CZ304983B6 - Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru - Google Patents
Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304983B6 CZ304983B6 CZ2012-697A CZ2012697A CZ304983B6 CZ 304983 B6 CZ304983 B6 CZ 304983B6 CZ 2012697 A CZ2012697 A CZ 2012697A CZ 304983 B6 CZ304983 B6 CZ 304983B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- mixture
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 10
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 title description 10
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 title description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C(OC)=C1 VQTDPCRSXHFMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 3-oxo-3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- -1 Zerc-AmOK Chemical compound 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CCRLFRUTXHBWBD-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC(=O)c1cc(I)c(OC)cc1OC Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)c1cc(I)c(OC)cc1OC CCRLFRUTXHBWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] Chemical compound [Br-].FC1=C(Cl)C=CC=C1C[Zn+] IJTJIJAEHBQGSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 4
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZNOFODHXGBOZTQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1Br ZNOFODHXGBOZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPQPNCXDZVUOKF-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CC(=O)c1cc(Br)c(OC)cc1OC Chemical compound COC(=O)CC(=O)c1cc(Br)c(OC)cc1OC QPQPNCXDZVUOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMVPLCMLHIKGCV-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CC(=O)c1cc(I)c(OC)cc1OC Chemical compound COC(=O)CC(=O)c1cc(I)c(OC)cc1OC MMVPLCMLHIKGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- CRSXNIDRNOSBMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC(Br)=C(OC)C=C1OC CRSXNIDRNOSBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(OC)=C1 GPVDHNVGGIAOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUZYLCPPVHEVSV-IBGZPJMESA-N 6-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-1-[(2r)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=2N([C@@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- VSNMTYWHAGYTJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=CN(C)C)C(=O)C1=CC(Br)=C(OC)C=C1OC VSNMTYWHAGYTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enoyl benzoate Chemical compound C=CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 MYNDRZPWXNINHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYUUUWFWJLDNW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-iodo-2,4-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1I KIYUUUWFWJLDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=CC=C1CBr HYILLTADABKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F NJYBIFYEWYWYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CC=CC=C1 WITZNUZCSIOXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L Zinc bromide Inorganic materials Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HOSXICNCYBUYAW-UHFFFAOYSA-N dimethylamino prop-2-enoate Chemical compound CN(C)OC(=O)C=C HOSXICNCYBUYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L dipotassium;2-ethylpropanedioate Chemical compound [K+].[K+].CCC(C([O-])=O)C([O-])=O GMVIQOCPXTZUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N ethoxy-n,n-di(propan-2-yl)phosphonamidous acid Chemical compound CCOP(O)N(C(C)C)C(C)C NOAAMORLQWOAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- WWFQLQQWUDQYLF-LJQANCHMSA-N methyl 6-bromo-1-[(2S)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(C(=CN(C2=CC=1OC)[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)C)C(=O)OC)=O WWFQLQQWUDQYLF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II spočívá v halogenaci 2,4-dimethoxyacetofenonu vzorce III na jádře za vzniku sloučeniny vzorce IV, která reakcí s dialkylkarbonáty za přítomnosti silných bází poskytne benzoylacetát vzorce V, který reakcí s činidly vzorce Me.sub.2.n.NC(OR.sup.1.n.).sub.2.n.nebo (Me.sub.2.n.N).sub.2.n.COR.sup.1.n.poskytne meziprodukt vzorce VI, který reaguje s (S)-(+)-valinolem za vzniku sloučeniny vzorce II.
Description
Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu výroby elvitegraviru I,
který je v současné době ve fázi III klinického hodnocení pro léčbu HTV infekce. Léčivo bylo objeveno firmou Japan Tobacco a bylo licencováno firmou Gilead Sciences, která provádí klinický vývoj.
Dosavadní stav techniky
V základním patentu firmy Japan Tobacco, Inc. (US 7 176 220; EP 1 564 210; WO 2004/046115) jsou popsány dva analogické syntetické postupy vycházející z 2,4-difluorbenzoové kyseliny 1. Podle prvního postupu uvedeného ve Schématu 1 je tato výchozí látka v několika stupních nejprve převedena na benzoylakrylát 5. Ten je substituován (S)-(+)-valinolem 6 na enamin 7, který je následně cyklizován na chinolin 8, jehož volná hydroxylová skupina je ochráněna reakcí s chlormravenčanem methylnatým na karbonát 9a. Ten v dalším stupni za přítomnosti organopalladiového katalyzátoru reaguje s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 (připraveným z 3chlor-2-fluorbenzylbromidu 10 za podmínek Negishiho kaplingu) na chráněný benzylchinolonový derivát 12a. Ten je v dalším stupni alkalicky odchráněn na meziprodukt 13, který je v posledním stupni podroben reakci s methoxidem sodným na koncový produkt Elvitegravir (Schéma 1).
X^xCOOH
NIS
-COOH sOCIa
H2SO4
(3
COCI
F (1) (2)
F
0°) (11)
NaOH (12a) -
Schéma 1
NIS - X-jodsukcinimid
EDIPA - ethyldiisopropylamin DMAP - dímethylaminopyridin Ph - fenyl
Druhý postup popsaný v základním patentu je shodný s postupem uvedeným ve Schématu 1 až do intermediátu 8, jehož hydroxylová skupina je chráněna férc-butyldimethylsilylchloridem. Takto získaný chráněný silyl-ether 9b je dále podroben Negishiho kaplingu s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem 11 za přítomnosti bis(dibenzylidenaceton)palladia(0) a tris(2-furyl)fosfinu na chráněný intermediát 12b. Další postup je shodný s předchozí syntetickou cestou a zahrnuje alkalickou deprotekci na hydroxykyselinu 13, následovanou reakcí s methoxidem sodným (Schéma 2).
Schéma 2
V patentové přihlášce firmy Matrix Laboratories WO 2011/004389 je uvedena syntéza analogie ká s postupem ze základního patentu, využívající chránění hydroxylu pomocí tetrahydropyrany lově skupiny (Schéma 3).
. 7 CZ 304983 B6
Schéma 3
Novější patent firmy Gilead Sciences US 7 825 252 (Schéma 3) vychází z 2,4-dimethoxybenzoové kyseliny 14. Taje sledem reakcí převedena na methylester 16, jehož reakcí s 3-chlor2-fluorbenzylzinkbromidem 11 je získaný ester 17 v dalších krocích převeden na β-ketoester 20. Jeho reakce s DMF-dimethylacetalem poskytne benzoylakrylát 21, který dále s (SýJ+j-valinolem 6 poskytne enamin 22. Jeho hydroxylová skupina je v dalším stupni ochráněna reakcí s tercío butyldimethylsilylchloridem a vzniklý 23 je následně zacyklen na chráněný chinolonový derivát 24. V posledním stupni pak dojde jak k hydrolýze ethylesteru, tak k odstranění chránící TBDMS skupiny (Schéma 4).
MeOH
(23) toluen
K2CO3 n-Bu4PBr
Schéma 4
THF - tetrahydrofuran
Postup uvedený v procesním patentu firmy Gilead Sciences US 7 825 252 využívá obdobné syntézy chinolonového kruhu jako postupy již popsané, ovšem s odlišným způsobem výstavby klíčových intermediátů (Schéma 5). V prvním kroku této syntézy je nejprve bromkyselina 15 převedena na hořečnatou sůl, po následném přídavku butyllithia vzniklá sůl reaguje se substituovaným benzaldehydem 25 na hydroxykyselinu 26. Hydroxyskupina je v dalším kroku odredukována pomocí triethylsilanu na kyselinu 18. Taje dále reakcí s karbonyldiimidazolem převedena na imidazolový funkční derivát 27, který následně reaguje s ethylmalonátem draselným na β-ketoester 20. Další postup je již shodný s výše uvedenými postupy (Schéma 5).
Schéma 5
TFA - kyselina trifluoroctová
Podstata vynálezu
Předmětem podle tohoto vynálezu je zlepšený způsob výroby intermediátů elvitegraviru obecného vzorce II,
kde X je Cl, Br, I a kde R je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, vycházející z potenciálně velmi levného 2,4-dimethoxycetofenonu vzorce III, vyráběného ve dvou stupních z resorcinolu, který je běžně komerčně dostupný a je vyráběn v tunových množstvích.
Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje následující kroky:
2,4-dimethoxyacetofenon vzorce III (lil) se halogenuje na jádře za vzniku sloučeniny IV.
Halogenace se provádí například v acetonitrilu nebo v jeho směsi s dalšími rozpouštědly, při teplotě v rozmezí -10 až -40 °C.
(IV)
Sloučenina IV, kde X je Cl, Br, nebo I, poskytne reakcí s dialkylkarbonáty za přítomnosti silných bází, benzoylacetát obecného vzorce V,
OR (V)
Silnou bází se míní například hydrid, alkoxid nebo disilazid alkalického kovu, s výhodou NaH, MeONa, terc-BuOK, Zerc-AmOK, 3,7-dimethyl-3-oktylát draselný nebo hexamethyldisilazid sodný nebo draselný. Reakce s dialkylkarbonáty se provádí v rozpouštědle, kterým je například tetrahydrofuran nebo toluen, případně jejich směsi při zvýšené teplotě, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí 50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla nebo směsi.
Sloučenina vzorce V, kde X a R mají výše uvedený význam, poskytne reakcí s činidly obecného vzorce Me2NC(OR’)2 nebo (Me2N)2COR*, kde R1 je (ne)rozvětvený C1-C4 alkyl, intermediát obecného vzorce VI,
OR (VI)
Sloučenina vzorce VI, kde X a R mají výše uvedený význam, pak reakcí s (ó)-(+)-valinolem poskytne intermediát II.
Při zavádění atomu halogenu, například bromu nebo jodu, do molekuly derivátů acetofenonu vždy dochází k soupeření možnosti halogenace acetylové skupiny s halogenací na jádro. Zatímco při halogenací acetofenonů s neaktivovaným jádrem dochází především k halogenaci na acetylové skupině, u vysoce aktivovaných látek, jakým je například 2,4-dimethoxyacetofenon již převládá halogenace na jádře. Přesto není syntéza příslušných halogensubstituovaných acetofenonů IV jednoduchá, protože dochází současně i k halogenaci na postranním řetězci za vzniku dihalogenovaných derivátů. V literatuře je dokumentována syntéza látky IVa pouze roztíráním acetofenonu III s A-bromsukcinimidem bez rozpouštědla {Tetrahedron Letí. 2006, 47, 4707-4710), bromací tetrabutylamonium bromidem za přítomnosti dimethyldioxiranu (Lett. Org. Chem. 2009, 6, 585-587), nebo bromací bromem v kyselině octové při -20 °C (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 18, 2464—2473). První dvě zmíněné metody jsou z procesního hlediska nevhodné. Vzhledem ktomu, že teplota tuhnutí kyseliny octové je přibližně 16 °C, není nijak překvapivé, že roztoky acetofenonu III v kyselině octové jsou při teplotě kolem 0 °C zcela tuhé a nemíchatelné ani mechanickým míchadlem. Tento publikovaný postup je tedy zcela nepoužitelný. Podobná situace je u syntézy jodder i vátu IVb přímou jodací acetofenonu III. Opět je popsána jodace tetrabutylamonium jodidem za přítomnosti dimethyldioxiranu {Lett. Org. Chem. 2009, 6, 585-587). Další možností je selectfluorem zprostředkovaná jodace jodem {Chem. Commun. (Cambridge, United Kingdom) 2002, 488—489), která opět vzhledem k ceně selectfluoru není komerčně zajímavá.
Br2 (pro X = Br) IC1 (pro X = I)
MeCN, - 20 “C
báze
C=O(OR)2
Schéma 6
Při našich pokusech o bromaci látky III jsme nejprve zkoušeli, zda není u přímé bromace chyba v údaji a nelze ji provádět v kyselině octové při teplotě 20 °C. Za těchto podmínek, ale vzniká velmi bohatá směs obsahující jak nezreagovanou látku, tak směsi mono, di a vícesubstituovaných derivátů. Poté jsme se zaměřili na přímou bromaci v různých směsných rozpouštědlech obsahujících kyselinu octovou při teplotě -20 °C. Nejlepší výsledky byly dosaženy při použití směsi kyseliny octové a acetonitrilu. Překvapivě jsme zjistili, že ještě lepší výsledky lze dosáhnout při bromaci suspenze látky III v acetonitrilu při teplotě -20 °C. Obdobně jsme provedli i jodaci pomocí IC1 vedoucí k jodderivátu IVb.
V literatuře je popsána syntéza benzoylacetátů z příslušných acetofenonů reakcí s alkylkarbonáty za katalýzy silných bází, většinou za katalýzy NaH. Aplikací v literatuře popsaných podmínek jsme syntetizovali i alkylbenzoylacetáty V. Dále jsme zjistili, že kromě NaH lze jako bázi použít i další látky dostatečně bazické a mající dostatečnou rozpustnost v použitém rozpouštědle, např. methoxid sodný nebo draselný, fórc-butoxid sodný nebo draselný, tórc-amylát sodný nebo draselný a s výhodou hexamethyldisilazid sodný nebo draselný, nebo 3,7-dimethyl-3-oktylát draselný (KDMO).
V další části syntézy je strategie založená na dobře známých postupech syntézy chinolonového skeletu, který je i průmyslově využíván při produkci některých antibakteriálních chinolonů. Postup uvedený ve Schématu 7, spočívá v převedení benzoylacetátů reakcí s orthomravenčany na příslušné alkoxymethylenové deriváty, nebo reakcí s dimethylacetalem dimethylformamidu (DMFDMA), popřípadě jeho ekvivalentů (např. Bredereckova činidla) na příslušné dimethylaminomethylenové deriváty, v našem případě na látky VI. Tato reakce se obvykle provádí zahříváním benzoylacetátů s DMFDMA samotném, popřípadě ve směsi s vhodnými rozpouštědly (např. DMF nebo toluen) za zvýšené teploty. My jsme většinou používali reakci v samotném DMFDMA, kdy byla reakční doba nutná k úplné konverzi na VI nejkratší.
Reakcí látek VI s (S)-(+)-valinolem je pro obdobné látky popsána např. v US 7 825 252 nebo WO 2009/089263, kde provádějí reakci bez izolace dimethylaminomethylenového intermediátu z předchozího reakčního stupně, který je prováděn v toluenu. Reakci lze provádět kromě toluenu také v celé řadě dalších rozpouštědel, např. v THF, acetonitrilu a v řadě alkoholů. Nejlepší konverze za teploty místnosti byla pozorována v methanolu, kde již po 1 hodině míchání nebyla výchozí látka VI v reakční směsi přítomna (HPLC).
(Vaa; X = Br, R = Me\ Vab; X = Br, R = Et | Vba; X = I, R = Me I Vbb;X = l,R = Et /
Z Vlaa; X = Br, R = Mé\ / Vlab; X = Br, R = Et 1 I Vlba; X = I, R = Me I \ Vlbb; X = I, R = Et / (llaa; X = Br, R = Me\ llab; X = Br, R = Et 1 llba; X = l, R = Me I llbb; X = I, R = Et /
Schéma 7
Dalším předmětem podle tohoto vynálezu je způsob přípravy elvitegraviru vzorce I, který využívá intermediát II podle tohoto vynálezu, který zahrnuje například následující kroky: sloučenina II se převede na chráněný intermediát VII,
kde PG může být například skupina fórc-butyldimethylsilylová, případně jiné chránící skupiny vhodné pro chránění kyslíkového atomu, jak byly například uvedeny v Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, a takto získaný intermediát je posléze cyklizací s vhodným cyklizačním činidlem, jako je například s O.A-bistrimethylsilylacetamidem, převeden na chinolinový derivát vzorce VIII,
(Vlil), který pak reakcí s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za katalýzy vhodným Pd katalyzátorem poskytne intermediát vzorce IX,
který je po odchránění a hydrolýze převeden modifikací známého postupu na elvitegravir vzorce I.
Převedení intermediátů vzorce II na elvitegravir (I) lze provést několika způsoby popsanými v patentové literatuře a shrnutými v části Dosavadní stav techniky. Po ochránění vhodnou chránící skupinou jsou získané látky vzorce VII nejprve cyklizovány, například zahříváním s BSA, na chinolonový derivát vzorce VIII. Ten je potom převeden reakcí s 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidem za katalýzy vhodného Pd katalyzátoru na chráněný intermediát vzorce IX. V následných krocích se provádí odstranění chránící PG skupiny a hydrolýza esteru na karboxylovou ky- 9 CZ 304983 B6 selinu. Tyto kroky lze provést v libovolném pořadí. Nejvýhodnější je neprovádět vůbec izolaci a čištění intermediátu ΪΧ, ale provést kyselý rozklad reakční směsí, při kterém dojde k desilylaci a poté provést alkalickou hydrolýzu esteru a po okyselení získat přímo elvitegravir.
Schéma 8
Reakce byly rutinně sledovány pomocí HPLC na přístroji HP 1050 vybaveném kolonou Phenomenex Luna 5μ 08(2), 250 x 4,6 mm vybaveném UV detektorem 227 nm. Fáze A: 1,2 g NaH2PO4/l 1 vody (pH = 3,0; Fáze B: methanol).
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1 l-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)ethanon (IVa)
Roztok 2,4-dimethoxycetofenonu (III; 180 g, 1 mol) v acetonitrilu (2000 ml) byl pod dusíkem ochlazen na -15 °C a při této teplotě byl během 2 hodin lineárním dávkovačem přidán brom (200 g) a směs byla míchána při této teplotě 3 h. Vzniklá suspenze byla nalita na směs voda-led, nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Bylo získáno 248,8 g (96 %) narůžovělých krystalů o HPLC čistotě 93,5 %, které lze použít k následující reakci. Krystalizací 100 g tohoto surového produktu z methanolu bylo získáno 93 g (93 %) bezbarvých krystalů o t.t. 140 až 142 °C a HPLC čistotě 97,7 %. *H NMR (250 MHz, CDCf) δ (ppm): 8,12 (s, 1H, H-5), 6,46 (s, 1H, H-3), 3,97 (s, 3H, MeO), 3,94 (s, 3H, MeO), 2,55 (s, 3H, MeCO).
Příklad 2 ~{5-Jod-2,4-dimethoxyfenyl)ethanon (IVb)
Roztok 2,4-dimethoxycetofenonu (III; 18 g, 0,1 mol) v acetonitrilu (150 ml) byl pod dusíkem ochlazen na -20 °C a při této teplotě byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok IC1 (20 g) v acetonitrilu (10 ml) a směs byla míchána při této teplotě 3 h. Vzniklá suspenze byla nalita na směs voda-led, nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a vysušen ve vakuové sušárně při teplotě 50 °C. Krystalizací surového produktu z methanolu bylo získáno 28,5 g (93 %) slabě nafialovělých krystalů o t.t. 144 až 145 °C a HPLC čistotě 98,9 %. ‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,23 (s, 1H, H-5), 6,39 (s, 1H, H-3), 3,94 (s, 6H, MeO), 2,56 (s, 3H, MeCO).
Příklad 3
Methyl 3-(5-Brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoát (Vaa)
Navážka 60% disperze NaH v minerálním oleji (6 g) byla pod dusíkem převrstvena hexanem (50 ml), krátce míchána, poté byl hexan odsát injekční stříkačkou šeptem. Celý postup byl ještě 2x opakován a nakonec byl NaH převrstven toluenem (50 ml). K této suspenzi byl přidán dimethylkarbonát (9 g, 0,1 mol) a při teplotě 80 °C byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok l-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu (IVa; 13 g, 50 mmol) v suchém THF (120 ml) a směs byla dále míchána při této teplotě další 1 h. Poté byla ještě teplá reakční směs nalita na směs led-voda a vzniklá směs byla okyselena 10 % HC1 a extrahována ethylacetátem (2x 200 ml, 2x 100 ml). Vzniklý extrakt byl promyt solankou (3x 100 ml) a sušen MgSO4 za přídavku karborafinu. Odparek překrystalováním v methanolu poskytl 11,2 g (71 %) bezbarvých krystalů o t.t. 109 až 111 °C a HPLC čistotě 98,8 %. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,14 (s, 3H, H-5), 6,44 (s, 3H, H-3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 5H, MeO + CH2), 3,67 (s, 3H, COOMe).
Příklad 4
Ethyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoát (Vab)
Postupem popsaným v Příkladu 3 s použitím diethylkarbonátu byla získána závěrečnou krystalizací z ethanolu v 78% výtěžku látka Vab o t.t. 81 až 84 °C a HPLC čistotě 97,4 %. 'li NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,04 (s, 1H, H-5), 6,48 (s, 1H, H-3), 4,22 (q, 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3),
3,95 (s, 3H, MeO), 3,90 (s, 3H, MeO), 3,84 (s, 2H, CH2), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 5
Methyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoát (Vba)
Postupem popsaným v Příkladu 3 s použitím l-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)ethanonu (IVb) byla získána v 72% výtěžku látka Vba o t.t. 120 až 123 °C a HPLC čistotě 99,2 %. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,34 (s, 1H, H-5), 6,37 (s, 1H, H-3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 5H, MeO + CH2), 3,71 (s, 3H, COOMe).
Příklad 6
Ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoát (Vbb)
- 11 CZ 304983 B6
Ke komerčnímu 50% roztoku KDMO v heptanu (20 g, 51 mmol) byl přidán diethylkarbonát (10 g, 85 mmol) a při teplotě 80 °C byl během 1 hodiny lineárním dávkovačem přidán roztok l-(5jod-2,4—dimethoxyfenyl)ethanonu (IVb; 10 g, 33 mmol) v suchém THF (100 ml) a směs byla dále míchána při této teplotě další 4 h. Poté byla reakční směs nalita na směs led-voda a vzniklá směs byla okyselena 10 % HC1 a extrahována ethylacetátem (2x 100 ml, 2x 50 ml). Vzniklý extrakt byl promyt solankou (3x 5 ml) a sušen MgSO4 za přídavku karborafinu. Odparek překrystalováním v methanolu poskytl 8,1 g (65 %) bezbarvých krystalů o t.t. 87 až 89 °C a HPLC čistotě 97,3 %. ‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,34 (s, 1H, H-5), 6,37 (s, 1H, H-3), 4,19 (q, 7= 7,1 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,95 (s, 3H, MeO), 3,91 (s, 3H, MeO), 3,89 (s, 2H, CH2), 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 7
Methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (Vlaa)
Směs methyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoátu (Vaa; 12,5 g, 39,4 mmol) a DMFDMA (30 ml) byla pod dusíkem míchána při teplotě 80 °C 3 hodiny. Reakční směs byla odpařena k suchu a krystalizací z methanolu bylo získáno 12,7 g žlutých krystalků (87 %) o t.t. 122 až 124 °C a HPLC čistotě 99,1 %. ’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,79 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5), 6,41 (s, 1H, H-3), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,80 (s, 3H, MeO), 3,51 (s, 3H, COOMe), 3,03 (s, 6H, Me2N).
Příklad 8
Ethyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (Vlab)
Postupem popsaným v Příkladu 7 s použitím ethyl 3-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-3oxopropanoátu (Vab) byla získána v 92% výtěžku látka Vlab o t.t. 134 až 140 °C a HPLC čistotě 98,8 %. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,74 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5), 6,41 (s, 1H, H-3), 3,91 - 4,01 (m, 5H, MeO + OCÍ^CH3), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,03 (s, 6H, Me2N), 0,97 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Příklad 9
Methyl 2-{5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(dimethylamino)akrylát (VIba)
Postupem popsaným v Příkladu 7 vycházející z methyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3oxopropanoátu (Vba) byl v 83% výtěžku získán methyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylát (VIba) ve formě žlutých krystalů o t.t. 153 až 157 °C a HPLC čistotě 97,7 %. ‘H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,97 (s, 1H, -CH=), 7,63 (s, 1H, H-5), 6,35 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeOH), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,51 (s, 3H, COOMe), 3,03 (s, 6H, Me2N).
Příklad 10
Ethyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-(dimethylamino)akrylát (VIbb)
Postupem popsaným v Příkladu 7 vycházející z ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoátu (Vbb) byl v 87% výtěžku získán ethyl 2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylát (VIbb) ve formě žlutých krystalů o t.t. 151 až 156 °C a HPLC čistotě 98,9 %. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,95 (s, 1H, -CH=), 7,64 (s, 1H, H-5), 6,35 (s, 1H, H-3), 3,91 . 1?.
- 4,03 (m, 5H, MeO + OCHjCHj), 3,81 (s, 3H, MeO), 3,03 (s, 6H, Me2N), 0,96 (t, J= 7,1 Hz, 3H, OCH2CH2).
Přikladli (Sj-Methyl 3-( 1 -hydroxy-3-methylbutan-2-y lamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilaa)
K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 16,4 g, 44 mmol) vmethanolu (120 ml) byl přilit roztok (XH+j-valinolu (5 g, 48,5 mmol) v methanolu (20 ml) a směs byla míchána za tepoty místnosti 1 h. Směs byla odpařena na 1/3 objemu a po ochlazení byly vyloučené krystaly odsáty, promyty hexanem (25 ml) a vodou (2x 25 ml). Po vysušení bylo získáno 18,2 g látky (96 %) o t.t. 141 až 145 °C o HPLC čistotě 98,5 %. *H NMR (250 MHz, CDCfi) δ (ppm): 10,86 (bt, 1H, OH), 7,95 (d, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,41 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeOH), 3,63 -3,78 (m, 5H, MeO + CH.OHfi 3,53 (s, 3H, COOMe), 3,05 - 3,12 (m, 1H, CHN), 1,92 - 2,00 (m, 1H, CHMe2), 0,95 - 1,01 (m, 6H, CHMe2).
Příklad 12 (S)-Ethyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilab)
Postupem popsaným v Příkladu 11 vycházející z ethyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylátu (Vlah) byl v 89% výtěžku získán (S)-ethyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilab) ve formě žlutavých krystalů o t.t. 113 až 116 °C a HPLC čistotě 95,7 %. ’H NMR (250 MHz, CDCfi) δ (ppm): 10,87 (bt, 1H, OH), 8,09 (bd, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,42 (s, 1H, H-3), 3,91 - 4,03 (m, 5H, MeO + OCFfiCH,), 3,72 - 3,90 (m, 5H, MeO + CFfiOH), 3,05 - 3,11 (m, 1H, CHN), 1,87 - 2,08 (m, 1H, CHMe2), 0,92 - 1,05 (m, 9H, CHMe? + OCH2CHj).
Příklad 13
(.Vfi-Methyl 3—(1—hydroxy—3—methylbutan—2—ylamino)—2-(5—jod—2,4—dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilba)
Postupem popsaným v Příkladu 11 vycházející z methyl 2-(5-jod-2,4_dimethoxybenzoyl)-3(dimethylamino)akrylátu (VIba) byl v 83% výtěžku získán (S)-methyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4—dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilba) ve formě žlutavých krystalů o t.t. 115 až 119 °C a HPLC čistotě 97,2 %. ’H NMR (250 MHz, CDCfi) δ (ppm): 10,87 (bt, 1H, OH), 8,09 (bd, 1H, -CH=), 7,52 (s, 1H, H-5), 6,56 (s, 1H, H-3), 3,92 (s, 3H, MeO), 3,64 -3,80 (m, 5H, MeO + CH2OH\ 3,55 (s, 3H, COOMe), 3,05 - 3,13 (m, 1H, CHN), 1,92 - 2,02 (m, 1H, CHMe2), 0,97 - 1,03 (m, 6H, CHMeý).
Příklad 14 (S)-Ethyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-jod-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát (Ilbb)
Směs ethyl 3-(5-jod-2,4-dimethoxyfenyl)-3-oxopropanoátu (Vbb; 7,6 g, 20 mmol) a DMFDMA (10 ml) byla pod dusíkem míchána při teplotě 80 °C 4 hodiny. Reakční směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v methanolu (50 ml) a k tomuto roztoku byl přilit roztok (7?)-(+)-valinolu
- 13CZ 304983 B6 (2,5 g, 2,3 mmol) v methanolu (5 ml) a směs byla míchána za teploty místnosti 2 h. Směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v ethylacetátu a tento roztok byl vytřepán solankou (2x 25 ml) a sušen MgSO4. Po odpaření získaný odparek byl přečištěn krystalizací z ethanolu. Bylo získáno 8,5 g (87 %) nažloutlých krystalů o t.t. 111 až 116 °C o HPLC čistotě 98,1 %. *H NMR (250 MHz, CDC13) δ (ppm): 10,88 (bt, 1H, OH), 7,98 (d, 1H, -CH=), 7,66 (s, 1H, H-5), 6,36 (s, 1H, H-3), 3,91 - 4,01 (m, 5H, MeO + OCH2CHA, 3,71 - 3,90 (m, 5H, MeO + CH,OH). 3,05 - 3,16 (m, 1H, CHN), 1,81 - 2,02 (m, 1H, CHMe2), 0,93 - 1,05 (m, 9H, CHMe? + OCFLCHA.
Příklad 15 (S)-Methyl 6-brom-l-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylát
Sumární vzorec: Ci7H2oBrN05
Molekulová hmotnost: 398,25
K roztoku (SJ-methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu (Ilaa; 1,72 g, 4 mmol) v DMF (25 ml) byl přidán BSA (3 g) a směs byla míchána při teplotě lázně 100 °C 5 hodin. Poté byla směs zředěna vodou, míchána za teploty místnosti přes noc. Po odsátí, promytí vodou a vysušení bylo získáno 1,4 g (88 %) krystalů o t.t. 140 až 146 °C o HPLC čistotě 99,4 %).
Příklad 16 (S)-Methy 1 6-brom-1 -(1 -fórc-buty ldimethylsilyloxy)-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxy lát
Sumární vzorec: C23H34BrNO5Si
Molekulová hmotnost: 512,51
Roztok (iS)-methyl 6-brom-1 -(l-hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l ,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (1 g, 2,5 mmol), imidazolu (1,5 g, 22 mmol) a tercbutyldimethylsilylchloridu (1,5 g, 10 mmol) v DMF (15 ml) byla míchána za teploty místnosti 1 h. Po přilití ethylacetátu (50 ml) byla směs promývána vodou a posléze sušena MgSO4. Krystalizací odparku z toluenu bylo získáno 0,6 g (59 %) látky o t.t. 227 až 235 °C.
A
Příklad 17 (5)-6-(3-Chlor-2-fluorbenzy 1)-1 -(1 -hydroxy-3-methy lbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvigrevir I
K roztoku (Sj-methyl 6-brom-l-(l-(/erc-butyldimethylsilyloxy)-3-methylbutan-2-yl)-7methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylátu (0,5 g, 1 mmol) vTHF (5 ml) byl přidán jako katalyzátor PdCl2(PPh3)2 (0,1 g) a poté byl při teplotě 90 °C pod argonem během 4 hodin lineárním dávkovačem přidán 1M roztok 3-chlor-2-fluorbenzylzinkbromidu v THF (1,5 ml) a poté byla směs míchána při této teplotě 4 h. Po ochlazení byla reakční směs nalita na 1M HC1 (20 ml), směs byla míchána za teploty místnosti 4 h a poté byla extrahována CH2C12 (4x 20 ml). Získaný extrakt byl bez sušení odpařen k suchu, rozpuštěn v methanolu (5 ml) a po přidání roztoku NaOH (1 g) ve vodě (10 ml) byla směs míchána za teploty místnosti přes noc. Po okyselení kyselinou octovou a ochlazení byla směs ponechána v chladničce přes noc. Po odsátí bylo získáno 0,25 g (56 %) látky o 1.1.193 až 202 °C (rozkl.) a o HPLC čistotě 96,3 %.
Příklad 18 (7?)-Methyl 3-(l-hydroxy-3-methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylát) (Tř-IIaa)
K suspenzi methyl 2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)-3-(dimethylamino)akrylátu (Vlaa; 3,7 g, 10 mmol) v methanolu (30 ml) byl přilit roztok (R)-(+)-valinolu (1 g, 9,7 mmol) v methanolu (5 ml) a směs byla míchána za teploty místnosti 1 h. Směs byla odpařena k suchu, rozpuštěna v methylacetátu a tento roztok byl vytřepán solankou (2x 15 ml) a sušen MgSO4. Po odpaření získaný odparek byl přečištěn dvojnásobnou krystalizací z methanolu. Bylo získáno 3,2 g (74 %) nažloutlých kiystalů o t.t. 144 až 146 °C o HPLC čistotě 99,6 %. ’HNMR (250 MHz, CDC13) 8 (ppm): 10,76 (bt, 1H, OH), 7,92 (d, 1H, -CH=), 7,50 (s, 1H, H-5), 6,45 (s, 1H, H-3), 3,94 (s, 3H, MeO), 3,82 (s, 3H, MeO), 3,61 - 3,71 (m, 1H, CH2OH), 3,57 (s, 3H, COOMe), 3,03 -3,14 (m, 1H, CH,OH). 1,90 - 2,01 (m, 1H, CHMe2), 0,97- 1,02 (m, 6H, CHMe?).
Příklad 19 (/?)—6—(3—Chlor—2—fluorbenzy 1)— 1 —(1 —hydroxy—3—methylbutan—2-y 1)—7—methoxy-4—oxo— 1,4— dihydrochinolin—3—karboxylová kyselina — elvitagrevir 7?—I
Postupem popsaným v Příkladech 15 až 17 vycházejíc z (Á)-methyl 3-(l-hydroxy-3methylbutan-2-ylamino)-2-(5-brom-2,4-dimethoxybenzoyl)akrylátu 7?-IIaa byl bez izolace intermediátů získán v 17% výtěžku (7?)-6-(3-chlor-2-fluorbenzy 1)-1-( 1 -hydroxy-3-methylbutan-2-yl)-7-methoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina - elvitagrevir R-l ve formě bezbarvých krystalků o t.t. 1497 až 201 °C.
Claims (8)
1. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II, kde X je Cl, Br, I a kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, vyznačující se tím, že výchozí sloučeninou pro přípravu sloučeniny vzorce II je 2,4—dimethoxyacetofenon vzorce III, který se halogenuje na jádře za vzniku sloučeniny IV, 'ícA (IV) kde X je Cl, Br, nebo I, která reakcí s dialkylkarbonáty za přítomnosti silných bází poskytne benzoylacetát obecného vzorce V, (V) kde X a R mají výše uvedený význam, který reakcí s činidly obecného vzorce řč^NQOR1^ nebo (M^N^COR1, kde Me značí methylovou skupinu a R1 je rozvětvený nebo nerozvětvený C1-C4 alkyl, poskytne intermediát obecného vzorce VI, kde X a R mají výše uvedený význam, který poté reakcí s (5)-(+)-valinolem poskytne intermediát vzorce II.
1 ή _
2. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se halogenace provádí v rozpouštědle, kterým je acetonitril nebo jeho směsi s dalšími rozpouštědly.
3. Způsob výroby podle nároku la2, vyznačující se tím, že se halogenace provádí při teplotách v rozmezí -10 °C až -40 °C.
4. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že při reakci sdialkylkarbonáty se silná báze zvolí z hydridů, alkoxidů nebo disilazidů alkalických kovů, s výhodou NaH, methoxid sodný, terc-butoxid draselný, terc-amylát draselný, 3,7-dimethyl-3-oktylát draselný nebo hexamethyldisilazid sodný nebo draselný.
5. Způsob výroby podle nároku 4, vyznačující se tím, že se reakce sdialkylkarbonáty provádí v rozpouštědle, kterým je tetrahydrofuran, toluen nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí 50 °C až teplota varu použitého rozpouštědla.
6. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že činidlem obecného vzorce Me2NC(OR1)2 je dimethylacetal X,X-dimethylformamidu.
7. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce s (5}-(+)-valinolem se provádí v rozpouštědle, které se zvolí z tetrahydrofuranu, toluenu, rozvětveného nebo nerozvětveného C1-C4 alkoholu nebo v jejich směsi s dalšími rozpouštědly.
8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách v rozmezí od 20 °C do 50 °C.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-697A CZ304983B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| HUE13782934A HUE032859T2 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | New Production Process for Elvitegravir Synthesis and New Intermediates |
| EP13782934.7A EP2906529B9 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | A new production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
| ES13782934.7T ES2613815T3 (es) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Nuevo procedimiento de producción y nuevos intermedios para la síntesis de elvitegravir |
| PT137829347T PT2906529T (pt) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | Novo método de produção e novos intermediários da síntese de elvitegravir |
| PCT/CZ2013/000128 WO2014056464A1 (en) | 2012-10-12 | 2013-10-14 | A new production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-697A CZ304983B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012697A3 CZ2012697A3 (cs) | 2014-04-23 |
| CZ304983B6 true CZ304983B6 (cs) | 2015-03-11 |
Family
ID=49486314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-697A CZ304983B6 (cs) | 2012-10-12 | 2012-10-12 | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2906529B9 (cs) |
| CZ (1) | CZ304983B6 (cs) |
| ES (1) | ES2613815T3 (cs) |
| HU (1) | HUE032859T2 (cs) |
| PT (1) | PT2906529T (cs) |
| WO (1) | WO2014056464A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307255B6 (cs) * | 2013-07-11 | 2018-05-02 | Zentiva, K.S. | Nový způsob přípravy elvitegraviru |
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
| WO2016193997A2 (en) * | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007102499A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007110834A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| WO2008033836A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009036161A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009089263A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compositions and methods of use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE443048T1 (de) | 2002-11-20 | 2009-10-15 | Japan Tobacco Inc | 4-oxochinolinverbindungen und deren verwendung als hiv-integrase-inhibitoren |
| WO2011004389A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
-
2012
- 2012-10-12 CZ CZ2012-697A patent/CZ304983B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-14 EP EP13782934.7A patent/EP2906529B9/en active Active
- 2013-10-14 HU HUE13782934A patent/HUE032859T2/en unknown
- 2013-10-14 ES ES13782934.7T patent/ES2613815T3/es active Active
- 2013-10-14 PT PT137829347T patent/PT2906529T/pt unknown
- 2013-10-14 WO PCT/CZ2013/000128 patent/WO2014056464A1/en active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007102512A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007102499A1 (ja) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Japan Tobacco Inc. | ４－オキソキノリン化合物の製造方法 |
| WO2007110834A2 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | The Procter & Gamble Company | Malate salts, and polymorphs of (3s,5s)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid |
| WO2008033836A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009036161A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Gilead Sciences, Inc. | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors |
| WO2009089263A2 (en) * | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Ardea Biosciences Inc. | Novel compositions and methods of use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014056464A1 (en) | 2014-04-17 |
| CZ2012697A3 (cs) | 2014-04-23 |
| ES2613815T3 (es) | 2017-05-26 |
| EP2906529B9 (en) | 2017-03-15 |
| EP2906529A1 (en) | 2015-08-19 |
| HUE032859T2 (en) | 2017-11-28 |
| EP2906529B1 (en) | 2016-11-23 |
| PT2906529T (pt) | 2017-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2880017B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EA022099B1 (ru) | Способы и интермедиаты для получения ингибиторов интегразы | |
| WO2014060640A1 (en) | A process for the preparation of ospemifene | |
| CZ304983B6 (cs) | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| KR100492054B1 (ko) | Ｎ,Ｎ,6-트리메틸-2-(4-메틸페닐)-이미다조-[1,2-ａ]-피리딘-3-아세트아미드 및 이의 염의 제조방법 | |
| CN108864160A (zh) | 含硼小分子的制备方法 | |
| JP4724337B2 (ja) | キノリン置換カルボネート及びカルバメート誘導体の調製 | |
| EP2906540B1 (en) | An improved production method and new intermediates of synthesis of elvitegravir | |
| EP1262476B1 (en) | Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof | |
| SK10812002A3 (sk) | Spôsob prípravy chinolylakrylonitrilových derivátov a medziprodukty | |
| US6570035B2 (en) | Process for producing pivaloyl-acetic acid ester | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| CZ20697A3 (en) | Process of stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JP2000119221A (ja) | （２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイル）酢酸エステル誘導体の製造方法及びその製造中間体 | |
| JPH1087584A (ja) | Ｎ−シクロプロピルアニリン類の製造方法とそのための中間体 | |
| CZ2013544A3 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| Lee et al. | Synthesis of 2-benzylphenols: Transformation of the Baylis-Hillman adducts derived from 2-cyclohexen-1-one | |
| TW202112723A (zh) | 製備艾地骨化醇的方法以及中間體 | |
| KR20050012432A (ko) | 아토르바스타틴 합성 중간체의 제조방법 | |
| HK1209748B (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP2003342211A (ja) | ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法 | |
| JP2011074073A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191012 |