JP2010539101A - インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年9月11日に出願された米国仮特許出願第60/971,395号からの優先権を主張し、この仮出願の内容は、本明細書中でその全体を援用する。
特許文献1は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な幾つかの4−オキソキノロン化合物を開示している。それらの化合物は抗HIV薬として有用であると報じられている。
現在、国際特許出願公開公報WO第2004/046115号および国際特許出願公開公報WO第2005/113508号で報じられている4−オキソキノロン化合物を調製するための改善された方法に対するニーズが存在する。具体的には、もっと簡単もしくはもっと安価に実行することができ、高められた収量をもたらす、または有毒な試薬もしくは高価な試薬の使用を排除する、新たな合成方法に対するニーズが存在する。
別な具合に記述されていない限り、以下の定義が用いられる:ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキルは直鎖状および分枝鎖状の両方の基を表すが、プロピルなどの個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルおよび具体的に言及されているイソプロピルなどの分枝鎖異性体のみを包含する。
氷浴中において予め冷却されていたトリフルオロ酢酸(33.13g)にトリエチルシラン(6.83g)を加えた。温度を15℃以下に維持しながら、その混合物に化合物3(10g)を加えた。2時間撹拌した後、MTBEを加えてその生成物を沈殿させた。生じたスラリーをろ過し、得られた生成物を付加的なMTBEで洗った。乾燥させた後、9.12gの化合物4が単離された:
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)を環境温度において30mLのTHF中でスラリー化した。化合物4(10g)を一度に加え、生じた混合物を、HPLCにより反応が完了するまで、環境温度で撹拌した。結果として生じたスラリーをろ過し、得られた固体をMTBEで洗った。その固体を乾燥させることにより、化合物5aがもたらされた:
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)を環境温度において30mLのTHF中でスラリー化した。化合物5a(10g)を一度に加え、生じた混合物を環境温度で4時間撹拌して化合物5aのスラリーを形成した。別のフラスコ内において、8.91gのマロン酸モノエチルエステルカリウム塩を40mLのTHF中でスラリー化した。塩化マグネシウム(4.40g)を加え、結果として生じたスラリーを55℃に90分間温めた。化合物5aのスラリーを塩化マグネシウム/マロン酸モノエチルエステルカリウム塩混合物へ移し、55℃で夜通し撹拌した。その後、得られた混合物を室温に冷却し、80mLの28重量%H3PO4水溶液を1滴ずつ加えることによりクエンチした。生じた相を分離し、有機相をNaHSO4、KHCO3およびNaCl水溶液で連続的に洗った。その有機相を濃縮してオイル状にした後、エタノールを用いて共蒸発させた。結果として生じた固体を30mLのエタノールおよび6mLの水に溶解した。冷却することにより、化合物6aが結晶化された。得られた固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗った。乾燥後、化合物6aが得られた:
化合物6a(20g)を6.6gのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、66gのトルエンおよび0.08gの氷酢酸と共に撹拌した。生じた混合物を90℃に4時間温めた。その後、得られた混合物を環境温度に冷却し、5.8gの(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールを加えた。得られた混合物を環境温度で1時間撹拌した後、濃縮して濃厚なオイルにした。ジメチルホルムアミド(36g)、塩化カリウム(1.8g)およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(29.6g)を加え、得られた混合物を90℃に1時間温めた。その混合物を室温に冷却し、200gのジクロロメタンで希釈した。希塩酸(44g、約1N)を加え、得られた混合物を環境温度で20分間撹拌した。生成された相を分離し、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗った。溶媒をアセトニトリルに換え、体積を160mLに調整した。その混合物を透明になるまで加熱し、僅かに冷却し、種を入れ、冷却して化合物9aを結晶化させた。得られた生成物をろ過により単離し、付加的な冷たいアセトニトリルで洗った。真空乾燥することにより、化合物9aがもたらされた:
化合物9a(6.02g)を36mLのイソプロパノールおよび24mLの水中においてスラリー化した。水酸化カリウム水溶液(2.04gの45重量%溶液)を加え、その混合物を40℃に温めた。3時間後、1.13gの氷酢酸を加え、得られた混合物に10mgの化合物10を用いて種入れした。その混合物を氷浴中において2時間冷却し、生じた固体をろ過により単離した。そのケーキをイソプロパノール水溶液で洗い、乾燥させることにより、化合物10がもたらされた:
1.残存する化合物6aのHPLCによるANは、ベースラインのアーチファクトにより誇大化されている。歩調を合わせたHPLC(HPLC in step)は、化合物8aに対して相対的に僅か2%の化合物6aを示している。実験により、試薬をもっと多く加え、且つ、反応時間を延ばしても、典型的には、観測される化合物6aのレベルがそれ以上には下がらないことが実証された。
溶出溶媒:100%の酢酸エチル、
シリル化された化合物9aのRf:0.85、化合物9aのRf:0.50。
化合物14を無水テトラヒドロフラン:ジオキサン(5:0.9)と化合させ、均一溶液が達成されるまで、その混合物を窒素雰囲気下において撹拌する。得られた溶液を−3℃に冷却し、テトラヒドロフラン中における1.3当量のi−PrMgCl・LiClを加える。HPLC分析法による判定でモノ−グリニャールの形成が完了するまで、その反応混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における1.1当量の3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドの溶液を加える。HPLCにより化合物15aの形成が完了するまで、この混合物を0℃で撹拌する。次に、テトラヒドロフラン中における付加的なi−PrMgCl・LiCl溶液(2.5当量)を加え、その反応混合物を約20℃に温める。この第2グリニャール中間体への変換が完了した後、反応混合物を3℃に冷却する。その反応混合物に無水CO2(g)を約5℃で充填する。反応混合物を約20℃に調整する。HPLCによりカルボキシル化反応が完了した後、その反応混合物を約10℃に冷却し、水を充填して反応をクエンチし、続いて、濃塩酸を加えることによりpHを3以上にならないように調整する。その後、その反応混合物を約20℃に温める。生じた相を分離する。有機相をイソプロピルアルコールおよび水の混合物に溶媒交換し、結果として生じたスラリーを約0℃に冷却する。その生成物をろ過により単離し、イソプロピルアルコールおよび水の混合物で洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物3がもたらされる。
トリフルオロ酢酸(10当量)を反応器に充填し、0℃に冷却する。温度を<15℃に維持しながらトリエチルシラン(1.5当量)を加え、得られた混合物を充分に撹拌する。温度を<15℃に維持しながら、その充分に撹拌された混合物に化合物3を小分けして加える。HPLCにより反応が完了したと判定されたときに、温度を45℃以上にならないように維持しながら、メタノール中における5当量の酢酸ナトリウム(13体積)の溶液を加えることにより化合物4を沈殿させる。得られたスラリーを温めて還流させ、2〜3時間撹拌する。そのスラリーを約0℃に冷却した後、その温度で2〜3時間撹拌する。得られた生成物をろ過により単離し、メタノールで洗い、約40℃で乾燥させることにより、化合物4がもたらされる。
化合物6aをジメチルホルムアミド(1.9体積)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1当量)および氷酢酸(0.026当量)と化合させ、その後、約65℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を約22℃に冷却し、その後、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノール(1.1当量)およびトルエン(1.2体積)を加える。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を濃縮する。得られた残渣を塩化カリウム(0.5当量)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(2.5当量)と化合させ、約100℃に温める。その反応をHPLCでモニタリングする。反応が完了したら、その混合物を冷却し、ジクロロメタン(6体積)を加える。塩酸水溶液を加えて生成物を脱シリル化する。この反応をTLCによりモニタリングする。反応が完了したら、有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗う。溶媒をアセトニトリルに換え、得られた混合物を温めて溶液を形成する。その混合物に種入れし、冷却して化合物9aを結晶化させる。その生成物をろ過し、冷たいアセトニトリルで洗い、40℃以下で乾燥させることにより、化合物9aがもたらされる。
Claims (28)
- 前記式15の化合物または該化合物の塩をもたらすべく、前記式14の化合物をメタル化し、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで処理することにより、該式14の化合物が該式15の化合物または該化合物の塩に変換される、請求項7記載の方法。
- 前記式3の化合物をもたらすべく前記式15の化合物をメタル化し、且つ、二酸化炭素で処理することにより、該式15の化合物が該式3の化合物に変換される、請求項9記載の方法。
- Rcがハロまたは1−イミダゾリルである、請求項12記載の方法。
- 前記式4の化合物が1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式5aの化合物に変換される、請求項14記載の方法。
- 前記式5’の化合物が対応するモノアルキルマロナート塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項16記載の方法。
- Rがエチルである、請求項16記載の方法。
- 前記式5’の化合物がマロン酸モノエチルエステルカリウム塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項18記載の方法。
- 前記式6の化合物がN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式7の化合物に変換される、請求項20記載の方法。
- 上記N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールでの処理が約100±50℃の温度において酢酸の存在下で実施される、請求項21記載の方法。
- 前記式7の化合物が(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールで処理することにより前記式8の化合物に変換される、請求項23記載の方法。
- 前記式8の化合物が塩化カリウムおよびN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式9の化合物に変換される、請求項25記載の方法。
- 前記式9の化合物が塩基で処理することにより前記式10の化合物に変換される、請求項27記載の方法。
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