ES2562080T3 - Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar un compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal del mismo, en el que se prepara un compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal del mismo y se convierten en un compuesto de fórmula 10, caracterizado por que el compuesto de fórmula 4 se prepara a partir de un compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal del mismo, mediante las etapas de reemplazo del átomo de bromo con un grupo carboxilo en una reacción de carboxilación para proporcionar el compuesto de fórmula **Fórmula** o una sal del mismo y reemplazando el grupo hidroxilo en el compuesto 3 con un átomo de hidrógeno para proporcionar el compuesto de fórmula 4.

Description

Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa
5 Antecedentes de la invención
La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115 proporciona ciertos compuestos de 4-oxoquinolona que son útiles como inhibidores de la integrasa del VIH. Se informa que los compuestos son útiles como agentes anti-VIH.
10 La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 proporciona ciertas formas cristalinas específicas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona, ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico. Se informa que las formas cristalinas específicas tienen estabilidad física y química superiores en comparación con otras
15 formas físicas del compuesto.
En la actualidad existe una necesidad de mejores métodos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona informados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115 y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508. En particular, existe una necesidad de nuevos métodos
20 de realización de síntesis que sean más sencillos o con un coste menos elevado, que proporcionen un aumento del rendimiento, o que eliminen el uso de reactivos tóxicos o de coste elevado.
Sumario de la Invención
25 La presente invención proporciona nuevos procesos de síntesis y compuestos intermedios sintéticos que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona informados en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2004/046115 y en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un método como se define en la reivindicación 30 1 para preparar un compuesto de fórmula 10
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que un compuesto de fórmula 4
o una sal del mismo se prepara y se convierte en un compuesto de fórmula 10, caracterizado por que el compuesto de fórmula 4 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 15
o una sal del mismo, mediante las etapas de reemplazo del átomo de bromo con un grupo carboxilo, y reemplazo del grupo hidroxilo con un átomo de hidrógeno.
En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula 15:
10 o una sal del mismo. En otra realización la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 15:
o una sal del mismo que comprende la conversión de un compuesto correspondiente de fórmula 14:
20 en el compuesto de fórmula 15 o la sal del mismo. En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula 15a:
que es útil como un compuesto intermedio para preparar los compuestos de 4-oxoquinona. En otra realización la invención proporciona un compuesto de fórmula 16:
que es útil como un compuesto intermedio para preparar los compuestos de 4-oxoquinona.
La invención también proporciona otros procesos de síntesis y compuestos intermedios sintéticos desvelados en el 10 presente documento que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinona.
Descripción detallada
A menos que se describa de otro modo, se usa en las siguientes definiciones: halo es flúor, cloro, bromo, o yodo.
15 Alquilo representa grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como propilo incluye solamente el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo al que se hace de referencia de forma específica.
Los expertos en la materia observarán que un compuesto que tiene un centro quiral puede existir y se puede aislar en
20 formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se debe observar que la presente invención incluye procesos para preparar cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica, o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto que se describe en el presente documento, conociéndose bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, mediante síntesis de materiales de partida
25 ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatografía usando una fase estacionaria quiral).
Algunos valores específicos y preferentes que se enumeran a continuación para radicales, sustituyentes, e intervalos, son solamente para ilustración; no pretenden excluir otros valores definidos ni otros valores dentro de intervalos 30 definidos para los radicales y sustituyentes.
De forma específica, alquilo C1-C6 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, o hexilo.
35 Un valor específico para Ra es metilo.
Un valor específico para Rb es metilo.
Un valor específico para Rc es 1-imidazolilo. 40 Un valor específico para R es etilo.
En una realización, el compuesto de fórmula 4 o una sal del mismo se prepara por metalación del compuesto de fórmula 15 una sal de un mismo y tratando con dióxido de carbono para proporcionar el compuesto de fórmula 3: 45
o una sal del mismo, y después de convertir el compuesto de fórmula 3 en un compuesto de fórmula 4. 50 El compuesto de fórmula 15 o una sal del mismo puede ser, por ejemplo, una sal de fórmula 15a
En otra realización de la divulgación, el compuesto de fórmula 15 se convierte en un compuesto de fórmula 16
que a continuación se metala y se trata con dióxido de carbono para proporcionar un compuesto de fórmula 4.
Se observará que la etapa de reemplazo del átomo de bromo con un grupo carboxilo una carboxilación. Esta etapa se
10 puede realizar de forma conveniente mediante metalación, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio o complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio, seguido de tratamiento con dióxido de carbono.
También se observará que la etapa de reemplazo del grupo hidroxilo con un átomo de hidrógeno es una
15 deshidroxilación. Esta etapa se puede realizar por tratamiento con un trialquilsilano, tal como trietilsilano, de forma conveniente en presencia de ácido trifluoroacético.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 15 o una sal del mismo se convierten en un compuesto de fórmula 3:
o una sal del mismo. Por ejemplo, el compuesto de fórmula 15 o una sal del mismo se puede convertir en el compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo por metalación del compuesto de fórmula 15 o la sal del mismo (por ejemplo por
25 tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio) y tratamiento con dióxido de carbono para proporcionar el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo se convierte en un compuesto de fórmula 4:
o una sal del mismo.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 4 se convierte en un compuesto de fórmula 5’:
5 o una sal del mismo, en la que Rc es un grupo saliente (tal como halo o 1-imidazolilo). El grupo funcional ácido carboxílico del Compuesto 4 se puede convertir en una especie activada, por ejemplo un cloruro de ácido o un imidazoluro de acilo (Compuesto 5’) por tratamiento con un reactivo adecuado, tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro cianúrico o 1,1’-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano). Cualquier grupo saliente Rc adecuado se puede incorporar en la molécula, con la condición de que el
10 compuesto de fórmula 5’ se pueda convertir posteriormente en un compuesto de fórmula 6. La reacción se puede realizar de forma conveniente usando aproximadamente 1 equivalente de 1,1’-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano. En una realización, el compuesto de fórmula 5’ es un compuesto de fórmula 5a.
15 El compuesto de fórmula 4 se puede convertir en el compuesto de fórmula 5a por tratamiento con 1,1’-carbonildiimidazol.
En otra realización de la invención un compuesto de fórmula 5’ o una sal del mismo, se puede convertir en un 20 compuesto de fórmula 6:
o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6. En una realización, el compuesto de fórmula 5’ se convierte en el
25 compuesto de fórmula 6 por tratamiento con la sal de monoalquilmalonato correspondiente. Un ejemplo de una sal de monoalquilmalonato es el monoetilmalonato potásico. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 5’ se puede combinar con aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una sal de monoalquil malonato y aproximadamente de 1 a 5 equivalentes de una sal de magnesio en un disolvente adecuado. De forma conveniente, un compuesto de fórmula 5’ se puede combinar con aproximadamente 1,7 equivalentes de monoetil malonato potásico y aproximadamente 1,5 equivalentes
30 de cloruro de magnesio. Una base adecuada, por ejemplo trietilamina o imidazol, se puede añadir a la reacción. La reacción se puede realizar de forma conveniente a una temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 ± 50 ºC) y se puede controlar la finalización mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por HPLC). Después de finalizar la reacción, el Compuesto 6 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por cromatografía o cristalización).
35 En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 6 o una sal del mismo, se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula 7:
en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo C1-C6; y R es alquilo C1-C6. El Compuesto 6 se puede convertir en un análogo de alquilideno activado, tal como el Compuesto 7, por tratamiento con un grupo dador formiato 5 tal como un dialquil acetal de dimetilformamida (por ejemplo, dimetil acetal de dimetilformamida) o un ortoformiato de trialquilo. La reacción se puede realizar a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 ± 50 ºC). Esta reacción se puede acelerar mediante la adición de un catalizador ácido, tal como, por ejemplo, un ácido alcanoico, un ácido benzoico, un ácido sulfónico o un ácido mineral. De forma conveniente se pueden usar aproximadamente 500 ppm de ácido acético al 1 %. La evolución de la reacción se puede controlar mediante cualquier técnica adecuada (por
10 ejemplo, por HPLC). El Compuesto 7 se puede aislar o se puede usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 8 como se describe a continuación.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 7 se puede convertir en un compuesto correspondiente de fórmula 8: 15
en la que R es alquilo C1-C6. El Compuesto 7 se puede combinar con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (S-Valinol, aproximadamente 1,1 equivalentes) para proporcionar el compuesto 8. La evolución de la reacción se puede controlar 20 mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por HPLC). El compuesto de fórmula 8 se puede aislar o usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 9 como se describe a continuación.
En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9:
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende el ciclado de un compuesto correspondiente de fórmula 8:
El compuesto 8 se puede ciclar para proporcionar el Compuesto 9 por tratamiento con un reactivo de sililación (por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida o hexametildisilazano). La reacción se 5 puede realizar en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o acetonitrilo). Una sal (por ejemplo, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro sódico o cloruro de magnesio) se puede añadir para acelerar la reacción. Por lo general, se añaden aproximadamente 0,5 equivalentes de una sal tal como cloruro potásico. La reacción se puede realizar a temperatura elevada (por ejemplo, a temperatura de aproximadamente 100 ± 20 ºC) si fuera necesario para obtener un tiempo de reacción conveniente. La evolución de la 10 reacción se puede controlar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por HPLC). Durante el tratamiento, se puede usar un ácido para hidrolizar cualquier éter de sililo que se forman debido a la reacción del reactivo de sililación con el resto de alcohol del compuesto 8. Algunos ácidos habituales incluyen ácidos minerales, ácidos sulfónicos, o ácidos alcanoicos. Un ácido específico que se puede usar es el ácido clorhídrico acuoso. Después de finalizar la hidrólisis, el Compuesto 9 se puede aislar mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, por cromatografía o por
15 cristalización). En la conversión anterior, el reactivo de silación protege de forma transitoria el alcohol y se retira posteriormente. Esto elimina la necesidad de etapas separadas de protección y desprotección, aumentando de este modo la eficacia de la conversión.
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 9 se convierte en un compuesto de fórmula 10: 20
El Compuesto 9 se puede convertir en el Compuesto 10 por tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio). Por ejemplo, de forma conveniente se pueden usar 25 aproximadamente 1,3 equivalentes de hidróxido potásico. Esta reacción se puede realizar en cualquier disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos. El disolvente también puede incluir agua. De forma conveniente se puede usar una mezcla de isopropanol y agua. La evolución de la reacción se puede controlar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por HPLC). La sal de carboxilato formada inicialmente se puede neutralizar por tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o
30 ácido acético). Por ejemplo, de forma conveniente se pueden usar aproximadamente 1,5 equivalentes de ácido acético. Después de neutralización, el Compuesto 10 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, por cromatografía o cristalización).
En otra realización de la invención el compuesto de fórmula 10 se puede cristalizar mediante la adición de un cristal
35 semilla para una solución que comprende el compuesto de fórmula 10. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 proporciona ciertas formas cristalinas específicas del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico. Todos los contenidos de la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 (en particular, las páginas 12-62 en la misma) se refieren a esto. Las formas cristalinas específicas se identifican en la misma como
40 Forma Cristalina II y Forma Cristalina III. La forma cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X con el método de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción de 20(º) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, y 25,22 tal como se mide con un difractómetro de rayos X con el método de polvo. La forma cristalina III tiene un patrón de difracción de rayos X con el método de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción de
20(º) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, y 25,74 tal como se mide con un difractómetro de rayos X con el método de polvo. La Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508 también describe cómo preparar una forma cristalina del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico que 5 tiene una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 162,1 ºC, al igual que cómo preparar un cristal semilla que tenga un cristal con una pureza no inferior a aproximadamente un 70 %. Por consiguiente, los cristales semilla de ácido 6-(3-cloro2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico se pueden preparar opcionalmente como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO
10 2005/113508. De forma ventajosa, el proceso ilustrado en el Esquema I que sigue a continuación proporciona una mezcla en bruto del Compuesto 10 que se puede cristalizar directamente para proporcionar la Forma Cristalina III sin bonificación adicional (por ejemplo sin formación previa de otro polimorfo tal como la Forma Cristalina II, o sin alguna otra forma de purificación previa), véase el Ejemplo 6 que sigue a continuación.
15 En casos en los que los compuestos identificados en el presente documento son lo suficientemente básicos o ácidos como para formar sales estables de ácido o de base, la invención también proporciona sales de tales compuestos. Tales sales pueden ser útiles como compuestos intermedios, por ejemplo, para purificar tales compuestos. Algunos ejemplos de sales útiles incluyen sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, y
20 α-glicerofosfato. También se pueden formar algunas sales inorgánicas adecuadas, que incluyen sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, y carbonato.
Las sales se pueden obtener usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado que
25 proporciona un anión. También se pueden preparar sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio o magnesio) de ácidos carboxílicos, por ejemplo.
La invención se ilustrará a continuación con los siguientes Ejemplos no limitantes.
30 Un inhibidor de integrasa de fórmula 10 se puede preparar como se ilustra en el siguiente Esquema 1.
Ejemplo 1: Preparación del Compuesto 3
5 El Compuesto 14 (10 g) se combinó con 28 ml de THF y 9 ml de bisdimetilaminoetil éter antes de ser enfriado a 0 ºC. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (22,9 ml de una solución 2,07 M en THF) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió cloruro de isopropilmagnesio adicional (5 ml) para mejorar la conversión antes de añadir 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (4,4 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadieron 38,6 g de una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio en THF al
10 14 % en peso. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente se burbujeó CO2 gas en la mezcla de reacción. Cuando la conversión era completa, la reacción se interrumpió a pH < 3 con ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y el producto precipitó mediante la adición de MTBE. La suspensión se filtró y el producto se secó al aire para producir el Compuesto 3: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15
15 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 2: Preparación del Compuesto 4.
20 Se añadió trietilsilano (6,83 g) a ácido trifluoroacético (33,13 g) que se había enfriado previamente en un baño de hielo. El Compuesto 3 (10 g) se añadió a la mezcla manteniendo la temperatura por debajo de 15 ºC. Después de agitar durante 2 h, se añadió MTBE para precipitar el producto. La suspensión se filtró y el producto se lavó con MTBE adicional. Después de secar, se aislaron 9,12 g de del Compuesto 4: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
25 Como alternativa, el Compuesto 4 se puede preparar como sigue a continuación.
Se añadió trietilsilano (7,50 g) a ácido trifluoroacético (49,02 g) que se había enfriado previamente en un baño de hielo. El Compuesto 3 (14,65 g) se añadió a la mezcla manteniendo la temperatura por debajo de 15 ºC. Después de agitar
30 durante 1 h se añadió una solución de 17,63 g acetato sódico en 147 ml de metanol. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y a continuación se calentó hasta 0 ºC. La suspensión se filtró y el producto se lavó con metanol adicional. Después de secar, se aislaron 12,3 g de del Compuesto 4 (rendimiento de un 89,7 %): RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11 (s a, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 8H).
35 Ejemplo 3: Preparación del Compuesto 5a.
Se suspendieron imidazol (0,42 g) y 1,1’-carbonildiimidazol (5,49 g) en 30 ml de THF a temperatura ambiente. El Compuesto 4 (10 g) se añadió en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción era completa por HPLC. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con MTBE. Los sólidos se secaron para
40 producir el Compuesto 5a: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,99 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 4: Preparación del Compuesto 6a.
Se suspendieron imidazol (0,42 g) y 1,1’-carbonildiimidazol (5,49 g) en 30 ml de THF a temperatura ambiente. El Compuesto 5a (10 g) se añadió en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para formar una suspensión del compuesto 5a. En un matraz separado, se suspendieron 8,91 g de monoetil malonato potásico en 40 ml de THF. Se añadió cloruro de magnesio (4,40 g) y la suspensión resultante se calentó a 55 ºC
5 durante 90 minutos. La suspensión del Compuesto 5a se transfirió a la mezcla de cloruro de magnesio/monoetil malonato potásico y se agitó a 55 ºC durante una noche. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de 80 ml de H3PO4 acuoso al 28 % en peso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con soluciones acuosas de NaHSO4, KHCO3 y NaCl. La fase orgánica se concentró hasta un aceite y a continuación se coevaporó con etanol. El sólido resultante se disolvió en 30 ml de etanol y 6 ml de agua. El Compuesto 6a se cristalizó por enfriamiento. El sólido se aisló por filtración y el producto se lavó con etanol acuoso. Después de secado, se obtuvo el Compuesto 6a: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,06 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,81 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
15 Como alternativa, el Compuesto 6a se puede preparar como sigue a continuación.
Se suspendió carbonildiimidazol (10,99 g) en 60 ml de THF a temperatura ambiente. El Compuesto 4 (20 g) se añadió en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min para formar una suspensión del compuesto 5. En un matraz separado se suspendieron 15,72 g de monoetil malonato potásico en 100 ml de THF. Se añadió cloruro de magnesio (6,45 g) y la suspensión resultante se calentó a 55 ºC durante 5 horas. La suspensión del Compuesto 5 se transfirió a la mezcla de cloruro de magnesio/monoetil malonato potásico y se agitó a 55 ºC durante una noche. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó sobre 120 ml de H3PO4 acuoso al 28 % en peso. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con soluciones acuosas de KHCO3 y NaCl. La fase orgánica se concentró hasta un aceite y después se coevaporó con etanol. El sólido resultante se
25 disolvió en 100 ml de etanol y 12 ml de agua. El Compuesto 6a se cristalizó por enfriamiento. El sólido se aisló por filtración y el producto se lavó con etanol acuoso. Después de secado, se obtuvieron 21,74 g de del Compuesto 6a (rendimiento de un 89 %): RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,51 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,06 (c, J= 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 8H), 3,81 (s, 2H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Preparación del Compuesto 9a.
El Compuesto 6a (20 g) se agitó con 6,6 g de dimetil acetal de dimetilformamida, 66 g de tolueno y 0,08 g de ácido acético glacial. La mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 5,8 g (S)-2-amino-3-metil-1-butanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 35 hora antes de su concentración hasta un aceite pegajoso. Se añadieron dimetilformamida (36 g), cloruro potásico (1,8 g) y bis(trimetilsilil)acetamida (29,6 g) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 g de diclorometano. Se añadió ácido clorhídrico diluido (44 g , aproximadamente 1 N) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso y agua. El disolvente se intercambió por acetonitrilo y el volumen se ajustó a 160 ml. La mezcla se calentó hasta claridad, se enfrió ligeramente, se sembró y se enfrió para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo frío adicional. El secado al vacío proporcionó el Compuesto 9a: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 5,10 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (s a, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,72 (d, J =
45 6,4 Hz, 3H).
Como alternativa, el Compuesto 9a se puede preparar como sigue a continuación.
El Compuesto 6a (50 g) se agitó con 17,5 g de dimetil acetal de dimetilformamida, 90 g de DMF y 0,2 g de ácido acético glacial. La mezcla se calentó a 65 ºC durante 3 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 14,5 g (S)-2-amino-3-metil-1-butanol y 25 g de tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de su concentración por destilación. Se añadieron cloruro potásico (4,5 g) y bis(trimetilsilil)acetamida (80,2 g) y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 250 g de diclorometano. Se añadió ácido clorhídrico diluido (110 g de ~1 N) y la mezcla se
55 agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso y agua. El disolvente se intercambió por acetonitrilo por destilación. La mezcla se calentó hasta claridad, se enfrió ligeramente, se sembró y se enfrió para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo frío adicional. El secado al vacío proporcionó 48,7 g (rendimiento de un 81 %) del Compuesto 9a: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,61 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 5,10 (s a, 1H), 4,62 (s a, 1H), 4,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 2,28 (s a, 1H), 1,24 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 0,72 (d, J= 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Preparación del Compuesto 10.
65 El Compuesto 9a (6,02 g) se suspendió en 36 ml de isopropanol y 24 ml de agua. Se añadió hidróxido potásico acuoso (2,04 g de solución al 45 % del peso) y la mezcla se calentó a 40 ºC. Después de 3 horas, se añadieron 1,13 g de ácido
acético glacial, la mezcla se sembró con 10 mg del Compuesto 10. La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 2 horas y el sólido se aisló por filtración. La torta se lavó con isopropanol acuoso y se secó para dar el Compuesto 10: RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 15,42 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,23 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 5,18 (s a, 1H), 4,86 (s a, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97-3,96 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 1H),
5 2,36 (s a, 1H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Como alternativa, el Compuesto 10 se puede preparar a partir del Compuesto 4 como se describe en los siguientes Ejemplos ilustrativos 7-9.
10 Ejemplo 7. Preparación de un Compuesto de Fórmula 6a.
Carbonildiimidazol and imidazol se combinan con tetrahidrofurano anhidro. El Compuesto 4 se añadía esta mezcla
15 para formar el Compuesto 5 y la reacción se controla por HPLC. En un reactor separado, monoetilmalonato potásico se combina con tetrahidrofurano antes de añadir cloruro de magnesio anhidro a la vez que se mantiene la temperatura NMT a 30 ºC. La suspensión resultante se calienta a 50 ºC y se mantiene durante al menos dos horas antes de añadir la mezcla del Compuesto 5. La reacción se controla por HPLC. Una vez que se completa la formación del Compuesto 5, la mezcla se enfría de 18 a 25 ºC y se añade a ácido fosfórico para inactivar. La fase orgánica se lava con bisulfato
20 sódico acuoso, salmuera, bicarbonato potásico y soluciones de salmuera antes de filtración con filtro de pulido. El disolvente se intercambia por etanol anhidro. Se añade agua y la mezcla se calienta para disolver los sólidos, se enfría a aproximadamente 40 ºC, se siembra con el Compuesto 6a y se enfría de 0 a 5 ºC. El producto se filtra, se lava con etanol acuoso frío y se seca a NMT a 40 ºC para producir el Compuesto 6a.
Material
P.M. Proporción de Peso Proporción Molar
Compuesto 4
324,73 1,000 1,00
THF
72,11 7,11
Imidazol
68,08 0,042 0,20
CDI
162,15 0,55 1,10
KEM
170,2 0,89 1,70
MgCl2
95,21 0,44 1,50
H3PO4 (85 % en peso)
98,00 2,3
NaHSO4
120,06 0,24
KHCO3
100,12 0,50
NaCl
58,44 0,48
SDA 2B-2 EtOH (heptano al 0,5 %)
46,07 ~ 10 kg
Procedimiento:
1. Cargar 0,55 kg de CDI y 0,042 kg de imidazol en el reactor 1.
2.
Cargar 2,67 kg de THF en el reactor 1 y agitar para formar una suspensión.
3.
Cargar 1,00 kg de Compuesto 4 en el reactor 1 en porciones para moderar la liberación de gas CO2. Esta adición
es endotérmica. 5
4.
Cargar 0,89 kg de KEM en el reactor 2.
5.
Cargar 4,45 kg de THF en el reactor 2 y agitar para formar una suspensión.
10 6. Cargar 0,44 kg de MgCl2 en el reactor 2 (se puede añadir en porciones para moderar la exotermia).
7. Calentar los contenidos del reactor 2 a 50 ºC y agitar a esa temperatura durante al menos dos horas.
8.
Transferir los contenidos del reactor 1 en el reactor 2. La mezcla se espesará de forma temporal si se transfiere 15 de forma muy rápida.
9. Agitar los contenidos del reactor 2 durante al menos 12 horas a 50 ºC.
10.
Enfriar la suspensión a temperatura ambiente. 20
11. Inactivar la reacción por transferencia de la mezcla de reacción sobre 7,0 kg de H3PO4 acuoso al 28 % en peso (2,3 kg de H3PO4 al 85 % en peso disuelto en 4,7 kg de H2O). Esta adición es exotérmica. El pH final de la fase acuosa debería ser 1-2.
25 12. Lavar la fase orgánica (parte superior) con 1,2 kg de NaHSO4 acuoso al 20 % en peso (0,24 kg de NaHSO4 disuelto en 0,96 kg de H2O). El pH final de la fase acuosa debería ser 1-2.
13. Lavar la fase orgánica (parte superior) con 1,2 kg de NaCl acuoso al 20 % en peso (0,24 kg de NaCl disuelto en
0,96 kg de H2O) 30
14. Lavar la fase orgánica (parte superior) con 5,0 kg de KHCO3 acuoso al 10 % en peso (0,50 kg de KHCO3 disuelto en 4,5 kg de H2O). El pH final de la fase acuosa debería ser 8-10.
15.
Lavar la fase orgánica (parte superior) con 1,2 kg de NaCl acuoso al 20 % en peso (0,24 kg de NaCl disuelto en 35 0,96 kg de H2O). El pH final de la fase acuosa debería ser 7-9.
16. Concentrar la fase orgánica e intercambiar el disolvente por EtOH.
17.
Ajustar la concentración a ~3,5 l/kg de entrada. 40
18. Cargar 0,6 volúmenes de agua.
19.
Calentar a 70 -80 ºC para formar una solución transparente. 45 20. Enfriar a 40 ºC y sembrar con del Compuesto 6 al 0,1 % en peso.
21. Enfriar lentamente a 5 ºC.
22.
Mantener durante al menos 2 horas. 50
23. Filtrar y lavar la torta con dos porciones de 1,35 kg de volumen de EtOH:H2O a 50:50 (1,2 kg de EtOH combinados con 1,5 kg de H2O).
24. Secar la torta a menos de 50 ºC. 55
Ejemplo 8. Preparación de un Compuesto de Fórmula 9a.
5 El Compuesto 6a se combina con tolueno, dimetil acetal de N,N-dimetilformamida y ácido acético glacial antes de su calentamiento a 100 ºC. La reacción se controla por HPLC. Una vez que se completa la formación del Compuesto 7a, la mezcla se enfría de 18 a 25 ºC antes de añadir (S)-(+)-valinol. La reacción se controla por HPLC. Una vez que se completa la formación del Compuesto 8ª, la mezcla se concentra. El residuo se combina con dimetilformamida, cloruro potásico y N,O-bistrimetilsilil acetamida y se calienta a 100 ºC. La reacción se controla por HPLC. Una vez completada
10 la mezcla, se enfría y se añade diclorometano. Se añade ácido clorhídrico acuoso para desililar el Compuesto 9a. Esta reacción se controla por TLC. Una vez completada la fase orgánica, esta se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y agua. El disolvente se intercambia por acetonitrilo y la mezcla se calienta. La mezcla se siembra y se enfría para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se filtra, se lava con acetonitrilo frío y se seca a NMT a 40 ºC para producir el Compuesto 9a.
Material
P.M. Proporción de Peso Proporción Molar
Compuesto 6a
394,82 1,00 1,00
Tolueno
92,14 4,3
Ácido acético glacial
60,05 0.001 0,007
dimetil acetal de N,N-dimetilformamida
119,16 0,33 1,1
(S)-(+)-Valinol
103,16 0,29 1,1
DMF
73,10 1,8
KCl
74,55 0,09 0,5
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida
203,43 1,13 2,2
HCl 1 N
36,5 2,0
DCM
84,93 10
Agua
18,02 8
NaHCO3 Ac. al 5 %
84,01 4
CAN
41,05 CS
Semillas del Compuesto 9a
475,94 0,005
1. Cargar el Reactor 1 con 1,00 kg del Compuesto 6a.
5 2. Cargar 0,33 kg de dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (1,1 equiv.), 0,001 kg de ácido acético glacial y 3,3 kg de tolueno en el Reactor 1.
3. Calentar la mezcla a -100 ºC (notar que durante esta operación se puede destilar una cierta parte de MeOH).
10 4. Después de 1 h, la reacción debería ser completa por HPLC (aparentemente permanece ~2 % del Compuesto 6a)1.
5. Enfriar la mezcla en el Reactor 1 a 18 -25 ºC.
15 6. Cargar 0,29 kg de (S)-(+)-Valinol (1,1 equiv.) disuelto en 1,0 kg de tolueno en el Reactor 1 y continuar la agitación a temperatura ambiente.
7. Después de 1 h, la reacción debería ser completa por HPLC (< 1 % del Compuesto 6a).
20 8. Concentrar los contenidos del Reactor 1 hasta ~2 l/kg.
9. Cargar 1,8 kg de DMF, 0,09 kg de cloruro potásico (0,5 equiv.) y 1,13 kg de N,O-bistrimetilsilil acetamida (2,2 equiv.) en el Reactor 1.
25 10. Calentar la mezcla en el Reactor 1 a ~100 ºC.
11. La reacción debería ser completa en ~1 h (permaneciendo ~5 % del Compuesto 8a).
12. Enfriar los contenidos del Reactor 1 a 18 -25 ºC. 30
13.
Cargar 10 kg de DCM en el Reactor 1.
14.
Cargar 2,0 kg de HCl acuoso 1 N en el Reactor 1 durante ~15 min, manteniendo la temperatura de la mezcla <
35 ºC. 35
15. Agitar la mezcla durante al menos 10 min para destilar el Compuesto 8a. Controlar la evolución de la desililación por TLC.2
16.
Separar las fases. 40
17. Lavar la fase orgánica con 4,0 kg de agua.
18.
Lavar la fase orgánica con 4,0 kg de bicarbonato sódico acuoso al 5 %. 45 19. Lavar la fase orgánica con 4,0 kg de agua.
20. Concentrar la fase orgánica por destilación hasta ~1,5 l/kg del Compuesto 6a.
21.
Intercambiar el disolvente por ACN por destilación hasta que se forme una suspensión. Ajustar el volumen final 5 a ~8 l/kg del Compuesto 6a.
22. Calentar la mezcla a reflujo para redisolver el sólido.
23.
Enfriar la solución a 75 ºC y cargar las semillas del Compuesto 9a. 10
24.
Enfriar la mezcla a 0 ºC durante al menos 2 h y mantener a esa temperatura durante al menos 1 h.
25.
Aislar el Compuesto 9a por filtración y lavar la torta húmeda con 1,6 kg de ACN frío.
15 26. Secar la torta húmeda a < 40 ºC al vacío. Notas:
1. El AN por HPLC del Compuesto 6a restante se exagera con un artefacto de medida inicial. La HPLC en la etapa
20 muestra solamente un 2 % del Compuesto 6a con respecto al Compuesto 8a. Los experimentos demostraban que la adición de más reactivo y la prolongación del tiempo de reacción por lo general no reducían adicionalmente el nivel observado de Compuesto 6a.
2. Método de TLC:
25 Disolvente de elución: acetato de etilo al 100 %,
Rf del Compuesto 9a sililado: 0,85, Rf del Compuesto 9a: 0,50.
30 Ejemplo 9. Preparación de un Compuesto de Fórmula 10.
El Compuesto 9a se combina con alcohol isopropílico acuoso y se calienta de 30 a 40 ºC. Se añade hidróxido potásico
35 acuoso y la reacción se controla por HPLC. Una vez completa, se añade ácido acético y la mezcla se calienta de 60 a 70 ºC. La solución se filtra en caliente y se enfría de 55 a 65 ºC. La solución se siembra (véase la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508) y se enfría a 0 ºC. El producto se aísla por filtración, se lava con alcohol isopropílico acuoso frío y se seca a NMT a 50 ºC para producir el Compuesto 10.
Material
P.M. Proporción de Peso Proporción Molar
Compuesto 9a
475,94 1,00 1,00
Alcohol isopropílico
60,10 4,7
Agua
18,02 4,0
KOH al 45 %
56,11 0,34 1,3
Ácido Acético Glacial
60,05 0,19 1,50
Semillas del Compuesto 10
447,88 0,01
1. Cargar 1,00 kg del Compuesto 9a en el Reactor 1.
2. Cargar 4,7 kg de alcohol isopropílico y 4,0 kg de agua en el Reactor 1. 5
3.
Cargar 0,34 kg de KOH acuoso al 45 % en el Reactor 1.
4.
Calentar la mezcla en el Reactor 1 a 30 -40 ºC.
10 5. Cuando se completa la hidrólisis, añadir 0,19 kg de ácido acético glacial.
6. Calentar la mezcla a 60 -70 ºC y filtrar con filtro de pulido la solución en el Reactor 2.
7.
Enfriar la mezcla en el Reactor 2 a 55 -65 ºC. 15
8. Sembrar con el Compuesto 10 (véase la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/113508) como una suspensión en 0,28 volúmenes de alcohol isopropílico:agua a 6:4.
9.
Enfriar la mezcla a 18 -25 ºC durante al menos 2 h y agitar para formar una suspensión. 20
10.
Enfriar la mezcla a 0 ºC y agitar durante al menos 2 h.
11.
Aislar el Compuesto 10 por filtración y lavar la torta con 3 x 1 S de solución fría de alcohol isopropílico:agua
(6:4). 25
12. Secar los sólidos aislados a < 50 ºC al vacío. Ejemplo 10: Preparación del Compuesto 15
Se disolvió bisdimetilaminoetil éter (2,84 g) en 42 ml de THF y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron lentamente cloruro de isopropilmagnesio (8,9 ml de una solución 2 M en THF), seguido del Compuesto 14 (5 g disuelto en 5 ml de THF) de forma secuencial. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A 35 continuación, se añadieron 2,1 ml de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído. Después de agitar durante ~ 1 h, la mezcla se inactivó a pH ~ 7 con HCl 2 N. El producto se extrajo en acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se intercambió por heptano para precipitar el producto y se añadió una mezcla de heptanos:MTBE (4:1) para formar una suspensión. Después de la filtración, el sólido se suspendió en tolueno, se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto 15: RMN 1H (CD3CN, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66
40 (s, 1H), 6,21 (s a, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 11: Preparación del Compuesto 15a
El Compuesto 14 (5 g), cloruro de isopropilmagnesio (8,9 ml de solución 2 M en THF) y THF (56 ml) se combinaron a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 50 ºC durante ~5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y agitar de durante una noche, se añadieron 2,1 ml de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído gota a gota para formar una suspensión. Después de agitar durante una noche, el sólido se aisló por filtración y se lavó con MTBE para producir el compuesto 15a.
Ejemplo 12: Preparación del Compuesto 16
10 Se añadió trietilsilano (1,2 ml) a ácido trifluoroacético (2,3 ml) que se había enfriado previamente en un baño de hielo. El Compuesto 15 (1,466 g) se añadió a la mezcla manteniendo la temperatura por debajo de 5 ºC. Después de agitar durante ~ 2 h, se añadió hielo para inactivar la reacción. El producto se extrajo con DCM y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 1,341 g del Compuesto 16: RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 6,46 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (s, 5H).
El compuesto de fórmula 16 se puede carboxilar para proporcionar un compuesto de Fórmula 4 siguiendo un método análogo al que se ha descrito en el Ejemplo 1.
20 Ejemplo 13: Preparación Alternativa de un Compuesto de Fórmula 3
El Compuesto 14 se combina con tetrahidrofurano anhidro:dioxano (5:0,9), y la mezcla se agita en una atmósfera de nitrógeno hasta que se consigue una solución homogénea. La solución se enfría a -3 ºC y se añaden 1,3 equiv. de 25 i-PrMgCl·LiCl en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a 0 ºC hasta que se completa la formación del producto mono-Grignard como se determina mediante análisis de HPLC. A continuación, se añade una solución de 1,1 equiv. de 3-cloro-2-fluorobenzaldehído en tetrahidrofurano. Esta mezcla se deja en agitación a 0 ºC hasta que la formación del Compuesto 15a es completa por HPLC. A continuación, se añade una solución de i-PrMgCl·LiCl adicional en tetrahidrofurano (2,5 equiv.) y la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 20 ºC. Después de 30 completar la conversión en el segundo compuesto intermedio de Grignard, la mezcla de reacción se enfría a 3 ºC. Se carga CO2 anhidro (g) a la mezcla de reacción a aproximadamente 5 ºC. La mezcla de reacción se ajusta a aproximadamente 20 ºC. Después de completar la reacción de carboxilación por HPLC, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 10 ºC y se carga agua para inactivar la reacción seguido de la adición de ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a no más de 3. país que inicia la continuación, la mezcla de reacción se calienta a
35 aproximadamente 20 ºC. Las fases se separan. La fase orgánica se intercambia con disolvente a una mezcla de alcohol isopropílico y agua y la suspensión resultante se enfría a aproximadamente 0 ºC. El producto se aísla por filtración, se lava con una mezcla de alcohol isopropílico y agua y se seca a aproximadamente 40 ºC para producir el Compuesto 3.
40 Ejemplo 14: Preparación Alternativa del Compuesto de Fórmula 4
Se carga ácido trifluoroacético (10 equiv.) a un reactor y se encía a 0 ºC. Se añade trietilsilano (1,5 equiv manteniendo la temperatura < 15 ºC y la mezcla se agita minuciosamente. El Compuesto 3 se añadía la mezcla bien agitada en porciones manteniendo la temperatura < 15 ºC. Cuando se determina que la reacción es completa por HPLC, el
45 Compuesto 4 se precipita mediante la adición de una solución de 5 equiv. de acetato sódico en metanol (13 volúmenes) manteniendo una temperatura no superior a 45 ºC. Calentar la suspensión ha reflujo y agitar de 2 a 3 h. La suspensión se enfría a aproximadamente 0 ºC y después se agita a esa temperatura de 2 a 3 h. El producto se aísla por filtración, se lava con metanol y se seca a aproximadamente 40 ºC para producir el Compuesto 4.
50 Ejemplo 15: Preparación Alternativa de un Compuesto de Fórmula 9a
El Compuesto 6a se combina con dimetilformamida (1,9 vol.), dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (1,1 equiv.) y ácido acético glacial (0,026 equiv.) antes de su calentamiento a aproximadamente 65 ºC. La reacción se controla por HPLC. Una vez que se completa la reacción, la mezcla se enfría a aproximadamente 22 ºC antes de añadir 55 (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (1,1 equiv.) y tolueno (1,2 volúmenes). La reacción se controla por HPLC. Una vez que se completa la reacción, la mezcla se concentra. El residuo se combina con cloruro potásico (0,5 equiv.) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2,5 equiv.) y se calienta a aproximadamente 100 ºC. La reacción se controla por HPLC.
Una vez que se completa la reacción, la mezcla se enfría y se añade diclorometano (6 vol.). Se añade ácido clorhídrico acuoso para desililar el producto. Esta reacción se controla por TLC. Una vez que se completa la reacción, la fase orgánica se lava con agua, bicarbonato sódico acuoso y agua. El disolvente se intercambia por acetonitrilo y la mezcla se calienta para formar una solución. La mezcla se siembra y se enfría hasta para cristalizar el Compuesto 9a. El producto se filtra, se lava con acetonitrilo frío y se seca a NMT a 40 ºC para producir el Compuesto 9a.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un método para preparar un compuesto de fórmula 10
    o una sal del mismo, en el que se prepara un compuesto de fórmula 4
    o una sal del mismo y se convierten en un compuesto de fórmula 10, caracterizado por que el compuesto de fórmula 4 se prepara a partir de un compuesto de fórmula 15
    o una sal del mismo, mediante las etapas de reemplazo del átomo de bromo con un grupo carboxilo en una reacción de carboxilación para proporcionar el compuesto de fórmula 3
    o una sal del mismo y reemplazando el grupo hidroxilo en el compuesto 3 con un átomo de hidrógeno para proporcionar el compuesto de fórmula 4.
  2. 2. Un método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 4 o una sal del mismo se preparan por
    25 metalación el compuesto de fórmula 15 o una sal del mismo y tratamiento con dióxido de carbono para proporcionar el compuesto de fórmula 3:
    o una sal del mismo y conversión del compuesto de fórmula 3 para proporcionar el compuesto de fórmula 4.
  3. 3.
    Un método de la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula 15 o una sal del mismo son una sal de fórmula 15a.
  4. 4.
    Un compuesto seleccionado entre un compuesto de fórmula 15:
    o una sal del mismo y un compuesto de fórmula 16
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, que es una sal de fórmula 15a
  6. 6. Un método para preparar un compuesto de fórmula 10:
    que comprende: a) metalación de un compuesto correspondiente de fórmula 14:
    y tratamiento con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído para proporcionar un compuesto de fórmula 15:
    o una sal del mismo; b) metalación del compuesto de fórmula 15 o de la sal del mismo y tratamiento con dióxido de carbono para proporcionar un compuesto de fórmula 3:
    o una sal del mismo; c) conversión del compuesto de fórmula 3 o de la sal del mismo en un compuesto de fórmula 4:
    o una sal del mismo; d) conversión del compuesto de fórmula 4 o de la sal del mismo en un compuesto de fórmula 5’:
    o una sal del mismo, en la donde Rc es un grupo saliente; e) conversión del compuesto de fórmula 5’ o de una sal del mismo, en un compuesto de fórmula 6:
    o una sal del mismo, en donde R es alquilo C1-C6, f) conversión del compuesto de fórmula 6 o de una sal del mismo, en un compuesto de fórmula 7:
    en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquilo C1-C6; g) conversión del compuesto de fórmula 7 en un compuesto de fórmula 8:
    h) conversión del compuesto de fórmula 8 en un compuesto de fórmula 9:
    y i) conversión del compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:
  7. 7.
    El método de la reivindicación 6 en el que Rc es halo o 1-imidazolilo.
  8. 8.
    El método de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5a por tratamiento con 1,1’-carbonildiimidazol.
  9. 9.
    El método de la reivindicación 6 en el que R es etilo.
  10. 10.
    El método de la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula 5’ se convierte en el compuesto de fórmula 6 por tratamiento con monoetilmalonato potásico.
  11. 11. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto of fórmula 7 por tratamiento con dimetil acetal de N,N-dimetiformamida.
  12. 12. El método de la reivindicación 11, en el que el tratamiento con dimetil acetal de N,N-dimetiformamida se realiza en 5 presencia de ácido acético a una temperatura de 100 ± 50 ºC.
  13. 13. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 por tratamiento con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol.
    10 14. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 por tratamiento con cloruro potásico y N,O-bistrimetilsililacetamida.
  14. 15. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula 9 se convierte en el compuesto de fórmula 10 por tratamiento con una base.
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