JP2010503694A - インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の下、2006年9月12日に出願された米国仮特許出願番号60/844,020号、および2007年3月7日に出願された米国仮特許出願番号60/905,365号からの優先権を主張する。
特許文献1は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用な4−オキソキノロン化合物をいくつか提供する。これらの化合物は、抗HIV薬として有用であることが報告されている。
本発明は、特許文献1および特許文献2において報告される4−オキソキノロン化合物の調製に有用である新規な合成プロセスおよび合成中間体を提供する。
特に断りのない限り、以下の定義を用いる:ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキルは直鎖および分岐の両方の基を示すが、プロピル等の個々のラジカルに言及する場合には、直鎖状のラジカルのみを含み、イソプロピル等の分岐鎖状の異性体については具体的に言及するものとする。
化合物3の調製
化合物2(10g)を192mLのTHFと組み合わせ、−20℃まで冷却した。この混合液を、温度を−20℃に維持しながら1Mのジブチルマグネシウムのヘプタン溶液21mLおよび2.5Mのn−ブチルリチウムヘキサン溶液19.2mLで続けて処理した。3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド(7.3g)を加え、その混合液を0℃まで暖めた。その温度のまま2時間後にその反応物に2Mの塩酸55mLを加えて急冷した。これらの相を分離し、有機相をエチル酢酸塩92mLで抽出した。それらの組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液92mLで洗浄した。この有機相を濃縮し、その生成物にヘプタン200mLを加えて沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物を空気乾燥させて化合物3を生じた:
化合物4の調製
トリエチルシラン(6.83g)を、氷浴で予冷したトリフルオロ酢酸(33.13g)に加えた。その混合液に、温度を15℃未満に保ちながら化合物3(10g)を加えた。2時間かき混ぜた後、MTBEを加えてその生成物を沈殿させた。そのスラリーをろ過し、その生成物をMTBEでさらに洗浄した。乾燥後、9.12gの化合物4を単離した:
化合物5aの調製
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)をTHF30mL中において周囲温度でスラリーにした。化合物4(10g)を一部加え、その混合液をHPLCで反応が終了するまで周囲温度でかき混ぜた。その生成スラリーをろ過し、その固体をMTBEで洗浄した。これらの固体を乾燥させて化合物5aを生じた:
化合物6aの調製
イミダゾール(0.42g)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(5.49g)をTHF30mL中において周囲温度でスラリーにした。化合物5a(10g)を一部加え、その混合液を周囲温度で4時間かき混ぜて化合物5aのスラリーを形成した。別のフラスコにおいて8.91gのマロン酸モノエチルカリウムをTHF40mL中でスラリーにした。塩化マグネシウム(4.40g)を加え、その生成スラリーを55℃まで90分間暖めた。その化合物5aのスラリーを塩化マグネシウム/マロン酸モノエチルカリウム混合液に転移し、55℃で一晩かき混ぜた。次いで、その混合液を室温まで冷却し、28wt%H3PO4水溶液80mLを滴加して急冷した。これらの相を分離し、その有機相をNaHSO4、KHCO3、およびNaCl水溶液で続けて洗浄した。この有機相を油状に濃縮した後、エタノールで同時蒸発させた。その生成固体をエタノール30mLおよび水6mLに溶解した。化合物6aを冷却により結晶化した。この固体をろ過により単離し、その生成物をエタノール水溶液で洗浄した。乾燥後、化合物6aを得た:
化合物9aの調製
化合物6a(20g)を6.6gのジメチルホルムアミドジメチルアセタール、66gのトルエン、および0.08gの氷酢酸とともにかき混ぜた。その混合液を90℃まで4時間暖めた。次いで、この混合液を周囲温度まで冷却し、5.8gの(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールを加えた。その混合液を周囲温度で1時間かき混ぜた後、濃い油に濃縮した。ジメチルホルムアミド(36g)、塩化カリウム(1.8g)、およびビス(トリメチルシリル)アセトアミド(29.6g)を加え、この混合液を90℃まで1時間暖めた。その混合液を室温まで冷却し、200gのジクロロメタンで希釈した。希塩酸塩酸(dilute hydrochloride acid)(44g、約1N)を加え、この混合液を周囲温度で20分間かき混ぜた。これらの相を分離し、その有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、および水で続けて洗浄した。その溶媒をアセトニトリルに交換し、その容積を160mLに調節した。この混合液を透明になるまで加熱し、少し冷却し、シードを加え、冷却して化合物9aを結晶化した。この生成物をろ過により単離し、冷アセトニトリルでさらに洗浄した。真空乾燥を行い化合物9aを得た:
化合物10の調製
化合物9a(6.02g)をイソプロパノール36mLおよび水24mL中においてスラリーにした。水酸化カリウム水溶液(2.04gの45wt%溶液)を加え、この混合液を40℃まで暖めた。3時間後、1.13gの氷酢酸を加え、その混合液に10mgの化合物10をシードとして加えた。この混合液を氷浴内で2時間冷却し、その固体をろ過により単離した。この塊をイソプロパノール水溶液で洗浄し、乾燥させて化合物10とした:
化合物13の調製
上記実施例5で説明した化合物7aから化合物9aへの変換により第2の生成物が生じたが、これは、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノール試薬中に(S)−2−アミノ−4−メチル−1−ペンタノールが存在することにより生じたと思われる。下記に示すように、化合物13を独立して合成し第2の生成物を特定した。
式3の化合物の調製
2. その混合液を45〜50℃まで暖めて全ての固体を溶解するか、または反応炉の底から重い固体がなくなり薄い均一なスラリーを形成する。
3. 反応炉(1)の内容物を−20〜−30℃まで冷却する。
4. BuEtMg(15w/w%ヘプタン溶液)(〜1.8kg;0.6当量)を反応炉(1)に入れる(添加時の反応混合液の温度は−20℃未満に維持する)。
5. 別の反応炉(2)に2.6kgのTHFを入れ、−20〜−30℃まで冷却する。
6. 反応炉(2)にn−BuLi(ヘキサン溶液)(1.9kg、1.8当量)を入れる(添加時の温度は−20℃に維持する)。
7. 反応炉(1)の内容物を反応炉(2)に移す(添加時の温度は−20℃未満に維持する)。
8. 反応炉(3)に0.5kgのTHFを入れ、−20〜−30℃まで冷却する。
9. 反応炉(3)の内容物を反応炉(1)に移した後、順洗して反応炉(2)に移す。
10. 反応炉の内容物を組み合わせてから概ね15分後に、その反応混合液から試料を採取し、HPLCで分析してリチウム/ハロゲン交換の終了を判定する。(典型的には、1〜8%の化合物2が残留する。化合物2の量が8%よりも多い場合、少なくとも30分後に再度反応物から試料を採取した後さらにn−BuLiを入れる)。
11. 適切な容器内で0.79kgのアルデヒドと0.79kgのTHFとを組み合わせる。
12. 容器の内容物を反応炉に入れる。添加時の反応混合液の温度を−20℃未満に維持する。
13. 反応混合液を−20℃で1時間撹拌した後、0℃まで暖める。
14. 2MのHCl(〜3.8kg)でpH調節を行いpHを1〜3にして反応混合液を急冷する。
15. 相を分離する。
16. 2.3kgのEtOAcで水相を抽出する。
17. 2.3kgのEtOAcで水相を抽出する。
18. 水相を捨てる。
19. 有機相を組み合わせ、2kgのNa2SO4で少なくとも1時間乾燥させる。Na2SO4を加えるまでは有機相の温度を20〜25℃にしておく。
20. スラリーをろ過してNa2SO4を取り除く。
21. 組み合わせた有機相を真空蒸留により〜1.5Lに濃縮する(薄いスラリーを形成する)。
22. 2.8kgのメチルt−ブチルエーテル(MTBE)をスラリーに入れる。
23. 混合液を〜1.5Lに濃縮する。
24. 2.8kgのMTBEをスラリーに入れる。
25. 混合液を〜1.5Lに濃縮する。
26. 1.9kgのMTBEをスラリーに入れる。
27. スラリーを〜0℃まで冷却し、化合物3をろ過により単離する。
28. 〜0℃に予冷した1.9kgのMTBEを用いて蒸留槽に順洗する。
29. その塊を粒状固体が得られるまで脱液する。必要に応じて6倍量のトルエンとHOAc(85:15)を用いて再度スラリーにして化合物3の純度を上げる。
30. その液状塊を真空下において<40℃でを乾燥させる。
式4の化合物の調製
2. 反応混合液を−3〜3℃まで冷却する。
3. 0.4kgのトリエチルシランを反応混合液に入れる。この添加時の反応混合液の温度は15℃未満に維持する。
4. トリエチルシランを添加してから30分後に反応混合液から試料を採取し、HPLCで分析を行い、化合物3から化合物4への変換の終了を確認する。
5. 4.0kgのMTBEを反応混合液に入れる(添加時の混合液の温度を15℃未満に維持する)。
6. 混合液を0℃まで冷却し、少なくとも30分間撹拌する。
7. 化合物4をろ過により単離し、1.6kgのMTBEを用いて反応槽に順洗する。
8. 得られた化合物4を真空下において<60℃で乾燥させる。
注記:4倍量のアセトンを用いて再度スラリーにすることで化合物4の純度を上げてもよい。そのスラリーを40℃まで2時間暖め、18〜25℃まで12時間冷却した後、ろ過し、1倍量のアセトンで2度洗浄する。
式6aの化合物の調製
1. 0.55kgのCDIおよび0.042kgのイミダゾールを反応炉1に入れる。
2. 2.67kgのTHFを反応炉1に入れ、撹拌してスラリーを形成する。
3. 1.00kgの化合物4を部分的に反応炉1に入れ、CO2オフガスを抑える。この添加は吸熱を伴う
4. 0.89kgのKEMを反応炉2に入れる。
5. 4.45kgのTHFを反応炉2に入れ、撹拌してスラリーを形成する。
6. 0.44kgのMgCl2を反応炉2に入れる(部分的に入れて発熱を抑える)。
7. 反応炉2の内容物を50℃まで暖め、その温度で少なくとも2時間撹拌する。
8. 反応炉1の内容物を反応炉2に移す。非常に早く移すと混合液が一時的に濃くなる。
9. 反応炉2の内容物を少なくとも12時間、50℃で撹拌する。
10. スラリーを周囲温度まで冷却する。
11. 反応混合液を7.0kgの28wt%H3PO4水溶液(2.3kgの85wt%H3PO4を4.7kgのH2Oに溶解したもの)上に移すことにより反応物を急冷する。この添加は発熱を伴う。水層の最終的なpHは1〜2とする。
12. 有機(上)相を1.2kgの20wt%NaHSO4水溶液(0.24kgのNaHSO4を0.96kgのH2Oに溶解したもの)で洗浄する。水層の最終的なpHは1〜2とする。
13. 有機(上)相を1.2kgの20wt%NaCl水溶液(0.24kgのNaClを0.96kgのH2Oに溶解したもの)で洗浄する。
14. 有機(上)相を5.0kgの10wt%KHCO3水溶液(0.50kgのKHCO3を4.5kgのH2Oに溶解したもの)で洗浄する。水層の最終的なpHは8〜10とする。
15. 有機(上)相を1.2kgの20wt%NaCl水溶液(0.24kgのNaClを0.96kgのH2Oに溶解したもの)で洗浄する。水層の最終的なpHは7〜9とする。
16. 有機相を濃縮し、その溶媒をEtOHに交換する。
17. 濃度を〜3.5L/kg入力に調節する。
18. 0.6倍量の水を入れる。
19. 70〜80℃まで暖めて澄明液を形成する。
20. 40℃まで冷却し、0.1wt%の化合物6をシードとして加える。
21. ゆっくりと5℃まで冷却する。
22. 少なくとも2時間静置する。
23. その塊をろ過し、1.35kgの容量のEtOHとH2O(50:50)(1.2kgのEtOHと1.5kgのH2Oを組み合わせたもの)で洗浄する。
24. その塊を50℃未満で乾燥させる。
式9aの化合物の調製
2. 0.33kgのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.1当量)、0.001kgの氷酢酸、および3.3kgのトルエンを反応炉1に入れる。
3. 混合液を〜100℃まで暖める(この操作時にMeOHが蒸留する場合があることに留意されたい)。
4. 1時間後、HPLCで反応が終了とされる(〜2%の化合物6aが残留することは明らかである)1。
5. 反応炉1内の混合液を18〜25℃まで冷却する。
6. 0.29kgの(S)−(+)−バリノール(1.1当量)を1.0kgのトルエンに溶解したものを反応炉1に入れ、周囲温度で撹拌を続ける。
7. 1時間後、HPLCで反応が終了とされる(<1%の化合物6a)。
8. 反応炉1の内容物を〜2L/kgに濃縮する。
9. 1.8kgのDMF、0.09kgの塩化カリウム(0.5当量)、および1.13kgのN,O−ビストリメチルシリルアセトアミド(2.2当量)を反応炉1に入れる。
10. 反応炉1内の混合液を〜100℃まで暖める。
11. 反応を〜1時間で終了する(〜5%の化合物8aが残留する)。
12. 反応炉1の内容物を18〜25℃まで冷却する。
13. 10kgのDCMを反応炉1に入れる。
14. 1NのHCl水溶液2.0kgを混合液の温度を<35℃に維持しながら〜15分かけて反応炉1に入れる。
15. 混合液を少なくとも10分間撹拌して化合物8aを脱シリル化する。脱シリル化の進捗をTLCで監視する。2
16. 相を分離する。
17. 有機相を4.0kgの水で洗浄する。
18. 有機相を4.0kgの5%重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。
19. 有機相を4.0kgの水で洗浄する。
20. 蒸留により有機相を〜1.5L/kgの化合物6aに濃縮する。
21. 溶媒を蒸留によりACNに交換し、スラリーを形成する。〜8L/kgの化合物6aとなるように最終的な容量を調節する。
22. 混合液を加熱して環流させ、固体を再度溶解させる。
23. 溶液を75℃まで冷却し、化合物9aのシードを入れる。
24. 混合液を少なくとも2時間かけて0℃まで冷却し、その温度で少なくとも1時間静置する。
25. 化合物9aをろ過により単離し、液状塊を1.6kgの冷ACNで洗浄する。
26. 液状塊を真空下において<40℃で乾燥させる。
注記:
1. HPLCにおける残留化合物6aのANはベースラインアーチファクトにより誇張される。この工程のHPLCは、化合物8aに対してわずか2%の化合物6aしか示していない。試薬をより多く添加し、反応時間を延ばしても、典型的には、化合物6aの観測レベルはそれ以上低減されないことが実験により実証されている。
2. TLC法:
溶離溶媒:100%酢酸エチル、シリル化化合物9a(Rf:0.85)、化合物9a(Rf:0.50)。
式10の化合物の調製
2. 4.7kgのイソプロピルアルコールおよび4.0kgの水を反応炉1に入れる。
3. 0.34kgの45%KOH水溶液を反応炉1に入れる。
4. 反応炉1内の混合液を30〜40℃まで暖める。
5. 加水分解が終了すると、0.19kgの氷酢酸を加える。
6. 混合液を60〜70℃まで暖め、溶液を反応炉2に研磨ろ過する。
7. 反応炉2内の混合液を55〜65℃まで冷却する。
8. 化合物10(国際特許出願公報WO2005/113508号参照)のスラリーをシードとして0.28倍量のイソプロピルアルコールと水(6:4)に加える。
9. 混合液を少なくとも2時間かけて18〜25℃まで冷却し、撹拌してスラリーを形成する。
10. 混合液を0℃まで冷却し、少なくとも2時間撹拌する。
11. 化合物10をろ過により単離し、その塊を3×1Sの冷イソプロピルアルコール:水(6:4)溶液で洗浄する。
12. 単離した固体を真空下において<50℃で乾燥させる。
化合物15の調製
化合物16の調製
Claims (76)
- 前記式2の化合物は、該式2の化合物をメタル化して有機金属化合物を得て、該有機金属化合物を3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドと接触させることにより前記式3の化合物に変換される、請求項3に記載の方法。
- 前記有機金属化合物はオルガノ−リチウム化合物である、請求項4に記載の方法。
- 前記オルガノ−リチウム化合物は、式2の化合物をジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、アルキルリチウム化合物で処理することにより形成される、請求項5に記載の方法。
- 前記オルガノ−リチウム化合物は、式2の化合物をジブチルマグネシウムまたはブチルエチルマグネシウムで処理した後、アルキルリチウム化合物で処理することにより形成される、請求項5に記載の方法。
- 前記アルキルリチウム化合物は、n−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウムである、請求項6または7に記載の方法。
- 前記式2の化合物を、前記ジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、約−50±50℃の温度で、前記アルキルリチウム化合物を用いて処理する、請求項6に記載の方法。
- 前記式2の化合物を、前記ジアルキルマグネシウム化合物で処理した後、約−20±20℃の温度で、前記アルキルリチウム化合物を用いて処理する、請求項6に記載の方法。
- 2,4−ジメトキシ安息香酸を臭素化することにより前記式2の化合物またはその塩を調製する工程をさらに包含する、請求項3〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記2,4−ジメトキシ安息香酸は、酸の存在下において臭素で処理することにより臭素化される、請求項11に記載の方法。
- 前記式3の化合物は、酸の存在下においてシラン還元剤で処理することにより前記式4の化合物に変換される、請求項13に記載の方法。
- 前記シラン還元剤はトリエチルシランであり、前記酸はトリフルオロ酢酸である、請求項14に記載の方法。
- Rcは、ハロまたは1−イミダゾリルである、請求項16に記載の方法。
- 前記式4の化合物は、1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理することにより前記式5aの化合物に変換される、請求項18に記載の方法。
- 前記式5’の化合物は、対応するマロン酸モノアルキル塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項20に記載の方法。
- Rはエチルである、請求項20に記載の方法。
- 前記式5’の化合物は、マロン酸モノエチルカリウムで処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項22に記載の方法。
- 前記式6の化合物は、N,N−ジメチホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式7の化合物に変換される、請求項24に記載の方法。
- 前記N,N−ジメチホルムアミドジメチルアセタールを用いた処理は、酢酸の存在下において約100±50℃の温度で行われる、請求項25に記載の方法。
- 前記式7の化合物は、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールで処理することにより前記式8の化合物に変換される、請求項27に記載の方法。
- 前記式8の化合物は、塩化カリウムおよびN,O−ビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより前記式9の化合物に変換される、請求項29に記載の方法。
- 前記式9の化合物は、塩基で処理することにより前記式10の化合物に変換される、請求項31に記載の方法。
- 前記式9の化合物は、水酸化カリウム水溶液をイソプロピルアルコール水溶液中で処理することにより前記式10の化合物に変換される、請求項32に記載の方法。
- 前記式8の化合物は、塩化カリウムおよびN,Oビストリメチルシリルアセトアミドで処理することにより環化される、請求項34に記載の方法。
- 前記式9の化合物は、塩基で処理することにより前記式10の化合物に変換される、請求項36に記載の方法。
- 前記式9の化合物は、水酸化カリウム水溶液をイソプロピルアルコール水溶液中で処理することにより前記式10の化合物に変換される、請求項37に記載の方法。
- 前記式7の化合物は、(S)−2−アミノ−3−メチル−1−ブタノールで処理することにより前記式8の化合物に変換される、請求項39に記載の方法。
- 前記式6の化合物は、N,N−ジメチホルムアミドジメチルアセタールで処理することにより前記式7の化合物に変換される、請求項41に記載の方法。
- 前記N,N−ジメチホルムアミドジメチルアセタールを用いた処理は、酢酸の存在下において約100±50℃の温度で行われる、請求項42に記載の方法。
- 前記式5’の化合物は、前記対応するマロン酸モノアルキル塩で処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項44に記載の方法。
- 前記マロン酸モノアルキル塩はマロン酸モノエチル塩である、請求項45に記載の方法。
- 前記式5’の化合物は、マロン酸モノエチルカリウムで処理することにより前記式6の化合物に変換される、請求項45に記載の方法。
- 前記式3の化合物またはその塩は、酸の存在下においてシラン還元剤で処理することにより前記式4の化合物またはその塩に変換される、請求項50に記載の方法。
- 前記シラン還元剤はトリエチルシランであり、前記酸はトリフルオロ酢酸である、請求項51に記載の方法。
- Ryは、トリフラート、メシラート、トシラート、またはブロシラートである、請求項53に記載の方法。
- 前記式10の化合物を含む溶液に種晶を加えることにより該式10の化合物を結晶化する工程をさらに包含する、請求項31〜33および36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記種晶は、X線粉末回折計で測定した6.56、13.20、19.86、20.84、21.22、および25.22の回折角2θ(°)に特徴的な回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する、請求項55に記載の方法。
- 前記種晶は、X線粉末回折計で測定した8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16、および25.74の回折角2θ(°)に特徴的な回折ピークを持つX線粉末回折パターンを有する、請求項55に記載の方法。
- 前記種晶は、約162.1±5.0℃の推定開始温度を有する、請求項55に記載の方法。
- 前記種晶は、約70%以上の結晶純度を有する、請求項55または57に記載の方法。
- 前記式10の化合物を含む医薬製剤または単位用量剤形を調製する工程をさらに包含する、請求項31〜33および36〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式10の化合物および該化合物を治療に用いるための使用説明書を含むキットを準備する工程をさらに包含する、請求項31〜33および36〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機金属試薬は、ジアルキルマグネシウム、ジアルキル亜鉛、ハロゲン化アルキルマグネシウム、トリアルキルアルミニウム、または金属水素化物試薬である、請求項62に記載の塩。
- 前記有機金属試薬は、ジブチルマグネシウムまたはブチルエチルマグネシウムである、請求項63に記載の塩。
- 前記有機金属試薬はブチルエチルマグネシウム−ブタノール付加物である、請求項63に記載の塩。
- 請求項62〜65のいずれか一項に記載の塩をアルキルリチウム試薬で処理することにより調製されるオルガノリチウム化合物。
- 前記式14の化合物は、該式14の化合物をメタル化し、3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドで処理して該式15の化合物またはその塩を得ることにより該式15の化合物またはその塩に変換される、請求項73に記載の方法。
- 前記式14の化合物は、塩化イソプロピルマグネシウムで処理することによりメタル化される、請求項74に記載の方法。
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