CN111517985B - 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈的制备方法。该方法以1‑(4‑溴‑2‑氟苯基)乙酮为原料，依次经过腈基化、溴代、手性还原环合和开环还原等单元反应，制得目标中间体4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈。该制备方法原料易得、工艺简洁，安全环保，适应工业化生产。同时，该目标化合物可用于制备药物奥德司他(Osilodrostat)。

Description

4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于制备库欣综合征药物奥德司他的中间体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法。
背景技术
奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征的药物。该药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲和美国上市，商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“奥德司他”。
奥德司他的化学名为：4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈。
Figure BDA0002500613780000011
国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成方法。其合成路线为：
Figure BDA0002500613780000021
通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合，再通过苄基碳上的甲酰化反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换，实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的闭环，继而通过羧酸酯的水解和脱羧，得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性柱层析分离得到奥德司他。
为了解决现有奥德司他合成过程中存在的反应步骤多，尤其是需要通过手性HPLC柱层析法才能分离得到目标产物等缺陷，本发明人设计了一条以4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈为起始原料的合成路线。该方法通过4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈已有R构型的手性中心，经过一系列经典的单元反应，尤其是分子内的维蒂希反应等，方便高效地制得了奥德司他。
4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈属于一种含有手性氨基醇化合物。虽然手性氨基醇类的化合物制备方法较多，但由于本发明的目标化合物在苯环上含有4-腈基和2-氟等特定官能团，经文献检索尚未发现本发明目标化合物4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的具体制备方法。
因此，本发明的目的就是要借鉴手性氨基醇的一般制备方法，结合目标化合物的特定官能团的结构特点，采用易得反应原料和经典单元反应，在确保手性中心形成的同时，方便地引入目标官能团，实现了目标化合物的制备。该方法一方面丰富了含有特定官能团的手性氨基醇的制备途径，也对于奥德司他原料药的工业化和经济技术发展具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于利用手性引入方法，按照绿色化学的合成理念，提供一种手性中间体 4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，即通过手性还原环合和开环还原等基本单元反应，形成预定手性中心，同时满足目标化合物中特定官能团的引入要求。该制备方法原料易得，反应温和，工艺简洁，经济环保，有利于该产品的工业化生产，并能促进奥德司他等原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)的制备方法，
Figure BDA0002500613780000031
该方法包括如下步骤：1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(II)与腈基化试剂在催化剂、催化剂配体以及碱促进剂的作用下发生腈基化反应生成4-乙酰基-3-氟-苯腈(III)；所述4-乙酰基-3-氟-苯腈(III) 与溴代剂发生溴代反应生成4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈(IV)；所述4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈(IV) 在还原剂、手性诱导剂和缚酸剂作用下发生还原环合反应生成4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈(V)，所述4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈(V)通过开环剂和还原剂发生开环还原反应生成 4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)。
反应路线示意如下：
Figure BDA0002500613780000032
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述腈基化反应的腈基化试剂为腈基乙酸乙酯，催化剂为醋酸钯和碘化钾，催化剂配体为1,2-双(二苯基膦)乙烷，碱促进剂为四甲基乙二胺和碳酸钠。
所述腈基化反应的投料比为1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(II)(1当量)、腈基乙酸乙酯(3当量)、醋酸钯(0.2当量)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.3当量)、四甲基乙二胺(1当量)、碳酸钠(3当量) 和碘化钾(1当量)。
所述腈基化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二甲亚砜、 N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺。
所述腈基化反应的温度为50～150℃，优选130℃。
所述溴代反应的溴代剂为溴素。
所述溴代反应的投料比为4-乙酰基-3-氟-苯腈(III)(1当量)和溴素(1当量)。
所述溴代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇，优选甲醇。
所述溴代反应的温度为-10～10℃，优选0℃。
所述还原环合反应的还原剂为硼烷。
所述还原环合反应的手性诱导剂为[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN1,κO2][1,2- 乙二醇(2-)-κO1,κO2]硼酸酯。
所述还原环合反应的缚酸剂为碳酸钠。
所述还原环合反应的投料比为[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN1,κO2][1,2-乙二醇(2-)-κO1,κO2]硼酸酯(0.1当量)、硼烷(0.7当量)、4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈(IV)(1当量)和碳酸钾(2当量)。
所述还原环合反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃。
所述还原环合反应中还原反应的温度为-10～10℃，优选0℃。
所述还原环合反应中环合反应的溶剂为丙酮。
所述还原环合反应中环合反应的温度为0～50℃，优选25℃。
所述开环还原反应中开环剂为叠氮化钠，还原剂为三苯基膦。
所述开环还原反应的投料比为4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈(V)(1当量)、叠氮化钠(2 当量)和三苯基膦(1.5当量)。
所述开环还原反应中开环反应的溶剂为水。
所述开环还原反应中开环反应的温度为30～90℃，优选60℃。
所述开环还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃。
所述开环还原反应中还原反应的温度为40～100℃，优选70℃。
有益效果
本发明所涉及的4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，通过已知化合物1-(4- 溴-2-氟苯基)乙酮，经过腈基化、溴代、手性还原环合和开环还原等步骤，使其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过手性螺环硼酸酯诱导剂的作用，得到目标化合物中的手性中心，为特定官能团的手性氨基醇制备提供了一种可行的制备方法，也丰富了原料药奥德司他的制备方法。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的起始原料1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(II)的合成方法，可参见“Journal ofMedicinal Chemistry,51(2), 282-297；2008”对相同化合物的制备报道。
实施例一：
氮气保护下，于反应瓶中加入1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(II)(2.2g,10mmol)、腈基乙酸乙酯 (3.4g，30mmol)、醋酸钯(0.45g，2mmol)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(1.2g，3mmol)、四甲基乙二胺(1.2g，10mmol)、碳酸钠(3.18g，30mmol)、碘化钾(1.7g，10mmol)和溶剂N，N-二甲基甲酰胺50mL。升温至130℃，反应24小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯300mL。搅拌15分钟后过滤，除去不溶物。有机相依次用饱和食盐水和水洗涤。无水硫酸镁干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙酸乙酯和正己烷(体积比1:1)重结晶得淡黄色固体4-乙酰基-3-氟-苯腈(III) 1.55g，收率为95.1％，EI-MS m/z:164[M+H]+。
实施例二：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-乙酰基-3-氟-苯腈(III)(0.82g，5mmol)和甲醇15mL，搅拌溶解后，降温至0℃。滴加溴素(0.8g，5mmol)的10mL甲醇溶液。冰浴下继续搅拌反应5小时。过滤，所得固体用冷甲醇洗涤，真空干燥得白色固体4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈(IV)1.1g，收率为90.9％，EI-MS m/z:243[M+H]+。
实施例三：
无氧无水环境下，于反应瓶中将手性诱导剂[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN1, κO2][1,2-乙二醇(2-)-κO1,κO2]硼酸酯(0.323g,1mmol)溶于四氢呋喃10mL中，注入硼烷的二甲硫醚溶液(0.7mL，10M，7mmol)，室温搅拌一小时后，继续缓慢滴加4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈(IV)(2.4g,10mmol)的15mL四氢呋喃溶液，搅拌反应2小时。降温至0℃，用甲醇淬灭反应。减压浓缩，残余物中加入饱和氯化铵溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂，所得油状物用干燥丙酮溶解，加入无水碳酸钾(2.76g,20mmol)，室温剧烈搅拌2小时，TLC检测反应结束。过滤，滤饼用丙酮洗涤。合并有机相，减压浓缩，得淡黄色油状物4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈(V)1.4g，收率为85.9％，EI-MS m/z:164[M+H]+。
实施例四：
氮气保护下，于三口瓶中加入4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈(V)(0.82g，5mmol)、叠氮化钠(0.65g，10mmol)和水15mL。升温至60℃，反应4小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残留物用四氢呋喃25mL 溶解，加入三苯基膦(2.0g，7.5mmol)和水0.5mL，升温至70℃，搅拌反应3小时，TLC检测反应结束。浓缩，正己烷重结晶得类白色固体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)0.74g，收率为81.8％，EI-MS m/z:181[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.78(dd,J1＝2.0Hz,J2＝4.0Hz,1H), 7.68(m,2H)，4.05(m,1H),3.74(m,1H),3.58(dd,J＝8.4,10.8Hz,1H)，2.43(br s,3H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的化学结构式如下：
Figure FDA0003981073290000011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮与腈基化试剂腈基乙酸乙酯在催化剂醋酸钯和碘化钾、催化剂配体1,2-双(二苯基膦)乙烷以及碱促进剂四甲基乙二胺和碳酸钠的作用下发生腈基化反应生成4-乙酰基-3-氟-苯腈；所述4-乙酰基-3-氟-苯腈与溴代剂溴素发生溴代反应生成4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈；所述4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈在还原剂硼烷、手性诱导剂[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN1,κO2][1,2-乙二醇(2-)-κO1,κO2]硼酸酯和缚酸剂碳酸钾作用下发生还原环合反应生成4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈，所述4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈通过开环剂叠氮化钠和还原剂三苯基膦发生开环还原反应生成所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈。
2.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述腈基化反应的投料比为1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮1当量、腈基乙酸乙酯3当量、醋酸钯0.2当量、1,2-双(二苯基膦)乙烷0.3当量、四甲基乙二胺1当量、碳酸钠3当量和碘化钾1当量。
3.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述腈基化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述腈基化反应的温度为50～150℃。
4.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述溴代反应的投料比为4-乙酰基-3-氟-苯腈1当量和溴素1当量。
5.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述溴代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇；所述溴代反应的温度为-10～10℃。
6.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应的投料比为[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN1,κO2][1,2-乙二醇(2-)-κO1,κO2]硼酸酯0.1当量、硼烷0.7当量、4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈1当量和碳酸钾2当量。
7.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，所述还原环合反应中还原反应的温度为-10～10℃；所述还原环合反应中环合反应的溶剂为丙酮，所述还原环合反应中环合反应的温度为0～50℃。
8.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述开环还原反应的投料比为4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈1当量、叠氮化钠2当量和三苯基膦1.5当量。
9.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述开环还原反应中开环反应的溶剂为水，所述开环还原反应中开环反应的温度为30～90℃；所述开环还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，所述开环还原反应中还原反应的温度为40～100℃。
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Address after: Room C3-404, Zhihuiling Zhizao Technology City, Guodian Street, Licheng District, Jinan City, Shandong Province, 250100

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