JP5819284B2 - オロパタジンの製造方法 - Google Patents
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Description
c)式(V)の化合物をオロパタジン遊離塩基に変換する工程とを含んだ製造方法に関する。
a)イソキセパクブチルエステルの調製
温度計、スターラー、冷却器及びディーン・スターク装置を備えた3lのフラスコに、イソキセパク(11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン−2−イル)酢酸100g、n−ブタノール1600ml、硫酸0.2mlを添加する。沸点(約115℃)まで加熱し、少なくとも2時間、前記温度で攪拌を続ける。
NMR(DMSO d6):0.84(s,3H),1.29(dd,2H),1.53(dd,2H),3.71(d,2H),4.03(dd,2H),5.28(d,2H),7.07(d,1H),7.54(m,4H),7.78(s,1H),8.00(s,1H))。
鉱物油中の60%の水素化ナトリウム29.6g(4.0等量)、(3−ジメチルアミノプロピル)トリフェニルホスフィンブロミド−HBr164.85g(1.75等量)及びTHF360ml(6V)をフラスコに添加する。T=0/5℃で30分間攪拌し、続いて、混合物をゆっくりとT=60℃まで加熱し、前記温度で3時間攪拌する。0〜5℃の温度まで冷却し、THF210ml(3.5V)中の60gのイソキセパクブチルエステルからなる混合物を分子篩に添加する。T=27〜30℃に反応混合物を加熱し、前記温度で少なくとも15時間攪拌する。
NMR(DMSO d6):2.74(s,6H),3.39(br,6H),5.19(br,2H),5.61(t,1H),6.76(d,1H),7.04−7.13(m,2H),7.24−7.43(m,4H),10.80(s,1H),12.34(s,1H)。
粗オロパタジン−HBr45g、n−ブタノール270ml及び精製水4.5mlをフラスコに入れる。生成物が溶解するまで、混合物を加熱する(T=75〜80℃)。次に、T=0〜5℃までゆっくりと冷却し、前記温度で1時間攪拌する。得られた結晶を、あらかじめT=0〜5℃まで冷却したn−ブタノール65mlで、濾過及び洗浄する。減圧下、T=80℃で少なくとも8時間乾燥する。
精製したオロパタジン−HBr100g、精製水1600ml(16V)及びアセトン650ml(6.5V)をフラスコに入れる。混合物を、生成物が溶解するまで、T=35〜45℃までゆっくりと加熱する。活性炭7.5gを混合物に添加し、T=35〜45℃の温度に維持しながら15分間攪拌する。精製水75ml(0.75V)及び事前にT=35〜45℃に温めたアセトン40ml(0.4V)を含んだ混合物によって、acticarbonを注意深く洗浄し、炭素をダイカライトのパネル上で濾過する。次に、トルエン600ml(6V)を、T=35/45℃に維持した濾過された溶液に添加し、相の分離の前に、T=35〜45℃で少なくとも10分間攪拌する。有機相を廃棄する。
NMR(DMSO d6):2.20(s,6H)、2.55(m,4H),3.40(s,2H),5.18(br,2H),5.63(t,1H),6.75(d,1H),7.04−7.13(m,2H),7.24−7.43(m,4H)。
オロパタジン遊離塩基100g及び精製水140ml(1.4V)をフラスコに入れる。T=20〜25℃に維持し、30%HCl58.2ml(2.0等量)を、遊離塩基が溶解するまで滴下し、次に、T=20〜25℃に維持し、アセトン2100ml(21V)を混合物に添加する。T=20〜25℃で少なくとも1時間攪拌し、T=0〜5℃に冷却し、前記温度で少なくとも2時間攪拌する。生成物を濾過し、アセトン525ml(5.2V)により洗浄する。減圧下、T=50℃で、少なくとも12時間乾燥する。
例1に従った方法が、繰り返され、以下に記載する工程b)におけるオロパタジンブチルエステル中間体を単離するために続行する。
(DMSO d6):0.90(t,3H), 1.32(sest.,2H),1.60(quint.,2H),2.23(s,6H),2.45(t,2H),2.6(q.,2H),3.51(s,2H),4.08(t,2H),5.40(sb, 2H),5.7(t,1H),6.80(d,1H),7.06(dd,2H),7.30(m,4H)。
オロパタジン遊離塩基の調製
RBFは、分子篩上で、60%水素化ナトリウム19.6gを含んだ鉱物油(2.76mol等量)、(3−ジメチルアミノプロピル)トリフェニルホスフィンブロミド臭化水素酸塩(1.3mol等量)117.7g及び事前に窒素の通気により脱気したメチル−THF300mLによって充填される。
オロパタジン遊離塩基の再結晶
RBFを、50gのオロパタジン遊離塩基及び200mLのDMF(ジメチルホルムアミド)により充填し(例3)、生成物が溶解するまで、T=95〜105℃で加熱する。溶液をT=0〜5℃で約2時間冷却し、3時間攪拌する。スラリーを濾過し、生成物を、T=0/5℃で、DMF85mLによって洗浄する。生成物をT=60℃で少なくとも8時間乾燥させ、45.0gを得る(収率=90%)。
RBFを、オロパタジン遊離塩基(例4)100g、精製水60mL、アセトン100mLにより充填し、T=20〜25℃に保持し、10/15分、塩酸32%(w/w)44mLを添加する。T=20〜25℃に保ち、混合物に、アセトン1800mLを約30分添加する。スラリーを、約30分、還流下(T約60℃)加熱し、少なくとも30分間攪拌する。スラリーをT=20〜25℃で冷却し、少なくとも1時間攪拌し、次に、T=0〜5℃で約1時間冷却し、少なくとも2時間攪拌する。スラリーを濾過し、ケークを、事前にT=0〜5℃に冷却したアセトン400mLで洗浄する。生成物であるオロパタジン塩酸塩を真空下、T=50℃で少なくとも6時間乾燥させ、90.0g(モル収率=81.2g)を得る。
臭化物含有量−イオンクロマトグラフィー法
計器:Dionex ICS−1500イオンクロマトグラフィーシステム;
サプレッサー:AAES Anion Atlas 電解サプレッサー;
カラム:Ionpak AS 14°,250x4mm;
プレカラム:Ionpak AS 14°,50x4mm;
カラム温度コロンナ(Column Temperature colonna):30℃;
オートサンプラー:AS 50 Autosampler;
注入容積:25/L;
移動相:バッファ Na2CO3 8mM NaHCO3 1mMを含んだ水;
流量:1.0mL/min;
検出器:伝導率、1CS 1500 55mA*;
分析時間:〜20分;
分析溶媒:水。
オロパタジン塩酸塩の純度(面積%)決定用のHPLC手法
クロマトグラフィーの条件:
カラム:YMC ODS Aq 250x4,6mm,3μm
カラム温度:20℃
相A:HClO4 水中0.1%
相B:ACN
勾配: 時間(分) %A %B
0 80 20
27 55 45
42 10 90
45 10 90
平衡時間:10分。
検出器:UV210nm、bw 4 nm
注入容積:5μL
希釈剤:H3PO4 0.1%を含んだH2O/ACN(8/2)
分析時間:45分
以下に、出願当初の特許請求の範囲の内容を付記する。
(1) Rが直鎖状又は分枝状のC1−C4の飽和アルキルである式(V)の中間体の調製を含んだオロパタジンの製造方法であって、
b)工程a)で得られたイソキセパクエステル(IVa)を、ウィッティヒ反応により式(V)の化合物に変換する工程と;
c)式(V)の化合物を加水分解してオロパタジン遊離塩基を提供する工程とを含んだ製造方法。
(2) 工程a)は、Rが先に定義した通りである式R−OHのアルコールと適切な酸触媒との存在下で起こる(1)記載のオロパタジンの製造方法。
(3) 前記酸触媒は、硫酸又はパラトルエン硫酸である(2)に記載のオロパタジンの製造方法。
(4) 工程b)において、式(IVa)の当該イソキセパクエステルは、水素化ナトリウムの存在下、適切な溶媒中で適切なリンイリドと反応させられて、Rが(1)で規定した通りである式(V)の化合物
(5) Rは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、(1)乃至(4)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(6) Rは、ノルマル−ブチルである、(1)乃至(5)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(7) 前記リンイリドは、3−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩である、(1)乃至(6)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(8) 前記リンイリドは、1乃至3、好ましくは、1.5、より好ましくは、1.2のリンイリド/イソキセパクエステル規定度比で使用される(7)に記載のオロパタジン塩酸塩の製造方法。
(9) 使用される当該溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はこれらとテルブチルエーテル若しくはジイソプロピルエーテルなどのエーテルとの混合物である(4)乃至(8)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(10) 工程c)の加水分解は、水酸化ナトリウムを使用して得られる、(1)乃至(9)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(11) 当該オロパタジン遊離塩基を適切な酸によって塩化し、未精製形態でオロパタジン塩を提供する工程d)を更に含んだ(1)乃至(10)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(12) 工程b)で得られる当該オロパタジンエステル(V)は、中間体として単離される、(1)乃至(11)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(13) 前記単離された中間体は、Rがノルマル−ブチルであるオロパタジンエステルである(12)に記載の方法。
(14) 塩化に使用される当該酸は、約3.3〜3.4のpHが得られるまで添加される(11)に記載の方法。
(15) 工程d)において塩化に使用される当該酸は、臭化水素酸又は塩酸であり、これらは、それぞれ、オロパタジンの臭化塩素酸塩又は塩酸塩を未精製の形態で提供する(11)に記載の方法。
(16) 工程d)で得られる当該オロパタジンの塩は、その後、適切な溶媒からの結晶化によって精製される(11)乃至(15)のいずれか1つに記載の方法。
(17) 純粋なオロパタジンの塩は、n−ブタノールからの結晶化によって得られる(16)に記載の方法。
(18) オロパタジン臭化水素酸塩は、適切な溶媒中、水酸化ナトリウムによる処理によってオロパタジン遊離塩基に変換される、(1)乃至(17)のいずれか1つに記載の方法。
(19) 水酸化ナトリウムは、pH>12が達成されるまで添加される(18)に記載の方法。
(20) 前記溶媒はトルエンである(18)又は(19)に記載の方法。
(21) オロパタジン遊離塩基を、適切な溶媒中、塩酸で処理する工程を含んだ(18)乃至(20)のいずれか1つに記載の方法。
(22) 前記溶媒はアセトンである(21)に記載の方法。
(23) 当該オロパタジン遊離塩基を、ジメチルホルムアミドによって再結晶化する工程を更に含んだ(1)乃至(22)のいずれか1つに記載のオロパタジンの製造方法。
(24) 工程b)において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式(IVa)のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される(4)に記載のオロパタジンの製造方法。
(25) 当該リンイリドの溶液の添加は、10℃乃至60℃の温度で30分乃至120分の時間、好ましくは、30〜50℃で60分、より好ましくは、38〜42℃で60分行われる(24)に記載の方法。
(26) 式(Va)のオロパタジンn−ブチルエステル
(27) Rが、直鎖状又は分枝状のC1−C4の飽和アルキルである式(V)のオロパタジンエステルの製造方法であって、
(28) 工程b)において、適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式(IVa)のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される(27)に記載のオロパタジンエステルの製造方法。
(29) Rはノルマル−ブチルである(27)又は(28)に記載の方法。
(30) 300ppm未満の臭化物イオン、好ましくは、30ppm未満の臭化物イオンを含んだオロパタジン塩酸塩。
(31) 99.90%(面積%)以上のHPLC純度及び各々が0.05%未満(HPLC面積%)である不純物を有する(30)に記載のオロパタジン塩酸塩。
(32) (1)乃至(25)のいずれか1つに記載の方法により得られる請求項30乃至31に記載のオロパタジン塩酸塩。
Claims (27)
- 工程a)は、Rが先に定義した通りである式R−OHのアルコールと適切な酸触媒との存在下で起こる請求項1記載のオロパタジンの製造方法。
- 前記酸触媒は、硫酸又はパラトルエンスルホン酸である請求項2に記載のオロパタジンの製造方法。
- Rは、メチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 前記リンイリドは、3−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩である、請求項1乃至5のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 前記リンイリドは、1乃至3のリンイリド/イソキセパクエステル規定度比で使用される請求項6に記載のオロパタジン塩酸塩の製造方法。
- ウィッティヒ反応に使用される当該溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はこれらとジイソプロピルエーテルであるエーテルとの混合物である請求項3乃至7のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 工程c)の加水分解は、水酸化ナトリウムを使用して得られる、請求項1乃至8のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 当該オロパタジン遊離塩基を適切な酸によって塩化し、未精製形態でオロパタジン塩を提供する工程d)を更に含んだ請求項1乃至9のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 工程b)で得られる当該オロパタジンエステル(V)は、中間体として単離される、請求項1乃至10のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 前記単離された中間体は、Rがノルマル−ブチルであるオロパタジンエステルである請求項11に記載の方法。
- 塩化に使用される当該酸は、3.3〜3.4のpHが得られるまで添加される請求項10に記載の方法。
- 工程d)において塩化に使用される当該酸は、臭化水素酸又は塩酸であり、これらは、それぞれ、オロパタジンの臭化塩素酸塩又は塩酸塩を未精製の形態で提供する請求項10に記載の方法。
- 工程d)で得られる当該オロパタジンの塩は、その後、適切な溶媒からの結晶化によって精製される請求項14に記載の方法。
- 純粋なオロパタジンの塩は、n−ブタノールからの結晶化によって得られる請求項15に記載の方法。
- オロパタジン臭化水素酸塩は、適切な溶媒中、水酸化ナトリウムによる処理によってオロパタジン遊離塩基に変換される、請求項1乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- 水酸化ナトリウムは、pH>12が達成されるまで添加される請求項17に記載の方法。
- 前記溶媒はトルエンである請求項17又は18に記載の方法。
- オロパタジン遊離塩基を、適切な溶媒中、塩酸で処理する工程を含んだ請求項17乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記溶媒はアセトンである請求項20に記載の方法。
- 当該オロパタジン遊離塩基を、ジメチルホルムアミドによって再結晶化する工程を更に含んだ請求項1乃至21のいずれか1項に記載のオロパタジンの製造方法。
- 当該リンイリドの溶液の添加は、10℃乃至60℃の温度で30分乃至120分の時間行われる請求項22に記載の方法。
- 適切な溶媒中にリンイリドを含んだ溶液が、式(IVa)のイソキセパクエステルを含んだ溶液に添加される請求項24に記載のオロパタジンエステルの製造方法。
- Rはノルマルブチルである請求項24又は25に記載のオロパタジンエステルの製造方法。
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