WO2007102512A1 - ４－オキソキノリン化合物の製造方法 - Google Patents

４－オキソキノリン化合物の製造方法 Download PDF

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Koji Matsuda
Koji Ando
Shigeji Ohki
Jun-Ichi Hoshi
Takahiro Yamasaki
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful as a synthetic intermediate for an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity and a method for producing the same.
  • the present invention also relates to a method for producing an anti-HIV agent using the synthetic intermediate.
  • Patent Document 1 includes a general formula [III]:
  • a method for producing a 4-oxoquinoline compound represented by the formula (hereinafter sometimes abbreviated as compound [III]) is disclosed. Specifically, the following production methods are known.
  • Patent Document 1 refer to page 67
  • Patent Document 2 Japanese Patent Document 1
  • Patent Document 1 refer to page 79
  • the above production method 1 1-1 and production method 2-1, respectively, are compounds corresponding to the above compound [III]
  • the present invention relates to a process for producing [1-2] and compound [1-5].
  • Production method 1-12, Production method 2-2, and Production method 5 show production examples through the introduction of hydroxyl-protecting groups and deprotection.
  • Production method 3 discloses a method of introducing a substituent after formation of the 4_oxoquinoline ring, and production method 4 specifically gives a production example of compound [12].
  • Patent Document 1 discloses that among compounds [III], one of compounds particularly useful as an anti-HIV agent is 6— (3-chloro-2-fluorobenzyl) 1— ((S) —1— (Hydroxymethyl —2-methylpropyl) 7-methoxy 1-oxo 1, 4-dihydroquinoline) 1 3-power Rubonic acid (hereinafter sometimes abbreviated as compound (10)) and its production method are disclosed.
  • Example 4 32 of Patent Document 1 describes the following production example.
  • the production of 2,4-difluoro-5_odobenzoic acid as a raw material is disclosed in the first step of Examples 4-33 of Patent Document 1.
  • NIS represents N-odosuccinimide
  • Catalyst represents a catalyst
  • other symbols are as described in Patent Document 1.
  • Patent Document 3 page 23, and Example 2-1 describe a production method in which the hydroxyl protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group.
  • Patent text Reference 3, page 12, Reference Example 1; page 17, Example 1 and page 39, Example 2-4 include compounds in which the hydroxyl protecting group is a tert-butyldimethylsilyl group as described below. A method for directly producing the compound (10) is described.
  • Patent Document 1 page 81, Reference Example 1, or Patent Document 2, page 80, Reference Example 1 includes 3-chloro-2-fluorobromide produced in the sixth step.
  • Analogue of Robenzinore Zinc 2,3-Diclonal Benzyl Chloride Strength
  • 2,3-Diclonal Benzyl Chloride Strength can be produced.
  • Patent Document 3 discloses a process for producing compound (10).
  • Example 2-2 page 28 of Patent Document 3.
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene
  • Catalyst represents a catalyst
  • other symbols are as described in Patent Document 3.
  • Patent Document 1 Patent Document 2 and Patent Document 3 disclose methods for producing compound (10), which have the following problems.
  • dimers are produced as a by-product depending on the base used, and a step for removing the by-produced dimer is further required, which greatly reduces the yield. thing.
  • Non-Patent Document 1 describes the following benzoic acid compounds and the like, but does not describe the compound (2 ') of the present invention described in detail below.
  • Patent Document 4 describes a power for describing an example of producing a 4-oxoquinoline skeleton from the following acrylate ester in the ring-closing reaction during the formation of the 4-oxoquinoline skeleton. According to the production method from the compound (7) to the compound (9) or the compound (6-B) to the compound (8) as described in the invention,
  • Non-patent document 2 describes the following benzoic acid compound [B] and the like (see scheme 2), but the description of the present compound (2 ') described in detail below is Absent.
  • Non-Patent Document 3 describes the following benzoic acid compounds [C] and [D] (see page 3512, compounds 10 and 12), which are described in detail below.
  • the invention compound (2 ') is not described.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 04/046115
  • Patent Document 2 International Publication No. 05/113509 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 05/113508 Pamphlet
  • Patent Document 4 US4695646 (Column 15, line 40)
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 11-84556
  • Non-Patent Literature l Zhurnal Organicheskoi Khimii 6 ⁇ , No. 1, pp. 68-71, 1970 (p. 70, 3)
  • Non-Patent Document 2 Synlett, vol. 5, p.447-448, 1996
  • Non-Patent Document 3 Macromolecules, vol. 28, p. 3509— 3515, 1995 Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a compound useful as a synthetic intermediate for an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity, a method for producing the compound, and a method for producing an anti-HIV agent using the synthetic intermediate.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom or C
  • the present invention is as shown in the following [1] to [45].
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4 ° is a hydrogen atom or a C to C alkyl
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, R is a hydrogen atom or C to C alkyl
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4 ° is a hydrogen atom or a C to C alkyl group.
  • X is a halogen atom.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 3 ° is a C to C alkyl group
  • X is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R ⁇ is a hydrogen atom or C ⁇ C alkyl Group.
  • x 1Q ° is a halogen atom.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom or C
  • R represents a fluorine atom or a methoxy group, and R represents a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and is an R ttC to C alkyl group.
  • R is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to C alkynole group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group, and R 2 ° ° is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group
  • R 2 ° is a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 3 ° is a C to C alkyl group.
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a C to C alkyl group
  • X is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 3 ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R 3 ° is a C to C alkyl group and X 2 ° is a halogen atom.
  • R dUU is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1Q ° represents a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group, and R 2 ° is a hydroxyl protecting group.
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group, and R 2 ° is a hydroxyl protecting group.
  • R 3 ⁇ is a C to C alkyl group
  • X is a halogen atom
  • R ′ represents a C to C alkyl group.
  • R ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • IT UU is a C to C alkyl group
  • X is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom or C
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 4UU is a hydrogen atom or a C to C alkyl
  • a method for producing the above compound (10) or a salt thereof which comprises producing the salt or a salt thereof.
  • R dUU is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to C alkyl group.
  • R 1Ci ° is a C to C alkyl group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group.
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group, and ⁇ °° is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 ⁇ is a C to C alkyl group
  • R 2 ° is a protecting group for a hydroxyl group.
  • R 3 ° is a C to C alkyl group.
  • R 3 °° is a C to C alkyl group.
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to NIC alkyl group.
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R 3 ° is a C to C alkyl group and X 2 ° is a halogen atom.
  • R 3UU is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 3 ° is a C to C alkyl group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R «C to C alkyl group.
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to C alkyl group.
  • R uu is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1Q ° is a compound represented by the general formula (3):
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1UU is a C to C alkyl group.
  • R 1UU represents a C to C alkyl group.
  • R 1W is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group, and R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R is a fluorine atom or a methoxy group
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group.
  • R 1Q ° is a C to C alkyl group, and R 2 ° is a hydroxyl-protecting group.
  • R 1UU is a C to C alkyl group, and R is a hydroxyl-protecting group.
  • R G1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • x 1 is a halogen atom
  • R 4 and R 6 are the same or different and are group A:
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1-4 represents a benzyl group or R a3 represents a C alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a group selected from the above gnolepe A,
  • R 4 and R 5 may join together to form a fused ring with the benzene ring to which they are attached,
  • R 6 may be the same or different.
  • R 31 is a hydrogen atom, cyan group, hydroxy group, amino group, nitro group, halogen atom, C
  • R 32 and R 33 are the same or different and each is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) a nitro group, (4) a halogen atom, or (5) 1 to 5 selected from the above group A
  • a heterocyclic group which may be substituted by a substituent (wherein the heterocyclic group is saturated or unsaturated containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom); (7) halogen atom and group B: C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from group A,
  • Heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from loop A (as defined above), 10 R a4 , 1 SR a4 , 1 NR a4 R a5 , 1 C 0 NR a4 R a5 , one SO NR a4 R a5 , -CO
  • R a4 and R a5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group
  • C carbon optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnoleop A
  • 3-10 represents a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted by 1 to 5 ring groups or 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnolepe A; 6 is a C alkyl group, selected from the above group A;
  • a C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents or the above-mentioned gnoley
  • a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A. ⁇
  • a C alkyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (8) _ ⁇
  • R a7 and R a8 are the same or different and each is substituted with a hydrogen atom, a group selected from the above-mentioned gnoleop B, or 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and the above-mentioned drape B.
  • C alkyl group
  • R a9 is a C alkyl group, and R al ° and 11 are the same or different.
  • R 4 and R 6 are the same or different and are group A:
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1-4 represents a benzyl group or R a3 represents a C alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a group selected from the above gnolepe A,
  • R 4 and R 5 may join together to form a fused ring with the benzene ring to which they are attached,
  • R 6 may be the same or different.
  • X 2 is a halogen atom.
  • R G1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • X 1 is a halogen atom
  • R 4 and R 6 are the same or different and are group A:
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R a3 represents a C alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a group selected from the above gnolepe A,
  • R 4 and R 5 may join together to form a fused ring with the benzene ring to which they are attached,
  • n 0 1 2 or 3
  • R 6 may be the same or different.
  • R 31 is a hydrogen atom, cyan group, hydroxy group, amino group, nitro group, halogen atom, C
  • R 32 and R 33 are the same or different and each is (1) a hydrogen atom, (2) a cyano group, (3) a nitro group, (4) a halogen atom, or (5) 1 to 5 selected from the above group A
  • a heterocyclic group which may be substituted by a substituent (wherein the heterocyclic group is saturated or unsaturated containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom); Saturated ring), (7) halogen atoms and group B:
  • R a4 and R a5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group,
  • C carbon optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnoleop A
  • 3-10 represents a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted by 1 to 5 ring groups or 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnolepe A; 6 is a C alkyl group, selected from the above group A; A C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents or the above-mentioned gnoley
  • a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A. ⁇
  • R a7 and R a8 are the same or different and each is substituted with a hydrogen atom, a group selected from the above group B forces, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the above group B forces.
  • R al ° and R al1 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C
  • R G1 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • X 1 is a halogen atom
  • R 4 and R 6 are the same or different and are group A:
  • R al and R a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C alkyl group.
  • R 1-4 represents a benzyl group or R a3 represents a C alkyl group.
  • R 5 is a hydrogen atom or a group selected from the above gnolepe A,
  • R 4 and R 5 may join together to form a fused ring with the benzene ring to which they are attached,
  • R 6 may be the same or different.
  • R 31 is a hydrogen atom, cyan group, hydroxy group, amino group, nitro group, halogen atom, C
  • R 32 and R 33 are the same or different and each represents (1) a hydrogen atom, (2) a cyan group, (3) A nitro group, (4) a halogen atom, (5) a C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group A, and (6) 1 to 5 groups selected from Group A above.
  • a heterocyclic group which may be substituted by a substituent (wherein the heterocyclic group is saturated or unsaturated containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom); Saturated ring), (7) halogen atoms and group B:
  • R a4 and R a5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C alkyl group,
  • C carbon optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnoleop A
  • 3-10 represents a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted by 1 to 5 ring groups or 1 to 5 substituents selected from the above-mentioned gnolepe A; 6 is a C alkyl group, selected from the above group A;
  • a C carbocyclic group optionally substituted by 1 to 5 substituents or the above-mentioned gnoley
  • a heterocyclic group (as defined above) which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A. ⁇
  • R a7 and R a8 are the same or different and each is substituted with a hydrogen atom, a group selected from the above group B forces, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the above group B forces.
  • R al ° and R al1 are the same or different and each represents a hydrogen atom or C
  • R represents a C alkyl group which may be substituted with a group selected from the above group B, or a halogen atom and 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned gnoleop B.
  • a compound represented by the above general formula [la] or a salt thereof is reacted with a halogenating agent.
  • R G2 represents a carboxyl protecting group.
  • R 5 and R b are the same or different and each represents a C alkyl group
  • R ei ° and R " 1 which may form a 5- or 6-membered heterocycle together with the adjacent nitrogen atom, are the same or different and each is a C alkyl group.
  • a compound represented by the above general formula [V] is reacted with a compound represented by the above general formula [XVII] to prepare a compound represented by the above general formula [VI] or a salt thereof.
  • R ′′ is a carboxyl protecting group, and other symbols are as described in [38] above.
  • a compound represented by the above general formula [la] or a salt thereof is reacted with a halogenating agent.
  • R is a C alkyl group, and and are the same or different,
  • a compound represented by the above general formula [lb] or a salt thereof and a compound represented by the above general formula [XIV] are reacted in the presence of a base to give a compound represented by the above general formula [XIII].
  • the compound represented by the above general formula [XV] or a salt thereof is subjected to hydrolysis reaction,
  • the present invention relates to a novel compound useful as a synthetic intermediate of an anti-HIV agent (compound) having integrase inhibitory activity, a method for producing these synthetic intermediates, and an anti-HIV agent (compound) using these synthetic intermediates ) (For example, a compound (10) etc.) can be provided.
  • the present invention can provide a method for producing an anti-HIV agent (compound) having a high industrial utility value.
  • an intermediate compound (2 ′) [compound (2-2): compound (2—) having a methoxy group in advance as a synthetic intermediate. 2—A) and (2-2-B), and / or compound (2-3): compound (2-3-A) and (2-3 B) It is possible to avoid yield reduction and sodium fluoride by-product due to (alkoxy group, especially methoxylation).
  • compound (2 ') in the ring-closing process can avoid the generation of hydrogen fluoride (HF), which causes corrosion of the production equipment, and is a problem (contracted) in the prior art. Reduction of rate, avoidance of corrosion of manufacturing equipment, etc.) can be overcome.
  • HF hydrogen fluoride
  • the present invention can also provide a method for producing the synthetic intermediate.
  • compound (2 ′) is stable per se and can withstand harsh conditions and / or long-term storage. Furthermore, the quality of the compound (2 ') can be controlled at the initial stage of production because the quality control of the anti-HIV agent (compound) (eg, the compound (10), etc.) can be performed only by simplifying the quality control in the subsequent process. Compound (2 ′) is an extremely important intermediate compound because it can be easily managed. [0402] Furthermore, in the present invention, since the compound (1) having a higher flowability is used as the starting material, the production method of the present invention can be used at a lower cost from the viewpoint of improving the supply stability of the raw material. The ability to produce agents (compounds).
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C to C alkyl group means a linear or branched alkyl group having carbon atoms:! To 4;

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Abstract

　本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗ＨＩＶ剤の合成中間体として有用な化合物、およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤の製造方法を提供する。具体的には、例えば、 　一般式（２’）： （式中、Ｒはフッ素原子またはメトキシ基であり、Ｒ４００は水素原子またはＣ１～Ｃ４アルキル基である。） で表される化合物またはその塩、およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗ＨＩＶ剤の製造方法を提供する。

Description

明 細 書
4一ォキソキノリン化合物の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として有用な 化合物およびその製造方法に関する。また、本発明は、当該合成中間体を用いた抗 HIV剤の製造方法などに関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1には、一般式 [III]：
[0003] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0004] (式中の各記号は特許文献 1に記載の通りである）
で表される 4 ォキソキノリン化合物（以下、化合物 [III]と略記する場合もある）の製 造方法を開示しており、具体的には下記の製法が知られている。
[0005] 製法 1一 1 (特許文献 1 :第 67頁参照）
[0006] [化 2]
Cy f Hal
[1 ]
第 1工程
第 4工程
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
[0007] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 64頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0008] 製法 1 2 水酸基の保護基を導入した化合物 [9]を用いた製法例 (特許文献 1：第 71頁参照）
[0009] [化 3]
Figure imgf000003_0003
[0010] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 68頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0011] 製法 2— 1 (特許文献 1 :第 72頁参照)
[0012] [化 4] rC N 隱"
Figure imgf000004_0001
[1 - 5]
[0013] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 69頁にも記載されている（スキーム中の各記号は
、特許文献 2にも記載されている）。
[0014] 製法 2— 2 水酸基の保護基の導入'脱保護工程を含む製法例（特許文献 1 :第 74 頁参照）
[0015] [化 5]
第 2工程
al
第 4工程
Figure imgf000005_0001
[0016] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 72頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0017] 製法 3 (特許文献 1：第 76頁参照）
[0018] [化 6]
Figure imgf000005_0002
[21 ] [1 -8]
[0019] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 74頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0020] 製法 4 (特許文献 1：第 77頁参照）
上記化合物 [12]の製法例をより具体的に以下に挙げる。
[0021] [化 7] 第 3工程
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
[0022] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである,
[0023] 製法 5 (特許文献 1 :第 79頁参照）
[0024] [化 8]
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
[1 - 1 2]
[0025] スキーム中の各記号は、特許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は特許文献 2、第 78頁にも記載されている（スキーム中の各記号は 、特許文献 2にも記載されている）。
[0026] 上記製法 1一 1および製法 2— 1は、それぞれ、上記化合物 [III]に相当する化合物
[1 - 2]および化合物 [1 - 5]の製法に関する。
製法 1一 2、製法 2— 2および製法 5では、水酸基の保護基の導入'脱保護を介する 製造例が示されている。
また、製法 3は、 4_ォキソキノリン環形成後に置換基を導入する方法が開示されて おり、製法 4では化合物 [12]の製法例がより具体的に挙げられている。
[0027] また、特許文献 1には、化合物 [III]のうち、抗 HIV剤として特に有用な化合物の 1 つとして、 6— (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ( (S)—1—ヒドロキシメチル —2—メチルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—力 ルボン酸 (以下、化合物（10)と略記する場合もある）およびその製法が開示されてレ る。
具体的には、特許文献 1の実施例 4 32には、下記の製造例が記載されている。 また、原料である 2， 4—ジフルォロ 5 _ョード安息香酸の製造は、特許文献 1の 実施例 4— 33の第 1工程に開示されている。
[化 9]
Figure imgf000008_0001
(10) 式中、 NISは、 N—ョードスクシンイミド、 Catalystは触媒を示し、他の記号は、特 許文献 1に記載の通りである。
なお、この製法は、特許文献 2、第 112頁、参考例 9にも記載されている。
この製法と同様な製法として、特許文献 3、第 23頁、実施例 2 _ 1には、水酸基の 保護基が tert—プチルジメチルシリル基である製法が記載されている。また、特許文 献 3、第 12頁、参考例 1 ;第 17頁、実施例 1および第 39頁、実施例 2— 4には、下記 のように水酸基の保護基が tert—ブチルジメチルシリル基である化合物から、直接、 化合物（10)を製造する方法が記載されてレ、る。
[0030] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0031] また、特許文献 1、第 81頁、参考例 1、または、特許文献 2、第 80頁、参考例 1には 、上記第 6工程で製造される臭化 3—クロロー 2—フルォロベンジノレ亜鉛の類縁体： 塩化 2, 3—ジクロ口べンジル亜鉛力 同様に、 2, 3—ジクロ口べンジルクロリド力 製 造できることを開示している。
[0032] [化 11]
Figure imgf000009_0002
[0033] 特許文献 3には、化合物（10)の製法が開示されている。
具体的には、特許文献 3の実施例 2— 2、第 28頁に下記の製造例が記載されてい る。
[0034] [化 12]
Figure imgf000010_0001
(10)
[0035] 式中、 DBUは、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデセン、 Catalystは触媒を示 し、他の記号は特許文献 3に記載の通りである。
[0036] 特許文献 1、特許文献 2および特許文献 3は、化合物（10)の製法を開示するが、こ れらは下記の問題点を有する。
•最終工程 (アルコキシ化、特にメトキシ化）において、使用する塩基により 2量体が 副生すること、副生した 2量体の除去工程がさらに必要であること、そのために収率が 大きく低下すること。
•最終工程 (アルコキシ化、特にメトキシ化）で副生するフッ化ナトリウム力 その処理 工程で酸性にした時、フッ化水素酸が生じ、製造設備を腐食するため、フッ化ナトリウ ムの除去操作が必須であり、その操作が煩雑であった。
-閉環工程で発生するフツイ匕水素酸により製造設備に悪影響を及ぼすことが懸念さ れ、工業的製法として満足するレベルではな力、つた。 •化合物 [lib]挿入反応における副生成物の除去が煩雑であった（アルキル亜鉛誘 導体をパラジウム触媒下に使用するため、不純物としての亜鉛塩およびパラジウム塩 を除去する操作が必要であり、煩雑であった)。
•化合物 [lib]揷入反応の前工程において、クロ口ギ酸メチルを用いて水酸基を保 護し、後の工程で脱保護するという複数の操作が必要であり、煩雑であった。
•また、化合物 [lib]の製造における 3 _クロ口一 2 _フルォロベンジルブ口ミドを使 用する工程は、該化合物が強い催涙性を有するという欠点があるので、工業的な生 産には不向きであった。
これらの工程を含む上記製法は、工業的に問題点が多ぐより優れた化合物（10) の製法の開発が求められていた。
[0037] また、非特許文献 1には、下記の安息香酸化合物等が記載されているが、以下に 詳細に説明する本発明化合物（2' )の記載はない。
[0038] [化 13]
Figure imgf000011_0001
[0039] また、特許文献 4には、 4_ォキソキノリン骨格形成時の閉環反応において、下記ァ クリル酸エステル等から 4_ォキソキノリン骨格の製造例が記載されている力 以下に 詳細に説明する、本発明のごとき化合物（7)から化合物（9)、あるいは化合物（6— B )から化合物（8)への製法にっレ、ての記載はなレ、。
[0040] [化 14]
Figure imgf000011_0002
特許文献 5 (第 11頁、化合物 2— 12参照）には、感光材料として、下記の安息香酸 化合物 [A]等が記載されているが、以下に詳細に説明する本発明化合物（2' )の記 載はない。 [0042] [化 15]
Figure imgf000012_0001
[A]
[0043] また、非特許文献 2には、下記の安息香酸化合物 [B]等が記載されている（schem e 2参照）が、以下に詳細に説明する本発明化合物（2' )の記載はない。
[0044] [化 16]
Figure imgf000012_0002
[0045] また、非特許文献 3には、下記の安息香酸化合物 [C]および [D]等が記載されて いる（第 3512頁、化合物 10および 12参照）が、以下に詳細に説明する本発明化合 物（2' )の記載はない。
[0046] [化 17]
Figure imgf000012_0003
[0047] 特許文献 1:国際公開第 04/046115号パンフレット
特許文献 2:国際公開第 05/113509号パンフレット
特許文献 3:国際公開第 05/113508号パンフレット
特許文献 4:US4695646 (カラム 15 第 40行）
特許文献 5：特開平 11 - 84556号公報
非特許文献 l:Zhurnal Organicheskoi Khimii 6卷、 1号、第 68— 71頁、 1970 年 (第 70頁、 3)
非特許文献 2:Synlett, vol. 5, p.447-448, 1996年
非特許文献 3:Macromolecules, vol. 28, p. 3509— 3515, 1995年 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0048] 本発明の目的は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として 有用な化合物およびその製造方法、当該合成中間体を用いる抗 HIV剤の製造方法 の提供である。
課題を解決するための手段
[0049] 本発明者らは上記課題を鑑み、上記化合物 [111]、特に化合物（10)の改良製法を 見い出すべく鋭意研究を重ねた結果、その合成中間体として、一般式 (2' )で表され る化合物（以下、化合物（2' )と略記する場合もある）またはその塩が有用であることを 見出し、本発明を完成するに至った。
[0050] 一般式（2' )：
[化 18]
Figure imgf000013_0001
[0051] 式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4 は水素原子または C
ル基である。
[0052] より詳しくは、本発明は、下記 [1]〜[45]に示す通りである。
[0053] [1]一般式（2' )：
[0054] [化 19]
Figure imgf000013_0002
(2')
[0055] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物（以下、化合物（2' )と略記する場合もある）またはその塩。 [0056] [2]Rカ トキシ基である、上記 [1 ]記載の化合物またはその塩。
[0057] [3]—般式 (2' )：
[0058] [化 20]
Figure imgf000014_0001
[0059] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R は水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式 (8— 1) :
[0060] [化 21]
Figure imgf000014_0002
[0061] (式中、 Χιυυはハロゲン原子である。 )
で表される化合物（以下、化合物（8 _ 1 )と略記する場合もある）の使用。
[0062] [4]一般式（2 ' )：
[0063] [化 22]
Figure imgf000014_0003
(2')
[0064] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C〜Cアルキ ル基である。 )
で表される化合物またはその塩を製造するための、金属原子 M1存在下での、 一般式 (8— 1) :
[0065] [化 23]
Figure imgf000015_0001
[0066] (式中、 X はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、および
一般式 (2— 1) :
[0067] [化 24]
Figure imgf000015_0002
[0068] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X:
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物（以下、化合物（2— 1)と略記する場合もある）の使用。
[0069] [5]化合物（10) :
[0070] [化 25]
Figure imgf000015_0003
[0071] またはその塩を製造するための、
一般式 (2' )：
[0072] [化 26]
Figure imgf000015_0004
(2')
[0073] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R ϋϋは水素原子または C〜Cアルキ ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の使用 c
[0074] [6]化合物（10) :
[0075] [化 27]
0H
Figure imgf000016_0001
[0076] またはその塩を製造するための、
一般式 (8— 1) :
[0077] [化 28]
Figure imgf000016_0002
[0078] (式中、 x1Q°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、
一般式 (2— 1) :
[0079] [化 29]
Figure imgf000016_0003
20
[0080] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 ITUUは C〜Cアルキル基であり、 X
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、および
一般式 (2' )：
[0081] [化 30]
Figure imgf000017_0001
[0082] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4 は水素原子または C
ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の使用。
[0083] [7]化合物（10) :
[0084] [化 31]
Figure imgf000017_0002
[0085] またはその塩を製造するための、
一般式（2— 2)：
[0086] [化 32]
Figure imgf000017_0003
[0087] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物 (以下、化合物（2— 2)と略記する場合もある）、
一般式（2— 3)：
[0088] [化 33]
Figure imgf000018_0001
[0089] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物（以下、化合物（2— 3)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式 (3) :
[0090] [化 34]
Figure imgf000018_0002
[0091] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物 (以下、化合物（3)と略記する場合もある）、
[0092] 一般式 (4) :
[0093] [化 35]
Figure imgf000018_0003
[0094] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式 (5) :
[0095] [化 36]
Figure imgf000018_0004
[0096] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（5)と略記する場合もある）、
一般式 (6) :
[0097] [化 37]
Figure imgf000019_0001
[0098] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R ttC〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（6)と略記する場合もある）の使用。
[0099] [8]化合物（10) :
[0100] [化 38]
Figure imgf000019_0002
[0101] またはその塩を製造するための、
一般式（2— 2— A)：
[0102] [化 39]
Figure imgf000019_0003
[0103] (式中、 R は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（2— 2— A)と略記する場合もある）、
化合物（2— 3— A) :
[0104] [化 40]
Figure imgf000020_0001
[0105] またはその塩、
化合物（3— A) :
[0106] [化 41]
Figure imgf000020_0002
[0109] (式中、 R1UUは C〜Cアルキノレ基である。 )
で表される化合物（以下、化合物 (4一 A)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式（5— A)：
[0110] [化 43]
Figure imgf000020_0003
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（5— A)と略記する場合もある）、 [0112]
Figure imgf000021_0001
[0113] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（6 -A)と略記する場合もある）、 一般式 (7) :
[0114] [化 45]
Figure imgf000021_0002
[0115] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（7)と略記する場合もある）、および 一般式 (9) :
[0116] [化 46]
Figure imgf000021_0003
[0117] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（9)と略記する場合もある）の使用。
[0118] [9]化合物（10) :
[0119] [化 47]
Figure imgf000022_0001
[0120] またはその塩を製造するための、
一般式（2— 2— B)：
[0121] [化 48]
Figure imgf000022_0002
[0122] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（2— 2— B)と略記する場合もある) 化合物（2— 3— B)：
[0123] [化 49]
Figure imgf000022_0003
[0124] またはその塩、
化合物（3— B) :
[0125] [化 50]
Figure imgf000022_0004
[0126] [0127] [化 51]
Figure imgf000023_0001
[0128] (式中、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4 B)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式（5— B)：
[0129] [化 52]
Figure imgf000023_0002
[0130] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（5— B)と略記する場合もある）、
一般式（6— B)：
[0131] [化 53]
Figure imgf000023_0003
[0132] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（6— B)と略記する場合もある）、
一般式 (8) :
[0133] [化 54]
Figure imgf000024_0001
で表される化合物（以下、化合物（8)と略記する場合もある）の使用。
[0135] [10]化合物（10) :
[0136] [化 55]
Figure imgf000024_0002
[0137] またはその塩を製造するための、
一般式 (1) :
[0138] [化 56]
Figure imgf000024_0003
[0139] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である）
で表される化合物（以下、化合物（1)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式 (2) :
[0140] [化 57]
Figure imgf000024_0004
[0141] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X ϋϋはハロゲン原子である。 ) で表される化合物（以下、化合物（2)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式 (2— 1) :
[0142] [化 58]
Figure imgf000025_0001
[0143] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R は C〜Cアルキル基であり、 X
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、
一般式（2— 2)：
[0144] [化 59]
Figure imgf000025_0002
[0145] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（2— 3)：
[0146] [化 60]
Figure imgf000025_0003
[0147] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である)
で表される化合物またはその塩、
一般式 (3) :
[0148] [化 61]
Figure imgf000026_0001
[0149] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物、
[0150] 一般式 (4) :
[0151] [化 62]
Figure imgf000026_0002
[0152] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、
一般式 (5) :
[0153] [化 63]
Figure imgf000026_0003
[0154] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (6) :
[0155] [化 64]
Figure imgf000027_0001
[0156] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[0157] [11]化合物（10) :
[0158] [化 65]
Figure imgf000027_0002
[0159] またはその塩を製造するための、
化合物（1一 A) :
[0160] [化 66]
Figure imgf000027_0003
[0161] またはその塩、
一般式（2— A)：
[0162] [化 67]
Figure imgf000027_0004
° (2-A)
[0163] (式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物（以下、化合物（2— A)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式（2— 1— A)：
[0164] [ 68]
Figure imgf000028_0001
(2-1-A)
[0165] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物（2— 1 -A)と略記する場合もある）、 一般式（2— 2— A)：
[0166] [化 69]
Figure imgf000028_0002
[0167] (式中、 RdUUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
化合物（2— 3— A) :
[0168] [化 70]
Figure imgf000028_0003
[0169] またはその塩、
化合物（3— A) :
[0170] [化 71]
Figure imgf000029_0001
[0173] (式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、 一般式（5— A)：
[0174] [化 73]
Figure imgf000029_0002
[0175] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（6— A)：
[0176] [化 74]
Figure imgf000029_0003
[0177] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (7) :
[0178] [化 75]
Figure imgf000030_0001
[0179] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物、および
一般式 (9) :
[0180] [化 76]
Figure imgf000030_0002
[0181] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[0182] [12]化合物（10) :
[0183] [化 77]
Figure imgf000030_0003
[0184] またはその塩を製造するための
化合物（1一 B) :
[0185] [化 78]
Figure imgf000031_0001
[0186] またはその塩、
一般式（2— B)：
[0187] [化 79]
Figure imgf000031_0002
[0188] (式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物（以下、化合物（2—B)と略記する場合もある）またはその塩、 一般式（2— 1一 B)：
[0189] [化 80]
Figure imgf000031_0003
(2-1-B)
[0190] (式中、 R3∞は C〜Cアルキル基であり、 X はハロゲン原子である。
1 4
で表される化合物（以下、化合物（2— 1—B)と略記する場合もある）、 一般式（2— 2— B)：
[0191] [化 81]
Figure imgf000031_0004
[0192] (式中、 R' は C〜Cアルキル基である。 )
で表される化合物、
化合物（2— 3— B) : [0193] [化 82]
N I
Figure imgf000032_0001
[0196] 一般式 (4一 B) :
[0197] [化 84]
Figure imgf000032_0002
[0198] (式中、 R υυは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、 一般式（5— B)：
[0199] [化 85]
0.
OR
CI 8)
中、 R1。。は C〜Cアルキル基である。 ) で表される化合物、
一般式（6— B)：
[0201] [化 86]
Figure imgf000033_0001
[0202] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (8) :
[0203] [化 87]
Figure imgf000033_0002
[0204] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[0205] [13]金属原子 M1存在下、一般式 (8— 1)： [0206] [化 88]
Figure imgf000033_0003
[0207] (式中、 X1Q°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物と、
一般式 (2— 1) :
[0208] [化 89]
Figure imgf000034_0001
20
[0209] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 ITUUは C〜Cアルキル基であり、 X
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（2' )：
[0210] [化 90]
Figure imgf000034_0002
[0211] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4 は水素原子または C
ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[0212] [14]一般式（2' )：
[0213] [化 91]
Figure imgf000034_0003
[0214] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4UUは水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩から、
化合物（10) :
[0215] [化 92]
Figure imgf000035_0001
[0216] またはその塩を製造することを特徴とする、上記化合物（10)またはその塩の製造方 法。
[0217] [15]化合物（10) :
[0218] [化 93]
Figure imgf000035_0002
[0219] またはその塩の製造方法であって、
一般式（2— 2—A)：
[0220] [化 94]
Figure imgf000035_0003
[0221] (式中、 RdUUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物から、
化合物（2— 3—A) :
[0222] [化 95]
Figure imgf000035_0004
[0223] またはその塩を製造する工程；
上記化合物（2— 3 A)またはその塩から、 化合物（3— A) :
[0224] [化 96]
Figure imgf000036_0001
[0225] を製造する工程；
上記化合物（3— A)から、
一般式 (4 A) :
[0226] [化 97]
Figure imgf000036_0002
[0227] (式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造する工程; 上記化合物（4—A)またはその塩から、 一般式（5— A)：
[0228] [化 98]
Figure imgf000036_0003
[0229] (式中、 R1Ci°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程； 上記化合物（5— A)から、
一般式（6— A)：
[0230] [化 99]
Figure imgf000037_0001
[0231] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（6— A)から、
一般式 (7) :
[0232] [化 100]
Figure imgf000037_0002
[0233] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基であり、 ΙΤ°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（7)から、
一般式 (9) :
[0234] [化 101]
Figure imgf000037_0003
[0235] (式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程;および
上記化合物（9)から、上記化合物（10)またはその塩を製造する工程； を包含する、製造方法。
[0236] [16]さらに、
化合物（1 _A) :
[0237] [化 102]
Figure imgf000038_0001
[0238] またはその塩から、
一般式（2— A)：
[0239] [化 103]
Figure imgf000038_0002
[0240] (式中、 x2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
上記化合物（2— A)またはその塩から、
一般式（2— 1 A)：
[0241] [化 104]
Figure imgf000038_0003
(2-1-A)
[0242] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 ) で表される化合物を製造する工程；および 上記化合物（2— 1 A)から、 一般式（2— 2— A)：
[0243] [化 105]
Figure imgf000039_0001
[0244] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程； を包含する、上記 [15]記載の製造方法。
[0245] [17]化合物（10) :
[0246] [化 106]
Figure imgf000039_0002
[0247] またはその塩の製造方法であって、
一般式（2_ 2_B)：
[0248] [化 107]
Figure imgf000039_0003
[0249] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物から、
化合物（2— 3 B) : [0250] [化 108]
Figure imgf000040_0001
[0251] またはその塩を製造する工程；
上記化合物（2— 3 B)またはその塩から、 化合物（3— B) :
[0252] [化 109]
Figure imgf000040_0002
[0253] を製造する工程；
上記化合物（3— B)から、
一般式 (4一 B) :
[0254] [化 110]
Figure imgf000040_0003
[0255] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造する工程; 上記化合物（4 B)またはその塩から、 一般式（5— B)：
[0256] [化 111] '、
〇 |
OR1
〇 o
(5-B)
[0257] (式中、 R1UUは C〜N I Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（5— B)から、
一般式（6— B)：
[0258] [化 112]
Figure imgf000041_0001
[0259] (式中、 。。は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記化合物（6— B)から、
一般式 (8) :
[0260] [化 113]
Figure imgf000041_0002
[0261] (式中、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；および
上記化合物（8)から、上記化合物（10)またはその塩を製造する工程; を包含する、製造方法。 [0262] [18]さらに、
化合物（1 B) :
[0263] [化 114]
Figure imgf000042_0001
[0264] またはその塩から、
一般式（2— B)：
[0265] [化 115]
Figure imgf000042_0002
[0266] (式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩を製造する工程;
上記化合物（2— B)またはその塩から、
一般式（2— 1一 B)：
[0267] [化 116]
Figure imgf000042_0003
(2-1-B)
[0268] (式中、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程;および
上記化合物（2— 1 B)から、
一般式（2— 2— B)：
[0269] [化 117]
Figure imgf000043_0001
[0270] (式中、 R3UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
を包含する、上記 [17]記載の製造方法。
[0271] [19]一般式（2— B)：
[0272] [化 118]
Figure imgf000043_0002
[0273] (式中、 X2Q°はハロゲン原子である。）
で表される化合物またはその塩。
[20]—般式（2— 1)：
[0274] [化 119]
Figure imgf000043_0003
[0275] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X20
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
[0276] [21]—般式（3) :
[0277] [化 120]
Figure imgf000043_0004
[0278] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物。
[0279] [22]—般式 (4) :
[0280] [化 121]
Figure imgf000044_0001
[0281] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩。
[0282] [23]—般式 (4一 1)
[0283] [化 122]
Figure imgf000044_0002
[0284] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R «C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4一 1)と略記する場合もある）またはその塩。
[0285] [24]—般式（4一 2— B)：
[0286] [化 123]
Figure imgf000044_0003
[0287] (式中、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4 2— B)と略記する場合もある）またはその塩。
[0288] [25]—般式 (4) :
[0289] [化 124]
Figure imgf000045_0001
[0290] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式 (4 1) :
[0291] [化 125]
Figure imgf000045_0002
[0292] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
[0293] [26]—般式（4 B)：
[0294] [化 126]
Figure imgf000045_0003
[0295] (式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための
一般式 (4一 2— B)：
[0296] [化 127]
Figure imgf000046_0001
[0297] (式中、 R uuは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
[0298] [27]—般式 (4) :
[0299] [化 128]
Figure imgf000046_0002
[0300] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C で表される化合物またはその塩を製造するための、 一般式 (3) :
[0301] [化 129]
Figure imgf000046_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 ) で表される化合物、
[0302] 一般式 (4 1 ) :
[0303] [化 130]
Figure imgf000047_0001
[0304] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物（以下、化合物 (4 1)と略記する場合もある）またはその塩の使用
[0305] [28]—般式（4 B)：
[0306] [化 131]
Figure imgf000047_0002
[0307] (式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための、
化合物（3— B) :
[0308] [化 132]
Figure imgf000047_0003
[0309] 一般式 (4 2 - B)：
[0310] [化 133]
Figure imgf000047_0004
[0311] (式中、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
[0312] [29]—般式（5) :
[0313] [化 134]
Figure imgf000048_0001
[0314] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物。
[0315] [30]—般式（6) :
[0316] [化 135]
Figure imgf000048_0002
[0317] (式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 ) で表される化合物。
[0318] [31]—般式（7) :
[0319] [化 136]
Figure imgf000048_0003
[0320] (式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 ) で表される化合物。
[0321] [32]—般式（9) :
[0322] [化 137]
Figure imgf000049_0001
[0323] (式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 R は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物。
[0324] [33]—般式（8) :
[0325] [化 138]
Figure imgf000049_0002
で表される化合物。
[0327] [34]—般式 [1]：
[0328] [化 139]
Figure imgf000049_0003
[0329] [式中、
RG1は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、 x1は、ハロゲン原子であり、
R4および R6は、それぞれ同一または異なって、グループ A:
シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロ C アルキル
1 -4 1 -4 基、ハロ C アルキルォキシ基、— ORal、— SRal、 _NRalRa2、— CONRalRa2、 -
1 -4
SO NRalRa2、 _C〇Ra3、 _NRalCORa3、一SO Ra3、 _NRalSO Ra3、 _CO〇Ral
2 2 2
および一 NRa2CO〇Ra3
(式中、 Ralおよび Ra2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4 またはベンジル基を示し、 Ra3は、 C アルキル基を示す。）
1 -4
から選ばれる基であり、
R5は、水素原子または上記グノレープ Aから選ばれる基であり、
R4および R5は、一緒になつて、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成 してあよく、
mは、 0、 1、 2または 3であり、 mが 2または 3の場合、 R6は同一または異なっていて もよぐ
R31は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C
1 -4 アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルスルファニル基、ハロ C アルキル基
1 -4 1 -4 1 -4 またはハロ C アルキルォキシ基であり、
1 -4
R32および R33は、それぞれ同一または異なって、（1)水素原子、（2)シァノ基、（3) ニトロ基、（4)ハロゲン原子、（5)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基に より置換されてもよい C 炭素環基、（6)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の
3- 10
置換基により置換されてもよい複素環基 (ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に 、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を含 む飽和もしくは不飽和環である。）、（7)ハロゲン原子およびグループ B :上記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基、上記グ
3- 10
ループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定 義の通り）、一〇Ra4、一 SRa4、一 NRa4Ra5、一 C〇NRa4Ra5、一SO NRa4Ra5、 -CO
2
Ra6、 _NRa4C〇Ra6、 -SO Ra6、 _NRa4S〇 Ra6、 _C〇ORa4および _NRa5C〇〇 {式中、 Ra4および Ra5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4
、上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基または上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい 複素環基（上記定義の通り）を示し、 6は、 C アルキル基、上記グループ Aから選
1 -4
ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基または上記グノレー
3- 10
プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の 通り）を示す。 }
から選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基、（8) _〇
1 10
Ra7、（9) _ SRa7、（10) _NRa7Ra8、（11) _NRa7CORa9、 (12)— CO〇Ral°または ( 13)— N = CH— NRal°Ra11 (式中、 Ra7および Ra8は、それぞれ同一または異なって、 水素原子、上記グノレープ Bから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記ダル ープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基であ
1 - 10
り、 Ra9は、 C アルキル基であり、 Ral°および 11は、それぞれ同一または異なって
1 -4
、水素原子または C アルキル基である。 )である。 ]で表される化合物またはその塩
1 -4
[0330] [35]—般式 [I]で表される化合物が、
5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル）ー2 フルオロー 4ーメトキシ安息香酸、 5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルオロー 4—メトキシ安息香酸 メチ ノレエステル、および、
5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルオロー 4—メトキシ安息香酸 ェチ ノレエステノレ
からなる群から選択される、上記 [34]記載の化合物またはその塩。
[0331] [36]—般式 [II] :
[0332] [化 140]
Figure imgf000051_0001
[0333] [式中、
R4および R6は、それぞれ同一または異なって、グループ A:
シァノ基、フエニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロ C アルキル
1 -4 1 -4 基、ハロ C アルキルォキシ基、— ORal、— SRal、 _NRalRa2、— CONRalRa2、 -
1 -4
SO NRalRa2、 _C〇Ra3、 _NRalCORa3、一SO Ra3、 _NRalSO Ra3、 _CO〇Ral
2 2 2
および一 NRa2CO〇Ra3
(式中、 Ralおよび Ra2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4 またはベンジル基を示し、 Ra3は、 C アルキル基を示す。）
1 -4
から選ばれる基であり、
R5は、水素原子または上記グノレープ Aから選ばれる基であり、
R4および R5は、一緒になつて、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成 してあよく、
mは、 0、 1、 2または 3であり、 mが 2または 3の場合、 R6は同一または異なっていて もよぐ
X2は、ハロゲン原子である。 ]
で表される化合物から製造することを特徴とする、一般式 [I]：
[0334] [化 141]
Figure imgf000052_0001
[式中、
RG1は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、
X1は、ハロゲン原子であり、
R4および R6は、それぞれ同一または異なって、グループ A:
シァノ基、フエ二ル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロ C アルキル
1 -4 1 -4 基、ハロ C アルキルォキシ基、 _ORal、 _SRal、 _NRalRa2、 _CONRalRa2、 - SO NR R -COR ,—NR COR SO R NR SO R COOR
2 2 2
および— NRa2CO〇Ra3
(式中、 Ralおよび Ra2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4
またはベンジル基を示し、 Ra3は、 C アルキル基を示す。）
1 -4
から選ばれる基であり、
R5は、水素原子または上記グノレープ Aから選ばれる基であり、
R4および R5は、一緒になつて、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成 してあよく、
mは、 0 1 2または 3であり、 mが 2または 3の場合、 R6は同一または異なっていて もよぐ
R31は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C
1 -4 ァノレキノレ基、 c アルコキシ基、 c アルキルスルファニル基、ハロ c アルキル基
1 -4 1 -4 1 -4 またはハロ C アルキルォキシ基であり、
1 -4
R32および R33は、それぞれ同一または異なって、（1)水素原子、（2)シァノ基、（3) ニトロ基、（4)ハロゲン原子、（5)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基に より置換されてもよい C 炭素環基、（6)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の
3- 10
置換基により置換されてもよい複素環基 (ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に 、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を含 む飽和もしくは不飽和環である。）、（7)ハロゲン原子およびグループ B :
上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素 環基（上記定義の通り）、—〇Ra4 — SRa4 — NRa4Ra5 — C〇NRa4Ra5 —SO NRa
2
4Ra5 _CORa6 _NRa4C〇Ra6 - SO Ra6 _NRa4S〇 Ra6 _COORa4および一
2 2
NRa5COORa6
{式中、 Ra4および Ra5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4
、上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基または上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい 複素環基（上記定義の通り）を示し、 6は、 C アルキル基、上記グループ Aから選 ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基または上記グノレー
3- 10
プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の 通り）を示す。 }
力、ら選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基、（8) _〇
1 - 10
Ra7、（9) _ SRa7、（10) _NRa7Ra8、（11) _NRa7CORa9、 (12)— CO〇Ral°または ( 13) -N = CH-NRal°Ra11
(式中、 Ra7および Ra8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記グループ B 力、ら選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループ B力 選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基であり、 Ra9は、 C アルキル
1 - 10 1 -4 基であり、 Ral°および Ral1は、それぞれ同一または異なって、水素原子または C ァ
1 -4 ルキル基である。 )
である。 ]
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[0336] [37]金属原子 M1の存在下、一般式 [II]：
[0337] [化 142]
Figure imgf000054_0001
[0338] [式中、各記号は上記 [36]記載の通りである。 ]
で表される化合物と、一般式 [IV]：
[0339] [化 143]
Figure imgf000054_0002
[0340] [式中、 X3は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記 [36]記載の通りである。 ] で表される化合物とを反応させることを特徴とする、上記 [36]記載の製造方法。
[0341] [38]—般式 [I] :
[0342] [化 144]
Figure imgf000055_0001
[0343] [式中、
RG1は、水素原子またはカルボキシル保護基であり、
X1は、ハロゲン原子であり、
R4および R6は、それぞれ同一または異なって、グループ A:
シァノ基、フエ二ル基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C アルキル基、ハロ C アルキル
1 -4 1 -4 基、ハロ C アルキルォキシ基、— ORal、— SRal、 _NRalRa2、— CONRalRa2、 -
1 -4
SO NRalRa2、 _C〇Ra3、 _NRalCORa3、一SO Ra3、 _NRalSO Ra3、 _CO〇Ral
2 2 2
および一 NRa2CO〇Ra3
(式中、 Ralおよび Ra2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4 またはベンジル基を示し、 Ra3は、 C アルキル基を示す。）
1 -4
から選ばれる基であり、
R5は、水素原子または上記グノレープ Aから選ばれる基であり、
R4および R5は、一緒になつて、それらが結合するベンゼン環とともに縮合環を形成 してあよく、
mは、 0、 1、 2または 3であり、 mが 2または 3の場合、 R6は同一または異なっていて もよぐ
R31は、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 C
1 -4 アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルキルスルファニル基、ハロ C アルキル基
1 -4 1 -4 1 -4 またはハロ C アルキルォキシ基であり、
1 -4
R32および R33は、それぞれ同一または異なって、（1)水素原子、（2)シァノ基、（3) ニトロ基、（4)ハロゲン原子、（5)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基に より置換されてもよい C 炭素環基、（6)上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の
3- 10
置換基により置換されてもよい複素環基 (ここで、当該複素環基は、炭素原子の他に 、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を含 む飽和もしくは不飽和環である。）、（7)ハロゲン原子およびグループ B :
上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基、上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素 環基（上記定義の通り）、 〇Ra4、— SRa4、— NRa4Ra5、— C〇NRa4Ra5、—SO NRa
2
4Ra5、 _CORa6、 _NRa4C〇Ra6、 - SO Ra6、 _NRa4S〇 Ra6、 _COORa4および一
2 2
NRa5COORa6
{式中、 Ra4および Ra5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、 C アルキル基
1 -4
、上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素
3- 10 環基または上記グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい 複素環基（上記定義の通り）を示し、 6は、 C アルキル基、上記グループ Aから選
1 -4
ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基または上記グノレー
3- 10
プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基（上記定義の 通り）を示す。 }
力 選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基、（8)—〇
1 - 10
Ra7、（9) SRa7、（10)— NRa7Ra8、（11) NRa7CORa9、 (12)— CO〇RaK>または ( 13) -N = CH-NRal°Ra11
(式中、 Ra7および Ra8は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記グループ B 力、ら選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記グループ B力 選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基であり、 Ra9は、 C アルキル
1 - 10 1 -4 基であり、 Ral°および Ral1は、それぞれ同一または異なって、水素原子または C ァ
1 -4 ルキル基である。 )
である。 ]
で表される化合物から製造することを特徴とする、一般式 [III]：
[化 145]
Figure imgf000057_0001
[0345] [式中、 Rは、上記グループ Bから選ばれる基、あるいは、ハロゲン原子および上記 グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基
1 - 10 であり、その他の記号は上記定義の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩の製造方法。
[0346] [39]金属原子 M1の存在下、一般式 [II]：
[0347] [化 146]
Figure imgf000057_0002
[0348] [式中、 X2は、ハロゲン原子であり、他の記号は上記 [38]記載の通りである。 ] で表される化合物と、一般式 [IV]：
[0349] [化 147]
Figure imgf000057_0003
[0350] [式中、 X3は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記 [38]記載の通りである。 ] で表される化合物とを反応させて、一般式 [I]：
[0351] [化 148]
Figure imgf000058_0001
[0352] [式中、各記号は上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記 [38]記載の製造 方法。
[0353] [40]さらに、以下の工程を少なくとも 1つ包含する、上記 [39]記載の製造方法： 一般式 [ ] :
[0354] [化 149]
[0355]
Figure imgf000058_0002
、その他の記号は上記 [38]記載の通りで ある。 ]
で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、一般式 [la]：
[0356] [化 150]
Figure imgf000058_0003
[0357] [式中、各記号は上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [la]で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて
、一般式 [lb] :
[0358] [化 151]
Figure imgf000059_0001
[0359] [式中、 X4は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記 [38]記載の通りである。 ] で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩と、一般式 [Xlla]：
[0360] [化 152]
0 0
^A0R C2 [XHa]
[0361] [式中、 RG2は、カルボキシル保護基である。 ]
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、一般式 [XI]：
[0362] [化 153]
Figure imgf000059_0002
[0363] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [XI]で表される化合物またはその塩を脱ァセチルイ匕反応に付し、一 般式 [V] :
[0364] [化 154]
R31 0 0 [0365] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩と、一般式 [Xllb]：
[0366] [化 155]
Figure imgf000060_0001
[0367] [式中、 R は、カルボキシル保護基であり、 Mは、金属原子 Mである。 ]
で表される化合物とを塩基およびキレートィヒ剤の存在下で反応させ、酸で処理するこ とによって、一般式 [V] :
[0368] [化 156]
Figure imgf000060_0002
[0369] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [V]で表される化合物またはその塩と、一般式 [XVII]
[0370] [化 157]
[xvii]
Figure imgf000060_0003
[0371] [式中、 R 5および R bは、それぞれ同一または異なって、 C アルキル基を示す力、
1 -4
あるいは、隣接する窒素原子と一緒になつて 5または 6員の複素環を形成してもよぐ Rei°および R"1は、それぞれ同一または異なって、 C アルキル基である。 ]
1 -4
で表される化合物とを反応させて、一般式 [VI]：
[0372] [化 158]
Figure imgf000061_0001
[0373] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [VI]で表される化合物またはその塩と、一般式 [XVI]：
R1— NH [XVI]
2
[式中、 R1は、上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物とを反応させて、一般式 [VII]：
[0374] [化 159]
Figure imgf000061_0002
[0375] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式 [VII]で表される化合物を環化反応に付して、一般式 [VIII]：
[0376] [化 160]
Figure imgf000061_0003
[0377] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式 [VIII]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、一 般式 [III] :
[0378] [化 161]
Figure imgf000062_0001
[0379] [式中、各記号は上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程。
[0380] [41]上記一般式 [Γ ]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記 一般式 [la]で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [la]で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて 、上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩と、上記一般式 [Xllb]で表され る化合物とを塩基およびキレートィヒ剤の存在下で反応させ、酸で処理することによつ て、上記一般式 [V]で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [V]で表される化合物またはその塩と、上記一般式 [XVII]で表され る化合物とを反応させて、上記一般式 [VI]で表される化合物またはその塩を調製す る工程；
上記一般式 [VI]で表される化合物またはその塩と、上記一般式 [XVI]で表され る化合物とを反応させて、上記一般式 [VII]で表される化合物を調製する工程； 上記一般式 [VII]で表される化合物を環化反応に付して、上記一般式 [VIII]で 表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式 [VIII]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、上 記一般式 [III]で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記 [40
]記載の製造方法。
[0381] [42]さらに、以下の工程を少なくとも 1つ包含する、上記 [39]記載の製造方法： 一般式 [ ] :
[0382] [化 162]
Figure imgf000063_0001
[0383] [式中、 R"は、カルボキシル保護基であり、その他の記号は上記 [38]記載の通りで ある。 ]
で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、一般式 [la]：
[0384] [化 163]
Figure imgf000063_0002
[0385] [式中、各記号は上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [la]で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて
、一般式 [lb] :
[0386] [化 164]
Figure imgf000063_0003
[0387] [式中、 X4は、ハロゲン原子であり、その他の記号は上記 [38]記載の通りである。 ] で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩と、一般式 [XIV]：
[0388] [化 165]
Figure imgf000064_0001
[0389] [式中、 R は、 C アルキル基であり、 および は、それぞれ同一または異な
1 -4
つて、 C アルキル基を示すか、あるいは、隣接する窒素原子と一緒になつて 5また
1 -4
は 6員の複素環を形成してもよい。 ]
で表される化合物とを塩基の存在下で反応させて、一般式 [XIII]：
[0390] [化 166]
Figure imgf000064_0002
[式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式 [XIII]で表される化合物と、一般式 [XVI]：
R1— NH [XVI]
2
[式中、 R1は、上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物とを反応させて、一般式 [IX]：
[0391] [化 167]
Figure imgf000064_0003
[0392] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物を調製する工程；
上記一般式 [IX]で表される化合物を環化反応に付して、一般式 [XV]：
[0393] [化 168]
Figure imgf000065_0001
[0394] [式中、各記号は上記および上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式 [XV]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、一 般式 [III] :
[0395] [化 169]
Figure imgf000065_0002
[0396] [式中、各記号は上記 [38]記載の通りである。 ]
で表される化合物またはその塩を調製する工程。
[0397] [43]上記一般式 [Γ ]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付し、上記 一般式 [la]で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [la]で表される化合物またはその塩と、ハロゲン化剤とを反応させて 、上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩を調製する工程；
上記一般式 [lb]で表される化合物またはその塩と、上記一般式 [XIV]で表され る化合物とを塩基の存在下で反応させて、上記一般式 [XIII]で表される化合物を調 製する工程；
上記一般式 [XIII]で表される化合物と、上記一般式 [XVI]で表される化合物とを 反応させて、上記一般式 [IX]で表される化合物を調製する工程；
上記一般式 [IX]で表される化合物を環化反応に付して、上記一般式 [XV]で表 される化合物またはその塩を調製する工程；および
上記一般式 [XV]で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付して、上 記一般式 [III]で表される化合物またはその塩を調製する工程を包含する、上記 [42 ]記載の製造方法。
[0398] [44]一般式 [I]で表される化合物が 5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル） 2 フ ルオロー 4 メトキシ安息香酸である、上記 [36]または [38]に記載の製造方法。
[45]一般式 [II]で表される化合物が 3 _クロ口 2 _フルォ口べンジルクロリドである 、上記 [36]または「39」に記載の製造方法。
発明の効果
[0399] 本発明は、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤（化合物）の合成中間体とし て有用な新規化合物、これら合成中間体の製造方法、これらの合成中間体を用いる 抗 HIV剤 (化合物）（例えば、化合物（10)など）の製造方法を提供することができる。
[0400] なお、本発明は、抗 HIV剤 (化合物）の工業的に利用価値の高い製造方法を提供 すること力 Sできる。例えば、抗 HIV剤（ィ匕合物）である化合物（10)の製造において、 合成中間体として予めメトキシ基を有する中間体化合物（2 ' ) [化合物（2— 2)：化合 物（2— 2— A)および（2— 2— B)、および/または化合物（2— 3)：化合物（2— 3— A)および（2— 3 B) ]を使用することで、従来技術における最終工程 (アルコキシィ匕 、特にメトキシ化）に起因する収率低下およびフッ化ナトリウムの副生を回避すること 力 Sできる。さらに、閉環工程において、化合物（2' )を使用することによって、製造設 備の腐食の原因となるフッ化水素（HF)の発生を回避することができ、従来技術にお ける問題点 (収率の低下、製造設備の腐食回避等）を克服することができる。
[0401] また、本発明は、上記合成中間体の製造方法も提供することができる。
抗 HIV剤（化合物）の製造において、上記合成中間体によって従来技術における 上記問題点を克服することができるので、これらの合成中間体の製造方法もまたェ 業的に利用価値が高ぐ重要である。
合成中間体の中でも化合物（2' )は、それ自体安定であるため、過酷な条件および /または長期の保存に耐え得る。さらに、製造初期段階において、化合物（2 ' )の品 質を管理できることは、後工程の品質管理が簡便になるだけでなぐ抗 HIV剤 (化合 物）（例えば、化合物（10)など）の品質管理も簡便になり得るため、化合物（2' )は、 極めて重要な中間体化合物である。 [0402] さらに、本発明では、出発原料として、より流通性の高い化合物（1)を使用するので 、本発明の製造方法は、原料の供給安定性の向上の観点から、より安価に抗 HIV剤 (化合物）を製造すること力 Sできる。
発明を実施するための最良の形態
[0403] (発明の詳細な説明）
以下に本発明で使用する用語および記号を定義する。
[0404] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味す る。
「C〜Cアルキル基」とは、炭素数:!〜 4の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し、
1 4
具体的には、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチ ル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基が挙げられる。
[0405] 「水酸基の保護基」とは、水酸基の反応を防ぐために導入される、当業者に公知の 一般的な水酸基の保護基を意味し、例えば、 Protective Groups in Organic Synthesi s, published by John Wiley and Sons (1980)に記載の保護基等であり、具体的には、 テトラヒドロピラエル基、メトキシメチル基等のエーテル系保護基;メチルカーボネート 基、ェチルカーボネート基等のカーボネート系保護基；トリメチルシリル基、 tert_ブ チルジメチルシリル基、 tert—プチルジフヱニルシリル基等のケィ素系保護基等が挙 げられる。
[0406] Rはフッ素原子またはメトキシ基である。
R1∞は「C〜Cアルキル基」であり、好ましくはメチル基およびェチル基であり、特
1 4
に好ましくはェチノレ基である。
R2°°は「水酸基の保護基」であり、好ましくはケィ素系保護基であり、より好ましくは t ert -ブチルジメチルシリル基である。
R3∞は「C〜Cアルキル基」であり、好ましくはメチル基およびェチル基であり、特
1 4
に好ましくはメチル基である。
R4°°は水素原子または「C〜Cアルキル基」であり、好ましくはメチル基およびェチ
1 4
ル基であり、特に好ましくはメチル基である。
[0407] X1Q°は「ハロゲン原子」であり、好ましくは塩素原子および臭素原子である。 X は「ハロゲン原子」であり、好ましくは臭素原子およびヨウ素原子であり、さらに 好ましくは、臭素原子である。
「金属原子 M」とは、アルカリ金属原子であり、一価のイオンも含まれる。好ましくは ナトリウム原子およびカリウム原子であり、さらに好ましくはカリウム原子である。
「金属原子 とは、亜鉛原子であり、好ましくは金属亜鉛である。
[0408] 「一般式 [I]で表される化合物から製造する」および「一般式 [II]で表される化合物 から製造する」との表現は、化合物 [I]または化合物 [II]から直接的に目的化合物を 製造することのみを意図するのではなぐその間にいくつかの工程を含んでいてもよ レ、ことを意味する。
「カルボキシル保護基」とは、カルボキシル基の反応を防ぐために導入される置換 基であって、ベンジル基、メチノレ基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 tert —ブチル基、フエナシル基、 2, 2, 2—トリクロロェチノレ基、 p ニトロべンジル基、ジ フエニルメチル基、 4 ピコリル基、シクロへキシル基などが挙げられる。
1の「カルボキシル保護基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基および tert ブチル基であり、より好ましくはェチル基である。
2の「カルボキシル保護基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基および tert ブチル基であり、より好ましくはェチル基である。
[0409] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、特 に規定されない限り、好ましくはフッ素原子、塩素原子または臭素原子である。
R32、 R33、 R6 (下記定義の R6'、 R6''および R6…を含む）およびグループ A (下記定 義の通り）における「ハロゲン原子」は、特に好ましくは、フッ素原子および塩素原子 であり、 R32の「ハロゲン原子」は、更に好ましくは、塩素原子である。
R31、 R33、 R6'および R6'"における「ノヽロゲン原子」ならびに R32および R33における「 ハロゲン原子およびグノレープ B (下記定義の通り）から選ばれる 1乃至 3個の置換基 により置換されてもよい C アルキル基」の「ハロゲン原子」は、更に好ましくは、フッ
1 - 10
素原子である。
R4における「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子および塩素原子であり、更に 好ましくは、フッ素原子である。 R5における「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子および塩素原子であり、更に 好ましくは、塩素原子である。
X1の「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子である。
X2の「ハロゲン原子」は、好ましくは、塩素原子および臭素原子であり、更に好ましく は、塩素原子である。
X3の「ハロゲン原子」は、好ましくは、臭素原子である。
X4の「ハロゲン原子」は、好ましくは、塩素原子である。
「C アルキル基」とは、炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、具
1 -4
体的には、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル 基、 sec _ブチル基、 tert_ブチル基が挙げられる。
R31および Ra6の「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基およびェチル基である
1 -4
R4、 R5、 （下記定義の R6'、 R6''および R6'"を含む）およびグループ A (下記定義 の通り）における「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基およびイソプ
1 -4
口ピル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ralおよび Ra2の「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル基
1 -4
およびイソプロピル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ra3、 Ra9、 Ral°および Ra"の「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基である。
1 -4
Ra4および Ra5の「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基および tert
1 -4
ーブチノレ基である。
Ra6の「C アルキル基」は、好ましくは、メチノレ基、ェチル基および tert—ブチノレ
1 -4
基である。
RG5および RC6の「C アルキル基」は、好ましくは、メチノレ基、ェチル基、プロピル
1 -4
基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。 RG5と RG6が同一のァ ルキル基であることが好ましレ、。
RG7の「C アルキル基」は、好ましくは、メチノレ基、ェチル基、プロピル基およびィ
1 -4
ソプロピル基であり、より好ましくはェチル基である。
RG8および RC9の「C アルキル基」は、好ましくは、メチノレ基、ェチル基、プロピル 基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。 と が同一のァ ルキル基であることが好ましレ、。
RG1°および RG11の「C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチル基、プロピル
1 -4
基およびイソプロピル基であり、より好ましくは、メチル基である。 RG1°と 11が同一の アルキル基であることが好ましレ、。
[0411] 「ハロ C アルキル基」とは、 1乃至 9個、好ましくは 1乃至 3個の上記定義の「ハロ
1 -4
ゲン原子」で置換された上記定義の「c アルキル基」である。
1 -4
具体的には、 2_フルォロェチル基、 2_クロ口ェチル基、 2_ブロモェチル基、 3 _ フルォロプロピル基、 3_クロ口プロピル基、 4_フルォロブチル基、 4_クロロブチノレ 基、卜リフノレ才ロメチノレ基、 2, 2, 2 _卜リフノレ才ロェチノレ基、 3, 3, 3 _トリフノレ才ロプロ ピノレ基、 4， 4， 4 _トリフルォロブチル基、ペンタフルォロェチル基、 2, 2, 2 _トリフノレ オロー 1 _トリフルォロメチルェチル基等が挙げられる。
R31、 R4、 R5、 R6 (下記定義の R6'、 R6"および R6'"を含む）およびグノレープ A (下記 定義の通り）における「ハロ C アルキル基」は、好ましくは、トリフルォロメチル基で
1 -4
ある。
[0412] 「C アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C アルキル基」であ
1 -4 1 -4
るアルキルォキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基が挙げられる。
R31の「C アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ基である。
1 -4
[0413] 「C アルキルスルファニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C アルキ
1 -4 1 -4 ル基」であるアルキルスルファニル基であり、具体的には、メチルスルファニル基、ェ チルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチル スルファニル基、イソブチルスルファニル基、 tert—ブチルスルファニル基が挙げら れる。
R31の「C アルキルスルファニル基」は、好ましくは、メチルスルファニル基である。
1 -4
[0414] 「ハロ C アルキルォキシ基」とは、そのハロアルキル部位が上記定義の「ノヽ口 C
1 -4 1 -4 アルキル基」であるハロアルキルォキシ基である。
具体的には、 2 _フルォロェチルォキシ基、 2_クロ口ェチルォキシ基、 2_ブロモ ェチルォキシ基、 3—フルォロプロピルォキシ基、 3—クロ口プロピルォキシ基、 4ーフ ルォロブチルォキシ基、 4 クロロブチルォキシ基、トリフルォロメチルォキシ基、 2, 2 , 2 トリフノレ才ロェチノレ才キシ基、 3, 3, 3 トリフノレ才ロプロピノレ才キシ基、 4, 4, 4 —トリフルォロブチルォキシ基、ペンタフルォロェチルォキシ基、 2, 2, 2—トリフノレオ 口— 1 _トリフルォロメチルェチルォキシ基等が挙げられる。
R31、 R4、 R5、 R6、 R6'、 R6"、 R6'"およびグループ A (下記定義の通り)における「ノヽ 口 C アルキルォキシ基」は、好ましくは、トリフルォロメチルォキシ基である。
1 -4
「C 炭素環基」とは、炭素数 3乃至 10の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素基
3— 10
であり、ァリーノレ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、或いはそれらの縮合環 を意味する。
「ァリール基」としては、 c ァリール基が挙げられ、具体的には、フエ二ル基、ナ
6- 10
フチル基、ペンタレニル基、ァズレニル基等が挙げられ、好ましくはフエニル基および ナフチル基であり、特に好ましくはフエニル基である。
「シクロアルキル基」としては、 c シクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シ
3— 10
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ ル基、シクロォクチル基、ァダマンチル基、ノルボルナニル基等が挙げられ、好ましく はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロへキシル基であ る。
「シクロアルケニル基」としては、少なくとも 1個、好ましくは 1または 2個の二重結合 を含む C シクロアルケニル基が挙げられ、具体的には、シクロプロぺニル基、シク
3- 10
ロブテュル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジェニル基、シクロへキセニル基、 シクロへキサジェニル基（例えば、 2, 4—シクロへキサジェン _ 1—ィル基、 2， 5—シ クロへキサジェン— 1—ィル基等）、シクロヘプテュル基およびシクロオタテュル基等 が挙げられる。
これら「ァリール基」、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」が縮合した環とし て具体白勺 ίこ【ま、インデニノレ基、インタ、'二ノレ基、 1 , 4_ジヒドロナフチノレ基、 1 , 2, 3， 4 —テトラヒドロナフチル基（例えば、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ _ 2_ナフチル基、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロ一 2_ナフチル基等）、ペルヒドロナフチル基等が挙げられる。好ま しくはフエニル基とその他環の縮合環であり、インデュル基、インダニル基、 1, 4ージ ヒドロナフチノレ基、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロナフチル基等であり、特に好ましくはイン ダニル基である。
「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環
3- 10 基」とは、下記定義のグノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置 換基により置換されてもよい上記定義の「C 炭素環基」であり、無置換の「C 炭
3- 10 3- 10 素環基」を含む。また、その置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はな レ、。
本明細書中「グループ A」とは、シァノ基、フヱニル基、ニトロ基、上記定義の「ハロ ゲン原子」、上記定義の「C アルキル基」、上記定義の「ハロ C アルキル基」、上
1 -4 1 -4
記定義の「ハロ C アルキルォキシ基」、 _ORal、 _ SRal、 _NRalRa2、 -CONRal
1 -4
Ra2、 - SO NRalRa2、 _CORa3、 _NRalCORa3、一SO Ra3、 _NRalSO Ra3、 _C
2 2 2
OORalおよび NRa2CO〇Ra3
(式中、 Ralおよび Ra2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記定義の「 アルキル基」またはべンジノレ基を示し、 Ra3は、上記定義の「C アルキル基」を示
-4 1 -4
す。）
からなる群である。
「一 ORal」として具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 tert ブトキシ基等が挙げられる。
「一 SRal」として具体的には、メノレカプト基、メチルスルファニル基、ェチルスルファ ニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、 tert ブチルスルフ ァニル基等が挙げられる。
「一 NRalRa2」として具体的には、アミノ基、メチノレアミノ基、ェチルァミノ基、プロピル アミノ基、イソプロピルアミノ基、 tert—ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァ ミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチル一N—プロピルアミノ基、 N—ィ ソプロピル一 N—メチルァミノ基、 N—ベンジル _N—メチルァミノ基等が挙げられる
「― CONRalRa2」として具体的には、力ルバモイル基、メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボ二 ル基、 tert—ブチルァミノカルボニル基、ジメチルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ カルボニル基、 N—メチルー N—ェチルァミノカルボニル基等が挙げられる。
「一 S〇 NRalRa2」として具体的には、スルファモイル基、メチルアミノスルホニ
2
ル基、ェチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノス ルホニル基、 tert—ブチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジェチ ルアミノスルホニル基、 N—メチル _N_ェチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「― CORa3」として具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチ リル基、ビバロイル基等が挙げられる。
「一 NRalCORa3」として具体的には、ァセチノレアミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチ リノレアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロィルァミノ基、 N—ァセチル一N—メチルァ ミノ基等が挙げられる。
「一 SO Ra3」として具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピ
2
ルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 tert—ブチルスルホニル基等が挙げら れる。
「一 NRalSO Ra3」として具体的には、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニル
2
アミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 tert—ブチ ルスルホニルァミノ基、 N—メチルー N— (メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられる
「一 CO〇Ral」として具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert—ブトキ シカルボニル基等が挙げられる。
「一 NRa2CO〇Ra3」として具体的には、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボ ニノレアミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 ter t—ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
グループ Aは、好ましくは、シァノ基、フエニル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子、メチノレ基、ェチル基、イソプロピル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロ メチルォキシ基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルスルファ ニル基、アミノ基、メチルアミノ基、ェチルァミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミ ノ基、ジェチルァミノ基、 N ェチルー N メチルァミノ基、 N メチルー N プロピル アミノ基、 N—イソプロピル N メチルァミノ基、 N べンジルー N メチルァミノ基 、力ルバモイル基、メチルァミノカルボニル基、ジメチルァミノカルボニル基、スルファ モイル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ァセチル基、ァセ チノレアミノ基、 N—ァセチル一N—メチルァミノ基、メチルスルホニル基、メチルスルホ ニノレアミノ基、 N—メチノレ一 N— (メチルスルホニル）アミノ基、カルボキシル基、メトキ シカルボニル基、カルボキシァミノ基およびメトキシカルボニルァミノ基である。
グループ Aは、特に好ましくは、シァノ基、フヱニル基、ニトロ基、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、メチノレ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、ヒドロ キシ基、メトキシ基、エトキシ基、メチルスルファニル基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメ チノレアミノ基、ジェチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチノレ一 N— プロピルアミノ基、 N—イソプロピル N メチルァミノ基、 N べンジルー N メチル アミノ基、ジメチルァミノカルボニル基、メチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスル ホニル基、ァセチルァミノ基、 N ァセチルー N メチルァミノ基、メチルスルホニル 基、 N メチルー N （メチルスルホニル）アミノ基およびカルボキシル基であり、更に 好ましくはフッ素原子および塩素原子である。
上記「C 炭素環基」が有していてもよい置換基の個数は 1乃至 3個であることが
3-10
好ましく、「C 炭素環基」がフエニル基の場合、好ましくは、 2位モノ置換、 3位モノ
3-10
置換、 2, 3位ジ置換、 2, 4位ジ置換、 2, 5位ジ置換、 2, 6位ジ置換、 2, 3, 4位トリ置 換、 2, 3, 5位トリ置換、 2, 3, 6位トリ置換であり、特に好ましくは 2, 3位ジ置換である
「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環
3- 10 基」として具体的には、フエニル基、ナフチル基、 2_フルオロフェニル基、 2_クロ口 フエニル基、 2_ブロモフエニル基、 3 _フルオロフェニル基、 3_クロ口フエニル基、 3 —ブロモフエ二ノレ基、 4—フノレオロフェニノレ基、 2_ニトロフエ二ノレ基、 3 _ニトロフエ二 ル基、 2 _シァノフエニル基、 3 _シァノフエニル基、 2 _メチルフエニル基、 3—メチノレ フエニル基、 4—メチルフヱニル基、 2—ェチルフヱニル基、 3—ェチルフヱニル基、 2 —イソプロピルフエニル基、 3—イソプロピルフエニル基、 2 トリフルォロメチルフエ二 ル基、 3 トリフルォロメチルフエニル基、 2 ヒドロキシフエニル基、 3 ヒドロキシフエ ニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2—メトキシフエ二ル基、 3—メトキシフエ二ル基、 2 —エトキシフエニル基、 3 _エトキシフエニル基、 2 _プロポキシフエニル基、 3_プロ ポキシフエニル基、 2- (トリフルォロメチル）フエニル基、 3 _ (トリフルォロメチル）フエ ニル基、 2_ (トリフルォロメチルォキシ）フエニル基、 3 _ (トリフルォロメチルォキシ） フエニル基、 2—メチルスルファモイルフヱニル基、 3—メチルスルファモイルフヱニル 基、 2 _アミノフヱニル基、 3 _アミノフヱニル基、 2_ (メチルァミノ）フヱニル基、 3_ ( メチルァミノ）フヱニル基、 2_ (ジメチルァミノ）フヱニル基、 3_ (ジメチルァミノ）フエ二 ル基、 2_ (ァセチルァミノ）フエ二ル基、 3_ (ァセチルァミノ）フエ二ル基、 2—ビフエ 二ノレ基、 3—ビフエニル基、 2 _ (メチルスルホニノレ）フエニル基、 3_ (メチルスルホニ ノレ）フエニル基、 2—スルファモイルフエニル基、 3—スルファモイルフエ二ル基、 2_ ( メチルアミノスルホニル）フエニル基、 3 （メチルアミノスルホニノレ）フエニル基、 2— ( ジメチルアミノスルホニル）フエニル基、 3—(ジメチルアミノスルホニノレ）フエニル基、 2 （ジメチルスルホニル）フエニル基、 2 （メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 3— ( メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 2 力ルバモイルフエ二ル基、 3 力ルバモイル フエニル基、 2 （メチルカルバモイル）フエニル基、 3 （メチルカルバモイノレ）フエ二 ル基、 2 （ジメチルカルバモイノレ）フエニル基、 3 （ジメチルカルバモイル）フエニル 基、 2, 3 ジフルオロフェニル基、 3, 4—ジフルオロフェニル基、 2, 3 ジクロ口フエ ニル基、 3, 4 ジクロロフェニル基、 2, 3 ジブロモフエニル基、 3, 4 ジブロモフエ ニル基、 2, 4 ジフルオロフェニル基、 2, 4 ジクロロフェニル基、 2, 5 ジクロロフ ェニノレ基、 2, 6—ジクロロフエニル基、 2—クロ口一 3—フルオロフェニル基、 2—クロ口 _4—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2_クロ口 _ 5—フノレ才ロフエ二ノレ基、 2_クロ口 _6—フ ノレ才ロフエ二ノレ基、 3 _クロ口 _ 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5 _クロ口 _ 2—フノレ才ロフ ェニノレ基、 5—ブロモ一2—クロ口フエ二ル基、 2—クロ口一 5—ニトロフエニル基、 2— クロ口一 3—メチルフエニル基、 2—クロ口一 5—メチルフエニル基、 2—クロ口一 3— (ト リフルォロメチノレ）フエニル基、 2 _クロ口一 5 _ (トリフルォロメチノレ）フエニル基、 2_ クロ口一 3—ヒドロキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—ヒドロキシフエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—メトキシフエ二ル基、 2—クロ口一 5—メトキシフエ二ル基、 2—クロ口一 3—メチルス ルファモイルフエ二ル基、 2—クロ口一 5—メチルスルファモイルフエ二ル基、 2—クロ口 —5—メチノレスノレファニノレフエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—ァミノフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—ァミノフエニル基、 2_クロ口 _ 3—（メチルァミノ）フエニル基、 2_クロ口 _ 5—(メ チルァミノ）フエニル基、 2_クロ口— 3_ (ジメチルァミノ）フエニル基、 2_クロ口 _ 5— (ジメチルァミノ）フエ二ル基、 2_クロ口— 3 _ (ァセチルァミノ）フエニル基、 2_クロ口 - 5- (ァセチルァミノ）フエ二ル基、 2_クロ口— 3_ (メチルスルホニル）フエ二ル基、 2_クロ口 _ 5—（メチルスルホニノレ）フエニル基、 2_クロ口— 3— (メチルスルホニル ァミノ）フエニル基、 2_クロ口— 5— (メチルスルホニルァミノ）フエニル基、 2, 3， 4—ト リフルオロフェニル基、 2_クロ口 _ 3， 4—ジフルオロフェニル基、 2_クロ口 _ 3， 5 - ジフルオロフェニル基、 2_クロ口 _ 3， 6—ジフルオロフェニル基、 2_クロ口一 4, 5 —ジフノレオロフェニノレ基、 2_クロロー 4， 6—ジフノレオロフェ-ノレ基、 3_クロ口一2, 4—ジフルオロフェニル基、 3—クロ口一 2, 5—ジフルオロフェニル基、 3—クロ口一 2 , 6—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロ一 4—フルオロフェニル基、 3—クロ口一 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル基、 2—クロロー 3, 5, 6—トリフルォロ フエ二ノレ基、 3—クロロー 2, 4, 5—トリフノレオロフェニノレ基、 3—クロロー 2, 4, 6—トリ フルオロフェエル基、 2, 3—ジクロロー 4, 5, 6—トリフルオロフェニル基、 3, 5—ジク ロロ一 3, 4, 6—トリフルオロフェニル基、 2, 6—ジクロロ一 3， 4, 5—トリフルオロフェ ニル基、ペルフルオロフェニル基、 2—ビフヱ二リル基、 3—ビフヱ二リル基、 4ービフ ェニリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基 、 2—ヒドロキシシクロプロピル基、 2—ヒドロキシシクロブチル基、 3—ヒドロキシシクロ ブチル基、 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 3—ヒドロキシシクロペンチル基、 2—ヒド 口キシシクロへキシル基、 3—ヒドロキシシクロへキシル基、 4ーヒドロキシシクロへキシ ル基、 4—インダニル基および 1H—インデン—4—ィル基等が挙げられる。
好ましくは、 2—クロロフヱニル基、 2_ブロモフエ二ル基、 2_ェチルフエニル基、 2 —トリフルォロメチルフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 2_エトキシフエニル基、
2- (メチルスルホニル）フエニル基、 2_ (ジメチルアミノスルホニル）フエ二ル基、 2，
3—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロロフヱニル基、 2—クロ口一3—フルオロフェ ニル基、 2—クロ口一 4—フルオロフェニル基、 2—クロ口一 5—フルオロフェニル基、 2 —クロ口一 6—フノレ才ロフエ二ノレ基、 3—クロ口一 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5—ブロモ —2—クロ口フエ二ノレ基、 2—クロ口一 3—メチノレフエ二ノレ基、 2—クロ口一 5—メチノレフ ェニノレ基、 2—クロ口一 5—ヒドロキシフエニル基、 2—クロ口一 3—メトキシフエ二ル基、 2 _クロ口 _ 5—メチルスルファユルフェニル基、 2_クロ口— 5 _ (メチルスルホニル） フエ二ノレ基、 2_クロ口一3, 6—ジフノレオロフェニノレ基および 3 _クロ口 _ 2， 6—ジフ ルオロフヱニル基である。
更に好ましくは、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2， 3—ジクロ口フエニル基、 2_クロ 口一 3 _フルオロフヱニル基および 3 _クロ口一 2 _フルオロフヱニル基である。
R1およびグループ B (下記定義の通り）における「グループ Aから選ばれる 1乃至 5 個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基」は、好ましくは、フヱニル基、 3，
3— 10
4—ジクロロフェニル基、 2—ビフエ二リル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク 口ペンチル基、シクロへキシル基、 2—ヒドロキシシクロプロピル基、 2—ヒドロキシシク ロブチル基、 3—ヒドロキシシクロブチル基、 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 3—ヒド 口キシシクロペンチル基、 2—ヒドロキシシクロへキシル基、 3—ヒドロキシシクロへキシ ル基および 4ーヒドロキシシクロへキシル基であり、特に好ましくは、フエニル基、 3, 4 ージクロロフェニル基、 2—ビフエ二リル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基およびシクロへキシル基であり、より好ましくは、フエニル基およびシクロ へキシル基である。
R32、 R33における「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても よい C 炭素環基」は、好ましくは、フエニル基およびシクロへキシノレ基である。
3- 10
「複素環基」とは、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば れる少なくとも 1つ、好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を含む飽和もしくは不飽和（部 分的不飽和および完全不飽和を含む）の単環の 5員または 6員の複素環、あるいは、 該複素環同士の縮合環またはベンゼン、シクロペンタンおよびシクロへキサンから選 ばれる C 炭素環と該複素環との縮合環 (以下、縮合複素環と略記する場合もある
3- 10
)から誘導される基を意味する。
「飽和の単環の 5員または 6員の複素環基」としては、ピロリジニル基、テトラヒドロフ リル基、テトラヒドロチェニル基、イミダゾリジニル基、ビラゾリジニル基、 1 , 3—ジォキ ソラニル基、 1, 3—ォキサチオラニル基、ォキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、ピ ペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロチォピラニル基、 ジォキサニル基、モノレホリニノレ基、チオモルホリニル基、 2 _ォキソピロリジニル基、 2 —ォキソピペリジニル基、 4—ォキソピペリジニル基、 2， 6—ジォキソピペリジニル基 等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびモルホリニル基 である。
「不飽和の単環の 5員または 6員の複素環基」としては、ピロリル基、フリル基、チェ 二ノレ基、イミダゾリノレ基、 1 , 2—ジヒドロー 2—才キソイミダゾリノレ基、ヒ。ラソ^リノレ基、ジ ァゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、 1 , 2, 4_トリアソ^ノレ基、 1 , 2, 3 _トリアソ^;ノレ基、テトラゾリノレ基、 1， 3, 4 才キサジ ゾリノレ基、 1 , 2, 4一才キサジァソ ^ノレ基、 1， 3， 4_チ ジアソ^;ノレ基、 1， 2, 4- チアジアゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、 3, 4—ジヒドロー 4ーォ キソピリミジニル基、ピリダジニル基、ビラジニル基、 1 , 3, 5—トリアジニル基、イミダゾ リニル基、ビラゾリニル基、ォキサゾリニル基（例えば、 2 ォキサゾリニル基、 3 ォキ サゾリニル基、 4 ォキサゾリニル基等）、イソォキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソ チアゾリニル基、ビラ二ル基、 2 ォキソビラ二ル基、 2 ォキソ 2, 5 ジヒドロフラ ニル基、 1, 1—ジォキソ一 1H—イソチアゾリル基等が挙げられる。好ましくは、ピロリ ル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキ サゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、 2—ォキソ 2, 5—ジヒドロ フラニル基および 1 , 1ージォキソー 1H—イソチアゾリル基である。
「縮合複素環基」としては、インドリル基 (例えば、 2_インドリル基、 3 _インドリル基 、4 インドリノレ基、 7_インドリル基等）、イソインドリル基、 1， 3—ジヒドロ _ 1， 3—ジ ォキソイソインドリル基、ベンゾフラニル基（例えば、 2 _ベンゾフラニル基、 4_ベンゾ フラニル基、 7_ベンゾフラニル基等）、インダゾリル基、イソべンゾフラニル基、ベンゾ チオフヱニル基（例えば、 2_ベンゾチオフヱニル基、 4_ベンゾチオフヱニル基、 7 —ベンゾチオフヱニル基等）、ベンゾォキサゾリル基（例えば、 2 _ベンゾォキサゾリル 基、 4_ベンゾォキサゾリル基、 7 _ベンゾォキサゾリル基等）、ベンズイミダゾリル基（ 例えば、 2—べンズイミダゾリル基、 4一べンズイミダゾリル基、 7—べンズイミダゾリノレ 基等）、ベンゾチアゾリル基（例えば、 2—ベンゾチアゾリル基、 4—ベンゾチアゾリノレ 基、 7—べンゾチアゾリル基等）、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、 1 , 2 —ジヒドロ _ 2 _ォキソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基 、フタラジュル基、キノリジニル基、プリ二ノレ基、プテリジニル基、インドリニル基、イソ インドリニノレ基、 5， 6， 7, 8—テトラヒドロキノリノレ基、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリノレ 基、 2_ォキソ一1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリノレ基、ベンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、 3 , 4—メチレンジォキシピリジル基、 4， 5 _エチレンジォキシピリミジニル基、クロメニ ル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられる。
好ましくは、飽和もしくは不飽和の単環の 5員または 6員の複素環とベンゼン環との 縮合環であり、具体的には、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフヱニル基 、ベンゾォキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基およびべンゾ [1， 3]ジォキソリル基等である。
「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」と は、上記定義の「グノレープ A」から選ばれる 1乃至 5個、好ましくは 1乃至 3個の置換 基により置換されてもょレ、上記定義の「複素環基」であり、無置換の「複素環基」を含 む。また、その置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はない。
当該「複素環基」は、好ましくは、 1または 2個のへテロ原子を含む単環の複素環、 若しくはそれらとベンゼン環との縮合環である複素環である。
「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」とし て具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モノレホリニノレ基、ピロリル基、 2—ピ 口リル基、 3 _ピロリル基、 2—フリノレ基、 3—フリノレ基、 2 _チェニル基、 3 _チェニル 基、 4, 5—ジクロロチォフェン一 3—ィノレ基、 2_ォキソ一2, 5—ジヒドロフラン _ 3 _ ィル基、 1 , 1—ジォキソ— 1H_イソチアゾール _ 5—ィル基、 4—メチルチアゾール 一 5—ィノレ基、イミタ "ソ^リノレ基、 2—イミタ"ソ^リノレ基、 3—イミタ"ソ^リノレ基、 4一イミダゾリノレ 基、ピラゾリル基、 2—ォキサゾリル基、 3 _イソォキサゾリル基、 2 _チアゾリル基、 3 —イソチアゾリル基、 2_ピリジノレ基、 3 _フルォロピリジン _ 2—ィル基、 3_クロ口ピリ ジン _ 2—ィノレ基、 3 _クロ口 _4—フノレオ口ピリジン _ 2—ィノレ基、 3， 5—ジクロ口ピリ ジン一 2—ィル基、 3 ピリジノレ基、 2 フルォロピリジン一 3—ィル基、 2 クロ口ピリ ジン 3—ィノレ基、 2 クロロー 4ーフノレオ口ピリジン 3—ィノレ基、 2 クロロー 5 フ ノレォロピリジン一 3—イノレ基、 2, 5 ジクロロピリジン一 3—イノレ基、 2 クロ口一 6 フ ルォロピリジン一 3—ィル基、 2, 6—ジクロロピリジン一 3—ィル基、 4_ピリジノレ基、 2 —フノレオ口ピリジン一 4—イノレ基、 2—クロ口ピリジン一 4—イノレ基、 2—クロ口一 3—フ ルォロピリジン一 4—ィル基、 2, 3—ジフルォロピリジン一 4—ィル基、 2, 3—ジクロ口 ピリジン _4—ィノレ基、 2, 5—ジクロ口ピリジン _4—ィノレ基、 2_クロ口 _6—フノレオ口 ピリジン一 4—ィノレ基、 2, 6—ジクロ口ピリジン一 4—ィノレ基、 2_クロ口一3, 6—ジフ ルォロピリジン _4—ィル基、 2_クロ口一3, 5—ジフルォロピリジン _4—ィル基、 2， 3, 6 _トリフルォロピリジン _4—ィル基、 2， 3， 5, 6—テトラフルォロピリジン _4—ィ ノレ基、 2—インドリノレ基、 3—インドリノレ基、 4一インドリノレ基、 7—インドリノレ基、 2—べ ンゾフラニル基、 4 _ベンゾフラニル基、 7 _ベンゾフラニル基、 2 _ベンゾチォフエ二 ル基、 4一べンゾチオフェニル基、 7—べンゾチオフェニル基、 2—べンズイミダゾリノレ 基、 4一べンズイミダゾリル基、 2—べンゾォキサゾリル基、 4一べンゾォキサゾリル基、 7 べンゾォキサゾリル基、 2 べンゾチアゾリル基、 4一べンゾチアゾリル基、 7 べ ンゾチアゾリル基、 2 べンゾ [1 , 3]ジォキソリル基、 4一べンゾ [1 , 3]ジォキソリル 基および 5—べンゾ [1 , 3]ジォキソリル基等が挙げられる。
R1およびグループ B (下記定義の通り）における「グループ Aから選ばれる 1乃至 5 個の置換基により置換されてもよい複素環基」は、好ましくは、モルホリニル基、 4ーメ チルチアゾールー 5—ィル基、イミダゾリル基、 2 ピリジル基および 2 べンゾチオフ ェニル基である。
R32および R33における「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換され てもよい複素環基」は、好ましくはピロリジニル基である。
「ハロゲン原子およびグループ B (下記定義の通り）から選ばれる 1乃至 3個の置換 基により置換されてもょレ、C アルキル基」とは、上記定義の「ハロゲン原子」および
1 - 10
下記定義の「グループ B」から選ばれる置換基群により置換されてもよい C アルキ
1 - 10 ル基であり、無置換のアルキル基であってもよい。当該アルキル部分は、炭素数 1乃 至 10の直鎖または分岐鎖アルキル基を表し、具体的には、メチル基、ェチル基、プ 口ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル 基、ペンチル基、イソペンチル基、 1 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 2— ェチルプロピル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 tert— ペンチル基、へキシル基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 1， 1—ジメチルブ チル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 1 _ェチル_ 1 _メチルプロピル基、 1 _ェチル _ 2 _メチルプロピル基、 1 , 1， 2—ト リメチルプロピル基、 1 , 2， 2_トリメチルプロピル基、 1 _ェチル_ 1 _メチルプロピ ル基、ヘプチル基、イソへプチル基、 1 _メチルへキシル基、 1， 1 _ジメチルペンチ ル基、 1 , 2 _ジメチルペンチル基、 1 , 3 _ジメチルペンチル基、 1 , 4 _ジメチルペン チノレ基、 1， 1， 2—トリメチノレブチノレ基、 1， 1， 3—トリメチノレブチノレ基、 1， 2， 2—トリメ チノレブチノレ基、 1 , 2, 3—トリメチノレブチノレ基、 1 , 3, 3—トリメチノレブチノレ基、 1ーェ チルペンチル基、 1 _ェチル_ 2_メチルブチル基、 1 _ェチル_ 3_メチルブチル 基、 2—ェチルー 1 メチルブチル基、 1 プロピルブチル基、 1ーェチルー 2, 2— ジメチルプロピル基、 1 イソプロピル 2—メチルプロピル基、 1 イソプロピノレー 1 メチルプロピル基、 1, 1ージェチルプロピル基、 1 , 1, 2, 2—テトラメチルプロピル 基、 1 イソプロピルブチル基、 1ーェチルー 1 メチルブチル基、ォクチル基、ノニ ル基、デカニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数 1乃至 6の直鎖または分岐鎖アル キル基であり、特に好ましくは炭素数 1乃至 6の分岐鎖アルキル基である。また、その 置換位置は、置換可能な位置であれば、特に限定はない。
「グノレープ B」とは、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により 置換されてもよい C 炭素環基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個
3- 10
の置換基により置換されてもよい複素環基」、 _ORa4、 _SRa4、 _NRa4Ra5、 -CO NRa4Ra5、 -SO NRa4Ra5、 _C〇Ra6、 _NRa4CORa6、一SO Ra6、 _NRa4S〇 Ra6
2 2 2
、 _CO〇Ra4および一 NRa5COORa6
{式中、 Ra4および Ra5は、それぞれ同一または異なって、水素原子、上記定義の「^ アルキル基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換 4
されてもょレ、 C 炭素環基」または上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個
3- 10
の置換基により置換されてもよい複素環基」を示し、 Ra6は、上記定義の「C アルキ ル基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されても よい C 炭素環基」または上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換
3- 10
基により置換されてもよい複素環基」を示す。 }
力、らなる群である。
「_ORa4」として具体的には、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 tert—ブトキシ基等が挙げられる。
「一 SRa4」として具体的には、メルカプト基、メチルスルファニル基、ェチルスルファ 二ノレ基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、 tert—ブチルスルフ ァニル基等が挙げられる。
「一 NRa4Ra5」として具体的には、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピル アミノ基、イソプロピルアミノ基、 tert—ブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァ ミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N—メチル一N—プロピルアミノ基、 N—ィ ソプロピル N メチルァミノ基、 N べンジルー N メチルァミノ基等が挙げられる
「― CONRa4Ra5」として具体的には、力ルバモイル基、メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボ二 ル基、 tert ブチルァミノカルボニル基、ジメチルァミノカルボニル基、ジェチルァミノ カルボニル基、 N メチルー N ェチルァミノカルボニル基等が挙げられる。
「一 SO NRa4Ra5」として具体的には、スルファモイル基、メチルアミノスルホニル基、
2
ェチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イソプロピルアミノスルホニ ル基、 tert ブチルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジェチルァミノ スルホニル基、 N—メチル _N_ェチルアミノスルホニル基等が挙げられる。
「― CORa6」として具体的には、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソプチ リル基、ビバロイル基等が挙げられる。
「一 NRa4CORa6」として具体的には、ァセチノレアミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチ リノレアミノ基、イソブチリルアミノ基、ピバロィルァミノ基、 N—ァセチル一N—メチルァ ミノ基等が挙げられる。
「― S〇 Ra6」として具体的には、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピ ノレスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、 tert ブチルスルホニル基等が挙げら れる。
「一 NRa4SO Ra6」として具体的には、メチルスルホニルァミノ基、ェチルスルホニル
2
アミノ基、プロピルスルホニルァミノ基、イソプロピルスルホニルァミノ基、 tert—ブチ ルスルホニルァミノ基、 N_メチル _N_ (メチルスルホニル）アミノ基等が挙げられる
「一 CO〇Ra4」として具体的には、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシ カルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 tert—ブトキ シカルボニル基等が挙げられる。
「一 NRa5CO〇Ra6」として具体的には、メトキシカルボニルァミノ基、エトキシカルボ ニノレアミノ基、プロポキシカルボニルァミノ基、イソプロポキシカルボニルァミノ基、 ter t—ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
上記「ハロゲン原子および上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されてもよい C アルキル基」として、具体的には、メチル基、ェチル基、プロピ
1 10
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 ペンチル基、イソペンチル基、 1 メチルブチル基、 1 ェチルプロピル基、 2—ェチ ルプロピル基、 1, 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 tert ペン チル基、へキシル基、イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 1, 1 ジメチルブチ ノレ基、 1, 2—ジメチノレブチノレ基、 1, 3—ジメチノレブチノレ基、 1ーェチノレブチノレ基、 1 ーェチルー 1 メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基、 1, 1, 2—トリ メチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1ーェチルー 1 メチルプロピル 基、ヘプチル基、イソへプチル基、 1_メチルへキシル基、 1， 1_ジメチルペンチル 基、 1, 2 _ジメチルペンチル基、 1, 3 _ジメチルペンチル基、 1, 4—ジメチルペンチ ノレ基、 1, 1， 2 _トリメチノレブチノレ基、 1, 1， 3 _トリメチノレブチノレ基、 1, 2, 2 _トリメチ ノレブチノレ基、 1， 2, 3 トリメチノレブチノレ基、 1， 3, 3 トリメチノレブチノレ基、 1ーェチ ノレペンチル基、 1_ェチル _2_メチルブチル基、 1_ェチル_3_メチルブチル基 、 2_ェチル _1_メチルブチル基、 1_プロピルブチル基、 1_ェチル _2， 2—ジメ チルプロピル基、 1_イソプロピル一 2 _メチルプロピル基、 1_イソプロピノレ一 1—メ チルプロピル基、 1 , 1ージェチルプロピル基、 1, 1, 2, 2—テトラメチルプロピル基、 1 イソプロピルブチル基、 1ーェチルー 1 メチルブチル基、ォクチル基、ノニル基 、デカニル基、フルォロメチル基、トリフルォロメチル基、クロ口ェチル基、 2—フノレオ 口ェチル基、 2_クロ口ェチル基、 3_フルォロプロピル基、 2_クロ口プロピル基、 2, 2, 2 _トリフノレオロェチノレ基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2_ ヒドロキシ _ 1 _メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一1 , 1—ジメチルェチル基、 1一（ヒド 口キシメチル）プロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシブチル基、 4—ヒド ロキシブチル基、 2—ヒドロキシペンチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 2, 3_ジヒド ロキシプロピル基、 2， 3—ジヒドロキシブチル基、 2—ヒドロキシ _ 1—(ヒドロキシメチ ノレ）ェチル基、 2—ヒドロキシ一 2_メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチル）ブチノレ 基、 1—(ヒドロキシメチル） _ 2_メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチル）_ 2， 2- ジメチルプロピル基、 1一（ヒドロキシメチノレ） _ 2_メチルブチル基、 2—ヒドロキシ _ 1 フエニルェチル基、 2—ヒドロキシー2—フエニルェチル基、 1—(ヒドロキシメチル） 2 フエニルェチル基、 1—(ヒドロキシメチル） 3 メチルブチル基、 2 ェチノレ 1—(ヒドロキシメチル）ブチル基、 3—ヒドロキシ 1 メチルプロピル基、 1 , 1ージ メチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 1, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 1 イソプロピル 3 ヒドロキシプロピル基、 2, 2 ジメチルー 1一（2 ヒドロキシェチル )プロピル基、 1ーェチルー 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ 1 イソプロピ ルプロピル基、 1—ェチル—1— (ヒドロキシメチル）プロピル基、 1, 1—ジメチルー 2 ーヒドロキシプロピル基、 1, 2—ジメチルー 2—ヒドロキシプロピル基、 1ーェチノレー 2 ーヒドロキシプロピル基、 4ーヒドロキシ 1 メチルブチル基、 2—ェチルー 1 （ヒド 口キシメチル） _ 2 _メチルブチル基、 3, 3—ジメチル— 1—(ヒドロキシメチル）ブチ ル基、 1—(ヒドロキシメチノレ）ペンチル基、 4 _メチル _ 1—(ヒドロキシメチノレ）ペンチ ル基、メトキシメチノレ基、 2—メトキシェチル基、メチルスルファニルメチル基、 2—(メ チルスルファニル）ェチル基、 2—アミノエチノレ基、 2- (ジメチルァミノ）ェチル基、力 ルボキシメチル基、 2 _カルボキシェチル基、 2 _カルボキシプロピル基、 3 _カルボ キシプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2 _力ルバモイルェチル基、メチルァミノ力 ルボニルメチル基、ジメチルァミノカルボニルメチル基、 2_ (フヱニルァミノカルボ二 ノレ）ェチル基、 2—ォキソプロピル基、メチルスルホニルメチル基、 2—（メチルスルホ 二ノレ）ェチル基、スルファモイルメチル基、メチルアミノスルホニルメチル基、ジメチル アミノスルホニルメチル基、 tert ブチルアミノスルホニルメチル基、 2—（ァセチルァ ミノ）ェチル基、 2_ (メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2_ (エトキシカルボニルアミ ノ）ェチル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4—フエ二ルブチ ル基、 2—ビフエ二リルメチル基、 3, 4—ジクロ口べンジル基、 2—ヒドロキシ一 2_フエ ニルェチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、 2—シクロへキシ ルェチル基、 1—シクロへキシル _ 2—ヒドロキシェチル基、 1—シクロへキシルメチル _ 2—ヒドロキシェチル基、フエニルァミノカルボニルメチル基、 2_ピリジン _ 2—ィ ルェチル基、 2 _イミダゾール— 1—ィルェチル基、ベンゾチォフェン _ 2—ィルメチ ル基、 2_ベンゾチォフェン _ 2—ィルェチル基、 2_モルホリノェチル基、 2_ (4- メチルチアゾリン _ 5—ィノレ）ェチル基、 1 _カルボキシェチル基、 1 _力ルバモイル ェチル基、 1 カルボキシー 2—メチルプロピル基、 1一力ルバモイルー 2—メチルプ 口ピル基、 2—ヒドロキシ 1—(ヒドロキシメチル）プロピル基、 1—(ヒドロキシメチル） 2 メルカプトェチル基、 1 （ヒドロキシメチル）ー3 （メチルスルファニル）プロピ ル基、 2—カルボキシ 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—力ルバモイルー 1—(ヒ ドロキシメチル）ェチル基、 2—（インドールー 3—ィル）ー1—(ヒドロキシメチル）ェチ ル基、 2 （イミダゾールー 4ーィル）ー1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 2—（4ーヒド ロキシフエニル）ー1—(ヒドロキシメチノレ）ェチル基、 3—力ルバモイルー 1—(ヒドロキ シメチル）プロピル基、 5—アミノー 1 （ヒドロキシメチル)ペンチル基等が挙げられる
R1の「ハロゲン原子および上記グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されてもょレ、C アルキル基」は、好ましくは、メチノレ基、ェチル基、プロピル基
1 - 10
、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 tert _ブチル基、 2 _フルォロェチル基 、 2, 2, 2_トリフルォロェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基 、 2—ヒドロキシ一 1 _メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一1 , 1—ジメチルェチル基、 1 - (ヒドロキシメチル）プロピル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 2_ヒドロキシ一 1—(ヒドロ キシメチル）ェチル基、 2—ヒドロキシー2—メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチル） ブチル基、 1 （ヒドロキシメチル）ー2—メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチル） 2, 2—ジメチルプロピル基、 1 （ヒドロキシメチル） 2—メチルブチル基、 2—ヒドロ キシ一 1 _フエニルェチル基、 2—ヒドロキシ一 2 _フエニルェチル基、 1—(ヒドロキシ メチル）_ 2—フエニルェチル基、 1—(ヒドロキシメチル） _ 3 _メチルブチル基、 2— メトキシェチル基、メチルスルファニルメチル基、 2 _ (メチルスルファ二ノレ）ェチル基、 2—アミノエチノレ基、 2 _ (ジメチルァミノ）ェチル基、カルボキシメチル基、 2 _カルボ キシェチル基、 3 _カルボキシプロピル基、力ルバモイルメチル基、 2 _力ルバモイル ェチル基、メチルァミノカルボニルメチル基、ジメチルァミノカルボニルメチル基、 2 _ (フエニルァミノカルボ二ノレ）ェチル基、 2 _ォキソプロピル基、メチルスルホニルメチ ル基、 2 _ (メチルスルホニノレ）ェチル基、スルファモイルメチル基、メチルアミノスルホ ニルメチル基、ジメチルアミノスルホニルメチル基、 tert _ブチルアミノスルホニルメチ ル基、 2—（ァセチルァミノ）ェチル基、 2—（メチルスルホニルァミノ）ェチル基、 2— ( エトキシカルボニルァミノ）ェチル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピ ル基、 4 フエニルブチル基、 2 ビフヱ二リルメチル基、 3, 4—ジクロ口べンジル基、 シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、 1ーシクロへキシルー 2—ヒドロキ シェチル基、 1ーシクロへキシルメチルー 2—ヒドロキシェチル基、 2—ピリジンー2— ィルェチル基、 2—イミダゾールー 1ーィルェチル基、ベンゾチォフェン 2—ィルメ チル基、 2 モルホリノェチル基および 2—（4ーメチルチアゾリンー 5 ィル）ェチル 基であり、特に好ましくは、 1位で分岐するおよび/またはヒドロキシ基で置換された アルキル基であり、具体的には、 2—ヒドロキシ 1 メチルェチル基、 2—ヒドロキシ _ 1—(ヒドロキシメチル）ェチル基、 1—(ヒドロキシメチル） _ 2 _メチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチノレ）一2， 2—ジメチルプロピル基、 1—(ヒドロキシメチノレ）一2—メ チルブチル基および 1—(ヒドロキシメチル） _ 2—フエニルェチル基が挙げられる。こ れら特に好ましい置換基が光学活性体である場合には、 S体であることがより好まし レ、。
R1の「ハロゲン原子および上記グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されてもょレ、C アルキル基」は、最も好ましくは、 1— (ヒドロキシメチノレ）一 2— メチルプロピル基であり、 s体であることがより好ましい。
R32および R33における「ハロゲン原子および上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されてもょレ、C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチ
1 - 10
ル基およびトリフルォロメチル基である。
Ra7および Ra8における「ハロゲン原子および上記グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3 個の置換基により置換されてもょレ、C アルキル基」は、好ましくは、メチル基、ェチ
1 - 10
ル基、プロピル基、イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基 およびシクロへキシルメチル基であり、更に好ましくはメチル基、ェチル基およびイソ プロピル基であり、特に好ましくは、メチル基である。
[0425] R4および R5が、一緒になつて、それらが結合するベンゼン環とともに形成してもよい 「縮合環」とは、ナフタレン— 1—ィル等が挙げられる。
[0426] Re5および Re6が隣接する窒素原子と一緒になつて形成してもよい「5または 6員の複 素環」とは、上記「複素環基」のうち、飽和の単環の 5員または 6員の複素環であって 、窒素原子を含むものであり、具体的には、ピロリジン、ピぺリジン等が挙げられる。
[0427] Re8および Re9が隣接する窒素原子と一緒になつて形成してもよい「5または 6員の複 素環」とは、上記「複素環基」のうち、飽和の単環の 5員または 6員の複素環であって 、窒素原子を含むものであり、具体的には、ピロリジン、ピぺリジン等が挙げられる。
[0428] mは、 0、 1、 2または 3であり、 mが 2または 3の場合、 R6は同一または異なっていて あよい。
[0429] 式：
[0430] [化 170]
Figure imgf000087_0001
[0431] (式中、 R4、 R5、 R。および mは上記定義の通り)
で表される基は、好ましくは、式：
[0432] [化 171]
Figure imgf000088_0001
[0433] (式中、 R6'、 ' 'ぉょび '"は、それぞれ同一または異なって、水素原子（すなわち 、 mが 0の場合）および上記定義の「グループ A」から選ばれる基であり、 R4および R5 は上記定義の通り）で表される基である。
[0434] R4は、好ましくは、フヱニル基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「C ァ
1 -4 ルキル基」、上記定義の「ハロ C アルキルォキシ基」、上記定義の「―〇Ral」、上記
1 -4
定義の「― NRalRa2」、上記定義の「― SO NRalRa2」、上記定義の「― NRalC〇Ra3」
2
、上記定義の「― SO Ra3」、上記定義の「― NRalSO Ra3」および上記定義の「― C〇
2 2
〇Ral」であり、更に好ましくは「ノヽロゲン原子」、「C アルキル基」、「/、口 C アルキ
1 -4 1 -4 ルォキシ基」、「―〇Ral」および「― NRalRa2」であり、特に好ましくは「ハロゲン原子」 である。
R5は、好ましくは、水素原子、シァノ基、ニトロ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上 記定義の「C アルキル基」、上記定義の「ハロ C アルキル基」、上記定義の「一 O
1 -4 1 -4
Ral」、上記定義の「- SRal」、上記定義の「- NRalRa2」、上記定義の「- C〇NRalRa 2」、上記定義の「一 SO NRalRa2」および上記定義の「一 NRalC〇Ra3」であり、更に
2
好ましくは、水素原子、「ハロゲン原子」および「C アルキル基」であり、特に好まし
1 -4
くは「ノ、ロゲン原子」である。
R6は、好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「C アルキル基」、上
1 -4
記定義の「一〇Ral」、上記定義の「一 SRal」および上記定義の「一 SO Ra3」であり、
2
更に好ましくは「ハロゲン原子」である。
R6'および R6' "は、好ましくは、それぞれ同一または異なって、水素原子および上記 定義の「ハロゲン原子」である。
R6''は、好ましくは、水素原子、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「C ァ
1 -4 ルキル基」、上記定義の「_ORal」、上記定義の「― SRal」および上記定義の「― SO Ra3」であり、更に好ましくは、水素原子、「ハロゲン原子」、「C アルキル基」および
2 1 -4
「― SRal」であり、より好ましくは、水素原子である。 上記置換フエニル基としては、好ましくは、 2—クロロフヱニル基、 2—ブロモフエ二 ル基、 2—ェチルフエニル基、 2—ヒドロキシフエニル基、 2—エトキシフエニル基、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2—クロ口一 3—フルオロフェ 二ノレ基、 2_クロ口一 4_フルオロフェニル基、 2_クロ口一 5_フルオロフェニル基、 2 —クロ口 _6—フノレ才ロフエ二ノレ基、 3_クロ口 _ 2—フノレ才ロフエ二ノレ基、 5 _ブロモ —2—クロ口フエニル基、 2—クロ口一 5—メチルフエニル基、 2—クロ口一 5—ヒドロキ シフエ二ル基、 2_クロ口一 5_ (メチルスルホニノレ）フエニル基、 2_クロ口 _ 3， 6—ジ フルオロフェニル基、 3—クロ口一 2， 4—ジフルオロフェニル基、 3—クロ口一 2, 6 - ジフルオロフェニル基、 2_クロ口一 3 _メチルフエニル基、 3 _クロ口一 2_メチルフエ 二ノレ基、 2—クロ口一 3—メトキシフエ二ル基、 3—クロ口一 2—メトキシフエニル基、 2— トリフルォロメチルフエ二ル基、 2 _ (トリフルォロメチルォキシ）フエ二ル基、 2_ (メチ ルァミノ）フヱニル基、 2_ (ジメチルァミノ）フヱニル基、 2_ (ジェチルァミノ）フヱニル 基、 2— (N—ェチル—N—メチルァミノ）フエニル基、 2— (N—イソプロピル— N—メ チルァミノ）フエ二ル基、 2—（N—べンジルー N—メチルァミノ）フエ二ル基、 2— (N- ァセチルー N—メチルァミノ）フエニル基、 2—（N—メチルー N—メチルスルホニルァ ミノ）フエニル基、 2—カルボキシフエニル基、 2—ビフエ二リル基、 2—（メチルスルホ 二ノレ）フエニル基、 2—クロ口一 5—メチルスルファニルフエニル基、 2—クロ口一 5—メ チルフエニル基、 2—（メチルアミノスルホニル）フエニル基および 2—（ジメチルァミノ スルホニル）フエニル基である。
好ましくは、 2—クロ口フエ二ル基、 2—ブロモフエニル基、 2—ェチルフエニル基、 2 —ヒドロキシフエニル基、 2—エトキシフエニル基、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2, 3 —ジクロロフェニル基、 2—クロ口一 3—フルオロフェニル基、 2—クロ口一 4—フノレオ口 フエニル基、 2_クロ口一 5_フルオロフェニル基、 2_クロ口一 6 _フルオロフェニル 基、 3—クロ口一 2—フルオロフェニル基、 5—ブロモ一2—クロ口フエ二ル基、 2—クロ 口一 5_メチルフエニル基、 2_クロ口 _ 5—ヒドロキシフエニル基、 2_クロ口 _ 5—(メ チルスルホニノレ）フエニル基、 2_クロ口 _ 3， 6—ジフルオロフェニル基、 3 _クロ口一 2, 6—ジフノレオロフェニノレ基、 2_クロ口 _ 3—メチノレフエ二ノレ基、 2_クロ口 _ 3—メト キシフエニル基、 2 _トリフルォロメチルフエニル基、 2 _ (メチルスルホニノレ）フエニル 基、 2—クロロー 5—メチルスルファエルフェニル基および 2—（ジメチルアミノスルホニ ノレ）フエニル基である。
更に好ましくは、 2, 3—ジフルオロフェニル基、 2, 3—ジクロロフェニル基、 2—クロ 口一 3 _フルオロフヱニル基および 3 _クロ口一 2 _フルオロフヱニル基である。
R1として好ましくは、上記定義の「グノレープ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基によ り置換されてもよい C 炭素環基」、上記定義の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5
3- 10
個の置換基により置換されてもよい複素環基」、上記定義の「_〇Ra4」（ここで、具体 的に好ましくは、メトキシ基である）、上記定義の「一 NRa4Ra5」（ここで、具体的に好ま しく〖ま、ァミノ基、メチノレアミノ基、ユチノレ ミノ基 よびジメチノレ ミノ基である）、上記 定義の「一 NRa4CORa6」（ここで、具体的に好ましくは、ァセチルァミノ基である）、上 記定義の「一 NRa4S〇 Ra6」（ここで、具体的に好ましくは、メチルスルホニルァミノ基
2
および N—メチル _N_ (メチルスルホニル）アミノ基である）、上記定義の「― NRa5C OORa6」（ここで、具体的に好ましくは、メトキシカルボニルァミノ基である）および上記 定義の「ハロゲン原子および上記グループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されてもよい C アルキル基」であり、更に好ましくは、「グループ Aから選ばれ
1 - 10
る 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい C 炭素環基」および「ハロゲン原子
3- 10
および上記グノレープ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C
1 - 10 アルキル基」であり、更に好ましくは、「ハロゲン原子および上記グループ Bから選ば れる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基」である。
1 - 10
R31として好ましくは、水素原子、シァノ基、ヒドロキシ基、上記定義の「ハロゲン原子 」および上記定義の「C アルコキシ基」であり、更に好ましくは、水素原子、シァノ基
1 -4
、「ハロゲン原子」および「C アルコキシ基」であり、更に好ましくは、水素原子、シァ
1 -4
ノ基および「C アルコキシ基」であり、特に好ましくは、水素原子である。
1 -4
R32として好ましくは、水素原子、シァノ基、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義 の「グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基により置換されてもよい複素環基」、 上記定義の「ハロゲン原子およびグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により 置換されてもょレ、C アルキル基」、上記定義の「―〇Ra7」、上記定義の「― SRa7」
1 - 10
、上記定義の「- NRa7Ra8」、上記定義の「- C〇〇Ral°」および上記定義の「- N = C H— NRal all」であり、更に好ましくは、水素原子、「―〇Ra7」、「一 SRa7」または「一 NRa7Ra8」であり、更に好ましくは、水素原子または「一 ORa7」であり、特に好ましくは 、「一 ORa7」である。
R32の別の態様として好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子」、上記定義の「ハログ ン原子およびグループ Bから選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C
1 アルキル基」および上記定義の「―〇Ra7」であり、更に好ましくは、「―〇R a7」であ
- 10
り、ここで、 Ra7として好ましくは、上記定義の「ハロゲン原子および上記グノレープ Bか ら選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基」である。
1 - 10
R33として好ましくは、水素原子、上記定義の「ハロゲン原子および上記グループ B 力 選ばれる 1乃至 3個の置換基により置換されてもよい C アルキル基」、上記定
1 - 10
義の「-〇Ra7」および上記定義の「- NRa7Ra8」であり、更に好ましくは、水素原子、「 ― ORa7」および「― NRa7Ra8」であり、更に好ましくは、水素原子および「― ORa7」であ り、特に好ましくは、水素原子である。
R32と R33は、いずれか一方が水素原子、他方が上記定義の「-〇Ra7」である場合 が好ましい。
R31が水素原子であって、 R32または R33が水素原子以外である場合が好ましい。
RG1として好ましくは、上記定義の「カルボキシル保護基」である。特にカルボキシノレ 保護基である 1を 1'とする。
5および RG6として好ましくは、それぞれ同一または異なって、上記定義の「C
1 -4 アルキル基」であり、更に好ましくはそれぞれ同一の C アルキル基である。
1 -4
RG7、 8および 9として好ましくは、それぞれ同一または異なって、上記定義の「 C アルキル基」であり、好ましくはそれぞれ同一の C アルキル基である。
1 -4 1 -4
[0437] 化合物 [I]は、特に好ましくは、 5- (3_クロ口 _ 2_フルォロベンジル） _ 2_フル オロー 4—メトキシ安息香酸、 5_ (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） _ 2_フルォロ _4—メトキシ安息香酸 メチルエステルおよび 5_ (3—クロ口一 2_フルォ口べンジ ノレ） _ 2_フルオロー 4—メトキシ安息香酸 ェチルエステルである。
[0438] ィ匕合物 [II]は、特に好ましくは、 3_クロ口一 2_フルォロベンジルクロリドである。
[0439] 本発明において用いられる、または製造される、化合物（1) [ィ匕合物（1—A)および (1 B) ]、化合物（2) [化合物（2— A)および (2— B) ]、化合物（2— 3) [化合物（2 — 3— A)および（2— 3— B) ]、化合物 (4) [化合物 (4 A)および (4 B) ]、化合物 (4- 1) [化合物 (4 1 A)および (4 1 B) ]、化合物 (4 2) [化合物 (4 2— A)および (4一 2— B) ]、および化合物（10)、ならびに化合物 [I]等は、製薬上許容 される塩 (本明細書中、単に塩という場合もある）であってもよい。
[0440] 「塩」とは、本発明で使用する化合物から形成され得る無毒の塩であればレ、かなる 塩でもよぐ例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸;シユウ酸、マロン 酸、クェン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、ァスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸；水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化ァ ンモニゥム等の無機塩基；メチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァミン、トリエタノ ーノレアミン、エチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、グァニジン、コリ ン、シンコニン等の有機塩基；リジン、アルギニン、ァラニン等のアミノ酸との反応によ り得られる塩などが挙げられる。好ましくは、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸;シ ユウ酸、マロン酸、クェン酸、フマノレ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ベ ンゼンスルホン酸等の有機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム 、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニゥム等の無機塩基；メチルァミン、ジェチルァ ミン、トリェチルァミン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルァミン等の有機塩基との反応に より得られる塩などが挙げられる。なお、本発明で用いる化合物には、各化合物の含 水物あるいは水和物および溶媒和物も包含される。
[0441] また、本発明で用いる化合物には、種々の異性体が存在し得る。例えば、二重結 合が存在する場合には、幾何異性体として、 E体および Z体が存在する。また、互変 異性体も存在し得る。また、異性体として光学異性体が存在し得る場合、これら個々 の光学異性体およびそれら混合物のいずれも本発明の範囲に包含され、所望により これらの異性体をそれ自体公知の手段に従って光学分割したり、個別に製造したり することちでさる。
従って、当業者は、本発明の範囲にこれらすベての異性体およびそれらの混合物 が包含されることを理解すべきである。本発明化合物において、種々の異性体、副産 物、代簡す物、プロドラッグから単離 '精製されたものが好ましぐ純度が 90%以上のも のが好ましぐ 95%以上のものが更に好ましい。
[0442] 次に、本発明の製造方法の一例を説明するが、本発明はこれらに限定されない。
[0443] 本製法に記載はなくとも、当業者は、必要に応じて、反応性官能基への保護基の 導入、後工程での保護基の脱保護、任意の段階で所望の官能基への変換などのェ 夫により効率よい製造を実施すればよいことを理解するだろう。
[0444] また、各工程において、反応後の処理は通常行われる方法で行えばよぐ単離精 製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一、分取 HPLC等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。 下記製法および本明細書中、「室温」とは、特に記載しない限り、通常 15°C〜30°C を意味する。
下記製法および本明細書中、溶媒の使用量は、特に記載しない限り、反応系にお いて攪拌できる量である。
[0445] 尚、一般式（1)、（2)、 (2- 1) , (2- 2) , (2— 3)、（3)、 （4 1)、（4 2)、（4)、 ( 5)および（6)で表される化合物は各式中の Rカ トキシ基の場合、それぞれ化合物（ 1 A)、（2— A)、 （2— 1 A)、（2— 2— A)、（2— 3— A)、（3— A)、（4 1 A)、 (4— 2— A)、（4— A)、 （5— A)および（6— A)であり、フッ素原子の場合、それぞれ 化合物（1 B)、 (2— B)、 (2— 1— B)、 (2— 2— B)、（2— 3— B)、 (3— B)、 (4— 1 B)、 (4 2— B)、 (4 B)、 (5— B)および（6— B)である。
[0446] 化合物（1)またはその塩から、抗 HIV剤（化合物）である化合物（10)またはその塩 を製造する方法を以下のスキームに示す。具体的には化合物（1)として、 Rカ トキシ 基である化合物（1一 A)を用いた場合の方法を示す。
[0447] [化 172]
Figure imgf000094_0001
( 6 - A ) ( 7 ) 〔9〕 0 )
[0448] 上記スキームにおいて、 R1GGは C〜Cアルキル基であり、 R2QQは水酸基の保護基
1 4
であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X1。。はハロゲン原子であり、 X2°°はハロゲン
1 4
原子であり、 Mは金属原子 Mである。
[0449] 第 1工程
化合物（1—A)またはその塩を、溶媒中、ハロゲンィ匕剤と反応させることにより、化 合物（2_ A)またはその塩を製造することができる。
[0450] 化合物（1—A)およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術 に従って別途合成してもよい。
[0451] ハロゲン化剤としては、臭素、 N—ブロモスクシンイミド等の臭素化斉 lj、ヨウ素、 N_ ョードスクシンイミド等のヨウ素化剤が挙げられ、好ましくは臭素化剤であり、さらに好 ましくは臭素である。
[0452] ハロゲン化剤は、化合物（1 A) lモルに対して、通常 1. 0乃至 2. 0モノレ、好ましく は 1 · 0乃至 1 · 2モノレである。
[0453] また、反応終了後、遊離ハロゲンの処理を目的として、亜硫酸塩 (例えば、亜硫酸 ナトリウム等）を添加してもよレ、。
[0454] 亜硫酸塩の使用量は、化合物（1 A) 1モルに対して、通常 0乃至 1. 1モル、好ま しくは 0乃至 0. 3モノレである。
[0455] 溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2 ジクロロェタン等の ハロゲン系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド (DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒；トリフルォロメタンスル ホン酸、硫酸、酢酸等の酸性系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。好ま しくは酸性系溶媒であり、特に好ましくは酢酸である。
[0456] 反応温度は、通常 0°C乃至 50°C、好ましくは 15°C乃至 30°Cである。
[0457] 反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、さらに好まし くは 1時間乃至 3時間である。
[0458] 第 2工程
溶媒中、一般式（2_A)で表される化合物またはその塩を酸性条件下でカルボキ シル保護反応に付すことにより、化合物（2— 1— A)を得ることができる。
[0459] 化合物（2_A)およびその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術 に従って別途合成してもよい。
以下、カルボキシル保護反応の例として、エステルイ匕反応について説明する力 力 ルポキシル保護反応がこれに限定されないことを当業者は理解する。
酸としては、トリフルォロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、濃硫酸等が挙げられ、好ま しくは硫酸である。
化合物（2— A)またはその塩 1当量に対する酸の当量数は、 0. 1乃至 1. 0であり、 好ましくは 0. 2乃至 0. 8である。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 30°C乃至 80°C、特に好ましくは 60 °C乃至 70°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 6時間乃至 12時間である。
溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブ タノ一ノレ、分岐ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、好ましくは、メタノーノレ またはエタノールである。
[0460] 第 3工程
溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて配位子の存在下、化合物（2— 1一 A)を、一 般式 (8_ 1 ' )：
[0461] [化 173] 湖
^C I
[0462] (式中、 X1Q°はハロゲン原子であり、 M1は金属原子 (例えば、亜鉛原子等）を示す。 ) で表される化合物（以下、化合物（8— 1 ' )と略記する場合もある）と反応させることに より、化合物（2— 2—A)を得ることができる。
[0463] 化合物（8— 1 ' )は、参考例 1、 2あるいは公知技術に従って別途合成することがで きる。化合物（2 1— A)は上記第 2工程と同様にして得ることができる。
[0464] 具体的には、溶媒中、金属原子 M1に、ハロゲン化物とアルキルシリル化合物をカロ え予め反応させた後、当該反応液に化合物（8 1)の溶液を加え、反応させることに より、一般式 (8 1 ' )で表される化合物を得ることができる。
[0465] 化合物（8— 1)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物（8— 1)として、 3 クロロー 2 フルォ口べンジルクロリドおよ び 3 クロロー 2 フルォロベンジルブ口ミドが好ましレ、。
[0466] 金属原子 M1は、化合物（8— 1) 1モルに対して、通常 1乃至 5モルであり、好まし くは、 1乃至 1. 5モノレである。
[0467] ハロゲン化物としては、例えば、 1 , 2_ジブロモェタン等が挙げられ、 1 , 2_ジブ口 モェタンが好ましい。
[0468] ハロゲン化物の使用量は、化合物（8_ 1) 1モルに対して、 0. 01乃至 0. 1モル、好 ましく ίま 0. 01乃至 0. 02モノレである。
[0469] アルキルシリル化合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド等が挙げられ、トリメ チルシリルクロリドが好ましレ、。
[0470] アルキルシリル化合物の使用量は、化合物（8 _ 1) 1モルに対して、 0. 01乃至 0.
1モノレ、好ましく fま 0. 01乃至 0. 02モノレである。
[0471] 溶媒としては、例えば、 1 , 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェ タン、テトラヒドロフラン (THF)等のェ—テル系溶媒；トルエン、へキサン等の炭化水 素系溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、エーテル系溶媒であり、特に好 ましくは THFである。
[0472] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、特に好ましくは 20°C乃至 65°Cである。 [0473] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、特に好ましく は 3時間乃至 8時間である。
[0474] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくはアルゴン雰囲気下である。
[0475] 化合物（8_ 1 ' )としては、臭化 3_クロ口 _ 2_フルォ口べンジル亜鉛、塩化 3—ク ロロ _ 2_フルォロベンジル亜鉛またはそれらのテトラヒドロフラン溶液が特に好まし レ、。
[0476] 化合物（8— 1 ' )の使用量は、化合物（2— 1 -A) 1モルに対して、通常 1乃至 5モ ノレ、好ましくは 1乃至 2モルである。
[0477] 触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベン ゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パ ラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン） パラジウム (II)ジクロリド、パラジウム 炭素等のパラジウム触媒、ニッケル触媒等が 挙げられ、なかでもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
[0478] 配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ（2 トリル）ホスフィン、トリ（2 フリル） ホスフィン等が挙げられ、トリフエニルホスフィンが好ましレ、。
[0479] 配位子および触媒の使用量は、それぞれ、化合物（2— 1— A) 1モルに対して、通 常 0. 01乃至 0. 1モノレ、好ましく ίま 0. 02乃至 0. 07モノレ、特に好ましく ίま 0. 02乃至 0. 06モルである。
[0480] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；1—メチル _ 2 _ピロリジノン 、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチ ノレスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ 、好ましくはエーテル系溶媒、極性溶媒またはこれらの混合溶媒が好ましぐより好ま しくは、テトラヒドロフラン、 1ーメチルー 2—ピロリジノンまたはこれらの混合溶媒である
[0481] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 40°C乃至 80°C、さらに好ましくは 50 °C乃至 70°Cである。
[0482] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 2時間乃至 6時間である。
[0483] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0484] 使用した触媒を除去する時には、塩ィ匕アンモニゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム、ジエチレントリァミン、エチレンジァミン等の塩基を用いて反応 混合物を処理することが好ましぐ特に好ましくは、塩化アンモニゥム水溶液およびェ チレンジァミン水溶液である。
[0485] 第 4工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物（2— 2— A)を加水分解反応に付すことにより、化合物（2— 3— A)またはその塩を 得ること力 Sできる。
[0486] 化合物（2— 2— A)は、上記第 2工程と同様にして得ることができる。
[0487] 塩基の使用量は、化合物（2— 2— A) 1モルに対して通常 1乃至 10モル、好ましく は 1乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
[0488] 酸の使用量は特に限定されない。
[0489] 反応条件としては塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下で あり、水酸化ナトリウム水溶液を使用することが特に好ましい。
[0490] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒； 1， 4 —ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノー ル等のアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァ セトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれ らの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、イソプロパノールと水との混合溶媒が好まし レ、。
[0491] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 15°C乃至 100°C、さらに好ましくは 5 0°C乃至 70°Cである。
[0492] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、さらに好まし くは 1時間乃至 8時間である。
[0493] 反応処理工程においては、化合物（2— 3— A)の精製を目的として、活性炭処理を 行うことができる。例えば、反応条件として塩基性条件を用いた場合、活性炭処理は その使用量については特に限定しなくても行うことができる。
[0494] 第 5工程
常法により、溶媒中、化合物（2— 3—A)またはその塩とクロ口化剤とを反応させるこ とにより、化合物（3—A)を得ること力 Sできる。
[0495] 化合物（2— 3— A)およびその塩は上記第 4工程と同様にして得ることができる。
[0496] クロ口化剤としては、例えば、塩化ォキザリル、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等が 挙げられ、好ましくは塩化チォニルである。また、クロ口化剤として塩ィ匕ォキザリル、塩 化チォニルを用いる場合、触媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド等）を添加して あよい。
[0497] クロ口化剤の使用量は、化合物（2— 3— A)またはその塩 1モルに対して、通常 1. 0 乃至 1. 5モノレ、好ましくは 1. 0乃至 1. 2モノレである。
[0498] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 —ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等のエーテル系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァ セトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの 混合溶媒などが挙げられ、好ましくは炭化水素系溶媒であり、さらに好ましくはトルェ ンである。
[0499] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 60°C乃至 80°C、さらに好ましくは 70 °C乃至 80°Cである。 [0500] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 1時間乃至 5時間である。
[0501] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0502] 第 6工程
溶媒中、塩基およびキレートイ匕剤の存在下、一般式（3 _ 1)で表されるマロン酸モ ノエステルまたはその塩 (以下、化合物（3— 1)と略記する場合もある）を化合物（3 - A)と反応させた後、酸で処理することにより βケトエステルである化合物（4—Α)また はその塩を製造することができる。
[0503] 化合物（3—Α)は、上記第 5工程と同様にして得ることができる。
[0504] 化合物（3_ 1)において、 Μは金属原子 Μである。
[0505] 化合物（3— 1)は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよい。化合物（3— 1)として、ェチルマロン酸カリウムが特に好ましい。
[0506] 化合物（3— 1)の使用量は、化合物（3— A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、 好ましくは 1 · 0乃至 2· 0モルである。
[0507] 塩基として、例えば、トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン等の有機塩基が挙げら れ、トリェチルァミンが好ましい。
[0508] 塩基の使用量は、化合物（3— A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2 . 0乃至 3· 0モノレである。
[0509] キレートイ匕剤として、例えば、 2価のマグネシウム化合物（例えば、塩化マグネシウム )等が挙げられ、塩化マグネシウムが好ましレ、。
[0510] キレート化剤の使用量は、化合物（3 _Α) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好 ましくは 2. 0乃至 3. 0モノレである。
[0511] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒;酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； Ν, Ν—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、エーテル系溶媒 、エステル系溶媒またはこれらの混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフラン、酢 酸ェチルまたはこれらの混合溶媒である。
[0512] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 60°C乃至 80°C、さらに好ましくは 70 °C乃至 80°Cである。
[0513] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 2時間乃至 10時間、さらに好まし くは 2時間乃至 5時間である。
[0514] 酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
[0515] 酸の使用量は特に限定されない。
[0516] 酸添加後の反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好 ましくは 15°C乃至 30°Cであり、また反応時間は、通常 0. 5時間乃至 10時間、好まし くは 0. 5時間乃至 5時間、さらに好ましくは 0. 5時間乃至 2時間である。
[0517] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0518] 化合物（3— A)から化合物（4 A)またはその塩を製造する過程を以下のスキーム に示す。
[化 174]
第 6工程
Figure imgf000101_0001
( 4一 2— A)
[0519] 上記スキームにおいて、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 RC2I カルボキシル保
1 4
護基である。 [0520] 第 6工程は、詳細には化合物（3— A)を化合物（3— 1)と反応させ、さらに酸で 処理することにより、化合物（4—1— A)またはその塩を経て、化合物（4— A)または その塩を得る工程である。
また、溶媒中、化合物（3—A)と、一般式 [Xlla]：
[0521] [化 175]
0 0
^^0 RC2 [Xlla]
[0522] [式中、 RG2は、カルボキシル保護基である。 ]
で表される、 βーケトエステルイ匕合物とを塩基の存在下で反応させることによって、化 合物（4— 2— Α)またはその塩を得ることができる（第 6— 1工程)。
第 6— 1工程において用いる塩基としては、マグネシウム化合物（例えば、塩化マグ ネシゥム等）または酸化バリウム等が挙げられ、好ましくは酸化バリウムである。塩基 の使用量は、化合物（3— A) lモルに対して、通常 1乃至 10モルであり、好ましくは 1 乃至 2モルである。
第 6—1工程において用いる溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 η—プロパノー ノレ、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化 水素系溶媒;ジクロロメタン、四塩化炭素、 1, 2—ジクロ口ェタン等のハロゲン系溶媒 ; 1 , 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテ ル系溶媒； Ν， Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリ ル等の極性溶媒;水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましく は、トルエンと水との混合溶媒およびエタノールである。溶媒としてより好ましくは、ト ルェンと水との混合溶媒である。
[0523] 化合物 [Xlla]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [Xlla]として、ァセト酢酸ェチルエステルが特に好ましい。 化合物 [Xlla]の使用量は、化合物（3_A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好 ましくは 1乃至 2モルである。
第 6— 1工程の反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に 好ましくは 0°C乃至 30°Cである。
[0524] さらに、溶媒中、塩基性条件下 (例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウ ム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下 (例えば、塩酸、硫酸また は酢酸等の酸の存在下）、化合物 (4 2— A)またはその塩を脱ァセチル化反応に 付すことによって、化合物 (4— A)またはその塩を得ることができる（第 6— 2工程)。 第 6— 2工程において用いる塩基の使用量は、化合物 (4_2_A) 1モルに対して、 通常 1乃至 10モル、好ましくは 2乃至 4モル、特に好ましくは 3モルである。
第 6 _ 2工程にぉレ、て用いる酸の使用量は特に限定されなレ、。
第 6 _ 2工程の反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは酢酸ナトリウム存 在下である。
第 6— 2工程において用いる溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノー ノレ、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭ィ匕 水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロメタン等のハ ロゲン系溶媒； 1, 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラ ヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ァセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混 合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、エタノールと水との混合溶媒である 第 6— 2工程の反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に 好ましくは 0°C乃至 30°Cである。
第 6— 2工程の反応時間は、通常 20時間乃至 120時間、好ましくは 24時間乃至 10 0時間である。
当該第 6— 2工程は、上記第 6— 1工程で得られる化合物（4 2 A)またはその塩 を単離処理することなぐ上記第 6 1工程後、連続して実施することができる。
その場合、反応条件は塩基性条件がよぐ酢酸ナトリウムの存在下が好ましい。 塩基の使用量は、化合物（3—A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2 乃至 4モル、特に好ましくは 3モルである。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
反応時間は、通常 20時間乃至 120時間、好ましくは、 24時間乃至 100時間である [0525] 第 7工程
溶媒中、化合物（4 A)またはその塩と、化合物（9 1 )： N, N ジメチルホルムァ ミドジメチルァセタールとを反応させることにより、化合物（5— A)を得ること力 Sできる。
[0526] 化合物 (4—A)およびその塩は上記第 6工程と同様にして得ることができる。
[0527] 化合物（9— 1 )は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよい。
[0528] 化合物（9— 1 )の使用量は、化合物（4—A)またはその塩 1モルに対して、通常 1乃 至 10モノレ、好ましく fま 1. 0乃至 2モノレ、特 (こ好ましく ίま 1. 0乃至 1. 5モノレである。
[0529] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4 _ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； Ν, Ν ジメチルホルムアミド (DMF)、 Ν, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、トルエンが好ましレ、。
[0530] 反応温度は、通常 20°C乃至 1 10°C、好ましくは 70°C乃至 1 10°C、さらに好ましくは 90°C乃至 100°Cである。
[0531] 反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 10時間乃至 24時間、さらに好ま しくは 15時間乃至 24時間である。
[0532] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0533] 第 8工程
溶媒中、化合物（5— A)と、化合物（5— 1 )： L一バリノール（（S)— 2—アミノー 3— メチルブタン一 1—オール）とを反応させることにより、化合物（6 -A)を得ることがで きる。
[0534] 第 8工程一 1
化合物（5—A)は上記第 7工程と同様にして得ることができる。
化合物（5— 1 )は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよい。化合物（5 1)の光学純度は、 95%ee以上、好ましくは 97%ee以 上、さらに好ましくは 99%ee以上である。
[0535] 化合物（5— 1)の使用量は、化合物（5— A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、 好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1. 1乃至 1. 3モルである。
[0536] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n_ プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリノレ 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレェンが好ましい
[0537] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
[0538] 反応時間は、通常 0. 5時間乃至 24時間、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、さらに 好ましくは 0. 5時間乃至 3時間である。
[0539] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0540] 第 8工程 2
また、溶媒中、化合物（5— A)と、化合物（5 1)の水酸基が上記定義の「水酸基 の保護基」で保護された化合物とを反応させることにより、直接化合物（7)を得ること ができる。
[0541] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)は、公知技術に従って別途合成して もよレ、。水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)として、 （S) 1一（tert プチ ルジメチルシラニルォキシメチル）_ 2 _メチルプロピルァミン、 （S) _ 2_メチル_ 1 - (トリメチルシラニルォキシメチル）プロピルァミン、 （S) _ 2 _メチル _ 1—(テトラヒ ドロピラン _ 2 _ィルォキシメチル）プロピルァミン、メチル 2—ァミノ一 3 メチルブ チルカーボネート、ェチル 2 アミノー 3 メチルブチルカーボネートが挙げられ、 好ましくは（S)— 1一（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 2—メチルプロ ピノレアミン、 （S)—2—メチル 1— (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシメチル）プロピ ルァミン、メチル 2—ァミノ一 3 _メチルブチルカーボネートであり、特に好ましくは（ S) _ 1 _ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 2_メチルプロピルアミン である。
[0542] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の光学純度は、 95。/oee以上、好まし くは 97%ee以上、さらに好ましくは 99%ee以上である。
[0543] 水酸基の保護基で保護された化合物（5— 1)の使用量は、化合物（5— A) lモルに 対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1. 1乃至 1. 3モ ルである。
[0544] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n— プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒ななどが挙げられ、なかでもトノレェンが好まし レ、。
[0545] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、さらに好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
[0546] 反応時間は、通常 0. 5時間乃至 24時間、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、さらに 好ましくは 0. 5時間乃至 3時間である。
[0547] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0548] 第 9工程
溶媒中、常法により、化合物（6— A)の水酸基に保護基を導入し、化合物（7)を得 ること力 Sできる。
化合物（6— A)は上記第 8工程— 1と同様にして得ることができる。
[0549] 例えば、水酸基の保護基が tert プチルジメチルシリル基の場合、溶媒中、化合 物（6—A)に塩基及び tert—ブチルジメチルシリルクロリドをカ卩えることにより化合物（ 7)を得ること力 Sできる。
[0550] tert—ブチルジメチルシリルクロリドの使用量は、化合物（6 _A) 1モルに対して、 通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0551] 塩基としては、トリェチルァミン、ジイソブルエチルァミン、ピリジン、イミダゾール等 が挙げられ、イミダゾールが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（6 _A) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1 乃至 2モル、特に好ましくは 1乃至 1. 3モルである。
[0552] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2 ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド (DMF)、 N, N ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはエーテル系溶 媒、炭化水素系溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、さらに好ましくはテトラ ヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒などが挙げられる。
[0553] 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 15°C乃至 70°C、さらに好ましくは 40 °C乃至 50°Cである。
[0554] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 10時間、さらに好まし くは 1時間乃至 5時間である。
[0555] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0556] 第 10工程
溶媒中、化合物（7)を環化反応に付して化合物（9)を得ることができる。反応系中 に塩基および添力卩物を添カ卩してもょレ、。
化合物（7)は上記第 9工程、あるいは上記第 8工程 2と同様にして得ることができ る。
[0557] 塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1, 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] _ 7_ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。
[0558] 塩基の使用量は、化合物（7) 1モルに対して、通常 0. 5乃至 10モル、好ましくは 0.
5乃至 2モル、特に好ましくは 0. 5乃至 1モルである。
[0559] 添加物としては、テトラ一 n—ブチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩、 テトラ _n_ブチルホスホニゥムブロミド等の四級ホスホニゥム塩、 18—クラウン一 6等 のクラウンエーテル等が挙げられ、好ましくは四級アンモニゥム塩、四級ホスホニゥム 塩、クラウンエーテルであり、さらに好ましくはテトラ _n_ブチルホスホニゥムブロミド である。
[0560] 添加物の使用量は、化合物（7) 1モルに対して、通常 0. 05乃至 10モル、好ましく ίま 0. 05乃至 2モノレ、特に好ましく ίま 0. 05乃至 1. 0モノレである。
[0561] 添加物は反応の進行中に追加しても構わない。
[0562] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メ チル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル 等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシエタ ン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 η— プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒； Ν， Ν—ジメチルホルムアミド (DMF)、 Ν, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリノレ 、水等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレェンが好ま しい。
[0563] 反応温度は、通常 20°C乃至 140°C、好ましくは 80°C乃至 120°C、さらに好ましくは
100°C乃至 120°Cである。
[0564] 反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 4時間乃至 36時間、さらに好まし くは 8時間乃至 24時間である。
[0565] 当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0566] 第 11工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物（9)を加水分解反応に付すことにより、化合物（10)またはその塩を得ることができ る。
[0567] 塩基の使用量は、化合物（9) 1モルに対して通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 5 モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
[0568] 酸の使用量は特に限定されない。
[0569] 反応条件としては塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下で あり、水酸化ナトリウム水溶液を使用することが特に好ましい。
[0570] 溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒； 1, 4 ジォキサン、ジェチルエーテノレ、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノー ル等のアルコール系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N ジメチルァ セトアミド（DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれ らの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、イソプロパノールと水との混合溶媒が好まし レ、。
[0571] 反応温度は、通常 0°C乃至 150°C、好ましくは 15°C乃至 100°C、さらに好ましくは 6 5°C乃至 75°Cである。
[0572] 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、さらに好まし くは 1時間乃至 8時間である。
[0573] 反応処理工程においては、化合物（10)の精製を目的として、活性炭処理または抽 出操作等を行うことができる。例えば、反応条件として塩基性条件を用いた場合、活 性炭処理はその使用量については特に限定しなくても行うことができる。また、抽出 操作において、塩酸等を用いる場合、その使用量は化合物（9) 1モルに対して通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
[0574] 抽出操作時の溶媒としては、トルエン、キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素 系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢 酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2 —ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチ ノレケトン、メチルイソプロピルケトン等のケトン系溶媒； 1， 4_ジォキサン、ジェチルェ 一テル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソール等のエーテル系溶媒 ；ァセトニトリル等の極性溶媒またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはト ノレ工ン、ヘプタン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 ブチル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチ ルイソプロピルケトン、ァニソールである。
[0575] 化合物（1)として、 Rがフッ素原子である化合物（1— B)を用いて、抗 HIV剤（化合 物）である化合物（10)またはその塩を製造することもできる。
[0576] [化 176]
Figure imgf000110_0001
C 4 - 2 - B )
Figure imgf000111_0001
[0577] 上記スキームにおいて、 R は C〜Cアルキル基であり、 R は C〜Cアルキル
1 4 1 4 基であり、 X1CK>はハロゲン原子であり、 X2∞はハロゲン原子であり、 Mは金属原子 M であり、 RG2は、カルボキシル保護基である。
[0578] 化合物（1— B)またはその塩を、上記第 1工程と同様にして、ハロゲン化剤と反応さ せることにより、化合物（2— B)またはその塩を得ることができる。化合物（1 B)およ びその塩は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合成し てもよい。
化合物（2_ B)またはその塩を、上記第 2工程と同様にして、カルボキシル保護反 応に付すことにより、化合物（2— 1— B)を得ることができる。
化合物（2— 1—B)を、上記第 3工程と同様にして、化合物（8 _ 1 ' )と反応させるこ とにより化合物（2_ 2— B)を得ることができる。
化合物（2— 2 B)を、上記第 4工程と同様にして、加水分解反応に付すことにより 、化合物（2_ 3— B)またはその塩を得ることができる。
化合物（2_ 3— B)またはその塩を、上記第 5工程と同様にして、クロ口化剤と反応 させることにより、化合物（3— B)を得ることができる。
化合物（3— B)を、上記第 6工程と同様にして、化合物（3 1)と反応させ、さらに 酸で処理することにより、化合物（4 1 B)またはその塩を経て、化合物 (4 B)ま たはその塩を得ることができる。
また、溶媒中、化合物（3 B)を、上記第 6—1工程、および第 6— 2工程と同様にし て、一般式 [Xlla]と反応させ、さらに得られる化合物 (4 2— B)を脱ァセチル化反 応に付すことによって、化合物（4— B)またはその塩を得ることができる。 [0579] 化合物（4 B)またはその塩と、化合物（9 1)とを、上記第 7工程と同様にして、 反応させることにより、化合物（5— B)を得ることができる。
化合物（5— B)と、化合物（5 1)とを、上記第 8工程— 1と同様にして、反応させる ことにより、化合物（6— B)を得ることができる。
[0580] 第 12工程
溶媒中、化合物 (6 B)を環化反応に付して化合物（8)を得ること力 Sできる (第 12 工程)。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] _ 7_ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。 塩基の使用量は、化合物（6 _B) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1 乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系 溶媒； N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等 の極性溶媒；酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、 N, N ジメチ ルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 150°C、好ましくは 50°C乃至 100°Cまたは 60°C乃至 1 10°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 5時間乃至 12時間、特に好ましく は 8時間乃至 10時間である。
[0581] 第 13工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物（8)を加水分解反応に付すことにより、化合物（10)またはその塩を得ることができ る。 塩基の使用量は、化合物（8) 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃 至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。 溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ク ロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1， 4—ジォキサ ン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の 極性溶媒;水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水と の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは 0°C乃至 100°C、更に好ましくは 40°C乃至 60°Cである。 反応時間は、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、好ましくは 0. 5時間乃至 3時間であ る。
反応処理工程の反応液の液性は pH3〜 5が好ましい。
[0582] 得られた化合物（10)は、再結晶で精製することができる。溶媒としては、トルエン、 キシレン、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；ジク ロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒；ァ セトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒； 1 , 4 ジォキ サン、ジェチルエーテノレ、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ァニソ一ノレ等の エーテル系溶媒；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のァ ルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 N， N—ジメチルァセトアミド (DMA)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水等の極性溶媒またはこれらの混合 溶媒などが挙げられ、好ましくはエタノールと、水の混合溶媒またはトルエンである。
[0583] 化合物 [I]の製造方法および化合物 [I]から化合物 [III]を製造する方法を以下に 示す。
製法一 1 金属原子 M1の存在下、化合物 [II]と、化合物 [IV]とを反応させることを特徴とする 化合物 [I]またはその塩の製造方法を以下のスキームに示す。
[化 177]
Figure imgf000114_0001
[X] [IV]
式中、 M1は、亜 1^等の金属原子を示し、各記号は前述の通りである。
節ェ禾呈
溶媒中、金属原子に、ハロゲン化物とアルキルシリル化合物を加え予め反応させた 後、当該反応液に化合物 [II]の溶液を加え、反応させることにより、一般式 [Ila]で表 される化合物（以下、化合物 [Ila]と略記する場合もある）を得ること力 Sできる。
化合物 [II]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合 成してもよレ、。化合物 [II]として、 3_クロ口一 2_フルォ口べンジルクロリドが特に好 ましい。
金属原子 M1は、化合物 [II] 1モルに対して、通常 1乃至 5モルであり、好ましくは、 1 乃至 1 · 5モルである。
ハロゲン化物としては、例えば、 1 , 2—ジブロモェタン等が挙げられ、 1 , 2—ジブ口 モェタンが好ましい。
ハロゲン化物の使用量は、化合物 [II] 1モルに対して、 0. 01乃至 0. 1モル、好ま しく ίま 0. 01乃至 0. 02モノレである。
アルキルシリル化合物としては、例えば、トリメチルシリルクロリド等が挙げられ、トリメ チルシリルクロリドが好ましレ、。
アルキルシリル化合物の使用量は、化合物 [II] 1モルに対して、 0. 01乃至 0. 1モ ノレ、好ましく ίま 0. 01乃至 0. 02モノレである。
溶媒としては、例えば、 1 , 4_ジォキサン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェ タン、テトラヒドロフラン (THF)等のエーテル系溶媒；トルエン、へキサン等の炭化水 素系溶媒などが挙げられる。好ましい溶媒としては、エーテル系溶媒であり、特に好 ましくは THFである。
溶媒の使用量は、ハロゲン化物 lgに対して、通常 1乃至 20ml、好ましくは 2乃至 5 mlである。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、特に好ましくは 20°C乃至 65°Cである。 反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、特に好ましく は 3時間乃至 8時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
[0586] 第 II工程
化合物 [IV]は、アルコール系溶媒中、酸性条件下で一般式 [X]で表される化合物 (以下、化合物 [X]と略記する場合もある）を例えば、カルボキシル保護反応 (例えば 、エステル化反応）に付し、引き続き、ハロゲン化剤と反応させることにより得ることが できる。
[0587] カルボキシル保護反応は、当業者に公知の方法に従って行うことができる。
以下、カルボキシル保護反応の例として、エステルイ匕反応について説明する力 力 ルポキシル保護反応がこれに限定されないことを当業者は理解する。
[0588] (エステル化反応）
化合物 [X]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途合 成してもよい。
酸としては、トリフルォロメタンスルホン酸、酢酸、硫酸、濃硫酸等が挙げられ、好ま しくは硫酸である。
化合物 [X]に対する酸の当量数は、 0. 1乃至 1. 0であり、好ましくは、 0. 2乃至 0. 3である。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 30°C乃至 80°C、特に好ましくは 60 °C乃至 70°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 6時間乃至 12時間である。
[0589] (ハロゲン化） ハロゲン化剤としては、臭素、ヨウ素、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョ一ドスクシン イミド等が挙げられ、好ましくは臭素である。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物 [X] lモルに対して、通常 1乃至 5モル、好ましく は 1乃至 3モルである。
また、必要に応じて、遊離ハロゲンの処理を目的として、亜硫酸塩 (例えば、亜硫酸 ナトリウム等）を添カ卩してもょレ、。
亜硫酸塩の使用量は、化合物 [X] lモルに対して、通常 1乃至 5モル、好ましくは 1 乃至 2モルである。
溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4_ジォキサン、ジェチノレ エーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒； N， N—ジメチルホル ムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒などが挙げられ る。好ましくはアルコール系溶媒であり、特に好ましくはメタノールである。
溶媒の使用量は、化合物 [X] lgに対して、通常 1乃至 20ml、好ましくは 10乃至 12 mlである。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 20°C乃至 50°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 48時間、好ましくは 1時間乃至 12時間、特に好ましく は 1乃至 5時間である。
第 ΠΙ工程
溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて配位子の存在下、化合物 [Ila]を化合物 [IV ]と反応させることにより化合物 [I]またはその塩を得ることができる。
化合物 [Ila]の使用量は、化合物 [IV] 1モルに対して、通常 1乃至 5モル、好ましく は 1乃至 2モルである。
触媒としては、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（ベン ゾニトリル）パラジウム、ジクロロエチレンジァミンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パ ラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン） パラジウム (π)ジクロリド、パラジウム—炭素等のパラジウム触媒、ニッケル触媒等が 挙げられ、なかでもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
配位子としては、トリフエニルホスフィン、トリ（2—トリル）ホスフィン、トリ（2—フリル） ホスフィン等が挙げられ、トリフエニルホスフィンが好ましレ、。
配位子および触媒の使用量は、それぞれ、化合物 [IV] 1モルに対して、通常 0. 0 1乃至 0. 1モノレ、好ましく fま 0. 02乃至 0. 07モノレ、特 ίこ好ましく fま 0. 02乃至 0. 06 モノレである。
溶媒としては、 1 , 4 _ジォキサン、 1， 3—ジォキソラン、ジェチルエーテル、 1 , 2- ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化 水素系溶媒；1—メチル _ 2_ピロリジノン、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジ メチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒等が挙げられ、好ましくは 1 _メチル _ 2_ピロリジノンである。
溶媒の使用量は、化合物 [IV] lgに対して、通常 1乃至 20ml、好ましくは 10乃至 1 5mlである。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは 70°C乃至 90°Cである。
反応時間は、 1時間乃至 24時間、好ましくは 1時間乃至 6時間である。
当該反応は、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行われることが好ましぐ特 に好ましくは窒素雰囲気下である。
使用した触媒を除去する時には、塩ィ匕アンモニゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化リチウム、ジエチレントリァミン、エチレンジァミン等の塩基を用いて反応 混合物を処理することが好ましぐ特に好ましくは、塩化アンモニゥム水溶液およびェ チレンジァミン水溶液である。
塩基の使用量は、使用した触媒を除去することができれば、特に限定されない。 製法一 2
化合物 [I]またはその塩から、 β—ケトエステル化合物 [V]を経由して、化合物 [III ]またはその塩を製造する方法を以下のスキームに示す。式 [I]中、 RG1がカルボキシ ノレ保護基である場合、すなわち化合物 [Γ ]を出発材料とした場合である。 Reiが水素 原子の場合には化合物 [la]から出発すればょレ、。 [0592] [化 178]
Figure imgf000118_0001
[v: [VII]
Figure imgf000118_0002
[VIII] [ml
[0593] 式中、 I^1は、カルボキシル保護基であり、 R は、カルボキシル保護基であり、 R および RG6は、それぞれ同一または異なって、 C アルキル基を示すか、あるいは、
1-4
隣接する窒素原子と一緒になつて 5または 6員の複素環を形成してもよぐ Rei°およ び RG11は、それぞれ同一または異なって、 C アルキル基であり、 X4はハロゲン原子
1 -4
であり、 Mは、金属原子 Mであり、その他各記号は前述の通りである。
[0594] 第 IV工程
化合物 [ ]またはその塩を、溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下 (例えば、塩酸、 硫酸等の酸の存在下）で加水分解反応に付すことにより、化合物 [la]またはその塩 を得ること力 Sできる。なお、化合物 [la]の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上 許容される塩」と同義である。
溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 _ジォキサン、ジェチノレ エーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒；1—メチル _ 2 _ピロ リジノン、 N， N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリノレ 等の極性溶媒;水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは 、 1 _メチル _ 2 _ピロリジノンと水との混合溶媒である。
塩基の使用量は、化合物 [Γ ] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃 至 2モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下であり、 水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが特に好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは室温乃至 40°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 3時間乃至 5時間である。
第 V工程
定法により、溶媒中、化合物 [la]またはその塩と、ノ、ロゲン化剤とを反応させること により、化合物 [lb]またはその塩が得られる。なお、化合物 [lb]の塩は、上記定義の 本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
ハロゲン化剤としては、例えば、ォキシ塩化リン、塩化ォキサリル、塩ィ匕チォニル等 が挙げられ、好ましくは塩ィ匕チォニルである。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物 [la] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好まし くは 1乃至 2モルである。
また、ハロゲンィ匕剤として塩ィ匕チォニルを用いる場合、必要に応じて、塩基 (例えば 、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)等）を添加してもよレ、。 塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロ口ホルム
、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒;酢酸ェチル等が挙げられ 、好ましくはトルエンである。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは 50°C乃至 100°C、特に好ましくは 7 0°C乃至 90°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 10時間、好ましくは 1時間乃至 3時間である。
[0596] 第 VI— 1工程
溶媒中、化合物 [lb]またはその塩と、 β—ケトエステルである化合物 [Xlla]とを塩 基の存在下で反応させることによって、 /3—ジケトエステルである化合物 [XI]または その塩を得ることができる。なお、化合物 [XI]の塩は、上記定義の本発明化合物の「 製薬上許容される塩」と同義である。
塩基（配位子）としては、マグネシウム化合物（例えば、塩ィ匕マグネシウム等）または 酸化バリウム等が挙げられる。
塩基として好ましくは酸化バリウムである。
塩基の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モルであり、好ましく は 1乃至 2モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール、 n プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキサン、ジェチノレ エーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒； N, N ジメチルホル ムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれ らの混合溶媒などが挙げられる。溶媒として好ましくは、トルエンと水との混合溶媒お よびエタノールである。溶媒としてより好ましくは、トルエンと水との混合溶媒である。
[0597] 化合物 [Xlla]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [Xlla]として、ァセト酢酸ェチルエステルが特に好ましい。 化合物 [Xlla]の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しくは 1乃至 2モルである。 反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に好ましくは o°c 乃至 30°Cである。
第 VI— 2工程
また、溶媒中、化合物 [lb]またはその塩と、マロン酸モノエステルである化合物 [XI lb]とを塩基およびキレートイ匕剤の存在下で反応させ、酸で処理することによって、 β —ケトエステルである化合物 [V]またはその塩を得ることができる。なお、化合物 [V] の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
化合物 [Xllb]において、 Mは金属原子 Mである。
化合物 [Xllb]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [Xllb]として、マロン酸ェチルカリウムが特に好ましい。 化合物 [Xllb]の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しくは 2乃至 4モルである。
塩基として、例えば、トリェチルァミン等が挙げられ、トリェチルァミンが好ましい。 塩基の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2乃 至 4モルである。
キレートイ匕剤として、例えば、塩化マグネシウム（II)等のマグネシウム化合物が挙げ られ、塩化マグネシウム（II)が好ましレ、。
キレート化剤の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好まし くは 2乃至 4モルである。
溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、四 塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4_ジォキサン、ジェチノレ エーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒； N， N—ジメチルホル ムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の極性溶媒などが挙げられ る。溶媒として好ましくは、エーテル系溶媒であり、より好ましくは THFである。
酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられ、塩酸が好ましい。
酸の使用量は特に限定されない。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは 60°C乃至 80°Cである。 反応時間は、通常 1時間乃至 12時間、好ましくは 3時間乃至 8時間である。
第 VII工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、水 酸化リチウム等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸または酢酸 等の酸の存在下）、化合物 [XI]またはその塩を脱ァセチルイ匕反応に付すことによつ て、化合物 [V]またはその塩を得ることができる。
塩基の使用量は、化合物 [XI] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2乃 至 4モル、特に好ましくは 3モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは酢酸ナトリウム存在下である。 溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、ク ロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1, 4ージォキサ ン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒；ァセトニトリル等の極性溶媒；水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられる。 溶媒として好ましくは、エタノールと水との混合溶媒である。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
反応時間は、通常 20時間乃至 120時間、好ましくは 24時間乃至 100時間である。 当該第 VII工程は、上記第 VI— 1工程で得られる化合物 [XI]を単離処理すること なぐ上記第 VI— 1工程後、連続して実施することができる。
その場合、反応条件は塩基性条件がよぐ酢酸ナトリウムの存在下が好ましい。 塩基の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 2乃 至 4モル、特に好ましくは 3モルである。
反応温度は、通常 0°C乃至 100°C、好ましくは 0°C乃至 50°C、特に好ましくは 0°C 乃至 30°Cである。
反応時間は、通常 20時間乃至 120時間、好ましくは、 24時間乃至 100時間である [0600] 第 VIII工程
溶媒中、化合物 [V]またはその塩と、化合物 [XVII]とを反応させることにより、化合 物 [VI]またはその塩を得ることができる。なお、化合物 [VI]の塩は、上記定義の本 発明化合物の「製薬上許容される塩」と同義である。
化合物 [XVII]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [XVII]として、 N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタ ールが好ましい。
化合物 [XVII]の使用量は、化合物 [V] lモルに対して、通常 1乃至 20モル、好ま しくは 1乃至 10モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
溶媒としては、 1 , 4 _ジォキサン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 TH F等のエーテル系溶媒；トルエン、へキサン等の炭化水素系溶媒などが挙げられ、ト ルェンが好ましい。
反応温度は、通常 20°C乃至 100°C、好ましくは 75°C乃至 90°Cである。 反応時間は、好ましくは 1時間乃至 24時間、好ましくは 3時間乃至 5時間である。
[0601] 第 IX工程
溶媒中、化合物 [VI]またはその塩と、化合物 [XVI]とを反応させることにより、化合 物 [VII]を得ること力 sできる。
化合物 [XVI]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [XVI]として、（S)— 2—アミノー 3—メチルブタン一 1—ォー ルが特に好ましい。
化合物 [XVI]の使用量は、化合物 [VI] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ま しくは 1乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
また、必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、ジイソブルエチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム等 が挙げられる。 塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4_ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系 溶媒； N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等 の極性溶媒；酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレエ ンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは室温乃至 70°C、特に好ましくは室 温乃至 50°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 12時間、好ましくは 1時間乃至 8時間、特に好ましく は 1. 5時間乃至 5時間である。
反応後の系中の pHは、好ましくは 7乃至 8である。
第 X工程
溶媒中、化合物 [VII]を環化反応に付して化合物 [VIII]またはその塩を得ることが できる。なお、化合物 [VIII]の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容され る塩」と同義である。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5· 4. 0] 7—ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。 塩基の使用量は、化合物 [VII] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃 至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系 溶媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等 の極性溶媒;酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、 N, N_ジメチ ルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 150°C、好ましくは 50°C乃至 100°Cまたは 60°C乃至 1 10°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 5時間乃至 12時間、特に好ましく は 8時間乃至 10時間である。
[0603] 第 XI工程
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物 [VIII]またはその塩を加水分解反応に付すことにより、化合物 [III]またはその塩 を得ることができる。なお、化合物 [III]の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上 許容される塩」と同義である。
塩基の使用量は、化合物 [VIII] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1 乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。 溶媒としては、メタノーノレ、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ク ロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1, 4ージォキサ ン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒； N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の 極性溶媒;水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水と の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは 0°C乃至 100°C、更に好ましくは 40°C乃至 60°Cである。 反応時間は、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、好ましくは 0. 5時間乃至 3時間であ る。
反応処理工程の反応液の液性は pH3〜 5が好ましい。
[0604] 製法一 3
製法一 2で得られる化合物 [lb]またはその塩から、 3 -アミノアクリル酸エステル誘 導体である化合物 [XIII]を経由して、化合物 [III]またはその塩を製造する方法を以 下のスキームに示す。
[0605] [化 179]
Figure imgf000126_0001
[0606] 式中、 R は、 C アルキル基であり、 R および R は、それぞれ同一または異な
1 -4
つて、 C アルキル基を示すか、あるいは、 P 接する窒素原子と一緒になつて 5また
1 -4
は 6員の複素環を形成してもよぐ他の記号は前述の通りである。
[0607] 第 XII工程
溶媒中、製法— 2の第 V工程で得られる化合物 [lb]またはその塩と、化合物 [XIV] とを塩基の存在下で反応させて、化合物 [XIII]を得る。
化合物 [XIV]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレヽ。化合物 [XIV]として、 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステ ルが特に好ましい。
化合物 [XIV]の使用量は、化合物 [lb] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好まし くは 1乃至 3モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルァミン、炭酸カリウム、ピリジ ン等が挙げられ、 N, N ジイソプロピルァミンが好ましい。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 THF等のエーテル系溶媒；ァセト 二トリル等の極性溶媒；酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なか でも、トルエンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは 70°C乃至 80°Cである。 反応時間は、通常 1時間乃至 12時間、好ましくは 6時間乃至 12時間である。
[0608] 第 XIII工程 (製法― 2の第 IX工程と同様の工程)
溶媒中、化合物 [XIII]と、化合物 [XVI]とを反応させることにより、化合物 [IX]を得 ること力 sできる。
化合物 [XVI]は、入手可能な市販品を使用してもよいし、公知技術に従って別途 合成してもよレ、。化合物 [XVI]として、（S) _ 2—ァミノ一 3 _メチルブタン一 1—ォー ルが特に好ましい。
化合物 [XVI]の使用量は、化合物 [XIII] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好 ましくは 1乃至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
また、必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム 等が挙げられる。
塩基の使用量は特に限定されない。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4 ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1, 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系 溶媒； N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等 の極性溶媒；酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもトノレエ ンが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 100°C、好ましくは室温乃至 70°C、特に好ましくは室 温乃至 50°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 12時間、好ましくは 1時間乃至 8時間、特に好ましく は 1. 5時間乃至 5時間である。
反応後の系中の pHは、好ましくは 7乃至 8である。
[0609] 第 XIV工程（製法一 2の第 X工程と同様の工程) 溶媒中、化合物 [IX]を環化反応に付して化合物 [XV]またはその塩を得ることがで きる。なお、化合物 [XV]の塩は、上記定義の本発明化合物の「製薬上許容される塩
」と同義である。
必要に応じて、反応系中に塩基を添加してもよい。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、カリウム tert—ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 1 , 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] _ 7_ゥンデセン等が挙げられ、なかでも、炭酸カリウムが好ましい。 塩基の使用量は、化合物 [IX] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃 至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
溶媒としては、トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、 クロロホノレム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1 , 4_ジォキ サン、ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系 溶媒； N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等 の極性溶媒；酢酸ェチルもしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、 N, N ジメチ ルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常室温乃至 150°C、好ましくは 50°C乃至 100°Cまたは 60°C乃至 1 10°Cである。
反応時間は、通常 1時間乃至 24時間、好ましくは 5時間乃至 12時間、特に好ましく は 8時間乃至 10時間である。
第 XV工程 (製法 2の第 XI工程と同様の工程)
溶媒中、塩基性条件下 (例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム 等の塩基の存在下）または酸性条件下（例えば、塩酸、硫酸等の酸の存在下）、化合 物 [XV]またはその塩を加水分解反応に付すことにより、化合物 [III]またはその塩を 得ること力 Sできる。
塩基の使用量は、化合物 [XV] 1モルに対して、通常 1乃至 10モル、好ましくは 1乃 至 5モル、特に好ましくは 1乃至 2モルである。
酸の使用量は特に限定されない。
反応条件は塩基性条件が好ましぐ特に好ましくは水酸化ナトリウム存在下である。 溶媒としては、メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール等のアル コール系溶媒；トルエン、へキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒;ジクロロメタン、ク ロロホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒； 1, 4ージォキサ ン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒； N， N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の 極性溶媒;水もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでも、エタノールと水と の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは 0°C乃至 100°C、更に好ましくは 40°C乃至 60°Cである。 反応時間は、好ましくは 0. 5時間乃至 12時間、好ましくは 0. 5時間乃至 3時間であ る。
反応処理工程の反応液の液性は pH3〜 5が好ましい。
実施例
[0611] 次に、インテグラーゼ阻害活性を有する抗 HIV剤の合成中間体として有用な化合 物およびその製造方法、ならびに当該合成中間体を用いた抗 HIV剤の製造方法を 具体的に説明する。なお、当業者は、本発明がこれらの実施例に限定されないことを 理解するだろう。
[0612] 参考例 1
臭化 3 _クロ口— 2—フルォ口べンジル亜鉛の合成
[0613] [化 180]
Figure imgf000129_0001
[0614] アルゴン雰囲気下、亜鉛末（3. 18g)をテトラヒドロフラン（8ml)に懸濁させ、 60°C で 1 , 2—ジブロモェタン（0· 061g、 0.
Figure imgf000129_0002
71g、 0. 65mmol)を順次加え、 30分間攪拌した。上記調製液に 60°Cで 3_クロ口 _ 2_フルォロベンジルブロミド（7. 48g、 32. 5mmol)のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液を滴下した。この混合液を更に 1時間加熱攪拌し、臭化 3 _クロ口— 2_フルォロ ベンジノレ亜鉛のテトラヒドロフラン溶液を得た。
[0615] 参考例 2 塩化 3 クロ口 2 -フルォ口べンジル亜鉛の合成
[0616] [化 181]
Figure imgf000130_0001
[0617] アルゴン雰囲気下、亜鉛末（1. 44g)をテトラヒドロフラン（3. 6ml)に懸濁させ、 60
3Cで 1 , 2 ジブロモェタン
Figure imgf000130_0002
を順次カロ え、 30分間攪拌した。上記調製液に 60°Cで 3 クロロー 2 フルォ口べンジルクロリ ド（3. 58g)のテトラヒドロフラン（9ml)溶液を滴下した。この混合液を更に 1時間加熱 攪拌し、塩化 3 クロロー 2 フルォ口べンジル亜鉛テトラヒドロフラン溶液の調製を 得た。
[0618] (実施例 1)
第 1工程
5 ブロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸の合成
[0619] [化 182]
Figure imgf000130_0003
[0620] 2, 4—ジメトキシ安息香酸 30. Ogを酢酸 180mLに懸濁した。懸濁液に臭素 27. 6 g/酢酸 60mL溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後、 25°Cで 2時間撹拌し、 HPLC で反応の終了を確認した。この反応液に亜硫酸ナトリウム 2. 10gと水 360mLの水溶 液を滴下した。滴下終了後、 25°Cにて 1時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、水 1 50mLにて 4回洗浄後、減圧乾燥して 5 ブロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸を白色 結晶として 41. 2g (96%)得た。
[0621] 第 2工程
5 ブロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチルの合成
[0622] [化 183]
Figure imgf000130_0004
[0623] 5 ブロモ 2, 4 ジメトキシ安息香酸 10· Ogと濃硫酸 2. 4gをメタノール 80mLに 添加した。 70°Cで 5時間反応後、 HPLCで反応の終了を確認した。この反応液を冷 却後、 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH7に調整し、次いで酢酸ェチル 50mL を添加した。混合液から有機溶媒を減圧下に留去して、濃縮残渣に酢酸ェチル 50 mLを添加後、再度減圧濃縮を行なった。濃縮残渣に酢酸ェチル 70mLを添加して 撹拌後、分液した。得られた有機層を水 50mL、 5%炭酸水素ナトリウム 50mL、水 5 OmLで順次洗浄した。洗浄後、酢酸ェチルを減圧下に留去して、 5 _ブロモ _ 2, 4 —ジメトキシ安息香酸メチル 9. 4g (90%)を得た。
[0624] 第 3工程
5- (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） - 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチルの合成
[0625] [化 184]
Figure imgf000131_0001
[0626] 窒素雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（0) 318mgとトリフエ二 ルホスフィン 286mgを THF40mLに添加し、室温にて 1時間撹拌した。上記の第 2 工程で得られた 5—ブロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 5. Og/1—メチルー 2 -ピロリジノン 40mL溶液、 29%臭ィ匕 3—クロ口一 2—フルォ口べンジル亜鉛のテトラ ヒドロフラン溶液 23. 4gを室温で順次滴下した。滴下後、 65°Cにて 2時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液を冷却後、トルエン 75mL、 12. 5。/0塩化ァ ンモニゥム水溶液 50mLを添加後、充分に撹拌して水層を廃棄した。有機層を 25% 塩化アンモニゥム水溶液 25mL、 2。/。エチレンジァミン水溶液 25mLにて 2回、 10% 塩化ナトリウム水溶液 25mLにて 3回、順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去 し、 5_ (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _ 2， 4—ジメトキシ安息香酸メチル 6. 81 gを得た。これをそのまま次工程に使用した。
[0627] 第 4工程
5- (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） - 2, 4—ジメトキシ安息香酸の合成
[0628] [化 185]
Figure imgf000132_0001
[0629] 5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル） 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチルをイソプ ロパノール 20mLに溶解し、 lmol/L水酸化ナトリウム水溶液 30mLを添加した。 70 °Cにて 3時間撹拌して、 HPLCで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却後、 活性炭（白鷺 A) l . Ogを添加した。撹拌後、粉末セルロース (KCフロック）を用いて 濾過し、反応容器と濾過器をイソプロパノール 5mL/水 5mL溶液で洗浄し、濾液と 合わせた。得られた濾液に水 20mLとへキサン 20mLを添カ卩して撹拌後、有機層を 除去した。水層を再度へキサン 20mLで洗浄した。水層を氷冷し、 10°Cで 2mol/L 塩酸溶液 10mLを滴下しながら、メチルイソプロピルケトン 50mLを添加した。添カロ後 、室温で撹拌して水層を廃棄した。有機層を 10%食塩水 20mLで 2回洗浄した。洗 浄後、溶媒を減圧下に留去し、 5 - (3—クロ口— 2_フルォ口べンジル）—2, 4—ジメ トキシ安息香酸 4. 8g (収率 81。/0、第 2工程で得られる 5 _ブロモ—2, 4—ジメトキシ 安息香酸メチルより）を得た。
[0630] 第 5工程
5- (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） - 2, 4—ジメトキシ安息香酸クロリドの合成
[0631] [化 186]
Figure imgf000132_0002
[0632] 窒素雰囲気下、 5 - (3 _クロ口一 2—フルォ口べンジル） _ 2, 4—ジメトキシ安息香 酸 4. 7gを DMF/トノレエン溶液（DMF濃度： 300ppm) 25mLに溶解した。この溶液 に 75°Cにて塩化チォニル 2. lgを滴下した。 75°Cにて 1時間撹拌後、 HPLCで反応 の終了を確認した。トルエンおよび過剰の塩ィ匕チォニルを減圧下に留去した。濃縮 残渣にトノレェン 20mLを加えて、再度減圧濃縮を行ない、 5- (3—クロ口 _ 2—フノレ ォ口べンジル）_ 2， 4—ジメトキシ安息香酸クロリド 5. 07gを得た。これに THF15mL 添加して、酸クロリド（5— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一2, 4—ジメトキシ安 息香酸クロリド）の THF懸濁液とし、そのまま次工程に使用した。
[0633] 第 6工程
3- (5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2, 4—ジメトキシフエニル） 3—ォ キソプロピオン酸ェチルの合成
[0634] [化 187]
Figure imgf000133_0001
[0635] 窒素雰囲気下、無水塩化マグネシウム 3. 45gと酢酸ェチル 30mLの懸濁液に、 T HF5. 23gをゆっくり滴下した。滴下終了後、 75°Cにて 2時間撹拌して無水塩化マグ ネシゥムを溶解した。この溶液を氷冷したェチルマロン酸カリウム 4. 94gとトリエチノレ ァミン 4. 40gの酢酸ェチル 20mL懸濁液に滴下した。滴下後、この懸濁液を 70°Cに 加温した。この懸濁液に、上記の第 5工程で得られた酸クロリドの THF懸濁液を 70 °Cでゆっくり滴下した。滴下終了後、 70°Cで 0. 5時間撹拌後、 HPLCで反応の終了 を確認した。反応液に 2N塩酸 30mLを氷冷下で滴下し、室温にて 0. 5時間撹拌し た。有機層を分取して、この有機層を水 25mL、 5%炭酸水素ナトリウム 25mLにて 2 回、水 25mLで順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧下に留去し、濃縮残渣にトルェ ン 25mL加えて、再度減圧濃縮を行ない、 3 - (5 - (3 クロ口 2 フルォロベンジ ノレ）一 2, 4—ジメトキシフエ二ル）一 3—ォキソプロピオン酸ェチル 5. 52gを得た。
[0636] 第 7工程
2— (5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2, 4—ジメトキシベンゾィル） 3— ジメチルアミノアクリル酸ェチルの合成
[0637] [化 188]
Figure imgf000133_0002
窒素雰囲気下、 3 _ (5 _ (3 _クロ口一 2_フルォ口べンジル）_ 2, 4—ジメトキシフ ェニル）_ 3 _ォキソプロピオン酸ェチル 2. 76gと Ν, N—ジメチルホルムアミドジメチ ルァセタール 1. 36gをトルエンに溶解した。この溶液を 95°Cにて 10時間撹拌し、 H PLCで反応の終了を確認した。反応液を室温に冷却し、 2—（5—（3 クロロー 2— フルォロベンジル） 2, 4—ジメトキシベンゾィル） 3—ジメチルアミノアクリル酸ェ チルのトルエン溶液を得た。この反応液をそのまま次工程に使用した。
[0639] 第 8工程
2- (5- (3 クロ口一 2_フルォロベンジル） - 2, 4—ジメトキシベンゾィル） _ 3 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル— 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルの合成 [0640] [化 189]
Figure imgf000134_0001
[0641] 窒素雰囲気下、上記の第 7工程で得られた反応液に L_ノ リノール 1. 05gを添カロ し、室温で 3時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を確認した。この反応液に lmol/L 塩酸 15mLを添加し、撹拌後トルエン層を分取した。このトルエン層をさらに lmol/ L塩酸 15mL、水 15mL、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 15mL、水 15mLで順次洗 浄した。洗浄後、トルエンを減圧下に留去して、濃縮残渣にトルエン 10mLを加えて 、再度減圧濃縮を行ない、 2- (5- (3 クロ口 2_フルォロベンジル） - 2, 4—ジ メトキシベンゾィル）_ 3 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2 _メチルプロピルアミノ）ァ クリル酸ェチル 3. 48gを得た。これをそのまま次工程に使用した。
[0642] 第 9工程
2— (5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2, 4 ジメトキシベンゾィル） 3— ( (S)— 1一（tert ブチルジメチルシラ二ロキシメチル） 2—メチルプロピルァミノ） アクリル酸ェチルの合成
[0643] [化 190]
Figure imgf000135_0001
[0644] 窒素雰囲気下、上記の第 8工程で得られた 2_ (5- (3_クロ口— 2—フルォロベン ジル） 2, 4 ジメトキシベンゾィル） 3— ((S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メチル プロピルァミノ）アクリル酸ェチルとイミダゾール 646mgを THF9.4mLに添加した。 この溶液に tert ブチルジメチルシリルクロリドの 50%トルエン溶液 2.39gを 50〜7 0°Cで滴下した。滴下終了後、 50〜70°Cで 3時間撹拌後、 HPLCで反応の終了を 確認した。反応液を冷却し、 THF19mLと 10%食塩水 24mLを添カ卩して、撹拌後に 分液した。この有機層を 10%食塩水 24mLで 2回洗浄した。洗浄後、 THFを減圧下 に留去して、濃縮残渣にトルエン 21mLを加えて、再度減圧濃縮を行ない粗製物を 得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン（lv/2v))で精製し、 2 — (5— (3—クロ口一 2—フルォロべンジル） -2, 4—ジメトキシベンゾィル）一3— (( S) -1- (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _2_メチルプロピルァミノ）ァク リル酸ェチル 3.62g (収率 79.7%、第 4工程で得られる 5_(3_クロ口— 2_フルォ 口ベンジル） -2, 4_ジメトキシ安息香酸より）を黄色油状物として得た。
[0645] 第 10工程
1 _ [ (S) _ 1 _ (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _ 2 _メチルプロピル] -6- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1, 4—ジヒド 口キノリン— 3—カルボン酸ェチルエステルの合成
[0646] [化 191]
Figure imgf000135_0002
[0647] 窒素雰囲気下、 2—（5—（3 クロロー 2 フルォ口べンジル） 2, 4 ジメトキシべ ンゾィル）ー3—（（S)—1 （tert ブチルジメチルシラ二ロキシメチル）ー2 メチル プロピルァミノ）アクリル酸ェチル 2· Ogをトルエン 12mLに加え、炭酸カリウム 444mg とテトラ n—ブチルフォスホニゥムブロミド 1. 09gを添カロした。 110。Cにて 22時間撹拌 後、テトラ n_ブチルフォスホニゥムブロミド 0. 55g、さらに炭酸カリウム 44mgを添カロ して HPLCで反応の収束を確認した。反応液を冷却し、室温まで放冷後、 THF16m L、 10%食塩水 16mLを添加して攪拌後に分液した。この有機層を 10%食塩水 16 mLで 2回洗浄した。洗浄後 THFを減圧下に留去して、粗製 1 _ [ (S) _ 1 _ (tert— ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _ 2 _メチルプロピル] _6 _ (3—クロ口 _ 2—フ ルォロベンジル）— 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン 酸ェチルエステルを固体として得た。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル/ へキサン（2v/3v) )で精製し、精製 1 _ [ (S) _ 1 _ (tert—ブチルジメチルシラ二口 キシメチル） 2 メチルプロピル]— 6— (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） - 7- メトキシー4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリン 3—力ルボン酸ェチルエステル 937m g (収率 49. 6%)を黄白色固体として得た。
[0648] 第 11工程
6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） 1— [ (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2—メ チルプロピル]— 7—メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン一 3—カルボン酸 の合成
[0649] [化 192]
Figure imgf000136_0001
[0650] 1 _ [ (S) _ 1 _ (tert—ブチルジメチルシラ二口キシメチル） _ 2_メチルプロピル] - 6 - (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒド 口キノリン一 3_カルボン酸ェチルエステル 900mgをイソプロピルアルコール 3. 6m Lに加え、 IN水酸化ナトリウム 3. 6mLを添加した。 70°Cにて 3時間撹拌後、 HPLC で反応の終了を確認した。反応液を冷却し、室温まで放冷後、 n—ヘプタン 5mLを 添加して、攪拌後に分液した。この水層を n—ヘプタン 5mLで洗浄した。この水層に 35%塩酸 400mgを添カ卩し、メチルイソプロピルケトン 10mLを添加して、攪拌後に分 液した。この有機層を 8. 5%炭酸水素ナトリウム水溶液 5mLで 3回、食塩 250mgを 溶かした 0. 5N塩酸 5mL、 10%食塩水 5mLで順次洗浄した。洗浄後、メチルイソプ 口ピルケトンを減圧下に留去し、 6 _ (3 _クロ口一 2_フルォ口べンジル）_ 1 _ [ (S) — 1—ヒドロキシメチノレ一 2—メチルプロピル]— 7—メトキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒ ドロキノリン一 3—カルボン酸 680mg (収率 99. 3 % )を黄白色固体として得た。 本実施例 1の第 11工程で得られた化合物を化合物（ 10)と同定した。
[0651] また、各工程における標題化合物の物性データは以下の通りである。
[0652]
[表 1]
構造式 'H-NMR MS (ESI) M+
(DMSO-de, 300MHz) δ (ppm)： 3.91 (s， 3H), 3.95
(s, 3H), 6.78 (s, IH), 7.85 (s, IH), 12.47 (s, IH). 261
0
(第 1工程）
1 (DMSO - ， 300MHz) 6 (ppm)： 3.75 (s, 3H), 3.89
(s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.80 (s, IH), 7.86 (s, IH). 275
0
(第 2工程）
(DMSO-de, 300MHz) δ (ppra)： 3.71(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 2H)， 6.7l(s, IH), 339 7.06- 7.16 (m, 2H)， 7.34- 7.48 (m, IH), 7.51(s, IH).
。
(第 3工程）
(DMSO - ， 300MHz) δ (ppm)： 3.86 (s, 3H)， 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.09—7.16 325 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, IH), 7.69 (s, IH).
6F 。
(第 4工程）
(DMSO - ， 400MHz) δ (ppm)： 1.21(t， 3H,
J=14.4Hz), 3.83 (s, 2H), 3.85-3. 395 。 X 90 (m, 8H),
J ,F O O 4.07 (q, 2H, J=14.4Hz), 6.72 (s, IH), 7.10-7.15
ccl (m, 2H), 7.42-7.45 (m, IH), 7.52 (s, IH).
(第 6工程） ]
Figure imgf000139_0001
上記実施例 1で使用した各 HPLCの分析条件を以下に記載する。
HPLCの分析条件
分析法 1 (実施例 1の第 1工程〜第 3工程）
分析条件
カラム： AM— 302 5/im (150mm X 4.6mm ) (YMC) カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 0.01% TFA (トリフルォロ酢酸)水溶液
移動相 B: 0.01% TFA ァセトニトリル溶液 グラジェントプログラム (Gradient program)
[0655] [表 3]
Figure imgf000140_0001
[0656] 流速： 1. 0 mL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0657] 分析法 2 (実施例 1の第 4工程〜第 8工程）
分析条件
カラム： Inertsil ODS— 80A 5 μ m (150mm X 4. 6mm i. d. ) (GL Sciences Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 0. 01 % TFA 水溶液
移動相 B : 0. 01% TFA ァセトニトリル溶液
グラジェントプログラム (Gradient program)
[0658] [表 4]
Figure imgf000140_0002
[0659] 流速： 1. 0 mL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 55分
[0660] 分析法 3 (実施例 1の第 9工程〜第 11工程)
分析条件 カラム： Inertsil ODS— 80A 5 /i m (150mm X 4. 6mm i. d. ) (GL Sciences Inc)
カラム温度： 40°C
移動相：移動相 A: 0. 01 % TFA 水溶液
移動相 B : 0. 01% TFA ァセトニトリル溶液
Figure imgf000141_0001
[0661] [表 5]
Figure imgf000141_0003
[0662] 流速： 1. OmL/min
検出： UV 220nm
分析時間： 65分
[0663] 次に、本発明に係る一般式 [I]で表される、インテグラ―ゼ阻害活性を有する抗 HI V剤の合成中間体として有用な化合物およびその製法、ならびに当該合成中間体を 用いた当該抗 HIV剤の製法を具体的に説明する。し力しながら、本発明はこれら実 施例によって限定されるものではない。
[0664] (実施例 2)
第 I工程
臭化 3 _クロ口— 2—フルォ口べンジル亜鉛の合成
[0665] [化 193]
Figure imgf000141_0002
アルゴン雰囲気下、亜鉛末（3. 18g)をテトラヒドロフラン（8ml)に懸濁させ、 60°C で 1 , 2—ジブロモェタン（0· 061g、 0. 32mmol)およびトリメチルシリルクロリド（0· 0 71g、 0. 65mmol)を順次加え、 30分間攪拌した。上記調製液に 60°Cで 3—クロ口 —2—フルォロベンジルブロミド（7· 48g、 32. 5mmol)のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液を滴下した。この混合液を更に 1時間加熱攪拌し、臭化 3—クロ口— 2—フルォロ ベンジノレ亜鉛テトラヒドロフラン溶液を得た。
第 II工程
5_ブロモ _ 2_フルォロ _ 4—メトキシ安息香酸メチルエステルの合成
[0667] [化 194]
Figure imgf000142_0001
[0668] 氷冷攪拌下、メタノーノレ（840ml)中に濃硫酸（14ml)を滴下した。次に 2_フルォ 口 _4—メトキシ安息香酸（70. Og)を添加後、 65°Cで 14時間攪拌した。上記反応液 を冷却後、氷冷攪拌下に、臭素（152g)を滴下した。滴下後、室温に戻して 20時間 攪拌した後、水（840ml)および亜硫酸ナトリウム（71 · 9g)を順次添加した。添加後、 更に 2時間攪拌し、析出晶をろ過した。ろ過晶を水（210ml)で 2回洗浄後、トルエン ( 560ml)に溶解させた。このトルエン溶液を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液（280ml)、 水（280ml)で 2回順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣に 1—メチル—2—ピロ リジノン（700ml)を加えて溶解し、 5—ブロモ—2—フルォロ— 4—メトキシ安息香酸 メチルエステル溶液を得た。
HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：
カラム ：Inertsil ODS— 80A(4. 6 X 150mm) (GLサイェン
ス社）
移動相 A : 0. 01 %TFA水溶液
移動相 B : 0. 01 %TFA_MeCN溶液
流速 ： 1ml/分
カラム温度： 40°C
分析時間 ：35分
グラジェント
時間（min) : 0 10 20 35 36 45 移動相 A :70 50 20 20 70 Stop
移動相 B :30 50 80 80 30 Stop
[0669] 第 III工程
5- (3—クロ口一 2—フルォロベンジル）一2—フノレオ口一 4—メトキシ安息香酸 メチルエステルの合成
[0670] [化 195]
Figure imgf000143_0001
窒素雰囲気下、 1—メチル—2 ピロリジノン（350ml)中、室温攪拌下、トリス（ジべ ンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (6.63g)およびトリフエニルホスフィン（5.98g) を順次カ卩え、 1時間攪拌した。実施例 2の第 II工程で調製した 5_ブロモ _2_フル オロー 4—メトキシ安息香酸メチルエステルの 1_メチル _2_ピロリジノン溶液および 実施例 2の第 I工程で調製した臭化 3_クロ口 _2_フルォロベンジノレ亜鉛テトラヒドロ フラン溶液を順次滴下した。滴下後、 85°Cで 2時間攪拌し、冷後、反応混合物にトル ェン（560ml)、 12.5。/。塩化アンモニア水溶液（980ml)を加え、攪拌した。有機層 を 25%塩化アンモニア水溶液（490ml)、 2%エチレンジァミン水溶液（490ml)で 2 回、 10。 /。塩化ナトリウム水溶液 (490ml)で 2回、順次洗浄した。洗浄後、溶媒を減圧 下で濃縮し、残渣に酢酸ェチル（105ml)とヘプタン（420ml)を加え、再結晶し、 5 - (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） _2_フルオロー 4—メトキシ安息香酸メチノレ エステノレ（106.8g、収率 79.4%)を得た。
— NMR(DMSO— d、 300MHz) ( δ )ppm:3.79 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3
.96 (s, 2H), 7.03 (d, 1H, J=12.8Hz) , 7.14 (m, 2H) , 7.45 (m, 1H), 7. 64 (d, 1H, J = 8. 1Hz).
MS (ESI)： M+327
[0672] (実施例 3)
6- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1—((S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メチ ルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸の 合成 [0673] 第 IV工程
5—（3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー2—フルオロー 4ーメトキシ安息香酸の合 成
[0674] [化 196]
Figure imgf000144_0001
[0675] 実施例 2の第 III工程で得た 5—（3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー2—フルォロ ー4ーメトキシ安息香酸メチルエステル（100g)を 1ーメチルー 2—ピロリジノン（500 ml)に溶解し、室温攪拌下、 8N—水酸化ナトリウム水溶液（54· 7ml)と水（192. 6m 1)から調製した 2. 5%V/Wアルカリ水溶液を滴下した。滴下後 3. 5時間攪拌した 後、室温攪拌下に 2N—塩酸 (240ml)を滴下し、酸性にした。析出晶を 2時間攪拌 後ろ過し、ろ過物を 50%メタノール水溶液（100ml)で洗浄し、外温 70°Cで乾燥し、 5—（3—クロロー 2—フルォロベンジル）ー2—フルオロー 4ーメトキシ安息香酸（89· 4g、収率 93. 4%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d 、 300MHz) ( δ ) ppm : 3. 85 (s， 3H)， 3. 94 (s, 2H) , 6
. 98 (d, 1H, J= 12. 8Hz)， 7. 15 (m, 2H) , 7. 44 (m, 1H)， 7. 60 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 12. 8 (s, 1H) .
MS (ESI)： M+313
[0676] 第 V工程
5- (3_クロ口一 2_フルォロベンジル） _ 2_フルオロー 4—メトキシベンゾイルクロリ ドの合成
[0677] [化 197]
Figure imgf000144_0002
第 IV工程で得た 5_ (3—クロ口一 2_フルォロベンジル） _ 2_フルオロー 4—メト キシ安息香酸（10g)をトルエン（50ml)に懸濁させ、 65〜75°Cで塩化チォニル（4. 56g)を滴下した。滴下後 1時間攪拌後、減圧濃縮し、残渣にトルエン（30ml)をカロえ 、再び減圧濃縮した。残渣にトルエン（30ml)を加えて溶解し、 5 - (3—クロ口— 2_ フルォロベンジル） 2—フルォロ 4ーメトキシベンゾイルク口リドのトルエン溶液を 得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：移動相 Bとして 10%ジェチルァミン MeCN溶液を用いたことを除い て、上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一である。従って、標題化合物の ジェチルアミド体を検出。
[0679] 第 VI— 2工程
3- (5- (3 クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） _ 2—フノレオ口 _4 メトキシフヱ二ノレ)
_ 3 _ォキソプロピオン酸ェチルエステルの合成
[0680] [化 198]
Figure imgf000145_0001
[0681] 室温攪拌下、マロン酸ェチルカリウム（10. 8g)のテトラヒドロフラン懸濁液に、トリエ チルァミン（9. 71g)および塩化マグネシウム（7. 61g)を順次加えた。 60〜70。Cで 1 . 5時間攪拌後、第 V工程で調製した 5_ (3_クロ口 _ 2_フルォロベンジル） - 2- フルォロ一 4 メトキシベンゾイルクロリドのトノレェン溶液を滴下し、さらに 30分間攪拌 した。冷後、反応混合物中にトルエン（50ml)と 2N塩酸（60ml)を加え、 1時間攪拌 した。有機層を水（50ml)、 5%炭酸水素ナトリウム（50ml)で 2回、再度水（50ml)で 順次洗浄し、有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン（50ml)を加え、減圧濃縮し、再 び残渣にトルエン（50ml)を加えて溶解し、 3- (5 - (3 クロ口 2_フルォロベンジ ノレ）一 2 フルオロー 4—メトキシフエ二ル）一 3 ォキソプロピオン酸ェチルエステル のトノレェン溶液を得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：移動相 Bとして 10%ジェチルァミン MeCN溶液を用いたことを除い て、上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一である。従って、標題化合物の ジェチルアミド体を検出。
[0682] 第 VIII工程
2— (5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルオロー 4—メトキシベンゾィル )一 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステルの合成
[0683] [化 199]
Figure imgf000146_0001
[0684] 第 VI— 2工程で調製した 3—（5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル）ー2 フル オロー 4ーメトキシフエニル） 3—ォキソプロピオン酸ェチルエステルのトルエン溶 液に、 75〜85°Cで攪拌下 N, N ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（5· 08g )を滴下し、 3時間攪拌した。冷後、 2— (5 - (3 クロ口 2 フルォロベンジル）—2 —フルオロー 4—メトキシベンゾィル） 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステル のトノレェン溶液を得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一
[0685] 第 IX工程
2- (5- (3—クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） _ 2—フノレオ口 _4—メトキシベンゾィノレ ) _ 3_ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸
ェチルエステルの合成
[0686] [化 200]
Figure imgf000146_0002
[0687] 第 VIII工程で調製した 2— (5 - (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルォロ
4ーメトキシベンゾィル） 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステルのトルエン 溶液に、室温攪拌下、 （S)— 2—アミノー 3—メチルブタンー1 オール（3. 96g)を 添加した。 30分間攪拌した後、 1N塩酸 (60ml)を加え、更に 1時間攪拌した。有機 層を分取し、水（60ml)、 5%炭酸水素ナトリウム（60ml)、水（60ml)で順次洗浄した 。有機層を減圧濃縮し、残渣に N, N—ジメチルホルムアミド (40ml)をカ卩え、再度減 圧濃縮した。残渣に N， N_ジメチルホルムアミド（50ml)をカ卩え、溶解し、 2 - (5 - ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ）一2—フノレオ口一 4—メトキシベンゾィノレ） - 3 - ( ( S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルエステルの N , N—ジメチルホルムアミド溶液を得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一 [0688] 第 X工程
6- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1—((S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メチ ルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸ェ チルエステルの合成
[0689] [化 201]
Figure imgf000147_0001
第 IX工程で調製した 2 _ (5- (3—クロ口一 2 _フルォロベンジル） _2_フルォロ _4—メトキシベンゾィル） _3_ ((S) _1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルアミ ノ）アクリル酸ェチルエステルの N, N—ジメチルホルムアミド溶液に、室温攪拌下、 無水炭酸カリウム（4.86g)をカ卩えた。次に 95〜： 105°Cで 6時間攪拌した後、 65〜7 5°Cで N, N ジメチルホルムアミド（10ml)および水（50ml)を順次滴下し、晶析さ せて 1時間攪拌した後、室温に戻し、更に 1時間攪拌した。更に水（20ml)をカ卩えて、 1時間攪拌した後、ろ過し、残渣を 50%N, N ジメチルホルムアミド水溶液（20ml) および水（20ml)で順次洗い、減圧乾燥して 6—（3 クロロー 2 フルォロベンジル） — 1— ((S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ — 1, 4—ジヒドロキノリン）一 3 カルボン酸ェチルエステル（13· 5g)を得た。
— NMR(DMSO— d、 300MHz) ( δ )ppm:0.74 (d, 2H, J = 6.6Hz) , 1.1
4(d, 2H, J = 6.6Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.2Hz) , 2.29 (m, IH), 3.78 (m, 1 H), 3.94 (m, 1H)， 3.98 (s, 3H)， 4.04 (s, 2H) , 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz) , 4.63 (m, 1H)， 5.11 (s， 1H)， 7.21 (m, 3H) , 7.47 (m, 1H)， 7.88 (s, IH )， 8.62(s, IH).
MS (ESI)： M+476
[0691] 第 XI工程
6- (3_クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_((S)_1—ヒドロキシメチル _2—メチ ルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸の 合成 [0692] [化 202]
Figure imgf000148_0001
6- (3_クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_((S)_1—ヒドロキシメチル _2—メ チルプロピル） - 7—メトキシ _4 _ォキソ _ 1， 4 _ジヒドロキノリン） _ 3 _力ノレボン酸 ェチルエステル（5. Og)をエタノール（30ml)に懸濁させ、室温攪拌下、 8N—水酸 化ナトリウム水溶液（30ml)と水（5.53ml)から調製した 1.5%V/Wのアルカリ水 溶液を滴下した。 45〜55°Cで 30分間攪拌した後、冷却し、室温攪拌下に 2N塩酸（ 7.88ml)を滴下した。次に標題化合物の種結晶（5mg)を接種後、さらに 1時間攪拌 した。ろ過し、残渣を 60%エタノール（10ml)で洗った後、減圧乾燥することで、融点 166。Cの 6—（3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ((S)—1—ヒドロキシメチル —2—メチルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ 1, 4—ジヒドロキノリン）一 3—力 ルボン酸（4· 34g、収率 92· 9%)を得た。
— NMR(DMSO— d、 300MHz) ( δ )ppm:0.73 (d, 2H, J = 6.6Hz) , 1.1
6 (d, 2H, J = 6.2Hz) , 2.48 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 4.03 ( s, 3H), 4.11 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.22 (m, 2H) , 7.48 ( m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
MS (ESI)： M+448
[0694] 6— (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル 2 メチ ルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸の 合成
[0695] [化 203]
Figure imgf000148_0002
第 XI工程で得られた 6 _ (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_ ((S) _1—ヒド 口キシメチル一 2—メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4 ォキソ 1, 4ージヒドロキノリ ン）一 3 カルボン酸（8g)を酢酸イソブチルエステル（40ml)に 110〜120°Cで溶解 し、室温まで冷却後、標題化合物の種結晶（8mg)を接種した。室温で 5時間攪拌し た後、析出晶をろ過し、ろ過晶を酢酸イソブチルエステル (8ml)で洗浄し、減圧乾燥 し、 6— (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 1— ( (S)— 1—ヒドロキシメチル一 2— メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン 酸（6. 99g,回収率 87. 4%)を得た。
[0697] (実施例 4)
第 V工程
5 - (3—クロ口一 2 _フルォロベンジル） _ 2 _フルオロー 4—メトキシベンゾイルクロリ ドの合成
[0698] [化 204]
Figure imgf000149_0001
[0699] 室温攪拌下、 5 - (3—クロ口一 2 _フルォロベンジル） _ 2 _フルオロー 4—メトキシ 安息香酸（10g)をトルエン（50ml)に懸濁させ、 65〜75°Cで塩化チォニル（4. 57g )を滴下し、 1. 5時間攪拌した。冷後、溶媒を減圧濃縮し、残渣にトルエン (50ml)を 加え、再び減圧濃縮した。残渣にトノレェン（20ml)を加えて溶解し、 5 _ (3 _クロ口— 2 -フルォロベンジル）—2—フルォロ _ 4—メトキシベンゾイルク口リドのトルエン溶液 を得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件:移動相 Bとして 10%ジェチルァミン一MeCN溶液を用いたことを除い て、上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一である。従って、標題化合物の ジェチルアミド体を検出。
[0700] 第 VI— 1工程
2— (5 - (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルオロー 4—メトキシベンゾィル
)一 3—ォキソ酪酸ェチルエステルの合成
[0701] [化 205]
Figure imgf000149_0002
[0702] 水（0. 69g)およびトルエン（100ml)の混合溶液に、水冷攪拌下、酸化バリウム（6 . 54g)を加え、 2時間攪拌した。次に水冷攪拌下に、ァセト酢酸ェチルエステル (4. 99g)のトノレェン（5ml)溶液を加え、 2時間攪拌した。再び氷冷攪拌下に、実施例 3ま たは 4の第 V工程と同様に行って得られた 5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル）
2 -フルォロ _ 4 _メトキシベンゾイルク口リドのトルエン溶液（ 20ml)をカロえ、 1時間攪 拌した後、 0. 5N塩酸（100ml)を滴下し、更に 2時間攪拌した。有機層を分取し、 20 %塩化ナトリウム水溶液（50ml)で 3回洗浄し、減圧濃縮した。残渣にエタノール（10 Oml)を加え、再び減圧濃縮し、残渣にエタノール（100ml)を加えて溶解し、 2- (5 - (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ）一2—フノレオ口一 4—メトキシベンゾィノレ） - 3 —ォキソ酪酸ェチルエステルのエタノール溶液を得た。 HPLCで標題化合物と同定 した。
HPLC条件:移動相 Bとして 10%ジェチルァミン一MeCN溶液を用いたことを除い て、上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一である。従って、標題化合物の ジェチルアミド体を検出。
[0703] 第 VII工程
3—（5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル）ー2 フルオロー 4ーメトキシフエニル） 3—ォキソプロピオン酸ェチルエステルの合成
[0704] [化 206]
Figure imgf000150_0001
第 VI— 1工程で調製した 2—（5—（3 クロロー 2 フルォロベンジル） 2 フル オロー 4ーメトキシベンゾィル） 3—ォキソ酪酸ェチルエステルのエタノール溶液に 、室温攪拌下、水（5ml)および酢酸ナトリウム（7. 87g)を順次カ卩え、 4日間攪拌した 。反応懸濁液に 70°Cで水（20ml)を加え、溶解を確認後、室温まで冷却し、標題化 合物の種結晶（10mg)を接種し、 1時間攪拌した後、再度水（75ml)をカ卩えて、 4時 間攪拌した。析出晶をろ過し、 50%エタノール（20ml)で洗浄し、減圧乾燥し、 3- ( 5- (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルオロー 4—メトキシフエニル） - 3 ォキソプロピオン酸ェチルエステル（10· 3g、収率 84· 5%)を得た。 HPLCで標 題化合物と同定した。 HPLC条件：上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一
[0706] (実施例 5)
第 XII工程
2- (5- (3 クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） _ 2—フノレオ口 _4 メトキシベンゾィノレ ) _ 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステルの合成
[0707] [化 207]
Figure imgf000151_0001
[0708] 窒素雰囲気下、 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステル（1. Og)と N, N
—ジイソプロピルアミン（1. 07g)をトルエン（6· Oml)に溶かし、実施例 3または 4の第 V工程と同様に行って得られた 5—（3 クロロー 2 フルォ口べンジル）ー2 フルォ ロー 4ーメトキシベンゾイルク口リドのトルエン溶液を 75°Cで滴下した。滴下後、 6時間 攪拌後、更に 5時間加熱還流を行った。冷後、 2—（5—（3 クロロー 2 フルォ口べ ンジル） _ 2_フルオロー 4—メトキシベンゾィル）_ 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチ ルエステルのトルエン溶液を得た。 HPLCで標題化合物と同定した。
HPLC条件：上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一
[0709] 第 XIII工程
2- (5- (3 クロ口 _ 2—フノレオ口べンジノレ） _ 2—フノレオ口 _4 メトキシベンゾィノレ ) _ 3_ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルエス テルの合成
[0710] [化 208]
Figure imgf000151_0002
第 XII工程で調製した 2— (5 - (3 クロ口一 2 フルォロベンジル） 2 フルォロ 4ーメトキシベンゾィル） 3—ジメチルアミノアクリル酸ェチルエステルのトルエン 溶液に、室温攪拌下、（S)— 2—アミノー 3—メチルブタンー1 オール（3. 96g)を 添加した。 30分間攪拌した後、 1N塩酸 (60ml)を加え、更に 1時間攪拌した。有機 層を分取し、水（60ml)、 5%炭酸水素ナトリウム（60ml)、水（60ml)で順次洗浄した 。有機層を減圧濃縮し、残渣に N, N ジメチルホルムアミド (40ml)をカ卩え、再度減 圧濃縮した。残渣に N, N ジメチルホルムアミド（60ml)を加え、溶解し、 2— (5— ( 3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ）一2—フノレオ口一 4—メトキシベンゾィノレ） -3- (( S) _1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルエステルの N , N—ジメチルホルムアミド溶液を得た。 HPLCで標題化合物を同定した。
HPLC条件：上記実施例 2の第 II工程での HPLC条件と同一
[0712] 第 XIV工程
6- (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_((S)_1—ヒドロキシメチル _2—メチ ルプロピル）一 7—メトキシ一 4—ォキソ一1, 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸ェ チルエステルの合成
[0713] [化 209]
Figure imgf000152_0001
[0714] 第 IX工程または第 III工程で調製した 2— (5- (3 クロ口 2 フルォロベンジル） —2 フルォロ一 4—メトキシベンゾィル） 3— ((S)— 1—ヒドロキシメチノレ一 2—メ チルプロピルァミノ）アクリル酸ェチルエステルの N, N ジメチルホルムアミド溶液に 、室温攪拌下、無水炭酸カリウム（4.86g)をカ卩えた。次に 95〜105°Cで 6時間攪拌 した後、 65〜75°Cで N, N ジメチルホルムアミド（10ml)および水（50ml)を順次 滴下し、晶析させて 1時間攪拌した後、室温に戻し、更に 1時間攪拌した。更に水（2 0ml)をカ卩えて、 1時間攪拌した後、ろ過し、残渣を 50%N， N—ジメチルホルムアミド 水溶液（20ml)および水（20ml)で順次洗レ、、減圧乾燥して 6_ (3_クロ口— 2—フ ルォ口べンジル） _ 1 _ ( (S) _ 1—ヒドロキシメチル一 2_メチルプロピル） _ 7—メト キシ一 4—ォキソ一1， 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸ェチルエステル（13.5 g)を得た。
[0715] 第 XV工程
6- (3—クロ口一 2_フルォ口べンジル） _1_((S)_1—ヒドロキシメチル _2—メチ ルプロピル） 7—メトキシ一 4—ォキソ 1 , 4—ジヒドロキノリン）一 3—カルボン酸の 合成
[0716] [化 210]
Figure imgf000153_0001
[0717] 6 - (3 クロ口一 2 フルォロべンジル）一 1—( (S)—1 ヒドロキシメチノレ一 2 メ チルプロピル） - 7 メトキシ _4 _ォキソ _ 1， 4 _ジヒドロキノリン） _ 3 _力ノレボン酸 ェチルエステル（5. Og)をエタノール（30ml)に溶かし、室温攪拌下、 8N—水酸化 ナトリウム水溶液（30ml)と水（5. 53ml)から調製した 1. 5%V/Wのアルカリ水溶 液を滴下した。 45〜50°Cで 30分間攪拌した後、冷却し、室温攪拌下に 2N塩酸（7. 88ml)を滴下した。次に種結晶を摂取後 1時間更に攪拌した。ろ過し、残渣を 60% エタノール（10ml)で洗浄後、減圧乾燥することで、 6—（3 クロロー 2 フルォ口べ ンジル） 1— ( (S)—1—ヒドロキシメチル一 2—メチルプロピル）一 7—メトキシ一 4— ォキソ 1 , 4 ジヒドロキノリン）一 3 カルボン酸（4. 23g、収率 89. 8%)を得た。
[0718] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 60277および特願 2006— 60298を基 礎としておりそれらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
産業上の利用可能性
[0719] 本発明による化合物（2' )は、極めて高い HIVインテグラーゼ阻害活性を有するィ匕 合物（例えば、 WO2004Z046115参照）の合成中間体として特に有用である。 また、本発明は、 HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を良好な収率で製 造する方法を提供することができる。
さらに、本発明の製造方法は、取り扱いに注意を払う危険性や毒性の高い試薬を 使用することなぐ温和な条件下で達成され得ることから、工業的な大量合成法として 有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (2' )：
[化 1]
Figure imgf000154_0001
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C
ル基である。 )
で表される化合物またはその塩。
Rカ トキシ基である、請求項 1記載の化合物またはその塩。
一般式 (2' )：
[化 2]
Figure imgf000154_0002
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式 (8— 1) :
[化 3]
Figure imgf000154_0003
(式中、 X1。。はハロゲン原子である。 )
で表される化合物の使用。
[4] 一般式 (2' )： [化 4]
Figure imgf000155_0001
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩を製造するための、金属原子 M1存在下での、 一般式 (8— 1) :
[化 5]
Figure imgf000155_0002
(式中、 X1Q°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、および
一般式 (2— 1) :
[化 6]
Figure imgf000155_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X:
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物の使用。
[5] 化合物（10) :
[化 7]
Figure imgf000156_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (2' )：
[化 8]
Figure imgf000156_0002
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C
1 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の使用。
化合物（10) :
[化 9]
0H
Figure imgf000156_0003
(式中、 χιυυはハロゲン原子である。 ) で表される化合物、
一般式 (2— 1) :
[化 11]
Figure imgf000157_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X20
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物、および
一般式 (2 ' )：
[化 12]
CI
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C〜Cアルキ
1 4 ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の使用。
化合物（10) :
[化 13]
Figure imgf000157_0002
またはその塩を製造するための、
一般式（2_ 2)： [化 14]
Figure imgf000158_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 RdWは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（2— 3)：
[化 15]
Figure imgf000158_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物またはその塩、
一般式 (3) :
[化 16]
Figure imgf000158_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 17]
Figure imgf000159_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、
一般式 (5) :
[化 18]
Figure imgf000159_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (6) :
[化 19]
Figure imgf000159_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 20]
Figure imgf000160_0001
またはその塩を製造するための、 一般式（2— 2— A)：
[化 21]
Figure imgf000160_0002
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
化合物（2— 3—A):
[化 22]
Figure imgf000160_0003
一般式 (4一 A): [化 24]
Figure imgf000161_0001
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、 一般式（5— A) ：
[化 25]
Figure imgf000161_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（6— A) ：
[化 26]
)
Figure imgf000161_0003
で表される化合物、
一般式 (7) :
[化 27]
Figure imgf000162_0001
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 R は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物、および
一般式 (9) :
[化 28]
Figure imgf000162_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 29]
Figure imgf000162_0003
またはその塩を製造するための、
一般式（2— 2— B)：
[化 30]
Figure imgf000163_0001
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
化合物（2— 3 B) :
[化 31]
Figure imgf000163_0002
またはその塩、
化合物（3— B) :
[化 32]
Figure imgf000163_0003
一般式 (4 B)：
[化 33]
Figure imgf000163_0004
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、 一般式（5— B)： [化 34]
Figure imgf000164_0001
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（6— B)：
[化 35]
Figure imgf000164_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (8) :
[化 36]
Figure imgf000164_0003
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
[10] 化合物（10) :
[化 37]
Figure imgf000165_0001
またはその塩を製造するための、
一般式 (1) :
[化 38]
Figure imgf000165_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である)
で表される化合物またはその塩、
一般式 (2) :
[化 39]
Figure imgf000165_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 ) で表される化合物またはその塩、
一般式 (2— 1) :
[化 40]
Figure imgf000165_0004
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X:
1 4
3はハロゲン原子である。 ) で表される化合物、
一般式（2— 2)：
[化 41]
Figure imgf000166_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 RdWは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（2— 3)：
[化 42]
Figure imgf000166_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である）
で表される化合物またはその塩、
一般式 (3) :
[化 43]
Figure imgf000166_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物、
一般式 (4) :
[化 44]
Figure imgf000167_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、
一般式 (5) :
[化 45]
Figure imgf000167_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (6) :
[化 46]
Figure imgf000167_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 47]
Figure imgf000168_0001
またはその塩を製造するための、
化合物（1 A) :
[化 48]
Figure imgf000168_0002
またはその塩、
一般式（2— A)：
[化 49]
Figure imgf000168_0003
(式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩、
一般式（2— 1 A)：
[化 50]
Figure imgf000168_0004
(式中、 R3°°は C Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（2— 2— A)： [化 51]
Figure imgf000169_0001
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
化合物（2— 3— A) :
[化 52]
Figure imgf000169_0002
またはその塩、
化合物（3— A) :
[化 53]
Figure imgf000169_0003
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 ) で表される化合物またはその塩、
一般式（5— A)：
[化 55]
Figure imgf000170_0001
(式中、 R1(Xは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式（6— A)：
[化 56]
Figure imgf000170_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (7) :
[化 57]
Figure imgf000170_0003
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 R uuは水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物、および
一般式 (9) : [化 58]
Figure imgf000171_0001
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 υυは水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物の使用。
化合物（10) :
[化 59]
Figure imgf000171_0002
またはその塩を製造するための、
化合物（1 Β) :
[化 60]
Figure imgf000171_0003
またはその塩、
一般式（2— Β)：
[化 61]
Figure imgf000171_0004
Ο (2-Β) (式中、 x2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩、
一般式（2— 1 B)：
[化 62]
Figure imgf000172_0001
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 )
1
で表される化合物、
一般式（2— 2— B)：
[化 63]
Figure imgf000172_0002
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
化合物（2— 3 B) :
[化 64]
Figure imgf000172_0003
またはその塩、
化合物（3— B) :
[化 65]
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0002
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩、 一般式（5— B)：
[化 67]
Figure imgf000173_0003
で表される化合物、
一般式（6— B)：
[化 68]
Figure imgf000173_0004
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物、
一般式 (8) :
[化 69]
Figure imgf000174_0001
で表される化合物の使用。
[13] 金属原子 M1存在下、一般式 (8— 1)：
[化 70]
Figure imgf000174_0002
(式中、 X1。。はハロゲン原子である。 )
で表される化合物と、
一般式 (2— 1) :
[化 71]
Figure imgf000174_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X:
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（2' )：
[化 72]
Figure imgf000175_0001
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C ル基である。 )
で表される化合物またはその塩の製造方法。
一般式 (2' )：
[化 73]
Figure imgf000175_0002
(2')
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R4°°は水素原子または C ル基である。 )
で表される化合物またはその塩から、
化合物（10) :
[化 74]
Figure imgf000175_0003
またはその塩を製造することを特徴とする、上記化合物（10)またはその塩の製造方 法。
化合物（10) : [化 75]
Figure imgf000176_0001
またはその塩の製造方法であって、
一般式（2— 2— A) ：
[化 76]
Figure imgf000176_0002
(式中、 uuは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物から、
化合物（2— 3— A) :
[化 77]
Figure imgf000176_0003
またはその塩を製造する工程；
上記化合物（2— 3— A)またはその塩から、 化合物（3— A) :
[化 78]
Figure imgf000176_0004
を製造する工程；
上記化合物（3— A)から、
一般式 (4 A) :
[化 79]
Figure imgf000177_0001
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記一般式 (4 A)で表される化合物またはその塩から、 一般式（5— A)：
[化 80]
Figure imgf000177_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記一般式（5_A)で表される化合物から、
一般式（6— A)：
[化 81]
Figure imgf000177_0003
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 ) で表される化合物を製造する工程；
上記一般式（6— A)で表される化合物から、
一般式 (7) :
[化 82]
Figure imgf000178_0001
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 R は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記一般式（7)で表される化合物から、
一般式 (9) :
[化 83]
Figure imgf000178_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 R2°°は水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；および
上記一般式（9)で表される化合物から、上記化合物（10)またはその塩を製造する 工程；
を包含する、製造方法。
[16] さらに、
化合物（1 A) :
[化 84]
Figure imgf000179_0001
(1-A)
またはその塩から、
一般式（2_A)：
[化 85]
Figure imgf000179_0002
(式中、 X はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記一般式（2 _A)で表される化合物またはその塩から、
一般式（2— 1—A)：
[化 86]
Figure imgf000179_0003
(2-1-A)
(式中、 R ^は C〜Cアルキル基であり、 X はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；および
上記一般式（2 _ 1 -A)で表される化合物から、
一般式（2— 2—A)：
[化 87]
Figure imgf000179_0004
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程； を包含する、請求項 15記載の製造方法。 化合物（10) :
[化 88]
Figure imgf000180_0001
またはその塩の製造方法であって、
一般式（2— 2— B)：
[化 89]
Figure imgf000180_0002
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物から、
化合物（2— 3— B) :
[化 90]
Figure imgf000180_0003
またはその塩を製造する工程；
上記化合物（2— 3— B)またはその塩から、 化合物（3— B) : [化 91]
Figure imgf000181_0001
を製造する工程；
上記化合物（3— B)から、
一般式 (4一 B) :
[化 92]
Figure imgf000181_0002
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記一般式 (4一 B)で表される化合物またはその塩から、 一般式（5— B)：
[化 93]
Figure imgf000181_0003
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記一般式（5— B)で表される化合物から、
一般式（6— B)：
[化 94]
Figure imgf000182_0001
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
上記一般式 (6— B)で表される化合物から、
一般式 (8) :
[化 95]
Figure imgf000182_0002
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程;および
上記一般式 (8)で表される化合物から、上記化合物（10)またはその塩を製造する 工程；
を包含する、製造方法。
さらに、
化合物（1一 B) :
[化 96]
Figure imgf000182_0003
またはその塩から、
一般式（2— B)： [化 97]
Figure imgf000183_0001
(式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩を製造する工程；
上記一般式（2— B)で表される化合物またはその塩から、 一般式（2— 1 B)：
[化 98]
Figure imgf000183_0002
〇
(2-1-B)
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X2°°はハロゲン原子である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；および
上記一般式（2— 1 - B)で表される化合物から、
一般式（2— 2— B)：
[化 99]
Figure imgf000183_0003
(式中、 R3°°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物を製造する工程；
を包含する、請求項 17記載の製造方法。
[19] 一般式 (2— B) :
[化 100]
Figure imgf000184_0001
(式中、 X2°°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物またはその塩。
一般式 (2— 1) :
[化 101]
Figure imgf000184_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R3°°は C〜Cアルキル基であり、 X:
1 4
°はハロゲン原子である。 )
で表される化合物。
[21] 一般式 (3) :
[化 102]
Figure imgf000184_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である。 )
で表される化合物。
一般式 (4) :
[化 103]
Figure imgf000184_0004
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩。
一般式 (4 1) :
[化 104]
Figure imgf000185_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1 は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩。
一般式 (4一 2— B)：
[化 105]
Figure imgf000185_0002
(式中、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩。
一般式 (4) :
[化 106]
Figure imgf000185_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式 (4 1) :
[化 107]
Figure imgf000186_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R100«C で表される化合物またはその塩の使用。
一般式 (4 B) :
[化 108]
Figure imgf000186_0002
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための、 一般式 (4一 2— B)：
[化 109]
Figure imgf000186_0003
(式中、 R1Wは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
一般式 (4) :
[化 110]
Figure imgf000187_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための、
一般式 (3) :
[化 111]
Figure imgf000187_0002
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基である)
で表される化合物、
一般式 (4 1) :
[化 112]
Figure imgf000187_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1Q°は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
一般式 (4 B) :
[化 113]
Figure imgf000188_0001
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩を製造するための 化合物（3— B) :
[化 114]
Figure imgf000188_0002
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物またはその塩の使用。
一般式 (5) :
[化 116]
Figure imgf000188_0003
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R °°は C〜Cアルキル基である。 ) で表される化合物。
[30] 一般式 (6) :
[化 117]
Figure imgf000189_0001
(式中、 Rはフッ素原子またはメトキシ基であり、 R1∞は C〜Cアルキル基である。 )
1 4
で表される化合物。
[31] 一般式 (7) :
[化 118]
Figure imgf000189_0002
(式中、 R1UUは C〜Cアルキル基であり、 R uuは水酸基の保護基である。 )
1 4
で表される化合物。
[32] 一般式 (9) :
[化 119]
Figure imgf000189_0003
(式中、 R1∞は C〜Cアルキル基であり、 Rzuuは水酸基の保護基である。 ) で表される化合物。
Figure imgf000190_0001
で表される化合物。
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