CN117229266B - 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 - Google Patents
一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117229266B CN117229266B CN202311506144.XA CN202311506144A CN117229266B CN 117229266 B CN117229266 B CN 117229266B CN 202311506144 A CN202311506144 A CN 202311506144A CN 117229266 B CN117229266 B CN 117229266B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- ramosetron
- racemate
- stirring
- dichloromethane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical class C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 44
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 claims abstract description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- WNLAYQWXHRLHHK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carbonyl chloride Chemical compound C1C(C(=O)Cl)CCC2=C1NC=N2 WNLAYQWXHRLHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LQXRWFGXMQZLIV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazol-1-ium-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC2=C1NC=N2 LQXRWFGXMQZLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940113081 5 Hydroxytryptamine 3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXYTCLDXQRHJO-RFVHGSKJSA-N Ramosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 XIXYTCLDXQRHJO-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明提供了一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法，属于药物制备领域。所述合成雷莫司琼外消旋体的方法包括以下步骤：（1）化合物SM1与二氯亚砜反应，得到中间体I‑1；（2）中间体I‑1与四氢吡咯反应，得到中间体I；（3）中间体I与N‑甲基吲哚反应，得到雷莫司琼外消旋体。所述合成雷莫司琼外消旋体的盐的方法是进一步将前述雷莫司琼外消旋体与酸反应。本发明方法采用的原料易得，价格便宜，成本较低，适合大规模应用；整个方法操作简单，步骤相对较少，不涉及氯仿、乙腈等毒性较大的有机溶剂，整个工艺反应条件温和、反应过程容易控制，所得产品纯度达99.8%，总收率达85.0%，具有很好的工业生产前景，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体的说是一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法。
背景技术
盐酸雷莫司琼（ramosetron hydrochloride）是雷莫司琼的盐酸盐，商品名：Nasea，作为新一代高效选择性5-羟色胺受体拮抗剂，临床上主要用于抑制癌症治疗所引起的恶心、呕吐等不良反应。与传统止吐药相比，盐酸雷莫司琼更加高效、选择性更高；与其它5-HT3 受体拮抗剂止吐药如昂丹司琼、格拉司琼相比，盐酸雷莫司琼用量小，使用方便，作用持久高效；并且静脉注射的给药方式起效快，安全性好，副作用小。 因此，用低成本、简单有效的方法开发出高纯度盐酸雷莫司琼具有重要的研发意义和市场价值。
公开号为CN1696128A的中国专利申请记载了一种制备盐酸雷莫司琼的方法，该方法以1-取代酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酰氯为原料，在磷酰氯作用下与1-甲基-1H-吲哚进行缩合，然后水解脱保护基，制备得到盐酸雷莫司琼。该方法中，中间体过程较长，规模化生产难于控制，生产效率较低，不利于工业化生产。其反应路线如下：
作为上述方法的改进方法，公开号为CN1847242A的中国专利申请公开了另一种制备雷莫司琼的方法，该方法在烷基铝的作用下使1-甲基-1H-吲哚与光学活性的4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5- 甲酰氯进行缩合，得到了高光学活性的雷莫司琼。但该制备方法中，反应过程需要在较低温度(-25～-40℃)下进行，致使规模化生产难于控制，并且烷基铝价格昂贵，生产成本较高，作为规模化生产过程仍然存在着明显不足。 其反应路线如下：
有专利报道（ZL90100544.4），以4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸为起始原料，加入乙腈溶解，然后加入二氯亚砜，经酰化反应得到4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-羰酰氯中间体，所得羰酰氯溶入氯仿溶液中，加入N-甲基吲哚，在路易斯酸（三氯化铝）的催化作用下进行缩合反应，从而制得盐酸雷莫司琼外消旋体。但是，一方面，该工艺所得产物的收率不足10%；另一方面，该工艺用到路易斯酸（三氯化铝），路易斯酸与氮发生配位，容易失去活性，而且三氯化铝和产物酸性环境下水溶性都比较好，不易将三氯化铝除掉，该工艺也不利于工业化生产。其反应路线如下：
为了克服现有工艺的不足，亟需开发出一种成本低，高效、安全，收率高、纯度高，有利于商业化生产的合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成盐酸雷莫司琼外消旋体的新方法。
本发明提供了一种雷莫司琼外消旋体的合成方法，所述方法包括以下步骤：
（1）化合物SM1与二氯亚砜反应，得到中间体I-1；
（2）中间体I-1与四氢吡咯反应，得到中间体I；
（3）中间体I与N-甲基吲哚反应，得到雷莫司琼外消旋体：
。
进一步地，步骤（1）中，所述反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺或吡啶，所述反应的温度为40-75℃，所述反应的时间为1小时以上，所述化合物SM1与二氯亚砜的质量体积比为（3.3-7.9）g：1mL， 所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（30-640）。
进一步地，步骤（1）中，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述反应的温度为65℃，所述反应的时间为1-9小时，所述化合物SM1与二氯亚砜的质量体积比为3.9g：1mL，所述催化剂与二氯亚砜的体积比为1：（53-160）。
进一步地，所述化合物SM1与四氢吡咯的质量体积比为（1.0-1.5）g：1mL；步骤（2）中，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应的温度为10-40℃，所述反应的时间为1-3小时。
进一步地，所述化合物SM1与四氢吡咯的质量体积比为1.3g：1mL；步骤（2）中，所述反应的溶剂为二氯甲烷，所述反应的温度为20-30℃，所述反应的时间为2小时。
进一步地，所述化合物SM1与N-甲基吲哚的质量体积比为（0.7-1.5） g：1mL；步骤（3）中，所述反应是在催化剂的作用下进行的，所述催化剂为三氯氧磷，所述反应的温度为55~80℃，所述反应的时间为3-7小时，所述催化剂与N-甲基吲哚的体积比为（0.5-3.5）：1。
进一步地，所述化合物SM1与N-甲基吲哚的质量体积比为1.1 g：1mL；步骤（3）中，所述反应的温度为65~70℃，所述反应的时间为5小时，所述催化剂与N-甲基吲哚的体积比为2.2：1。
进一步地，步骤（3）中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：加水和二氯甲烷，分液，收集水相，调至碱性，析晶。
本发明还提供了一种雷莫司琼外消旋体的盐的合成方法，所述方法包括以下步骤：
（a）按照上述的方法合成得到雷莫司琼外消旋体；
（b）雷莫司琼外消旋体与酸反应，得到雷莫司琼外消旋体的盐。
进一步地，所述雷莫司琼外消旋体的盐为盐酸雷莫司琼外消旋体：
；步骤（b）中所述酸为盐酸溶液，其中，盐酸与水的体积比为1：（1-3）。
与现有技术合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法相比，本发明的合成方法取得了以下有益效果：
1. 本发明采用的起始原料4，5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸盐酸盐（SM1）是商业化产品，易得，价格便宜，成本较低，适合大规模应用；
2.第一步合成中间体I-1时，采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为催化剂，采用二氯亚砜同时作为反应试剂和溶剂，反应时间短，1小时完成反应，且副产物少，本步转化率可达98%以上；
3.第三步合成雷莫司琼外消旋体时，产物纯化工艺先利用二氯甲烷（DCM）进行多次萃取洗涤，能够有效去除脂溶性杂质，二氯甲烷可以蒸馏浓缩，回收直接套用，大大节约了有机溶剂的用量；此外，用二氯甲烷代替氯仿去除脂溶性杂质，避免了易制毒物料的使用；纯化过程用碳酸钠调节pH值形成缓冲液，体系比较稳定，杂质包裹较少，得到的产品纯度较高。
4.整个方法操作简单，步骤相对较少，不涉及氯仿、乙腈等毒性较大的有机溶剂，整个工艺反应条件温和、反应过程容易控制，所得盐酸雷莫司琼外消旋体纯度达99.8%，总收率达85.0%，具有很好的工业生产前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1.雷莫司琼外消旋体的核磁谱图。
图2.盐酸雷莫司琼外消旋体的核磁谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
如无特别说明，以下实施例的操作是在室温下进行的，室温为25±5℃。
实施例1、合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法
第一步：
将61g 4,5,6,7-四氢苯咪唑-5-甲酸盐酸盐（SM1）和240mL二氯亚砜加入500mL圆底烧瓶中，同时加入1.5mL DMF，搅拌，控温65℃反应1h，TLC点板中控。反应完毕后，控温60℃，真空度-0.06 ~ -0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸1小时后冷却至室温，加入二氯甲烷200mL，控温40℃，真空度-0.06 ~-0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸至无明显馏出物，得到4,5,6,7-四氢苯咪唑-5-羰酰氯（中间体I-1），为类白色固体。
第二步：
向上步所得4,5,6,7-四氢苯咪唑-5-羰酰氯中加入400mL二氯甲烷，开启搅拌，将反应液冷却至-10℃，滴加入四氢吡咯80.0mL，反应液中固体逐渐溶解，为浅棕色液，滴加完毕，升温至20℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩4小时后得到浓缩物，即中间体I。
第三步：
向上步所得中间体I中加入400mL二氯甲烷溶解，加入65mL N-甲基吲哚，搅拌10min后分批加入140mL三氯氧磷，有放热现象，搅拌0.5h 后在65~70℃油浴上加热回流，继续酰基化反应5小时。反应完毕后，降温，冰水浴冷却下，分批少量加入冰水，控制反应温度在30℃以下，共加冰水600ML。静置分液，分出二氯甲烷层，再将水层用二氯甲烷萃取3次，每次用300mL二氯甲烷，然后合并二氯甲烷层，旋干回收二氯甲烷。分出水层，分批缓慢加入5%氢氧化钠溶液中和，并加入适量冰，控制温度在30℃以下，调pH值为6~7，搅拌下慢慢加固体无水碳酸钠70g，调pH值为8～9，逐渐析出黄色粘性固体，并较快固化，倾去清液，得到橙黄色颗粒状物，即雷莫司琼外消旋体。核磁谱图如图1所示。
第四步：
在快速搅拌状态下向400mL 1：3的盐酸溶液（即溶液中盐酸与水的体积比为1：3）中加入上步所得橙黄色固体，橙黄色固体逐渐溶解，随及析出大量白色固体，搅拌过夜，抽滤。将滤饼用100mL水将其搅拌均匀后过滤，再用50mL丙酮分两次洗涤。将洗涤后的滤饼在50℃真空干燥箱中干燥，得略带粉色的白色固体80.8g，即盐酸雷莫司琼外消旋体，四步总收率：85.0%，纯度99.8%，熔点：240-245。核磁谱图如图2所示。
以下为本发明工艺条件筛选实验例。
实验例1、第一步合成中间体I-1时催化剂用量和反应时间筛选
将61g 4,5,6,7-四氢苯咪唑-5-甲酸盐酸盐（SM1）和240mL二氯亚砜加入500mL圆底烧瓶中，同时不加DMF或加入表1所示量的DMF，搅拌，控温65℃反应1h，3h，5h，7h，9h，HPLC中控检测原料4,5,6,7-四氢苯咪唑-5-甲酸盐酸盐的转化率，结果如表1所示：
表1.不同催化剂用量下的转化率
从表1可以看出。如果不加入催化剂DMF，反应9h后，转化率只有50.5%；当催化剂DMF的加入量为0.4%以上，反应1h，转化率就达到了98.0%以上，之后随反应时间延长，转化率变化不大。
因此，本发明第一步合成中间体I-1时催化剂DMF的优选用量为0.4%，优选反应时间为1h。
实验例2、第四步合成盐酸雷莫司琼外消旋体时盐酸比例筛选
参照实施例1步骤一到三的方法合成得到橙黄色雷莫司琼外消旋体。在快速搅拌状态下向400mL表1所示不同浓度的盐酸溶液中加入第三步步所得橙黄色固体，橙黄色固体逐渐溶解，随及析出大量白色固体，搅拌过夜，抽滤。将滤饼用100mL水将其搅拌均匀后过滤，再用50mL丙酮分两次洗涤。将洗涤后的滤饼在50℃真空干燥箱中干燥，得盐酸雷莫司琼外消旋体。测试和计算所得盐酸雷莫司琼外消旋体的总收率和纯度，结果如表2所示：
表2.不同盐酸溶液比例下所得产物的总收率和纯度
从表2可以看出，当盐酸溶液中盐酸与水的体积比为1:3时，产物收率及纯度最高，因此本发明第四步盐酸溶液中盐酸与水的优选体积比为1:3。
Claims (1)
1.合成盐酸雷莫司琼外消旋体的方法，其特征在于，所述方法为：
第一步：
将61g 化合物SM1和240mL二氯亚砜加入500mL圆底烧瓶中，同时加入1.5mL DMF，搅拌，控温65℃反应1h，TLC点板中控；反应完毕后，控温60℃，真空度-0.06 ~ -0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸1小时后冷却至室温，加入二氯甲烷200mL，控温40℃，真空度-0.06 ~ -0.095MPa下减压蒸出二氯亚砜，蒸至无明显馏出物，得到中间体I-1，为类白色固体；
第二步：
向上步所得中间体I-1中加入400mL二氯甲烷，开启搅拌，将反应液冷却至-10℃，滴加入四氢吡咯80.0mL，反应液中固体逐渐溶解，为浅棕色液，滴加完毕，升温至20℃搅拌反应2小时，反应完毕，减压浓缩4小时后得到浓缩物，即中间体I；
第三步：
向上步所得中间体I中加入400mL二氯甲烷溶解，加入65mL N-甲基吲哚，搅拌10min后分批加入140mL三氯氧磷，有放热现象，搅拌0.5h 后在65~70℃油浴上加热回流，继续酰基化反应5小时；反应完毕后，降温，冰水浴冷却下，分批少量加入冰水，控制反应温度在30℃以下，共加冰水600ML；静置分液，分出二氯甲烷层，再将水层用二氯甲烷萃取3次，每次用300mL二氯甲烷，然后合并二氯甲烷层，旋干回收二氯甲烷；分出水层，分批缓慢加入5%氢氧化钠溶液中和，并加入适量冰，控制温度在30℃以下，调pH值为6~7，搅拌下慢慢加固体无水碳酸钠70g，调pH值为8～9，逐渐析出黄色粘性固体，并较快固化，倾去清液，得到橙黄色颗粒状物，即雷莫司琼外消旋体；
第四步：
在快速搅拌状态下向400mL盐酸与水的体积比为1：3的盐酸溶液中加入上步所得橙黄色固体，橙黄色固体逐渐溶解，随及析出大量白色固体，搅拌过夜，抽滤；将滤饼用100mL水将其搅拌均匀后过滤，再用50mL丙酮分两次洗涤；将洗涤后的滤饼在50℃真空干燥箱中干燥，得略带粉色的白色固体80.8g，即盐酸雷莫司琼外消旋体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311506144.XA CN117229266B (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311506144.XA CN117229266B (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117229266A CN117229266A (zh) | 2023-12-15 |
| CN117229266B true CN117229266B (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=89088405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311506144.XA Active CN117229266B (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117229266B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1696128A (zh) * | 2004-11-02 | 2005-11-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种合成盐酸雷莫司琼的新方法 |
| CN1765896A (zh) * | 2004-10-28 | 2006-05-03 | 北京博尔达生物技术开发有限公司 | 雷莫司琼的一种新制备方法 |
| EP1870408A1 (en) * | 2005-04-11 | 2007-12-26 | Astellas Pharma Inc. | Novel process for producing ramosetron or its salt |
| CN105669655A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-15 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种雷莫司琼的合成方法 |
-
2023
- 2023-11-13 CN CN202311506144.XA patent/CN117229266B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1765896A (zh) * | 2004-10-28 | 2006-05-03 | 北京博尔达生物技术开发有限公司 | 雷莫司琼的一种新制备方法 |
| CN1696128A (zh) * | 2004-11-02 | 2005-11-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种合成盐酸雷莫司琼的新方法 |
| EP1870408A1 (en) * | 2005-04-11 | 2007-12-26 | Astellas Pharma Inc. | Novel process for producing ramosetron or its salt |
| JP2010215668A (ja) * | 2005-04-11 | 2010-09-30 | Astellas Pharma Inc | ラモセトロンまたはその塩の新規製造法 |
| CN105669655A (zh) * | 2016-03-01 | 2016-06-15 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种雷莫司琼的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Mitsuaki OHTA，等.Novel 5-hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. II. Synthesis and structure-activity relationships of 4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole derivatives..Chemical and Pharmaceutical Bulletin.1996,第44卷(第05期),第1000-1008页. * |
| 盐酸雷莫司琼的合成及酶促拆分研究;蔡晓琳;中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑(第10期);第14-15页化合物6、化合物7的合成 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117229266A (zh) | 2023-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110207928A1 (en) | Purification method for adefovir dipivoxil | |
| CN106478725A (zh) | 高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用 | |
| CN106588741A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| US20230092227A1 (en) | Preparation method for synthesizing chiral nicotine from chiral tert-butylsulfenamide | |
| CN102351847B (zh) | 一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法 | |
| CN105859686B (zh) | 一种达比加群酯游离碱的精制方法 | |
| CN105198718A (zh) | 一种布帕伐醌的制备方法 | |
| CN102993032B (zh) | 一种盐酸甲氧明的合成方法 | |
| CN102952088A (zh) | 右丙亚胺的制备方法 | |
| CN117229266B (zh) | 一种合成雷莫司琼外消旋体及其盐的方法 | |
| CN1679586A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| US8637669B2 (en) | Production method for adefovir dipivoxil | |
| CN105001238B (zh) | 制头孢丙烯母核7‑氨基‑3‑丙烯基头孢烷酸的方法 | |
| CN111116587A (zh) | 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法 | |
| CN112939900B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN106397294B (zh) | 一种促智药物(s)-奥拉西坦的制备方法 | |
| CN104402813B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN112341433A (zh) | 一种氯雷他定的制备方法 | |
| CN110655535A (zh) | 一种替诺福韦的纯化方法 | |
| CN102863370A (zh) | 一种抗癫痫药左乙拉西坦的新合成方法 | |
| JPH0142273B2 (zh) | ||
| CN109384814B (zh) | 新型替诺福韦前药的纯化方法 | |
| CN102531937A (zh) | 一种化学拆分法制备(r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸甲酯的方法 | |
| CN111848432A (zh) | 一种对氨基水杨酸的制备方法 | |
| CN117466971A (zh) | 一种奈玛特韦中间体溶剂化物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |