CN108947908B - 具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 - Google Patents

具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用。布瓦西坦新中间体的结构式为

Description

具咪唑环的布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及布瓦西坦新中间体及其合成方法和应用。
背景技术
布瓦西坦是新一代的抗癫痫药物，是左乙拉西坦的结构衍生物。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，具有良好的药效作用和市场前景。
比利时UCB公开的原研专利CN1882535A是以5-羟基-4-正丙基-2-呋喃酮与S-2-氨基丁酰胺在硼氢化钠作用下还原氨化，再经氢化还原得到消旋布瓦西坦，经手性色谱分离制备布瓦西坦；该路线涉及到手性制备色谱分离，成本过高。
Figure BDA0001726925940000011
文献Schülé A，Merschaert A，Szczepaniak C，et al.A biocatalytic route tothe novel antiepileptic drug brivaracetam[J].Organic Process Research&Development，2016，20(9):1566-1575.报道了以R-4-正丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，在氢溴酸的乙酸溶液中水解、溴代，再与乙醇在酸催化条件下酯化得到R-3-正丙基-4-氯丁酸乙酯，再与S-2-氨基丁酰胺反应制备布瓦西坦。此路线存在收率低、副产物多、难以有效中控等问题。
Figure BDA0001726925940000021
开发出一种易于合成且方便布瓦西坦合成的新中间体具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具咪唑环的布瓦西坦新中间体。
本发明的再一个目的在于提供上述布瓦西坦新中间体的合成方法。
本发明的另一个目的在于提供基于上述布瓦西坦新中间体的布瓦西坦合成方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种化合物，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure BDA0001726925940000022
Figure BDA0001726925940000023
的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001726925940000024
包括使用羰基二咪唑与化合物Ⅱ在溶剂中进行取代反应，得到式Ⅲ所示的化合物。
作为上述合成方法的进一步改进，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。
作为上述合成方法的进一步改进，取代反应的温度不高于溶剂的回流温度。
作为上述合成方法的进一步改进，取代反应的温度为10～30℃。
Figure BDA0001726925940000031
在合成布瓦西坦中的应用。
一种布瓦西坦的合成方法，包括使用
Figure BDA0001726925940000032
与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在有碱存在的有机溶剂中反应得到布瓦西坦；或按上述方法合成得到
Figure BDA0001726925940000033
之后进一步与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在有碱存在的有机溶剂中，反应得到布瓦西坦；
合成路线如下：
Figure BDA0001726925940000034
作为上述合成方法的进一步改进，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。
作为上述合成方法的进一步改进，碱为强碱。
作为上述合成方法的进一步改进，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基氨基锂中的至少一种。
作为上述合成方法的进一步改进，反应的温度为0～50℃，优选为20～30℃。
本发明的有益效果是：
本发明的布瓦西坦新中间体，用于合成布瓦西坦有如下益处：原料价格低廉易得，反应路线短，收率高，杂质少。同时由于羰基咪唑的引入，其具有紫外吸收基团，便于HPLC监控，解决了反应过程无法进行HPLC进行中控以及中间体纯度检测的问题。同时，本中间体在合成布瓦西坦时，不会生成强酸、强碱，对设备的要求更低；副产物易于处理，更为环保。
本发明的布瓦西坦合成工艺，原料价格低廉易得，反应路线短，收率高，纯度高。
具体实施方式
一种化合物，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure BDA0001726925940000041
Figure BDA0001726925940000042
的合成方法，其合成路线如下：
Figure BDA0001726925940000043
包括使用羰基二咪唑与化合物Ⅱ在溶剂中进行取代反应，得到式Ⅲ所示的化合物。
溶剂应对反应物有较好的溶解作用，同时基本不参与反应，以避免副产物的出现。作为上述合成方法的进一步改进，溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。
反应温度过低，则反应速度过慢，生产效率低下；而反应温度过高，又容易产生副产物。作为上述合成方法的进一步改进，取代反应的温度不高于溶剂的回流温度。作为上述合成方法的进一步改进，取代反应的温度为10～30℃。反应温度可以进一步通过监测反应产物和反应进程，综合各项因素，如产率、杂质量、反应速度等确定或优化。
Figure BDA0001726925940000044
在合成布瓦西坦中的应用。
一种布瓦西坦的合成方法，包括使用
Figure BDA0001726925940000051
与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在有碱存在的有机溶剂中反应得到布瓦西坦；或按上述方法合成得到
Figure BDA0001726925940000052
之后进一步与(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在有碱存在的有机溶剂中，反应得到布瓦西坦；
合成路线如下：
Figure BDA0001726925940000053
作为上述合成方法的进一步改进，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种。优选的，使用的有机溶剂和
Figure BDA0001726925940000054
合成有机溶剂相同，避免更换溶剂体系。
本发应过程中需要脱除活泼氢，为更好地促进活泼氢的脱除，利于反应的进行，作为上述合成方法的进一步改进，碱为强碱。作为上述合成方法的进一步改进，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基氨基锂中的至少一种。
反应温度低，反应速度较慢，副反应相对较少，杂质的量也较少；而反应温度高，反应速度相对较快，而杂质的量也可能随之提高。作为上述合成方法的进一步改进，反应的温度为0～50℃，优选为20～30℃。具体的反应温度，可以通过监测反应的进展进行相应的调整，以获得最佳的温度范围。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
以下实施例仅为示例性的说明。
式Ⅲ化合物
Figure BDA0001726925940000061
的制备：
制备实例1
取式Ⅱ化合物(20.8g，100mmol)溶于无水二氯甲烷(60ml)中，加入羰基二咪唑(16.2g，100mmol)，室温搅拌2小时，减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色油状物25.5g，即为式Ⅲ化合物。
收率为99％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.69(1H，d)，7.25(1H，d)，3.38(1H，dd)3.13(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.23(1H，dd)，2.12(1H，dd)，1.25-1.33(4H，m)，0.98(3H，t)。
制备实例2
取式Ⅱ化合物(31.2g，150mmol)溶于无水二氯甲烷(90ml)中，加入羰基二咪唑(24.3g，150mmol)，在回流状态下反应2小时，减压蒸除二氯甲烷，得淡黄色油状物38.5g，即为式Ⅲ化合物。
收率为99％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.69(1H，d)，7.25(1H，d)，3.38(1H，dd)3.13(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.23(1H，dd)，2.12(1H，dd)，1.25-1.33(4H，m)，0.98(3H，t)。
制备实例3
取式Ⅱ化合物(20.8g，100mmol)溶于无水乙腈(60ml)中，加入羰基二咪唑(16.2g，100mmol)，在10℃搅拌2小时，减压蒸除乙腈，得淡黄色油状物25.7g，即为式Ⅲ化合物。
收率为99％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.69(1H，d)，7.25(1H，d)，3.38(1H，dd)3.13(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.23(1H，dd)，2.12(1H，dd)，1.25-1.33(4H，m)，0.98(3H，t)。
制备实例4：
取式Ⅱ化合物(20.8g，100mmol)溶于无水四氢呋喃(60ml)中，加入羰基二咪唑(16.2g，100mmol)，在0℃搅拌4小时，减压蒸除四氢呋喃，得淡黄色油状物24.5g，即为式Ⅲ化合物。
收率为95％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(1H，s)，7.69(1H，d)，7.25(1H，d)，3.38(1H，dd)3.13(1H，dd)，2.48(1H，dd)，2.23(1H，dd)，2.12(1H，dd)，1.25-1.33(4H，m)，0.98(3H，t)。
布瓦西坦的制备：
制备实例1：
1)取S-2-氨基丁酰胺(6.7g，48mmol)，氢氧化钾(7.4g，131.8mmol)，在0℃下滴加式Ⅲ化合物(17g，43.9mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液；
2)滴加完毕后升温至25℃搅拌反应10h，过滤，浓缩溶剂后得到油状物；
3)在油状物中加入乙酸异丙酯(10ml)中，加热溶解完全，冷却至5℃以下析晶4小时，过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤，在(40℃，-0.08MPa)干燥4小时，得白色固体粉末5.6g，即为布瓦西坦。
收率为60％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.17(1H，s)；5.32(1H，s)；4.43(1H，dd)；3.49(1H，dd)；3.01(1H，dd)；2.59(1H，dd)；2.34(1H，m)；2.08(1H，dd)；1.95(1H，m)；1.70(1H，m)；1.47-1.28(4H，m)；0.91(6H，dt)。
制备实例2：
1)取S-2-氨基丁酰胺(6.7g，48mmol)，氢氧化钾(7.4g，131.8mmol)，在-10℃下滴加式Ⅲ化合物(17g，43.9mmol)的无水甲基叔丁基醚(60ml)溶液；
2)滴加完毕后升温至35℃搅拌反应8h，过滤，浓缩溶剂后得到油状物；
3)在油状物中加入乙酸异丙酯(10ml)中，加热溶解完全，冷却至5℃以下析晶4小时，过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤，在(40℃，-0.08MPa)干燥4小时，得白色固体粉末5.6g，即为布瓦西坦。
收率为62％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.17(1H，s)；5.32(1H，s)；4.43(1H，dd)；3.49(1H，dd)；3.01(1H，dd)；2.59(1H，dd)；2.34(1H，m)；2.08(1H，dd)；1.95(1H，m)；1.70(1H，m)；1.47-1.28(4H，m)；0.91(6H，dt)。
制备实例3：
1)取S-2-氨基丁酰胺(10.1g，72mmol)，氢氧化钠(44.4g，210mmol)，在0℃下滴加式Ⅲ化合物(25.5g，66mmol)的无水乙腈(90ml)溶液；
2)滴加完毕后升温至25℃后搅拌反应12h，过滤，浓缩溶剂后得到油状物；
3)在油状物中加入乙酸异丙酯(15ml)中，加热溶解完全，冷却至5℃以下析晶4小时，过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤，在(40℃，-0.08MPa)干燥4小时，得白色固体粉末8.9g，即为布瓦西坦。
收率为64％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.17(1H，s)；5.32(1H，s)；4.43(1H，dd)；3.49(1H，dd)；3.01(1H，dd)；2.59(1H，dd)；2.34(1H，m)；2.08(1H，dd)；1.95(1H，m)；1.70(1H，m)；1.47-1.28(4H，m)；0.91(6H，dt)。
制备实例4：
1)取S-2-氨基丁酰胺(20.1g，144mmol)，叔丁醇钾(44.4g，395mmol)，在-5℃下滴加式Ⅲ化合物(51g，132mmol)的无水四氢呋喃(240ml)溶液；
2)滴加完毕后升温至30℃后搅拌反应10h，过滤，浓缩溶剂后得到油状物；
3)在油状物中加入乙酸异丙酯(60ml)中，加热溶解完全，冷却至5℃以下析晶4小时，过滤，用少量乙酸异丙酯洗涤，在(40℃，-0.08MPa)干燥5小时，得白色固体粉末17.3g，即为布瓦西坦。
收率为62％，HPLC＞97％，ee＞99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.17(1H，s)；5.32(1H，s)；4.43(1H，dd)；3.49(1H，dd)；3.01(1H，dd)；2.59(1H，dd)；2.34(1H，m)；2.08(1H，dd)；1.95(1H，m)；1.70(1H，m)；1.47-1.28(4H，m)；0.91(6H，dt)。
上述的实验数据表明，本发明的布瓦西坦新中间体，反应路线短，收率高，杂质少。本发明的布瓦西坦合成工艺，原料价格低廉易得，反应路线短，收率高。
重复文献和专利所述路线，得到其收率及纯度数据，与本发明数据进行对比：
对比例1：Organic Process Research&Development，2016，20(9):1566-1575文献制备布瓦西坦的方法.
比较情况如表1所示：
表1、不同布瓦西坦制备方法的比较表
Figure BDA0001726925940000091
由表中数据可知：对比例1相比：实施例1、2、3和4差异在于采用羰基咪唑进行取代反应，而对比例1进行酯化反应。前者反应较为完全，且由于引入了具有紫外吸收的羰基咪唑，便于采用HPLC等手段进行中控检验；同时羰基咪唑易于离去进行缩合反应，因而收率较高，杂质较少。
对比例2和3：
分别同实施例1，不同之处在于分别使用
Figure BDA0001726925940000092
替换
Figure BDA0001726925940000093
结果表明二者均无法反应得到布瓦西坦。
综上所述，使用本发明的工艺参数实施反应可以简化布瓦西坦的合成难度，反应条件温和，操作步骤简单，降低了布瓦西坦的合成成本。

Claims (8)

1.一种化合物，其结构式如式Ⅲ所示：
Figure FDA0002398316010000011
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其合成路线如下：
Figure FDA0002398316010000012
包括使用羰基二咪唑与化合物Ⅱ在溶剂中进行取代反应，得到式Ⅲ所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。
4.根据权利要求2或3合成方法，其特征在于：取代反应的温度不高于溶剂的回流温度。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：取代反应的温度为10～30℃。
6.权利要求1所述化合物在合成布瓦西坦中的应用。
7.一种布瓦西坦的合成方法，包括使用权利要求1所述化合物与(S)-2-氨基丁酰胺在有碱存在的有机溶剂中反应得到布瓦西坦；或按权利要求2～5任一项所述方法合成得到权利要求1所述化合物，进一步与(S)-2-氨基丁酰胺在有碱存在的有机溶剂中，反应得到布瓦西坦；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲基叔丁基醚、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的至少一种；
所述反应的温度为0～50℃；
合成路线如下：
Figure FDA0002398316010000021
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于：碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、二异丙基氨基锂中的至少一种。
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布瓦西坦的不对称合成研究进展;周超，等;《中国新药杂志》;20180630;第27卷(第12期);1372-1376，尤其图2 *

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