CN116120395A - 一种奈玛特韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种式I所示的奈玛特韦关键中间体的制备方法以及利用该中间体合成高纯度奈玛特韦的方法。与现有技术相比,本发明采用三氟乙酸脱除Boc保护基制得式I所示的奈玛特韦中间体,经过后续反应获得的奈玛特韦粗品纯度高,各种异构体均未检出,整体收率可达到45%,生产成本大幅降低,便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种奈玛特韦关键中间体的制备方法以及利用该中间体合成高纯度奈玛特韦的方法。
背景技术
Paxlovid是美国辉瑞公司开发的一款口服抗新冠病毒特效药,2021年12月22日,FDA宣布批准辉瑞新型口服抗新冠毒候选药物Paxlovid的紧急授权申请(EUA),用于治疗非住院、具有发展成重症疾病高风险成人病毒感染。Paxlovid是一种组合包装制剂,由奈玛特韦(Nirmatrelvir,PF-07321332)和利托那韦(Ritonavir)两部分组成。
奈玛特韦,一种3CL蛋白酶抑制剂,能有效抑制新冠病毒在人体内复制,化学名称:(lR,2S,5S)-N-{(lS)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基}-6,6-二甲基-3-[3-甲基-N-(三氟乙酰基)-L-缬氨酰基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,具有如下结构:
原研辉瑞公司在Science文献(DOI:10.1126/science.abl4784)的SupplementInformation部分报道了奈玛特韦的合成路线和方法,如下所示:
申请人在重复上述合成路线时发现,以该路线进行奈玛特韦的合成时获得的奈玛特韦粗品中有较多异构体产生,需要多次精制后才能将异构体含量控制在0.1%以下水平,导致整体收率偏低不利于工业化放大生产。进一步研究发现,产生该现象的原因与采用氯化氢溶液脱除化合物T15的Boc保护基有关。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足,提供一种奈玛特韦关键中间体的制备方法以及利用该中间体合成高纯度奈玛特韦的方法。
具体的,本发明的第一方面提供一种式I所示奈玛特韦中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤(1):以化合物1为原料,在二氯甲烷溶剂中与三氟乙酸反应脱去Boc保护基团;
步骤(2):将步骤(1)反应液减压浓缩至无液滴,加入乙酸乙酯溶解,加入氯化氢溶液成盐,冷却析晶,分离得到式I所示奈玛特韦中间体。
优选的,步骤(1)所述化合物1与三氟乙酸的摩尔比为1:2~1:10。
更优选的,步骤(1)所述化合物1与三氟乙酸的摩尔比为1:4~1:8,例如1:4、1:5、1:6、1:7、1:8等。
优选的,步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷溶剂的质量体积比为1:1~1:6g/ml。
更优选的,步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷溶剂的质量体积比为1:3~1:6g/ml。
进一步优选的,步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷溶剂的质量体积比为1:5g/ml。
优选的,步骤(1)反应温度为20~40℃。
更优选的,步骤(1)反应温度为25~30℃。
优选的,步骤(1)反应时间为1~10h。
更优选的,步骤(1)反应时间为3~5h。
优选的,步骤(2)所述氯化氢溶液为氯化氢/乙酸乙酯溶液。
更优选的,所述氯化氢/乙酸乙酯溶液为质量百分数10%~15%的氯化氢/乙酸乙酯溶液;进一步更优选的,所述氯化氢/乙酸乙酯溶液为质量百分数13%~15%的氯化氢/乙酸乙酯溶液。
优选的,步骤(1)所述化合物1与步骤(2)所述乙酸乙酯的质量体积比为1:1~1:6g/ml。
更优选的,步骤(1)所述化合物1与步骤(2)所述乙酸乙酯的质量体积比为1:2~1:4g/ml。
进一步优选的,步骤(1)所述化合物1与步骤(2)所述乙酸乙酯的质量体积比为1:3g/ml。
优选的,步骤(2)冷却析晶温度为-5~10℃。
更优选的,步骤(2)冷却析晶温度为0~5℃。
优选的,步骤(2)冷却析晶时间为0.5~3h。
更优选的,步骤(2)冷却析晶时间为1~2h。
另一方面,本发明还提供了一种应用上述式I所示的中间体合成高纯度奈玛特韦的方法,合成路线如下:
本发明的有益效果为:
与现有技术相比,本发明采用三氟乙酸脱除Boc保护基制得式I所示的奈玛特韦中间体,经过后续反应获得的奈玛特韦粗品纯度高,各种异构体均未检出,整体收率可达到45%,生产成本大幅降低,便于工业化生产。
附图说明
图1为实施例4制得的奈玛特韦纯度HPLC图谱。
图2为实施例4制得的奈玛特韦中异构体HPLC图谱。
图3为对比例4制得的奈玛特韦中异构体HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1:式I化合物的制备
将化合物1(5g,13.6mmol)和25ml二氯甲烷加入三口瓶中,搅拌溶解,加入三氟乙酸(9.3g,81.6mmol),控温25~30℃反应5h,于40℃下减压浓缩至无液滴,残留物中加入15ml乙酸乙酯升温溶解后,搅拌下滴加5g 15%氯化氢/乙酸乙酯溶液,25~30℃搅拌0.5h,冷却至0~5℃析晶1h,抽滤,滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤,于40℃下真空干燥4h,得3.7g式I化合物,收率89%。
实施例2:化合物3的制备
氮气保护下,将式I化合物(3.7g,12.1mmol)和20ml乙酸乙酯加入三口瓶中,搅拌,冷却至-5±5℃,依次滴加三氟乙酸(4.8g,42.1mmol)、三氟乙酸酐(7.6g,36.2mmol),滴毕,控温-5±5℃反应2h,滴加15ml水淬灭反应,内温小于0℃。抽滤,滤饼用水洗涤(10ml×2)。
将滤液合并,搅拌,静置分层,收集有机相,水相用10ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,加入水洗涤(15ml×2),收集有机相。减压浓缩至基本无液滴,残留物中加入1ml乙酸乙酯、5ml正庚烷,搅拌析晶0.5h,过滤,滤饼经水洗涤(5ml×2),滤饼于45±5℃真空干燥6h。共得4.2g化合物3,总收率为95%。
实施例3:化合物5的制备
将化合物3(4g,11.0mmol)、化合物4(2.8g,13.5mmol)和30ml 2-丁酮加入反应瓶中,搅拌,加入2-羟基吡啶-N-氧化物(0.3g,2.7mmol),控温0℃以下,滴加N,N-二异丙基乙胺(6.4g,49.5mmol)/2-丁酮(4ml)溶液,滴毕,分批加入EDC·HCl(3.2g,16.7mmol),加毕,升温至25~30℃搅拌反应8h。
反应液于40~45℃下减压浓缩至基本无液滴,残留物中加入11ml水、35ml乙酸乙酯,搅拌溶解,降温至5℃以下,滴加约6.5g 2mol/L稀盐酸调节pH至2~3,静置分层,收集上层有机相,有机相用15ml饱和氯化钠溶液洗涤3次。加入10g无水硫酸钠干燥1h,过滤,5ml乙酸乙酯洗涤滤饼,将有机相于40~45℃下减压浓缩,得4.6g化合物5,收率81.4%。
实施例4:奈玛特韦的制备
将化合物5(4.5g,8.7mmol)和45ml二氯甲烷加入反应瓶中,搅拌,控温20~25℃溶解,加入伯吉斯试剂(3g,12.5mmol),加毕,升温至25~30℃保温反应3h。反应液于25~30℃减压浓缩至基本无液滴,将25ml乙酸乙酯和11ml水加入残留物中,搅拌溶解后静置分层,收集有机相,水相用10ml乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,依次经10ml饱和碳酸氢钠溶液、10ml水,10ml 0.5mol/L盐酸、10ml水洗涤、10ml饱和氯化钠溶液洗涤,有机相加入10g无水硫酸钠干燥1h,过滤,滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤,滤液合并于30~35℃下减压浓缩至无液滴,加入8ml乙酸乙酯溶解,滴加12ml甲基叔丁基醚,升温至45±5℃保温搅拌1h,冷却至10~15℃保温搅拌6h,抽滤,滤饼于45±5℃下真空干燥8h,得3.6g奈玛特韦甲基叔丁基醚化合物。
将3.6g奈玛特韦甲基叔丁基醚化合物、18ml乙酸异丙酯加入反应瓶中,升温至20~30℃,搅拌至溶解,滴加18ml正庚烷,控温15±2℃,搅拌析晶出固体后继续搅拌12h,滴加18ml正庚烷,升温至25~30℃,继续搅拌24h,冷却至5~15℃,析晶1h,过滤,真空6h,得奈玛特韦成品2.8g,收率64.5%,纯度:99.89%,异构体未检出。
图1为制得的奈玛特韦纯度HPLC图谱,图2为制得的奈玛特韦中异构体HPLC图谱。
HPLC色谱纯度检测条件:
流动相A:0.01%磷酸水溶液;流动相B:甲醇;检测波长210nm。
HPLC色谱异构体检测条件:
流动相A:正己烷;流动相B:异丙醇;检测波长210nm。
对比例1:式I化合物的制备
将4mol/L氯化氢二氧六环溶液(35ml)加入三口瓶中,搅拌,加入化合物1(8.4g,23mmol),控温25~30℃反应5h,于50℃下减压浓缩至无液滴,残留物中加入40ml乙酸乙酯,搅拌1h,抽滤,滤饼用10ml乙酸乙酯洗涤,于40℃下真空干燥4h,得6.2g式I化合物,收率89.7%。
对比例2:化合物3的制备
氮气保护下,将式I化合物(5.6g,18.2mmol)和30ml乙酸乙酯加入三口瓶中,搅拌,冷却至-5±5℃,依次滴加三氟乙酸(7.2g,63.2mmol)、三氟乙酸酐(11.4g,54.3mmol),滴毕,控温-5±5℃反应2h,滴加25ml水淬灭反应,内温小于0℃。抽滤,滤饼用水洗涤(15ml×2)。
将滤液合并,搅拌,静置分层,收集有机相,水相用15ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,加入水洗涤(25ml×2),收集有机相。减压浓缩至基本无液滴,残留物中加入1.5ml乙酸乙酯、7.5ml正庚烷,搅拌析晶0.5h,过滤,滤饼经水洗涤(10ml×2),滤饼于45±5℃真空干燥6h。共得5.5g化合物3,总收率为83%。
对比例3:化合物5的制备
将化合物3(5.1g,14.1mmol)、化合物4(3.6g,17.3mmol)和40ml 2-丁酮加入反应瓶中,搅拌,加入2-羟基吡啶-N-氧化物(0.38g,3.5mmol),控温0℃以下,滴加N,N-二异丙基乙胺(8.2g,63.4mmol)/2-丁酮(5ml)溶液,滴毕,分批加入EDC·HCl(4.1g,21.4mmol),加毕,升温至25~30℃搅拌反应8h。
反应液于40~45℃下减压浓缩至基本无液滴,残留物中加入14ml水、45ml乙酸乙酯,搅拌溶解,降温至5℃以下,滴加约8.3g 2mol/L稀盐酸调节pH至2~3,静置分层,收集上层有机相,有机相用20ml饱和氯化钠溶液洗涤3次。加入15g无水硫酸钠干燥1h,过滤,7ml乙酸乙酯洗涤滤饼,将有机相于40~45℃下减压浓缩,得5.8g化合物5,收率80.2%。
对比例4:奈玛特韦的制备
将化合物5(5.4g,10.4mmol)和55ml二氯甲烷加入反应瓶中,搅拌,控温20~25℃溶解,加入伯吉斯试剂(3.6g,15.1mmol),加毕,升温至25~30℃保温反应3h。反应液于25~30℃减压浓缩至基本无液滴,将30ml乙酸乙酯和15ml水加入残留物中,搅拌溶解后静置分层,收集有机相,水相用15ml乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,依次经15ml饱和碳酸氢钠溶液、15ml水,15ml 0.5mol/L盐酸、15ml水洗涤、15ml饱和氯化钠溶液洗涤,有机相加入15g无水硫酸钠干燥1h,过滤,滤饼用15ml乙酸乙酯洗涤,滤液合并于30~35℃下减压浓缩至无液滴,加入10ml乙酸乙酯溶解,滴加15ml甲基叔丁基醚,升温至45±5℃保温搅拌1h,冷却至10~15℃保温搅拌6h,抽滤,滤饼于45±5℃下真空干燥8h,得4.3g奈玛特韦甲基叔丁基醚化合物。
将4.3g奈玛特韦甲基叔丁基醚化合物、22ml乙酸异丙酯加入反应瓶中,升温至20~30℃,搅拌至溶解,滴加22ml正庚烷,控温15±2℃,搅拌析晶出固体后继续搅拌12h,滴加22ml正庚烷,升温至25~30℃,继续搅拌24h,冷却至5~15℃,析晶1h,过滤,真空6h,得奈玛特韦成品3.2g,收率61.4%,异构体含量:0.31%。
图3为制得的奈玛特韦中异构体HPLC图谱(HPLC色谱检测条件同实施例4)。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物1与三氟乙酸的摩尔比为1:2~1:10;优选为1:4~1:8;更优选为1:6。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物1与二氯甲烷溶剂的质量体积比为1:1~1:6g/ml;优选为1:3~1:6g/ml;更优选为1:5g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)反应温度为20~40℃,反应时间为1~10h;优选的,反应温度为25~30℃,反应时间为3~5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述氯化氢溶液为氯化氢/乙酸乙酯溶液。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述氯化氢/乙酸乙酯溶液为质量百分数10%~15%的氯化氢/乙酸乙酯溶液;优选为质量百分数13%~15%的氯化氢/乙酸乙酯溶液。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述化合物1与步骤(2)所述乙酸乙酯的质量体积比为1:1~1:6g/ml;优选为1:2~1:4g/ml;更优选为1:3g/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)冷却析晶温度为-5~10℃,冷却析晶时间为0.5~3h;优选的,冷却析晶温度为0~5℃,冷却析晶时间为1~2h。
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