CN117466971A - 一种奈玛特韦中间体溶剂化物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奈玛特韦中间体的溶剂化物，并进一步公开了该溶剂化物的制备方法、以及使用中间体的溶剂化物制备奈玛特韦的用途。本发明方案在针对于奈玛特韦的合成工艺研究中惊奇的发现，通过将中间体化合物制备为溶剂化物，尤其是甲基叔丁基醚溶剂化物，可以显著提高化合物的稳定性，大大提高后续用于制备奈玛特韦溶剂化物的产物收率，从而降低了制备奈玛特韦的整体工艺成本，具有较好的经济性和工业化生产价值。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种奈玛特韦中间体(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的溶剂化物，并进一步公开了该溶剂化物用于制备奈玛特韦的用途。
背景技术
美国辉瑞公司公开的新冠口服药物Paxlovid(Science,2021,374,1586)是奈玛特韦与利托那韦联合的市售药物。
对于该药物，辉瑞申请的专利WO2021250648A公开了三条制备奈玛特韦的路线：
第一条路线：
第二条路线：
第三条路线：
其中，第二条路线中，通过中间体化合物C43((1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺)制备奈玛特韦的甲基叔丁基醚溶剂化物，再经过重结晶和纯化后得到奈玛特韦。而该工艺路线中使用Burgess试剂作为脱水剂将酰胺基团脱水为氰基，整个反应的收率仅为81％和72％。
同时，该方案还公开了化合物C43在其他脱水剂、碱性试剂制备奈玛特韦的甲基叔丁基溶剂化物的实施方案。例如，使用4-甲基吗啉、三氟乙酸酐进行制备，产物收率仅为60％；而使用1-甲基-1H-咪唑、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物进行制备，产物收率也仅为64％。
可见，C43结构的中间体化合物是制备奈玛特韦药物的关键中间体，但是，整个合成过程因使用的脱水剂的不同造成收率存在很大的差异，而Burgess试剂也存在对反应条件要求苛刻，容易引入基因毒性杂质的缺陷。
为了解决上述技术问题，浙江乐普药业在中国专利CN1144437043A中公开了如下合成路线：
山东诚创蓝海在中国专利CN114437044A中公开了如下合成路线：
上述工艺路线均可用于合成奈玛特韦中间体即(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，但是，上述方案均是通过先引入氰基再进行反应的方式进行合成，而氰基在反应过程中容易降解生成酰胺，而与氰基相连的手性碳在反应过程中也易发生消旋，从而降低了目标产物的收率，导致整体合成路线的产物收率并不理想。鉴于此，本领域期待开发一种具有较高的合成效率、且产物稳定性更优的奈玛特韦合成体系。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种奈玛特韦中间体(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的溶剂化物，该溶剂化合物可有效提高(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的稳定性，有效避免消旋现象，并提高了其制备奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的收率，避免使用敏感试剂，便于工业化，而且这种溶剂化物降低了后期的纯化条件，降低了奈玛特韦的制备成本；
本发明所要解决的第二个技术问题在于提供一种(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺甲基叔丁基醚的制备方法；
本发明所要解决的第三个技术问题在于提供一种(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺甲基叔丁基醚用于制备奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的应用。
本发明所要解决的第四个技术问题在于提供一种(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺甲基叔丁基醚用于制备奈玛特韦的应用，及具体合成工艺。
为了解决上述技术问题，本发明所述一种奈玛特韦中间体溶剂化物，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物具有如下式(Ⅰ)所示结构：
其中，所述R具有如所示的结构；
其中，所述R1、R2彼此独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
具体的，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物中，所述R1为异丙基或叔丁基，所述R2为甲基或异丙基；
优选的，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物中，所述R为甲基叔丁基醚或异丙基醚。
具体的，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，包括如下式(Ⅱ)所示结构：
其中，0<n≤2，优选的，0.1<n<1。
具体的，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，包括如下式(Ⅲ)所示结构：
本发明还公开了一种所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，包括取式(C16)所示化合物的盐酸盐以及式(C42)所示化合物为原料，在碱性试剂存在下进行混合反应的步骤，以及，将纯化后的混合物加入选定溶剂进行混合的步骤；
具体的，所述式(C16)所示化合物的盐酸盐与式(C42)所示化合物的摩尔比为1：0.5-2。
具体的，所述碱性试剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉衍生物或咪唑衍生物中的至少一种。
具体的，所述选定溶剂与所述式(C42)所示化合物的摩尔比为n：1，0<n≤2；
优选的，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，还包括对反应产物进行降温析晶的步骤。
本发明还公开了一种奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，包括取所述奈玛特韦中间体的溶剂化物在碱性条件下进行脱水处理的步骤，以及，加入甲基叔丁基醚进行混合的步骤；
具体的，所述脱水步骤中，所述脱水剂包括Burgess试剂、三氟乙酸酐或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
优选的，所述脱水剂的加入量基于所述奈玛特韦中间体溶剂化物为2-3.5当量。
具体的，所述脱水步骤中，所述碱性环境试剂优选三乙胺；
优选的，所述碱性环境试剂的用量基于所述脱水剂为1-2当量。
具体的，所述脱水步骤在有机溶剂中进行反应，所述有机溶剂优选为二氯甲烷；更优选的，所述有机溶剂的用量为奈玛特韦中间体溶剂化物质量的1-2倍量。
作为可以实施的方案，所述有机溶剂也可以直接选择甲基叔丁基醚与二氯甲烷的混合溶剂，优选的，二氯甲烷：甲叔醚＝1-3：3-10(质量比)。
更优选的，所述脱水步骤的反应温度为5-35℃。
优选的，所述甲基叔丁基醚与所述奈玛特韦中间体溶剂合物的质量比为3-10：1。
本发明还公开了一种奈玛特韦的制备方法，包括按照所述方法制备所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的步骤，以及，脱除溶剂得到奈玛特韦的步骤；
更具体的，本发明所述奈玛特韦的合成方法，取奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物为原料，并加入第二溶剂进行升温溶解后过滤，收集滤液并滴加第三溶剂，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，即得到奈玛特韦。
作为可以实施的方案，所述第二溶剂包括醋酸异丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等。
作为可以实施的方案，所述第三溶剂包括正己烷或正庚烷。
本发明所述奈玛特韦的合成方法中，基于所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物进行脱除溶剂进而得到奈玛特韦的步骤中，各操作步骤和工艺参数均与已知工艺WO2021250648A相同。
具体的，所述第二溶剂基于所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的用量质量比例为3-10：1；
具体的，所述第三溶剂基于所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的用量质量比例为3-10：1。
本发明还公开了所述奈玛特韦中间体的溶剂化物或所述方法制备的奈玛特韦中间体溶剂化物用于制备奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物或奈玛特韦的用途。
本发明方案在针对于奈玛特韦的合成工艺研究中惊奇的发现，通过将奈玛特韦中间体化合物--(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺制备为溶剂化物，尤其是甲基叔丁基醚溶剂化物，可以显著提高该中间体化合物的稳定性，大大提高后续用于制备奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的产物收率，从而降低了制备奈玛特韦的整体工艺成本，具有较好的经济性和工业化生产价值。
本发明利用所述中间体溶剂化物进行奈玛特韦的合成，不仅反应收率较高，且反应过程无需引入多余试剂，后处理过程简单易操作，得到目标产物的纯度可以达到99.9％，便于后续应用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为实施例3中制备奈玛特韦中间体溶剂化合物的TGA-DSC图；
图2为实施例3中制备奈玛特韦中间体溶剂化合物的XRD图谱；
图3为实施例3中制备奈玛特韦中间体溶剂化合物的核磁氢谱图。
具体实施方式
为进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合实施例和附图对本发明作进一步地说明。可以理解的是，此处所具体实施方式仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
如下实施例用于奈玛特韦中间体(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺的甲基叔丁基醚溶剂合物，涉及原来的合成方法可参考已知方法或专利文件WO2021250648A中公开的工艺路线。
实施例1奈玛特韦中间体甲基叔丁基醚溶剂化物的合成
在250ml三口瓶中，加入式C16所示化合物的盐酸盐3.4g、三乙胺4.2g、式C42所示化合物5.0g、HOPO 2.0g、DCC 3.7g，于常温下进行搅拌反应。反应完毕后，收集反应液使用饱和食盐水洗涤2次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏。收集残留物加入甲基叔丁基醚25g并进行充分搅拌12小时后，有大量固体生成，经过滤，得到灰白色固体6.8g，即为目标化合物奈玛特韦中间体的甲基叔丁基醚溶剂合物。经检测产物纯度为89.2％，计算产物收率为90.2％。
实施例2奈玛特韦中间体二异丙基醚溶剂化物的合成
在250ml三口瓶中，加入式C16所示化合物的盐酸盐3.1g、三乙胺4.3g、式C42所示化合物3.6g、HOPO 2.0g、DCC 3.7g，于常温下进行搅拌反应。反应完毕后，收集反应液使用饱和食盐水洗涤2次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏。收集残留物，并加入二异丙醚31g，进行充分搅拌12小时后，有大量固体生成，经过滤，得到固体5.4g，即为目标化合物奈玛特韦中间体的二异丙基醚溶剂合物。经检测产物纯度为85.8％，计算产物收率为88.2％。
实施例3奈玛特韦中间体溶剂合物合成
本实施例合成的奈玛特韦中间体(1R，2S，5S)-N-{(2S)-1-氨基-1-氧代-3-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙-2-基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺溶剂合物具有如下结构：
在50L反应釜中，加入式C16所示化合物的盐酸盐1.06公斤、三乙胺1.07公斤、式C42所示化合物1.55公斤、HOPO 0.62公斤、DCC 1.10公斤，进行常温下充分搅拌反应。反应完毕后，使用饱和食盐水洗涤2次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏。取残留物加入醋酸异丙酯升温溶解后，滴加选定比例下的甲基叔丁基醚，有大量固体析出。收集固体物经降温析晶、过滤、干燥，得到类白色固体2.2公斤，即为目标化合物奈玛特韦中间体的甲基叔丁基醚溶剂合物。经检测纯度99.2％，计算产物收率为94.2％。
本实施例制得目标化合物奈玛特韦中间体的甲基叔丁基醚溶剂合物的TGA-DSC图见附图1所示，XRD图谱见附图2所示，核磁氢谱图见附图3所述。可见，合成化合物结构正确。
实施例4奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂
在30L反应釜中，加入根据实施例3制备的奈玛特韦中间体溶剂合物1.95公斤、二氯甲烷1.95公斤、甲基叔丁基醚5.85公斤、三乙胺1.16公斤，充分搅拌溶解后，控温(5℃)滴加脱水剂Burgess试剂2.53公斤。反应完毕后，加入碳酸氢钠固体0.95公斤，并充分搅拌1小时，过滤取滤液，并滴加甲基叔丁基醚5.85公斤，并大量固体析出，待降温后搅拌后过滤、干燥，即可得到奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物1.82公斤。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％，收率为87.2％。
在30L反应釜中，加入上述制备的奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物并加入醋酸异丙酯6.33公斤，搅拌升温溶解后过滤，收集滤液并滴加正己烷10.47公斤，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，得到奈玛特韦1.50公斤，计算产物收率为97.0％。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％。
实施例5
在30L反应釜中，加入根据实施例3制备的奈玛特韦中间体溶剂合物2.17公斤、二氯甲烷2.17公斤、甲基叔丁基醚6.51公斤、三乙胺1.28公斤，于25℃充分搅拌溶解后，体系呈灰白色悬浊液，并将体系氮气置换3次，氮气保护，降温至5℃。
随后控温滴加脱水剂三氟乙酸酐2.48公斤，约1h滴加完毕。滴加完成后，升温至25℃进行反应约2h。反应液逐渐变橙红色澄清溶液，取样送检HPLC(取反应液1.0mL加1.0ml水淬灭，取上层有机相送检HPLC，要求中间体溶剂化物残留≤0.5％，若中控不合格每1小时取样检测一次，检测过程中保持搅拌反应直至中控合格)。
反应完毕后，控温25℃下向反应体系中加入碳酸氢钠固体1.01公斤，并充分搅拌1小时，降温至5℃并滴加水进行淬灭反应，滴加时先慢后快，放热会产生大量CO2气体。反应液过滤取滤液，控温25℃进行充分搅拌1h；并控温35℃滴加甲基叔丁基醚6.51公斤，滴加完毕后保温搅拌1h；再次降温至10℃左右进行保温析晶5h，得到大量固体析出。
待降温后搅拌后过滤，收集滤饼经水洗涤，再加入二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂进行洗涤，滤液按废液处理。收集滤饼经洗涤、干燥，即可得到奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物2.06公斤。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％，收率为88.7％。
在30L反应釜中，加入上述制备的奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物2.04公斤，并加入醋酸异丙酯7.14公斤，搅拌升温溶解后过滤，收集滤液并滴加正己烷11.80公斤，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，得到奈玛特韦1.68公斤，计算产物收率为97.8％。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％。
实施例6
在30L反应釜中，加入根据实施例3制备的奈玛特韦中间体溶剂合物2.33公斤、二氯甲烷2.33公斤、甲基叔丁基醚6.99公斤、三乙胺1.39公斤，充分搅拌溶解后，控温滴加脱水剂2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物乙酸乙酯溶液7.04公斤。反应完毕后，加入碳酸氢钠固体1.07公斤，并充分搅拌1小时，过滤取滤液，并滴加甲基叔丁基醚15.52公斤，并大量固体析出，待降温后搅拌后过滤、干燥，即可得到奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物2.12公斤。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％，收率为85.1％。
在30L反应釜中，加入上述制备的奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物2.08公斤，并加入醋酸异丙酯7.28公斤，搅拌升温溶解后过滤，收集滤液并滴加正己烷10.50公斤，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，得到奈玛特韦1.71公斤，计算产物收率为96.7％。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％。
实施例7
在30L玻璃反应釜，加入5.826kg甲基叔丁基醚，控温25℃开启搅拌；缓慢加入1.954kg实施例3制备的中间体溶剂化物固体，体系呈灰白色悬浊液；随后控温25℃，加入1.153kg三乙胺充分混合。将整个反应体系以氮气置换3次，氮气保护，降温至10℃，缓慢滴加2.228kg三氟乙酸酐和1.954kg二氯甲烷的混合溶液，约1h滴毕，有大量白烟生成，放热明显。滴毕，升温至25℃进行反应2小时，反应液逐渐变橙红色澄清溶液，取样送检HPLC(取反应液1.0mL加1.0ml水淬灭，取上层有机相送检HPLC，要求中间体溶剂化物残留≤0.5％，若中控不合格每1小时取样检测一次，检测过程中保持搅拌反应直至中控合格)。
反应结束后，控温25℃向反应体系中加入0.952kg碳酸氢钠固体；降温至10℃，滴加5.862kg水进行淬灭反应(先慢后快，产生大量CO2气体，放热)。滴毕，升温至25℃进行搅拌1-2h；随后升温至38℃，滴加3.908kg甲基叔丁基醚，滴加完毕后38℃保温搅拌1h；随后降温至10℃，进行保温析晶5h。
将反应物进行过滤，滤饼用1.954kg水淋洗一次；滤饼再用0.390kg二氯甲烷和1.954kg甲基叔丁基醚混合溶液洗涤一次，滤液废液处理。滤饼则进行后续精制处理。
向30L玻璃反应釜中加入1.564kg二氯甲烷，再加入上述滤饼，升温至35℃搅拌30min；加入9.770kg 4％碳酸氢钠水溶液，保持温度在35℃搅拌0.5-1h；控温40℃并缓慢滴加7.816kg甲基叔丁基醚4，析出大量白色固体时停止滴加，保温搅拌0.5-1h后，滴加剩余甲基叔丁基醚；加毕，于35℃保温搅拌0.5-1h；随后降温至10℃，进行保温析晶5h。将反应物再次过滤，收集滤饼用1.954kg纯化水洗涤一次；以及用0.390kg二氯甲烷和1.954kg甲基叔丁基醚混合溶液洗涤一次，滤液废液处理，滤饼进行干燥处理。将上述滤饼固体进行分散，控温60℃真空干燥16h，取样送检水分(KF测水分，要求水分含量≤1.0％)；即得所需奈马特韦溶剂合物。
在30L反应釜中，加入制备的奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物1.9公斤，并加入醋酸异丙酯6.9公斤，搅拌升温溶解后过滤，收集滤液并滴加正己烷10.50公斤，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，得到奈玛特韦1.56公斤，计算产物收率为96.6％。经验证产物结构正确，并检测纯度为99.9％。
对比例1
本对比例方案中，所述奈玛特韦的合成方法参照现有技术方法进行合成。
在50L反应釜中，加入式C16所示化合物的盐酸盐1.06公斤、三乙胺1.07公斤、式C42所示化合物1.55公斤、HOPO 0.62公斤、DCC 1.10公斤，进行常温下充分搅拌反应。反应完毕后，使用饱和食盐水洗涤2次，有机相使用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，收集残留物经过滤、干燥，得到固体1.61公斤，记为奈玛特韦中间体C43。经检测纯度84.4％，计算产物收率为77.7％。
在30L反应釜中，加入上述制备的奈玛特韦中间体C43 1.50公斤、二氯甲烷3.70公斤、三乙胺1.16公斤，充分搅拌溶解后，控温滴加脱水剂三氟乙酸酐2.53公斤。反应完毕后，加入碳酸氢钠固体0.95公斤，并充分搅拌1小时，过滤取滤液，并滴加甲基叔丁基醚19.51公斤，并大量固体析出，待降温后搅拌后过滤、干燥，即可得到奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物0.79公斤。经验证产物结构正确，并检测纯度为88％，收率为50％。
在30L反应釜中，加入上述制备得到的奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物0.6公斤，并加入醋酸异丙酯2.1公斤，搅拌升温溶解后过滤，收集滤液并滴加正己烷3.6公斤，经降温搅拌析晶、过滤、干燥，得到奈玛特韦0.4公斤，计算产物收率为90％。经验证产物结构正确，并检测纯度为97％。
对比例2
本对比例2方案与上述对比例1方案相同，去区别仅在于，所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂的合成过程中，采用Burgess试剂为脱水剂。即按照对比例1中方法制备得到中间体化合物C43，再参照实施例7中奈玛特韦的合成方法进行合成。
本对比例方案中，奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的收率77％，奈玛特韦的收率为92％。
对比例3
本对比例3方案与上述对比例1方案相同，去区别仅在于，所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂的合成过程中，采用2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物为脱水剂。即按照对比例1中方法制备得到中间体化合物C43，再参照实施例9中奈玛特韦的合成方法进行合成。
本对比例方案中，奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的收率49％，奈玛特韦的收率为90％。
可见，本发明所述奈玛特韦的合成方法，基于中间体C43的溶剂化物为原料进行反应，相比于传统的直接基于C43化合物为原料的工艺，奈玛特韦目标产物的合成效率更高、产物纯度更高，且整个工艺无需引入过多溶剂，具有工艺简单、产物提取便捷的优势。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (20)
1.一种奈玛特韦中间体溶剂化物，其特征在于，所述奈玛特韦中间体的溶剂化物具有如下式(Ⅰ)所示结构：
其中，所述R具有如所示结构；
所述R1、R2彼此独立的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。
2.根据权利要求1所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，其特征在于：
所述R1选自异丙基或叔丁基；
所述R2选自甲基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，其特征在于，所述R包括甲基叔丁基醚或二异丙基醚。
4.根据权利要求1-3任一项所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，其特征在于，包括如下式(Ⅱ)所示结构：
其中，0<n≤2。
5.根据权利要求4所述奈玛特韦中间体的溶剂化物，其特征在于，包括如下式(Ⅲ)所示结构：
6.一种如权利要求1-5任一项所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，其特征在于，包括取式(C16)所示化合物的盐酸盐以及式(C42)所示化合物为原料，在碱性试剂存在下进行混合反应的步骤，以及，将纯化后的混合物加入选定溶剂进行混合的步骤；
7.如权利要求6所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述式(C16)所示化合物的盐酸盐与式(C42)所示化合物的摩尔比为1：0.5-2。
8.如权利要求6或7所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，所述碱性试剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、吗啉衍生物或咪唑衍生物中的至少一种。
9.如权利要求6-8任一项所述奈玛特韦中间体的溶剂化物的制备方法，所述方法还包括对反应产物进行降温析晶的步骤。
10.一种奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，包括取权利要求1-5任一项所述奈玛特韦中间体溶剂化物在碱性条件下加入脱水剂进行脱水处理的步骤，以及，加入甲基叔丁基醚进行混合的步骤；
11.根据权利要求10所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述脱水步骤中，所述脱水剂包括Burgess试剂、三氟乙酸酐或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物。
12.根据权利要求11所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述脱水剂的加入量基于所述奈玛特韦中间体溶剂化物为2-3.5当量。
13.根据权利要求10-12任一项所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述脱水步骤在有机溶剂中进行反应；
所述有机溶剂的用量为奈玛特韦中间体溶剂化物质量的1-2倍量。
14.根据权利要求13所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲基叔丁基醚与二氯甲烷的混合溶剂；
所述二氯甲烷与所述甲基叔丁基醚的质量比为1-3：3-10。
15.根据权利要求10-14任一项所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述脱水步骤的反应温度为5-35℃。
16.根据权利要求10-15任一项所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的制备方法，其特征在于，所述甲基叔丁基醚与所述奈玛特韦中间体溶剂合物的质量比为3-10：1。
17.一种奈玛特韦的制备方法，其特征在于，包括按照权利要求10-16任一项所述方法制备所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物的步骤，以及，脱除溶剂得到奈玛特韦的步骤。
18.根据权利要求17所述奈玛特韦的制备方法，其特征在于，所述脱除溶剂步骤包括将所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物加入第二溶剂进行溶解并过滤的步骤，以及，收集滤液滴加第三溶剂并进行降温析晶的步骤。
19.根据权利要求18所述奈玛特韦的制备方法，其特征在于：
所述第二溶剂基于所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的用量质量比例为3-10：1；
所述第三溶剂基于所述奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂合物的用量质量比例为3-10：1。
20.权利要求1-5任一项所述奈玛特韦中间体溶剂化物或权利要求6-9任一项所述方法制备的奈玛特韦中间体溶剂化物用于制备奈玛特韦甲基叔丁基醚溶剂化物或奈玛特韦的用途。
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2022
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