발명의 개시
본 발명에 의해 해결될 문제점
본 발명의 목적은 인테그라아제 (integrase) 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제를 위한 합성 중간체로서 유용한 화합물, 및 그의 제조 방법, 및 합성 중간체를 사용하는 항-HIV 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
문제점 해결 수단
상기 언급된 목적의 관점에서, 본 발명자들은 상기 언급된 화합물 [III], 특히 화합물 (10) 의 향상된 제조 방법을 찾으려는 시도로 강도있는 연구를 수행하였고, 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 (이후, 종종 화합물 (2') 라고 약칭함), 또는 그의 염이 그를 위한 합성 중간체로서 유용하고, 본 발명의 완성을 초래한다는 것을 발견하였다.
화학식 (2') :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임].
더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 [1] - [45] 에서 나타낸 바와 같다.
[1] 하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임] (이후, 화합물 (2') 라고 약칭함).
[2] R 이 메톡시기인 상기 언급된 [1] 의 화합물, 또는 그의 염.
[3] 하기 화학식 (8-1) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, X100 은 할로겐 원자임] (이후, 화합물 (8-1) 이라고 약칭함) :
하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임].
[4] 금속 원자 M1 의 존재 하에, 하기 화학식 (8-1) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, X100 은 할로겐 원자임] ; 및
하기 화학식 (2-1) 로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2-1) 이라고 약칭함) ;
하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임].
[5] 하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[6] 하기 화학식 (8-1) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, X100 은 할로겐 원자임] ;
하기 화학식 (2-1) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200은 할로겐 원자임] ; 및
하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[7] 하기 화학식 (2-2) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (2-2) 라고 약칭함) ;
하기 화학식 (2-3) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] (이후, 종종 화합물 (2-3) 이라고 약칭함) ;
하기 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] (이후, 종종 화합물 (3) 이라고 약칭함) ;
하기 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4) 라고 약칭함) ;
하기 화학식 (5) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (5) 라고 약칭함) ; 및
하기 화학식 (6) 으로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (6) 이라고 약칭함) ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[8] 하기 화학식 (2-2-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (2-2-A) 라고 약칭함) ;
하기 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염 :
하기 화합물 (3-A) :
하기 화학식 (4-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4-A) 라고 함) ;
하기 화학식 (5-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (5-A) 라고 함) ;
하기 화학식 (6-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (6-A) 라고 함) ;
하기 화학식 (7) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] (이후, 종종 화합물 (7) 이라고 함) ; 및
하기 화학식 (9) 로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] (이후, 종종 화합물 (7) 이라고 함) ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[9] 하기 화학식 (2-2-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (2-2-B) 라고 약칭함) ;
하기 화합물 (2-3-B) 또는 그의 염 :
하기 화합물 (3-B) :
하기 화학식 (4-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4-B) 라고 약칭함) ;
하기 화학식 (5-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (5-B) 라고 약칭함) ;
하기 화학식 (6-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (6-B) 라고 약칭함) ; 및
하기 화학식 (8) 로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (8) 이라고 약칭함) ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[10] 하기 화학식 (1) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] (이후, 종종 화합물 (1) 이라고 약칭함) ;
하기 화학식 (2) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, X200 은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2) 라고 함) ;
하기 화학식 (2-1) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임] ;
하기 화학식 (2-2) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (2-3) 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] ;
하기 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] ;
하기 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (5) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ; 및
하기 화학식 (6) 으로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[11] 하기 화합물 (1-A) 또는 그의 염 :
하기 화학식 (2-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, X200 은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2-A) 라고 함) ;
하기 화학식 (2-1-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2-1-A) 라고 함) ;
하기 화학식 (2-2-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염 :
하기 화합물 (3-A) :
하기 화학식 (4-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (5-A) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (6-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (7) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] ; 및
하기 화학식 (9) 로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[12] 화합물 (1-B) 또는 그의 염 :
하기 화학식 (2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, X200 은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2-B) 라고 함) ;
하기 화학식 (2-1-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임] (이후, 종종 화합물 (2-1-B) 라고 함) ;
하기 화학식 (2-2-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (2-3-B) 또는 그의 염 :
하기 화합물 (3-B) :
하기 화학식 (4-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (5-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (6-B) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ; 및
하기 화학식 (8) 로 나타낸 화합물의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[13] 하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임],
금속 원자 M1 의 존재 하에, 하기 화학식 (8-1) 로 나타낸 화합물을 :
[식 중, X100 은 할로겐 원자임] ;
하기 화학식 (2-1) 로 나타낸 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임].
[14] 하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화합물 (10) 또는 그의 염을 :
하기 화학식 (2') 로 나타낸 화합물 또는 그의 염으로부터 제조하는 것을 포함하는 방법 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R400 은 수소 원자 또는 C1 - C4 알킬기임].
[15] 하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조 방법으로서 :
하기 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염을 :
하기 화학식 (2-2-A) 로 나타낸 화합물로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (3-A) 를 상기 언급된 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
하기 화학식 (4-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화합물 (3-A) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (5-A) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (4-A) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (6-A) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (5-A) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (7) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (6-A) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] ;
상기 화학식 (9) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (7) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임] ; 및
상기 언급된 화합물 (10) 또는 그의 염을 상기 언급된 화합물 (9) 로부터 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
[16] 상기 언급된 [15] 의 제조 방법으로서, 하기를 추가로 포함하는 방법 :
하기 화학식 (2-A) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중, X200 은 할로겐 원자임] ;
하기 화합물 (1-A) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
하기 화학식 (2-1-A) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (2-A) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임] ; 및
하기 화학식 (2-2-A) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (2-1-A) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임].
[17] 하기 화합물 (10) 또는 그의 염의 제조 방법으로서 :
하기 화합물 (2-3-B) 또는 그의 염을 :
하기 화학식 (2-2-B) 로 나타낸 화합물로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화합물 (3-B) 를 상기 언급된 화합물 (2-3-B) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
하기 화학식 (4-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화합물 (3-B) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (5-B) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (4-B) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (6-B) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (5-B) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (8) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (6-B) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ; 및
상기 언급된 화합물 (10) 또는 그의 염을 상기 언급된 화합물 (8) 로부터 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
[18] 상기 언급된 [17] 의 제조 방법으로서, 하기를 추가로 포함하는 방법 :
하기 화학식 (2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중, X200 은 할로겐 원자임] ;
하기 화합물 (1-B) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 ;
하기 화학식 (2-1-B) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (2-B) 또는 그의 염으로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임] ; 및
하기 화학식 (2-2-B) 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화합물 (2-1-B) 로부터 제조하는 단계 :
[식 중, R300 은 C1 - C4 알킬기임].
[19] 하기 화학식 (2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, X200 은 할로겐 원자임].
[20] 하기 화학식 (2-1) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X200 은 할로겐 원자임].
[21] 하기 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임].
[22] 하기 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[23] 하기 화학식 (4-1) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4-1) 이라고 함).
[24] 하기 화학식 (4-2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4-2-B) 라고 함).
[25] 하기 화학식 (4-1) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[26] 하기 화학식 (4-2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (4-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[27] 하기 화학식 (3) 으로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기임] ; 및
하기 화학식 (4-1) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임] (이후, 종종 화합물 (4-1) 이라고 함) ;
하기 화학식 (4) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[28] 하기 화합물 (3-B) :
및 하기 화학식 (4-2-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임] ;
하기 화학식 (4-B) 로 나타낸 화합물 또는 그의 염의 제조를 위한 용도 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[29] 하기 화학식 (5) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[30] 하기 화학식 (6) 으로 나타낸 화합물 :
[식 중, R 은 불소 원자 또는 메톡시기이고, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[31] 하기 화학식 (7) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임].
[32] 하기 화학식 (9) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기임].
[33] 하기 화학식 (8) 로 나타낸 화합물 :
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기임].
[34] 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염 :
[식 중,
RC1 은 수소 원자 또는 카르복실-보호기이고,
X1 은 할로겐 원자이고,
R4 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 하기 A 군으로부터 선택되는 기이고 :
시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, 할로 C1 -4 알킬기, 할로 C1 -4 알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3
(여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 벤질기이고, Ra3 은 C1 -4 알킬기임),
R5 는 수소 원자, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 기이고,
R4 및 R5 는 조합해서 거기에 결합된 벤젠 고리와 함께 융합 고리를 임의로 형성하고,
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고, m 이 2 또는 3 일 때, 각각의 R6 은 동일 또는 상이할 수 있고,
R31 은 수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬술파닐기, 할로 C1-4 알킬기, 또는 할로 C1-4 알킬옥시기이고,
R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 각각은 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 니트로기, (4) 할로겐 원자, (5) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, (6) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리임), (7) 할로겐 원자 및 하기 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기 : 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된C3-10 탄소 고리기, 상기 언급된 A 군, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6 으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음)
(여기서, Ra4 및 Ra5 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 이고, Ra6 은 C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 임),
(8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12) -COORa10 또는 (13) -N=CH-NRa10Ra11 (여기서, Ra7 및 Ra8 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기이고, Ra9 는 C1-4 알킬기이고, Ra10 및 Ra11 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 임].
[35] 상기 언급된 [34] 의 화합물 또는 그의 염으로서, 여기서, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염 :
5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산,
5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 및
5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르.
[36] 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중,
RC1 은 수소 원자 또는 카르복실-보호기이고,
X1 은 할로겐 원자이고,
R4 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 하기 A 군으로부터 선택되는 기이고 :
시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3
(여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 벤질기이고, Ra3 은 C1 -4 알킬기임),
R5 는 수소 원자, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 기이고,
R4 및 R5 는 조합해서 거기에 결합된 벤젠 고리와 함께 융합 고리를 임의로 형성하고,
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고, m 이 2 또는 3 일 때, 각각의 R6 은 동일 또는 상이할 수 있고,
R31 은 수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, C1 -4 알킬술파닐기, 할로 C1 -4 알킬기, 또는 할로 C1 -4 알킬옥시기이고,
R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 각각은 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 니트로기, (4) 할로겐 원자, (5) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, (6) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리임), (7) 할로겐 원자 및 하기 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기 :
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된C3-10 탄소 고리, 상기 언급된 A 군, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6 로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음)
(여기서, Ra4 및 Ra5 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 이고, Ra6 은 C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 임),
(8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12) -COORa10 또는 (13) -N=CH-NRa10Ra11
(여기서, Ra7 및 Ra8 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기이고, Ra9 는 C1-4 알킬기이고, Ra10 및 Ra11 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 임] ;
하기 화학식 [II] 로 나타낸 화합물로부터 제조하는 방법 :
[식 중,
R4 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 하기 A 군으로부터 선택되고 :
시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3
(여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 벤질기이고, Ra3 은 C1 -4 알킬기임),
R5 는 수소 원자, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 기이고,
R4 및 R5 는 조합해서 거기에 결합된 벤젠 고리와 함께 임의로 융합 고리를 형성하고,
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고, m 이 2 또는 3 일 때, 각각의 R6 은 동일 또는 상이할 수 있고,
X2 는 할로겐 원자임].
[37] 상기 언급된 [36] 의 제조 방법으로서, 금속 원자 M1 의 존재 하에, 하기 화학식 [II] 로 나타낸 화합물을 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [36] 에서 정의된 바와 같음] ;
하기 화학식 [IV] 로 나타낸 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법 :
[식 중, X3 은 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 언급된 [36] 에서 정의된 바와 같음].
[38] 화학식 [III] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중, R1 은 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음] ;
하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물로부터 제조하는 방법 :
[식 중,
RC1 은 수소 원자 또는 카르복실-보호기이고,
X1 는 할로겐 원자이고,
R4 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 하기 A 군으로부터 선택되는 기이고 :
시아노기, 페닐기, 니트로기, 할로겐 원자, C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬기, 할로 C1-4 알킬옥시기, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3
(여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬기 또는 벤질기이고, Ra3 은 C1 -4 알킬기임),
R5 는 수소 원자, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 기이고,
R4 및 R5 는 조합해서 거기에 결합된 벤젠 고리와 함께 융합 고리를 임의로 형성하고,
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고, m 이 2 또는 3 일 때, 각각의 R6 은 동일 또는 상이할 수 있고,
R31 은 수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 니트로기, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, C1 -4 알킬술파닐기, 할로 C1 -4 알킬기, 또는 할로 C1 -4 알킬옥시기이고,
R32 및 R33 은 동일 또는 상이하고, 각각은 (1) 수소 원자, (2) 시아노기, (3) 니트로기, (4) 할로겐 원자, (5) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기, (6) 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (여기서, 헤테로시클릭기는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리임), (7) 할로겐 원자 및 하기 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기 :
상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된C3-10 탄소 고리기, 상기 언급된 군 A 으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음), -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6
(여기서, Ra4 및 Ra5 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1-4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 이고, Ra6 은 C1 -4 알킬기, 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기, 또는 상기 언급된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기 (상기 정의된 바와 같음) 임),
(8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12) -COORa10 또는 (13) -N=CH-NRa10Ra11
(여기서, Ra7 및 Ra8 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 기, 또는 할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기이고, Ra9 는 C1-4 알킬기이고, Ra10 및 Ra11 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 C1-4 알킬기임) 임].
[39] 상기 언급된 [38] 의 제조 방법으로서, 금속 원자 M1 의 존재 하에, 하기 화학식 [I] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법으로서, 이는 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에서 정의된 바와 같음] ;
하기 화학식 [II] 로 나타낸 화합물을 :
[식 중, X2 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에서 정의된 바와 같음] ;
하기 화학식 [IV] 로 나타낸 화합물과 반응시킴 :
[식 중, X3 은 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에서 정의된 바와 같음].
[40] 상기 언급된 [39] 의 제조 방법으로서, 하기 단계 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법 :
하기 화학식 [I'] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중, RC1 은 카르복실-보호기이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에서 정의된 바와 같음] 가수분해시켜, 하기 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시켜, 하기 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 :
[식 중, X4 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
염기의 존재 하에, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 [XIIa] 로 나타낸 화합물과 반응시켜 :
[식 중, RC2 는 카르복실-보호기임], 하기 화학식 [XI] 로 나타내는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [XI] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 탈아세트화시켜, 하기 화학식 [V] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
염기 및 킬레이트제의 존재 하에, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 [XIIb] 로 나타낸 화합물과 반응시키고 :
[식 중, RC2 는 카르복실-보호기이고, M 은 금속 원자 M 임], 생성 화합물을 산으로 처리하여, 하기 화학식 [V] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [V] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 [XVII] 로 나타낸 화합물과 반응시켜 :
[식 중, RC5 및 RC6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 C1 -4 알킬기이거나, 또는 인접 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, RC10 및 RC11 은 동일 또는 상이하고, 각각은 C1-4 알킬기임], 하기 화학식 [VI] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [VI] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 [XVI] 으로 나타낸 화합물과 반응시켜 :
[식 중, R1 은 상기 언급된 [38] 에서 정의된 바와 같음], 하기 화학식 [VII] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [VII] 로 나타낸 화합물을 고리화 반응시켜, 하기 화학식 [VIII] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ; 및
상기 언급된 화학식 [VIII] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜, 하기 화학식 [III] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음].
[41] 상기 언급된 [40] 의 제조 방법으로서, 상기 언급된 화학식 [I'] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜, 상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
염기 및 킬레이트제의 존재 하에, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화학식 [XIIb] 로 나타낸 화합물과 반응시키고, 생성 화합물을 산으로 처리하여, 상기 언급된 화학식 [V] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [V] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화학식 [XVII] 로 나타낸 화합물과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [VI] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [VI] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화학식 [XVI] 으로 나타낸 화합물과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [VII] 로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [VII] 로 나타낸 화합물을 고리화 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [VIII] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ; 및
상기 언급된 화학식 [VIII] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜, 상기 언급된 화학식 [III] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
[42] 상기 언급된 [39] 의 제조 방법으로서, 하기 단계 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법 :
하기 화학식 [I'] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 :
[식 중, RC1' 는 카르복실-보호기이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] 가수분해시켜, 하기 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제로 처리하여, 하기 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, X4 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
염기의 존재 하에, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 [XIV] 로 나타낸 화합물과 반응시켜 :
[식 중, RC7 은 C1-4 알킬기이고, RC8 및 RC9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 C1-4 알킬기이거나, 또는 인접 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있음], 하기 화학식 [XIII] 으로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [XIII] 으로 나타낸 화합물을 하기 화학식 [XVI] 으로 나타낸 화합물과 반응시켜 :
[식 중, R1 은 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음], 하기 화학식 [IX] 로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ;
상기 언급된 화학식 [IX] 로 나타낸 화합물을 고리화시켜, 하기 화학식 [XV] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음] ; 및
상기 언급된 화학식 [XV] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜, 하기 화학식 [III] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 :
[식 중, 각각의 기호는 상기 언급된 [38] 에 정의된 바와 같음].
[43] 상기 언급된 [42] 의 제조 방법으로서, 상기 언급된 화학식 [I'] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜서, 상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [Ia] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ;
염기의 존재 하에, 상기 언급된 화학식 [Ib] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 상기 언급된 화학식 [XIV] 로 나타낸 화합물과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [XIII] 으로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [XIII] 로 나타낸 화합물을 상기 언급된 화학식 [XVI] 으로 나타낸 화합물과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [IX] 로 나타낸 화합물을 제조하는 단계 ;
상기 언급된 화학식 [IX] 로 나타낸 화합물을 고리화 반응시켜, 상기 언급된 화학식 [XV] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계 ; 및
상기 언급된 화학식 [XV] 로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜, 상기 언급된 화학식 [III] 으로 나타낸 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
[44] 상기 언급된 [36] 또는 [38] 의 제조 방법으로서, 여기서, 화학식 [I] 로 나타낸 화합물이 5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산인 방법.
[45] 상기 언급된 [36] 또는 [39] 의 제조 방법으로서, 여기서, 화학식 [II] 로 나타낸 화합물이 3-클로로-2-플루오로벤질클로라이드인 방법.
발명의 효과
본 발명은 인테그라아제 억제 활성을 갖는 항-HIV 제제 (화합물) 를 위한 합성 중간체로서 유용한 신규 화합물, 상기 합성 중간체의 제조 방법, 및 상기 합성 중간체를 사용한 항-HIV 제제 (화합물) (예를 들어, 화합물 (10) 등) 의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 항-HIV 제제 (화합물) 의 산업적으로 고도로 가치있는 제조 방법을 제공할 수 있다. 예를 들어, 항-HIV 제제 (화합물) 인 화합물 (10) 의 제조를 위한 합성 중간체로서 메톡시기를 갖는 중간체 화합물 (2') [화합물 (2-2): 화합물 (2-2-A) 및 (2-2-B) 및/또는 화합물 (2-3): 화합물 (2-3-A) 및 (2-3-B)] 를 사용하여, 선행 기술에서 최종 단계 (알콕시화, 특히 메톡시화) 로 인한 수율의 감소, 및 소듐 플루오라이드의 부-생성을 피할 수 있다. 더욱이, 고리-닫힘 단계에서, 화합물 (2') 를 사용하여, 제조 설비의 부식을 야기하는 수소 플루오라이드 (HF) 의 생성을 피할 수 있어서, 선행 기술에서의 문제점 (감소된 수율, 제조 설비의 부식 등의 피함) 을 극복할 수 있다.
추가로, 본 발명은 또한, 상기 언급된 합성 중간체의 제조 방법을 제공할 수 있다.
상기 언급된 합성 중간체가 항-HIV 제제 (화합물) 의 제조 동안에 선행 기술에서의 상기 언급된 문제점을 극복할 수 있기 때문에, 합성 중간체의 제조 방법 또한 산업 용도면에서 높은 가치를 가지고, 중요하다.
합성 중간체 중에서, 화합물 (2') 는 그 자체로 안정하고, 극심한 조건 및/또는 장기간 보존을 견뎌낼 수 있다. 더욱이, 화합물 (2') 의 질이 초기 제조 단계에서 조절될 수 있는 경우, 이후의 단계에서 질 관리뿐만 아니라, 항-HIV 제제 (화합물) (예를 들어, 화합물 (10) 등) 의 질 관리가 유용할 수 있다. 따라서, 화합물 (2') 는 극도로 중요한 중간체 화합물이다.
더욱이, 본 발명은 고도로 환형인 화합물 (1) 을 출발 물질로서 사용한다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 항-HIV 제제 (화합물) 를 더욱 경제적으로 제조할 수 있는데, 그 이유는 출발 물질의 공급 안정성이 향상될 수 있기 때문이다.
본 발명을 수행하기 위한 최상의 형태
발명의 상세한 설명
본 발명에서 사용되는 용어 및 기호는 하기에 정의된다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"C1 - C4 알킬기" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 구체적인 예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기가 포함된다.
"히드록실-보호기" 는 히드록실기의 반응을 예방하기 위해 도입된 당업자에게 알려진 일반적인 히드록실-보호기를 의미한다. 그의 예에는 [Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)] 등에 기술된 보호기가 포함되고, 그의 구체적인 예에는 테트라히드로피라닐기, 메톡시메틸기 등과 같은 보호기 ; 메틸카르보네이트기, 에틸카르보네이트기 등과 같은 카르보네이트 보호기 ; 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등과 같은 규소 보호기 등이 포함된다.
R 은 불소 원자 또는 메톡시기이다.
R100 은 "C1 - C4 알킬기", 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 및 특히 바람직하게는 에틸기이다.
R200 은 "히드록실-보호기", 바람직하게는 규소 보호기, 더욱 바람직하게는 tert-부틸디메틸실릴기이다.
R300 은 "C1 - C4 알킬기", 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R400 은 수소 원자 또는 "C1 - C4 알킬기", 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
X100 은 "할로겐 원자", 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
X200 은 "할로겐 원자", 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.
"금속 원자 M" 은 알칼리 금속 원자이고, 또한 1 가 이온을 포함한다. 나트륨 원자 또는 칼륨 원자, 더욱 바람직하게는 칼륨 원자가 바람직하다.
"금속 원자 M1" 은 아연 원자, 바람직하게는 금속 아연이다.
"화학식 [I] 로 나타낸 화합물로부터 제조된", 및 "화학식 [II] 로 나타낸 화합물로부터 제조된" 의 표현은 화합물 [I] 또는 화합물 [II] 로부터 목적 화합물을 바로 제조하는 것을 의미할 뿐만 아니라, 일부 단계가 제조에 포함될 수 있음을 의미한다.
"카르복실-보호기" 는 카르복실기의 반응을 피하고자 도입되는 치환체를 의미하고, 그의 예에는 벤질기, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기, 페나실기, 2,2,2-트리클로로에틸기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 4-피콜릴기, 시클로헥실기 등이 포함된다.
RC1 에 대한 "카르복실-보호기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.
RC2 에 대한 "카르복실-보호기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 달리 명시되지 않는 한, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자이다.
R32, R33 또는 R6 (하기 정의된 바와 같은 R6', R6", 또는 R6"' 포함) 또는 A 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "할로겐 원자" 는 특히 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, R32 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 염소 원자이다.
R31, R33, R6' 또는 R6"' 에 대한 "할로겐 원자" 및 R32 또는 R33 에 대한 "할로겐 원자 및 B 군 (하기 정의된 바와 같음) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 의 "할로겐 원자" 는 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
R4 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
R5 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자이다.
X1 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 불소 원자이다.
X2 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자, 더욱 바람직하게는 염소 원자이다.
X3 에 대한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 브롬 원자이다.
X4 를 위한 "할로겐 원자" 는 바람직하게는 염소 원자이다.
"C1 -4 알킬기" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 구체적인 예에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기가 포함된다.
R31 또는 Ra6 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.
R4, R5 또는 R6 (하기 정의된 바와 같은 R6', R6", 또는 R6"' 포함) 또는 A 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
Ra1 또는 Ra2 를 위한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
Ra3, Ra9, Ra10 또는 Ra11 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기이다.
Ra4 또는 Ra5 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기이다.
Ra6 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 tert-부틸기이다.
RC5 또는 RC6 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다. RC5 및 RC6 은 바람직하게는 동일한 알킬기이다.
RC7 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 에틸기이다.
RC8 또는 RC9 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다. RC8 및 RC9 는 바람직하게는 동일한 알킬기이다.
RC10 또는 RC11 에 대한 "C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 "C1-4 알킬기" 는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 더욱 바람직하게는 메틸기이다. RC10 및 RC11 은 바람직하게는 동일한 알킬기이다.
"할로 C1 -4 알킬기" 는 상기 정의된 1 내지 9 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 "할로겐 원자(들)" 에 의해 치환된 상기 정의된 "C1 -4 알킬기" 이다.
그의 예에는 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸기 등이 포함된다.
R31, R4, R5 또는 R6 (하기 정의된 바와 같은 R6', R6", 또는 R6"' 포함) 또는 A 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "할로 C1-4 알킬기" 는 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
"C1-4 알콕시기" 는 알킬 부분이 상기 정의된 "C1-4 알킬기" 인 알킬옥시기이고, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기 또는 tert-부톡시기이다.
R31 에 대한 "C1 -4 알콕실기" 는 바람직하게는 메톡시기이다.
"C1-4 알킬술파닐기" 는 알킬 부분이 상기 정의된 "C1-4 알킬기" 인 알킬술파닐기로서, 구체적으로는 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, 부틸술파닐기, 이소부틸술파닐기 또는 tert-부틸술파닐기이다.
R31 에 대한 "C1 -4 알킬술파닐기" 는 바람직하게는 메틸술파닐기이다.
"할로 C1-4 알킬옥시기" 는 할로알킬 부분이 상기 정의된 "할로 C1-4 알킬기" 인 할로알킬옥시기이다.
구체적인 예에는 2-플루오로에틸옥시기, 2-클로로에틸옥시기, 2-브로모에틸옥시기, 3-플루오로프로필옥시기, 3-클로로프로필옥시기, 4-플루오로부틸옥시기, 4-클로로부틸옥시기, 트리플루오로메틸옥시기, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시기, 3,3,3-트리플루오로프로필옥시기, 4,4,4-트리플루오로부틸옥시기, 펜타플루오로에틸옥시기, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸옥시기 등이 포함된다.
R31, R4, R5, R6, R6', R6", R6"' 또는 A 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "할로 C1-4 알킬옥시기" 는 바람직하게는 트리플루오로메틸옥시기이다.
"C3-10 탄소 고리기" 는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 환형 탄화수소기이고, 아릴기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기 또는 그의 융합 고리를 의미한다.
"아릴기" 의 예에는 C6 -10 아릴기, 구체적으로는 페닐기, 나프틸기, 펜탈레닐기, 아줄레닐기 등, 바람직하게는 페닐기 및 나프틸기, 및 특히 바람직하게는 페닐기가 포함된다.
"시클로알킬기" 의 예에는 C3 -10 시클로알킬기, 구체적으로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 아다만틸기, 노르보르나닐기 등, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 포함된다.
"시클로알케닐기" 의 예에는 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 이중 결합을 포함하는 C3 -10 시클로알케닐기, 구체적으로는 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기 (예를 들어, 2,4-시클로헥사디엔-1-일 기, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 기 등), 시클로헵테닐기 및 시클로옥테닐기 등이 포함된다.
이러한 "아릴기", "시클로알킬기" 및 "시클로알케닐기" 가 축합되어 형성하는 고리의 예에는 인데닐기, 인다닐기, 1,4-디히드로나프틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸기, 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸기 등), 퍼히드로나프틸기 등이 포함된다. 페닐기 및 다른 고리의 융합 고리, 인데닐기, 인다닐기, 1,4-디히드로나프틸기, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸기 등이 바람직하고, 특히 인다닐기가 바람직하다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 는 상기 정의된 하기 정의된 A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 "C3-10 탄소 고리기" 이고, 불포화 "C3-10 탄소 고리기" 를 포함한다. 또한, 치환 위치는 치환가능한 위치인 한, 특별히 제한되지 않는다.
명세서에서, "A 군" 은 시아노기, 페닐기, 니트로기, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "할로 C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "할로 C1 -4 알킬옥시기", -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 및 -NRa2COORa3 (여기서, Ra1 및 Ra2 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 정의된 "C1 -4 알킬기" 또는 벤질기이고, Ra3 은 상기 정의된 "C1 -4 알킬기" 임) 으로 이루어진 군이다.
"-ORa1" 의 예는 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등을 포함한다.
"-SRa1" 의 예는 머캅토기, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, tert-부틸술파닐기 등을 포함한다.
"-NRa1Ra2" 의 예는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-벤질-N-메틸아미노기 등을 포함한다.
"-CONRa1Ra2" 의 예는 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, tert-부틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐기 등을 포함한다.
"-SO2NRa1Ra2" 의 예는 술파모일기, 메틸아미노술포닐기, 에틸아미노술포닐기, 프로필아미노술포닐기, 이소프로필아미노술포닐기, tert-부틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 디에틸아미노술포닐기, N-메틸-N-에틸아미노술포닐기 등을 포함한다.
"-CORa3" 의 예는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등을 포함한다.
"-NRa1CORa3" 의 예는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 피발로일아미노기, N-아세틸-N-메틸아미노기 등을 포함한다.
"-SO2Ra3" 의 예는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, tert-부틸술포닐기 등을 포함한다.
"-NRa1SO2Ra3" 의 예는 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, tert-부틸술포닐아미노기, N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기 등을 포함한다.
"-COORa1" 의 예는 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등을 포함한다.
"-NRa2COORa3" 의 예는 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등을 포함한다.
A 군은 바람직하게는 시아노기, 페닐기, 니트로기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸옥시기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 메틸술파닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-벤질-N-메틸아미노기, 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 술파모일기, 메틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 아세틸기, 아세틸아미노기, N-아세틸-N-메틸아미노기, 메틸술포닐기, 메틸술포닐아미노기, N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 카르복시아미노기 및 메톡시카르보닐아미노기를 함유한다.
A 군은 특히 바람직하게는 시아노기, 페닐기, 니트로기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메틸옥시기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 메틸술파닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-벤질-N-메틸아미노기, 디메틸아미노카르보닐기, 메틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 아세틸아미노기, N-아세틸-N-메틸아미노기, 메틸술포닐기, N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기 및 카르복실기를 함유하고, 더욱 바람직하게는 불소 원자 및 염소 원자를 함유한다.
상기 언급된 "C3 -10 탄소 고리기" 가 가질 수 있는 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3 개이고, "C3-10 탄소 고리기" 가 페닐기인 경우, 2-위치 단일치환, 3-위치 단일치환, 2,3-위치 이치환, 2,4-위치 이치환, 2,5-위치 이치환, 2,6-위치 이치환, 2,3,4-위치 삼치환, 2,3,5-위치 삼치환 및 2,3,6-위치 삼치환이 바람직하고, 특히 2,3-위치 이치환이 바람직하다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 의 구체적인 예에는 페닐기, 나프틸기, 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 2-시아노페닐기, 3-시아노페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2-에틸페닐기, 3-에틸페닐기, 2-이소프로필페닐기, 3-이소프로필페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 2-히드록시페닐기, 3-히드록시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 2-프로폭시페닐기, 3-프로폭시페닐기, 2-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-(트리플루오로메틸옥시)페닐기, 3-(트리플루오로메틸옥시)페닐기, 2-메틸술파모일페닐기, 3-메틸술파모일페닐기, 2-아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 2-(메틸아미노)페닐기, 3-(메틸아미노)페닐기, 2-(디메틸아미노)페닐기, 3-(디메틸아미노)페닐기, 2-(아세틸아미노)페닐기, 3-(아세틸아미노)페닐기, 2-비페닐기, 3-비페닐기, 2-(메틸술포닐)페닐기, 3-(메틸술포닐)페닐기, 2-술파모일페닐기, 3-술파모일페닐기, 2-(메틸아미노술포닐)페닐기, 3-(메틸아미노술포닐)페닐기, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐기, 3-(디메틸아미노술포닐)페닐기, 2-(디메틸술포닐)페닐기, 2-(메틸술포닐아미노)페닐기, 3-(메틸술포닐아미노)페닐기, 2-카르바모일페닐기, 3-카르바모일페닐기, 2-(메틸카르바모일)페닐기, 3-(메틸카르바모일)페닐기, 2-(디메틸카르바모일)페닐기, 3-(디메틸카르바모일)페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로페닐기, 5-클로로-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-클로로페닐기, 2-클로로-5-니트로페닐기, 2-클로로-3-메틸페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-클로로-3-히드록시페닐기, 2-클로로-5-히드록시페닐기, 2-클로로-3-메톡시페닐기, 2-클로로-5-메톡시페닐기, 2-클로로-3-메틸술파모일페닐기, 2-클로로-5-메틸술파모일페닐기, 2-클로로-5-메틸술파닐페닐기, 2-클로로-3-아미노페닐기, 2-클로로-5-아미노페닐기, 2-클로로-3-(메틸아미노)페닐기, 2-클로로-5-(메틸아미노)페닐기, 2-클로로-3-(디메틸아미노)페닐기, 2-클로로-5-(디메틸아미노)페닐기, 2-클로로-3-(아세틸아미노)페닐기, 2-클로로-5-(아세틸아미노)페닐기, 2-클로로-3-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-5-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-3-(메틸술포닐아미노)페닐기, 2-클로로-5-(메틸술포닐아미노)페닐기, 2,3,4-트리플루오로페닐기, 2-클로로-3,4-디플루오로페닐기, 2-클로로-3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-4,5-디플루오로페닐기, 2-클로로-4,6-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,4-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,5-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로-4-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐기, 2-클로로-3,5,6-트리플루오로페닐기, 3-클로로-2,4,5-트리플루오로페닐기, 3-클로로-2,4,6-트리플루오로페닐기, 2,3-디클로로-4,5,6-트리플루오로페닐기, 3,5-디클로로-3,4,6-트리플루오로페닐기, 2,6-디클로로-3,4,5-트리플루오로페닐기, 퍼플루오로페닐기, 2-비페닐릴기, 3-비페닐릴기, 4-비페닐릴기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로부틸기, 3-히드록시시클로부틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 3-히드록시시클로펜틸기, 2-히드록시시클로헥실기, 3-히드록시시클로헥실기, 4-히드록시시클로헥실기, 4-인다닐기, 1H-인덴-4-일 기 등이 포함된다.
2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-에틸페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2-(메틸술포닐)페닐기, 2-(디메틸아미노술포닐)페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-클로로페닐기, 2-클로로-3-메틸페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-클로로-5-히드록시페닐기, 2-클로로-3-메톡시페닐기, 2-클로로-5-메틸술파닐페닐기, 2-클로로-5-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐기 및 3-클로로-2,6-디플루오로페닐기가 바람직하다.
2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기 및 3-클로로-2-플루오로페닐기가 더욱 바람직하다.
R1 또는 B 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기" 는 바람직하게는 페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2-비페닐릴기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-히드록시시클로프로필기, 2-히드록시시클로부틸기, 3-히드록시시클로부틸기, 2-히드록시시클로펜틸기, 3-히드록시시클로펜틸기, 2-히드록시시클로헥실기, 3-히드록시시클로헥실기 또는 4-히드록시시클로헥실기이고, 특히 바람직하게는 페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2-비페닐릴기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기, 더욱 바람직하게는 페닐기 또는 시클로헥실기이다.
R32 또는 R33 에 대한 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기" 는 바람직하게는 페닐기 또는 시클로헥실기이다.
"헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 외에도, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 (부분 또는 완전 불포화 포함) 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클, 또는 헤테로사이클의 융합 고리, 또는 벤젠, 시클로펜탄 및 시클로헥산으로부터 선택되는 C3-10 탄소 고리와 헤테로사이클과의 융합 고리 (이후, 종종 융합된 헤테로사이클이라고 함) 로부터 유래된 기를 의미한다.
"포화 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기" 의 예에는 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 1,3-a 디옥솔라닐기, 1,3-옥사티올라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 디옥사닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 2-옥소피페리디닐기, 4-옥소피페리디닐기, 2,6-디옥소피페리디닐기 등이 포함된다. 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리닐기가 바람직하다.
"불포화 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭기" 의 예에는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 1,2-디히드로-2-옥소이미다졸릴기, 피라졸릴기, 디아졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 푸라자닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 3,4-디히드로-4-옥소피리미디닐기, 피리다지닐기, 피라지닐기, 1,3,5-트리아지닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리닐기, 옥사졸리닐기 (예를 들어, 2-옥사졸리닐기, 3-옥사졸리닐기, 4-옥사졸리닐기 등), 이속사졸리닐기, 티아졸리닐기, 이소티아졸리닐기, 피라닐기, 2-옥소피라닐기, 2-옥소-2,5-디히드로푸라닐기, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴기 등이 포함된다. 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 2-옥소-2,5-디히드로푸라닐기 또는 1,1-디옥소-1H-이소티아졸릴기가 바람직하다.
"융합된 헤테로사이클기" 에는 인돌기 (예를 들어, 2-인돌기, 3-인돌기, 4-인돌기, 7-인돌기 등), 이소인돌기, 1,3-디히드로-1,3-디옥소이소인돌기, 벤조푸라닐기 (예를 들어, 2-벤조푸라닐기, 4-벤조푸라닐기, 7-벤조푸라닐기 등), 인다졸릴기, 이소벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기 (예를 들어, 2-벤조티오페닐기, 4-벤조티오페닐기, 7-벤조티오페닐기 등), 벤족사졸릴기 (예를 들어, 2-벤족사졸릴기, 4-벤족사졸릴기, 7-벤족사졸릴기 등), 벤즈이미다졸릴기 (예를 들어, 2-벤즈이미다졸릴기, 4-벤즈이미다졸릴기, 7-벤즈이미다졸릴기 등), 벤조티아졸릴기 (예를 들어, 2-벤조티아졸릴기, 4-벤조티아졸릴기, 7-벤조티아졸릴기 등), 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 1,2-디히드로-2-옥소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 시놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴놀리지닐기, 퓨리닐기, 프테리디닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기, 3,4-메틸렌디옥시피리딜기, 4,5-에틸렌디옥시피리미디닐기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기 등이 포함된다.
포화 또는 불포화 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클 및 벤젠 고리, 구체적으로는, 인돌기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 벤족사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조[1,3]디옥솔릴기 등의 융합 고리가 바람직하다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 상기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 상기 정의된 "헤테로시클릭기" 이고, 비치환 "헤테로시클릭기" 를 포함한다. 또한, 치환 위치는 그것이 치환가능한 위치인 한 특별히 제한되지 않는다.
"헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 함유하는 모노시클릭 헤테로사이클, 또는 모노시클릭 헤테로사이클과 벤젠 고리와의 융합 고리인 헤테로사이클이다.
"A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기, 피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에닐기, 3-티에닐기, 4,5-디클로로티오펜-3-일 기, 2-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일 기, 1,1-디옥소-1H-이소티아졸-5-일 기, 4-메틸티아졸-5-일 기, 이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 3-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기, 피라졸릴기, 2-옥사졸릴기, 3-이속사졸릴기, 2-티아졸릴기, 3-이소티아졸릴기, 2-피리딜기, 3-플루오로피리딘-2-일 기, 3-클로로피리딘-2-일 기, 3-클로로-4-플루오로피리딘-2-일 기, 3,5-디클로로피리딘-2-일 기, 3-피리딜기, 2-플루오로피리딘-3-일 기, 2-클로로피리딘-3-일 기, 2-클로로-4-플루오로피리딘-3-일 기, 2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일 기, 2,5-디클로로피리딘-3-일 기, 2-클로로-6-플루오로피리딘-3-일 기, 2,6-디클로로피리딘-3-일 기, 4-피리딜기, 2-플루오로피리딘-4-일 기, 2-클로로피리딘-4-일 기, 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일 기, 2,3-디플루오로피리딘-4-일 기, 2,3-디클로로피리딘-4-일 기, 2,5-디클로로피리딘-4-일 기, 2-클로로-6-플루오로피리딘-4-일 기, 2,6-디클로로피리딘-4-일 기, 2-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일 기, 2-클로로-3,5-디플루오로피리딘-4-일 기, 2,3,6-트리플루오로피리딘-4-일 기, 2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일 기, 2-인돌기, 3-인돌기, 4-인돌기, 7-인돌기, 2-벤조푸라닐기, 4-벤조푸라닐기, 7-벤조푸라닐기, 2-벤조티오페닐기, 4-벤조티오페닐기, 7-벤조티오페닐기, 2-벤즈이미다졸릴기, 4-벤즈이미다졸릴기, 2-벤족사졸릴기, 4-벤족사졸릴기, 7-벤족사졸릴기, 2-벤조티아졸릴기, 4-벤조티아졸릴기, 7-벤조티아졸릴기, 2-벤조[1,3]디옥솔릴기, 4-벤조[1,3]디옥솔릴기, 5-벤조[1,3]디옥솔릴기 등이 포함된다.
R1 또는 B 군 (하기 정의된 바와 같음) 에 대한 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 모르폴리닐기, 4-메틸티아졸-5-일 기, 이미다졸릴기, 2-피리딜기 또는 2-벤조티오페닐기이다.
R32 또는 R33 에 대한 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 는 바람직하게는 피롤리디닐기이다.
할로겐 원자 및 B 군 (하기 정의된 바와 같음) 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 "C1-10 알킬기" 는 상기 정의된 "할로겐 원자" 및 하기 정의된 "B 군" 으로부터 선택되는 치환체(들) 에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기이고, 비치환 알킬기일 수 있다. 알킬 부분은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 헵틸기, 이소헵틸기, 1-메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 1,1,2-트리메틸부틸기, 1,1,3-트리메틸부틸기, 1,2,2-트리메틸부틸기, 1,2,3-트리메틸부틸기, 1,3,3-트리메틸부틸기, 1-에틸펜틸기, 1-에틸-2-메틸부틸기, 1-에틸-3-메틸부틸기, 2-에틸-1-메틸부틸기, 1-프로필부틸기, 1-에틸-2,2-디메틸프로필기, 1-이소프로필-2-메틸프로필기, 1-이소프로필-1-메틸프로필기, 1,1-디에틸프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, 1-이소프로필부틸기, 1-에틸-1-메틸부틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기 등이고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하고, 특히 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 알킬기가 바람직하다. 또한, 치환 위치는 그것이 치환가능한 위치인 한, 특별히 제한되지 않는다.
"B 군" 은 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기", -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 및 -NRa5COORa6 을 함유하는 기이다
(여기서, Ra4 및 Ra5 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기", 또는 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, Ra6 는 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기", 또는 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기" 임).
"-ORa4" 의 예에는 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등이 포함된다.
"-SRa4" 의 예에는 머캅토기, 메틸술파닐기, 에틸술파닐기, 프로필술파닐기, 이소프로필술파닐기, tert-부틸술파닐기 등이 포함된다.
"-NRa4Ra5" 의 예에는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, tert-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-벤질-N-메틸아미노기 등이 포함된다.
"-CONRa4Ra5" 의 예에는 카르바모일기, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, tert-부틸아미노카르보닐기, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, N-메틸-N-에틸아미노카르보닐기 등이 포함된다.
"-SO2NRa4Ra5" 의 예에는 술파모일기, 메틸아미노술포닐기, 에틸아미노술포닐기, 프로필아미노술포닐기, 이소프로필아미노술포닐기, tert-부틸아미노술포닐기, 디메틸아미노술포닐기, 디에틸아미노술포닐기, N-메틸-N-에틸아미노술포닐기 등이 포함된다.
"-CORa6" 의 예에는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기 등이 포함된다.
"-NRa4CORa6" 의 예에는 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 이소부티릴아미노기, 피발로일아미노기, N-아세틸-N-메틸아미노기 등이 포함된다.
"-SO2Ra6" 의 예에는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, tert-부틸술포닐기 등이 포함된다.
"-NRa4SO2Ra6" 의 예에는 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, 프로필술포닐아미노기, 이소프로필술포닐아미노기, tert-부틸술포닐아미노기, N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기 등이 포함된다.
"-COORa4" 의 예에는 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등이 포함된다.
"-NRa5COORa6" 의 예에는 메톡시카르보닐아미노기, 에톡시카르보닐아미노기, 프로폭시카르보닐아미노기, 이소프로폭시카르보닐아미노기, tert-부톡시카르보닐아미노기 등이 포함된다.
상기 언급된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기" 에는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, tert-펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 헵틸기, 이소헵틸기, 1-메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 1,2-디메틸펜틸기, 1,3-디메틸펜틸기, 1,4-디메틸펜틸기, 1,1,2-트리메틸부틸기, 1,1,3-트리메틸부틸기, 1,2,2-트리메틸부틸기, 1,2,3-트리메틸부틸기, 1,3,3-트리메틸부틸기, 1-에틸펜틸기, 1-에틸-2-메틸부틸기, 1-에틸-3-메틸부틸기, 2-에틸-1-메틸부틸기, 1-프로필부틸기, 1-에틸-2,2-디메틸프로필기, 1-이소프로필-2-메틸프로필기, 1-이소프로필-1-메틸프로필기, 1,1-디에틸프로필기, 1,1,2,2-테트라메틸프로필기, 1-이소프로필부틸기, 1-에틸-1-메틸부틸기, 옥틸기, 노닐기, 데카닐기, 플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 1-(히드록시메틸)프로필기, 3-히드록시프로필기, 2-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 2-히드록시펜틸기, 5-히드록시펜틸기, 2,3-디히드록시프로필기, 2,3-디히드록시부틸기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)부틸기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸기, 2-히드록시-1-페닐에틸기, 2-히드록시-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸기, 2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸기, 3-히드록시-1-메틸프로필기, 1,1-디메틸-3-히드록시프로필기, 1,2-디메틸-3-히드록시프로필기, 1-이소프로필-3-히드록시프로필기, 2,2-디메틸-1-(2-히드록시에틸)프로필기, 1-에틸-3-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-이소프로필프로필기, 1-에틸-1-(히드록시메틸)프로필기, 1,1-디메틸-2-히드록시프로필기, 1,2-디메틸-2-히드록시프로필기, 1-에틸-2-히드록시프로필기, 4-히드록시-1-메틸부틸기, 2-에틸-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸기, 3,3-디메틸-1-(히드록시메틸)부틸기, 1-(히드록시메틸)펜틸기, 4-메틸-1-(히드록시메틸)펜틸기, 메톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 메틸술파닐메틸기, 2-(메틸술파닐)에틸기, 2-아미노에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 메틸아미노카르보닐메틸기, 디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(페닐아미노카르보닐)에틸기, 2-옥소프로필기, 메틸술포닐메틸기, 2-(메틸술포닐)에틸기, 술파모일메틸기, 메틸아미노술포닐메틸기, 디메틸아미노술포닐메틸기, tert-부틸아미노술포닐메틸기, 2-(아세틸아미노)에틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, 2-(에톡시카르보닐아미노)에틸기, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 2-비페닐일메틸기, 3,4-디클로로벤질기, 2-히드록시-2-페닐에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 2-시클로헥실에틸기, 1-시클로헥실-2-히드록시에틸기, 1-시클로헥실메틸-2-히드록시에틸기, 페닐아미노카르보닐메틸기, 2-피리딘-2-일에틸기, 2-이미다졸-1-일에틸기, 벤조티오펜-2-일메틸기, 2-벤조티오펜-2-일에틸기, 2-모르폴리노에틸기, 2-(4-메틸티아졸린-5-일)에틸기, 1-카르복시에틸기, 1-카르바모일에틸기, 1-카르복시-2-메틸프로필기, 1-카르바모일-2-메틸프로필기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-머캅토에틸기, 1-(히드록시메틸)-3-(메틸술파닐)프로필기, 2-카르복시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-카르바모일-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(인돌-3-일)-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(이미다졸-4-일)-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-(4-히드록시페닐)-1-(히드록시메틸)에틸기, 3-카르바모일-1-(히드록시메틸)프로필기, 5-아미노-1-(히드록시메틸)펜틸기 등이 포함된다.
R1 에 대한 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시프로필기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 1-(히드록시메틸)프로필기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 5-히드록시펜틸기, 2,3-디히드록시프로필기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 2-히드록시-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)부틸기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸기, 2-히드록시-1-페닐에틸기, 2-히드록시-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸기, 1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸기, 2-메톡시에틸기, 메틸술파닐메틸기, 2-(메틸술파닐)에틸기, 2-아미노에틸기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 카르바모일메틸기, 2-카르바모일에틸기, 메틸아미노카르보닐메틸기, 디메틸아미노카르보닐메틸기, 2-(페닐아미노카르보닐)에틸기, 2-옥소프로필기, 메틸술포닐메틸기, 2-(메틸술포닐)에틸기, 술파모일메틸기, 메틸아미노술포닐메틸기, 디메틸아미노술포닐메틸기, tert-부틸아미노술포닐메틸기, 2-(아세틸아미노)에틸기, 2-(메틸술포닐아미노)에틸기, 2-(에톡시카르보닐아미노)에틸기, 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 2-비페닐일메틸기, 3,4-디클로로벤질기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 1-시클로헥실-2-히드록시에틸기, 1-시클로헥실메틸-2-히드록시에틸기, 2-피리딘-2-일에틸기, 2-이미다졸-1-일에틸기, 벤조티오펜-2-일메틸기, 2-모르폴리노에틸기 또는 2-(4-메틸티아졸린-5-일)에틸기, 특히 바람직하게는 1-위치에서 분지되고/거나 또는 히드록시기에 의해 치환된 알킬기, 구체적으로는 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필기, 1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸기 또는 1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸기이다. 특히 바람직한 치환체가 광학 활성 형태인 경우, S 형태가 더욱 바람직하다.
R1 에 대한 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 는 가장 바람직하게는 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필기, 더욱 바람직하게는 S 형태이다.
R32 또는 R33 에 대한 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 트리플루오로메틸기이다.
Ra7 또는 Ra8 에 대한 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기 또는 시클로헥실메틸기, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
R4 및 R5 와 함께 거기에 결합된 벤젠 고리에 의해 임의로 형성된 "융합 고리" 의 예에는 나프탈렌-1-일 등이 포함된다.
인접 질소 원자와 함께 Rc5 및 Rc6 에 의해 임의로 형성된 "5-원 또는 6-원 헤테로사이클" 은 상기 언급된 "헤테로시클릭기" 중에서, 질소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클이고, 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함된다.
인접 질소 원자와 함께 Rc8 및 Rc9 에 의해 임의로 형성된 "5-원 또는 6-원 헤테로사이클" 은 상기 언급된 "헤테로시클릭기" 중에서, 질소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 5-원 또는 6-원 헤테로사이클이고, 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘 등이 포함된다.
m 은 0, 1, 2 또는 3 이고, m 이 2 또는 3 인 경우, 각각의 R6 은 동일 또는 상이할 수 있다.
하기 화학식으로 나타낸 기는 :
[식 중, R4, R5, R6 및 m 은 상기 정의된 바와 같음] 바람직하게는 하기 화학식으로 나타낸 기이다 :
[식 중, R6', R6 " 및 R6 "' 는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 (즉, m 이 0 인 경우) 또는 상기 정의된 "A 군" 으로부터 선택되는 기이고, R4 및 R5 는 상기 정의된 바와 같음].
R4 가 바람직하게는 페닐기, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "할로 C1 -4 알킬옥시기", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-NRa1Ra2", 상기 정의된 "-SO2NRa1Ra2", 상기 정의된 "-NRa1CORa3", 상기 정의된 "-SO2Ra3", 상기 정의된 "-NRa1SO2Ra3" 또는 상기 정의된 "-COORa1", 더욱 바람직하게는 "할로겐 원자", "C1 -4 알킬기", "할로 C1 -4 알킬옥시기", "-ORa1" 또는 "-NRa1Ra2", 특히 바람직하게는 "할로겐 원자" 이다.
R5 는 바람직하게는 수소 원자, 시아노기, 니트로기, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "할로 C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-SRa1", 상기 정의된 "-NRa1Ra2", 상기 정의된 "-CONRa1Ra2", 상기 정의된 "-SO2NRa1Ra2" 또는 상기 정의된 "-NRa1CORa3", 더욱 바람직하게는 수소 원자, "할로겐 원자" 또는 "C1 -4 알킬기", 특히 바람직하게는 "할로겐 원자" 이다.
R6 은 바람직하게는 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1 -4 알킬기", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-SRa1" 또는 상기 정의된 "-SO2Ra3", 더욱 바람직하게는 "할로겐 원자" 이다.
R6' 및 R6"' 는 바람직하게는 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 상기 정의된 "할로겐 원자" 이다.
R6" 는 바람직하게는 수소 원자, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 상기 정의된 "-ORa1", 상기 정의된 "-SRa1" 또는 상기 정의된 "-SO2Ra3", 더욱 바람직하게는 수소 원자, "할로겐 원자", "C1-4 알킬기" 또는 "-SRa1", 더욱 바람직하게는 수소 원자이다.
상기 언급된 치환된 페닐기의 바람직한 예에는 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-에틸페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-클로로페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-클로로-5-히드록시페닐기, 2-클로로-5-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,4-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-3-메틸페닐기, 3-클로로-2-메틸페닐기, 2-클로로-3-메톡시페닐기, 3-클로로-2-메톡시페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-(트리플루오로메틸옥시)페닐기, 2-(메틸아미노)페닐기, 2-(디메틸아미노)페닐기, 2-(디에틸아미노)페닐기, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)페닐기, 2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)페닐기, 2-(N-벤질-N-메틸아미노)페닐기, 2-(N-아세틸-N-메틸아미노)페닐기, 2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노)페닐기, 2-카르복시페닐기, 2-비페닐릴기, 2-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-5-메틸술파닐페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-(메틸아미노술포닐)페닐기 및 2-(디메틸아미노술포닐)페닐기가 포함된다.
2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 2-에틸페닐기, 2-히드록시페닐기, 2-에톡시페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기, 2-클로로-4-플루오로페닐기, 2-클로로-5-플루오로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기, 3-클로로-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-클로로페닐기, 2-클로로-5-메틸페닐기, 2-클로로-5-히드록시페닐기, 2-클로로-5-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐기, 3-클로로-2,6-디플루오로페닐기, 2-클로로-3-메틸페닐기, 2-클로로-3-메톡시페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 2-(메틸술포닐)페닐기, 2-클로로-5-메틸술파닐페닐기 및 2-(디메틸아미노술포닐)페닐기가 바람직하다.
2,3-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2-클로로-3-플루오로페닐기 또는 3-클로로-2-플루오로페닐기가 더욱 바람직하다.
R1 의 바람직한 예에는 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3 -10 탄소 고리기", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기", 상기 정의된 "-ORa4" (구체적으로는 메톡시기가 바람직함), 상기 정의된 "-NRa4Ra5" (구체적으로는 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기 및 디메틸아미노기가 바람직함), 상기 정의된 "-NRa4CORa6" (구체적으로는 아세틸아미노기가 바람직함), 상기 정의된 "-NRa4SO2Ra6" (구체적으로는 메틸술포닐아미노기 및 N-메틸-N-(메틸술포닐)아미노기가 바람직함), 상기 정의된 "-NRa5COORa6" (구체적으로는 메톡시카르보닐아미노기가 특히 바람직함), 및 상기 정의된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 가 포함되고, 더욱 바람직하게는 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C3-10 탄소 고리기" 및 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기", 더욱 더 바람직하게는 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기" 가 포함된다.
R31 의 바람직한 예에는 수소 원자, 시아노기, 히드록시기, 상기 정의된 "할로겐 원자" 및 상기 정의된 "C1 -4 알콕시기" 가 포함되고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 시아노기, "할로겐 원자" 및 "C1 -4 알콕시기", 더욱 더 바람직하게는 수소 원자, 시아노기 및 "C1 -4 알콕시기", 특히 바람직하게는 수소 원자가 포함된다.
R32 의 바람직한 예에는 수소 원자, 시아노기, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "A 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환체에 의해 임의 치환된 헤테로시클릭기", 상기 정의된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기", 상기 정의된 "-ORa7", 상기 정의된 "-SRa7", 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 상기 정의된 "-COORa10", 및 상기 정의된 "-N=CH-NRa10Ra11" 이 포함되고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, "-ORa7" "-SRa7" 및 "-NRa7Ra8", 더욱 더 바람직하게는 수소 원자 및 "-ORa7", 특히 바람직하게는 "-ORa7" 이 포함된다.
R32 의 또다른 구현예로서, 상기 정의된 "할로겐 원자", 상기 정의된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 또는 상기 정의된 "-ORa7", 더욱 바람직하게는 "-ORa7" (여기서, Ra7 은 바람직하게는 상기 정의된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1-10 알킬기" 임) 이 바람직하다.
R33 으로서, 수소 원자, 상기 정의된 "할로겐 원자 및 상기 언급된 B 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환체에 의해 임의 치환된 C1 -10 알킬기", 상기 정의된 "-ORa7", 또는 상기 정의된 "-NRa7Ra8", 더욱 바람직하게는 수소 원자, "-ORa7", 또는 "-NRa7Ra8" , 더욱 더 바람직하게는 수소 원자 또는 "-ORa7", 특히 바람직하게는 수소 원자가 바람직하다.
R32 및 R33 중 하나는 바람직하게는 수소 원자이고, 나머지 또다른 하나는 바람직하게는 상기 정의된 "-ORa7" 이다.
R31 이 수소 원자이고, R32 또는 R33 은 수소 원자 이외의 것인 것이 바람직하다.
RC1 은 바람직하게는 상기 정의된 "카르복실-보호기" 이다. 특히, 카르복실-보호기인 RC1 은 RC1' 이다.
RC5 및 RC6 은 동일 또는 상이하고, 각각은 바람직하게는 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 더욱 바람직하게는 동일한 C1-4 알킬기이다.
RC7, RC8 및 RC9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 바람직하게는 상기 정의된 "C1-4 알킬기", 바람직하게는 동일한 C1 -4 알킬기이다.
화합물 [I] 은 특히 바람직하게는 5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산, 5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산 메틸 에스테르 또는 5-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-플루오로-4-메톡시벤조산 에틸 에스테르이다.
화합물 [II] 는 특히 바람직하게는 3-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드이다.
본 발명에서 사용 또는 제조되는 화합물 (1) [화합물 (1-A) 및 (1-B)], 화합물 (2) [화합물 (2-A) 및 (2-B)], 화합물 (2-3) [화합물 (2-3-A) 및 (2-3-B)], 화합물 (4) [화합물 (4-A) 및 (4-B)], 화합물 (4-1) [화합물 (4-1-A) 및 (4-1-B)], 화합물 (4-2) [화합물 (4-2-A) 및 (4-2-B)], 화합물 (10), 화합물 [I] 등은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다 (종종, 본 명세서에서 간단히 염이라고 함).
"염" 은 그것이 본 발명에서 사용되는 화합물로부터 형성될 수 있는 한 비독성의 염일 수 있고, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 ; 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등과 같은 무기 염기 ; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등과 같은 유기 염기 ; 리신, 아르기닌, 알라닌 등과 같은 아미노산 등과의 반응에 의해 수득되는 염을 언급할 수 있다. 바람직하게는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 ; 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등과 같은 무기 염기 ; 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등과 같은 유기 염기와의 반응에 의해 수득되는 염 등을 언급할 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물은 또한, 각각의 화합물의 물-함유 생성물, 수화물 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명에 사용되는 화합물은 다양한 이성질체일 수 있다. 예를 들어, 이중 결합이 존재하는 경우, E 형태 및 Z 형태가 기하 이성질체로서 존재한다. 더욱이, 호변 이성질체 또한 존재할 수 있다. 추가로, 광학 이성질체가 이성질체로서 존재할 수 있는 경우, 각각의 광학 이성질체 및 그의 혼합물 또한 본 발명에 포함된다. 필요하다면, 이들 이성질체는 당업계에 공지된 방법에 의해 산업적으로 제조 또는 광학적으로 해상될 수 있다.
따라서, 당업자는 이들 이성질체 및 그의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다고 이해해야 할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 다양한 이성질체, 부-생성물, 대사물 및 전구약물로부터 단리 및 정제되고, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 순도를 갖는다.
본 발명의 제조 방법의 한 실시예는 하기에 설명된다. 그러나, 본 발명은 그에 제한되지 않는다.
제조 방법에 관한 설명이 없는 경우에라도, 당업자는 필요한 경우, 작용기에 보호기를 도입, 후속작업 동안에 보호기를 제거, 임의의 단계에서 원하는 작용기로 전환 등을 적용함으로써 효율적인 제조를 수행할 수 있음을 이해할 것이다.
각 단계에서 반응 후의 후속작업은 전형적인 방법에 의해 적용될 수 있고, 여기서, 필요하다면, 결정화, 재결정화, 증류, 분할, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 제조 HPLC 등과 같은 통상의 방법을 선별 또는 조합함으로써 단리 및 정제가 수행된다.
하기 제조 방법 및 본 명세서에서, "실온" 은 특별히 기술되지 않는 한, 일반적으로 15℃ ~ 30℃ 를 의미한다.
달리 구체화되지 않는 한, 하기 제조 방법 및 본 명세서에서 사용되는 용매의 양은 반응계에서 교반될 수 있는 양이다.
화학식 (1), (2), (2-1), (2-2), (2-3), (3), (4-1), (4-2), (4), (5) 및 (6) 으로 나타낸 화합물에서, R 이 메톡시기인 경우, 상기는 각각 화합물 (1-A), (2-A), (2-1-A), (2-2-A), (2-3-A), (3-A), (4-1-A), (4-2-A), (4-A), (5-A) 및 (6-A) 이고, R 이 불소 원자인 경우, 상기는 각각 화합물 (1-B), (2-B), (2-1-B), (2-2-B), (2-3-B), (3-B), (4-1-B), (4-2-B), (4-B), (5-B) 및 (6-B) 이다.
화합물 (1) 또는 그의 염으로부터 항-HIV 제제 (화합물) 인 화합물 (10) 또는 그의 염을 제조하는 방법은 하기 도식에 나타나 있다. 구체적으로는, R 이 메톡시기인 화합물 (1) 인 화합물 (1-A) 를 사용하는 방법이 나타나 있다.
상기 언급된 도식에서, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R200 은 히드록실-보호기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X100 은 할로겐 원자이고, X200 은 할로겐 원자이고, M 은 금속 원자 M 이다.
단계 1
화합물 (2-A) 또는 그의 염은 용매 내에서 화합물 (1-A) 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 (1-A) 및 그의 염은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성할 수 있다.
할로겐화제의 예에는 브롬, N-브로모숙신이미드 등과 같은 브롬화제, 및 요오드, N-요오도숙신이미드 등과 같은 요오드화제가 포함된다. 브롬화제가 바람직하고, 브롬이 더욱 바람직하다.
할로겐화제는 일반적으로 화합물 (1-A) 의 1 몰 당 1.0 내지 2.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰이다.
또한, 자유 할로겐의 처리를 목적으로, 술파이트 (예를 들어, 소듐 술파이트 등) 가 반응 완료 후에 첨가될 수 있다.
사용되는 술파이트의 양은 일반적으로 화합물 (1-A) 의 1 몰 당 0 내지 1.1 몰, 바람직하게는 0 내지 0.3 몰이다.
용매의 예에는 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 트리플루오로메탄술폰산, 황산, 아세트산 등과 같은 산성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 산성 용매가 바람직하고, 아세트산이 특히 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 50℃, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
단계 2
화합물 (2-1-A) 는 화학식 (2-A) 또는 그의 염으로 나타낸 화합물을 산성 조건 하에 용매 내에서 카르복실-보호 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 (2-A) 및 그의 염은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 방법에 따라 따로 합성할 수 있다.
카르복실-보호 반응의 한 예로서, 에스테르화 반응이 하기에 설명된다. 그러나, 당업자는 카르복실-보호 반응이 그에 제한되지 않음을 이해할 것이다.
산의 예에는 트리플루오로메탄술폰산, 아세트산, 황산, 농축된 황산 등이 포함되고, 황산이 바람직하다.
사용되는 산 당량 수는 화합물 (2-A) 또는 그의 염의 1 당량 당 0.1 내지 1.0, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 70℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 분지된 부탄올 등과 같은 알콜 용매가 포함되고, 메탄올 및 에탄올이 바람직하다.
단계
3
화합물 (2-2-A) 는 용매 내에서 촉매의 존재 하에, 필요하다면 리간드의 존재 하에, 화합물 (2-1-A) 를 하기 화학식 (8-1') 로 나타낸 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 :
[식 중, X100 은 할로겐 원자이고, M1 은 금속 원자 (예를 들어, 아연 원자 등) 임] (이후, 종종 화합물 (8-1') 이라고 함).
화합물 (8-1') 은 참조예 1, 2 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성할 수 있다. 화합물 (2-1-A) 는 상기 언급된 단계 2 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
구체적으로는, 화학식 (8-1') 로 나타낸 화합물은 우선, 용매 내에서 금속 원자 M1 을 할라이드 및 알킬실릴 화합물과 반응시키고, 상기 반응 혼합물을 화합물 (8-1) 용액과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (8-1) 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성할 수 있다. 상기는 바람직하게는 3-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드 또는 3-클로로-2-플루오로벤질 브로마이드이다.
금속 원자 M1 은 일반적으로 화합물 (8-1) 의 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다.
할라이드의 예에는 1,2-디브로모에탄 등이 포함되고, 1,2-디브로모에탄이 바람직하다.
사용되는 할라이드의 양은 화합물 (8-1) 의 1 몰 당 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.02 몰이다.
알킬실릴 화합물의 예에는 트리메틸실릴 클로라이드 등이 포함되고, 트리메틸실릴 클로라이드가 바람직하다.
사용되는 알킬실릴 화합물의 양은 화합물 (8-1) 의 1 몰 당 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.02 몰이다.
용매의 예에는 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르 용매 ; 톨루엔, 헥산 등과 같은 탄화수소 용매 등이 포함된다. 바람직한 용매의 예에는 에테르 용매가 포함되고, 특히 바람직하게는 THF 이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 65℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 3 시간 내지 8 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 아르곤 분위기 하에 수행된다.
화합물 (8-1') 는 특히 바람직하게는 그의 3-클로로-2-플루오로벤질아연 브로마이드, 3-클로로-2-플루오로벤질아연 클로라이드 또는 그의 테트라히드로푸란 용액이다.
사용되는 화합물 (8-1') 의 양은 일반적으로 화합물 (2-1-A) 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
촉매의 예에는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로에틸렌디아민팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐-탄소 등과 같은 팔라듐 촉매, 니켈 촉매 등이 포함되고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 바람직하다.
리간드의 예에는 트리페닐포스핀, 트리(2-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 등이 포함되고, 트리페닐포스핀이 바람직하다.
사용되는 리간드 및 촉매의 양은 일반적으로 화합물 (2-1-A) 1 몰 당 각각 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.02 내지 0.07 몰, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.06 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 에테르 용매, 극성 용매 또는 그의 혼합 용매가 바람직하고, 테트라히드로푸란, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 그의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 40℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 70℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간 내지 6 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
사용되는 촉매가 제거되는 경우, 반응 혼합물을 바람직하게는 염화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 디에틸렌트리아민, 에틸렌디아민 등과 같은 염기, 특히 바람직하게는 염화암모늄 수용액 또는 에틸렌디아민 수용액으로 처리한다.
단계
4
화합물 (2-3-A) 또는 그의 염은 화합물 (2-2-A) 를 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에) 용매 내에서 가수분해시켜 수득할 수 있다.
화합물 (2-2-A) 는 상기 언급된 단계 2 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (2-2-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 더욱 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에, 특히 바람직하게는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행된다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 이소프로판올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 70℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
후속작업을 위해, 화합물 (2-3-A) 의 정제를 위해, 활성화된 탄소를 사용한 처리를 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건이 염기성 조건인 경우, 사용되는 활성화된 탄소의 양에 대한 임의의 제한 없이 상기 처리를 수행할 수 있다.
단계
5
화합물 (3-A) 는 통상의 방법에 따라 용매 내에서 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염을 염소화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 (2-3-A) 및 그의 염은 상기 언급된 단계 4 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
염소화제의 예에는 옥살릴 클로라이드, 인 옥시클로라이드, 티오닐 클로라이드 등이 포함되고, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드가 염소화제로서 사용되는 경우, 촉매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 첨가될 수 있다.
사용되는 염소화제의 양은 일반적으로 화합물 (2-3-A) 또는 그의 염 1 몰 당 1.0 내지 1.5 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 탄화수소 용매가 바람직하고, 톨루엔이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 70℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
단계
6
β-케토에스테르인 화합물 (4-A) 또는 그의 염은 용매 내에서, 염기 및 킬레이트제의 존재 하에, 화학식 (3-1) 로 나타낸 말론산 모노에스테르 또는 그의 염 (이후, 종종 화합물 (3-1) 이라고 함) 을 화합물 (3-A) 와 반응시키고, 생성 화합물을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
화합물 (3-A) 눈 상기 언급된 단계 5 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
화합물 (3-1) 에서, M 은 금속 원자 M 이다.
화합물 (3-1) 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 칼륨 에틸 말로네이트이다.
사용되는 화합물 (3-1) 의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 몰이다.
염기의 예에는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기가 포함되고, 트리에틸아민이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 몰이다.
킬레이트의 예에는 2 가 마그네슘 화합물 (예를 들어, 마그네슘 클로라이드) 등이 포함되고, 마그네슘 클로라이드가 바람직하다.
사용되는 킬레이트의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 에테르 용매, 에스테르 용매 또는 그의 혼합 용매가 바람직하고, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 70℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 2 시간 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 2 시간 내지 5 시간이다.
산의 예에는 아세트산, 염산, 황산 등이 포함되고, 염산이 바람직하다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
산의 첨가 후의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 30℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 10 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 5 시간, 더욱 바람직하게는 0.5 시간 내지 2 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
화합물 (3-A) 로부터 화합물 (4-A) 또는 그의 염을 제조하는 방법은 하기 도식에 나타나 있다.
[식 중, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, RC2 는 카르복실-보호기임].
단계 6 은 상세하게는, 화합물 (3-A) 를 화합물 (3-1) 과 반응시키고, 생성 화합물을 산으로 처리함으로써, 화합물 (4-1-A) 또는 그의 염을 통해 화합물 (4-A) 또는 그의 염을 제조하는 단계이다.
화합물 (4-2-A) 또는 그의 염은 염기의 존재 하에, 용매 내에서 화합물 (3-A) 를 하기 화학식 [XIIa] 로 나타낸 β-케토에스테르 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (단계 6-1) :
[식 중, RC2 는 카르복실-보호기임].
단계 6-1 에서 사용되는 염기의 예에는 마그네슘 화합물 (예를 들어, 마그네슘 클로라이드 등), 산화바륨 등이 포함되고, 산화바륨이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
단계 6-1 에서 사용되는 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 톨루엔 및 물, 또는 에탄올의 혼합 용매가 바람직하고, 톨루엔 및 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
화합물 [XIIa] 는 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 상기는 특히 바람직하게는 에틸 아세토아세테이트이다.
사용되는 화합물 [XIIa] 의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
단계 6-1 의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
더욱이, 화합물 (4-A) 또는 그의 염은 염기성 조건 하 (예를 들어, 소듐 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 탄산나트륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 또는 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에) 용매 내에서, 화합물 (4-2-A) 또는 그의 염을 탈아세틸화 반응시켜 수득할 수 있다 (단계 6-2).
단계 6-2 에서 사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (4-2-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 3 몰이다.
단계 6-2 에서 사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
단계 6-2 의 반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 특히 바람직하게는 소듐 아세테이트의 존재 하이다.
단계 6-2 에서 사용되는 용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 에탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
단계 6-2 의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
단계 6-2 의 반응 시간은 일반적으로 20 시간 내지 120 시간, 바람직하게는 24 시간 내지 100 시간이다.
단계 6-2 는 상기 언급된 단계 6-1 에서 수득된 화합물 (4-2-A) 또는 그의 염의 단리 처리 없이, 상기 언급된 단계 6-1 후에 연속해서 수행할 수 있다.
그러한 경우, 반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 바람직하게는 소듐 아세테이트의 존재 하에 수행된다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (3-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 3 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 20 시간 내지 120 시간, 바람직하게는 24 시간 내지 100 시간이다.
단계 7
화합물 (5-A) 는 용매 내에서, 화합물 (4-A) 또는 그의 염을 화합물 (9-1) : N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (4-A) 및 그의 염은 상기 언급된 단계 6 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
화합물 (9-1) 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다.
사용되는 화합물 (9-1) 의 양은 일반적으로 화합물 (4-A) 또는 그의 염 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1.0 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 110℃, 바람직하게는 70℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 90℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 10 시간 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 15 시간 내지 24 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
단계
8
화합물 (6-A) 는 용매 내에서 화합물 (5-A) 를 화합물 (5-1) : L-발리놀((S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올) 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 8-1
화합물 (5-A) 를 상기 언급된 단계 7 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
화합물 (5-1) 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 화합물 (5-1) 의 광학 순도는 95%ee 이상, 바람직하게는 97%ee 이상, 더욱 바람직하게는 99%ee 이상이다.
사용되는 화합물 (5-1) 의 양은 일반적으로 화합물 (5-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
단계 8-2
화합물 (7) 은 용매 내에서 화합물 (5-A) 를 화합물 (5-1) 과 직접 반응시킴으로써 수득할 수 있으며, 여기서, 히드록실기는 상기 언급된 "히드록실-보호기" 에 의해 보호된다.
히드록실-보호기에 의해 보호되는 화합물 (5-1) 은 공지된 기술에 의해 따로 합성될 수 있다. 히드록실-보호기에 의해 보호되는 화합물 (5-1) 의 예에는 (S)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-메틸프로필아민, (S)-2-메틸-1-(트리메틸실라닐옥시메틸)프로필아민, (S)-2-메틸-1-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)프로필아민, 메틸 2-아미노-3-메틸부틸카르보네이트 및 에틸 2-아미노-3-메틸부틸카르보네이트가 포함된다. 바람직하게는 (S)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-메틸프로필아민, (S)-2-메틸-1-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)프로필아민 또는 메틸 2-아미노-3-메틸부틸카르보네이트, 특히 바람직하게는 (S)-1-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)-2-메틸프로필아민이 포함된다.
히드록실-보호기에 의해 보호되는 화합물 (5-1) 의 광학 순도는 95%ee 이상, 바람직하게는 97%ee 이상, 더욱 바람직하게는 99%ee 이상이다.
사용되는 히드록실-보호기에 의해 보호되는 화합물 (5-1) 의 양은 일반적으로 화합물 (5-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행된다.
단계
9
화합물 (7) 은 통상의 방법에 따라 용매 내에서 보호기를 화합물 (6-A) 의 히드록실기에 도입함으로써 수득할 수 있다.
화합물 (6-A) 는 상기 언급된 단계 8-1 과 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
예를 들어, 히드록실-보호기가 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, 화합물 (7) 은 용매 내에서 염기 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 화합물 (6-A) 에 첨가함으로써 수득할 수 있다.
사용되는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드의 양은 일반적으로 화합물 (6-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.3 몰이다.
염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸 등이 포함된다. 염기는 바람직하게는 이미다졸이다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (6-A) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.3 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 에테르 용매, 탄화수소 용매, 그의 혼합 용매 등이 바람직하고, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 그의 혼합 용매 등이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 15℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
단계 10
화합물 (9) 는 용매 내에서 화합물 (7) 을 고리화 반응시켜 수득할 수 있다. 염기 및 첨가제를 반응계에 첨가할 수 있다.
화합물 (7) 은 상기 언급된 단계 9 또는 상기 언급된 단계 8-2 에서와 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등이 포함되고, 탄산칼륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (7) 1 몰 당 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 0.5 내지 1 몰이다.
첨가제의 예에는 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 등과 같은 4 차 암모늄염, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드 등과 같은 4 차 포스포늄염, 18-크라운-6 등과 같은 크라운 에테르 등이 포함된다. 4 차 암모늄염, 4 차 포스포늄염 또는 크라운 에테르가 바람직하고, 테트라-n-부틸포스포늄 브로마이드가 더욱 바람직하다.
사용되는 첨가제의 양은 일반적으로 화합물 (7) 1 몰 당 0.05 내지 10 몰, 바람직하게는 0.05 내지 2 몰, 특히 바람직하게는 0.05 내지 1.0 몰이다.
첨가제는 반응의 진행 동안에 첨가될 수 있다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 140℃, 바람직하게는 80℃ 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 100℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 4 시간 내지 36 시간, 더욱 바람직하게는 8 시간 내지 24 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에 수행된다.
단계 11
화합물 (10) 또는 그의 염은 용매 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하) 용매 내에서 화합물 (9) 를 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (9) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 더욱 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하, 특히 바람직하게는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행된다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 이소프로판올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 65℃ 내지 75℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간이다.
후속작업을 위해, 화합물 (10) 의 정제를 위해, 활성화된 탄소의 처리 또는 추출 작업을 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건이 염기성 조건인 경우, 활성화된 탄소 처리는 사용되는 활성화된 탄소의 양에 있어서 어떠한 제한 없이 수행될 수 있다. 더욱이, 염산 등이 추출 작업에 사용되는 경우, 사용되는 그의 양은 일반적으로 화합물 (9) 의 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
추출 작업에 사용되는 용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸이소프로필케톤 등과 같은 케톤 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔, 헵탄, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메틸이소프로필케톤 및 안니솔이 바람직하다.
항-HIV 제제 (화합물) 인 화합물 (10) 또는 그의 염은 또한, R 이 불소 원자인 화합물 (1) 인 화합물 (1-B) 를 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급된 도식에서, R100 은 C1 - C4 알킬기이고, R300 은 C1 - C4 알킬기이고, X100 은 할로겐 원자이고, X200 은 할로겐 원자이고, M 은 금속 원자 M 이고, RC2 는 카르복실-보호기이다.
화합물 (2-B) 또는 그의 염은 화합물 (1-B) 또는 그의 염을 상기 언급된 단계 1 에서와 동일한 방식으로 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 (1-B) 및 그의 염은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다.
화합물 (2-1-B) 는 화합물 (2-B) 또는 그의 염을 상기 언급된 단계 2 에서와 동일한 방식으로 카르복실-보호 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 (2-2-B) 는 화합물 (2-1-B) 를 상기 언급된 단계 3 에서와 동일한 방식으로 화합물 (8-1') 와 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 (2-3-B) 또는 그의 염은 화합물 (2-2-B) 를 상기 언급된 단계 4 에서와 동일한 방식으로 가수분해시켜 수득할 수 있다.
화합물 (3-B) 는 화합물 (2-3-B) 또는 그의 염을 상기 언급된 단계 5 에서와 동일한 방식으로 염소화제와 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 (4-B) 또는 그의 염은 화합물 (3-B) 를 상기 언급된 단계 6 에서와 동일한 방식으로 화합물 (3-1) 과 반응시키고, 생성 화합물을 산으로 처리함으로써, 화합물 (4-1-B) 또는 그의 염을 통해 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (4-B) 또는 그의 염은 화합물 (3-B) 를 상기 언급된 단계 6-1 및 단계 6-2 에서와 동일한 방식으로 용매 내에서 화학식 [XIIa] 와 반응시키고, 수득된 화합물 (4-2-B) 를 탈아세틸화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (5-B) 는 화합물 (4-B) 또는 그의 염을 상기 언급된 단계 7 에서와 동일한 방식으로 화합물 (9-1) 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 (6-B) 는 화합물 (5-B) 를 상기 언급된 단계 8-1 에서와 동일한 방식으로 화합물 (5-1) 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 12
화합물 (8) 은 용매 내에서 화합물 (6-B) 를 고리화 반응을 시켜 수득할 수 있다 (단계 12).
염기는 필요하다면 반응계에 첨가될 수 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등이 포함되고, 탄산칼륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (6-B) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 또는 60℃ 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 8 시간 내지 10 시간이다.
단계 13
화합물 (10) 또는 그의 염은 화합물 (8) 을 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하) 용매 내에서 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 (8) 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 특히 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에 수행된다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 에탄올 및 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
후속작업에서, 반응 혼합물의 pH 는 바람직하게는 3 ~ 5 이다.
수득된 화합물 (10) 을 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 용매의 예에는 톨루엔, 자일렌, 헥산, 헵탄 등과 같은 탄화수소 용매 ; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 안니솔 등과 같은 에테르 용매 ; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 물 등과 같은 극성 용매 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 에탄올 및 물의 혼합 용매, 및 톨루엔이 바람직하다.
화합물 [I] 의 제조 방법, 및 화합물 [I] 로부터 화합물 [III] 의 제조 방법이 하기에 나타나 있다.
제조 방법-1
금속 원자 M1 의 존재 하에 화합물 [II] 를 화합물 [IV] 와 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물 [I] 또는 그의 염의 제조 방법은 하기 도식에 나타나 있다.
[식 중, M1 은 아연 등과 같은 금속 원자이고, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계
I
화학식 [IIa] 로 나타낸 화합물 (이후, 종종 화합물 [IIa] 라고 약칭함) 을 우선 용매 내에서 금속 원자를 할라이드 및 알킬실릴 화합물과 반응시키고, 상기 반응 혼합물을 화합물 [II] 용액과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 [II] 는 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 상기는 특히 바람직하게는 3-클로로-2-플루오로벤질 클로라이드이다.
사용되는 금속 원자 M1 의 양은 일반적으로 화합물 [II] 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰이다.
할라이드의 예에는 1,2-디브로모에탄 등이 포함되고, 1,2-디브로모에탄이 바람직하다.
사용되는 할라이드의 양은 화합물 [II] 1 몰 당 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.02 몰이다.
알킬실릴 화합물의 예에는 트리메틸실릴 클로라이드 등이 포함되고, 트리메틸실릴 클로라이드가 바람직하다.
사용되는 알킬실릴 화합물의 양은 화합물 [II] 1 몰 당 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.01 내지 0.02 몰이다.
용매의 예에는 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 (THF) 등과 같은 에테르 용매 ; 톨루엔, 헥산 등과 같은 탄화수소 용매 등이 포함된다. 용매의 바람직한 예에는 에테르 용매, 특히 바람직하게는 THF 가 포함된다.
사용되는 용매의 양은 할라이드 1 g 당 일반적으로 1 내지 20 ml, 바람직하게는 2 내지 5 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 65℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 3 시간 내지 8 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행된다.
단계 II
화합물 [IV] 는 산성 조건 하에 알콜 용매 내에서 화학식 [X] (이후, 종종 화합물 [X] 이라고 약칭함) 으로 나타낸 화합물을 카르복실-보호 반응 (예를 들어, 에스테르화 반응) 시키고, 생성 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
카르복실-보호 반응은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다.
카르복실-보호 반응의 한 예로서, 에스테르화 반응이 하기에 설명된다. 그러나, 당업자는 카르복실-보호 반응이 그에 제한되지 않는 것으로 이해할 것이다.
(에스테르화 반응)
화합물 [X] 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다.
산의 예에는 트리플루오로메탄술폰산, 아세트산, 황산, 농축 황산 등이 포함되고, 황산이 바람직하다.
사용되는 산 당량수는 화합물 [X] 에 대해 0.1 내지 1.0, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃, 특히 바람직하게는 60℃ 내지 70℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
(할로겐화)
할로겐화제의 예에는 브롬, 요오드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 등이 포함되고, 브롬이 바람직하다.
사용되는 할로겐화제의 양은 일반적으로 화합물 [X] 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.
또한, 자유 할로겐 처리를 위해, 술파이트 (예를 들어, 소듐 술파이트 등) 를 필요하다면 첨가할 수 있다.
사용되는 술파이트의 양은 일반적으로 화합물 [X] 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 등이 포함된다. 알콜 용매가 바람직하고, 메탄올이 특히 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 일반적으로 화합물 [X] 1 몰 당 1 내지 20 ml, 바람직하게는 10 내지 12 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 48 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
단계
III
화합물 [I] 또는 그의 염은 촉매의 존재 하에, 필요하다면 리간드의 존재 하에, 용매 내에서 화합물 [IIa] 를 화합물 [IV] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
사용되는 화합물 [IIa] 의 양은 일반적으로 화합물 [IV] 1 몰 당 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
촉매의 예에는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐, 디클로로에틸렌디아민팔라듐, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 팔라듐-탄소 등과 같은 팔라듐 촉매, 니켈 촉매 등이 포함되고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐이 바람직하다.
리간드의 예에는 트리페닐포스핀, 트리(2-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 등이 포함되고, 트리페닐포스핀이 바람직하다.
사용되는 리간드 및 촉매의 양은 일반적으로 화합물 [IV] 1 몰 당 각각 0.01 내지 0.1 몰, 바람직하게는 0.02 내지 0.07 몰, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.06 몰이다.
용매의 예에는 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 등이 포함되고, 1-메틸-2-피롤리디논이 바람직하다.
사용되는 용매의 양은 일반적으로 화합물 [IV] 1 몰 당 1 내지 20 ml, 바람직하게는 10 내지 15 ml 이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 90℃ 이다.
반응 시간은 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 6 시간이다.
반응은 바람직하게는 아르곤 분위기 하 또는 질소 분위기 하, 특히 바람직하게는 질소 분위기 하에서 수행된다.
사용되는 촉매를 제거하는 경우, 반응 혼합물을 바람직하게는 염화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 디에틸렌트리아민, 에틸렌디아민 등과 같은 염기, 특히 바람직하게는 염화암모늄 수용액 또는 에틸렌디아민 수용액으로 처리한다.
사용되는 염기의 양은, 사용되는 촉매를 제거할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다.
제조 방법-2
β-케토에스테르 화합물 [V] 를 통해 화합물 [I] 또는 그의 염으로부터 화합물 [III] 또는 그의 염을 제조하는 방법은 하기 도식에 나타나 있다. RC1 이 카르복실-보호기인 화합물 [I] 인 화합물 [I'] 를 출발 물질로서 사용한다. RC1 이 수소 원자인 경우, 화합물 [Ia] 를 출발 물질로서 사용한다.
[식 중, RC1' 는 카르복실-보호기이고, RC2 는 카르복실-보호기이고, RC5 및 RC6 은 동일 또는 상이하고, 각각이 C1-4 알킬기이거나, 또는 인접 질소 원자와 함께 임의로 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, RC10 및 RC11 은 동일 또는 상이하고,각각이 C1-4 알킬기이고, X4 는 할로겐 원자이고, M 은 금속 원자 M 이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계
IV
화합물 [Ia] 또는 그의 염은 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하) 용매 내에서 화합물 [I'] 또는 그의 염을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [Ia] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 으로 정의한다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 1-메틸-2-피롤리디논과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [I'] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 더욱 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에, 특히 바람직하게는 수산화나트륨 수용액을 사용하여 수행된다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 40℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 5 시간이다.
단계
V
화합물 [Ib] 또는 그의 염은 통상의 방법에 따라 용매 내에서 화합물 [Ia] 또는 그의 염을 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득된다. 화합물 [Ib] 의 염은 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 에 대해 정의된다.
할로겐화제의 예에는 인 옥시클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드 등이 포함되고, 티오닐 클로라이드가 바람직하다.
사용되는 할로겐화제의 양은 일반적으로 화합물 [Ia] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
티오닐 클로라이드가 할로겐화제로서 사용되는 경우, 염기 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등) 가 필요하다면 첨가될 수 있다.
사용되는 염기의 양은 특별히 제한되지 않는다.
용매의 예에는 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 에틸 아세테이트 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 70℃ 내지 90℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 10 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 3 시간이다.
단계
VI
-1
β-디케토에스테르인 화합물 [XI] 또는 그의 염은 염기의 존재 하에 용매 내에서 화합물 [Ib] 또는 그의 염 및 β-케토에스테르 화합물 [XIIa] 를 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [XI] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물 "약학적으로 허용가능한 염" 이라고 정의한다.
염기 (리간드) 의 예에는 마그네슘 화합물 (예를 들어, 마그네슘 클로라이드 등) 또는 산화바륨 등이 포함된다.
염기로서, 산화바륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다. 톨루엔과 물의 혼합 용매, 또는 에탄올이 바람직하고, 톨루엔과 물의 혼합 용매가 더욱 바람직하다.
화합물 [XIIa] 는 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 에틸 아세토아세테이트이다.
사용되는 화합물 [XIIa] 의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
단계
VI
-2
β-디케토에스테르인 화합물 [V] 또는 그의 염은 염기 및 킬레이트제의 존재 하에 용매 내에서 화합물 [Ib] 또는 그의 염을 말론산 모노에스테르인 화합물 [XIIb] 와 반응시키고, 생성 화합물을 산으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 화합물 [V] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 으로 정의한다.
화합물 [XIIb] 에서, M 은 금속 원자 M 이다.
화합물 [XIIb] 는 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 칼륨 에틸 말로네이트이다.
사용되는 화합물 [XIIb] 의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰이다.
염기의 예에는 트리에틸아민 등이 포함되고, 트리에틸아민이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰이다.
킬레이트의 예에는 마그네슘(II) 클로라이드 등과 같은 마그네슘 화합물이 포함되고, 마그네슘(II) 클로라이드가 바람직하다.
사용되는 킬레이트의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰이다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 등이 포함된다. 에테르 용매가 바람직하고, THF 가 더욱 바람직하다.
산의 예에는 아세트산, 염산, 황산 등이 포함되고, 염산이 바람직하다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 8 시간이다.
단계 VII
화합물 [V] 또는 그의 염은 염기성 조건 하 (예를 들어, 소듐 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 탄산나트륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 또는 아세트산 등과 같은 산의 존재 하) 용매 내에서 화합물 [XI] 또는 그의 염을 탈아세틸화 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [XI] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 3 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 특히 바람직하게는 소듐 아세테이트의 존재 하에 수행된다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함된다.
바람직한 용매는 에탄올과 물의 혼합 용매이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 20 시간 내지 120 시간, 바람직하게는 24 시간 내지 100 시간이다.
단계 VII 은 상기 언급된 단계 VI-1 후에, 상기 언급된 단계 VI-1 에서 수득된 화합물 [XI] 의 단리 처리 없이 연속해서 수행할 수 있다.
이 경우, 반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 특히 바람직하게는 소듐 아세테이트의 존재 하에 수행된다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 2 내지 4 몰, 특히 바람직하게는 3 몰이다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 20 시간 내지 120 시간, 바람직하게는 24 시간 내지 100 시간이다.
단계 VIII
화합물 [VI] 또는 그의 염은 용매 내에서 화합물 [V] 또는 그의 염을 화합물 [XVII] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [VI] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물 "약학적으로 허용가능한 염" 으로 정의한다.
화합물 [XVII] 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈이다.
사용되는 화합물 [XVII] 의 양은 일반적으로 화합물 [V] 1 몰 당 1 내지 20 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; 톨루엔, 헥산 등과 같은 탄화수소 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 75℃ 내지 90℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 3 시간 내지 5 시간이다.
단계
IX
화합물 [VII] 은 용매 내에서 화합물 [VI] 또는 그의 염을 화합물 [XVI] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 [XVI] 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올이다.
사용되는 화합물 [XVI] 의 양은 일반적으로 화합물 [VI] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
염기는 필요하다면 반응계에 첨가될 수 있다.
염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등이 포함된다.
사용되는 염기의 양은 특별히 제한되지 않는다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃, 특히 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간, 특히 바람직하게는 1.5 시간 내지 5 시간이다.
반응 후 반응계의 pH 는 바람직하게는 7 내지 8 이다.
단계 X
화합물 [VIII] 또는 그의 염은 용매 내에서 화합물 [VII] 을 고리화 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [VIII] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 으로서 정의한다.
염기는 필요하다면 반응계에 첨가될 수 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등이 포함되고, 탄산칼륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [VII] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 또는 60℃ 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 8 시간 내지 10 시간이다.
단계 XI
화합물 [III] 또는 그의 염은 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에) 용매 내에서 화합물 [VIII] 또는 그의 염을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [III] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 으로 정의한다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [VIII] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 특히 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에 수행된다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 에탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
후속작업에서, 반응 혼합물의 pH 는 바람직하게는 3 ~ 5 이다.
제조 방법-3
화합물 [XIII] (3-아미노아크릴산 에스테르 유도체임) 을 통해, 제조 방법-2 에서 수득한 화합물 [Ib] 또는 그의 염으로부터 화합물 [III] 또는 그의 염을 제조하는 방법은 하기 도식에 나타나 있다.
[식 중, RC7 은 C1-4 알킬기이고, RC8 및 RC9 는 동일 또는 상이하고, 각각은 C1-4 알킬기이거나, 또는 임의로 인접 질소 원자와 함께 5 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 XII
화합물 [XIII] 은 염기의 존재 하에 용매 내에서 제조 방법-2 의 단계 V 에서 수득된 화합물 [Ib] 또는 그의 염을 화합물 [XIV] 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 [XIV] 는 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트이다.
사용되는 화합물 [XIV] 의 양은 일반적으로 화합물 [Ib] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
염기의 예에는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 탄산칼륨, 피리딘 등이 포함되고, N,N-디이소프로필아민이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 특별히 제한되지 않는다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF 등과 같은 에테르 용매 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
단계 XIII (제조 방법-2 의 단계 IX 와 유사)
화합물 [IX] 는 용매 내에서 화합물 [XIII] 을 화합물 [XVI] 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 [XVI] 은 시판의 제품일 수 있거나, 또는 공지된 기술에 따라 따로 합성될 수 있다. 특히 바람직하게는 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올이다.
사용되는 화합물 [XVI] 의 양은 일반적으로 화합물 [XIII] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
염기는 필요하다면 반응계에 첨가될 수 있다.
염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨 등이 포함된다.
사용되는 염기의 양은 특별히 제한되지 않는다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 톨루엔이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃, 특히 바람직하게는 실온 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간, 특히 바람직하게는 1.5 시간 내지 5 시간이다.
반응 후 반응계의 pH 는 바람직하게는 7 내지 8 이다.
단계 XIV (제조 방법-2 의 단계 X 과 유사)
화합물 [XV] 또는 그의 염은 용매 내에서 화합물 [IX] 를 고리화 반응을 시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 [XV] 의 염을 상기 언급된 정의 본 발명의 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 으로서 정의한다.
염기를 필요하다면 반응계에 첨가할 수 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등이 포함되고, 탄산칼륨이 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [IX] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
용매의 예에는 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 에틸 아세테이트 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃ 또는 60℃ 내지 110℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간, 특히 바람직하게는 8 시간 내지 10 시간이다.
단계 XV (제조 방법-2 의 단계 XI 과 유사)
화합물 [III] 또는 그의 염은 염기성 조건 하 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 염기의 존재 하) 또는 산성 조건 하에 (예를 들어, 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에) 용매 내에서 화합물 [XV] 또는 그의 염을 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 일반적으로 화합물 [XV] 1 몰 당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰, 특히 바람직하게는 1 내지 2 몰이다.
사용되는 산의 양은 특별히 제한되지 않는다.
반응 조건은 바람직하게는 염기성 조건이고, 반응은 특히 바람직하게는 수산화나트륨의 존재 하에 수행된다.
용매의 예에는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 ; 톨루엔, 헥산, 자일렌 등과 같은 탄화수소 용매 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 탄소 테트라클로라이드, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 용매 ; 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매 ; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 극성 용매 ; 물 또는 그의 혼합 용매 등이 포함되고, 에탄올과 물의 혼합 용매가 바람직하다.
반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 40℃ 내지 60℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 0.5 시간 내지 12 시간, 바람직하게는 0.5 시간 내지 3 시간이다.
후속작업에서, 반응 혼합물의 pH 는 바람직하게는 3 ~ 5 이다.