：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入1倍当量的磷酸氢二钠，不出现混浊，继续加入磷酸氢二钠，但缓冲溶液pH维持在10.1，将其于-20℃放置24小时，未析出R-(+)-奥美拉唑。
实施例3：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置18小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑45mg，收率45.0％，化学纯度为99.7％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例4：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入67mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到近白色的非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑39mg，收率39.0％，化学纯度为99.3％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例5：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入90mg磷酸二氢钠(NaH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，于0℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑43mg，化学纯度为99.5％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例6：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入101mg硫酸氢钾(KHSO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.2，继续搅拌2小时后，变为白色糊状物，于0℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥10小时，干燥过程中由白色变为深黄色，最终得到深黄色R-(+)-奥美拉唑38mg，化学纯度为97.6％(面积比)，e.e.值为99.3％。
将浅红色糖浆状R-(+)-奥美拉唑1000mg，e.e.值为99.1％，化学纯度为97.3％(面积比)，于60℃水浴中溶于7.5ml 4％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1小时，溶液为深黄色，然后加入10ml水，并加入600mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色液体，浓缩至体积为6.0ml，均分为10份，水相浓度为100mg R-(+)-奥美拉唑/0.6ml水，进行下面实施例7～16的实验：
实施例7：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑54mg，收率54.0％，化学纯度为99.8％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例8：加入0.4ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑49mg，收率49.0％，化学纯度为99.7％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例9：加入0.8ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑48mg，收率48.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例10：加入0.4ml水，并加入0.5ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑50mg，收率50.0％，化学纯度为99.5％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例11：加入0.4ml水，并加入0.8ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑28mg，收率28.0％，化学纯度为99.3％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例12：加入0.4ml水，并加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入164mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑56mg，收率56.0％，化学纯度为99.7％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例13：加入0.4ml水，并加入0.2ml异丙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑55mg，收率55.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例14：加入0.4ml水，并加入0.2ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑44mg，收率44.0％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例15：加入0.2ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入109mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.7，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑54mg，收率54.0％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％。
实施例16：加入0.2ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入165mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑62mg，收率62.0％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％。
将浅红色糖浆状R-(+)-奥美拉唑900mg，e.e.值为99.1％，化学纯度为97.3％(面积比)，于60℃水浴中溶于3.4ml 8％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1小时，溶液为深黄色，然后加入15ml水，并加入700mg活性炭于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色液体，浓缩至体积为5.4ml，均分为9份，水相浓度为100mg R-(+)-奥美拉唑/0.6ml水，进行下面
实施例17～25的实验：
实施例17：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入101mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色(略带黄色)非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑43mg，收率43.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例18：加入0.3ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入101mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为10，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，未析出固体。
实施例19：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入134mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为2∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色(略带黄色)非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑41mg，收率41.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例20：加入0.2ml乙醇，于冰盐浴下搅拌，再加入168mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为2.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到浅黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑41mg，收率41.0％，化学纯度为99.8％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例21：加入0.2ml丙酮，于冰盐浴下搅拌，再加入100mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑42mg，收率42.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例22：加入0.2ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入100mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色(略带黄色)非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑48mg，收率48.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例23：加入0.2ml环戊酮(环戊酮与水互溶性不及乙醇、丙酮、丁酮，出现部分混浊)，于冰盐浴下搅拌，再加入101mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色(略带黄色)非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑36mg，收率36.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例24：加入0.2ml乙醚，于冰盐浴下搅拌，再加入100mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，析出固体，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色(略带黄色)非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑41mg，收率41.0％，化学纯度为99.9％(面积比)，e.e.值为99.3％。
实施例25：不加任何溶剂，于冰盐浴下搅拌，再加入100mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液未出现混浊，pH值为9.7，继续搅拌4小时后，仍未出现混浊，于-20℃放置10小时，不析出固体。
实施例26：将实施例17～25的滤液合并，浓缩，用三氯甲烷萃取，干燥浓缩，回收浅红色糖浆状R-(+)-奥美拉唑303mg(回收率为33％)，化学纯度为98.6％(面积比)，e.e.值为99.3％，于60℃水浴中，溶于1.5ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1.5小时，溶液为深红色，然后加入3ml水，并加入300mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡红色液体，浓缩至体积为1.8ml，加入0.6ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入300mg碳酸氢钠(NaHCO3/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为9.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状R-(+)-奥美拉唑123mg，收率41.0％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D 20＝+189.2°。
实施例27：将浅红色糖浆状S-(-)-奥美拉唑303mg，e.e.值为99.3％，化学纯度为98.6％(面积比)，于60℃水浴中溶于1.5ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1.5小时，溶液为浅红色，然后加入3ml水，并加入300mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色液体，浓缩至体积为1.8ml，加入0.6ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入495mg磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置12小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状S-(-)-奥美拉唑189mg，收率63.0％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D 20＝-188°。
实施例28：将浅红色糖浆状S-(-)-奥美拉唑1g，e.e.为值98.9％，化学纯度为98.3％(面积比)，于60℃水浴中，溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1.5小时，溶液为浅红色，然后加入10ml水，并加入800mg活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色溶液，浓缩至体积为6ml，加入1.3ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入1.65g磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状S-(-)-奥美拉唑645mg，收率64.5％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D 20＝-192.4°，钾、钠离子浓度经离子色谱测定为零。
实施例29：将浅红色糖浆状S-(-)-奥美拉唑1g，e.e.值为98.9％，化学纯度为98.3％(面积比)，于60℃水浴中溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1.5小时，溶液为浅红色，加入1.3ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入1.65g磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌1.5小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置10小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到淡黄色非晶态粉末状S-(-)-奥美拉唑845mg，收率84.5％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.1％，[α]D 20＝-192.0°，钾、钠离子浓度经离子色谱测定为零。
实施例30：将浅红色糖浆状S-(-)-奥美拉唑3.6g，e.e.值为98.9％，化学纯度为98.3％(面积比)，于60℃水浴中溶于5ml 6％NaOH溶液(NaOH与奥美拉唑摩尔比为2.5∶1)中，并搅拌1.5小时，溶液为浅红色，然后加入10ml水，并加入2.1g活性炭，于80℃水浴中搅拌脱色1小时，过滤后得到淡黄色液体，浓缩至体积为17ml，加入5ml丁酮，于冰盐浴下搅拌，再加入6.0g磷酸二氢钾(KH2PO4/NaOH摩尔比为1.5∶1)，溶液出现混浊，pH值为7.5，继续搅拌3小时后，变为白色糊状物，于-20℃放置18小时，过滤，用蒸馏水洗涤，于室温下真空干燥，得到白色非晶态粉末状中性S-(-)-奥美拉唑2.405g，收率66.8％，化学纯度为99.8％(面积比)，e.e.值为99.2％，[α]D 20＝-191.6°，钾、钠离子浓度经离子色谱测定为零。
下面实施例31～35涉及将上述实施例中所制得的光学纯白色非晶态的、中性的S-(-)-奥美拉唑，经过从水溶液(含少量有机溶剂)中重结晶制得光学纯一定晶态的、白色的中性S-(-)-奥美拉唑。
实施例31：将实施例28所得到的e.e.值为98.9％光学纯非晶态的、白色的中性S-(-)-奥美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.8ml水，放置于-20℃下过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到42mg光学纯中性的S-(-)-奥美拉唑，白色晶态颗粒，收率为84％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.8％，[α]D 20＝-192.4°。
实施例32：将实施例28所得到的e.e.值为98.9％光学纯非晶态的、白色的中性S-(-)-奥美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.6ml水，放置于0℃下慢速搅拌18小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到40mg光学纯中性的S-(-)-奥美拉唑，白色晶态颗粒，收率为80％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.6％，[α]D 20＝-192.0°。
实施例33：将实施例26所得到的e.e.值为99.1％光学纯非晶态的、白色的中性R-(+)-奥美拉唑50mg溶于0.05ml丁酮，加入1.0ml水，放置于-20℃下过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到42mg光学纯中性的R-(+)-奥美拉唑，白色晶态颗粒，收率为73％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.6％，[α]D 20＝+191.8°。
实施例34：将实施例26所得到的e.e.值为99.1％光学纯非晶态的、白色的中性R-(+)-奥美拉唑50mg溶于0.1ml丁酮，加入0.5ml水，放置于0℃下慢速搅拌30小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到40mg光学纯中性的R-(+)-奥美拉唑，白色晶态颗粒，收率为68％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.7％，[α]D 20＝+192.1°。
实施例35：将实施例30所得到的e.e.值为99.2％光学纯非晶态的、白色的中性S-(-)-奥美拉唑2.400g溶于3.6ml丁酮，加入40ml水，放置于-20℃下过夜，过滤，洗涤，真空干燥，得到2.028g光学纯中性的S-(-)-奥美拉唑，白色晶态颗粒，收率为84.5％，化学纯度为100％(面积比)，e.e.值为99.6％，[α]D 20＝-192.4°。
Claims (10)
1.一种固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于将油状或糖浆状的光学纯R-(+)-或S-(-)-奥美拉唑溶解于NaOH水溶液中，NaOH溶液的浓度为4～10％，NaOH与光学纯奥美拉唑的摩尔比为0.5～3.0∶1；搅拌1～2小时后，pH值为10～11，得到无色至淡黄色中性形式的光学纯奥美拉唑溶液，再浓缩至每克光学纯奥美拉唑的溶液体积为1～10ml，加入0.1～1倍溶液体积的与水互溶或部分互溶的有机溶剂，于冰盐浴-20～0℃下加入无机酸式盐或甲酸甲酯，其与NaOH的摩尔比为0.5～2.5∶1，控制最终pH值为7.5～10.0，并继续搅拌0.5～4小时后，于-20～0℃放置10～24小时，过滤，水洗，真空室温干燥10～20小时，制得光学纯白色非晶态的中性奥美拉唑的粉末；
将所得到的光学纯白色非晶态的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑溶解于与水互溶或部分互溶的有机溶剂中，溶剂量为0.5～2ml/每克光学纯奥美拉唑，再加入于每克光学纯奥美拉唑10～20ml的水，于-20～0℃下，搅拌12～36小时，并加入少量的晶种进行诱导，制得光学纯一定晶态的、白色的中性S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑。
2.根据权利要求1所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于油状或糖浆状的光学纯R-(+)-或S-(-)-奥美拉唑溶解于NaOH水溶液中，所得到的中性形式的光学纯奥美拉唑溶液经脱色后再进行后续操作。
3.根据权利要求2所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于脱色方法为：向中性形式的光学纯奥美拉唑溶液中加入于每克光学纯奥美拉唑5～15ml的水，再加入0.3～1倍光学纯奥美拉唑重量的活性炭，在60～80℃下，搅拌脱色0.5～2小时，过滤，得到无色至淡黄色溶液，并用于后续操作。
4.根据权利要求1所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于NaOH与光学纯奥美拉唑的摩尔比为2～2.5∶1。
5.根据权利要求1所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于与水互溶或部分互溶的有机溶剂是指6个碳原子以下的烷基醇、烷基酮、醚中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于烷基醇、烷基酮、醚为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、乙醚。
7.根据权利要求6所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于有机溶剂为丁酮。
8.根据权利要求1所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于无机酸式盐为硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸二氢盐中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于硫酸氢盐、碳酸氢盐、磷酸二氢盐为KHSO4、NaHCO3、KH2PO4、NaH2PO4。
10.根据权利要求1所述的固态光学纯中性的S-(-)-或R-(+)-奥美拉唑的制备方法，其特征在于无机酸式盐或甲酸甲酯与NaOH的摩尔比为1～1.5∶1。
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