CN116640088A - 一种高纯度雷芬那辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度雷芬那辛的制备方法，涉及有机合成技术领域。具体方法包括如下步骤：化合物1与化合物2，在缩合剂EDCI的作用下，经过酰胺缩合反应得到雷芬那辛粗品；雷芬那辛粗品溶液经过浓缩后，加入不良溶剂，析出高纯度雷芬那辛成品。该方法反应路线短，操作简便，无需经过柱层析纯化，更易于获得高纯度雷芬那辛产品，同时能有效避免杂质I的产生，可将杂质I的含量控制在0.10％以内。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种高纯度雷芬那辛的制备方法。
背景技术
雷芬那辛(Revefenacin)是由施万生物制药公司(Theravance)研发的一种长效毒蕈碱拮抗药(LAMA)，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺功能，减少慢性阻塞性肺疾病(COPD)的临床症状，并预防疾病的进一步恶化，用于COPD患者的维持治疗。雷芬那辛的结构式如下：
雷芬那辛由爱尔兰施万生物制药公司首先研制，2004年英国葛兰素史克(GSK)制药集团公司获得该产品在全球开发许可权，2009年2月GSK公司因专有的吸入器装置的不相容性，将许可权归还施万生物制药公司，2015年1月，施万生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市，制剂的商品名为YupelriR○。
原研化合物专利CN1930125B中公布了一种雷芬那辛制备方法，该方法合成路线较长，且产品纯度低，需通过多次重复纯化获得雷芬那辛产品。
专利CN112694434A中公布了一种雷芬那辛制备方法，仅合成顺序与原研化合物专利有所区别，所得雷芬那辛为油状物，需要经过柱层析纯化才能获得雷芬那辛固体，且柱层析纯化收率极低。
专利CN112830890A中同样公布了一种雷芬那辛制备方法，所得雷芬那辛产品同样需要经过柱层析纯化，不利于生产操作。
专利CN112694434A中公布了一种雷芬那辛制备方法，仅合成顺序与原研化合物专利有所区别，所得雷芬那辛为油状物，需要经过柱层析纯化才能获得雷芬那辛固体，且柱层析纯化收率极低。
专利CN115093365A中同样公布了一种雷芬那辛制备方法，所得雷芬那辛产品杂质I生成明显，且精制去除效果有限。
上述专利CN112694434A中使用到无机碱作为催化剂，易造成酯水解反应发生；专利CN115093365A使用反应溶剂为乙醇，易造成酯交换反应的发生；两篇专利都极易造成杂质I的生成，且CN115093365A专利操作需要人为添加晶种，生产工艺稳定性有待于进一步考察。
综上，目前制备雷芬那辛产品后处理操作繁琐，需经过柱层析纯化，且杂质I含量较高，因此有必要开发一种不依赖柱层析纯化，操作便捷的高纯度雷芬那辛制备方法。
发明内容
本发明提供了一种高纯度雷芬那辛的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，无需使用柱层析纯化就能获得高纯度的雷芬那辛，适合工业化生产。
一种高纯度雷芬那辛的制备方法，主要包含以下步骤：
(1)化合物1与化合物2在四氢呋喃中溶解，加入缩合剂EDCI，在40～50℃的温度下反应，得到雷芬那辛粗品；
(2)雷芬那辛粗品溶液升温浓缩得到浓缩剩余物后，加入不良溶剂，降温析晶得到高纯度的雷芬那辛，其中杂质I的含量可控制在0.10％以内。
所述步骤(1)中反应温度为40～50℃；所述步骤(2)中浓缩剩余物升温至30～70℃，优选为60～70℃；所述步骤(2)中的析晶温度为-10～20℃，优选为0～10℃。
所述步骤(2)中浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为0～20，优选为9～10。
所述步骤(2)中不良溶剂的体积与化合物1的质量比为0～30，优选为15～16。
所述步骤(2)中的不良溶剂为正庚烷或石油醚。
有益效果
本发明提供的一种高纯度雷芬那辛的制备方法操作简单、不依赖柱层析纯化可获得高纯度的雷芬那辛，且可有效避免杂质I的产生，能将杂质I的含量控制在0.10％以内，为规模化生产雷芬那辛原料药提供了一条切实可行的合成路线。
附图说明
图1本发明所述高纯度雷芬那辛合成路线图
图2雷芬那辛产品MS图谱
图3雷芬那辛产品HNMR图谱
图4实施例1雷芬那辛产品HPLC图谱
图5实施例2雷芬那辛产品HPLC图谱
图6对比例1雷芬那辛产品HPLC图谱
图7对比例2雷芬那辛产品HPLC图谱
图8杂质I化学式结构图
图9杂质I产品MS图谱
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作详细说明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
按照顺序将四氢呋喃(400ml)、化合物1(20.0g，56.58mmol)及化合物2(16.32g，62.24mmol)加至反应瓶中，搅拌条件下再加入EDCI(4.20，21.92mmol)，升温至40℃反应4h，反应完毕后加入乙酸乙酯(200ml)搅拌呈均匀状态后进行过滤，加入6N HCl(约200ml)，水相使用乙酸乙酯(200ml)洗涤2次，而后水相中加入500ml乙酸乙酯，使用碳酸氢钠(85.50g)调节pH＝7～8，静置分液。水相再用500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用800ml纯化水洗涤2次，分液后有机相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤得雷芬那辛粗品溶液；
雷芬那辛粗品溶液于2L单口反应瓶内，40～45℃减压浓缩至剩余约200ml，浓缩剩余物升温至60℃，控制此温度范围内滴加320ml石油醚，滴加完毕后，降温至0～10℃，搅拌2h，过滤，滤饼于40～45℃条件下减压干燥至恒重(减重差值≤0.5％)，得白色粉末24.75g，收率73.2％，纯度99.20％(m/z M+1：598),杂质I含量为0.03％(m/z M+1：404)。
实施例2
按照顺序将四氢呋喃(400ml)、化合物1(20.0g，56.58mmol)及化合物2(16.32g，62.24mmol)加至反应瓶中，搅拌条件下再加入EDCI(4.20，21.92mmol)，升温至50℃反应4h，反应完毕后加入乙酸乙酯(200ml)搅拌呈均匀状态后进行过滤，加入6N HCl(约200ml)，水相使用乙酸乙酯(200ml)洗涤2次，而后水相中加入500ml乙酸乙酯，使用碳酸氢钠(85.40g)调节pH＝7～8，静置分液。水相再用500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用800ml纯化水洗涤2次，分液后有机相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤得雷芬那辛粗品溶液；
雷芬那辛粗品溶液于2L单口反应瓶内，40～45℃减压浓缩至剩余约200ml，浓缩剩余物升温至70℃，控制此温度范围内滴加300ml石油醚，滴加完毕后，降温至0～10℃，搅拌2h，过滤，滤饼于40～45℃条件下减压干燥至恒重(减重差值≤0.5％)，得白色粉末23.64g，收率70.0％，纯度99.24％(m/z M+1：598)，杂质I含量为0.06％(m/z M+1：404)。
实施例3
按照顺序将四氢呋喃(400ml)、化合物1(20.0g，56.58mmol)及化合物2(16.32g，62.24mmol)加至反应瓶中，搅拌条件下再加入EDCI(4.20，21.92mmol)，升温至45℃反应4h，反应完毕后加入乙酸乙酯(200ml)搅拌呈均匀状态后进行过滤，加入6N HCl(约200ml)，水相使用乙酸乙酯(200ml)洗涤2次，而后水相中加入500ml乙酸乙酯，使用碳酸氢钠(85.60g)调节pH＝7～8，静置分液。水相再用500ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用800ml纯化水洗涤2次，分液后有机相用无水硫酸钠干燥0.5h，过滤得雷芬那辛粗品溶液；
雷芬那辛粗品溶液于2L单口反应瓶内，40～45℃减压浓缩至剩余约200ml，浓缩剩余物升温至65℃，控制此温度范围内滴加310ml正庚烷，滴加完毕后，降温至0～10℃，搅拌2h，过滤，滤饼于40～45℃条件下减压干燥至恒重(减重差值≤0.5％)，得白色粉末23.79g，收率70.4％，纯度99.23％(m/z M+1：598)，杂质I含量为0.05％(m/z M+1：404)。
对比例1
按照专利CN112694434A实施例10所述方法制备雷芬那辛：3.00g化合物3加入20mlDMF、2.63g化合物4、2.13g无水碳酸钾和0.07g碘化钾，升温至130～140℃，反应24h。过滤，少量乙醇洗涤，滤液倒入100ml盐水中水析，20ml二氯甲烷提取三次。合并二氯甲烷，无水硫酸钠干燥。过滤，减压抽干，得油状物4.73g。
经过柱层析纯化制备所得产品纯度为97.22％，杂质I含量为0.81％，重量1.70g，收率33.7％。
对比例2
按专利CN115093365A实施例16所述方法制备雷芬那辛：10.00g将化合物1及8.01g化合物2溶于50ml乙醇中，搅拌20min后加入5.93g EDCI，室温条件搅拌过夜。向反应体系中加入50ml饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用50ml乙酸乙酯萃取，保留有机相使用25ml 3MHCl萃取。水相用50ml乙酸乙酯洗涤，后用碳酸氢钠调节pH＝8，用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得白色固体，固体溶于甲苯100ml，升温溶清后，降温至40℃加入雷芬那辛作为晶种，搅拌过夜，过滤经柱层析纯化后干燥得固体9.01g，收率53.2％，纯度为98.10％，杂质I含量为0.66％。
Claims (7)
1.一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，主要包含以下步骤：
(1)化合物1与化合物2在四氢呋喃中溶解，加入缩合剂EDCI，在一定温度下反应得到雷芬那辛粗品；
(2)雷芬那辛粗品溶液经升温浓缩得到浓缩剩余物后，加入不良溶剂，降温析晶得到高纯度的雷芬那辛。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为40～50℃；步骤(2)中所述的浓缩剩余物升温至30～70℃；步骤(2)中所述的析晶温度为-10～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的浓缩剩余物升温至60～70℃；步骤(2)中所述的析晶温度为0～10℃。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为0～20；所述的不良溶剂的体积与化合物1的质量比为0～30。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)浓缩剩余物的体积与化合物1的质量比为9～10；所述的不良溶剂的体积与化合物1的质量比为15～16。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的不良溶剂为正庚烷或石油醚。
7.根据权利要求1～6所述的任意一种高纯度雷芬那辛的制备方法，其特征在于，所述的制备方法过程中会产生杂质I，所述杂质I的含量可控制在0.10％以内。
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