ES2536923T3 - Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH - Google Patents

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Xi Chen
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Abstract

Un compuesto que se selecciona de los compuestos de las fórmulas 3 y 5a:**Fórmula** y sales de los mismos.

Description

E07842242
13-05-2015
DESCRIPCIÓN
Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH
5 Antecedentes de la invención
La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 proporciona determinados compuestos de 4-oxoquinolona que son útiles como inhibidores de la integrasa del VIH. Se ha notificado que los compuestos son útiles como agentes anti-VIH.
10 La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas específicas de uno de estos compuestos de 4-oxoquinolona, ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico. Se ha notificado que las formas cristalinas específicas tienen mejor estabilidad física y química en comparación con
15 otras formas físicas del compuesto.
Actualmente existe la necesidad de mejores métodos para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508. En particular, existe la necesidad de nuevos métodos sintéticos que son más simples o menos caros de llevar a cabo, que proporcionan un mayor
20 rendimiento o que eliminan el uso de reactivos tóxicos o caros.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos procesos sintéticos e intermedios sintéticos que son útiles para preparar 25 los compuestos de 4-oxoquinolona notificados en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2004/046115 y en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508.
De acuerdo con lo anterior, en una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 3:
imagen1
30
o una sal del mismo. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula 5a:
35
imagen2
o una sal del mismo. 40 En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
imagen3
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o una sal del mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo. En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9:
imagen4
imagen5
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
imagen6
15 La invención también proporciona otros procesos sintéticos e intermedios sintéticos divulgados en el presente documento que son útiles para preparar los compuestos de 4-oxoquinolona.
Descripción detallada
20 Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo indica grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como propilo solo abarca el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo.
25 Los expertos en la técnica se apreciará que puede existir un compuesto que tiene un centro quiral y aislarse en formas ópticamente activa y racémica. Algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención abarca procesos para preparar cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica o mezclas de las mismas, de un compuesto descrito en el presente documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de
30 la forma racémica mediante técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral).
Los valores específicos y preferidos indicados más adelante para radicales, sustituyentes e intervalos son
35 únicamente para fines ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo C1-C6 puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3pentilo o hexilo.
40 Un valor específico para Ra es metilo.
Un valor específico para Rb es metilo.
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Un valor específico para Rc es 1-imidazolilo. Un valor específico para R es etilo. En una realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
imagen7
o una sal del mismo que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo. Como se ilustra más adelante, la reacción
imagen8
puede llevarse a cabo convenientemente combinando el compuesto 2 con un disolvente aprótico polar (por ejemplo, 15 tetrahidrofurano) y enfriando la mezcla por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo, hasta -20 ºC).
imagen9
20 Esta mezcla se puede tratar con un primer reactivo organometálico (por ejemplo, un dialquilmagnesio, dialquilcinc, un haluro de alquilmagnesio, un trialquilaluminio o un reactivo de hidruro metálico) para formar una sal carboxilato. Por ejemplo, la mezcla se puede tratar con 0,5 equivalentes de dibutilmagnesio o butiletilmagnesio o aproximadamente un equivalente del aducto de butiletilmagnesio-butanol, para dar el Compuesto A. La mezcla resultante se puede combinar con un segundo reactivo organometálico (por ejemplo, un haluro de alquillitio o
25 alquilmagnesio) para formar un compuesto organometálico (Compuesto B1 o B2). Normalmente, esto se realiza a una temperatura reducida para afectar al intercambio metal/halógeno. Por ejemplo, la mezcla resultante se puede combinar con 1,2 -2,2 equivalentes de un alquillitio (por ejemplo, 1,8 equivalentes de n-butillitio o terc-butillitio) a -50 ± 50 ºC, para dar un compuesto de organo-litio (Compuesto B1). En una realización de la invención, la reacción de intercambio metal/halógeno se puede llevar a cabo a una temperatura de -20 ± 20 ºC. El progreso de la reacción de
30 intercambio metal/halógeno se puede vigilar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción se puede añadir 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,3 equivalentes). El progreso de la reacción de adición se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 3 se puede aislar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). Este método evita cualquier problema de contaminación y los costes asociados con el uso de otros
35 reactivos (por ejemplo, metales de transición tales como reactivos de paladio).
En una realización de la invención, el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo se preparan mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico. La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones de bromación estándar.
40 En una realización de la invención, un compuesto de fórmula 3 o una sal del mismo se convierten en un compuesto de fórmula 4:
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imagen10
o una sal del mismo. De 1 a 5 equivalentes de hidruro de un agente reductor de silano (por ejemplo, fenildimetilsilano, polimetilhidroxisiloxano o clorodimetilsilano, o un trialquilsilano tal como trietilsilano) se combinan 5 con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido tríflico o ácido acético). La reacción se puede llevar a cabo convenientemente usando de 1,2 a 2,0 equivalentes de hidruro de trietilsilano y de 5 a 10 equivalentes de ácido trifluoroacético. A esta mezcla se añade el compuesto 3 o una sal del mismo. El compuesto 3 o una sal del mismo pueden añadirse convenientemente a la mezcla a una temperatura reducida, por ejemplo a 0 ± 10 ºC. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC).
10 Tras la finalización de la reacción, el compuesto 4 o una sal del mismo se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización). El Compuesto 4 o una sal del mismo también se pueden preparar añadiendo ácido trifluoroacético al Compuesto 3 en un disolvente adecuado y, después, añadiendo un agente reductor de silano para proporcionar el Compuesto 4.
15 Como alternativa, el Compuesto 4 o una sal del mismo se pueden preparar formando un compuesto organometálico correspondiente a partir del Compuesto 2 y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el Compuesto 11:
imagen11
20 en el que Ry es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, un triflato, mesilato, tosilato o brosilato).
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 4 o una sal del mismo se convierten en un compuesto de fórmula 5':
imagen12
o una sal del mismo, en el que Rc es un grupo saliente. El grupo funcional de ácido carboxílico del Compuesto 4 se puede convertir en una especie activada, por ejemplo un cloruro ácido o una acilimidazolida (Compuesto 5') mediante el tratamiento con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, cloruro
30 cianúrico o 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano). Cualquier grupo saliente Rc adecuado se puede incorporar en la molécula, siempre que el compuesto de fórmula 5' se puede convertir después en un compuesto de fórmula 6. La reacción se puede llevar a cabo convenientemente usando 1 equivalentes de 1,1'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano.
35 En otra realización de la invención, un compuesto de fórmula 5' o una sal del mismo se puede convertir en un compuesto de fórmula 6:
imagen13
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o una sal del mismo, en el que R es alquilo C1-C6. Por ejemplo, un compuesto de fórmula 5' se puede combinar con de aproximadamente 1 a 5 equivalentes de una sal de malonato de monoalquilo y de 1 a 5 equivalentes de una sal de magnesio en un disolvente adecuado. Convenientemente, un compuesto de fórmula 5' se puede combinar con 1,7 equivalentes de malonato de monoetilpotasio y 1,5 equivalentes de cloruro de magnesio. Una base adecuada,
5 por ejemplo trietilamina o imidazol, se puede añadir a la reacción. La reacción se puede llevar de forma conveniente a una temperatura elevado (por ejemplo, 100 ± 50 ºC) y monitorizar para finalizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Tras la finalización de la reacción, el compuesto 6 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización).
10 En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 6' o una sal del mismo se puede convertir en un correspondiente compuesto de fórmula 7:
imagen14
15 en el que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; y R es alquilo C1-C6. El Compuesto 6 se puede convertir en un análogo de alquilideno activado, tal como el Compuesto 7, mediante tratamiento con un donante de grupos formiato tal como dimetilformamida dialquilacetal (por ejemplo, dimetilformamida dimetilacetal) o un trialquilortoformiato. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada (por ejemplo, 100 ± 50 ºC). Esta reacción se puede acelerar mediante la adición de un catalizador ácido, tal como, por ejemplo, un ácido alcanoico,
20 un ácido benzoico, un ácido sulfónico o un ácido mineral. Convenientemente se pueden usar 500 ppm de ácido acético al 1 %. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto 7 se puede aislar o se puede usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 8 como se describe más adelante.
25 En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 7 se puede convertir en un correspondiente compuesto de fórmula 8:
imagen15
30 en la que R es alquilo C1-C6. El Compuesto 7 se puede combinar con (S)-2-amino-3-metil-1-butanol (S-Valinol, 1,1 equivalentes) para proporcionar el compuesto 8. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). El compuesto de fórmula 8 se puede aislar o usar directamente para preparar un compuesto de fórmula 9 como se describe más adelante.
35 En otra realización, la invención proporciona un método para preparar un compuesto de fórmula 9:
imagen16
en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
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13-05-2015
imagen17
El compuesto 8 se puede ciclar para proporcionar el compuesto 9 mediante tratamiento con un reactivo de sililación (por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N,O-bis(trimetitsilil)trifluoroacetamida o hexametildisilazano). La reacción 5 se puede llevar a cabo en un disolvente aprótico polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, Nmetilpirrolidinona o acetonitrilo). Se puede añadir una sal (por ejemplo, cloruro potásico, cloruro de litio, cloruro sódico o cloruro de magnesio) para acelerar la reacción. Normalmente se añaden 0,5 equivalentes de una sal, tal como cloruro potásico. La reacción se puede realizar a temperatura elevada (por ejemplo, una temperatura de 100 ± 20 ºC) en caso necesario para obtener un tiempo de reacción conveniente. El progreso de la reacción se puede 10 monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). Durante el procesamiento se puede usar un ácido para hidrolizar cualquier éter de sililo que se forme debido a la reacción del reactivo de sililación con el resto alcohol del compuesto 8. Los ácidos típicos incluyen ácidos minerales, ácidos sulfónicos o ácidos alcanoicos. Un ácido específico que se puede usar es ácido clorhídrico acuoso. Tras la finalización de la hidrólisis, el compuesto 9 se puede aislar mediante cualquier método adecuado (por ejemplo, mediante cromatografía o
15 cristalización). En la conversión anterior, el reactivo de sililación protege de forma transitoria el alcohol y después se elimina. Esto elimina la necesidad de etapas de protección y desprotección separadas, lo que aumenta la eficiencia de la conversión.
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 9 se convierte en un compuesto de fórmula 10: 20
imagen18
El compuesto 9 se puede convertir en el compuesto 10 mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio). Por ejemplo, convenientemente se pueden usar 1,3 25 equivalentes de hidróxido potásico. Esta reacción se puede realizar en cualquier disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, metanol, etanol o isopropanol, o una mezcla de los mismos. El disolvente también puede incluir agua. Convenientemente se puede usar una mezcla de isopropanol y agua. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante HPLC). La sal carboxilato formada inicialmente se puede neutralizar mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético).
30 Por ejemplo, convenientemente se pueden usar 1,5 equivalentes de ácido acético. Tras la neutralización, el compuesto 10 se puede aislar usando cualquier técnica adecuada (por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización).
En otra realización de la invención, el compuesto de fórmula 10 se puede cristalizar añadiendo un cristal de semilla a
35 una solución que comprende el compuesto de fórmula 10. La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 proporciona determinadas formas cristalinas específicas de ácido 6-(3-cloro-2fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3-carboxílico, en particular véanse las páginas 12 -62 en la misma. Las formas cristalinas específicas se identifican en dicho documento como Forma Cristalina II y Forma Cristalina III. La Forma Cristalina II tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que
40 tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo. La Forma Cristalina III tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16 y 25,74 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo. La publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508 también describe cómo preparar una
45 forma cristalina de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4dihidroquinolona-3-carboxílico que tiene una temperatura de inicio extrapolada de 162,1 ºC, así como cómo preparar un cristal de semilla que tenga una pureza del cristal no inferior al 70 %. De acuerdo con lo anterior, los cristales semilla de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolona-3
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carboxílico pueden prepararse opcionalmente como se describe en la publicación de la solicitud de patente internacional número WO 2005/113508. De forma ventajosa, el proceso ilustrado en el Esquema I siguiente proporciona una mezcla bruta del Compuesto 10 que se puede cristalizar directamente para proporcionar la forma cristalina III sin purificación adicional (por ejemplo, sin la formación anterior de otro polimorfo tal como la forma
5 cristalina II o sin otra forma de purificación previa), véase el Ejemplo 6 a continuación.
En los casos en los que los compuestos identificados en el presente documento son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o bases estables, la invención también proporciona sales de dichos compuestos. Dichas sales pueden ser útiles como intermedios, por ejemplo para purificar dichos compuestos. Los ejemplos de 10 sales útiles incluyen sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos, por ejemplo tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato y α-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluidas las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo
15 reaccionar un compuesto lo bastante básico, como una amina, con un ácido adecuado, dando un anión. También se pueden preparar sales de metales alcalino (por ejemplo sodio, potasio o litio) o sales de ácidos carboxílicos de metales alcalino térreos (por ejemplo calcio o magnesio).
A continuación, se ilustrará la invención mediante los ejemplos siguientes. Un inhibidor de la integrasa de fórmula 10 20 se puede preparar como se ilustra en el siguiente Esquema 1.
ESQUEMA 1
imagen19
25 Ejemplo 1: Preparación del compuesto 3
El compuesto 2 (10 g) se combinó con 192 ml de THF y se enfrió hasta -20 ºC. La mezcla se trató sucesivamente con 21 ml de una solución 1 M de dibutilmagnesio en heptano y 19,2 ml de una solución 2,5 M de n-butillitio en hexano al tiempo que se mantiene la temperatura a -20 ºC. Se añadió 3-cloro-2-fluorobenzaldehído (7,3 g) y la 30 mezcla se dejó calentar hasta 0 ºC. Después de 2 horas a dicha temperatura, la reacción se inactivó mediante la adición de 55 ml de ácido clorhídrico 2 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con 92 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 92 ml de cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se concentró y el producto se precipitó mediante la adición de 200 ml de heptano. La suspensión espesa se filtró y el producto se secó al aire, dando el Compuesto 3: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,15 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H),

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que se selecciona de los compuestos de las fórmulas 3 y 5a:
    imagen1
    5
    y sales de los mismos.
  2. 2. Un método para preparar un compuesto de fórmula 3:
    10
    imagen2
    o una sal del mismo, que comprende convertir un correspondiente compuesto de fórmula 2:
    o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo, en donde el compuesto de fórmula 2 se convierte en el compuesto de fórmula 3 mediante metalación del compuesto de fórmula 2 para proporcionar un compuesto organometálico y poner en contacto el compuesto organometálico con 3-cloro-2-fluorobenzaldehído.
    imagen3
    20
  3. 3.
    El método de la reivindicación 2, en el que el compuesto organometálico es un compuesto de organo-litio.
  4. 4.
    El método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de
    fórmula 2 con un compuesto de dialquilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio. 25
  5. 5. El método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de organo-litio se forma tratando un compuesto de fórmula 2 con dibutilmagnesio o butiletilmagnesio, seguido de tratamiento con un compuesto de alquillitio.
  6. 6.
    El método de las reivindicaciones 4 o 5, en el que el compuesto de alquillitio es n-butillitio o t-butillitio. 30
  7. 7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 -6 que además comprende preparar el compuesto de fórmula 2 o una sal del mismo mediante bromación de ácido 2,4-dimetoxibenzoico.
  8. 8.
    El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2 -7 que además comprende convertir el compuesto de 35 fórmula 3 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 4:
    imagen4
    o una sal del mismo; convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 5a:
    o una sal del mismo; convertir el compuesto de fórmula 5a o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 6:
    o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 6 o la sal del mismo en un compuesto de fórmula 7:
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 7 en un compuesto de fórmula 8:
    imagen8
    convertir el compuesto de fórmula 8 en un compuesto de fórmula 9:
    imagen9
    y convertir el compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:
    imagen10
    en donde:
    10 el compuesto de fórmula 3 se convierte en el compuesto de fórmula 4 mediante tratamiento con un agente reductor de silano en presencia de un ácido; el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5a mediante tratamiento con 1,1'carbonildiimidazol; el compuesto de fórmula 5a se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la
    15 correspondiente sal mono-alquilmalonato; el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,Ndimetilformamida dimetil acetal; el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3metil-1-butanol;
    20 el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y N,O-bistrimetilsililacetamida; y el compuesto de fórmula 9 se convierte en el compuesto de fórmula 10 mediante tratamiento con una base.
  9. 9. Un método para preparar un compuesto de fórmula 9: 25
    imagen11
    en la que R es alquilo C1-C6, que comprende ciclar un correspondiente compuesto de fórmula 8:
    imagen12
    en donde el compuesto de fórmula 8 se convierte en el compuesto de fórmula 9 mediante tratamiento con cloruro potásico y N,O-bistrimetilsililacetamida.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 9 en un compuesto de fórmula 10:
    imagen13
    10 11. El método de las reivindicaciones 9 o 10, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 8 convirtiendo un compuesto de fórmula 4:
    imagen14
    15 o una sal del mismo en un compuesto de fórmula 5'
    imagen15
    en la que Rc es un grupo saliente; 20 convertir un compuesto de fórmula 5' en un compuesto de fórmula 6:
    imagen16
    o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6; convertir el compuesto de fórmula 6 en un compuesto de fórmula 7:
    imagen17
    en la que Ra y Rb son cada uno de forma independiente alquilo C1-C6; y R es alquilo C1-C6; y convertir el compuesto de fórmula 7 en el compuesto de fórmula 8; en donde
    10 el compuesto de fórmula 4 se convierte en el compuesto de fórmula 5' mediante tratamiento con 1,1'carbonildiimidazol; el compuesto de fórmula 5' se convierte en el compuesto de fórmula 6 mediante tratamiento con la correspondiente sal mono-alquilmalonato;
    15 el compuesto de fórmula 6 se convierte en el compuesto de fórmula 7 mediante tratamiento con N,Ndimetilformamida dimetil acetal; y el compuesto de fórmula 7 se convierte en el compuesto de fórmula 8 mediante tratamiento con (S)-2-amino-3metil-1-butanol.
    20 12. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo convirtiendo un compuesto de fórmula 3:
    imagen18
    25 o una sal del mismo en el compuesto de fórmula 4, tratando el compuesto de fórmula 3 o la sal del mismo con un agente reductor de silano en presencia de un ácido.
  11. 13. El método de la reivindicación 11, que comprende adicionalmente convertir el compuesto de fórmula 4 o la sal
    del mismo formando un compuesto organometálico a partir de un compuesto de fórmula 2: 30
    imagen19
    o una sal del mismo y haciendo reaccionar el compuesto organometálico con el compuesto 11:
    imagen20
    en el que Ry es un grupo saliente adecuado, para proporcionar el compuesto de fórmula 4 o la sal del mismo.
    5 14. El método de las reivindicaciones 10 u 11, que comprende adicionalmente cristalizar el compuesto de fórmula 10 añadiendo un cristal semilla a una solución que comprende el compuesto de fórmula 10.
  12. 15. El método de la reivindicación 14, en el que el cristal semilla tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo
    que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22 y 25,22 10 como se mide mediante un difractómetro de rayos X de polvo.
  13. 16. El método de la reivindicación 14, en el que el cristal semilla tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos de difracción característicos a ángulos de difracción 2θ(º) de 8,54, 14,02, 5,68, 17,06, 17,24 , 24,16 y 25,74 como se ha medido mediante un difractómetro de rayos X de polvo.
    15
  14. 17. Un método para preparar un compuesto de fórmula 5a:
    imagen21
    20 o una sal del mismo que comprende tratar un compuesto de fórmula 4:
    imagen22
    o una sal del mismo con 1,1'-carbonildiimidazol, para proporcionar el compuesto de fórmula 5a.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2470365C (en) * 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP2308490A1 (en) * 2005-12-30 2011-04-13 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
TWI411602B (zh) 2006-09-12 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
JP5547066B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用組成物およびその使用
WO2009006203A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN102746143A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 上海灏翔生物科技有限公司 L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法
ES2608860T3 (es) * 2012-08-03 2017-04-17 Gilead Sciences, Inc. Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
CZ307255B6 (cs) * 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
PT3252058T (pt) 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US93482A (en) * 1869-08-10 Improved roofing-composition
US36684A (en) * 1862-10-14 Improvement in tailors press-board holders
US93467A (en) * 1869-08-10 Improved machine for bending car-hooks
US999366A (en) * 1910-09-30 1911-08-01 John M Gilmore Device for the manufacture of dental crowns.
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
AU2905702A (en) 2000-12-14 2002-06-24 Procter & Gamble Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
JPWO2003101916A1 (ja) 2002-05-31 2005-09-29 萬有製薬株式会社 ハロゲン−金属交換反応による置換基の導入法
US6803469B2 (en) * 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
CA2470365C (en) * 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP1582523A1 (en) 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
EP1582524B1 (en) 2004-04-02 2008-08-13 Ludwig Maximilians Universität Method of preparing organomagnesium compounds
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP4629104B2 (ja) * 2004-05-21 2011-02-09 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
WO2007063869A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TWI411602B (zh) 2006-09-12 2013-10-11 Gilead Sciences Inc 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物
JP5547066B2 (ja) 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用組成物およびその使用
WO2009006203A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

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CA2661943A1 (en) 2008-03-20
ZA200901576B (en) 2010-02-24
IL220311A0 (en) 2012-07-31
CN102766098A (zh) 2012-11-07
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EP2069280A2 (en) 2009-06-17
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HRP20090213A2 (en) 2009-06-30
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AR063710A1 (es) 2009-02-11
SG174787A1 (en) 2011-10-28
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IL197527A (en) 2013-08-29
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