CZ2004764A3 - 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy - Google Patents

4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2004764A3
CZ2004764A3 CZ2004764A CZ2004764A CZ2004764A3 CZ 2004764 A3 CZ2004764 A3 CZ 2004764A3 CZ 2004764 A CZ2004764 A CZ 2004764A CZ 2004764 A CZ2004764 A CZ 2004764A CZ 2004764 A3 CZ2004764 A3 CZ 2004764A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
oxo
dihydroquinoline
group
carboxylic acid
chloro
Prior art date
Application number
CZ2004764A
Other languages
English (en)
Inventor
Motohide Kawami Hiroshi Itoh Yoshiaharu Shinkai Hisashi Motomura Takahisa Aramaki Hisateru Matsuzaki Yuji Watanabe Wataru Wamaki Schiuchi Satoh
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32329647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2004764(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Japan Tobacco Inc filed Critical Japan Tobacco Inc
Publication of CZ2004764A3 publication Critical patent/CZ2004764A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se vztahuje k nové 4-oxochinolinové sloučenině a její farmaceuticky akceptovatelné soli, použitelné jako prostředek proti HIV. Předmětný vynález se také vztahuje k novému použití jisté 4-oxochinolinové sloučenině a její farmaceuticky akceptovatelné soli jako prostředků proti HIV. Předmětný vynález se vztahuje zvláště k prostředkům proti HIV, obsahujícím 4-oxochinolinovou sloučeninu, která zejména vykazuje působení proti HIV, založené na jeho aktivitě jako inhibitoru integrázy.
Dosavadní stav techniky
HIV (virus lidské imunodeficience (typu 1)), patřící k retrovirům, je virus podmiňující vznik AIDS (syndrom získané imunodeficience).
HIV se zaměřuje na skupiny CD4 pozitivních buněk, jako jsou pomocné T buňky, makrofágy a dendritické buňky, ničí tyto imunokompetentní buňky a tím podmiňuje imunodeficienci.
Podle toho farmaceutický prostředek, který hubí HIV v těle, nebo potlačuje jeho růst, je efektivní pro léčení nebo profylaxi AIDS.
HIV vlastní bimolekulární gen RNA v jaderném proteinu, který je pokryt obálkovým proteinem. Kódy RNA pro některé enzymy (proteáza, reverzní transkriptáza, integráza), charakteristické pro virus, byly přeloženy jako reverzní transkriptáza a integráza v jádře, a proteáza v jádře i vně jádra.
HIV atakuje hostitelskou buňku a vniká do ní, způsobuje svlečení a uvolnění komplexu RNA a integrázy a podobné do cytoplazmy. Z RNA je transkribována DNA reverzní transkriptázou a je produkována dvouřetězcová DNA plné délky. DNA je importována do jádra hostitelské buňky a integrována integrázou do DNA hostitelské buňky. Integrovaná DNA je konvertována na mRNA polymerázou hostitelské buňky, a z této mRNA jsou syntetizovány HIV proteázou různé proteiny nutné pro formování viru a finálně je formována virová částice, které se potom uvolňují pučením.
Virové specifické enzymy se považují za nepostradatelné pro růst HIV. Tyto enzymy přitahují pozornost jako cíl vývoje antivirových prostředků, a několik prostředků proti HIN již bylo vyvinuto.
Například zidovudin, didanosin, lamivudin a podobné jsou již na trhu jako inhibitory reverzní transkriptázy, a idinavir, nelfinavir a podobné jako inhibitory proteázy.
• ·
Navíc byla použita kombinační terapie s několika těmito účinnými látkami. Například bylo klinicky aplikováno kombinované použití dvou inhibitorů reverzních transkriptáz (zidovudinu a didanosinu), a kombinované použití tří prostředků - inhibitorů reverzních transkriptáz (zidovudinu a didanosinu) a inhibitoru proteázy (nelfinaviru). Taková kombinační terapie s více účinnými látkami se stává hlavním směrem terapie AIDS (viz Guidelines tor the Use of Antiretroviral Agents in HlV-Infected Adults and Adlescent. August 13, 2001).
Avšak o některých těchto farmaceutických činidlech je známo, že způsobují vedlejší účinky, jako selhání funkce jater, poruchy centrálního nervového systému (závratě) a podobně. Navíc vzniká problém získání rezistence proti farmaceutickému činidlu. A co je ještě horší, bylo oznámeno objevení se HIV, který vykazuje vícenásobnou rezistenci proti účinným látkám ve vícenásobné kombinační terapii.
Za těchto okolností byl požadován další vývoj nového farmaceutického činidla, zvláště vývoj činidla proti HIV založeného na novém mechanizmu, kde je očekáván vývoj činidla proti HIV mající aktivitu inhibitoru integrázy, protože integrázová charakteristika retroviru je nezbytný enzym pro růst HIV.
Avšak dosud nebyl nalezen efektivní inhibitor integrázy.
Známé sloučeniny srovnatelně podobné činidlu proti HIV podle předmětného vynálezu jsou popsány v následujícím.
W002/0 704 865 popisuje následující sloučeniny A, B a podobné jako činidla proti HIV mající aktivitu inhibitoru integrázy (viz WO 0 704 865, str. 118, příklad I-62, str. 203, příklad 1-152.
K tomu WO02/36 734 popisuje následující sloučeninu C a podobné jako činidla proti HIV mající aktivitu inhibitoru integrázy (viz WO/36734, str. 106, příklad 3).
Sloučenina [C] • · • · · • · · · · • ·
Navíc WO02/55 079 popisuje následující sloučeninu D a podobné jako činidla proti
HIV mající aktivitu inhibitoru integrázy (viz W002/055 079, str. 79, příklad 1).
Avšak tyto publikace nezahrnují 4-oxochinolinové sloučeniny uvedené v předmětném vynálezu, nebo jakýkoliv popis toto připomínající.
Sloučeniny srovnatelně podobné sloučeninám podle předmětného vynálezu jsou popsány v následujícím.
US 3 472 859 popisuje následující sloučeninu E a podobné jako antibakteriální činidla nebo antimikrobiální činidla (viz US 3 472 859, sloupec 11, řádka 10).
Navíc JP-A-48-26772 popisuje následující sloučeninu F a podobné jako sloučeniny mající antibakteriální aktivitu (viz JP-A-48-26772, str. 6, příklad 9; KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, str. 21 -32, březen 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No. 14, str. 13-16,1984).
Jako inhibitory dehydrogenázy byla farmaceuticky vyhodnocena sloučenina G a podobné (viz Journal of Medicinal Chemistry, table 1, vol. 15, No. 3, str. 235-237,1972).
• ·
Dále JP-A-2002-534416 (patentová rodina: WO00/40 561, US 6 248 739, EP 1 140 850) popisuje následující sloučeninu H a podobné jako syntetické meziprodukty pro sloučeniny mající antivirovou aktivitu (viz JP-A-2002-534416, str. 141, sloučenina 60).
JP-A-2002-534417 (patentová rodina: WO00/40 563, US6 248 736, EP 1 140 851) také popisuje následující sloučeninu J a podobné jako syntetické meziprodukty pro sloučeniny mající antivirovou aktivitu (viz JP-A-2002-534417, str. 34, sloučenina 18).
Sloučenina [J]
Dále WO01/98 275 (patentová rodina US 2001/103 220) také popisuje následující sloučeninu K a podobné jako syntetické meziprodukty pro sloučeniny mající antivirovou aktivitu (viz WO01/98 275, str. 39, řádka 29).
Dále JP-A-4-360872 (patentová rodina: US 5 985 894, EP 498 721 B1) popisuje následující sloučeninu L a podobné jako sloučeniny mající antagonistický účinek proti antiangiotenzinovému receptoru II (viz JP-A-4-360872, str. 64, tabulka 1).
Podstata vynálezu
Ze zjištění založených na dosud obdržených farmakologických výzkumech a klinických výsledcích vyplynulo, že činidlo proti HIV je efektivní pro profylaxi rozvinutí AIDS a jeho léčení, a zvláště sloučenina mající aktivitu inhibitoru integrázy může poskytnout efektivní činidlo proti HIV.
Proto je předmětem tohoto vynálezu poskytnout farmaceutické činidlo působící proti HIV, zejména farmaceutické činidlo mající působení inhibice integrázy.
Původci vynálezu vedli intenzívní studie v pokusu najít sloučeninu mající působení proti HIV, zvláště sloučeninu mající působení inhibice integrázy, a uskutečnily tento vynález.
Předmětný vynález je vysvětlen v následujících bodech (1) až (41).
(1) Činidlo proti HIV obsahující jako aktivní látku 4-oxochinolinovou sloučeninu obecného vzorce I • ·
kde kruh Cy je C3.10uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými z následující skupiny A, nebo heterocyklická skupina popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty vybranými z následující skupiny A, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující vedle uhlíkových atomů nejméně jeden heteroatom vybraných ze skupiny, skládající se z dusíku, kyslíku a síry;
skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, alkylu, halogen-C^ alkylu, halogen-C^ alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1R“2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2R“3, -NRa1SO2R“3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl;
R1 je substituent vybraný z následující skupiny B nebo CMo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B;
kde skupina B je skupina skládající se z Cy10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR“*, -SR“*, -NR“*Ra5, -CONR®*R“5, SO2NR“*RaS, -CORa6 -NR^COR’6, -SO2Rfl6 -NR^SOjR6, -COOR4 a -NRa5COOR“6; kde R“* a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, C3.K) uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z CM alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A;
R2 je vodík nebo CM alkylová skupina;
• · • · · · · ·· ·· • · ·
R31 je vodík, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, halogen, alkyl, CM alkoxyskupina, alkylsulfonyl, halogen-CM alkyl nebo halogen-CM alkyloxyskupina;
X je C-R32 nebo dusíkový atom; a
Y je C-R33 nebo dusíkový atom, kde
R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, C3_10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A nebo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, -OR“7, -SR“7, -NR7R8, -NR“7COR“9, -COOR“10 nebo-N=CH-NR10R11;
kde R7 a R“8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo C,.f0 alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, a R10 a R11 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a C14 alkylové skupiny; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
(2) Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde X je C-R32 a Y je C-R33.
(3) Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde kruh Cy je
kde R4 a R6 jsou stejné nebo různé a každý je substituent vybraný z následující skupiny A, kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, CM alkylu, halogen-C-M alkylu, halogen-C^ alkyloxyskupiny, -OR1, -SR1, -NR’1R“2, -CONR1R’2, -SO2NR“1R“2, -COR3, -NR1COR“3, -SO2R“3, -NR“1SO2R’3, -COOR1 a -NRa2COOR83;
kde R“1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, C-M alkylu, benzylu a R3 je Cm alkyl;
R5 je substituent vybraný z vodíku a skupiny A, a R4 a R5 mohou tvořit nasycený kruh společně s benzenovým kruhem, který substituují; a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3, a jestliže m je 2 nebo 3, R8 pro každé m může být stejné nebo různé.
• · (4) Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde R2 je vodík.
(5) 4-oxochinolinová sloučenina, představovaná obecným vzorcem II
R
OH
CH] kde R4 a R6 jsou stejné nebo různé a každý je vybraný z následující skupiny A kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cm alkylu, halogen-C^ alkylu, halogen-CM alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je Cm alkyl;
R5 je substituent vybraný z vodíku a výše uvedené skupiny A, a R4 a R5 mohou tvořit nasycený kruh společně s benzenovým kruhem, který substituují; a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3, a jestliže m je 2 nebo 3, R6 pro každé m může být stejné nebo různé,
R1 je substituent vybraný z následující skupiny B nebo Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B;
kde skupina B je skupina skládající se z Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, jak je definováno výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR“4, -SR84, -NR^R35 -CONR^R85 -SOaNR^R85, -CORa6, -NR^COR96, -SOjR86 NR^SOjR86 -COOR*4 a -NRa5COORae;
kde R4 a R“5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až péti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R“6 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až péti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo ·· <
heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, -OR’7, -SR’7, -NR’7R’8, -NR’7COR’9, -COOR810 nebo-N=CH-NRa10R“11;
kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo C^w alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, R’3 je alkylová skupina a Ra10a R811 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a CÚ-4 alkylové skupiny;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(6) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R31 je vodíkový atom, kyanoskupina, hydroxyskupina nebo alkoxylová skupina, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(7) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 6, kde R31 je vodíkový atom, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(8) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, halogenu, heterocyklické skupiny, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z následující skupiny A, kde heterocyklické skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, a skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, C14 alkylu, halogen-C-M alkylu, halogen-C^ alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1R’2, -SO2NRa1Ra2, -COR83, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COOR81 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a R82 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl;
Cvio alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR“*, -SR8*, -NR^R85, -CONR^R1’5 -SO2NRa4Ra5, -COR86, -NR^COR86, -SO2Ra6, -NR^SOjR06, -COOR8* a -NRa5COORa6; kde R8* a R85 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Ci^ alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R86 je vybraný ze skupiny, skládající se z alkylu, C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě
substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR®7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa1° nebo -N=CH-NR®10R®11;
kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, Ra3 je C1-4 alkylová skupina a Ra10a R®11 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a Cm alkylové skupiny;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(9) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R32 je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, halogenu, Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR®4, -SR“*, -NR^R85, CONR^R85, -SOzNR^R85 -COR86, -NR^COR86, -SO2R®6 -NRa4SO2Ra6 -COOR®4 a -NRa5COOR®6;
kde R84 a R®5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R®6 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR®7, -SR®7, -NR®7R®8, -NRa7COR®9 nebo -COOR®10;
kde R®7 a R®8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, R®9 je Cm alkylová skupina a R®10 je vodík nebo Cm alkylová skupina; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(10) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 9, kde R32 je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, -OR®7nebo -NR®7R®8, kde R®7 a R®8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo C™ alkylová skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(11) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 8, kde R33 je vodík nebo Ci.10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3-W uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR4, -SR4, -NR^R5, -CONR^R5, -SOjNR^R5, -COR6, -NR^COR6, -SO2R6, -NR4SO2R6, -COOR4 a -NRa5COOR’6;
kde R4 a R’5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R6 je vybraný ze skupiny, skládající se z alkylu, uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až péti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až péti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR7nebo -NR7R8;
kde R7 a R®8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(12) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 11, kde R33 je vodík, -OR^nebo -NR^R5, kde R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(13) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároků 8 až 12, kde R7 a R8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Ci.10 alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, • · • ·
heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR84, -SR84, -NR^R85, -CONRa4Ra5, -SOjNR^R85, -COR86, -NR^COR86, -SO2Ra6 -NRa4SO2Ra6, -COOR84 a -NRa5COORa6;
kde R84 a R85 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CH alkylu, Cy-to uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R86 je vybraný ze skupiny, skládající se z CM alkylu, Cy10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(14) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý je vybraný ze skupiny, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, alkylu, halogen-C^ alkylu, halogen-CM alkyloxyskupiny, -OR81, -SR81, -NR8lR82, -CONR81R82, -SO2NRa1R82, -NRa1COR83, -SO2R83, -COOR81 a -NRa2COOR83;
kde Ra1 a R82 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a R83 je CM alkyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(15) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 14, kde R4 je vybraný ze skupiny, skládající se z fenylu, halogenu, alkylu, halogen-CM alkyloxyskupiny, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRe1R82, -SO2NRa1R82, -NRa1COR83, -SO2R83, -NRa1SO2R83 nebo -COOR81;
kde Ra1 a R82 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a R83 je CM alkyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(16) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 14, kde R4 je halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(17) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R5 je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, CM alkylu, halogen-Ci-t alkylu, -OR81, -SR81, -NRa1R82, -CONR81R82, -SO2NRa1Ra2, -NRa1COR83;
kde Ra1 a R82 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(18) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R6 je halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(19) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde m je 0 nebo 1, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(20) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R1 je Ci-« alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny A, a kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, alkylu, halogen-CM alkylu, halogen-CM alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1R82, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1COR83, SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a R82 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, C14 alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl;
substituent vybraný ze skupiny skládající se z -NR^R’5 -NR^COR86, -NRa4SO2Ra6 a -NRaSCOORa6, kde R4 a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, C14 alkylu, C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z C14 alkylu, θ3-10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo C,.,o alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3.W uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR“4, -SR84, -NR^R“5, -CONR^R“5, -SO2NR84R86, -COR86 -NR^COR86, -SO2Ra6, -NR^SOjR86, -COOR84 a -NR^COOR“6, kde R“4, RaS, Ra6 a skupina A jsou definovány výše;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(21) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 20, kde R1 je Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3-10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti • · • « • · • · • · » · » · substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR94, -SR94, -NR^R95, -CONR^R95, -SO2NRa4R95, -COR96, -NR^COR96, -SO2R96, -NRa4SO2Ra6, -COOR84 a -NRa5COORa6, kde R94 a R95 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CM alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R96 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(22) 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, která je vybraná ze skupiny, skládající se z následujících sloučenin:
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-1),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -2),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methansulfonylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 1-3),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-imidazol-1 -ylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -4),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-dimethylkarbamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-5),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methylkarbamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -6),
-karbamoylmethyl-6-(2,3-díchlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-7),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -isopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-8),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -sulfamoylmethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-9),
-(2-karboxyethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-10),
-(2-hydroxyethyl)-6-naftalen-1 -ylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-11),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, methylester (příklad 1-12),
-(2-karbamoylethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-13),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -(2-oxopropyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-14),
-benzyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-15),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -fenethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-16),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(3-fenylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-17),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -isobutyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-18),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(4-fenylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-19),
1-bifenyl-2-ylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -20),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(4-hydroxybutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-21),
1-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-22),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(3,4-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -23),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-24),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (přiklad 1-25),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -26),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -27),
-karboxymethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-28),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina (příklad 1-29),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-30),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-32),
6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxyiová kyselina (příklad 1 -33),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(5-hydroxypentyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-34),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-morfolin-4-ylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -35),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (přiklad 1-36),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -ethyl-4-oxo-1,4-díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-37),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -propyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-38),
-butyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-39),
1-cyklopentylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -40),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methansulfonylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-41),
1-cyklohexylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-42),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-43),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-44),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-45),
-(2-aminoethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-46),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-47),
-(2-acetylaminoethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-48),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-ethoxykarbonylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-49), • ·
6-(2,3-difluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-50),
6-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-51),
6-(2-chlorbenzyl)-4-oxo-1 -fenethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-65),
6-(2-chlor-3-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-66),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methylsulfanylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-68),
6-(2,3-dicblorbenzyl)-1 -methansulfonylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -69),
1-terc.-butylsulfamoylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -70),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -71),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-dimethylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -72),
6-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -73),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -74),
6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-sulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-75),
6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-methylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-76),
6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-dimethylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-77),
6-(2-chlor-3-methylben2yl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-79),
6-(2-brombenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-80),
6-(2-chlor-3-methoxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-82),
-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methansulfonylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-85), • ·
6-bifenyl-2-ylmethyl-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-86),
6-(2-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-87),
6-(2-chlor-5-methylsulfanylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -92),
1-(2-hydroxyethy!)-4-oxo-6-(2-trifluormethyloxybenzyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-93),
6-(2-chlor-5-methylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -97),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-99),
6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-100),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-101),
-cyklopropyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-102),
-amino-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-1),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methoxykarbonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-2),
-acetylamino-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-3),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methansulfonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-4),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(N-methansulfonyl-N-methylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-5),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -dimethylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-6),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-7),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -ethylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-8),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethy,)-5-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-1), * ·
6-(3-chlor-2-methylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-2),
6-(3-chlor-2-methoxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-3),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-4),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-5-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-5),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-6),
1-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methylaminobenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-7),
6-(2-dimethylaminobenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (příklad 3-8),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 39),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-10),
-cyklobutyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-12),
-cyklopentyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-13),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-14),
6-(2-dimethylsulfamoylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-16),
6-(3-chlor-2,4-difluorben2yl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-17),
6-(2-karboxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-18),
-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methylsulfamoylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-19),
6- (2,3-dichlorbenzyl)-7-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-20),
7- chlor-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-21),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-trifluormethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-22), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-23), (R)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-24),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-trifluormethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-25),
6- (3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2-hydroxy-(1 -hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-26),
7- kyano-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-27),
6-(2-ethylmethylaminobenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-28),
6-[2-(N-methyl-N-propylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-29),
6-[2-(N-benzyl-N-methylamino)benzyl]-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-30),
6-[2-(N-methansulfonyl-N-methylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-31),
6-[2-(N-isopropyl-N-methylamino)benzyl]-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-32),
-terc.-butyi-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-33),
6- (3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-34),
8- amino-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-35),
7- karboxy-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-36),
6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-37),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-dimethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-38),
8- acetylamino-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-39),
5- kyano-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-40),
6- [2-(N-acetyl-N-methylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-41),
6-(2-diethylaminobenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-42),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-43),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-44),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7,8-dimethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-45),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-47),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-48),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-propyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-49),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-(dimethylaminomethylenamino)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-50),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina methylester (příklad 3-51),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-fenoxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-52),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-53),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-propylamino-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-54),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethylamino-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-55), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-56), (S)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-57),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-propyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-58),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1 A-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-59), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-60), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-61),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-dimethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-62),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7 -cyklohexylmethoxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-63),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-diethylamino-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-64),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-methylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-65),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-pyrolidin-1 -yl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-66), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-67), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-68),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-cyklohexylmethoxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-69), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-70), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-71), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-72), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-73), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-7-isopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-74), (S)-6-(3-chlor-2-fIuorbenzyl)-1 -[2,2-dimethyl-l -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-75),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-7-(2-hydroxyethyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-76), » · · ·
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-7-(3-hydroxypropyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-77),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-8-(2-hydroxyethylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-78), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-79), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-80), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -fenylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-81), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-82),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-83), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-84), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -benzyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-85),
6-(2-chlor-5-methansulfonylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-1),
6-(2-ethylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-4),
6-(2-chlor-5-methylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-5),
6-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-6),
6-(5-brom-2-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-7),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-9),
6-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-11),
6-(2)3-dichlorbenzyl)-5-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-12),
6-(2-ethoxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-13),
6-(2-hydroxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-14),
6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-methyl-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-15), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-16), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-17), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-18), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-19), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[2,2-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-20), (S)-6-(3-chlor-2-fIuorbenzyl)-8-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-21), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2-cyklohexyl-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-22), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-23), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-24), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-25), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-[2,2-dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-26),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyi)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-27),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-28), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethýl)propyl]-7-methylsulfanyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-29), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-30), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -[2,2-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-31), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-32), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[2,2-dimethyl-1-(hydroxyrnethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-33), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2,2-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-34), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-35), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-36), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1-[2,2-dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-37), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-38),
6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-39), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-40), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-41), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-42), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-43), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-44), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-45), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-46), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-47), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-48), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-49), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-isopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-50) a (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2,2-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-52), nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
(23) Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje 4oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
(24) Inhibitor integrázy vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
(25) Antivirové činidlo vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
(26) Činidlo proti HIV vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
(27) Farmaceutická kompozice proti HIV, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinné látky 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a jeden nebo více druhů jiných aktivních látek proti HIV.
(28) Činidlo proti HIV vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, pro násobnou kombinační terapii s jiným činidlem nebo jinými činidly proti HIV.
(29) Použití 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu činidla proti HIV.
(30) Použití 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu inhibitoru integrázy.
(31) Použití 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu antivirového činidla.
(32) Způsob profylaxe nebo léčení infekčního onemocnění HIV, vyznačující se t í m, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
(33) Způsob profylaxe nebo léčení infekčního onemocnění HIV podle nároku 32, vyznačující se tím, že se savci dále podá účinné množství alespoň jedné odlišné účinné látky proti HIV.
(34) Způsob inhibice integrázy, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
(35) Způsob profylaxe nebo léčení virového infekčního onemocnění, vyznačující se t í m, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
(36) Farmaceutická kompozice proti HIV, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
(37) Farmaceutická kompozice pro inhibici integrázy, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
(38) Antivirová kompozice vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
(39) Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 36 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro profylaxi nebo léčení infekčního onemocnění HIV.
(40) Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 37 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro inhibici integrázy.
(41) Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 38 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro profylaxi nebo léčení virového infekčního onemocnění.
Definice každého substituentu a každé skupiny, použité v tomto popisu, jsou následující.
„Halogenový atom“ znamená atom fluoru, atom chlóru, brómu nebo jódu, výhodné atom fluoru, chloru nebo brómu.
Jako R32, R33, R4, R5, R6, R®, R6, R® a skupina A jsou zvláště upřednostňovány fluorový a chlórový atom, a jako R32 a R5 je chlórový atom preferovanější, a jako R31, R33, R4, R®, R® a halogenový atom z „Ci.10alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z atomu halogenu a skupiny B“ je více upřednostňován atom fluoru.
„CMalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku, která je specificky methylová skupina, ethylová
skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sec.-butylová skupina nebo terč.-butylová skupina.
Jako R2, R31 and R®®jsou upřednostňovány methylová skupina a ethylová skupina, jako R4, Rs, R6, R6', R6, R6 a skupina A jsou upřednostňovány methylová skupina, ethylová skupina a isopropyl skupina, methylová skupina je upřednostňována více, jako Ra1 a Ra2 jsou upřednostňovány methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina, methylová skupina je upřednostňována více, jako Ra3, Ra9, R®10, Ra11 a skupina A je upřednostňována methylová skupina, a jako R®4 a R®5 jsou upřednostňovány methylová skupina, ethylová skupina a terc.-butylová skupina.
„Halogen-C^alkylová skupina“ je „CMalkylová skupina“ definovaná výše, která je substituovaná 1 až 9, výhodně 1 až 3 halogenovými atomi, definovanými výše.
Jejich specifické příklady zahrnují 2-fluorethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu,
2-brommethylovou skupinu, 3-fluorpropylovou skupinu, 3-chlorpropylovou skupinu, 4-fluorbutylovou skupinu, 4-chlorbutylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
2.2.2- trifluorethylovou skupinu, 3,3,3-trifluorpropylovou skupinu, 4,4,4-trifluorbutylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, 2,2,2-trifluor-1-trifluormethyl-ethylovou skupinu a podobně.
Jako R31, R4, Rs, R6, R®1, R®, R6“ a skupina A je upřednostňována trifluormethylová skupina.
“Cm alkoxyskupina” je alkyloxy skupina, kde její alkylová část je “Cm alkylskupina” definovaná výše. Jejími specifickými příklady jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropyloxyskupina, butoxyskupína, isobutyloxyskupina, terc.-butyloxyskupina a podobně.
Pro R31 je upřednostňována methoxyskupina.
“Cm alkylsulfanylskupina alkylsulfanylskupina, jejíž alkylová část je “Cm alkylskupina” definovaná výše. Specifické příklady zahrnují methylsulfanylskupinu, ethylsulfanylskupinu, propylsulfanylskupinu, isopropylsulfanylskupinu, butylsulfanylskupinu, isobutylsulfanylskupinu, terc.-butylsulfanylskupina a podobně.
Pro R31 je upřednostňována methylsulfanylskupina.
“Halogen alkyloxyskupina” je halogen Cm alkyloxy skupina, jejíž halogenalkylová část je “halogen CM alkylskupina” definovaná výše.
Specifickými příklady jsou 2-fluorethyloxyskupina, 2-chlorethyloxyskupina,
2-brommethyloxyskupina, 3-fluorpropyloxyskupina, 3-chlorpropyloxyskupina, 4-fluorbutyloxyskupina, 4-chlorbutyloxyskupina, trifluormethyloxyskupina, 2,2,2-trifluorethyloxyskupina,
3.3.3- trifluorpropyloxyskupina, 4,4,4-trifluorbutyloxyskupina, pentafluorethyloxyskupina, 2,2,2-trifluor-l-trifluormethyl-ethyloxyskupina a podobné.
Pro R31, R4, Rs, R6, R®, R6, R6 a skupinu A je upřednostňována trifluormethyloxyskupina.
„C3-10 uhlíkatý kruh“ je nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh mající 3 až 10 uhlíkových atomů, jejímž specifickým příkladem je arylová skupina cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, nebo jejich nasycený kruh.
Specifickým příkladem „arylové skupiny“ jsou fenylová skupina, naftylová skupina, pentalenylová skupina, azulenylová skupina a podobně, výhodně fenylová skupina a naftylová skupina, zvláště výhodně fenylová skupina.
Specifickými příklady „cykloalkylové skupiny“ jsou cykloropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina, norbornanylová skupina a podobně, výhodně cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina.
„Cykloalkenylová skupina“ obsahuje alespoň jednu, výhodně 1 nebo 2 dvojné vazby, a jejich specifickým příkladem je cyklopropenylová skupina, cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklopentadienylová skupina, cyklohexenylová skupina, cyklohexadienylová skupina (2,4-cyklohexadien-1-ylová skupina, 2,5-cyklohexadien-2-ylová skupina a podobně), cykloheptenylová skupina, cyklooktenylová skupina a podobně.
Specifické příklady kondenzovaných kruhů těchto „arylových skupin“, „cykloalkylových skupin“ a „cykloalkenylových skupin“ zahrnují indenylovou skupinu, indanylovou skupinu, 1,4-dihydronaftylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu (1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovou skupinu, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftylovou skupinu a podobně), dekahydronaftylovou skupinu a podobně. Výhodně se jedná o kondenzovaný kruh fenylové skupiny a jiné skupiny, která je například indenylová skupina, indanylová skupina,
1,4-dihydronaftylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, a indanylová skupina je zvláště výhodná.
„Cmo uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, vybranými ze skupiny A“ je „Cmo uhlíkatý kruh“ definovaný výše, který je popřípadě substituovaný 1 až 5, výhodně 1 až 3 substitunty vybranými z následující skupiny A, a zahrnuje nesubstituovaný „Cmo uhlíkatý kruh“.
„Skupina A“ je skupina skládající se z se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, „halogenového atomu“ definovaného výše, „C14 alkylové skupiny“ definované výše, „halogen-CM alkylové skupiny“definované výše, „halogen-C^ alkyloxyskupiny“ definované výše, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, „Cm alkylové skupiny“ definované výše nebo benzylové skupiny a Ra3 je „C14 alkylová skupina“ defonovaná výše.
Specifické příklady „-OR®1“ zahrnují hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropyloxyskupinu, terč.-butoxyskupinu a podbně, specifické příklady ,,-SRa1“zahmují merkaptoskupinu, methylsulfanylskupinu, ethylsulfanylskupinu, propylsulfanylskupinu, isopropylsulfanylskupinu, terc.butylsulfanylskupinu a podobné, specifické příklady ,,-NRa1Ra2“ zahrnují aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu, terc.-butylaminoskupinu , dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, N-ethyl-N-methylaminoskupinu, N-methyl-Npropylaminoskupinu, N-isopropyl-N-methylaminoskupinu, N-benzyl-N-methylaminoskupinua podobně, specifické příklady ,,-CONRa1Re2“ zahrnují karbamoylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, ethylaminokarbonylovou skupinu, propylaminokarbonylovou skupinu, isopropylaminokarbonylovou skupinu, terc-butylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou supinu, diethylaminokarbonylovou skupinu, N-ethyl-N-methylaminokarbonylovou skupinu a podobně, specifické příklady ,,-SO2NRa1Ra2“ zahrnují sulfoamoylovou skupinu, methylaminosulfonylovou skupinu, ethylaminosulfonylovou skupinu, propylaminosufonylovou skupinu, isopropylaminosulfonylovou skupinu, terc-butylaminosulfonylovou skupinu, dimethylaminosulfonylovou supinu, diethylaminosulfonylovou skupinu, N-ethyl-N-methylaminosulfonylovou skupinu a podobné, specifické příklady ,,-CORa3“ zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu a podobně, specifické příklady ,,-NRa1CORa3“ zahrnují acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu, isobutyrylaminoskupinu, pivaloylaminoskupinu, N-acetyl-N-methylaminoskupinu a podobně, specifické příklady ,,-SO2Ra3“ zahrnují methylsulfonylskupinu, ethylsulfonylskupinu propylsulfonylskupinu, isopropylsulfonylskupinu, terc-butylsulfonylskupinu a podobně, specifické příklady ,,-NRa1SO2Ra3“ zahrnují methylsulfonylaminoskupinu, ethylsulfonylaminoskupinu, propylsulfonylaminoskupinu, isopropylaminosulfonylskupinu, terc.-butylsulfonylaminoskupinu,N-methyl-N-(methylsulfonyl)aminoskupinu a podobné, specifické příklady ,,-COOR®1“ zahrnují karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, erc-.butoxykarbonylovou skupinu a podobně, a specifické příklady ,,-NRa2COORa3“ zahrnují methoxykarbonylaminoskupinu, ethoxykarbonylaminoskupinu, propoxykarbonylaminoskupinu, isopropoxykarbonylaminoskupinu, terc.-butoxykarbonylaminoskupinu a podobně.
Jako skupina A jsou výhodné kyanoskupina, fenyl, nitroskupina, atom fluoru, chlóru a brómu, methyl, ethyl, isopropyl, trifluormethylová skupina, trifluormethyloxyskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, methylsulfanylskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, isopropylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina, N-isopropyl-N-methylaminoskupina, N-benzyl-N-methylaminoskupina, karbamoylová skupina, methylaminokarbonylskupina, dimethylaminokarbonylskupina, sulfamoylskupina, methylaminosulfonylskupina, dimethylaminosulfonylskupina, acetylová skupina, acetylaminoskupina, N-acetyl-N-methylaminoskupina, methylsulfonylskupina, methylsulfonylaminoskupina, N-methyl-N-(methylsulfonyl)aminoskupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylskupína, karboxyaminoskupina a methoxykarbonylaminoskupina.
Jako skupina A je zvláště výhodná kyanoskupina, fenyl, nitroskupina, atom fluoru, chlóru, brómu, methyl, trifluormethylskupina, trifluormethyloxyskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylsulfanylskupina, aminoskupina, methylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, N-ethyl-N-methylaminoskupina, N-methyl-N-propylaminoskupina, N-isopropyl-N-methylaminoskupina, N-benzyl-N-methylaminoskupina, dimethylaminokarbonylskupina, methylaminosulfonylskupina, dimethylaminosulfonylskupina, acetylaminoskupina, N-acetyl-N-methylaminoskupina, methylsulfonylskupina, N-methyl-N-(methylsulfonyl)aminoskupina a karboxylová skupina, a výhodnější je atom fluoru a chlóru.
Počet substituentů je výhodně 1 až 3, a jestliže „Cj-w uhlíkatý kruh“ je fenyl, kruh Cy je výhodně monosubstituovaný na pozici 2, monosubstituovaný na pozici 3, disubstituovaný na pozicích 2 a 3, disubstituovaný na pozicích 2 a 4, disubstituovaný na pozicích 2 a 5, disubstituovaný na pozicích 2 a 6, trisubstituovaný na pozicích 2, 3 a 4, trisubstituovaný na pozicích 2, 3 a 5, trisubstituovaný na pozicích 2, 3 a 6, trisubstituovaný na pozicích 2, 3 a 4, zvláště výhodné disubstituovaný na pozicích 2 a 3.
Specifické příklady „C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného 1 až 5 substituenty, vybranými ze skupiny A“ zahrnují fenyl, naftyl, 2-fluorfenylskupinu,
2- chlorfenylskupinu, 2-bromfenylskupinu, 3-fluorfenylskupinu, 3-chlorfenylskupinu,
3- bromfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu, 2-nitrofenylskupinu, 3-nitrofenylskupinu,
2- kyanofenylskupinu, 3-kyanofenylskupinu, 2-methylfenylskupinu, 3-methylfenylskupinu,
4- methylfenylskupinu, 2-ethylfenylskupinu, 3-ethylfenylskupinu, 2-isopropylfenylskupinu,
3- isopropylfenylskupinu, 2-trifluomnethylfenylskupinu, 3-trifluormethylfenylskupinu, 2-hydroxyfenylskupinu, 3-hydroxyfenylskupinu, 4-hydroxyfenylskupinu, 2-methoxyfenylskupinu, 3-methoxyfenylskupinu, 2-ethoxyfenylskupinu, 3-ethoxyfenylskupinu,
2- propoxyfenylskupinu, 3-propoxyfenylskupinu, 2-(trifluormethyl)fenylskupinu,
3- (trifluormethyl)fenylskupinu, 2-(trifluormethyloxy)feňylskupinu, 3-(trifluormethyloxy)32 • ♦ fenylskupinu, 2-methylsulfamoylfenylskupinu, 3-methylsulfamoylfenylskupinu,
2-aminofenylskupinu, 3-aminofenylskupinu, 2-(methylamino)fenylskupinu, 3-(methylamino)fenylskupinu, 2-(dimethylamino)fenylskupinu, 3-(dimethylamino)fenylskupinu,
2- (acetylamino)fenylskupinu, 3-(acetylamino)fenylskupinu, 2-bifenylskupinu,
3- bifenylskupinu, 2-(methylsulfonyl)fenylskupÍnu, 3-(methylsulfonyl)fenylskupinu,
2- sulfamoylfenylskupinu, 3-sulfamoylfenylskupinu, 2-(methylaminosulfonyl)fenylskupinu,
3- (methylaminosulfonyl)fenylskupinu, 2-(dimethylaminosulfonyl)fenylskupinu,
3-(dimethylaminosulfonyl)fenylskupinu, 2-(dimethylsulfonyl)fenylskupinu, 2-(methylsulfonylamino)fenylskupinu, 3-(methylsulfonylamino)fenylskupinu, 2-karbamoylfenylskupinu, 3-karbamoylfenylskupinu, 2-(methylkarbamoyl)fenylskupinu, 3-(methylkarbamoyl)fenylskupinu, 2-(dimethylkarbamoyl)fenylskupinu, 3-(dimethylkarbamoyl)fenylskupinu,
2.3- difluorfenylskupinu, 2,3-dichlorfenylskupinu, 2,3-dibromfenylskupinu, 2,4-difluorfenylskupinu, 2,4-dichlorfenylskupinu, 2,5-dichlorfenylskupinu, 2,6-dichlorfenylskupinu, 2-chlor-3 -fluorfenylskupinu, 2-chlor-4-fluorfenylskupinu, 2-chlor-5-fluorfenylskupinu, 2-chlor-6-fluorfenylskupinu, 3-chlor-2-fluorfenylskupinu, 5-chlor-2-fluorfenylskupinu, 5-brom-2-chlorfenylskupinu, 2-chlor-5-nitrofenylskupinu, 2-chlor-3-methylfenylskupinu, 2-chlor-5-methylfenylskupinu, 2-chlor-3-(trifluormethyl)fenylskupinu, 2-chlor-5-(trifluormethyl)fenylskupinu, 2-chlor-3-hydroxyfenylskupinu, 2-chlor-5-hydroxyfenylskupinu, 2-chlor-3-methoxyfenylskupinu, 2-chlor-5-methoxyfenylskupinu, 2-chlor-3-methylsulfamoylfenylskupinu, 2-chlor-5-methy[sulfamoylfenylskupinu, 2-chlor-3-aminofenylskupinu, 2-chlor-5-aminofenylskupinu, 2-chlor-3-(methylamino)fenylskupinu, 2-chlor-5-(methylamino)fenylskupinu, 2-chlor-3-(dimethylamino)fenylskupinu, 2-chlor-5-(dimethylamino)fenylskupinu, 2-chlor-3-(acetylamino)fenylskupinu, 2-chlor~5-(acetylamino)fenylskupinu, 2-chlor-3-(methylsulfonyl)fenylskupinu, 2-chlor-5-(methylsulfonyl)fenylskupinu, 2-chlor-3-(methylsulfonylamino)fenylskupinu, 2-chlor-5-(methylsulfonylamino)fenylskupinu, 2,3,4-trifluorfenylskupinu,
2-chlor-3,4-difluorfenylskupinu, 2-chlor-3,5-difIuorfenylskupinu, 2-chlor-3,6-difluorfenylskupinu, 2-chlor-4,5-difluorfenylskupinu, 2-chlor-4,6-difluorfenylskupinu, 3-chlor-2,4-difluorfenylskupinu, 3-chlor-2,5-difluorfenylskupinu, 3-chlor-2,6-difluorfenylskupinu, 2,3-dichlor-4-fluorfenylskupinu, 3-chlor-2-fluor-5-trifluormethylfenylskupinu, 2-chlor-3,5,6-trifluorfenylskupinu, 3-chlor-2,4,5-trifluorfenylskupinu, 3-chlor-2,4,6-trifluorfenylskupinu,
2.3- dichlor-4,5,6-trifiuorfenylskupinu, 3,5-dichlor-3,4,6-trifluorfenylskupinu, 2,6-dichlor-3,4,5-trifluorfenylskupinu, perfluorfenylskupinu, cyklopropylskupinu, cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu, 2-hydroxycyklopropylskupinu, 3-hydroxycyklobutylskupinu, 3-hydroxycyklopentylskupinu, 2-hydroxycyklohexylskupinti, 3-hydroxycyklohexylskupinu, 4-hydroxycyklohexylskupinu, 4-indanylskupinu and 1 H-inden-4-ylskupinu.
Kruh Cy je výhodné fenyl, naflyl, 2-chlorfenylskupina, 3-chlorfenylskupina, 2-bromfenylskupina, 3-bromfenylskupina, 2-ethylfenylskupina, 3-ethylfenylskupina,
2- hydroxyfenylskupina, 2-ethoxyfenylskupina, 3-(trifluormethyloxy)fenylskupina,
3- (methylsulfonyl)fenylskupina, 2,3-difluorfenylskupina, 2,3-dichlorfenylskupina, 2-chlor-3-fluorfenylskupina, 2-chlor-4-fluorfenylskupina, 2-chlor-5-fluorfenylskupina, 2-chlor-6-fluorfenylskupina, 3-chlor-2-fluorfenylskupina, 5-brom-2-chlorfenylskupina, 2-chlor-5-methylfenylskupina, 2-chlor-5-hydroxyfenylskupina, 2-chlor-5-(methylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlor-3,6-difluorfenylskupina, 3-chlor-2,4-difluorfenylskupina, 3-chlor-2,6-difluorfenylskupina, 2-chlor-3-methylfenylskupina, 3-chlor-2-methylfenylskupina, 2-chlor-3-methoxyfenylskupina, 3-chlor-2-methoxyfenylskupina, 3-nitrofenylskupina, 3-kyanofenylskupina, 4-methylfenylskupina, 3-trifluormethylfenylskupina, 2-(trifluormethyloxy)fenylskupina, 3-hydroxyfenylskupina, 3-ethoxyfenylskupina, 3-aminofenylskupina, 2-(methylamino)fenylskupina. 2-(dimethylamíno)fenylskupina, 2-(diethylamino)fenylskupina, 2-(N-ethyl-N-methylamino)fenylskupina, 2-(N-isopropyl-N-methylamino)fenylskupina, 2-(N-benzyl-N-methylamino)fenylskupina, 2-(N-acetyl-N-methylamino)fenylskupina, 2-(N-methyl-N-methylsulfonylamino)fenylskupina, 3-(methylamino)fenylskupina, 2-karboxyfenylskupina, 3-(dimethylaminokarbonyl)fenylskupina, 3-(acetylamino)fenylskupina, 2-bifenylskupina, 2-(methylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlor-5-methylsulfanylfenylskupina, 2-chlor-5-methylfenylskupina, 2-(methylaminosulfbnyl)fenylskupina, 2-(dimethylaminosulfonyl)fenylskupina nebo 3-(dimethylaminosulfonyl)fenylskupina, zvláště výhodné 2-chlorfenylskupina, 2-bromfenylskupina, 2-ethylfenylskupina, 2-hydroxyfenylskupina, 2-ethoxyfenylskupina, 2,3-difluorfenylskupina, 2,3-dichlorfenylskupina, 2-chlor-3-fluorfenylskupina, 3-chlor-2-fluorfenylskupina, 2-chlor-4-fluorfenylskupina,
2- chlor-5-fluorfenylskupina, 2-chlor-6-fluorfenylskupina, 5-brom-2-chlorfenylskupina, 2-chlor-5-hydroxyfenylskupina, 2-chlor-5-(methylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlor-3,6-difluorfenylskupina, 3-chlor-2,6-difluorfenylskupina, 2-chlor-3-methytfenylskupina, 2-chlor-3-methoxyfenylskupina, 2-trifluormethylfenylskupina, 2-(methylsulfonyl)fenylskupina, 2-chlor-5-methylsulfanylfenylskupina, 2-chlor-5-methylfenylskupina nebo 2-(dimethylaminosulfonyl)fenylskupina, a výhodněji 2,3-dichlorfenylskupina, 2,3-difluorfenylskupina, 2-chlor-3-fluorfenylskupina nebo 3-chlor-2-fluorfenylskupina.
R1 a skupina B jsou výhodné fenylskupina, 3,4-dichlorfenylskupina, 2-bifenylskupina, cyklopropylskupina, 2-hydroxycyklopropylskupina, cyklobutylskupina, 2-hydroxycyklobutylskupina, 3-hydroxycyklobutylskupina, cyklopentylskupina, 2-hydroxycyklopentylskupina,
3- hydroxycyklopentylskupina, cyklohexylskupina, 2-hydroxycyklohexylskupina,
3-hydroxycyklohexylskupina a 4-hydroxycyklohexylskupina, zvláště výhodné fenylskupina,
3,4-dichlorfenylskupina, 2-bifenylskupina, cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina.
Jako R32, R33, R1 a skupina B jsou výhodné fenyl a cyklohexyl.
„Heterocyklická skupina znamená nasycený nebo nenasycený (včetně částečné nebo úplně nenasyceného) 5- nebo 6členný heterocyklus obsahující vedle uhlíkového atomu alespoň jeden, výhodně 1 až 4, heteroatomy vybrané ze skupiny, skládající se z atomu dusíku, kyslíku a síry, kondenzované kruhy těchto heterocyklů, nebo kondenzovaný systém z Cmo uhlíkových atomů a heterocyklů, kde uhlíkatý kruh je vybraný z benzenu, cyklopentanu a cyklohexanu.
Příklady „nasycené monocyklické heterocyklické skupiny zahrnují pyrrolidinylskupinu, tetrahydrofurylskupinu, tetrahydrothienylskupinu, imidazolidinylskupinu, pyrazolidinylskupinu, 1,3-dioxolanylskupinu, 1,3-oxathiolanylskupinu, oxazolidinylskupinu, thiazolidinylskupinu, piperidinylskupinu, piperazinylskupinu, tetrahydropyranylskupinu, tetrahydrothiopyranylskupinu, dioxanylskupinu, morfolinylskupinu, thiomorfolinylskupinu, 2oxopyrrolidinylskupinu, 2-oxopiperidinylskupinu, 4-oxopiperidinylskupinu, 2,6-dioxopiperidinylskupinu a podobné. Výhodné se jedná o pyrrolidinylskupinu, piperidinylskupinu nebo morfolinylskupinu.
Příklady „nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny“ zahrnují pyrrolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, imidazolylskupinu, 1,2-dihydro-2-oxoimidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, diazolylskupinu, oxazolylskupinu, isoxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, 1,2,4-triazolylskupinu, 1,2,3-triazolylskupinu, tetrazolylskupinu,
1.3.4- oxadiazolylskupinu, 1,2,4-oxadiazolylskupinu, 1,3,4-thiadiazolylskupinu,
1.2.4- thiadiazolylskupinu, furazanylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidinylskupinu, pyridazinylskupinu, pyrazinylskupinu, 1,3,5-triazinylskupinu, imidazolinylskupinu, pyrazolinylskupinu, oxazolinylskupinu (2-oxazolinylskupinu,
3-oxazolinylskupinu, 4-oxazolinylskupinu), isoxazolinylskupinu, thiazolinylskupinu, isothiazolinylskupinu, pyranylskupinu, 2-oxopyranylskupinu, 2-oxo-2,5-dihydrofuranylskupinu and 1,1-dioxo-1H-isothiazolylskupinu. Výhodné příklady zahrnují pyrrolylskupinu, furylskupinu, thienylskupinu, imidazolylskupinu, pyrazolylskupinu, oxazolylskupinu, isooxazolylskupinu, thiazolylskupinu, isothiazolylskupinu, pyridylskupinu, 2-oxo-2,5dihydrofuranylskupinu a 1,1-dioxo-1H-isothiazolylskupinu.
Jako „heterocyklická skupina s kondenzovanými kruhy“ může být míněna indolylskupina (tj. 4-indolylskupina, 7-indolylskupina a podobné), isoindolylskupina,
1,3-dihydro-1,3-dioxoisoindolylskupina, benzofuranylskupina (tj. 4-benzofuranylskupina,
7-benzofuranylskupina a podobně), indazolylskupina, isobenzofuranylskupina, benzothiofenylskupina (tj. 4-benzothiofenylskupina, 7-benzothiofenylskupina a podobně), benzoxazolylskupina (tj. 4-benzoxazolylskupina, 7-benzooxazolylskupina a podobně), benzimidazolylskupina (tj. 4-benzimidazolylskupina, 7-benzimidazolylskupina a podobně), benzothiazolylskupina (tj. 4-benzothiazolylskupina, 7-benzothiazolylskupina a podobně), indolizinylskupina, chinolylskupina, isochinolylskupina, 1,2-dihydro-2-oxochinolylskupina, • · • · • ·
chinazolinylskupina, chinoxalinylskupina, cinnolinylskupina, ftalazinylskupina, chinolizinylskupina, purylskupina, pteridinylskupina, indolinylskupina, isoindolinylskupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolylskupina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylskupina, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolylskupina, benzo[1,3]dioxolylskupina, 3,4-methylendioxypyridylskupina, 4,5ethylendioxypyrimidinylskupina, chromenylskupina, chromanylskupina, isochromanylskupina a podobné.
Výhodný je kondenzované benzenové jádro s monocyklickým 5- nebo 6členným heterocyklem. Specifické příklady zahrnují indolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothiofenylovou skupinu, bezimidazolovou skupinu, benzoxazylovou skupinu, benzothiazolovou skupinu, benzo[1,3]dioxolylovou skupinu a podobné.
„Heterocyklická skupina popřípadě substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny A je „heterocyklická skupina“ definovaná výše, která je popřípadě substituovaná 1 až 5, výhodně 1 až 3 substituenty vybranými ze „skupiny A“ definované výše a zahrnuje nesubstituovanou „heterocyklickou skupinu“.
„Heterocyklická skupina“ je výhodně monocyklický heterocyklus obsahující 1 až 2 heteroatomy, nebo heterocyklus, jehož kruh je kondenzovaný s benzenovým jádrem.
Specifické příklady „heterocyklické skupiny popřípadě substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny A“ zahrnují pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu, 3-pyrrolylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienyIovou skupinu, 4,5-dichlorthiofen-3-ylovou skupinu, 2-oxo-2,5-dihydrofuran-3--ylovou skupinu, 1,1dioxo-1 H-isothiazoi-5-ylovou skupinu, 4-methylthiazol-5-ylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 2-imidazolylovou skupinu, 3-imidazolylovou skupinu, 4-imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 3-isothiazolylovou skupinu, 3-fluorpyridin-2-ylovou skupinu, 3-chlorpyridin-2-ylovou skupinu, 3-chlor-4-fluorpyridin-2-ylovou skupinu, 3,5-dichlorpyridin-2-ylovou skupinu, 3pyridylovou skupinu, 2-fluorpyridin-3-ylovou skupinu, 2-chlorpyridin-3~ylovou skupinu, 2chlor-4-fluorpyridin-3-ylovou skupinu, 2-chlor-5-fluorpyridin-3-ylovou skupinu, 2,5dichlorpyridin-3-ylovou skupinu, 2-chlor-6-fluorpyridin-3-ylovou skupinu, 2,6-dichlorpyridin-3ylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-fluorpyridin-4-ylovou skupinu, 2-chlorpyridin-4ylovou skupinu, 2-chlor-3-fluorpyridin-4-ylovou skupinu, 2,3-difluorpyridin-4-ylovou skupinu,
2,3-dichlorpyridin-4-ylovou skupinu, 2,5-dichlorpyridin-4-ylovou skupinu, 2-chlor-6fluorpyridin-4-ylovou skupinu, 2,6-dichlorpyridin-4-ylovou skupinu, 2-chlor-3,6--difluorpyridin4-ylovou skupinu, 2-chlor-3,5-difluorpyridin-4-ylovou skupinu, 2,3,6-trifluor-pyridin-4-ylovou skupinu, 2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-ylovou skupinu, 2-indolylovou skupinu, 3-indolylovou skupinu, 4-indolylovou skupinu, 7-indolylovou skupinu, 2-benzofuranylovou skupinu, 4benzofuranylovou skupinu, 7-benzofuranylovou skupinu, 2-benzothiofenylovou skupinu, 4• * benzothiofenylovou skupinu, 7-benzothiofenylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu,
4-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzoxazolylovou skupinu, 4-benzoxazolylovou skupinu, 7benzoxazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 4-benzothiazolylovou skupinu, 7benzothiazolylovou skupinu, 2-benzo[1,3]dioxolylovou skupinu, 4-benzo[1,3]dioxolylovou skupinu, 5-benzo[1,3]dioxolylovou skupinu a podobně.
Jako kruh Cy jsou výhodné 2-pyridylová skupina a 4-pyridylová skupina, jako R1 a skupina B jsou výhodné imidazolylová skupina, 2-pyridylová skupina,
2-benzothiofenylová skupina, morfolinová skupina a 4-methylthiazol-5-ylová skupina, a jako R32 a R33 je výhodná pyrrolidinylová skupina.
“C1.10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými z halogenu a skupiny B je C^o alkylová skupina, popřípadě substituovaná substituentem vybraným z „halogenového atomu“ definovaného výše a „skupiny B“ definované níže, a může to být nesubstituovaná alkylová skupina. Alkylový zbytek je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 10 uhlíkových atomů. Specifické příklady zahrnují methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, isobutylskupinu, sec-butylskupinu, tert-butylskupinu, pentylskupinu, isopentylskupinu, 1 -methylbutylskupinu,
1-ethylpropylskupinu, 2-ethylpropylskupinu, 1,1-dimethylpropylskupinu, 1,2dimethylpropylskupinu, tert-pentylskupinu, hexylskupinu, isohexylskupinu, 1methylpentylskupinu, 1,1-dimethylbutylskupinu, 1,2-dimethylbutylskupinu, 1,3dimethylbutylskupinu, 1-ethylbutylskupinu, 1-ethyl-1-methylpropylskupinu, 1-ethyl-2methylpropylskupinu, 1,1,2-trimethylpropylskupinu, 1,2,2-trimethylpropylskupinu, 1 -ethyl-1 methylpropylskupinu, heptylskupinu, isoheptylskupinu, 1-methylhexylskupinu, 1,1dimethylpentylskupinu, 1,2-dimethylpentylskupinu, 1,3-dimethylpentylskupinu, 1,4dimethylpentylskupinu, 1,1,2-trimethylbutylskupinu, 1,1,3-trimethylbutylskupinu, 1,2,2trimethylbutylskupinu, 1,2,3-trimethylbutylskupinu, 1,3,3-trimethylbutylskupinu, 1ethylpentylskupinu, 1-ethyl-2-methylbutylskupinu, 1-ethyl-3-methylbutylskupinu, 2-ethyl-1methylbutylskupinu, 1-propylbutylskupinu, 1-ethyl-2,2-dimethylpropylskupinu, 1-isopropyl-2methylpropylskupinu, 1-isopropyl-1-methylpropylskupinu, 1,1-diethylpropylskupinu, 1,1,2,2tetramethylpropylskupinu, 1 -isopropylbutylskupinu, 1 -ethyl-1 -methylbutylskupinu, oktylskupinu, nonylskupinu, decylskupinu a podobné, s předností danou alkylové skupině s přímým nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 6 uhlíkových atomů, zvláště výhodné alkylové skupině s větveným řetězcem, majícím 1 až 6 uhlíkových atomů.
„Skupina B“ je skupina skládající se z „C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny A“ definované výše, „heterocyklické skupiny, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A“ definované výše, -OR“4, -SR“4, -NR^R85, -CONR^R“5, -SO2NRa4Ra5, -COR“6, -NR^COR86, -SO2R“6, -NR^SOzR86, -COOR“4 a -NRe5COOR“6
Jak jsou použity zde, R®4 a R®5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z atomu vodíku, „CM alkylové skupiny“ definované výše, „Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A“ definované výše, nebo „heterocyklické skupiny, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A“ definované výše, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z „Cm alkylové skupiny“ definované výše, „Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A definované výše, nebo „heterocyklické skupiny, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A“ definované výše.
Specifické příklady -OR84, -SR84, -NR^R89, -CONR^R85, -SO2NRa4Ra5, -COR86, NR^COR86, -SO2R86, -NRa4SO2Ra6, -COOR84 a -NRa5COOR86 zahrnují substituenty citované v definicích “-OR81”, “-SR®1”, “-NRa1R82”, “-CONRa1R82”, “-SO2NRa1Ra2”, “-COR83“, “NR81COR83”, “-SO2R83”, “-NR81SO2R83”, “-COOR81” a “-NRa2COOR83 jednotlivě pro „skupinu A“, a podobně.
Specifické příklady “Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované 1 až 3 substituenty vybranými z halogenového atomu a skupiny B“ zahrnují methylskupinu, ethylskupinu, propylskupinu, isopropylskupinu, butylskupinu, isobutylskupinu, sekbutylskupinu, terč.-butylskupinu, pentylskupinu, isopentylskupinu, 1-methylbutylskupinu,
1- ethylpropylskupinu, 2-ethylpropylskupinu, 1,1-dimethylpropylskupinu, 1,2-dimethylpropylskupinu, terč.-pentylskupinu, hexylskupinu, isohexylskupinu, 1-methylpentylskupinu, 1,1-dimethylbutylskupinu, 1,2-dimethylbutylskupinu, 1,3-dimethylbutylskupinu, 1-ethylbutylskupinu, 1-ethyl-1-methylpropylskupinu, 1-ethyl-2-methylpropylskupinu, 1,1,2-trimethylpropylskupinu, 1,2,2-trimethylpropylskupinu, 1-ethyl-1-methylpropylskupinu, heptylskupinu, isoheptylskupinu, 1 -methylhexylskupinu, 1,1-dimethylpentylskupinu, 1,2-dimethylpentylskupinu, 1,3-dimethylpentylskupinu, 1,4-dimethylpentylskupinu, 1,1,2-trimethylbutylskupinu,
1.1.3- trimethylbutylskupinu, 1,2,2-trimethylbutylskupinu, 1,2,3-trimethylbutylskupinu,
1.3.3- trimethylbutylskupinu, 1-ethylpentylskupinu, 1 -ethyl-2-methylbutylskupinu, 1-ethyl-3-methylbutylskupinu, 2-ethyl-1-methylbutylskupinu, 1-propylbutylskupinu, 1-ethyl-2,2-dimethylpropylskupinu, 1 -isopropyl-2-methylpropylskupinu, 1 -isopropyl-1 -methylpropylskupinu, 1,1-diethylpropylskupinu, 1,1,2,2-tetramethylpropylskupinu, 1-isopropylbutylskupinu, 1 -ethyl-1 -methylbutylskupinu, fluormethylskupinu, trifluormethylskupinu, chlorethyl-skupinu,
2- fluorethylskupinu, 2-chlorethylskupinu, 3-fluorpropylskupinu, 2-chlorpropyl-skupinu, 2,2,2trifluorethylskupinu, 2-hydroxyethylskupinu, 2-hydroxypropylskupinu, 2-hydroxy-1-methylethylskupinu, 2-hydroxy-1,1-dimethylethylskupinu, 1-(hydroxymethyl)-propylskupinu,
3- hydroxypropylskupinu, 2-hydroxybutylskupinu, 4-hydroxybutylskupinu, 2-hydroxypentylskupinu, 5-hydroxypentylskupinu, 2,3-dihydroxypropylskupinu, 2,3-dihydroxybutylskupinu, 2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 2-hydroxy-2--methylpropylskupinu, 1 -(hydroxy38 λ ·· ·· · · · • · · . · · I » · · · · · ♦ ♦ ·< , · · · ·
I·· ♦»· · · · · 11 methyl)butylskupinu, 1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropyl-skupinu, 1 -(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropylskupinu, 1 -(hydroxymethyl)-2-methylbutyl-skupinu, 2-hydroxy-1 -fenylethylskupinu, 2-hydroxy-2-fenylethylskupinu, 1 -(hydroxy-methyl)-2-fenylethylskupinu,
3-methyl-1 -(hydroxymethyl)butylskupinu, 2-ethyl-1 -(hydroxy-methyl)butylskupinu, 3-hydroxy-1 -methylpropylskupinu, 1,1 -dimethyl-3-hydroxypropyl-skupinu, 1,2-dimethyl-3-hydroxypropylskupinu, 1 -isopropyl-3-hydroxypropylskupinu, 2,2-dimethyt-1 -(2-hydroxyethyl)propylskupinu, 1-ethyl-3-hydroxypropylskupinu, 2-hydroxy-1-isopropylpropylskupinu, 1-ethyl-1-(hydroxymethyl)propylskupinu, 1,1 -dimethyl-2-hydroxypropylskupinu, 1,2-dimethyl-2-hydroxypropylskupinu, 1 -ethyl-2-hydroxypropyl-skupinu, 4-hydroxy-1 -methylbutylskupinu,
2- ethyl-1 -(hydroxymethyl)-2-methylbutylskupinu, 3,3-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)butylskupinu, 1 -(hydroxymethyl)pentylskupinu, 4-methyl-1 -(hydroxymethyl)pentylskupinu, methoxymethylskupinu, 2-methoxyethylskupinu, methylsulfanylmethylskupinu, 2-(methylsulfanyl)ethylskupinu, 2-aminoethylskupinu, 2-(dimethylamino)ethylskupinu, karboxymethylskupinu, 2-karboxyethylskupinu, 2-karboxypropylskupinu, 3-karboxypropylskupinu, karbamoylmethylskupinu, 2-karbamoylethylskupinu, methylaminokarbonylmethylskupinu, dimethylaminokarbonylmethylskupinu, 2-(fenylaminokarbonyl)ethylskupinu, 2-oxopropylskupinu, methylsulfonylmethylskupinu, 2-(methylsulfonyl)ethylskupinu, sulfamoylmethylskupinu, methylaminosulfonylmethylskupinu, dimethylaminosulfonylmethylskupinu, terc.butylaminosulfonylmethylskupinu, 2-(acetylamino)ethylskupinu, 2-(methylsulfonylamino)ethylskupinu, 2-(ethoxykarbonylamino)ethylskupinu, benzylskupinu, fenethylskupinu,
3- fenylpropylskupinu, 4-fenylbutylskupinu, 2-bifenylmethylskupinu, 3,4-dichlorbenzylskupinu, 2-hydroxy-2-fenylethylskupinu, cyklopentylmethylskupinu, cyklohexylmethylskupinu, 2-cyklohexylethylskupinu, 1 -cyklohexyl-2-hydroxyethylskupinu, 1 -cyklohexylmethyl2-hydroxyethylskupinu, fenylaminokarbonylmethylskupinu, 2-pyridin-2-ylethylskupinu, 2-imidazol-1 -ylethylskupinu, 2-benzothiofen-2-ylethylskupinu, 2-morpholinoethylskupinu, 2-(4-methylthiazolin-5-yl)ethylskupinu, 1 -karboxyethylskupinu, 1 -karbarnoylethylskupinu,
-karboxy-2-methylpropylskupinu, 1 -karbamoyl-2-methylpropylskupinu, 2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)propylskupinu, 1-(hydroxymethyl)-2-mercaptoethylskupinu,
-(hydroxymethyl)-3-(methylsulfanyl)propylskupinu, 2-karboxy-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 2-karbamoyl-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 2-(indol-3-yl)-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 2-(imidazol-4-yl)-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 2-(4-hydroxyfenyl)-1 -(hydroxymethyl)ethylskupinu, 3-karbamoyl-1 -(hydroxymethyl)propylskupinu, 5-amino-1 -(hydroxymethyl)pentylskupinu a podobně.
R1 je výhodné methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina, isobutylskupina, terc.-butylskupina, 2-fluorethylskupina, 2, 2, 2-trifluorethylskupina, 2-hydroxyethylskupina, 2-hydroxypropylskupina, 3-hydroxypropylskupina,
4- hydroxybutylskupina, 5-hydroxypentylskupina, 2,3-dihydroxypropylskupina, 2-hydroxy39
-methylethylskupina, 2-hydroxy-1,1 -dimethylethylskupina, 2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylskupina, 1 -(hydroxymethyl)propylskupina, 2-hydroxy-2-methylpropylskupÍna,
-(hydroxymethyl)butylskupina, 1 -(hydroxymethyl)-2-methylpropylskupina, 1 -(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropylskupina, 1-(hydroxymethyl)-2-methylbutylskupina,
-(hydroxymethyl)-3-methylbutylskupina, 2-hydroxy-1 -fenylethylskupina, 2-hydroxy-2-fenylethylskupina, 1 -(hydroxymethyl)-2-fenylethylskupina, 2-methoxyethylskupina, methylsulfanylmethylskupina, 2-(methylsulfanyl)ethylskupina, 2-aminoethylskupina, 2-(dimethylamino)ethylskupina, karboxymethylskupina, 2-karboxyethylskupina, 3karboxypropylskupina, karbamoylmethylskupina, 2-karbamoylethylskupina, methylaminokarbonylmethylskupina, dimethylaminokarbonylmethylskupina, 2-(fenylaminokarbonyl)ethylskupina, 2-oxopropylskupina, methylsulfonylmethylskupina, 2-(methylsulfonyl)ethylskupina, sulfamoylmethylskupina, methylaminosulfonylmethylskupina, dimethylaminosulfonylmethylskupina, terc.-butylaminosulfonylmethylskupina, 2-(acetylamino)ethylskupina, 2-(methylsulfonylamino)ethylskupina, 2-(ethoxykarbonylamino)ethylskupina, benzylskupina, fenethylskupina, 3-fenylpropylskupina, 4-fenylbutylskupina, 2-bifenylmethylskupina, 3,4-dichlorbenzylskupina, cyklopentylmethylskupina, cyklohexylmethylskupina, 1-cyklohexyl -2-hydroxyethylskupina, 1 -cyklohexylmethyl-2-hydroxyethylskupina, 2-pyridin-2-ylethylskupina, 2-imidazol-1 -ylethylskupina, 2-morpholinoethylskupina, 2-(4-methylthiazolin-5-yl)ethylskupina nebo benzothiofen-2-ylmethylskupina, zvláště výhodně alkylskupina rozvětvená na pozici 1 a/nebo alkylskupina substituovaná hydroxyskupinou. Specifické příklady jsou 2-hydroxy-1-methylethylskupina, 1-(hydroxymethyl)-2-methylpropylskupina, 1(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropylskupina, 1 -(hydroxymethyl)-2-methylbutylskupina, 2hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethylskupina and 2-fenyl-1 -(hydroxymethyl)ethylskupina. Jestliže jsou tyto zvláště výhodné substituenty v opticky aktivních formách, je více upřednostňována forma S.
R32 a R33 jsou výhodně methylskupina, ethylskupina a trifluormethylskupina, a Ra7 a Ra8 jsou výhodně methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, 2-hydroxyethylskupina, 3-hydroxypropylskupina a cyklohexylmethylskupina, výhodněji methylskupina, ethylskupina a isopropylskupina, a zvláště výhodné methylskupina.
Kruh Cy ve vzorci i je výhodné „C^o uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A“ definované výše, výhodněji
« · kde R6', R6“ a R6“ jsou substituenty vybrané ze skupiny, skládající se z atomu vodíku a „skupiny A“ definované výše, a R4 a R8 jsou jak je definováno výše.
R4 je výhodně fenyl, „halogenový atom“ definovaný výše, „Cm alkylskupina“ definovaná výše, „halogen-CM alkyloxyskupina“ definovaná výše, ,,-ORa1“ definovaná výše, ,,-NRa1Ra2 definovaná výše, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná výše, ,,-NRa1CORa3“ definovaná výše, ,,-SO2Ra3“ definovaná výše, ,,-COORa1“ definovaná výše nebo ,,-NRa1SO2Ra3“ definovaná výše, výhodněji „halogenový atom“, „CM alkylskupina“, „halogen-CM alkyloxyskupina definovaná výše, ,,-ORa1“ nebo ,,-NRa1Ra2 a zvláště „halogenový atom“ definovaný výše,
R5 je výhodně vodíkový atom, kyanoskupina, nitroskupina, „atom halogenu“ definovaný výše, „CM alkylskupina“ definovaná výše, „halogen-CM alkylskupina definovaná výše, ,,-ORa1“ definovaná výše, ,,-SRa1“ definovaná výše, ,,-NRa1Ra2 definovaná výše, ,,-CONRa1Ra2 definovaná výše, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná výše nebo ,,-NRa1CORa3 definovaná výše, výhodněji „halogenový atom“ nebo „CM alkylskupina“, a zvláště výhodně „halogenový atom“,
R6 je výhodně „halogenový atom“ definovaný výše, „CM alkylskupina“ definovaná výše, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná výše, ,,-ORa1“ definovaná výše nebo ,,-SRa1“ definovaná výše, zvláště výhodně „halogenový atom“, r6< g p6,« jSQU yýhodně stejné nebo různé a každý je vodíkový atom nebo „halogenový atom“ definovaný výše, R6“ je výhodné vodíkový atom, „halogenový atom“ definovaný výše, „Cm alkylskupina“ definovaná výše, ,,-SO2NRa1Ra2“ definovaná výše, „ORa1“ definovaná výše nebo ,,-SRa1“ definovaná výše, výhodněji vodíkový atom, „halogenový atom“, „Cm alkylskupina“ definovaná výše nebo ,,-SRa1 definovaná výše, a nejvýhodněji atom vodíku.
R1 je výhodně „C^w uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A“ definovaný výše, „heterocyklická skupina, popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny A“ definované výše, ,,-OR34“ definovaná výše (zde je to konkrétné výhodně methoxyskupina), „-NR^R38“ definovaná výše (zde je to konkrétně výhodně aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina), „-NR^COR06“ definovaná výše (zde je to konkrétně výhodně acetylaminoskupina), ,,-NRa4SO2Ra6 definovaná výše (zde je to konkrétné výhodněmethylsulfonylaminoskupina nebo N-methyl-N-(methylsulfonyl)aminoskupina), ,,-NRa5COORa6“ definovaná výše (zde je to konkrétně výhodně methoxykarbonylaminoskupina) nebo „Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B“ definované výše, výhodněji „Ca.10 uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty • · vybranými ze skupiny A“ definované výše, nebo „C-mo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B“, ještě výhodněji „C1.10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B“ definované výše.
R2 je výhodně atom vodíku,
R31 je výhodně atom vodíku, kyanoskupina, „atom halogenu“ definovaný výše, hydroxyskupina nebo „C^ alkoxyskupina“ definovaná výše, výhodněji atom vodíku, kyanoskupina nebo „CM alkoxyskupina“definovaná výše, zvláště výhodné vodíkový atom.
R32 je výhodně atom vodíku, kyanoskupina, „atom halogenu“ definovaný výše, „heterocyklická skupina popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty vybranými ze skupiny A“ definované výše, „Ci.10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B“ definované výše, ,,-ORa7“ definovaná výše, ,,-SRa7“ definovaná výše, ,,-NRa7Ra8“ definovaná výše, „-COOR810“ definovaná výše nebo ,,-N=CH-NRa10Ra11“ definovaná výše, výhodněji atom vodíku nebo ,,-ORa7“ definovaná výše, zvláště výhodně ,,-ORa7“.
R33 je výhodně atom vodíku, „Ο|.10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B definované výše, ,,-ORa7“ definovaná výše nebo ,,-NRa7Ra8“ definovaná výše, výhodněji vodíkový atom nebo ,,-ORa7“ definovaná výše, zvláště výhodně atom vodíku.
„Její farmaceuticky akceptovatelná sůl“ může být jakákoliv vytvořená netoxická sůl sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce 1 nebo ji. Například může být získána reakcí s anorganickou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a podobně; s organickou kyselinou, jako je kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina methylsulfonová, kyselina benzylsulfonová a podobně; s anorganickou zásadou jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý, hydroxid amonný a podobně; s organickou zásadou, jako je methylamin, diethylamin, triethylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris(hydroxymethyl)methylamin, guanidin, cholin, cinchonin a podobně; nebo s aminokyselinou jako je lysin, arginin, alanin a podobné. Předmětný vynález zahrnuje produkty obsahující vodu, hydráty a solváty každé sloučeniny.
Navíc sloučeniny reprezentované výše uvedenými vzorci I a Π mají různé izomery. Například forma E a forma Z jsou přítomné jako geometrické izomery, a pokud existuje asymetrický uhlík, jsou přítomny enantiomer a diastereoizomer jako na něm založené stereoizomery, a může být přítomen tautomer. Podle toho předmětný vynález zahrnuje všechny tyto izomery a jejich směsi. Sloučenina podle předmětného vynálezu je výhodně • 9 izolovaná a čištěná od různých izomerů, vedlejších produktů, metabolitů nebo proléčiv, kde je výhodná čistota 90 % nebo více a výhodnější čistota je 95 % nebo více.
Předmětný vynález také zahrnuje proléčiva a metabolity každé sloučeniny.
„Proléčivem“ se míní derivát sloučeniny podle předmětného vynálezu, který má chemicky nebo metabolický rozložitelnou skupinu a který se po podání do těla obnoví na původní sloučeninu, aby ukázal svou vlastní účinnost, včetně komplexu a s kovalentní vazbou bez obsahu soli.
Proléčivo je používáno například pro zvýšení absorpce po orálním podávání nebo zacílení na cílové místo.
Jako místo, které má být modifikováno, jsou míněny vysoce reaktivní funkční skupiny ve sloučenině podle předmětného vynálezu, jako je hydroxyskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, thiolová skupina a podobně.
Příklady skupin modifikujících hydroxylovou skupinu zahrnují acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, benzoylovou skupinu,
4-methylbenzoylovou skupinu, dimethylkarbamoylovou skupinu, sulfoskupinu a podobně. Příklady skupin modifikujících karboxylovou skupinu zahrnují ethylskupinu, pivaloyloxymethylskupinu, 1 -(acetyloxy)ethylskupinu, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethylskupinu,
-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylskupinu, carboxylmethylskupinu, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylskupinu, fenylovou skupinu, o-tolylovou skupinu group a podobné. Příklady skupin modifikujících aminoskupinu zahrnují hexylkarbamoylovou skupinu,
3-methylthio-1 -(acetylamino)propylkarbonylovou skupinu, 1 -sulfo-1 -(3-ethoxy-4-hydroxyfenyl)methylovou skupinu, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylovou skupinu a podobně.
Sloučenina podle předmětného vynálezu může být podána savci (člověku, myši. Kryse, křečkovi, králíkovi, kočce, psovi, skotu, ovcím, bravu a podobně) jako činidlo proti HIV, inhibitor integrázy, antivirové činidlo a podobně.
Jestliže je sloučenina podle předmětného vynálezu použita jako farmaceutický prostředek, je smíšena s farmaceuticky akceptovatelnými nosiči, excipienty, ředidly, prodlužovacími činidly, dezintegranty, stabilizátory, ochrannými látkami, pufry, emulgátory, aromatickými činidly, barvivý, sladidly, zahušťovadly, korektivy, rozpouštécími činidly a jinými aditivy, která jsou celkově známa jako taková, jako je voda, rostlinný olej, alkohol (tj. ethanol nebo benzylalkohol apod.) polethylénglykol, triacetát glycerolu, želatina, karbohydrát (tj. laktóza, škrob apod.) stearanem hořečnatým, mastkem, lanolinem, petrolatem a podobné, zformována do tablet, pilulek, prášku, granulí, čípků, injekcí, očních kapek, kapaliny, kapslí, pastilek, aerosolu, elixíru, suspenze, emulze, sirupu a podobně konvenční metodou, a podá se systémové nebo povrchové, orálně nebo parenterálně.
Zatímco dávka se mění v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, symptomu, léčebném efektu, metodě podávání a podobně, obecně je to 0,01 mg až 1 g na dávku pro dospělého, která je podána jednou nebo několikrát denně orálně nebo v dávkové formě injekce, jako je intravenózní injekce a podobně.
Od činidla proti HIV se obecně požaduje, aby podrželo svoji účinnost po dlouhou dobu, takže může být účinné nejen pro dočasné potlačení růstu virů, ale také pro zamezení znovuobnovení růstu virů. To znamená, že je nutné podávání po dlouhou dobu a že vysoká jednotlivá dávka může být často nevyhnutelná pro podržení účinnosti po delší dobu přes noc. Taková delší doba a podání velké dávky zvyšuje riziko vzniku vedlejších účinků.
Z tohoto pohledu je jedním z výhodných způsobů 4-oxochinolinové sloučeniny podle předmětného vynálezu taková sloučenina, která dovoluje velkou absorpci při orálním podávání, a tato sloučenina je schopná zachovat koncentraci podané sloučeniny v krvi po delší časový úsek.
„Profylaxí AIDS“ se míní například podávání farmaceutického činidla jedinci, který je testován jako HIV pozitivní, ale dosud nemá rozvinutý chorobný stav AIDS, podávání farmaceutického činidla jedinci, který vykazuje zlepšený chorobný stav AIDS po léčení, ale který je stále nosičem viru HIV, který je třeba vyhubit a kde znepokojuje recidiva AIDS, a podání farmaceutického činidla před infekcí HIV pro odstranění obav z možné infekce.
Příklady .jiných činidel proti HIV“ a Jiných látek aktivních proti HIV“ pro použiti pro násobnou kombinační terapii zahrnuje protilátku proti HIV, vakcínu proti HIV, imunostimulanty jako je interferon a podobně, HIV ribozym, léčiva snižující citlivost na HIV, inhibitor reverzní transkriptázy, inhibitor proteázy, inhibitor vazby mezi vazebným receptorem (CD4, CXCR4, CCR5 a podobně) hostitelské buňky rozeznané virem a virem a podobně.
Specifické příklady inhibitorů HIV reverzní transkriptázy zahrnují Retrovir® (zidovudin), Epivir® (lamivudin), Zerit® (sanilvudin), Videx® (didanosin), Hivid® (zalcitabin), Ziagen® (abacavir sulfát), Viramune® (nevirapin), Stocrin® (efavirenz), Rescriptor® (delavirdin mesylát), Combivir® (zidovudin+lamivudin), Trizivir® (abacavir sulfát+lamivudin +zidovudin), Coactinon® (emivirin), Phosphonovir®, Coviracil®, alovudin (3’-fluor-3’-deoxythymidin), Thiovir (kyselina thiofosfonomravenčí), Capravirin (5-[(3,5-dichlorfenyl)thioj-4-isopropyl-1 -(4-pyridylmethyl)imidazol-2-methanolkarbamová kyselina), Tenofovir disoproxil fumarát ((R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1 -methylethoxyjmethyljfosfonová kyselina bis(isopropoxykarbonyloxymethyl)ester fumarát), DPC-083 ((4S)-6-chlor-4-[(1 E)-cyklopropylethenyl]-3,4-dihydro-4-trifluormethyl-2(1 H)-chinazolinone), DPC-961 ((4S)-6-chlor-4(cyklopropylethynyl)-3,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2(1 H)-chinazolinone), DAPD ((-)-p-D-2,6-diaminopurindioxolan),lmmunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC817.GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirin, UC-781, emtricitabin, alovudin, Fosfazid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirin, BCH-13520, MIV-210, Abacavir • · · « · » » sulfát/lamivudin, GS-7340, GW-5634, GW-695634 a podobné, kde ©znamená registrovanou ochrannou známku (dále totéž) a názvy ostatních farmaceutických činidel jsou generické názvy.
Specifické příklady inhibitorů HIV proteázy zahrnují Crixivan® (indinavir sulfát ethanolát), saquinavir, Invirase® (saquinavir mesylát), Norvir® (ritonavir), Viracept® (nelfinavir mesylát), lopinavir, Prozei® (amprenavir), Kaletra® (ritonavir+lopinavir), mozenavir dimesylát ([4R-(4oc,5a,6p)]-1-3—bis[(3-aminofenyl)methyl]hexahydro-5,6-dihydroxy-4,7-bis(fenylmethyl)-2H-1,3-diazepin-2-one dimethansulfonát), tipranavir (3’-[(1R)-1-[(6R)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl]propylj-5-(trifluormethyl)-2-pyridinsulfonamid), lasinavir (N-[5(S)-(terc.-butoxykarbonylamino)-4(S)-hydroxy-6-fenyl-2(R)-(2,3,4-trimethoxybenzyl)hexanoyl]-L-valin 2-methoxyethylenamid), KNI-272 ((R)-Nterc.-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-N-[(R)-2-N-(isochinolin-5-yloxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-fenylbutanoyl]-5,5-dimethyi-1,3-thiazolidin-4-karboxamid), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfulleren, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hydroxy-1 (S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy-5-[4-(2-benzo[b]furanylmethyl)-2(S)-(terc~ -butylkarbamoyl)piperazin-1-yl]pentanamid)+indinavir sulfát), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenylmethyl-3(S)-[(2-methyl-3-oxy)fenylkarbonylamino]-1-oxabutyl]-4-[(2-methylfenyl)methylamino]karbonyl-4(R)-5,5-dimethyl-1,3-thiazol), BMS-232632 ((3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1 -dimethylethyi)-8-hydroxy-4,11 -dioxo-9-(fenylmethyl)-6-[[4-(2-pyridinyl)fenyl]methyl]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandikarboxylová kyselina, dimethylester), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino-1 H-indazol-5-ylmethyl)-4,7-dibenzyl-3-butyl-5,6-dihydroxyperhydro-1,3-diazepin-2-on), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir natrium, Fosamprenavir calcium, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 a podobné.
Inhibitor HIV integrázy představuje S-1360, L-870810 a podobně, inhibitor DNA polymerázy nebo inhibitor DNA syntézy představuje Foscavir®, ACH-126443 (L-2’,3’-didehydro-dideoxy-5-fluorcytidin), entecavir ((1 S,3S,4S)-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylencyklopentyljguanin), calanolid A ([10R-(10a,1ip,12a)]-11,12-dihydro-12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-2H,6H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b]tripyran-2-one), calanolid B, NSC-674447 (1,T-azobisformamid), Iscador (extrakt jmelí bílého), Rubutecana podobné, léčiva snižující citlivost na HIV představuje HGTV-43, GEM-92 a podobné, protilátky proti HIV nebo jiné protilátky představuje NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin®, TNX-355 (protilátka proti CD4), AGT-1, PRO-140 (protilátka proti CCR5), Anti-CTLA-4 MAb a podobně, HIV vakcínu nebo jinou vakcfnu představuje ALVAC®, AIDSVAX®, Remune®, vakcína HIV gp41, vakcína HIV gp120, vakcína HIV gp140, vakcína HIV gp160, vakcína HIV p17, vakcína HIV p24, vakcína HIV p55, AlphaVax Vector System, vakcína canarypox gp160, AntiTat, vakcína MVA-F6 Nef, vakcína HIV rev, peptid C4-V3, p2249f, VIR-201, « 9
HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B a podobně, Antiferon (vakcína interferon-α) a podobně, interferon nebo interferonového agonistu představuje Sumiferon®, MultiFeron®, interferon-τ, retikulóza, lidský leukocytový interferon-α a podobně, antagonistu CCR5 představuje SCH-351125 a podobně, farmaceutické činidlo působící na HIV p24 představuje GPG-NH2 (glycyl-prolyl-glycinamid) a podobně, fúzní inhibitor HIV představuje FP-21399 (1,4-bis[3-[(2,4-dichlorfenyl)karbonylamino]-2-oxo-5,8-dinatriumsulfonyl]nafthyl-2,5-dimethoxyfenyl-1,4-dihydrazone), T-1249, Synthetic Polymeric Construction No3, pentafusid, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtid a podobné, agonistu nebo antagonistu IL-2 představuje interleukin-2, Imunace®, Proleukin®, Multikine®, Ontak® a podobné, antagonistu TNF-α představuje Thalomid® (thalidomide), Remicade® (infliximab), curdlansulfát a podobně, inhibitor α-glukozidázy představuje Bucast® a podobně, inhibitor fosforylázy purinových nukleosidů představuje peldesin (2-amino-4-oxo-3H,5H-7-[(3-pyridyl)methyljpyrrol[3,2-d]-pyrimidin) a podobně, agonistu nebo inhibitor apoptózy představuje Arkin Z®, Panavir®, koenzym Q10 (2-deka(3-methyl-2-butenylen)-5,6-dimethoxy-3-methyl-p-benzochinon) a podobné, inhibitor cholinesterázy představuje Cognex(R) a podobně, a imunomodulátor představuje Imunox®, Prokine®, Met-enkefalin (6-de-L-arginin-7-de-L-arginin-8-de-L--valinamid-adrenorfin), WF-10 (1 Ox zředěný roztok tetrachlordekaoxidu), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD070, AK-602 a podobně.
Navíc jsou uvedeny Neurotropin®, Lidakol®, Ancer 20®, Ampligen®, Anticort®, Inactivin® a podobně, PRO-2000, gen Rev M10, HIV specifická cytotoxická T-buňka (CTL imunoterapie, ACTG protokol 080 terapie, CD4< genová terapie), vazebný protein SCA, komplex RBC-CD4, Motexafin gadolinium, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufřerGel®, VivaGel®, vaginální gel Glyminox, laurylsulfát sodný, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 a podobně.
Jako „jiná činidla proti HIV“ a „jiné aktivní látky proti HIV“, které se používají pro násobnou kombinační terapii se sloučeninou podle předmětného vynálezu, upřednostňovány jsou inhibitor reverzní transkriptázy a inhibitor proteázy. Dva nebo tři, nebo dokonce větší počet farmaceutických činidel, majících různý mechanizmus působení, je jedno z výhodných provedení. Navíc je upřednostňován výběr takových farmaceutických činidel, kde nedochází k duplikaci vedlejších účinků.
Specifická kombinace farmaceutických činidel zahrnuje kombinaci skupiny skládající se z léčiv Efavirenz, Tenofovir, Emtricitabin, Indinavir, Nelfinavir, Atanazavir, Ritonavir+ Indinavir, Ritonavir+Lopinavir, Ritonavir+Saquinavir, Didanosin+Lamivudin, Zidovudin+ Didanosin, Stavudin+Didanosin, Zidovudin+Lamivudin, Stavudin+Lamivudin, and Emtriva a
4-oxochinolinová sloučenina [I] podle předmětného vynálezu (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Jako zvláště výhodné mohou být zmíněny kombinace dvou léčiv obsahující Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir, Tenofovir, Emtricitabin, Zidovudin and Lamivudin, a kombinace tří léčiv obsahující Zidovudin+Lamivudin, Tenofovir+Lamivudin, Tenofovir+Zidovudin, Tenofovir+Efavirenz, Tenofovir+Nelfinavir, Tenofovir+lndinavir, Tenofovir+Emtricitabin, Emtricitabin+Lamivudin, Emtricitabin+Zidovudin, Emtricitabin+Efavirenz, Emtricitabin+Nelfinavir, Emtricitabin+ Indinavir, Nelfinavir+Lamivudin, Nelfinavir+Zidovudin, Nelfinavir+Efavirenz, Nelfinavir+I ndinavir, Efavirenz+Lamivudin, Efavirenz+Zidovudin a Efavirenz+lndinavir.
Některé příklady způsobů výroby sloučenin použitých pro provedení předmětného vynálezu jsou ukázány v následujícím. Avšak způsoby výroby sloučenin podle předmětného vynálezu nejsou těmito příklady omezeny.
Dokonce při absenci popisu ve způsobu výroby může být uskutečněna efektivní výroba, kde je to nutné, zavedením chránící skupiny do funkční skupiny, následované jejím odstraněním v následujícím kroku, použitím sloučeniny s funkční skupinou jako prekurzoru v každém stupni a konverzí skupiny na požadovanou funkční skupinu ve vhodném kroku, záměnou pořadí jednotlivých způsobů výroby a kroků, nebo jinou metodou.
Rozpracování v každém kroku může být uskutečněno obvyklým způsobem, kde se izolace a čištění provádí výběrem nebo kombinací konvenčních metod, jak je to nutné, jako je krystalizace, rekrystalizace, destilace, gelová chromatografie, chromatografie na silikagelu, preparativní HPLC a podobně.
« ·
Způsob výroby 1-1
Krok 1 |
kde Hal je halogenový atom jako je atom chlóru, atom brómu a podobně; Hal1 je halogenový atom, jako je atom brómu, jódu a podobně; R1A je „C^o alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B definované výše; R2* je „CM alkylová skupina definovaná výše, která je výhodné methylová nebo ethylová skupina; ve sloučenině [6] může být každý R2A různý, ale výhodně stejný; (R3)„ je substituent kteréhokoliv z R31, R32 a R33, který může být stejný nebo různý; n je celé číslo od 1 do 3; kde substituent R3 nesubstituuje současně na pozicích označených *, všechny symboly znamenají to, co je definováno výše.
Krok 1
Pod proudem argonu nebo dusíku reaguje zinkový prášek a 1,2-dibromethan v rozpouštědle se zahříváním, a přidá se trimethylsilylchlorid, aby se umožnila reakce. Poté se do reakčního roztoku přidá roztok sloučeniny i, aby v reakci vznikla sloučenina 2.
• ·
Jako výhodná rozpouštědla mohou být zmíněna éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran (THF) a podobně; a uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně.
Krok 2
Sloučenina 2 zreaguje se sloučeninou 3 v rozpouštědle za přítomnosti katalyzátoru, a je-li to nutné, ligandů jako je trifenylfosfin, tri(2-furyl)fosfin a podobně, a pod proudem argonu nebo dusíku za chlazení nebo zahřívání za vzniku sloučeniny 4.
Jako katalyzátory mohou být zmíněny paládiové katalyzátory, jako je bis(dibenzylidenaceton)paládium, tris(dibenzylidenaceton)dipaládium, dichlorbis(trifenylfosfin)paládium, dichlorbis(benzonitril)paládium, dichlorethylendiaminpaládium, acetát paládia, tetrakis(trifenylfosfin)paládium a podobné, a niklový katalyzátor a podobně.
Jako výhodná rozpouštědla mohou být zmíněna éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran (THF) a podobné; a uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně.
Krok 3
Sloučenina 4 se redukuje obvyklým způsobem, jako je redukce zinkem nebo železem za neutrálních nebo alkalických podmínek; železo a kyselina; cín nebo chlorid cínatý a koncentrovaná kyselina chlorovodíková; sulfid alkalického kovu; hydrogensiřičitan alkalického kovu a podobně, katalytickou redukcí ve vodíkové atmosféře a podobně za vzniku sloučeniny 5.
Například ke sloučenině 4 se přidá kyselina octová a zinkový prášek za chlazení, a směs se nechá zreagovat za teploty místnosti za vzniku sloučeniny 5. Alternativně se k roztoku sloučeniny 4 v míchaném roztoku THF a methanolu přidá paládium na uhlí a směs se nechá zreagovat ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti za vzniku sloučeniny 5.
Krok 4
Sloučenina 5 zreaguje se sloučeninou 6 v rozpouštědle.
Jako výhodná rozpouštědla mohou být zmíněna alkoholová rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol a podobné; uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan a podobné; éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobně a směsi těchto rozpouštědel.
Poté po odstranění rozpouštědla se zbytek nechá zreagovat v rozpouštědle, jako je difenyléter nebo směs difenyléteru a bifenylu, jako je Dowtherm® (Fluka) a podobné, za zahřívání a vzniku sloučeniny 7.
Krok 5 « ·
Sloučenina 7 zreaguje se sloučeninou 8 v rozpouštědle za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 1-1.
Jako báze mohou být zmíněny uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobně, výhodné uhličitan draselný.
Jako rozpouštědla mohou být zmíněna uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; éterová rozpouštědla, jako 1,4-dioxan, diethyéter, 1,2dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobně; polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobné a směsi těchto rozpouštědel.
Krok 6
Sloučenina 1-1 se podrobí hydrolýze v rozpouštědle při teplotě místnosti nebo při zahřívání za zásaditých podmínek s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem lithným a podobné, nebo za kyselých podmínek s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou a po za vzniku sloučeniny I-2.
Jako rozpouštědla mohou být zmíněna alkoholová rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol a podobně; uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan a podobně; éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobné; polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně; voda a směsi těchto rozpouštědel.
Reakcí stejným způsobem, jaký byl uveden ve výrobním způsobu 1-1, s použitím sloučeniny 20 reprezentované vzorcem
místo sloučeniny [3] se může získat sloučenina [I].
Výrobní způsob 1-2
Příklad výrobního způsobu s použitím sloučeniny [9], ve kterém byla zavedena chránící skupina hydroxylu
kde r je celé číslo od 1 do 6, RP1 je skupina chránící hydroxyl, a ostatní symboly jsou definované výše.
Krokl
Sloučenina 7, získaná stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1 -1, a sloučenina 9 se nechají zreagovat stejným způsobem, jako ve výrobním způsobu 1-1, kroku 5, za vzniku sloučeniny 10.
Krok 2
Chránící skupina se ze sloučeniny 10 odstraní obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny F3.
Jako skupina chránící hydroxyl mohou být zmíněny acetylová skupina, methyloxykarbonylová skupina, methoxymethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina, trimethylsilylová skupina, terc.-butyldimethylsilylová skupina, terc.-butyldifenylsilylová skupina a podobně.
Například jestliže RP1 je acetylová nebo methoxykarbonylová skupina, reakcí se zahříváním v přítomnosti báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně se dosáhne odstranění chránící skupiny. Může být také uplatněno působení obsahující přidání koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahřívání, zahřívání v koncentrovaném vodném amoniaku a podobně.
Například jestliže RP1 je terc.-butyldimethylsilylová skupina, odstranění chránící skupiny může být dosaženo působením fluoridem tetrabutylamonným v THF při teplotě místnosti, působením hydroxidu sodného v THF při teplotě místnosti, působením směsi kyseliny octové, vody a THF při teplotě místnosti nebo se zahříváním a podobně. V tomto kroku se odstranění chránící skupiny a hydrolýza R2* mohou provést ve dvou stupních.
Výrobní způsob 2-1 kde Hal2 je atom halogenu a výhodně atom fluoru nebo chlóru, RC3 a RC4 jsou stejné nebo různé a každá je nižší alkylová skupina, jako je methyl, ethyl a podobné, R1B je „C^w alkylová skupina, popřípadě substituovaná 1 až 3 substituenty, vybranými z atomu halogenu a skupiny B“ definované výše, „C^o uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny A“ definované výše, „heterocyklická skupina substituovaná 1 až 5 substituenty vybranými ze skupiny A“ definované výše nebo ,,-ORM“ definovaná výše, a ostatní symboly jsou definované výše, kde substituent R3 není substituován na pozicích označených *
Krok 1
Zde je Hal1 výhodně bróm nebo jód, a sloučenina 12 může být získána konvenční halogenací.
Například sloučenina 11 se nechá zreagovat s halogenačním činidlem, jako je Nbromsukcinimid, N-jodsukcinimid a podobně v rozpouštědle,jako je kyselina trifluormethansulfonová, kyselina octová, koncentrovaná kyselina sírová , DMF a podobně při teplotě místnosti nebo se zahříváním za vzniku sloučeniny 12.
• ·
Krok 2
Halogenid kyseliny se získá obvyklým způsobem, například reakcí sloučeniny T2 při zahřívání s halogenačním činidlem, jako je oxalylchlorid, thionylchlorid a podobné v rozpouštědle, jako jsou uhlovodíková rozpouštědla (tj. toluen, xylen atd.); halogenovaná rozpouštědla (tj. dichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan apod ), ethylacetát a podobně.
Jestliže se zde jako halogenační činidlo použije například thionylchlorid, může se přidat katalytické množství dimethylformamidu.
Poté se sloučenina 13 přidá pro uskutečnění reakce do rozpouštědla za přítomnosti báze jako je triethylamin, diisopropylethylamin, uhličitan draselný, pyridin a podobně při teplotě místnosti nebo se zahříváním, po němž se výsledná sloučenina nechá zreagovat se sloučeninou 14 při teplotě místnosti nebo se zahříváním za vzniku sloučeniny 15.
Jako výhodná rozpouštědla mohou být zmíněna uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan a podobně; éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahyd rotu ran a podobně, polární rozpouštědla, jako je acetonitril a podobně, ethylacetát a směsi těchto rozpouštědel.
Krok 3
Sloučenina 15 se nechá zreagovat v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný hydroxid lithný, terc.-butoxid draselný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobně v rozpouštědle za vzniku sloučeniny 16.
Při jednom z výhodných způsobů výroby se může nechat zreagovat sloučenina 15 za přítomnosti 1,8-diazabycyklo[5,4,0]-7-undecenu v rozpouštědle při teplotě místnosti nebo se zahříváním za vzniku sloučeniny 16.
Jako výhodná rozpouštědla mohou být zmíněna uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan a podobné; éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobné, polární rozpouštědla, jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně a směsi těchto rozpouštědel.
Krok 4
Sloučenina 16 se nechá zreagovat se sloučeninou 2 stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1 -1, krok 2, za vzniku sloučeniny M.
Krok 5
Sloučenina I-4 se podrobí hydrolýze stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1-1, krok 6, za vzniku sloučeniny £5.
• ·
Výrobní způsob 2-2
Příklad výrobního způsobu, obsahujícího zavedení a odstranění skupiny chránící hvdroxvl
Cl 3]
Krok 1
H/l— (Ctyr—OH C1 73
Krok 1
Sloučenina 12, získaná stejným způsobem jako při výrobním způsobu 2-1, krok 1, se nechá zreagovat se sloučeninou 13 a sloučeninou 17 stejným způsobem jako při výrobním způsobu 2-1, krok 2 za vzniku sloučeniny 18.
Krok 2
Chránící skupina se zavede na hydroxylovou skupinu sloučeniny 18 obvyklým způsobem a poté se sloučenina cyklizuje stejným způsobem jako při výrobním způsobu 2-1, krok 3 za vzniku sloučeniny 19.
Alternativně se sloučenina 18 cyklizuje stejným způsobem jako při výrobním způsobu 2-1, krok 3 a poté se zavede chránící skupina na hydroxylovou skupinu obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny 19.
Například jestliže RP1 je terc.-butyldimethylsilylová skupina, sloučenina 18 se může nechat zreagovat s pyridinem a methylkarbonátchloridem v rozpouštědle, jako je chloroform, za chlazení nebo při teplotě místnosti.
Podobný výrobní způsob se může použít pro NH2-R1A, kde R1A je Ci.w alkylová skupina, substituovaná alespoň jednou hydroxylovou skupinou namísto sloučeniny 17.
Krok 3
Sloučenina 1-6 se podrobí hydrolýze obvyklým způsobem stejným jako ve výrobním způsobu 1 -2, krok 2, za vzniku sloučeniny I-7. V tomto kroku se odblokování RP1 a hydrolýza R2* může provádět ve dvou stupních.
Výrobní způsob 3
kde RA7’je C, -io alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B, a ostatní symboly jsou definovány výše.
Fluorový atom na 4- oxochinolinu se může převést na -ORa7, -SRa7 nebo -NRa7Ra8 reakcí s nukleofilním činidlem obvyklým způsobem. Ty se můžou dále převést na -NRa7CORa9 nebo -N=CH-NRa10Ra11 obvyklým způsobem.
Tento způsob výroby je vhodný pro zavedení substituentu na pozici 7 4-oxochinolinu.
Výrobní způsob 3-1
Alkoxyskupina se zavede do sloučeniny 21 obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny L8.
Sloučenina I-8 se může získat například reakcí s alkoxidem kovu se zahříváním v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol a podobné, a poté hydrolýzou.
· • · · ·
Rozpouštědlo a alkoxid kovu je třeba použít podle požadované alkoxyskupiny.
V případě methoxyskupiny se nechá zreagovat methanolát sodný nebo draselný v methanolu, a v případě ethoxyskupiny ethanolát sodný nebo draselný v ethanolu.
Výrobní způsob 3-2
Sloučenina 21 se podrobí aminaci obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny F9. Například sloučenina 1-9 se může získat reakcí s aminem v neaktivním organickém rozpouštědle, jako je THF, dioxan, chloroform, dichlormethan, methanol, ethanol, pyridin a podobně při zahřívání.
Navíc se může sloučenina 1-9 získat také reakcí s aminem při mikrovlnném ozařování v DMF.
Výrobní způsob 4
Příklady výrobních způsobů intermediátů sloučeniny 12 jsou ukázány níže.
[28] [12Ί kde každý symbol je definován výše.
Krokl
Chránící skupina se zavede na karboxylovou kyselinu sloučeniny 22 obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny 23.
V případě esterifkace se může například sloučenina UU získat reakcí s alkylačním činidlem, jako je jodmethan a podobně v rozpouštědlech, jako je DMF, THF, toluen a podobně v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobné.
• ·· * ·· · · · • · * * · • * · · · · · · • · · · • ··· ·· ·
Krok 2
Sloučenina 23 se zredukuje obvyklým způsobem stejným jako ve výrobním způsobu 1 -1, krok 3 za vzniku sloučeniny 24.
Krok 3
Sloučenina 24 se podrobí halogenaci obvyklým způsobem stejným jako ve výrobním způsobu 2-1, krok 1 za vzniku sloučeniny 25.
Krok 4
Sloučenina 25 se podrobí diazotaci dusitanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou ve vodě nebo v neaktivním organickém rozpouštědle, jako je THF, dioxan, ethylacetát, chloroform, dichlormethan methanol, ethanol, pyridin a podobně za chlazení nebo při teplotě místnosti, a poté se podrobí halogenaci s halogenidem mědi, jako je chlorid mědnatý a podobně a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za chlazení nebo zahřívání za vzniku sloučeniny 26. Zde je Hal2 výhodně atom chlóru.
Krok 5
Hydroxylová skupina sloučeniny 26 se odblokuje obvyklým způsobem za vzniku sloučeniny 27.
Například jestliže RP1 je methylová skupina, sloučenina 27 se může získat reakcí s bromidem boritým v dichlormethanu za chlazení.
Krok 6
Sloučenina 27 se nechá zreagovat se sloučeninou 8 za přítomnosti báze v rozpouštědle za vzniku sloučeniny 28.
Jako sloučenina 8 může být uvedeno alkylační činidlo, jako je jodethan a podobně.
Jako báze může být uveden uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrid lithný, hydrid sodný, hydrid draselný a podobně, s výhodou uhličitan draselný.
Jako rozpouštědla mohou být zmíněna alkoholová rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, n-propanol, izopropanol a podobně; uhlovodíková rozpouštědla, jako benzen, toluen, hexan, xylen a podobně; halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan a podobné; éterová rozpouštědla, jako
1,4-dioxan, diethyéter, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran a podobně; polární rozpouštědla, » · · * · · ♦ ····· • · -*··*. ········ · · · ··· ·· ♦ jako je dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril a podobně; voda a směsi těchto rozpouštědel.
Krok 7
Sloučenina 28 se podrobí hydrolýze obvyklým způsobem stejným jako ve výrobním způsobu 1 -1, krok 6 za vzniku sloučeniny 12‘.
Krok 8
Jestliže RP1 ve sloučenině 26 je požadovaný substituent, sloučenina 12‘ se může získat stejným způsobem jako v kroku 7.
Výrobní způsob 5
kde každý symbol je definovaný níže.
Krokl
Sloučenina 28 se podrobí hydrolýze obvyklým způsobem stejným jako ve výrobním způsobu 2-1, krok 1 za vzniku sloučeniny 30.
• ·
Krok 2
Sloučenina 30 se podrobí reakci se sloučeninou 13 a sloučeninou 17 stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 2-1, krok 2 za vzniku sloučeniny 31.
Krok 3
Sloučenina 31 se podrobí reakci stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 2-1, krok 3 za vzniku sloučeniny 32.
Krok 4
Sloučenina 32 se podrobí reakci stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 2-2, krok 2 za vzniku sloučeniny 33.
Krok 5
Sloučenina 33 se podrobí reakci se sloučeninou 2 stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1-1, krok 2 za vzniku sloučeniny 1-10.
Krok 6
Sloučenina 1-10 se podrobí hydrolýze stejným způsobem jako ve výrobním způsobu 1 -2, krok 2 za vzniku sloučeniny 1-11.
Krok 7
Sloučenina 1-12 se může získat zavedení alkoxyskupiny do sloučeniny 1-11 obvyklým způsobem podobným jako ve výrobním způsobu 3-1.
4-oxochinolinová sloučenina představovaná vzorcem i podle předmětného vynálezu , její farmaceuticky přijatelná sůl a způsob výroby jsou vysvětleny v detailech odkazem na příklady provedení, které nejsou stavěny jako omezující.
Příklad 1
Příprava roztoku chloridu 2,3-dichlorbenzylzinečnatéhov v THF
Pod proudem argonu se k suspenzi zinkového prachu (55,1 g, 843 mmol) v tetrahydrofuranu (THF; 56 ml) přidá 1,2-dibromethan a směs se zahřívá pod refluxem 5 min.. Poté se přidá trimethylsilylchlorid (8,6 ml, 421,7 mmol) při 0 °C a směs se míchá při 0 °C 5 min., po kterých se po kapkách přidává roztok 2,3-dichlorbenzylchloridu (82,4 g,
421,7 mmol) v THF (330 ml) za chlazení ledem. Po dokončení přidávání po kapkách se směs zahřála na teplotu místnosti a míchala 1 hodinu za vzniku chloridu 2,3-dichlorbenzylzinečnatého v THF.
Příklad 1-1
Syntéza 6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3chinolinkarboxylové kyseliny • · · · ···<
• · · · · · «··· • · · · · ♦ , ········ «·· ·»· « · 4
Krok 1 Syntéza 1,2-dichlor-3-(4-nitrobenzyl)benzenu
Pod proudem argonu se rozpustily (dibenzylidenaceton)paládium(O) (0) (3,2 g, 5,6 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (2,6 g, 11,2 mmol) v THF (310 ml). K tomuto roztoku se po kapkách přidal roztok chloridu 2,3-dichlorbenzylzinečnatého v THF, získaný v příkladu 1, kanylou za chlazení ledem, a poté se přidal roztok 4-jodnitrobenzenu (70 g, 281 mmol) v THF (700 ml) po kapkách. Po míchání při teplotě místnosti po 2 hodiny se k reakčnímu roztoku přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se zfiltrovala přes Celit. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a pevný podíl vysrážený během koncentrování se zfiltroval. Filtrát se opět zkoncentroval za sníženého tlaku a pevný podíl vysrážený během koncentrování se zfiltroval. Pevné podíly se spojily, promyly N-hexanem a vysušily ve vakuu za vzniku předmětného produktu 60,2 g, výtěžek 76 %) jako světle hnědé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ) ICT4 %: 4,24(2H,s), 7,09(1 H,d,J=7,7Hz),
7,18(1 H,dd,J=7,8Hz,7,9Hz), 7,32(2H,d,J=8,9Hz), 7,40(1 H,d,J=8,0Hz), 8,15(2H,d,J=8,7Hz)
MS(ESI): M- 280
Krok 2 Syntéza 4-(2,3-dichlorbenzyl)fenylaminu
1,2-dichlor-3-(4-nitrobenzyl)benzen (25,0 g, 88,6 mmol), získaný v kroku 1, se rozpustil v kyselině octové (400 ml) a po částech se přidal zinkový prach (70 g, 1,1 mol) při 0 °C. Směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se zfiltrovala přes Celit a promyla ethanolem. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a pevný podíl vysrážený během koncentrování se zfiltroval. Pevná látka získaná filtrací se promyla diethyléterem a rozpustila v ethylacetátu (500 ml) a vodě (500 ml). K neutralizaci vodné vrstvy se přidal 4N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělila a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem. Organické vrstvy se spojily, promyly vodou a nasycenou solankou a vysušily nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a pevný podíl vysrážený během koncentrování se zfiltroval. Získaná pevná látka se promyla n- hexanem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (18,1 g, výtěžek 81 %) jako světle hnědé pevné látky.
1H NMR (CDCI3 400MHz) (δ) W4 %: 3,52(2H,brs), 4,01 (2H,s), 6,63(2H,d,J=8,2Hz), 6,97(2H,d,J=8,1Hz), 7,02(1 H,d,J=7,6Hz), 7,09(1 H,dd,J=7,8Hz,7,8Hz), 7,31(1H,d,J=7,8Hz)
MS(ESI): M+ 252
Krok 3 Syntéza ethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu
4-(2,3-Dichlorbenzyl)fenylamin (10,0 g, 39,7 mmol), získaný v kroku 2, se rozpustil v toluenu (100 ml) a přidal se diethylethoxymethylenmalonát (8,8 ml, 43,7 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 3 hodiny. Reakční roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku a přidal se difenyléter (100 ml) pro rozpuštění zbytku. Směs se míchala při zahříváni na 250 °C 3 hodiny. Poté, co směs zchladla, se do reakčnfho roztoku přidal n-hexan a sraženina se zfiltrovala, promyla chloroformem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (10,1 g, výtěžek 68 %) jako světle žluté pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ)1 θ’4 %: 1,27(3H,t,J=7,1Hz), 4,20(2H,q,J=7,1Hz), 4,27(2H,s), 7,34-7,41 (2H,m), 7,55-7,57(3H,m), 7,90(1 H,s), 8,49(1 H,d,J=6,6Hz),
12,26(1 H, brs)
MS(ESI): M+ 376
Krok 4 Syntéza ethyl-1 -(2-acetoxyethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu
Ethyl-6-(2,3-dichlrobenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát, získaný v kroku 3 (400 mg, 1,1 mmol), se suspendoval v dimethylformamidu (DMF, 8 ml) a přidal se 2-bromethyl-acetát (152 μΙ, 1,4 mmol) a uhličitan draselný (400 mg, 3,2 mmol). Směs se míchala při zahřívání na 80 °C. Během zahřívání se přidal dvakrát 2-bromethylacetát (152 μΙ,
1,4 mmol) a směs se míchala při 80 °C celkem 1,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se přidal nasycený vodný chlorid amonný k reakční směsi sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (468 mg, výtěžek 95 %) jako bílé pevné látky.
• « · · « · * • * « · ·· ··«·>>
• “ · · π • » ·«· ·>·· a « <
1Η NMR(DMSO-d6 400ΜΗζ) (6)10^ %: 1,25(3H,t>J=9,3Hz), 1,88(3H,s),
4,20(2H,q1J=9,3Hz), 4,27(2H,s), 4,33-4,41 (2H,m), 4,59-4,62(2H,m), 7,32-7,41 (3H,m),
7,54(1 H,dd,J=2,9Hz,10,2Hz), 7,64(1 H,dd, J=2,4Hz,11,2Hz), 7,81 (1 H,d,J=11,7Hz),
7,88(1 H,d,J=2,4Hz), 8,57(1 H,s)
Krok 5 Syntéza 6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethyl-1-(2-acetoxyethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylát, získaný v kroku 4 (6,0 g, 13,0 mmol), se suspendoval v ethanolu (480 ml) a přidal se 4N vodný roztok hydroxidu sodného (84 ml, 21 mmol) Směs se zahřívala pod refluxem 30 min. Po zchladnutí směsi se reakční směs částečně zkoncentrovala za sníženého tlaku. Přidala se kyselina chlorovodíková a sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a ethanolem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (4,5 g, výtěžek 85 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-cf6400MHz) (δ)ΙΟ4 %: 3,75(2H, t, J=4,7Hz), 4,36(2H, s), 4,60(21-1, t, J=4,8Hz), 4,98(1 H, brs), 7,37-7,39(1 H, m), 7,45(1 H, dd, J=1,4, 7,6Hz), 7,57(1 H, dd, J=1,5, 8,0Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,02(1 H, d, J=8,8Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 8,86(1 H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 392 b.t.: 247-249 °C
Příklad 1-2 Syntéza 6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Krok 1 Syntéza 2,3-difluor-5-jodbenzoové kyseliny
F F
2,3-Difluorbenzoová kyselina (5,0 g, 31,6 mmol) se rozpustila v trifluormethansulfonové kyselině (25 ml) a přidal se N-jodsukcinimid (8,55 g, 38 mmol) po částech při 0 °C pod proudem argonu. Směs se míchala 3 hod. při laboratorní teplotě, a reakční směs se nalila do siřičitanu sodného v ledové vodě. Směs se míchala a sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (7,5 g, výtěžek 84 %) jako světle růžové látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)ΙΟ·4 %: 7,74(1H,m), 8,11(1H,m)
MS(ESI): M- 283
Krok 2 Syntéza ethyl 2-(2,3-difluor-5-jodbenzoyl)-3-(2-hydroxyethylamino)akrylátu
2,3-Difluor-5-jodbenzoová kyselina (3,0 g, 10,6 mmol), získaná v kroku 1, se rozpustila v toluenu, a přidal se thionylchlorid a DMF (katalytické množství). Směs se zahřívala pod refluxem 3 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a přidal se THF (15 ml) pro rozpuštění zbytku. Výsledný roztok se přidal po kapkách k roztoku ethyl-3-dimethyl-aminoakryiátu (1,66 g, 11,6 mmol) a triethylaminu ((1,77 ml, 12,7 mmol) v THF (10 ml) a směs se míchala při zahřívání na 50 °C 2,5 hodiny. Po zchladnutí směsi se reakční směs zfiltrovala a promyla THF (10 ml). K filtrátu se přidal aminoethanol (0,77 ml, 12,7 mmol) a směs se míchala při zahřívání na 40 °C 1 hodinu. Po zchladnutí směsi se k reakčnímu roztoku přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 2 :1) za vzniku předmětné sloučeniny (3,8 g, výtěžek 85 %) směsi forem E a Z jako žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (5)10* %: 0,91-1,09(3H,m), 1,80-1,89(1 H,m), 3,523,63(2H,m), 3,83-3,91 (2H,m), 3,98-4,09(2H,m), 7,36-7,52(2H,m), 8,15(1 H,d,J=14,4Hz), 9,6(0,22H,brs), 11,0(0,78H,brs)
MS(ESI): M+ 426
Krok 3 Syntéza ethyl-2-(2,3-difluor-5-jodbenzoyl)-3-[2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)ethylaminojakrylátu
Ethyl 2-(2,3-difluor-5-jodbenzoyl)-3-(2-hydroxyethylamino)akrylát (2,0 g, 4,7 mmol), získaný v kroku 2, se rozpustil v DMF (10 ml), přidal se imidazol (705 mg, 10,4 mmol) a terč.butyldimethylsilylchlorid (1,49 g, 9,9 mmol) a míchal se při teplotě místnosti 4 hodiny.
K reakční mu roztoku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (ethylacetát: hexan 1 : 4) za vzniku předmětné sloučeniny (2,8 g, výtěžek 91 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10^ %: 0,07(6H,s), 0,90(9H,s), 1,07(3H,t,J=7,1 Hz), 3,453,55(2H,m), 3,70-3,80(2H,m), 4,04(2H,q,J=7,1Hz), 7,30-7,50(2H,m), 8,14(1 H,d, J=14,1 Hz), 10,80-11,10(1 H,m)
MS(ESI): M+ 540
Krok 4 Syntéza ethyl-1,4-dihydro-8-fluor-6-jod-1-[2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]4-oxo-3-chinolinkarboxylátu
C02Et
OTBDMS
Ethyl-2-(2,3-difluor-5-jodbenzoyl)-3-[2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)ethylamino]akrylát (2,3 g, 4,3 mmol), získaný v kroku 3, se rozpustil v THF (25 ml) a přidal se hydrid sodný (256 mg, 6,4 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchala při 0 °C po 1 hodinu. Přidala se 1N kyselina chlorovodíková (6,4 ml. 6,4 mmol) pro neutralizaci reakčního roztoku. Dále se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (ethylacetát: hexan 1 :2 až ethylacetát: hexan 2 :1) za vzniku předmětného produktu (2,0 g, výtěžek 92 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10^ %: -0,12(6H,s), 0,79(9H,s), 1,38(3H,t, J=7,1 Hz), 3,904,00(2H,m), 4,37(2H,q,J=7,1Hz), 4,40-4,50(2H,m), 7,69(1H,dd,J=2,0Hz,13,7Hz),8,40(1H,s), 8,69(1 H,d,J=2,0Hz)
MS(ESI): M+ 520
Krok 5 Syntéza ethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1-[2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu
OTBDUS
OTBDUS
Pod proudem argonu se přidal 1M roztok (2,9 ml, 2,9 mmol) chloridu 2,3-dichlorbenzylzinečnatého v THF, získaný stejným způsobem jako v referenční příkladu 1, do THF (20 ml), a poté se přidaly bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (22 mg, 0,039 mmol), tri(2—furyl)fospfn (18 mg, 0,077 mmol) a ethyl-1,4-dihydro-8-fluor-6-jod-1-[2-(terc.butyldimethyl-silyloxy)ethyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylát (1,0 g, 1,9 mmol), získaný v kroku 4. Směs se míchala při teplotě místnosti 17 hodin, a poté se přidal roztok (1,0 ml, 1,0 mmol) chloridu 2,3-dichorbenzylzinečnatého v THF. Směs se zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po zchladnutí směsi se přidal nasycený roztok chloridu amonného a nerozpustné podíly se odfiltrovaly s Celitem. Filtrát se extrahoval ethylacetátem, a organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (ethylacetát: hexan 1 :1) a poté preparativní tenkovrstvou chromatografii (ethylacetát: chloroform 1 : 2) za vzniku předmětného produktu (562 mg, výtěžek 53 % jako světle žlutého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ’4 %: -0,13(6H,s), 0,79(9H,s), 1,38(3H,t,J=7,1 Hz), 3,904,00(2H,m), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q,J=7,1Hz), 4,40-4,50(2H,m), 7,10-7,50(4H,m), 8,208,30(1 H,m), 8,39(1 H,s)
MS(ESI): M+ 552
Krok 6 Syntéza ethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylátu
Ethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1 -[2-(terc.-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-oxo-3-chinolinkarboxylát (350 mg, 0,63 mmol), získaný v kroku 5 se rozpustil v THF (25 ml) a přidal se tetrabutylamoniumfluorid (1M roztok v THF; 1,9 ml, 1,9 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidala voda a sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (279 mg, kvantitativní výtěžek) jako světle žlutá pevná látka.
• * • · · · · ·· »·«·· • · · « · « * ···· ···» «·· ··· er » 1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (8)1 θ'4 %: 1,27(3H,t,J=7,1Hz), 3,65-3,80(2H,m)I 4,21(2H,q,J=7,1Hz), 4,40-4,50(2H,m), 4,99(1 H,m), 7,30-7,90(5H,m), 8,47(1 H,s)
MS(ESI): M+ 438
Krok 7 Syntéza 6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny
Ethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1,4-dihydro-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylát (80 mg, 0,18 mmol), získaný v kro 6, se rozpustil ve směsi ethanolu (2 ml) a THF (1 ml), a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se míchal se zahříváním na 60 °C 1 hodinu. Po zchladnutí směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Sraženina se zfiltrovala, promyla 30% vodným ethanolem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (70 mg, výtěžek 93 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10-4 %: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s), 14,80 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Příklad 3-38
Krok 1
NCt, NO2
Kyselina 2-chlor-3-nitrobenzoová (6,00 g, 29,77 mmol) se rozpustila v kyselině trifluormethansulfonové (40 ml) a po částech se přidal N-jodsukcinimid (7,37 g, 32,76 mmol) při 0 °C. Směs se míchala při 40 °C 4 hodiny a reakční směs se nalila do ledové vody. Po míchání se sraženina zfiltrovala promyla vodou a vysušila ve vakuu. Získaná sraženina se rozpustila v methanolu (50 ml), přidalo se katalytické množství kyseliny sírové, a směs se zahřívala pod refluxem 5,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 4) za vzniku předmětného produktu 5,35 g, výtěžek 53 %) jako světle žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)104 %: 3,98(3H, s), 8,11 (1H, d, J=2,1Hz), 8,24 (1H, d, J=2,1Hz)
Krok 2
Vel γ cl
NO, NO,
Sloučenina získaná v kroku 1 (5,35 g, 15,67 mmol) se rozpustila v methanolu (25 ml) a přidal se 4N roztok hydroxidu draselného (10,00 ml, 4 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 30 min..Po vychladnutí směsi se přidala 1N kyselina chlorovodíková k reakční směsi a vysrážená pevná látka se zfiltrovala a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (4,99 g, výtěžek 97 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10^ %: 8,14 (1H, d, J=2,0Hz), 8,39 (1H, d, J=2,1Hz)
Krok 3
V^Cl
NQ?
Sloučenina získaná v kroku 2 (4,99 g, 15,24 mmol) se rozpustila v toluenu (50 ml) a přidal se thionylchlorid (5,00 ml, 68,54 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a přidal se tetrahydrofuran (80 ml) k rozpuštění zbytku. Výsledný roztok se po kapkách přidal k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (2,29 g, 16,00 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a směs se míchala při zahřívání na 50 °C 10 hodin. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidal aminoethanol (1,10 ml, 18,23 mmol) a směs se míchala se zahřívání na 40 °C
1,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 2 :1) za vzniku předmětného produktu (5,35 g, výtěžek 75 %) směsi E a Z formy jako žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ'4 %: 0,82-1,01 (3H, m), 3,63 (2H, br), 3,85-4,06 (4H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 9,78 (0,16H, br), 11,15 (0.84H, br)
Krok 4
τςΖΐ wH
NO, NO, k,
OH OTBDM5
Sloučenina získaná v kroku 3 (5,35 g, 11,42 mmol) se rozpustila v dimethylformamidu (50 ml) a přidal se imidazol (1,71 g, 25,12 mmol) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (3,62 g,
24,02 mmol).Směs se míchala při teplotě místnosti 30 min.. K reakční směsi se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci dala koncentrace za sníženého tlaku pevný produkt (7,10 g) jako světle žlutou pevnou látku.
Krok 5
lyVSiC^Et _ 1 tczi nh
NO,
OTBDMS
Pevný produkt získaný v kroku 4 (7,10 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (70 ml) a přidal se hydrid sodný (731 mg, 18,27 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchala při 0 °C 45 minut. K reakční směsi se přidala 1N kyselina chlorovodíková (18,3 ml) a voda a směs se míchala, a poté se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 4 až 1 : 2) za vzniku předmětného produktu (5,58 g, výtěžek 84 %) jako žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10-4 %: -0,14 (6H, s), 0,73 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 3,74 (2H, t, J=4,6Hz), 4,02 (2H, t, J=4,6Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 8,13 (1H, d, J=2,2Hz), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=2,2Hz)
Krok 6
CO^Et
Sloučenina získaná v kroku 5 (5,00 g, 9,15 mmol) se rozpustil v tetrahydrofuranu 100 ml) a přidalo se bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (105 mg, 0,18 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (85 mg, 0,37 mmol) pod proudem argonu. Po kapkách se při 60 °C přidal roztok bromidu
3- chlor-2-fluorbenzylzinečnatého (11,90 mmol) v tetrahydrofuranu, připravený podle příkladu
4- 32, krok 4. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 4 hodiny. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidal nasycený roztok vodného chloridu amonného a nerozpustný materiál se odfiltroval s Celitem. Filtrát se extrahoval ethylacetátem, organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 2 až 1 :1) za vzniku předmětného produktu (2,67 g, výtěžek 52 %) jako hnědého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)10^ %: -0,19 (6H, s), 0,70(9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 3,73 (2H, t, J=4,6Hz), 4,03 (2H, t, J=4,6Hz), 4,14 (2H, s), 4,38 (2H, q, J=7,1Hz), 7,02-7,14 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=2,2Hz), 8,50 (1H, s), 8,59 (1H, s)
Krok 7
Sloučenina získaná v kroku 6 (1,00 g, 1,79 mmol) se rozpustila v kyselině octové (20 ml) a přidal se zinkový prášek (1,16 g, 17,76 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala přes Celit a k filtrátu se přidal nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Směs se extrahovala ethylacetátem, organická vrstva se dostatečně promyla nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát). K získanému zbytku se přidal diethyléter a směs se ošetřila ultrazvukem. Po filtraci se vysušil ve vakuu za vzniku předmětného produktu (730 mg, výtěžek 77 %) jako světle oranžové pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)10^4 %. -0,06 (6H, s), 0,77(9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,1Hz), 4,01 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=4,7Hz), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 4,50 (2H, brs), 4,75 (2H, t, J=4,7Hz), 6,81 (1H, s), 6,94-7,08 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,34 (1H, s)
Krok 8
Sloučenina získaná v kroku 7 (100 mg, 0,19 mmol) se rozpustila v dimethylformamidu (2 ml) a přidal se jodmethan (0,029 ml, 0,47 mmol) a hydrid sodný 23 mg, 0,56 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. K reakční směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové, a směs se míchala a extrahovala ethylacetátem, organická vrstva se dostatečné promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 2) za vzniku hrubého produktu (45 mg) jako světle červené látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)10* %: -0,33 - -0,29 (6H, m), 0,64-0,69 (9H, m), 1,231,41 (3H, m), 2,66-2,70 (6H, m), 3,55-3,59 (2H, m), 4,36-4,4,2 (4H, m), 4,82-4,96 (2H, m), 6,96-7,11 (2H, m), 7,23-7,30(2H, m), 8,16-8,15 (1H, m), 8,40-8,66 (1H, m) • ·
Krok 9
Hrubý produkt, získaný v kroku 8 (45 mg), se rozpustil v tetrahydrofuranu (1 ml), a přidal se 1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu (1,00 ml, 1,00 mmol) v THF. Směs se míchala při teplotě místnosti 5 minut. K reakční směsi se přidal ethanol (1 ml) a 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1, ml, 1,00 mmol), a směs se zahříval pod refluxem 2 hodiny. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Směs se míchala a extrahovala dvakrát chloroformem. Organická vrstva se promyla nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. . Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a podrobil silikagelové chromatografií (chloroform : methanol: kyselina octová 10:1: 0,1) za vzniku pevného vyčištěného produktu. K pevnému vyčištěnému produktu se přidal vodný ethanol a směs se ošetřila ultrazvukem. Po filtraci se filtrát vysušil ve vakuu za vzniku předmětného produktu (22 mg, výtěžek 27 %) jako béžové pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)1 θ'4 %: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS(ESI): M+419
Příklad 3-62
Krok 1
Kyselina 2,4-difluor-5-jodbenzoová (3,00 g, 10,60 mmol) získaná v příkladu 4-33, krok 1 se rozpustila v toluenu (10 ml) a přidal se thionylchlorid (3,00 ml, 41,10 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství). Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a k rozpuštění zbytku se přidal tetrahydrofuran (15 ml). Výsledný roztok se přidal po kapkách k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (1,66 g, 11,60 mmol) a triethylaminu (1,77 ml, 12,70 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), a směs se míchala se zahříváním na 50 °C po 2,5 hodin. Po vychladnutí směsi se reakční směs zfiltrovala a promyla tetrahydrofuranem (10 ml). K filtrátu se přidal aminoethanol (0,77 ml, 12,76 mmol) a směs se míchala se zahříváním na 40 °C 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se přidala voda k reakční směsi a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého • · • « tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 2 :1) za vzniku hrubého produktu (3,00g, výtěžek 67 %) směsi E a Z formy jako žluté pevné látky.
Krok 2
-^F ÚNH s
OH
Sloučenina získaná v kroku 2 (3,00 g, 7,06 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (35 ml) a a za chlazení ledem se přidal hydrid sodný (358 mg, 8,95 mmol). Směs se míchal při 0 °C 2,5 hodiny. K reakční směsi se přidal 1N kyselina chlorovodíková (8,9 ml, 8,9 mmol) a voda (35 ml) a směs se míchala. Sraženina se zfiltrovala a vyčistila silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 2 až : 1) za vzniku předmětného produktu (2,52 g, výtěžek 81 %) jako světle žluté látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10-4 %: -0,11(6H, s), 0,79 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,1Hz), 3,96 (2H, t, J=4,8Hz), 4,23(2H, t, J=4,8Hz), 4,38(2H, q, J=7,1Hz), 7,14 (1H, d, J=9,3Hz), 8,47 (1H, s), 8,93 (1H, d, J=7,2Hz)
Krok 4
Sloučenina získaná v kroku 3 (1,00 g, 1,93 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (20ml). Pod proudem argonu se přidalo bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (22 mg, 0,039 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (18 mg, 0,077 mmol). K této směsi se přidal roztok bromidu 3-chlor2-fluorbenzylzinečnatého (2,89 mmol) v tetrahydrofuranu, připraveného jak je uvedeno výše, po kapkách při 60 °C. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se přidal k reakční směsi nasycený roztok chloridu amonného. Nerozpustný materiál se odfiltroval s Celitem. Filtrát se extrahoval ethylacetátem, a organická vrstva se dostatečné promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 2 :1) za vzniku předmětného produktu (573 mg, výtěžek 55%) jako světle žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)1O4 %: -0,12(6H, s), 0,78 (9H, s), 1,38 (3H, t, J=7,1Hz), 3,99 (2H, t), 4,13(2H, s), 4,23 (2H, t), 4,37 (2H, q, J=7,1Hz), 6,96-7,13 (3H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 8,39 (1H, d), 8,46 (1H, s)
Krok 5
Sloučenina získaná v kroku 4 (170 mg, 0,32 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (1 ml) a přidal se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (2,00 ml, 4,00 mmol). Smés se zahřívala pod refluxem 3,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové k reakční směsi, a sraženina se zfiltrovala, promyla 50% vodným ethanolem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (117 mg, výtěžek 94 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (8)10-4 %: 3,73(2H, br), 4,25 (2H, s), 4,58(2H, br),
4,96(1 H, br), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,88(1 H, s), 15,42 (1H, brs)
Krok 6
Sloučenina získaná v kroku 5 (65 mg, 0,17 mmol) se rozpustila v dimethylsulfoxidu (2,5 ml) a ozářena mikrovlnami při 50 W a 120 °C nebo méně po 20 min..Po vychladnutí směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové, a sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (66 mg, výtěžek 96 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)10M %: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22(2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40(1 H, brs)
MS(ESI): M+ 419
Příklad 3-73
Krokl
Kyselina 2,4-difluor-5-jodbenzoová (5,00 g, 17,60 mol) se rozpustila v toluenu (25 ml), a přidal se oxalylchlorid (2,00 ml, 22,93 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství). Smés se míchala při teplotě místnosti 12 hodin. Po zfiltrování reakční směsi se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a přidal se toluen (20 ml). Nerozpustný materiál se odfiltroval s Celitem. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a přidal se tetrahydrofuran (20 ml) k rozpuštění získaného zbytku. Výsledný roztok se přidal po kapkách k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (3,28 g, 2,91 mmol) a triethylaminu (3,70 ml, 26,55 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala voda a ethylacetát (50 ml). Směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dostatečné promyla 1N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vodou (200 ml) a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubého produktu (7024 g) jako hnědého oleje.
Krok 2 i
F
COjEt *N
I
O
COjEt
OH
Hrubý produkt, získaný v kroku 1, (7,24 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidal se (S)-amino1 -butanol (1,89 ml, 21,24 ml). Směs se míchala se zahříváním na 60 °C
1,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v dimethylformamídu (20 ml). Přidal se uhličitan draselný (7,33 g, 53,02 mmol) a směs se míchala při zahřívání na 70 °C 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku. Přidala se voda (150 ml) ke zbytku a směs se míchala při teplotě místnosti 30 min.. Sraženina se zfiltrovala. Získaná pevná látka se promyla vodou (50 ml) a poté směsí (50 ml) hexan : dimetyléter, a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (4,69 g, výtěžek 61 %) jao bílé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (6)10-4 %: 0,97(3H, t, J=7,4Hz), 1,40(3H, t, J=7,1Hz), 1,952,05 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 4,05 (1H, br), 4,34-4,39 (5H, m), 5,59 (1H, br), 7,30 (1H, d, J=10,0Hz), 8,04 (1H, d, J=7,1Hz), 8,58(1 H, s)
Krok 3
co2Et
Sloučenina získaná v kroku 2 (4,69 g, 10,82 mmol) se rozpustila v dimethylformamídu (20 ml) a přidal se imidazol (950 mg, 13,95 mmol) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (1,95 g, 12,96 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 14,5 hodiny. K reakční směsi se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se třikrát promyla vodou a pak nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií ·
(ethylacetát: hexan 3 : 7) za vzniku předmětného produktu (5,06 g, výtěžek 86 %) jako žlutého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)10^ %: -0,08 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,98 (3H, t, J=7,5Hz), 1,40 (3H, t, J=7,2Hz), 1,94-2,10(2H, m), 3,90 (2H, br), 4,35-4,43(3H, m), 7,26 (1H, d, J=9,9Hz), 8,59 (1H, s), 8,95 (1H, d, J=7,2Hz)
Krok 4
OO^Et
Sloučenina získaná v kroku 3 (5,06 g, 9,24 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (20 ml), a přidalo se bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (266 mg, 0,46 mmol) a tri(2furyl)fosfin (215 mg, 0,92 mmol) pod proudem argonu. Roztok bromidu 3-chlor-2fluorbenzylzinečnatého (18,5 mmol) v tetrahydrofuranu, připravený jak je uvedeno výše, se přidal po kapkách. Po ukončení přidávání se směs míchala při zahřívání na 60 °C 1 hodinu Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala voda a ethylacetát a směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dostatečně promyla 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným hydrouhličitanem sodným a nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 :1 až 2 :1) za vzniku předmětného produktu (3,86 g, výtěžek 74 %) jako hnědého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ'4 %: -0,10(3H, s), -0,06(3H, s), 0,752(9H, s), 0,98(3H, t, J=7,4Hz), 1.403H, t, J=7,1Hz), 1,90-2,12(2H, m), 3,89 (2H, br), 4,12 (2H, s), 4,35-4,49(3H, m), 6,97-7,08 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 8,40 (1H, d, J=8,7Hz), 8,58(1 H, s)
Krok 5
Ke sloučenině získané v kroku 3 (3,86 g, 6,85 mmol) se přidal 28% methanolát sodný v methanolu (40,00 ml, 0,20 mol) a voda (2,00 ml, 0,11 mol), a směs se zahřívala pod refluxem 5,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidala 6N kyselina chlorovodíková. Směs se míchala a extrahovala dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečné promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem hořečnatým, zfíltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizoval z ethanolu (200 ml) za vzniku předmětného produktu (2,03 g, výtěžek 68 %) jako bílé pevné látky.
• · 1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ)1 CT* %: 0,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,703,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS(ESI): M+ 434
Příklad 3-75
Krok 1
C02Et
F F N
I
Kyselina 2-fluor-5~jodbenzoová (6,60 g, 24,81 mmol) se rozpustila v chloroformu 70 ml) a přidal se oxalylchlorid (4,30 ml, 42,29 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se míchala při teplotě místnosti 3 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a přidal se chloroform (35 ml) pro rozpuštění zbytku. Získaný roztok se po kapkách přidal k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (4,26 g, 29,75 mmol) a triethylaminu (5,19 ml, 37,24 mmol) v chloroformu (35 ml), a směs se míchala při teplotě místnosti 15 hodin. Pro rozdělení reakční směsi se přidala voda, a organická vrstva se nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 2 až 2 :1) za vzniku předmětného produktu (6,40 g, výtěžek 66 %) směsi E a Z formy jako oranžové látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)1 θ'4 %: 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 2,88 (3H, brs), 3,31 (3H, brs), 3,97 (2H, q), 6,78 (1H, dd, J=8,4, 10,0Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,78(1 H, s), 7,85 (1H, brs)
MS(ESI): M+ 392
Krok 2
Sloučenina získaná v kroku 1 (300 mg, 0,77 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (1,5 mi) a přidal se (S)-(+)-terc.-leucin (0,12 ml, 0,95 mmol). Směs se míchala při zahřívání na 60 °C 1 hodinu. Reakční roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v dimethylformamidu (1,2 ml). Přidal se uhličitan draselný (318 mg, 2,30 mmol) a směs se míchala při zahřívání na 70 °C 5,5 hodiny. Po vychladnutí se k reakční směsi přidala 1N kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs se míchala za chlazení ledem 30 min.. Sraženina se zfiltrovala a získaná pevná látka se promyla 30% vodným ethanolem (6 ml) a poté směsí (5 ml) hexan : diethyléter 2:1a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (275 mg, výtěžek 81 %) světle žluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)104 %: 0,98 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 4,25-4,41 (4H, m), 4,64-4,70(1 H, m), 5,14 (1H, br), 7,46 (1H, d, J=9,0Hz), 7,89(1 H, dd, J=2,2, 9,1 Hz), 8,06 (1H, d, J=2,1Hz), 8,69(1 H, s)
Krok 3
CO,Et
• ΖΊ
OH
Sloučenina získaná v kroku 2 (276 mg, 0,62 mmol) se rozpustila v dimethylformamidu (1 ml) a přidal se imidazol (51 mg, 0,75 mmol) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (122 mg, 0,81 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti 30 min.. K reakční směsi se přidala voda a směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem, a organická vrstva se dvakrát promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 3.5) za vzniku předmětného produktu (314 mg, výtěžek 91 %) jako bílé amorfní formy.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (6)10-4 %: -0,09 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,2Hz), 4,10-4,14 (2H, m), 4,40 (2H, q, J=7,0Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 7,39(1 H, d, J=9,3Hz), 7,89 (1H, dd, J=2,2, 8,8Hz), 8,67 (1H, s), 8,87 (1H, d, J=2,1Hz)
Krok 4
Sloučenina získaná v kroku 3 (314 mg, 0,56 mmol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (1,2 ml), a přidalo se bis(dibenzylidenaceton)paládium(0) (16 mg, 0,028 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (13 mg, 0,056 mmol) pod proudem argonu. Po kapkách se přidal roztok bromidu 3-chlor-2-fluorbenzylzinečnatého. Po ukončení přidáváni se směs míchala při zahřívání na 50 °C 1,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se přidala voda a ethylacetát k reakčnímu roztoku a směs se míchala. Nerozpustný materiál se odfiltroval s Celitem. Filtrát se rozdělil a organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 :1) za vzniku předmětného produktu (283 mg, výtěžek 87 %) jako hnědé amorfní formy.
• » 1H NMR(CDCI3 400MHz) (5)10-4 %: -0,11 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,63 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J=7,0Hz), 4,08-4,16 (4H, m), 4,38 (2H, q, J=7,0Hz), 4,61-4,67 (1H, m), 6,95-7,08(2H, m), 7,23-7,27(1 H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=2,0Hz), 8,68 (1H, s)
Krok 5
Sloučenina získaná v kroku 4 (283 mg, 0,49 mmol) se rozpustila v ethanolu (2 ml) a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1,00 ml, 1,00 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se přidala kyselina octová 0,35 ml) k reakčnímu roztoku a směs se míchala. Sraženina se zfiltrovala a pevná látka se suspendovala v diethyléteru (10 ml). Po filtraci se směs vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (157 mg, výtěžek 74 %) jako bílé pevné látky.
’H NMR(DMSO-d6 400MHz) (5)10-4 %: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=9,2Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br)
MS(ESI): M+ 432
Příklad 4-20
Krokl
i
Kyselina 2-chlor-4-hydroxybenzoová (5,18 g, 30,02 mmol) se rozpustila v kyselině trifluormethansulfonové (25 g) a přidal se N-jodsukcinimid (6,75 g, 30,00 mmol) po částech při 0 °C. Směs se míchala při teplotě místnosti 15 hodin a dále se přidala kyselina trifluormethansulfonová (25 g). Po částech se přidal N-jodsukcinimid (2,02 g, 8,98 mmol) při 0 °C. Směs se míchala při teplotě místnosti 13,5 hodiny a reakční směs se přidala do ledové vody (300 ml). Směs se míchala 2 hodiny. Sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu jako směsi kyselin 2-chlor-3-hydroxy-5-jodbenzoové a 2-chlor-3,5-dijod-4-hydroxybenzoové (8 : 2) (5,76 g).
Krok 2
I ♦ *
Směs získaná v kroku 1 (3,89 g) se rozpustila v dimethylformamidu (20 ml) a přidal se uhličitan draselný (8,97 g, 64,90 mmol) a přidal se izopropyljodid (6,50 ml, 65,15 mmol). Směs se míchala při zahřívání na 80 °C 2,5 hodiny. Reakční směs se přidala do 1N kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a dále se přidal toluen (100 ml). Směs se míchala a nerozpustný materiál se odfiltroval přes Celit. Filtrát se rozdělil a organická vrstva se třikrát promyla vodou a vysušila nad síranem sodným. Po Filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 9) za vzniku předmětného produktu jako směsi (4,08 g).
Krok 3
Směs získaná v kroku 2 (4,08 g) se rozpustila v ethanolu (20 ml) a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (20,00 ml, 20,00 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 24 hodin. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala 1N kyselina chlorovodíková (30 ml) a směs se míchala. Směs se třikrát extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci dalo koncentrování za sníženého tlaku předmětný produkt jako směs (3,40 g).
Krok 4 o o
Směs získaná v kroku 3 (3,40 g) se rozpustila v toluenu (35 ml) a přidal se thionylchlorid (3,40 ml, 46,61 mmol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se zahřívala pod refluxem 1,5 hodiny. Reakční roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku a k rozpuštění zbytku se přidal tetrahydrofuran (25 ml). Získaný roztok se po kapkách přidal k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (4,29 g, 30,00 mmol) a triethylaminu (4,17 ml, 30,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se zahřívala pod refluxem 14 hodin. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala voda a ethylacetát a směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 :1,5 až 1,5 :1) za vzniku předmětného produktu jako směsi (2,71 g).
Krok 5 o o
Směs získaná v kroku 4 (300 mg) se rozpustila v terahydrofuranu (2 ml) a přidal se (S)-(+)-terc.-leucin (0,10 ml, 0,77 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 20 min.. Po vychladnutí směsi se reakční roztok zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v dimethyiformamidu (4 ml). Přidal se imidazol (110 mg, 1,61 mmol) a terc.butyldimethylsilylchlorid (214 mg, 1,42 mmol) a směs se míchala při teplotě místnosti 20 min.. K reakčnímu roztoku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (ethylacetát: hexan 1 : 4) za vzniku předmětného produktu jako směsi (391 mg).
Krok 6
Směs získaná v kroku 5 (391 mg) se rozpustila v toluenu (5 ml) a přidal se hydrid sodný (29 mg, 0,73 mmol) za chlazení ledem. Směs se míchala při teplotě místnosti 30 min. a k reakční směsi se přidal dimethylformamid (3 ml), uhličitan draselný (100 mg, 0,72 mmol) a jodethan (0,058 ml, 0,73 mmol). Směs se míchala se zahříváním na 60 °C 30 min.. Po vychladnutí směsi se reakční směs přidala do ledové vody. Přidala se 1N kyselina chlorovodíková pro neutralizaci a směs se extrahovala ethylacetátem Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (ethylacetát: hexan 4 : 5 až 2 : 1) za vzniku předmětného produktu (258 mg, výtěžek 19 %) jako světle běložluté pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ'4 %. -0,09 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,05(9H, s), 1,40 (3H, t, J=7,1Hz), 1,46 (6H, d, J=6,0Hz), 4,09-4,20(2H, m), 4,39 (2H, q, J=7,1Hz), 4,43-4,49 (1H, m), 4,61-4,69(1 H, m), 6,87 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,94(1 H, s) • · ► · e · · · ··
Krok 7
Ethyl-1,4-dihydro-1 -{2,2-dimethyl-1 -[(terc.-butyldimethylsilyloxy)methyl]propyl}-6-jod7-isopropyloxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylát (258 mg, 0,42 mmol), získaný v kroku 6, se rozpustil v tetrahydrofuranu (5 ml). Pod proudem argonu se přidalo bis(dibenzylidenaceton)palladium(O) (9,7 mg, 0,017 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (7,8 mg, 0,034 mmol) a po kapkách se při 60 °C přidal roztok bromidu 3-chlor-2-fluorbenzylzinečnatého (0,63 mmol) v tetrahydrofuranu, připraveného jak je uvedeno výše. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se do reakčního roztoku přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a smés se míchala a zfiltrovala přes Celit. Do filtrátu se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a získaný zbytek se zhruba vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát : hexanl : 1 až 2 : 1) za vzniku hrubého produktu (216 mg) jako světle žlutého oleje.
Krok 8
Hrubý produkt (216 mg), získaný v kroku 7, se rozpustil ve směsi ethanolu (2 ml) a tetrahydrofuranu (1 ml), a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (2,00 ml, 2,00 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se přidal 10% vodný roztok kyseliny citrónové k reakční směsi a směs se míchala. Smés se extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a zbytek se ošetřil směsí diethyléteru a hexanu. Po filtraci se pevná látka vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (140 mg, výtěžek 68 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (8)1O4 %: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=5,9Hz), 1,26 (3H, d, J=6,0Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS(ESI): M+ 490 ·· ··
I · · · »··· ···«
Příklad 4-32
Krok 1 o
Kyselina 2,4-difluor-5-jodbenzoová (650,57 g, 2,29 mol) se rozpustila v toluenu(1300 ml) a přidal se thionylchlorid (184 ml, 2,52 mol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se míchala při 90 °C 2 hodiny. Po vychladnutí směsi se reakční roztok zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustil v toluenu (330 ml) a znovu zkoncentroval za sníženého tlaku, a to se ještě opakovalo. Zbytek se rozpustil v toluenu (690 ml) a získaný roztok se přidal po kapkách k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (361,52 g, 2,525 mol) a diisopropylethylaminu (480 ml, 2,75 mol) v toluenu (690 ml) a směs se míchala se zahříváním na 90 °C 3 hodiny. Po vychladnutí směsi se do reakční směsi přidal (S)-(+)-valin (260 g, 2,52 mol) a směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. K reakční směsi se přidala voda (2600 ml) a směs se nechala rozdělit. Vodná vrstva se extrahovala toluenem (680 ml). Organické vrstvy se spojily, promyly dvakrát vodou (2000 ml) a vysušily nad síranem sodným. Po filtraci dalo zkoncentrování za sníženého tlaku hrubý produkt (11180 g) jako hnědý olej.
Krok 2
Hrubý produkt (1180 g), získaný v kroku 1, se rozpustil v dimethylformamídu (2500 ml) a přidal se jemně mletý uhličitan draselný (292 g, 1,06 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 22 hodin. Reakční směs se přidala do ledové vody (asi 10 I) a směs se míchala 30 min..Sraženina se zfiltrovala a promyla vodou (2000 ml). Získaný zbytek se vysušil ve vakuu a suspendoval v ethylacetátu (5000 ml). Filtrace a sušení ve vakuu daly předmětný produkt (774,63 g, výtěžek 82 %) jako běložlutou látku.
1H NMR(DMSO-de 300MHz) (δ)ΙΟ-* %: 0,72(3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28(3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86(1 H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09(1H, d, J=11,1Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68(1H, s)
MS(ESI): M+ 448
Krok 3
Sloučenina získaná v kroku 2 (626,15 g, 1,40 mol) se rozpustila v chloroformu (1250 ml) a přidal se pyridin (443 ml, 5,60molu) a 4-(dimethylamino)pyridin (17,10 g, 0,14 mol). Po kapkách se při 10 °C nebo nižší teplotě přidává methylchlorformiát (529,30 g, 5,60 ml) v chloroformu (1250 ml). Po ukončení přidávání se směs míchal při téže teplotě 30 min.. Reakční směs se dostatečně promyla vodou (1250 ml), 2N kyselinou chlorovodíkovou (1250 ml), vodou (630 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (630 ml), a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se zbytek zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubé předmětné látky (834,02 g) jako hnědého oleje.
Krok 4
(Příprava tetrahydrofuranového roztoku bromidu 3-chlor-2-fluorbenzylzinečnatého)
Pod proudem argonu se suspendoval zinkový prach (113,02 g, 1,73 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml) a při 60 °C se přidal 1,2-dibromethan (1,207 ml, 14 mmol) a trimethylsilylchlorid (8,88 ml, 70 mmol). Směs se míchala se zahříváním 30 min.. Po kapkách se při 60 °C přidal roztok 3-chlor-2-fluorbenzylbromidu (406,73 g, 1,82 mol) v tetrahydrofuranu (700 ml). Směs se míchala 1 hodinu za vzniku roztoku bromidu 3-chlor-2fluorbenzylzinečnatého.
(Hlavní krok)
Hrubý produkt získaný v kroku 3 (834,02 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (1060 ml) a pod proudem argonu se přidalo dichlorbis(trifenylfosfin)palladium(ll) (19,65 g, 28,00 mmol) a roztok bromidu 3-chlor-2-fluorbenzylzinečnatého1,82 mol) se přidal po kapkách při 60 °C. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 1,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se přidal toluen (2120 ml) a 20% vodný roztok chloridu amonného (1410 ml) k reakčnímu roztoku, a směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dvakrát promyla 20% vodným roztokem chloridu amonného (710 ml) a dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (710 ml) a vysušila nad síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubého produktu (839,34 g) jako hnědého oleje.
Krok 5
Hrubý produkt získaný v kroku 4 (849,34 g) se rozpustil v izopropanolu (1100 ml) a přidal se 4N vodný roztok hydroxidu sodného (1050 ml, 4,20 mol). Směs se míchala se zahříváním na 50 °C 1,5 hodiny. K reakční směsi se přidalo aktivní uhlí (37 g) a směs se míchala při teplotě místnosti 30 min.. Směs se zfiltrovala přes Celit a k filtrátu se přidala 6N kyselina chlorovodíková (740 ml) a ethylacetát (3650 ml). Směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se suspendoval v izopropanolu (1070 ml). Směs se míchala při 60 °C 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se pevná látka zkoncentrovala filtrací. Získaná pevná látka se promyla izopropanolem a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (446,51 g, výtěžek 73 %) jako světle žluté pevné látky.
1H NMR(DMSO-de 400MHz) (δ)1 θ’4 %: 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3H, d, J=6,5Hz), 2,36 (1H, br), 3,77(1 H, br), 3,94 (1H, br), 4,25 (2H, s), 4,77(1 H, br), 5,16 (1H, t, J=2,4Hz), 7,19-7,23(1 H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52(1 H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s)
MS(ESI): M+ 436
Krok 6
Sloučenina získaná v kroku 5 (443,59 g, 1,02 mol) se rozpustila v methanolu (2400 ml) přidal se 28% methanolát sodný v methanolu (2077 ml, 10,17 mol) a voda (44,30 ml, 2,46 mol). Směs se zahřívala pod refluxem 17,5 hodiny. K reakčnímu roztoku se přidalo aktivní uhlí (22g) a směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Směs se zfiltrovala přes Celit a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda (1770 ml) a směs se míchala za chlazení ledem 1 hodinu. Poté se dále přidala 6N kyselina chlorovodíková (1790 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti 2 hodiny. Ke směsi se přidal ethylacetát (1770 ml) a směs se míchala a rozdělila. Organická vrstva se dvakrát promyla 10% solankou (890 ml) a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku, a část zbytku se několikrát rekrystalizovala ((konečné rekrystalizační rozpouštědlo bylo methanol-voda) za vzniku předmětného produktu (8,60 g, výtěžek 67 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-cf6 400MHz) (8)1 θ'4 %: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J=5,2Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-33
Krokl
Kyselina 2,4-difluorbenzoová (600,00 g, 3,80 mol) se rozpustila v koncentrované kyselině sírové (2400 ml) a přidal se N-jodsukcinimid (854-40 g, 3,60 mol) po částech při 5 °C nebo níže. Po ukončení přidávání se směs míchala při téže teplotě 3 hodiny. Směs se nalila do ledové vody (asi 10 I) a přidal se 10% vodný roztok sirníku sodného (40 ml). Směs se míchala 30 min.. Sraženina se zfiltrovala. Suspendování ve vodě (asi 3 I) a filtrace se opakovala, dokud filtrát nedosáhl pH 3. Získaná vlhká pevná látka (1667 g) se rekrystalizovala z 50 % vodného ethanolu (3000 ml) za vzniku předmětného produktu (824,10 g, výtěžek 76 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (8)10^4 %: 6,94 (1H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d,
J=7,5Hz)
Krok 2 o
Sloučenina získaná v kroku 1 (150,00 g, 0,53 mol) se rozpustila v ethylacetátu (750 ml) a přidal se oxalylchlorid (51,0ml, 0,581 mol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se míchala při teplotě místnosti 3,5 hodiny. Po zfiltrování reakční směsi se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku. Poté, co se zbytek rozpustil v toluenu (150 ml), se směs zkoncentrovala za sníženého tlaku, a to se opět opakovalo. K rozpuštění zbytku se přidal tetrahydrofuran (300 ml), a získaný roztok se po kapkách přidal k roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (83,2 g, 0,581 mol) a triethylaminu (96 ml, 0,686 mol) v tetrahydrofuranu (450 ml). Směs se zahřívala pod refluxem 15 hodin. Po vychladnutí směsi se reakční směs zfiltrovala, a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Pro rozpuštění zbytku se přidal ethylacetát (750 ml). Směs se dostatečně promyla vodným chloridem amonným (400 ml), nasyceným vidným hydrogenuhličitanem sodným (200 ml) a nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surové předmětné látky (206,50 g) jako hnědého oleje.
• ·
Krok 3 o o
Hrubý produkt získaný v kroku 2 (206,50 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (800 ml) a přidal se hydrochlorid (S)-(+)-terc.-leucinu (81,01 g, 0,53 mol) a triethylamin (74 ml, 0,53 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 50 min.. Po filtraci reakční směs se reakční roztok zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v dimethylformamidu (1000 ml). Přidal se uhličitan draselný (146 g, 1,06 mol) a směs se míchala při zahřívání na 90 °C 3 hodiny. Za chlazení ledem se k reakční směsi přidala voda (700 ml) a sraženina se zfiltrovala a promyla vodou. Zfiltrovaná pevná látka se suspendovala v 30 % vodném ethanolu (1000 ml) a zfiltrovala. Tato operace se opakovala se směsí hexan : dietyléter 1:1. Po filtraci se filtrát vysušil ve vakuu za vzniku předmětného produktu (184,74 g, výtěžek 76 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 400MHz) (δ)10-4 %: 0,968(9H, s), 1,27 (3H, t), 3,96-3,98 (2H, m), 4,18-4,27 (2H, m), 4,80 (1H, t, J=7,0Hz), 5,05 (1H, br), 8,22(1 H, d, J=11,2Hz), 8,60 (1H, s), 8,61 (1H. d, J=7,2Hz)
Krok 4
Sloučenina získaná v kroku 3 (150,00 g, 0,33 mol) se rozpustila v dimethylformamidu (600 ml) a přidal se imidazol (28,80 g, 0,42 mol) aterc.-butyldimethylsilylchlorid (28,80 g 0,42 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 6 hodin. K reakční směsi se přidala voda (1200 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (800 ml). Organická vrstva se se třikrát romyla vodou, poté nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 3 až 1 : 2) za vzniku předmětného produktu (164,30 g, výtěžek 88 ) jako bílé amorfní formy.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10-4 %: -0,08 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67(9H, s), 1,06(9H,s), 1,41(3H, t, J=7,1Hz), 4,05-4,18(2H, m), 4,36-4,43 (3H, m), 7,32(1 H, d,
J=10,3Hz), 8,65 (1H, s), 8,95(1 H, d, J=7,4Hz)
Krok 5
Sloučenina získaná v kroku 4 (75,0 g, 0,13 mol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (580 ml). Pod proudem argonu se přidalo bís(dibenzylidenaceton)palladium(0) (2,99 g, 5,20 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (2,41 g, 10,38 mmol), a po kapkách se při 60 °C přidal roztok bromidu 3-chlor-2--fluorbenzylzinečnatého (0,17 mol) v tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 2 hodiny. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidal ethylacetát (75 ml) a nasycený vodný roztok chloridu amonného (38 ml). Směs se míchala při teplotě místnosti 30 min a nechala se rozdělit. Organická vrstva se promyla dvakrát vodou 75 ml) a poté nasycenou solankou (200 ml), a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1: 2 až 1 :1) za vzniku předmětného produktu (68,80 g, výtěžek 73 %) jako hnědé amorfní formy.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ'4 %: -0,10 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,64 (9H, s), 1,06 (9H,
s), 1,40 (3H, t, J=7,1Hz), 4,04-4,15 (4H, m), 4,35-4,46(3H, m), 6,95-7,03(2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 8,38 (1H, d, J=8,8Hz), 8,66(1 H, s)
Krok 6
Sloučenina získaná v kroku 5 (2,41 g, 4,07 mmol) se rozpustila v methanolu (20 ml, a přidal se 20% roztok methanolátu sodného v methanolu (8,4 ml, 40,70 mmol) a voda (0,15 ml, 8,14 mmol). Směs se zahřívala pod refluxem 18 hodin. K reakčnímu roztoku se přidala voda (1,4 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti 1,5 hodiny a zfiltrovala přes Celit. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a ke zbytku se přidala voda (25 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (20 ml). Směs se míchala 5 min. a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se ošetřil ultrazvukem s hexanem (20 ml), a po usazení se hexan odstranil dekantací. To se opakovalo třikrát. Ke zbytku se přidal diethyléter (30 ml) a směs se ošetřila ultrazvukem. Pevná látka se zfiltrovala a získaná látka se rozpustila zahříváním v ethylacetátu (15 ml). Přidal se hexan (15 ml) a rekrystalizace dala předmětný produkt (1,21 g, výtěžek 64 %) jako bílou pevnou látku.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (5)10-4 %: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11 (7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m),
8,03 (1H, s), 8,78(1 H, s), 15,39(1 H, s)
MS(ESI): M+ 462
Příklad 4-37
Krokl
OMe OMe
Kyselina 3-methoxy-2-nitrobenzoová (20,00 g, 0,10 mol) se rozpustila v dimethylformamidu (100 ml) a přidal se uhličitan draselný (28,10 g, 0,20 mol) a jodmethan (7,60 ml, 0,12 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se přidala do vody (100 ml) a směs se míchala. Sraženina se zfiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu za vzniku surové předmětné látky (23,90 g) jako bílé pevné látky.
Krok 2 ργ-CC^Me _
V^NOl T
OMe OMe
Hrubý produkt získaný v kroku 1 (23,90 g) se suspendoval ve směsi tetrahydrofuranu (150 ml) a methanolu (50 ml) a přidalo se 5% paládium na uhlí (vlhké) (2,30 g). Směs se míchala pod vodíkovou atmosférou při teplotě místnosti 19,5 hodiny. K reakční směsi se přidal ethylacetát (200 ml) a směs se zfiltrovala s Celitem. Filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku a voda se odstranila azeotropicky s toluenem za vzniku hrubého produktu 18,8 g) jako hnědého oleje.
Krok 3
Hrubý produkt získaný v kroku 2 (18,80 g) se rozpustil v dimethylformamidu 200 ml), a po částech se při 5 °C přidal N-bromsukcinimid (17,98 g, 0,10 mol). Po ukončení přidávání se směs míchala při téže teplotě 30 min.. Reakční směs se nalila do vody 500 ml) a dvakrát extrahovala ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se dostatečně promyla vodou (300 ml), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasycenou solankou, a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografii (chloroform) za vzniku předmětného produktu (25,11 g, výtěžek 95 %) jako žlutého oleje.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (5)10^4 %: 3,86 (6H, s), 6,02 (2H, brs), 6,90 (1H, s), 7,60 (1H, s)
Krok 4
Sloučenina získaná v kroku 3 (25,11 g, 96,54 mmol) se suspendovala ve vodě (50 ml) a přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (25 ml). Po kapkách se při 5 °C přidal vodný roztok dusitanu sodného 7,33 g, 106,22 mmol). Po ukončení přidávání se směs míchala při téže teplotě 5 min.. Tato reakční směs se po kapkách přidala do roztoku chloridu mědného (9,55 g, 9,47 mmol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové 75 ml) při teplotě místnosti. Po ukončení přidávání se směs míchala při teplotě místnosti 13 hodin.
K reakčnímu roztoku se přidala voda a směs se extrahovala ethylacetátem (400 ml). Organická vrstva se dostatečně promyla vodou (400 ml) a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku předmětného produktu (15,18 g, výtěžek 56 %) jako oranžová pevná látka.
1H NMR(CDCI3 300MHz) (δ)1 θ’4 %: 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,16 (1H, d, J=2,1Hz), 7,49 (1H, d, J=2,2Hz)
Krok 5 pcl —- Pd
OMe OH
Sloučenina získaná v kroku 4 (74,80 g, 0,27 mol) se rozpustila v dichlormethanu a po kapkách se přidal po kapkách při teplotě 10 °C nebo nižší roztok borantribromidu v dichlormethanu. Po ukončení přidávání se reakční směs míchala při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se přidala do ledové vody (1500 ml) a vysrážená pevná látka se zfiltrovala.Filtrát se nechal rozdělit, a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (200 ml). Organické vrstvy se spojily a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Zfiltrovaná pevná látka a zbytek se rozpustily v diethyléteru (100 ml) a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (1000 ml) pro extrakci. K vodné vrstvě se přidala 2N kyselina chlorovodíková (500 ml). Směs se míchala a extrahovala ethylacetátem (800 ml). Směs se nechala rozdělit a organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou, vysušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku předmětného produktu (63,83 g, výtěžek 83 %) jako béžové pevné látky.
1H NMR(DMSO-d6 300MHz) (5)104 %: 7,23(1 H, d, J=2,4Hz), 7,28 (1H, d, J=2,4Hz), 10,99(1 H, s), 13,55 (1H, brs)
Krok 6
OH
9 99 9 9 9·
Sloučenina získaná v kroku 5 (63,83 g, 0,25 mol) se rozpustila v dimethylformamidu (400 ml), a přidal se uhličitan draselný (87,70 g, 0,64 mol) a jodethan (81,20 ml, 1,02 mol). Směs se míchala se zahříváním při 50 °C 3 hodiny, a k reakční směsi se přidal nasycený vodný chlorid amonný (600 ml) a ethylacetát (400 ml). Směs se nechala rozdělit a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (400 ml). Organické vrstvy se spojily a dostatečně promyly solankou (třikrát) a nasycenou solankou, vysušily nad síranem sodným, zfiltrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za vzniku předmětného produktu (76,38 g, výtěžek 98 %) jako hnědé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (8)10-4 %: 1,39 (3H, t, J=7,2Hz), 1,48 (3H, t), 4,11(2H, q), 4,38 (2H, q, J=7,2Hz), 7,12 (1H, d, J=2,0Hz), 7,42 (1H, d, J=2,0Hz)
Krok 7
Br^.^COjEt ΒΓ^ΧΠ,Η
V^cl * τ cl
Sloučenina získaná v kroku 6 (76,38 g, 0,25 mol) se rozpustila v ethanolu (250 ml), a přidal se 8N vodný roztok hydroxidu sodného (62,00 ml, 0,50 mol). Směs se míchala se zahříváním na 50 °C 30 min.. K reakční směsi se přidala 2N kyselina chlorovodíková (250 ml) za chlazeni ledem a směs se míchala a dvakrát extrahovala ethylacetátem (350 ml). Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku předmětného produktu (68,98 g, výtěžek 99 %) jako světle hnědé pevné látky.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (8)10-4 %: 1,50 (3H, t, J=6,8Hz), 4,12 (2H, q, J=6,8Hz), 7,19 (1H, d, J=2,4Hz), 7,65(1 H, d, J=2,4Hz)
Krok 8
ΒΓγ^γΟ^Η
V<zi
•./O
Sloučenina získaná v kroku 7 (85,17 g, 0,31 mol) se rozpustila v toluenu (450 ml) a přidal se thionylchlorid (44,40 mi, 0,61 mol) a dimethylformamid (katalytické množství). Směs se míchala při 90 °C 1 hodinu. Po vychladnutí směsi se reakční směs zkoncentrovala za sníženého tlaku. Poté, co se zbytek rozpustil v toluenu, se směs zkoncentrovala za sníženého tlaku. To se opakovalo ještě dvakrát. Zbytek se rozpustil v tetrahydrofuranu (250 ml) a získaný roztok se po kapkách přidával do roztoku ethyl-3,3-dimethylaminoakrylátu (43,60 g, 0,31 mol) a triethylaminu (50,90 ml, 0,37 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml). Směs se zahřívala pod refluxem 15 hodin. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidala voda (300 ml) a ethylacetát (500 ml). Směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dostatečné promyla vodou (300 ml) a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným.
• · · ·
Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surové předmětné látky (124,80 g) jako hnědého oleje.
Krok 9
Hrubý produkt získaný v kroku 8 (124,80 g) se rozpustil v dimethylformamidu (400 ml) a přidal se hydrochlorid S)-(+)-terc.-leucinu (46,80 g, 0,31 mol) a triethylamin (42,50 ml, 0,31 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 40 min.. Po filtraci reakční směs se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustil v ethylacetátu (800 ml), dvakrát promyl vodou a poté nasycenou solankou a vysušil nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubé předmětné látky (131,30 g) jako hnědého oleje.
Krok 10
Hrubý produkt získaný v kroku 9 (131,30 g) se rozpustil v dimethylformamidu (400 ml) a přidal se imidazol (27,00 g, 0,40 mol) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (41,30 g, 0,27 mol). Směs se míchala při teplotě místnosti 14 hodin. K reakčnímu roztoku se přidala voda a směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem (500 mi). Organická vrstva se třikrát promyla vodou a poté nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku hrubé předmětné látky (159,80 g) jako hnědého oleje.
Krok 11
Hrubý produkt získaný v kroku 10 (159,80 g) se rozpustil v toluenu (1100 ml) a přidal se hydrid sodný (15,80 g, 0,40 mol). Směs se míchala se zahříváním na 100 °C 14 hodin.
K reakčnímu roztoku se za chlazení ledem přidala 1N kyselina chlorovodíková (400 ml) a směs se míchala a nechala rozdělit. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustil v dimethylformamidu (500 ml). Přidal se uhličitan draselný (42,10 g, 0,31 mol) a ethyljodid (24,40 ml, 0,31 mol) a směs se míchala se zahříváním na 50 °C 1,5 hodiny. Za chlazení ledem se k reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného (400 ml) a směs se míchala a extrahovala dvakrát ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou, dvakrát solankou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 ; 3 až 2 ; 3) za vzniku předmětného produktu (76,50 g, výtěžek 45 %) jako hnědého oleje.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)ΙΟ·4 %: -0,05 (3H, s), 0,01 (3H, s), 0,73 (9H, s), 0,98 (9H, s)> 1,40(3H, t), 1,53-1,59 (3H, m), 4,10-4,24 (4H, m), 4,34-4,44(2H,m), 6,10-6,14(1 H, m), 7,22 (1H, s), 8,32 (1H, t, J=2,4Hz), 8,70 (1H, s)
Krok 12
Sloučenina získaná v kroku 11 (76,50 g, 0,14 mol) se rozpustila v tetrahydrofuranu (500 ml) a pod proudem argonu se přidalo bis(dibenzylidenaceton)palladium(0) (3,17 g, 5,51 mmol) a tri(2-furyl)fosfin (2,56 g, 11,03 mmol). Po kapkách se při 60 °C přidal roztok bromidu 3-chlor-2-fluorbenzylzinečnatého (0,28 mol) v tetrahydrofuranu. Po ukončení přidávání se směs zahřívala pod refluxem 2,5 hodiny. Po vychladnutí směsi se k reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného (600 ml). Směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti a zfíltrovala s Celitem. Po rozdělení směsi se vodná vrstva dvakrát extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se na druhé straně zkoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v ethylacetátu. Všechny ethylacetátové vrstvy se spojily a dostatečně promyly 1N kyselinou chlorovodíkovou a nasycenou solankou a vysušily nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustil v dimethylformamidu (400 ml) a přidal se uhličitan draselný (19,00 g, 0,14 mol) a ethyljodid (11,00 ml, 0,14 mol). Směs se míchala se zahříváním na 50 °C 1,5 hodiny. K reakční směsi se za chlazení ledem přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného (400 ml) a směs se míchala a extrahovala ethylacetátem (500 ml). Organická vrstva se promyla vodou, solankou (dvakrát) a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku.a získaný zbytek se vyčistil silikagelovou chromatografií (ethylacetát: hexan 1 : 2 až 1 : 1) za vzniku předmětného produktu (72,10 g, výtěžek 85 %) jako hnědého oleje.
1H NMR(CDCI3 400MHz) (δ)ΙΟ·4 %: -0,07 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,70 (9H, s), 1,24 (9H, s), 1,39 (3H, t, J=7,2Hz), 1,51-1,54 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,07-4,19 (4H, m), 4,33-4,45(2H, m), 6,12-6,15 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 8,06 (1H, d, J=2,4Hz), 8,69 (1H, s) • ·
Sloučenina získaná v kroku 12 (65,80 g, 0,11 mol) se rozpustila v ethanolu (200 ml) a přidal se 1N vodný roztok hydroxidu sodného (640 ml, 0,64 mol). Směs se zahřívala pod refluxem 2 hodiny. K reakčnímu roztoku se za chlazení ledem přidala 2N kyselina chlorovodíková (350 ml) a směs se míchala a dvakrát extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se dostatečně promyla vodou a nasycenou solankou a vysušila nad síranem sodným. Po filtraci se filtrát zkoncentroval za sníženého tlaku a ke zbytku se přidal diethyléter (500 ml). Směs se ošetřila ultrazvukem a získaná pevná látka se zfiltrovala. Zfiltrovaná pevná látka se přidala do ethylacetátu (250 ml) a rozpustila zahříváním. Přidal se hexan (50 ml) a sražená pevná látka se zfiltrovala a vysušila ve vakuu za vzniku předmětného produktu (41,10 g, výtěžek 81 %) jako bílé pevné látky.
1H NMR (DMSO-cfe 400MHz) (δ)ΙΟ*4 %: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t, J=6,9Hz), 4,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J=6,8Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklady 1-3 -1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54
Stejným způsobem jako v příkladech 1-1 a 1-2 a výše uvedených příkladech se získaly sloučeniny příkladů 1-3 -1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54. Jejich chemické struktury jsou uvedeny v tabulkách 1, 2, 3 a 4.
Experimentální příklady
Následujícím text vysvětluje způsoby vyhodnocování inhibiční aktivity sloučenin podle předmětného vynálezu na HIV integrázu.
(i) Konstrukce expresního systému rekombinantního genu integrázy
Fenylalanin 185 genu integrázy HIV plné délky (J. Virol., 67, 425-437(1993)) se substituoval histidinem a zavedl na místa restrikčního enzymu Ndel a Xhol plazmidu pET21a(+) Novagen) čímž se zkonstruoval expresní vektor pET21a-IN-F185H.
(ii) Výroba a čištění integrázového proteinu
Rekombinant BL21(DE3) Escherichia coli transformovaný plazmidem pET21a-IN-F185H, získaným v kroku (i), se kultivoval v třepačce v kapalném médiu obsahujícím ampicilin. Když kultura dosáhla logaritmické fáze růstu, přidal se izopropyl-p-Dthiogalaktopyranosid, aby se podpořila exprese genu integrázy. V kultivaci se pokračovaly další 3 hodiny, aby se podpořila akumulace proteinu integrázy. Rekombinantní E. coli se separovala na centrifuze do pelet a konzervovala při -80 °C.
E. coli se suspendovala v lýzním pufru (20 mM HEPES (pH 7,5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% glycerin), obsahujícím 1M chlorid sodný, a podrobila opakovanému stlačení a uvolnění, aby buňky popraskaly, a separaci na centrifuze při 4 °C, 40 000 g, 60 min., aby se získala vodorozpustná frakce (supernatant). Ta se 10x zředila lýzním pufrem bez chloridu sodného, smíchala s SP-Sepharose (Pharmacia Corporation) a míchala při 4 °C 60 min., aby se integrázový protein absorboval na pryskyřici. Pryskyřice se promyla lýzním pufrem, obsahujícím 100 mM chlorid sodný, a protein integrázy se eluoval lýzním pufrem , obsahujícím 1M chlorid sodný.
Eluovaný roztok proteinu integrázy se nanesl na kolonu Superdex 75 (Pharmacia Corporation) pro gelovou filtraci. Protein se eluoval lýzním pufrem, obsahujícím 1M chlorid sodný.
Získané frakce proteinu integrázy se spojily a konzervovaly při -80 °C.
(iii) Příprava roztoku DNA
Následující DNA, syntetizovaná podle Greinera, se rozpustila v pufru TE (10 mM Tris - kyselina chlorovodíková (pH 8,0), 1mM EDTA) a smíchala s donorovou DNA, cílovou DNA, od každé komplementární řetězec (+ a - řetězce) na 1 μΜ. Směs se zahřívala na 95 °C 5 min., 80 °C 10 min., 70 °C 10min., 60 °C 10 min., 50 °C 10 min. a na 40 °C 10 min. a skladovala při 25 °C za vzniku dvouřetězcové DNA, která se použila k testu.
Donorová DNA (- řetěžec, mající biotin připojený k 5‘ konci)
Donorový + řetězec: 5’-biotin-ACC CIT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’ (SEQ ID NO:1)
Donorový - řetězec: 5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’ (SEQ ID NO:2)
Cílová DNA (+, -, oba řetězce mající digoxigenin připojený na 3’ konci)
Cílový + řetězec: 5’-TGA CCA AGG GCT AATTCA CT-Dig-3’ (SEQ ID NO:3)
Cílový - řetězec: 5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’ (SEQ ID NO:4) (iv) Určení enzymové aktivity (HIV integrázy)
Donorová DNA se zředila pufrem TE na 10 nM, a 50 μΙ se přidalo do každé jamky mikrotitrační desky (Roche) povlečené streptavidinem, a ponechala absorbovat 60 min.. Dna se promyla fosfátovým pufrem (Dulbecco PBS, Sanko Yunaku Co., Ltd.) obsahujícím 0,1 % Tween 20 a fosfátový pufr. Poté se do každé jamky přidala reakční směs (70 μΙ) mající následující složení, testovaná látka (10 μΙ) zředěná reakční směsi a 100 μg/ml proteinu integrázy (10 μΙ) a reagovala se při 37 °C 60 min..
Poté se přidala 50 nM cílová DNA (10 μΙ), reagovala při 37 °C 10 min. a promyla fosfátovým pufrem obsahujícím 0,1 % Tween 20, aby se zastavila reakce.
Poté se přidal 100 mU/ml roztok protilátky proti digoxigeninu, značený peroxidázou, (Roche, 100 μΙ) a směs reagovala při 37 °C 60 min., následováno promytím fosfátovým pufrem obsahujícím 0,1 % Tween 20.
Přidal se barvící roztok peroxidázy (Boi Rad, 100 μΙ) a ponechal se reagoval při teplotě místnosti 4 min.. Barevná reakce se zastavila přidáním 1N kyseliny sírové (100 μΙ). Absorbance se měřila při 450 nm.
Inhibiční aktivita HIV integrázy (IC50) pro sloučeniny podle předmětného vynálezu se počítala z inhibičního poměru podle následujícího vzorce. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5, 6 a 7.
Inhibiční poměr (%) = [1 - (objekt - blank) / (kontrola - blank)] x 100
Objekt: absorbance jamky za přítomnosti testované sloučeniny
Kontrola: absorbance jamky bez přítomnosti testované sloučeniny
Blank: absorbance jamky bez přítomnosti testované sloučeniny a proteinu integrázy
Vyhodnocení antivirální aktivity
Účinek kombinovaného použití sloučeniny podle předmětného vynálezu se známými činidly proti HIV může být určen tak, jak je ukázáno níže.
Například účinek použití dvou léčiv existujícího nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (Zidovudin, Lamivudin, Tenofovir), a nenucleosidového inhibitoru reverzní transcriptázy (Efavirenz) nebo inhibitoru proteázy (Indinavir, Nelfinavir) a testované látky A a podobně se vyhodnocují v akutním infekčním systému s použitím buněk CEM-SS infikovaných HIV-1 IIIB metodou XTT.
Navíc se vyhodnocoval účinek použití tří léčiv, testované látky A, Zidovudinu a Lamivudinu, nebo testované látky A, Tefonoviru a Lamivudinu a podobně.
Před testem použití kombinace se určil IC50 a CC50 každého činidla zvlášť. Účinek použití dvou léčiv se určil na základě kombinace pěti koncentrací farmaceutického činidla A a devíti koncentrací farmaceutického činidla B, které se určily na základě výše uvedených výsledků. Pro použití tří léčiv se smíchaly vysoké koncentrace farmaceutického činidla B a farmaceutického činidla C a získané koncentrace se kombinovaly pro vyhodnocování s koncentracemi farmaceutického činidla A.
Experimentální údaje testované látky a farmaceutického činidla, se kterým mají být kombinovány v případě jednotlivého použití a kombinovaného použití se analyzovaly programy Prichard a Shipman MacSynergy II verze 2,01 a Delta graph verze 1,5d. Trojrozměrná plocha se vytvořila při 95 % (nebo 68 %, 99 %) úrovně věrohodnosti z procenta inhibice při koncentraci každého farmaceutického činidla v kombinaci, které se získalo z trojího pokusu, a účinek kombinovaného použití se vyhodnocoval na základě • · numerických hodnot μΜ2% z nich spočtených. Vyhodnocovací kritéria jsou ukázána následovně.
Definice interakce μΜ2%
Vysoce synergistické >100
Mírně synergistické +51 až +100
Aditivní +50 až -50
Mírně antagonistické -51 až-100
Vysoce antagonistické <-100
• ·
Tabulka 1
1-1 Cl Cl \Ά u 0 0 |j OH kr k/OH 1-2 cu Cl 0 0 kjk OH Sr k/θΗ
u va F
Ch Cl 0 0 Cl 0 0
yA/ η T Ck /A/' vAr
1-3 '1 H s kx-S0 1 -4 u kk II 0,1 ΊΤ
Cl 0 0 Cl 0 0
Cl rV ΊΓΊ ll *** Ck Ar ΊΠ til °H
1-5 kk kk lj >h i 1-6 kk kk L Ji 1 H Sr*'-
SA
0 0
Cl- Cl 0 0 Cl 0 0
VA Η 1 II Ck rkr^ ΆΥ, lj OH
1 — 7 kk kk A 1-8 u
Sf1*2 A A
0
Cl 0 0
Ch γΆ II M Clx Cl 0 0
I 1 v lik A iT OH
1-9 T 0 V k’ 1-10 kk kk A 0 A
í| As 0 0 Cl 0 0
|l ΙίΊ Ή ií OH Ck fV ΪΎ YV
1 11 kk lj ΊΙ k/OH 1 12 A kA 'N
kxOH
• ·
Cl 0 0 Cl 0 0
Ck tu ΊΓιΙ] Ck íV Y OH
1 -13 u 0 1-14 kx Ύ? ir
k ť
Ck Cl 0 0 ~Vk)[ 1X1 Cl 0 0
XY Ck
1 -15 U 1 1-16 tV ΎΥ YoH
ky kx L
ΎΊ X
Cl 0 0 Cl 0 0
Ck ifV ϊΎί 0,1 Ck y OH
1 -17 kX ky I 1-18 u ΊΤ 1)
k X
1
0 II 0 II
Cl 0 0 Ck íY y Λ
Ck kY X k
aV-
1 -19 S J 1-20
yjO π k ík
|l X
Cl 0 0
Cl 0 0 Ck /V ^OH
Cl\ ΥΎιΓ OH y lA JJ
1 — 2 1 u> uy 1-22 N
1 V Ja
9
1-2 3 Cl Cl xy 0 0 1-24 CL Cl 0 0 IJ 0Π y ι Xjy
XX ΊΓ θπ Xx
v v
Cl Cl 0 0 Cl 0 0
1~2 5 xy Ό (li DH ΊΓ 1-2 6 CK Čr Ύ yYoH tT
y^oH
Cl 0 0 Cl 0 0
Cl íll w CK íV ΎΥ yy OH
1-2 7 y L 1) ΊΓ 1-2 8 yy yy H |Y
lxF OH
Cl 0 0 Cl 0 0 JI ||
CL vy OH cix y^y YX II 0H
1-2 9 xy II w 1-3 0 xy yy XY V OH
0 0 Cl 0 0
Cl YV ΎΥ ΎΥοη 1-3 2 cix ιΓΎ li °H
1—31 1 1 xy IJ yy xy Ij
X/OH ťS.„
Cl 0 0 Cl 0 0
1-3 3 ( yy^ II °n N 1-34 CK t cC Y«
Γ X-0H
Cl 0 0 Cl 0 0
Clx yy Na+ Ck γΥγ Yk OH
1 -3 5 u LA ll· Ύ 1 -3 6 ka M j 1
Cl 0 0 Cl 0_0
Ck Yy Tlí Ck y lí ΌΗ
1 -3 7 M V 1 J N k 1 -3 8 u M Ij Ίί k
0 0 Cl 0 0
Cl ck
Cis yy 'OH
Yy rir OH v 1)
1 -3 9 u v 1 (j 1 -4 0 γγ N A >
Ck Cl 0 0 Cl t 0 0
vK/ Τι i ΊΡ flfOn Clx kY v OH
1 — 4 1 kY y 1 IJ N n 1 -4 2 u LA ΊΓ Y
k_ v—S— Ί
II 0 Y J
Cl 0 0 Cl 0 0
ctx fy γγ If OH Ck fy YA H OH
1 -4 3 LA Υ fY 1 -4 4 LA Ly H N
γ s
OH F
Cl 0 0
Cl D 0 Ck
Ck < J< — + Υγ YK ří OH
Ak /Y |^0 Na 1 11 i 1)
1 -4 5 J) <xíX, U? 1 -46 Y ΊΓ s
nh2
1-4 7 Cí Cl Xk 0 0 ΎϊΥ”'0 OH 1-4 8 Cl tr 0 0 h 0
Cl Cl 0 0 F 0 0
1 -4 9 lir Tik0 H ν*γθ\/ 0 1 -S 0 Ά xťk“ k^OH
1-5 1 Cí 0 0 ύύΥ^ k/OH 1-5 2 Cn 0 0 qY»-
Γ V)
0 0 0 0
íř íkik ΥίιΓ 0,1
1-53 H k JL 2 1-54 kY Uk
^0 γθ OH
0 0 0 0
1-55 Ύ> -'γΜ-'Ο-'Χ 1-56 γγ/γ^ΰΗ
(I kk kk^
0 0 0 0
1-5 7 (l 1 - R R ΥίιΓ θ”
(1 f kk kkk J 1
• · ·
100 • · · · • · · · · · • · · • · ·
1-69 Cn 0 0 zyy<OH '-'O 1-6 0 X 0 0 ť/Γ”
0 0 0 0
[TV Tyjí Q«
1-6 1 k> í JL j> 1-68 kÁJ ΤΌ
0
Cl 0 0 Cl p 0
CITV Xjii 0Ma+ <Ví*TNa*
i — o a 1 JL Ji 1 0 4 kA.J
k/OH Γ kxOH
Cl 0 0 Cl 0 0
ítV íVSA11 1-66 F> rť YYlF 0H
1 — Bo k> αύθ kX Ji k/OH
o” 0 0 Cl 0 0
u 1-6 8 Cl. yV Ύίη 0H
1-6 7 TJ ϋ i j
k^OH Sr
Cl 0 0 Cl 0 0
°'ΊιΤ Υίιι w Ck ťSr Ύίη °”
1-6 9 k JL JI 1-70 k> ^ΊΓ
i 0 ks /z5^ S A
0 o H
101 ·· ··
1 — 7 1 Cl γ 0 0 1-7 2 Cl Cl kr 0 0
u Tli °π Vz° oS'f u jSf o« v /ίτ o 1
Cl 0 0
Cl 0 0 Ck
Μγ- f'OH XT ΊΠ T|| OH
1-73 í J lk 1-74 kr kí^ Sr
Sr k/OH Lr'0H
OH
Cl 0 0 Cl 0 0
Ύ^ ií θΗ lí rr II OH
1-7S y 0 k 1-7 6 (I Λ kk k k S. / » N 0 H
Cl 0 0 0 0
ií OH
1-77 cy j « 0 k 1-7 8 tí 'Ύ·χΎ a (J °H ΊΓ
k-OH
o 1
Cl 0 0 Br 0 0
YY^ ií OH kV ií OH
1-7 9 M ik 1) Ár 1-8 0 kk 1) n
k-OH k/OH
0 0 1 Cl 0 0
íY' ííY II OH o> Γί kk II OH
1~8 1 Jkk kk l| Sr 1—82 Sk kk 1] AT k/OH
kxOH
102 ·· 9 »
» · » • · · · · • · • · ·
1 ~8 3 kk 0 0 1-8 4 (Γ rr ^kk 0 0
c Sr k/OH Q k k-OH
I fí ¥
0= =s=o 0 0 JI Ji y k 0 0
1-8 Β [ί ΆΑ\ p fii 0H 1-8 6 kp kk 'y^OH
Sr kxOH |1 Lk
ΊΓ k^Ott
Ct 0 0 jl 0 0
fí fs A''1™ kx ll ikY ^kP YjOH
1 ο ( (! Sk 1 o o [1 A„J
k/OH k/OH
FÁ 0 0 r 0 0
YV II kii °h °> Sk kS ΓϊΓ θ»
X U J kk i *-y u U kk 1 ÍJ ktT
¥-oh Π k/OH
0 0 Cl 0 0
vSí 0Π 1-92 fj Vs jf °n
1 — 91 kk Jí AJ . jl r xk IJ ΊΓ
k-OH s k/OH
F r-
X 0 0 HjN., 0 0 Tj[ OH
1-9 3 fí AA\ kk kí w 1-94 lk u
|f ,^Α kk y k/OH Sk k/OH
103 • · <
1-9 5 0 0 πΥ χ^''Ν '.,ΟΗ 1-9 8 Br. 1) 0 0
ΗΝ IX 0 ΊΓ k/OH
CI 0 0 1 0 0 0
1-97 ί Sn 1-98 Vkk ΎΎγ 91
Η 'ύ Ν χ*ν 0 *U LAJ
Χ-ΟΗ k/OH
F 0 0 F 0 0
CK Αρ ίΎΊι θπ 1 - Ck OH
1—99- Μ vy 100 xAF IJ
kv» k/OH
C1 0 0 Clx_ (I ct 0 0
1- CK IÍ7 ΐΓΊιί °n 1 - Vyy n li °n
101 Μ 0 vy 10 2 xX
1 Á
• » · ·
104
Tabulka 2
2- 1 Cl Ό 0 0 2-2 Clx Cl 0 0
CK čr jj 1 NH2 OH u u ¥ 1 HN^/O Π 0 OH
Cl 0 0 Cl 0_0
CK Γί ιΓ OH Clx ιΓύ ΥΊ || OH
η M Ij
2- 3 N 2-4
1 < 0
HH^J>
0 0
Cl 0_0 Cl 0 0
CK rV 7 HP OH ck v- OH
2~ 5 n 2-6 U u
1 ,o N
X X 1
0
Cl 0 o Cl 0_0
CK fY j| OH CK ίΓί OH
2- 7 u M Ij 2-8 lf ΊΥ |
| HNX
» · « <
105 • · · · • · · · · · • « · • · ·
<* ·
106
• e • 9
107
• · « ·
108
109 • · · * · · · * * • · · · · · ♦ · * * · · · ····· • « · · » · · ··· ··»· ··· ··· ·· #
• ·
110
» ·
111 • · · • · · · « • · «
F ο ο F
ίίπ ζΥΥϊ °π βχ ϊίΊ soY 'OH
3- -7 3 υ 3-7 4 Μ
JL ,,£ χΟΗ
F F o o
Μ ΑιΎί ° αχ Λ ΥίΎίΐ 'OH
3- -75 3-7 6 fy XX τ 0^^ N
k X°
CH, OH OH
F F
α-> ιΤ ΎίΓ °π 'OH
3- 7 7 fy oxxN> k Χ°* ^ΟΗ 3-78 Yr a-/NY HO O*
F Ο Ο F
α\ ΠΊ CU iT ΧΥγ 'OH
3- 79 fy LXa 3-8 0 fy l^XNJ
Λ ,ΧχΟΗ Jk
HsC-N'CH3/^
CH, HjC OH
Ρ Ο Ο Q-. |ί F O O
líSf ''AAViI °” Xí^Xii ''OH
Μ Η '-y
3- 8 1 1 3-8 2 N
CAh Λ H,<<
F p
cu Qsx
τ η I OH
3- 8 3 •zy 3-84 XXuJ
CH» · >vAx“
112
113
4-13 éno^ 4-14 χ o 2 \ * \7
4-15 Cl 0 0 Cl YYYXj“1 4-1 β F 0 0 ‘''ČrQZ'’' Ά.
4-17 0H vAh 4-18 CAh
4-19 c,xyx>V* Jx xj<x 4-20 ειΎ^χ^ΧΎ^^0Η
4-2 1 F 0 0 r° ó i i OH 4-2 2 ε,ύχζ/0Η fS ó”
4-2 3 —ρ n 0 “'όςα/* 4-24 F 0 0 Ú^QŽ“ I l OH
• · · ·
114
4-2 5 F 0 0 4-2 6 F 0 0 ťnYf»1
4-2 7 F 0 0 “ÚQOZ0 1 OH 4-2 8 .. F 0 0 c?c;>v' 1 OH
4-2 9 4-30 ‘'yÝYÝÝ^
4-31 > \./V 4-3 2
4-3 3 4-3 4 F 0 0 c,xyvZ°H x OH
4-35 ύχΎ,-s > OH 4-3 6 ' s\
4-3 7 ífs 1 OH 4-3 8 v ó > OH
115
4-3 9 Cl F ύ 0 0 ύυΥ^ r*^r Λ -yVOH 4-4 0 F ů fl—5— ΓπΥ A Α~λη O
F 0 0 F 0 0
Cl 'Ύίιι^η ciyS YYj oh
4-4 1 li JL J ΊΤ ΥΎ 4-4 2 jlAJi Q ^OH
F 0 ů F 0 P
Cl. Υί Wy'’·1 “ΥΎ ΎΫ|[ 0H
4-4 3 ''oA 4-4 4 Ýo
4-4 5 F 0 0 Cl'čmyw r/<5 ’ OH 4-4 6 F 0 0 ‘'τίηχ^0 °xS zx OH
4-4 7 Cl. F ú 0 0 ΊΠχΥ^ γΥ XjZ’0^|.’,^sx0H 4-4 8 £Ιχ5αχ/°Η r° rs 1 J OH
4-4 9 Cliéa^/OH 4-50 F ”-6 0 0 S^ÍT
x0 -s > OH VíXí
4-5 1 Ck F ° 8 ΌΥ 4-5 2 €,ϋχώ^°'?
rx\ >-š 1 OH
116 • · ·
Tabulka 5
Příklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Příklad č. Enzymatická aktivita IC» (μΜ)
1-1 0,029 1-2 0,033
1-3 0,36 1-4 0,24
1-6 0,14 1-7 0,067
1-8 0,046 1-9 0,017
1-10 0,072 1-11 0,18
1-12 0,71 1-13 0,14
1-14 0,075 1-15 0,23
1-16 0,032 1-17 0,084
1-18 0,12 1-19 0,081
1-20 0,69 1-21 0,074
1-22 0,11 1-23 0,19
1-24 0,29 1-25 0,16
1-26 0,18 1-27 0,076
1-28 0,059 1-29 0,24
1-30 0,14 1-31 0,17
1-32 0,068 1-33 0,14
1-34 0,35 1-36 0,18
1-37 0,11 1-38 0,17
1-39 0,18 1-40 0,11
1-41 0,21 1-42 0,13
1-43 0,024 1-44 0,051
1-45 0,21 1-46 0,42
1-47 0,098 1-48 0,38
1-49 0,053 1-50 0,11
1-51 0,18 1-63 0,02
1-64 0,056 1-65 0,12
1-66 0,049 1-67 0,79
1-68 0,049 1-69 0,074
1-70 0,082 1-71 0,013
1-72 0,025 1-73 0,031
1-74 0,098 1-75 0,016
1-76 0,028 1-77 0,063
1-78 0,59 1-79 0,077
1-80 0,35 1-86 0,15
1-87 0,14 1-88 0,45
1-92 0,28 1-93 0,37
1-96 0,23 1-97 0,13
117
Příklad č. Enzymatická aktivita IC5o (μΜ) Příklad č. Enzymatická aktivita IC» (μΜ)
2-1 0,17 2-2 0,18
2-3 0,11 2-4 0,018
2-5 0,30 2-6 0,092
2-7 0,079 2-8 0,085
Tabulka 6
Příklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Příklad č. Enzymatická aktivita ΙΟ» (μΜ)
3-1 0,47 3-2 0,2
3-3 0,19 3-4 0,011
3-5 0,024 3-6 0,011
3-8 0,34 3-9 0,084
3-10 0,018 3-12 0,016
3-13 0,029 3-14 0,014
3-17 0,013 3-20 0,01
3-21 0,03 3-22 0,79
3-23 0,0072 3-24 0,039
3-25 0,069 3-26 0,011
3-27 0,075 3-33 0,0087
3-34 0,011 3-35 0,011
3-36 0,051 3-37 0,011
3-38 0,015 3-39 0,049
3-42 0,72 3-43 0,018
3-44 0,0096 3-45 0,015
3-47 0,086 3-48 0,021
3-49 0,079 3-50 0,018
3-52 0,012 3-53 0,0079
3-54 0,0064 3-55 0,0087
3-56 0,012 3-57 0,015
3-58 0,008 3-59 0,008
3-60 0,0055 3-61 0,0076
3-62 0,027 3-63 0,017
3-64 0,018 3-65 0,015
3-66 0,048 3-67 0,0064
3-69 0,043 3-72 0,0038
3-73 0,0033 3-74 0,0049
3-76 0,0085 3-77 0,0089
3-78 0,016 3-79 0,0067
3-80 0,0088 3-86 0,14
118 • · · · ·
Tabulka 7
Příklad č. Enzymatická aktivita IC50 (μΜ) Příklad č. Enzymatická aktivita IC» (μΜ)
4-1 0,86 4-4 0,55
4-5 0,13 4-6 0,46
4-7 0,13 4-8 0,033
4-9 0,021 4-11 . 0,22
4-12 0,065 4-13 0,30
4-15 0,031 4-16 0,0071
4-17 0,0031 4-18 0,0020
4-19 0,0029 4-20 0,0017
4-21 0,0045 4-22 0,0029
4-23 0,0038 4-24 0,0025
4-25 0,0019 4-26 0,0015
4-27 0,0029 4-28 0,0027
4-29 0,0045 4-30 0,0029
4-31 0,0021 4-32 0,0029
4-33 0,0020 4-34 0,0039
4-35 0,0043 4-36 0,0037
4-37 0,0019 4-38 0,0033
4-39 0,0041 4-40 0,0043
4-41 0,0023 4-42 0,0023
4-43 0,0028 4-44 0,0024
4-45 0,0034 4-46 0,0050
4-47 0,0023 4-48 0,0030
4-49 0,0057 4-50 0,0031
Údaje o NMR a hmotnostních spektrech příkladových sloučenin, ukázaných ve výše uvedené tabulce 1 až tabulce 4 jsou popsány v následujícím.
Příklad 1-1 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ) 10*%: 3,75(2H, t, J=4,7Hz), 4,36(2H, s), 4,60(2H, t,
J=4,8Hz), 4,98(1 H, brs), 7,37-7,39(1 H, m), 7,45(1 H, dd, J=1,4, 7,6Hz), 7,57(1 H, dd, J=1,5, 8,0Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,02(1 H, d, J=8,8Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 8,86(1 H, s),
15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 392
Příklad 1-2 1H NMR (DMSO-c/6 300MHz) (8)10*%: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s), 14,80 (1H, s) MS (ESI): M+409
Příklad 1-3 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10·*%: 2,85(3H, s), 3,41 (2H, m), 4,37(2H, s), 4,63(2H, t, J=5,6Hz), 7,25-7,29(1 H, m), 7,39(1 H, dd, J=7,8, 7,8Hz), 7,47(1 H, dd, J=1,5, 7,7Hz), • ·
119
7,58(1 H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 7,84(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 8,91 (1H, s)
MS (ESI): M+ 469
Příklad 1-4 1H NMR (DMSO-cfe300MHz) (8)10*%: 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, t, J= 5,9 Hz), 4,90 (2H, t, J= 5,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,59 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,66 (1H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+441
Příklad 1-5 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 2,87 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,94 (1H, s)
MS (ESI): M+432
Příklad 1-6 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10'4%: 2,64 (3H, d, J= 4,4), 4,35 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,35-7,47 (2H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, q, J= 4,4 Hz), 9,00 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Příklad 1-7 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 4,36 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35-7,45 (2H, m),
7,54-7,65 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,01 (1H, s)
MS (ESI). M+404
Příklad 1-8 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10*%: 1,57 (6H, d, J= 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 5,24 (1H,
m), 7,38 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz) 7,46 (1H, dd, J= 1,6, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 1,6, 7,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 2,1, 8,9 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+389
Příklad 1-9 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 4,35 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,37-7,44 (4H, m),
7,57 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,10-8,12 (2H, m), 8,99 (1H, s)
MS (ESI): M+440
Příklad 1-10 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10*%: 2,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,74 (2H, m), 7,387,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H, s)
MS (ESI): M+419
120 • ·
Příklad 1-11 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (SJlO^/o: 3,74 (2H, dt, J= 4,8, 5,6 Hz), 4,59 (2H, t, J=
4,9 Hz), 4,66 (2H, s), 4,98 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,48-7,53 (4H, m), 7,85-8,08 (5H, m), 8,18 (1H,
m), 8,83 (1H, s), 15,24 (1H, brs)
MS (ESI): M+373
Příklad 1-12 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)Vť%: 3,70 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,38 (2H, m), 4,96 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J= 1,8, 7,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,55 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Příklad 1-13 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (6)10^: 2,67 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,73 (2H, m), 6,97 (1H, br), 7,38-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,93 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Příklad 1-14 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10*%: 2,30 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s)
MS (ESI): M+403
Příklad 1-15 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (6)10^: 4,31 (2H, s), 5,84 (2H, s), 7,26-7,41 (7H, m),
7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,13 (1H, m), 9,23 (1H, s), 15,18 (1H, brs)
MS (ESI): M+437
Příklad 1-16 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (6)10^: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,78 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,20-7,28 (5H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,07 (1H, brs)
MS (ESI): M+451
Příklad 1-17 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (6)10-4%: 2,13 (2H, tt, J= 7,3, 7,6 Hz), 2,70 (1H, t, J= 7,6
Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,15-7,24 (5H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,98 (1H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+465
121 • ·
Příklad 1-18 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^%: 0,89 (6H, d, J= 6,7 Hz), 2,16 (1H, tq, J= 6,7, 7,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,39 (2H, d, J= 7,6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J= 2,0, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J= 8,9Hz), 8,14 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,97 (1H, s), 15,15 (1H, brs)
MS (ESI): M+403
Příklad 1-18 ’H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^%: 1,61-1,64(2H, m), 1,76-1,84(2H, m), 2,60(2H, t, J=7,5Hz), 4,36(2H, s), 4,56(2H, t, J=7,2Hz), 7,15-7,17(3H, m), 7,22-7,24(2H, m), 7,387,40(1 H, m), 7,44(1 H, m), 7,56-7,59(1 H, m), 7,82(1 H, d, J=2Hz), 7,96(1 H, d, J=8,9Hz),
8,14(1 H, d, J=1,8Hz), 9,01 (1H, s), 15,15(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 514
Příklad 1-20 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^%: 4,28(2H, s), 5,73(2H, s), 7,02(1 H, d, J=7,6Hz), 7,27-7,43(11H, m), 7,55(1 H, d, J=7,6Hz), 7,60-7,62(1 H, m), 8,08(1 H, d, J=1,6Hz), 8,92(1 H, s), 14,97(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 502
Příklad 1-21 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^: 1,45-1,49(2H, m), 1,81-1,85(2H, m), 3,42(2H, t, J=6,3Hz), 4,36(2H, s), 4,56(2H, t, J=7,4Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,44-7,46(1 H, m), 7,57(1 H, dd, J=1,4, 7,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,0(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, d, J=1,8Hz), 9,01 (1H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 1-22 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 4,32(2H, s), 6,16(2H, s), 7,32-7,42(4H, m), 7,51-7,55(2H, m), 7,77-7,89(3H, m), 8,06-8,12(2H, m), 9,31 (1H, s), 15,02(1H, brs)
MS (ESI): M+ 494
Příklad 1-23 1H NMR (DMSO-de 300MHZ) (8)10*%. 4,31 (2H, s), 5,83(2H, s), 7,19-7,21 (1H, m),
7,33-7,43(2H, m), 7,54-7,59(2H, m), 7,68-7,79(3H, m), 8,12(1 H, s), 9,25(1 H, s), 15,05(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 508
Příklad 1-24 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^%: 2,18(6H, s), 2,64(2H, br), 4,36(2H, s), 4,63(2H, br), 7,38-7,40(1 H, m), 7,45(1 H, d, J=1,3Hz), 7,56-7,58(1 H, m), 7,84(1 H, m), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, d, J=1,7Hz), 8,90(1H, s), 15,15(1H, brs)
MS (ESI): M+ 419 • r
122
Příklad 1-25 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10_4%: 1,93-1,98(2H, m), 3,45(2H, t, J=5,6Hz),
4,36(2H, s), 4,59(2H, t, J=7,0Hz), 4,68(1 H, br), 7,37(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,44-7,468(1 H,
m), 7,57(1 H, d, J=7,8Hz), 7,83-7,99(1 H, m), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, s), 8,96(1 H, s),
15,16(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 406
Příklad 1-26 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (6)10-4%. 3,21 (3H, s), 3,70(2H, t, J=4,8Hz), 4,36(2H, s), 4,75(2H, t, J=4,8Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,44-7,47(1 H, m), 7,58(1 H, dd, J=1,6, 7,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,04(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=2,0Hz), 8,89(1H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 406
Příklad 1-27 1H NMR (DMSO-de300MHz) (6)10^%: 4,36(2H, s), 5,68(2H, q, J=8,7Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,46(1 H, dd, J=1,7, 7,7Hz), 7,89(1 H, dd, J=2,1,8,9Hz), 8,13-8,16(2H, m), 9,11(1H, s), 14,71(1H, brs)
MS (ESI): M+ 430
Příklad 1-28 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (S)10*%: 4,34(2H, s), 4,78(2H, s), 7,34-7,44(2H, m), 7,55-7,57(1 H, m), 7,69(1 H, d, J=8,7Hz), 7,76(1 H, d, J=9,0Hz), 8,09(1 H, s), 8,85(1 H, s),
15,37(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 406
Příklad 1-29 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (6)10^%: 2,04(3H, s), 3,27-3,38(2H, m), 4,37(2H, s), 4,78(2H, t, J=6,8Hz), 7,37-7,39(1 H, m), 7,45-7,47(1 H, m), 7,58-7,61 (1H, m), 7,85-7,87(1 H, m), 8,03-8,05(1 H, m), 8,15(1 H, s), 8,73(1 H, s), 8,81 (1H, s)
MS (ESI): M+ 473
Příklad 1-30 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (6)1 O^/o: 1,20(3H, d, J=6,2Hz), 3,96(1 H, br), 4,154,23(1 H, m), 4,36(2H, s), 4,65-4,69(1 H, m), 5,02(1 H, br), 7,37(1 H, dd, J=7,7, 8,0Hz),
7,45(1 H, d, J=6,6Hz), 7,57(1 H, d, J=8,1Hz), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 8,03(1 H, d, J=9,1Hz),
8,13(1 H, s), 8,84(1 H, s)
MS (ESI): M+ 406
123 ··
Příklad 1-31 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10*%: 3,75 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,27-7,40 (4H, m), 7,86 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,29 (1H,
s)
MS (ESI): M+357
Příklad 1-32 1H NMR (DMSO-c/e 400MHz) (8)10*%: 2,10(3H, s), 2,95(2H, t, J=6,6Hz), 4,37(2H, s), 4,76(2H, t, J=6,6Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,45-7,47(1 H, m), 7,58(1 H, dd, J=1,5, 7,9Hz), 7,90(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz), 9,02(1 H, s), 15,12(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 422
Přiklad 1-33 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10*%: 3,75(2H, s), 4,33(2H, s), 4,60(2H, t, J=4,8Hz), 4,98(1 H, br), 7,30-7,33(1 H, m), 7,39-7,42(2H, m), 7,80(1 H, dd, J=1,7, 8,9Hz), 8,02(1 H, d, J=8,9Hz), 8,09(1 H, s), 8,85(1 H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 375
Příklad 1-34 ’H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10*%: 1,33-1,44(4H, m), 1,75-1,81 (2H, m), 3,363,38(2H, m), 4,54(2H, t, J=7,2Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,46(1 H, d, J=6,1Hz),
7,57(1 H, d, J=7,8Hz), 7,83(1 H, d, J=8,7Hz), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, s), 9,01 (1H, s), 15,19(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 434
Příklad 1-35 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10*%: 2,33-2,45(4H, br), 2,64(2H, t, J=6,2Hz), 3,52(2H, t, J=4,4Hz), 4,27(2H, s), 4,40(2H, br), 7,34-7,42(2H, m), 7,55-7,60(2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,6Hz), 8,04(1 H, s), 8,57(1 H, s)
MS (ESI): M+ 461
Příklad 1-36 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10*%: 4,08(3H, s), 4,37(2H, s), 7,37(1 H, dd, J=7,7,
7,7Hz), 7,44-7,46(1 H, m), 7,57(1 H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,84-7,87(1 H, m), 7,92(1 H, d, J=8,8Hz), 8,12(1H, s), 9,01 (1H, s), 15,20(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 362
Příklad 1-37 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10*%: 1,41 (3H, t, J=7,1Hz), 4,36(2H, s), 4,58(2H, q, J=7,1Hz), 7,38(1H, dd, J=7,8, 7,7Hz), 7,44-7,46(1H, m), 7,57(1H, dd, J=1,5, 7,9Hz), 7,83(1H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,14(1H, s), 9,02(1H, s), 15,18(1H, brs) • · • · · 9
124 ·’ ·*
MS (ESI): M+ 376
Příklad 1-38 1H NMR (DMSO-dg300MHz) (8)10·*%: 0,90(3H, t, J=7,3Hz), 1,77-1,85(2H, m), 4,36(2H, s), 4,51 (2H, t, J=7,3Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,8, 7,6Hz), 7,44-7,46(1 H, m), 7,58(1 H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,83(1H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,02(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1H, d, J=2,0Hz), 9,02(1 H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 390
Příklad 1-39 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10-4%: 0,90(3H, t, J=7,3Hz), 1,30-1,37(2H, m), 1,741,79(2H, m), 4,36(2H, s), 4,54(2H, t, J=7,3Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,6, 7,8Hz), 7,46(1 H, dd, J=1,7, 7,6Hz), 7,58(1 H, dd, J=1,7, 7,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,1, 8,9Hz), 8,00(1 H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=2,0Hz), 9,01 (1H, s), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 404
Přiklad 1-40 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10^%: 1,27-1,29(2H, m), 1,47-1,50(2H, m), 1,591,66(4H, m), 2,31-2,40(1H, m), 4,36(2H, s), 4,51 (2H, d, J=7,6Hz), 7,38-7,47(2H, m),7,57(1H, dd, J=1,5, 7,8Hz), 7,82(1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,05(1H, d, J=8,9Hz), 8,14(1 H, d, J=1,8Hz), 9,028(1 H, s), 15,16(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 430
Příklad 1-41 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (6)10^: 3,11(3H, s), 3,77(2H, t), 4,37(2H, s), 4,99(2H, t), 7,35-7,41 (1H, m), 7,47(1 H, d), 7,58(1 H, d, J=7,8Hz), 7,83-7,92(2H, m), 8,16(1H, s), 9,05(1 H, s)
MS (ESI): M+ 454
Příklad 1-42 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10-4%: 1,10(4H, br), 1,54-1,65(4H, br), 1,83(1 H, br), 4,36(2H, s), 4,40(2H, d, J=7,4Hz), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,8Hz), 7,45-7,48(1 H, m), 7,58(1 H, dd, J=1,6, 7,8Hz), 7,81-7,84(1 H, m), 8,02(1 H, d, J=8,9Hz), 8,13(1H, s), 8,93(1 H, s),
15,17(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 444
Příklad 1-43 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^/0: 4,37(2H, s), 4,49-4,56(1 H, m), 4,77-4,82(1 H, m), 4,91-4,97(1 H, m), 5,81 (1H, d, J=4,7Hz), 7,30-760(8H, m), 7,81 (1H, d, J=11,0Hz), 8,08(1 H, d, J=8,9Hz), 8,17(1H, d), 8,93(1 H, s), 15,19(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 468 • « » · · • · · · I
125
Příklad 1-44 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^/0.- 4,37(2H, s), 4,72-4,76(1 H, m), 4,92(2H, t,
J=4,6Hz), 4,98-5,01 (1H, m), 7,38(1 H, dd, J=7,8, 8,1 Hz), 7,44-7,46(1 H, m), 7,58(1 H, dd,
J=1,6, 7,9Hz), 7,84(1 H, dd, J=2,1, 9,0Hz), 8,03(1 H, d, J=9,3Hz), 8,15(1 H, d, J=1,8Hz),
8,78(1 H, s), 8,98(1 H, s)
MS (ESI): M+ 394
Příklad 1-45 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10'4%: 3,21 (2H, br), 4,27(2H, s), 4,65(2H, br), 7,207,28(2H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,54-7,70(5H, m), 7,77(1 H, d, J=8,7Hz), 8,05(1 H,s), 8,50(1 H s), 8,52(1 H, s)
MS (ESI): M+ 453
Příklad 1-46 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10*%: 2,93(2H, t), 4,35(2H, s), 4,48(2H, s), 7,38(1 H, dd, J=7,7, 7,7Hz), 7,45(1 H, d, J=6,2Hz), 7,57(1 H, d, J=7,7Hz), 7,82(1 H, d), 8,02(1 H, d, J=9,1Hz), 8,13(1 H, s), 8,92(1H, s)
MS (ESI): M+ 391
Příklad 1-47 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 1,13(6H, s), 4,35(2H, s), 4,50(2H, s), 4,90(1 H, brs), 7,35-7,46(2H, m), 7,57(1H, d, J=7,7Hz), 7,78(1 H, d, J=7,1Hz), 8,10(1H, s), 8,19(1 H, d,
J=9,0Hz), 8,88(1 H, s), 15,22(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 1-48 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (S)10*%: 1,68(3H, s), 3,46(2H, br), 4,36(2H, s), 4,56(2H, br), 7,38-7,60(3H, m), 7,81-8,13(4H, m), 8,80(1 H, s)
MS (ESI): M+ 433
Příklad 1-49 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10*%: 1,00(3H, t, J=7,0Hz), 3,41 (2H, br), 3,82(2H, q),
4,36(2H, s), 4,57(2H, br), 7,24(1 H, m), 7,38(1 H, m), 7,46(1 H, m), 7,58(1 H, m), 7,83(1 H, m), 8,03(1 H, m), 8,13(1H, s), 8,82(1 H, s)
MS (ESI): M+ 463
Příklad 1-50 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10“*%; 3,75(2H, m), 4,26(2H, s), 4,61 (2H, t, J=4,8Hz),
5,00(1 H, br), 7,17-7,36(3H, m), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,03(1 H, d, J=8,9Hz), 8,21 (1H, s), 8,87(1 H, s), 15,22(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 360
126
Přiklad 1-51 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10“*%: 3,75(2H, m), 4,28(2H, s), 4,61 (2H, t, J=4,8Hz), 5,00(1 H, br), 7,24-7,28(1 H, m), 7,44-7,55(2H, m), 7,80(1 H, dd, J=2,1, 8,8Hz), 8,02(1 H, d, J=8,9Hz), 8,13(1 H, d, J=1,9Hz), 8,86(1H, s), 15,22(1H, s)
MS (ESI): M+ 376
Příklad 1-52 1H NMR (CDCI3 300MHz) (8)10^%: 1,42(3H, t, J=7,1Hz), 4,05(2H, s), 4,40(2H, q,
J=7,1Hz), 5,35(2H, s), 7,13-7,28(8H, m), 7,33-7,35(2H, m), 8,41(1H, d, J=2,0Hz), 8,58(1H, s) MS (ESI): M+ 398
Přiklad 1-53 1H NMR (CDCI3 300MHz) (8)10^: 4,10(2H, s), 5,48(2H, s), 7,13-7,50(12H, m),
8,41 (1H, d, J=1,9Hz), 8,87(1 H, s), 14,96(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 370
Příklad 1-54 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^: 4,16(2H, s), 5,44(2H, s), 7,19-7,34(5H, m),
7,74(1 H, d, J=8,8Hz), 7,83(1 H, dd, J=2,0, 8,9Hz), 8,22(1 H, d, J=1,9Hz), 9,08(1 H, s),
13,58(1 H, brs), 15,13(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 338
Příklad 1-55 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10-4%. 0,89(3H, t, J=7,3Hz), 1,25-1,35(5H, m), 1,661,76(2H, m), 4,09(2H, s), 4,21 (2H, q, J=7,1Hz), 4,34(2H, t, J=7,2Hz), 7,20-7,33(5H, m), 7,66(1H, dd, J=2,1, 8,7Hz), 7,74(1H, d, J=8,7Hz), 8,06(1H, d, J=1,9Hz), 8,64(1H, s)
MS (ESI): M+ 364
Příklad 1-56 1H NMR (CDCI3 300MHz) (8)10^: 0,99(3H, t, J=7,3Hz), 1,43(2H, m), 1,84-1,94(2H,
m), 4,15(2H, s), 4,28(2H, t, J=7,4Hz), 7,20-7,34(5H, m), 7,52(1 H, d, J=8,8Hz), 7,65(1 H, dd,
J=2,1, 8,8Hz), 8,42(1 H, d, J=1,9Hz), 8,72(1 H, s), 15,04(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 336
Příklad 1-57 1H NMR (CDCI3300MHz) (S)10-4%: 1,41(3H, t, J=7,2Hz), 3,85(3H, s), 4,11(2H, s),
4,39(2H, q, J=7,2Hz), 7,17-7,35(6H, m), 7,51 (1H, dd, 3=2,4, 8,4Hz), 8,42(1 H, d, J=1,8Hz),
8,45(1 H, s)
MS (ESI): M+ 322
Příklad 1-58 1H NMR (CDCb 300MHz) (8)10-4%. 3,99(3H, s), 4,16(2H, s), 7,19-7,33(5H, m),
7,52(1 H, d, J=8,7Hz), 7,68(1 H, dd, J=2,0, 8,7Hz), 8,41 (1H, s), 8,72(1 H, s)
127
MS (ESI): M+ 294
Příklad 1-59 1H NMR (DMSO-cř6400MHz) (8)10^%: 2,08-2,15(2H, m), 2,69(2H, t, J=7,8Hz),
4,16(2H, S), 4,57(2H, t, J=7,3Hz), 7,15-7,31(1 OH, m), 7,81 (1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 7,92(1 H, d, J=8,8Hz), 8,20(1 H, d, J=1,9Hz), 8,96(1 H, s), 15,21(1H, brs)
MS (ESI): M+ 398
Příklad 1-60 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)10*%: 3,11(2H, t, J=7,3Hz), 4,18(2H, s), 4,77(2H, t,
J=7,4Hz), 7,19-7,35(1 OH, m), 7,86(1H, d, J=8,7Hz), 8,06(1H, d, J=8,8Hz), 8,22(1H, s), 8,76(1 H, s), 15,14(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 384
Přiklad 1-61 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (ÓjlO^/o: 1,99-2,03(2H, m), 2,37(2H, t, J=7,1Hz),
4,17(2H, s), 4,54(2H, t, J=7,3Hz), 7,21-7,34(5H, m), 7,87(1H, dd, J=2,0, 8,8Hz), 8,05(1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, d, J=1,9Hz), 8,98(1 H, s), 12,01(1H, brs), 15,28(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 366
Příklad 1-62 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10*%: 4,15(2H, s), 5,48(2H, s), 7,06-7,10(1 H, m),
7,20-7,22(1 H, m), 7,28-7,34(6H, m), 7,56-7,58(2H, m), 7,74(1 H, d, J=8,8Hz), 7,848,9Hz), 8,23(1 H, s), 9,10(1 H, s), 10,63(1 H, brs), 15,18(1 H, brs)
MS (ESI): M+413
Příklad 1-63 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10~*%: 3,72 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,23 (1H, br), 7,32-7,41 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,63 (1H, s)
MS (ESI): M+391
Příklad 1-64 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 3,72 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,24 (1H, br), 7,25-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,03 (1H, s), 8,63 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Příklad 1-65 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10^: 3,12 (2H, t, J= 7,3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,78 (2H, t, J= 7,3 Hz), 7,20-7,36 (7H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, brs)
MS (ESI): M+417
128
Přiklad 1-66 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10·*%: 3,79 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,04 (1H, m), 7,31-7,47 (3H, m), 7,88 (1H, m), 8,07 (1H,m), 8,19 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,25 (1H,
MS (ESI): M+375
Příklad 1-67 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (5)10·*%: 3,74 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,02-8,13 (2H, m), 8,23 (1H, m), 8,32 (1H,
m), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+368
Příklad 1-68 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (5)10·*%: 2,09 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,75 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,12 (1H, m), 9,10 (1H, s) MS (ESI): M+407
Příklad 1-69 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (5)10^%: 3,20 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,22 (2H, s), 7,367,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 9,04 (1H, s)
MS (ESI): M+439
Příklad 1-70 1H NMR (DMSO-cř6 300MHz) (5)10’*%: 1,22 (9H, s), 4,36 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,357,46 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,95 (1H, s), 14,75 (1H, br)
MS (ESI): M+496
Příklad 1-71 1H NMR (DMSO-cf6 300MHz) (5)10^%: 2,62 (3H, d, J=4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 6,11 (2H,
s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,10-8,13 (2H, m), 8,98 (1H, s), 14,79 (1H, br)
MS (ESI): M+454
Příklad 1-72 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (5)W*%: 2,77 (6H, s), 4,37 (2H, s), 6,20 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,11-8,14 (2H, m), 9,04 (1H, s), 14,69 (1H, br)
MS (ESI): M+468
Příklad 1-73 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10·*%: 3,75 (2H, br), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,39-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,14(1H, brs)
129 » · · · · 4
MS (ESI): M+393
Příklad 1-74 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10’4%: 3,41 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,84 (1H, s)
MS (ESI): M+421
Příklad 1-75 1H NMR (DMSO-de300MHz) (5)10-4%. 4,32 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m),
7,80 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,99 (1H, m), 14,81 (1H, brs)
MS (ESI): M+424
Příklad 1-76 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10^%: 2,62 (3H, d, J=4,4Hz), 4,32 (2H, s), 6,11 (2H, s), 7,30-7,43 (3H, m), 7,53 (1H, q, J= 4,4 Hz), 7,84 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,98 (1H, m), 14,74 (1H, s)
MS (ESI): M+438
Příklad 1-77 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,277,44 (3H, m), 7,89 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 9,03 (1H, s), 14,64 (1H, s)
MS (ESI): M+452
Příklad 1-78 1H NMR (DMSO-de400MHz) (5)10’4%: 3,74 (2H, dt, J= 4,8, 5,6 Hz), 4,17 (2H, s), 4,60 (2H, t, 3= 4,8 Hz), 4,99 (1H, t, J= 5,6 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+323
Příklad 1-79 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 2,34 (3H, s), 3,75 (2H, br), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 4,7 Hz), 5,00 (1H, br), 7,21 -7,31 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J= 2,0, 8,9 Hz), 8,01 (1H, d, J= 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Příklad 1-80 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 3,76 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI): M+401 • · • · · · · · · · · ··
• · · · · • · · ··· · · «
Příklad 1-81 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (6)10·*%: 2,26 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,85 (1H, s),15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+337
Příklad 1-82 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10-4°^ 3,73 (2H, dt, J= 4,8, 5,2 Hz), 3,84 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,60 (2H, t, J= 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J= 5,2 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+387
Příklad 1-83 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^: 3,75 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,608,15 (5H, m), 8,35 (1H, s), 8,68 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,25 (1H, br)
MS (ESI): M+324
Příklad 1-84 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (6)10^: 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, S), 4,62 (2H, m), 7,57 (2H, d, J= 6,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 2,1, 8,7 Hz), 8,07 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,32 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J= 6,3 Hz), 8,88 (2H, s)
MS (ESI): M+324
Příklad 1-85 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 3,21 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,61 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,02 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 8,19 (1H,m), 8,87 (1H,s)
MS (ESI): M+401
Příklad 1-86 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10·*%: 3,73 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,23-7,50 (10H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,83 (1H, s)
MS (ESI): M+399
Příklad 1-87 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,75 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,26-7,38 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+357 ·
131 ·«·· · · · · • 999 ♦ · 9 9 · • 9 · · ♦ * · · · 9 9 9 9 9 ····· • · · · · · · 9··· ···« ··· «·· ·· ·
Příklad 1-88 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 3,74 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,25-7,53 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+399
Příklad 1-88 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 3,79 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,03 (1H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,76 (1H, m), 7,91 (1 H,m), 8,06 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,90 (1H,
s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+391
Příklad 1-80 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^: 1,30 (3H, t, J= 6,8 Hz), 3,74 (2H, m), 3,98 (2H, q, J= 6,8 Hz), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,82-6,84 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,85 (1H, s)
MS (ESI): M+367
Příklad 1-91 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,02 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+348
Příklad 1-92 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^: 2,48 (3H, m), 3,74 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,19 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, s),
8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+403
Příklad 1-93 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, br), 7,38-7,47 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+407
Příklad 1-94 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10-4%. 3,76 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (3H, m), 6,41 (3H, m), 6,93 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,86 (1H, s)
MS (ESI). M+338
132 • · · · ·
Příklad 1-95 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 1,00 (3H, s), 3,76 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,87 (1H, s)
MS (ESI): M+380
Příklad 1-96 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (S)10'4%: 3,73 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,98 (1H, br), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,24 (1H, m),
8,85 (1H, S), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+401
Příklad 1-97 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (S)10'4%: 2,28 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04 (1H, br), 7,13 (1H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Přiklad 1-98 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^%: 2,59 (6H, s), 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,59-7,64 (3H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+430
Příklad 1-99 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^%: 3,75 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, br), 7,21 (1H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Příklad 1-100 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 3,76 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI). M+393
Příklad 1-101 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^/0.- 3,79(2H, m), 4,01 (3H, s), 4,19(2H, S), 4,644,65(2H, m), 5,02(1 H, t, J=5,5Hz), 7,25(1H, d, J=1,6Hz), 7,31-7,35(2H, m), 7,56-7,58(1H, m), 7,82(1 H, s), 8,78(1 H, s), 15,38(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 422
133
Přiklad 1-102 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10^%: 1,19 (2H, m), 1,30 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,24 (1H, m),
8,73 (1H, S), 15,05 (1H, S)
MS (ESI): M+387
Příklad 2-1 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10^: 4,37 (2H, s), 6,88 (2H, brs), 7,35-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J= 2,1, 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,16 (1H, d, J= 8,9 Hz),
8,86 (1H, s), 15,24 (1H, brs)
MS (ESI): M+362
Příklad 2-2 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)10*%: 3,75 (3H, brs), 4,36 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,61 (1H, brs) MS (ESI): M+420
Příklad 2-3 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (ÓJlO^/o: 2,16(3H, s), 4,36(2H, s), 7,35-7,45(2H, m),
7,58(1 H, dd, J=1,8, 7,8Hz), 7,76-7,85(2H, m), 8,10(1 H, s), 8,96(1 H, s), 12,02(1 H, brs),
14,77(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 405
Příklad 2-4 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 3,32 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,06-8,10 (2H, m), 8,82 (1H, s), 14,60 (1H, br)
MS (ESI): M+440
Příklad 2-5 1H NMR (DMSO-de300MHz) (5)10^: 3,46 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J= 2,1, 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 2,1, 7,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J= 1,8, 8,7 Hz), 7,97 (1H, d, J= 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J= 1,8 Hz), 9,11 (1H, s), 15,54 (1H, brs)
MS (ESI): M+454
Příklad 2-6 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10’4%: 2,96 (6H, s), 4,36 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J= 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 2,0, 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J= 2,0, 7,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J= 2,2, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J= 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J= 8,8 Hz), 9,25 (1H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+390 • · · «
134
Příklad 2-7 1Η NMR (DMSO-cf6400ΜΗζ) (8)10*%: 2,84 (3H, d), 4,35 (2H, s), 7,19 (1H, q), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09-8,11 (2H, m), 8,99 (1H, m)
MS (ESI): M+376 ,
Příklad 2-8 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (5)10-4%. 1,09 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,13 (2H, dq, J= 6,1, 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 7,19 (1H, t, J= 6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 1,7, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 1,7, 7,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J= 2,1,8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J= 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J= 8,8 Hz), 8,99 (1H, s), 15,14 (1H, brs)
MS (ESI): M+390
Příklad 3-1 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10-4%. 3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,83 (1H, m), 15,75 (1H, s)
MS (ESI): M+421
Příklad 3-2 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10*%: 2,24 (3H, s), 3,77 (2H, dd, J= 5,2, 5,6Hz), 4,27 (2H, s), 4,61 (2H, t, J= 5,2Hz), 5,05 (1H, t, J= 5,6Hz), 7,23 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+371
Příklad 3-3 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10-4%. 3,73 (5H, s), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t, J=
4,8Hz), 5,01 (1H, t, J= 5,2Hz), 5,02 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s)
MS (ESI): M+387
Příklad 3-4 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 3,80 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17-7,50 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,45 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Příklad 3-5 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 3,74 (2H, t), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, t), 5,02 (1H, br), 7,20(1 H, m),7,31 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,86 (1H, s), 13,63 (1H, s)
MS (ESI): M+407 • ·
135
Příklad 3-6 1H NMR (DMSO-cfe 400MHz) (6)10-4%. 3,78 (2H, t), 4,18 (2H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 5,08 (1H, t), 7,20-7,25 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,77 (1H, s), 11,10-11,30 (1H, br), 15,49 (1H, s)
MS (ESI): M+ 408
Příklad 3-7 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (6)10^: 2,68 (3H, d, J=4,4Hz), 3,74 (2H, t, J=4,8Hz), 4,04 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,01 (1H, t), 5,27 (1H, q, J=5,2Hz), 6,51-6,56 (2H, m), 6,95 (1H, d), 7,07-7,09 (1H, m), 7,78 (1H, d, J=9,2Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 353
Příklad 3-8 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (6)10^%: 2,62 (6H, s), 3,74 (2H, t), 4,24 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,01 (1H, t), 6,97-7,05 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=11,2Hz), 7,97 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+ 367
Příklad 3-9 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (6)10*%: 4,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,8Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,69-7,74 (6H, m), 8,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+ 424
Příklad 3-10 1H NMR (DMSO-cfe400MHz) (δ)10-4%: 3,84-3,95 (4H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,19 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,82 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,90 (1H, s), 15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 422
Příklad 3-11 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (6)10^: 3,76 (2H, t), 4,05 (2H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (1H, t), 6,61 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,0Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 8,00 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,30 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+ 340
Příklad 3-12 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (6)10-4%: 1,80-1,90 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,602,70 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,16 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d),
7,81 (1H, d, J=8,8Hz), 7,93 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+ 402 • ·
136
Příklad 3-13 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (5)10^: 1,70-1,90 (4H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,202,30 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d),
7,86 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+416
Příklad 3-14 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (5)10^4%. 3,70-3,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 (2H, s),
4,81 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,35-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,69 (1H, s), 8,69 (1H, s),15,16(1H, s)
MS (ESI): M+ 422
Příklad 3-15 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99 (1H, t), 7,20-7,23 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,37-7,38 (2H, dx2),
7,86 (1H, d), 8,02 (1H, d, J=8,8Hz), 8,26 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Příklad 3-16 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)10^/,: 2,71 (6H, s), 3,70-3,76 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=5,2Hz), 5,02 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,80 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,11 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+ 431
Příklad 3-17 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10'4%: 3,73-3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, t),
5,00 (1H, t, J=5,6Hz), 7,31 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,21 (1H,
s), 8,87 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+ 394
Příklad 3-18 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 3,70-3,80 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,38-7,43 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,87 (1H, d, J=7,8Hz), 7,98 (1H, d, J=8,9Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, br), 15,29 (1H, s)
MS (ESI): M+ 368
Příklad 3-19 1H NMR (DMSO-de400MHz) (W^/o: 3,74-3,77 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,29 (1H, d), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,81 (1H, d),
7,87 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+ 417
137
Příklad 3-20 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=6,9Hz), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,30-7,34 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 436
Příklad 3-21 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10*%: 3,76 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,63 (2H, t,
J=5,1Hz), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,20 (1H, d, J=6,3Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d,
J=6,3Hz), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,87 (1H, s)
MS (ESI): M+ 426
Příklad 3-22 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^: 3,80 (2H, t, J=5,3Hz), 4,48 (2H, s), 4,75 (2H, t,
J=4,6Hz), 5,06 (1H, t, J=5,6Hz), 7,24 (1H, d, J=6,3Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=6,7Hz), 7,95 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,62 (1H, s)
MS (ESI): M+ 460
Příklad 3-23 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^: 1,53 (3H, d, J=6,4Hz), 3,76-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J=8,8Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s)
MS (ESI): M+ 390
Příklad 3-24 1H NMR (DMSO-cřG400MHz) (8)10^%: 1,53 (3H, d, J=6,8Hz), 3,76-3,82 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J=9,2Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s)
MS (ESI): M+ 390
Příklad 3-25 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10Α%: 3,40-3,50 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,57 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,24-7,27 (1H, m), 7,45-7,51 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,30-14,40 (1H, br)
MS (ESI): M+ 444
Příklad 3-26 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10·*%: 3,84-3,96 (4H, m), 4,26 (2H, s), 5,13-5,18 (3H,
m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=9,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+ 406
138
Příklad 3-27 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^: 3,77 (2H, t, J=5,2Hz), 4,53 (2H, s), 4,68 (2H, t
J=4,8Hz), 5,01 (1H, t, J=5,6Hz), 7,32 (1H, d, J=6,0Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,64 (1H, d,
J=6,4Hz), 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s), 14,61 (1H, s)
MS (ESI): M+417
Příklad 3-28 1H NMR (DMSO-dg 400MHz) (8)10^%: 0,97 (3H, t, J=7,2Hz), 2,58 (3H, s), 2,84 (2H, q, J=7,2Hz), 3,77 (2H, t), 4,21 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,20-7,24 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8,8Hz), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,17 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+381
Příklad 3-29 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (S)10'4%: 0,78 (3H, t, J=7,2Hz), 1,42 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=6,8Hz), 3,74 (2H, t), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t, J=4,8Hz), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,20-7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=9,2Hz), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+395
Příklad 3-30 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^: 2,52 (3H, s), 3,77 (2H, t, J=4,8Hz), 4,01 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,90-5,10 (1H, br), 7,03-7,09 (2H, m), 7,20-7,26 (7H, m), 7,76 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s)
MS (ESI): M+443
Příklad 3-31 1H NMR (DMSO-c/6 400MHz) (8)10^%: 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,134,18 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,52 (1H, d, J=9,2Hz), 7,81 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+431
Příklad 3-32 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (δ)10'4%: 1,01 (6H, d), 2,52 (3H, s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8Hz), 7,98 (1H, d, J=9,2Hz), 8,18 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s)
MS (ESI): M+395
139 • ·
Přiklad 3-33 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (5)104%: 1,86 (9H, s), 4,26 (2H, s), 7,22-7,24 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=9,2Hz), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=8,8Hz), 8,98 (1H, s), 15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+388
Příklad 3-34 1H NMR (DMSO-ď6300MHz) (5)104%: 3,71 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,19-7,24 (1H, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s)
MS (ESI): M+406
Příklad 3-35 1H NMR (DMSO-cř6300MHz) (5)104%: 3,75 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,33 (1H, t), 5,81 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,15-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,77 (1H, s), 15,37 (1H, s)
MS (ESI): M+391
Příklad 3-36 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)104%: 3,79 (2H, t), 4,60 (2H, s), 4,68 (2H, t), 5,05 (1H, t), 7,11 (1H, d, J=6,0Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=6,8Hz), 8,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,95 (1H, s), 13,60-14,00 (1H, br), 14,88 (1H, s)
MS (ESI): M+436
Příklad 3-37 1H NMR (DMSO-cř6 300MHz) (5)104%: 3,70-3,72 (2H, m), 4,98 (3H, s), 4,23 (2H, s),
4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,20-7,26 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 8,68 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+424
Příklad 3-38 1H NMR (DMSO-cře300MHz) (5)104%: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+419
Příklad 3-39 1H NMR (DMSO-cf6 300MHz) (5)104%: 2,10 (3H, s), 4,50-4,60 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,20 (1H, s), 15,00 (1H, s)
MS (ESI): M+433
140
Příklad 3-40 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10·*%: 3,74-3,75 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,17 (1H, d, J=6,3Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J=6,6Hz), 7,73 (1H, d, J=9,3Hz), 8,34 (1H, d, J=9,3Hz), 8,97 (1H, s), 14,62 (1H, s)
MS (ESI): M+417
Příklad 3-41 1H NMR (DMSO-cř6400MHz) (δ)10^%: 1,45 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,74-3,76 (2H, m),
4,12 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,03 (1H, t, J=5,6Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,30-7,39 (3H, m), 7,76 (1H, d), 8,01 (1H, d, J=8,8Hz), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,23 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Příklad 3-42 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (6)10^: 0,88 (6H, t, J=7,2Hz), 2,91 (4H, q, J=6,8Hz), 3,75 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t, J=5,6Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 7,77 (1H, d), 7,98 (1H, d, J=8,8Hz), 8,16 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+ 395
Příklad 3-43 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (δ)10’4%: 1,78 (6H, s), 3,99 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, br), 7,20-7,22 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=9,2Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=9,2Hz), 9,05 (1H, s)
MS (ESI): M+ 404
Příklad 3-44 1H NMR (DMSO-de300MHz) (δ)10'4%: 1,36 (3H, t, J=6,9Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,24 (2H, q, J=7,0Hz), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,16-7,27 (3H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,50 (1H, s)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 3-45 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10-4°^ 3,70-3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H,s),
4,19 (2H, s), 4,75 (2H, t), 4,92 (1H, t, J=5,6Hz), 7,21-7,28 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+ 436
Přiklad 3-46 1H NMR (DMSO-de 300MHZ) (δ)10'4%: 2,62 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,01 (1H, t), 5,50-5,60 (1H, m), 6,30-6,43 (3H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,99 (1H, d, J=8,8Hz), 8,21 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 353
141 ·· ·· * · ··
Příklad 3-47 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (5)104%: 1,42 (3H, t, J=6,8Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,204,23 (4H, m), 4,84-5,00 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,67 (1H, s)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 3-48 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10-*%: 2,78 (3H, s), 3,60-3,70 (2H, m), 4,16 (2H, s),
4,75-4,79 (2H, m), 5,38 (1H, t), 6,20-6,27 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 8,80 (1H, s), 15,32 (1H, s)
MS (ESI): M+405
Příklad 3-49 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)104%: 0,94 (3H, t, J=7,2Hz), 1,72-1,78 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,13-4,14 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, br), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,447,46 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,49 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Příklad 3-50 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (S)10'4%: 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,75-3,77 (2H, m),
4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t), 5,00 (1H, t, J=5,6Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,40-7,41 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,67 (1H, s)
MS (ESI): M+ 446
Příklad 3-51 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)104%: 3,72 (3H, s), 3,72-3,80 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,40-4,50 (2H, m), 5,00 (1H, t), 7,12 (1H, s), 7,15-7,19 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 3-52 1H NMR (DMSO-de400MHz) (5)10-4%. 3,77 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,72 (2H, t,
J=4,8Hz), 4,97 (1H, t, J=5,6Hz), 7,08 (2H, d, J=7,6Hz), 7,09-7,25 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 8,04 (1H, s), 7,76 (1H, s), 15,02 (1H, s)
MS (ESI): M+ 468
Příklad 3-53 1H NMR (DMSO-de400MHz) (5)104%.11,24 (6H, d, J=7,2Hz), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H,
s), 4,61 (2H, t), 4,99-5,04 (2H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,43-7,45 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,52 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
142
Příklad 3-54 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^: 0,99 (3H, t, J=7,3Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 3,003,10 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,82 (2H, t), 5,50 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,08 (1H,
s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, br)
MS (ESI): M+ 433
Příklad 3-55 1H NMR (DMSO-cř6300MHz) (δ)10*%: 1,24 (3H, t, J=6,9Hz), 3,08 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,43 (1H, t), 6,21 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,36-7,52 (3H, m), 8,78 (1H, s)
MS (ESI): M+419
Přiklad 3-56 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^: 1,53 (3H, d, J=6,8Hz), 3,72 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,12 (1H, t), 5,70-5,90 (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,00-15,20 (1H, br)
MS (ESI): M+ 420
Příklad 3-57 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10'4%: 1,52 (3H, d, J=6,8Hz), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,10 (1H, t), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60-7,67 (2H, m), 8,85 (1H, s), 14,90-15,10 (1H, br)
MS (ESI): M+ 438
Příklad 3-58 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10**%: 1,03 (3H, d, J=8,4Hz), 1,78-1,87 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,85 (2H, t), 4,92 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s)
MS (ESI): M+434
Příklad 3-59 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^: 1,35 (6H, s), 3,72-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,83-4,91 (4H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 15,18 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Přiklad 3-60 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10^: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,703,90 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,17(1H, t, J=5,4Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,397,51 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 8,20 (1H, d, J=8,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+ 404 • ·
143
Přiklad 3-61 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10-4%. 1,36 (3H, t, J=6,9Hz), 1,52 (3H, d, J=6,6Hz), 3,78-3,80 (2H,m), 4,12 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,0Hz), 5,21-5,30 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,40-15,60 (1H, br)
MS (ESI): M+ 434
Příklad 3-62 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s),
4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H,
s), 15,30-15,40 (1H, br)
MS (ESI): M+ 419
Příklad 3-63 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10*%: 0,90-1,29 (5H, m), 1,62-1,80 (6H, m), 3,753,78 (2H, m), 3,96 (2H, d, J=10,8Hz), 4,13 (2H, s), 4,60-4,62 (2H, m), 5,02 (1H, t), 7,06-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,42-7,44 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS (ESI): M+ 488
Příklad 3-64 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10-4%: 0,85-0,89 (6H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,103,20 (2H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,74 (1H, t), 5,09-5,10(2H, m), 7,20 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+ 447
Příklad 3-65 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 2,91 (3H, d, J=4,7Hz), 3,75-3,81 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,04(1 H, t, J=5,5Hz), 6,59 (1H, s), 6,60-6,68 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 15,90 (1H, s)
MS (ESI): M+ 405
Příklad 3-66 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10-4%: 1,91-2,00 (4H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,703,81, (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,05(1 H, t), 6,87 (1H, s), 7,10-7,12 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,69 (1H, s), 15,65 (1H, s)
MS (ESI): M+ 445
Příklad 3-67 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)10'4%: 1,44 (3H, t), 1,55 (3H, d), 3,70-3,77, (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=8,8Hz), 5,14(1 H, t), 5,83-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,40 (1H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,86 (1H, s),15,13 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434 ··
144 «* ·· « * • · · · ·· ·· • · · · f' t 9 « • · · · ·«·····» · ·· · ·
Příklad 3-68 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz),
1.80- 2,00, (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,28 (2H, m), 5,00-5,17(2H, m), 7,14-7,30 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,78 (1H, s),15,50 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 3-69 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^%: 1,09-1,27 (5H, m), 1,68-1,82 (6H, m), 3,713,73 (2H, m), 3,99 (2H, d, J=5,6Hz), 4,20 (2H, s), 4,80-4,85 (2H, m), 4,92(1 H, t, J=5,6Hz),
7,20 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,68 (1H, s),15,16 (1H, s)
MS (ESI): M+ 488
Příklad 3-70 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^/(,: 0,70 (3H, d, J=6,4Hz), 1,12 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,75-3,78 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,80-4,85 (1H, m), 5,18(1 H, t), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=9,2Hz), 8,92 (1H, s),15,21 (1H, s)
MS (ESI): M+ 418
Příklad 3-71 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^/(,: 0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,40-1,50 (1H, m),
1.80- 1,91 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,15-5,20 (2H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=8,8Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=8,8Hz), 8,83 (1H, s),15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+432
Příklad 3-72 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^%: 0,86 (3H, t, J=7,3Hz), 1,23 (6H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,18 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,44-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,79 (1H, s),15,54 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 3-73 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10**%:0,87 (3H, t, J=7,3Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,703,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s),15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Příklad 3-74 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 1,23 (6H, dx2), 1,51 (3H, d, J=6,6Hz), 3,77 (2H, t), 4,09 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 5,19-5,30 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,55 (1H, s) • ·
145
MS (ESI): M+ 448
Příklad 3-75 1H NMR (DMSO-dg 400MHz) (8)10^/(.: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s),
5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d),
8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=9,2Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, br)
MS (ESI): M+ 432
Příklad 3-76 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^%: 3,70-3,81 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,24 (2H, t,
J=5,0Hz), 4,60-4,62 (2H, m), 5,00-5,02 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,32-7,34 (2H, m), 7,447,49 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,48 (1H, s)
MS (ESI): M+ 436
Příklad 3-77 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (S)10’4%: 1,90-1,92 (2H, m), 3,53-3,54 (2H, m), 3,703,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,02 (1H, t), 7,16-7,22 (2H m), 7,30 (1H, s), 7,40-7,50 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,80 (1H, s)
MS (ESI): M+ 450
Příklad 3-78 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10’4%: 3,10-3,20 (2H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,78-4,85 (3H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,307,52 (3H, m), 8,77 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+ 435
Přiklad 3-79 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^%: 0,89 (3H, t, J=7,4Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 3,703,80 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,15 (1H, t, J=5,4Hz), 5,70-5,80 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,52 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,12 (1H, s)
MS (ESI): M+ 434
Příklad 3-80 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^/,: 1,59 (3H, d, J=7,2Hz), 2,61 (3H, s), 2,80 (3H,
s), 4,20 (2H, s), 4,96 (1H, t, J=5,6Hz), 6,50-6,60 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,06 (1H, s)
MS (ESI): M+ 433
Příklad 3-81 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10-4°^ 4,10-4,40 (4H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,206,30 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,03 (1H, s), 15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+ 452
146 • · · · • · · · · <
• · · • « ·
Příklad 3-82 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^: 0,86 (3H, t), 1,18-1,34 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,13-5,17 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8,0Hz), 8,19 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+418
Příklad 3-83 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10'4%: 0,72 (3H, t, J=7,3Hz), 0,90-1,20 (5H, m), 2,102,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,90-5,00 (1H, m), 5,105,20 (1H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,84 (1H, d, J=7,8Hz), 8,23 (1H, s), 8,26(1 H, d), 8,92 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+ 432
Přiklad 3-84 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (8)10^: 1,54 (3H, d, J=6,6Hz), 3,81-3,82 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,22 (1H, t, J=5,4Hz), 5,23-5,40 (1H, m), 7,15-7,26 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,82 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M-418
Přiklad 3-85 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^: 3,25-3,38 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,27 (1H, t), 5,40-5,50 (1H, m), 7,10-7,21 (6H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,15 (1H, s)
MS (ESI): M+ 466
Příklad 3-86 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (6)10^: 3,70-3,80 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,69 (2H, t), 4,95 (1H, t), 7,37-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=6,2Hz), 7,59 (1H, d, J=7,9Hz), 8,48 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, s), 14,68 (1H, s)
MS (ESI): M+ 393
Příklad 4-1 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^: 3,26 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, br), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,18 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,19 (1H, s)
MS (ESI) : M+435
Příklad 4-2 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^: 3,73 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, br), 7,20 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,27 (1H, s)
MS (ESI): M+407
147
Příklad 4-3 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10^/(.: 1,15 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J= 7,6 Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,28 (1H, s)
MS (ESI): M+351
Příklad 4-4 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 1,07 (3H, t, J= 7,53 Hz), 2,58 (2H, q, J= 7,53 Hz), 3,76 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s)
MS (ESI): M+351
Příklad 4-5 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10^/(.: 2,28(3H, s), 3,75(2H, m), 4,24(2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04(1H, br), 7,13(1H, d, J=8,1Hz), 7,28-7,36(2H, m), 7,81 (1H, d, J=6,7Hz), 8,03(1 H, d, J=8,9Hz), 8,13(1H, s), 8,86(1 H, s), 15,24(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 372
Příklad 4-6 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10'4%: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,07 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+375
Přiklad 4-7 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10^/(.: 3,75(2H, m), 4,29(2H, s), 4,61 (2H, t, J=5,0Hz), 5,01 (2H, t, J=5,4Hz), 7,45(1 H, d), 7,51 (1H, d, J=11,2Hz), 7,74(1 H, d), 7,84(1 H, dd), 8,01 (1H, d), 8,15(1H, s), 8,86(1H, s), 15,21 (1H, brs)
MS (ESI): M+ 436
Příklad 4-8
Přiklad 4-9 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^/(.: 3,76 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,88 (1H, s), 14,99 (1H, s)
MS (ESI): M+409
Příklad 4-10 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^%: 3,20(3H, s), 3,74(2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H,
t), 5,00(1 H, t), 7,55-7,66(2H, m), 7,78(1 H, d), 7,84-7,89(2H, m), 8,03(1 H, d, J=8,9Hz), 8,30(1 H, s), 8,86(1 H, s), 15,27(1 H, brs)
MS (ESI): M+ 402 • · ·
148
Příklad 4-11 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10*%: 3,75 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,69 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,66 (1H, s), 15,24 (1H, s)
MS (ESI): M+373
Příklad 4-12 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10^/0.- 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,86 (1H, s) MS (ESI): M+409
Příklad 4-13 1H NMR (DMSO-cř6 400MHz) (8)10^: 1,34 (3H, t, J=6,8Hz), 3,73 (2H, m), 4,00 (2H, q, J=6,8Hz), 4,09 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s)
MS (ESI): M+367
Příklad 4-14 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)10-4%. 3,73 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,05 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,55 (1H, s), 15,34 (1H, s)
MS (ESI): M+339
Příklad 4-15 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (8)104%: 2,49 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, s),
8,81 (1H, s), 15,22 (1H, s)
MS (ESI): M+406
Příklad 4-16 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10*%: 1,35 (3H, d), 1,40 (3H, d), 1,54 (3H, d,
J=6,8Hz), 3,72 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,86-4,92 (1H, m), 5,12 (1H, t, J=5,2Hz), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,13 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-17 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (S)104%: 0,89 (3H, t, J=7,2Hz), 1,35-1,37 (6H, d), 1,882,06 (2H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,16 (1H, t), 5,81-5,84 (1H,
m), 7,20 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,83 (1H, s), 15,09 (1H, s) MS (ESI): M+ 462
149
Přiklad 4-18 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (δ)104%: 0,80-1,40 (6H, m), 1,40-1,60 (2H, m), 1,701,80 (1H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,805,00 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,22-7,25 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,26 (1H, d, J=9,1Hz), 8,95 (1H, s)
MS (ESI): M+ 458
Příklad 4-19 1H NMR (DMSO-tís 300MHz) (δ)104%: 0,70 (3H, d, J=6,6Hz), 1,14 (3H, d, J=6,4Hz), 1,21-1,24 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s),
4,80-4,90 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-20 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ)10'4%: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J=5,9Hz), 1,26 (3H, d, J=6,0Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m),8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Příklad 4-21 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)104%: 0,89 (3H, t, J=7,6Hz), 1,44 (3H, t), 1,92-2,06 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,25 (2H, q), 5,17 (1H, t, 5,6Hz), 5,78-5,83 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-22 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)104%; 0,80-1,30 (6H, m), 1,50-1,80 (5H, m), 1,801,90 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,10-5,20 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 7,85 (1H,d), 8,23 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,20 (1H, s)
MS (ESI): M+ 472
Příklad 4-23 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)10’4%: 0,85 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,24-1,27 (6H, m),
1.35- 1,43 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,16-5,19 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,43-7,44 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,79 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Příklad 4-24 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ)104%: 0,72 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,37-1,40 (6H, m),
2.35- 2,38 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,96 (1H, m),
150
5,23 (1H, t), 5,74-5,76 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1 H,s), 8,88 (1H, s),
15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+476
Příklad 4-25 1H NMR (DMSO-cf6 400MHz) (8)10*%: 0,84 (3H, d, J=6,8Hz), 0,87 (3H, d, J=6,4Hz), 1,37 (3H, d, J=11,2Hz), 1,42 (3H, d, J=10,8Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 3,79-3,80 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,90-4,96 (1H, m), 5,20 (1H, t), 6,08-6,10 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,39-7,55 (3H, m), 7,75 (1H,s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Příklad 4-26 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10*%: 0,91 (9H, s), 1,35 (3H, d), 1,44 (3H, d), 4,024,03 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,15 (1H, t), 6,43 (1H, t), 7,19-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H,s), 8,80 (1H, s), 15,05 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Příklad 4-27 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10*%: 0,76 (3H, t), 0,97-1,03 (2H, m), 1,12 (3H, d),
2,10-2,20 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,16-7,25 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,40 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-28 1H NMR (DMSO-d6400MHz) (8)10*%: 0,74 (3H, t, J=7,6Hz), 0,99-1,03 (2H, m), 1,11 (3H, d), 1,37 (3H, t, J=6,8Hz), 2,10-2,20 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,25 (1H, m),7,40 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,46 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-29 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 0,89 (3H, t, J=7,3Hz), 1,98-2,01 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,49-7,51 (1H, m),7,65 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,25 (1H, s)
MS (ESI): M+ 450
Přiklad 4-30 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)10*%: 0,70 (3H, d, J=6,5Hz), 1,15 (3H, d, J=6,5Hz), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,20 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,49 (1H, s)
151
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-31 1H NMR (DMSO-dg 300MHz) (5)10-4%. 0,97 (9H, s), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 4,02-4,11 (4H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,43 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-32 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10*%: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m),3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-33 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11(7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-34 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (8)1 OYo: 0,93 (9H, s), 3,90-4,03(5H, m), 4,22 (2H, s), 5,10 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,57 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,05 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-35 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10^%: 0,86 (3H, t, J=7,2Hz), 1,19-1,29 (8H, m), 1,901,93 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,02-5,04 (1H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,117,22 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-36 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (5)10^%: 0,88 (3H, t, J=7,2Hz), 1,20-1,35 (2H, m), 1,36 (3H, t, J=6,8Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7,2Hz), 5,17 (1H, t, J=5,6Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,41-7,45 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,48 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-37 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10^%: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t), 4,00 (2H, t, J=6,4Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J=6,8Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s)
152
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-38 1H NMR (DMSO-de400MHz) (8)10*%: 0,89 (3H, t, J=8,0Hz), 1,23-1,40 (2H, m), 1,80 2,00 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,16-7,24 (2H m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, br)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-39 1H NMR (DMSO-de300MHz) (5)10^/(,: 0,74 (3H, t, J=7,1Hz), 0,84-1,24 (11H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-5,17 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s)
MS (ESI): M+ 490
Příklad 4-40 1H NMR (DMSO-de400MHz) (5)10^: 0,80-0,89 (1H, m), 1,04-1,30 (11H, m), 1,501,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,73-3,76 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,80-4,89 (1H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,87 (1H, s)
MS (ESI): M+516
Příklad 4-41 1H NMR (DMSO-de300MHz) (5)10^/(,: 0,80-1,30 (6H, m), 1,46 (3H, t, J=6,9Hz), 1,501,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=6,6Hz), 5,20 (1H, t, J=4,8Hz), 5,70-5,81 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,11 (1H, s)
MS (ESI): M+ 502
Příklad 4-42 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (8)10^%: 0,84-1,30 (6H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,701,90 (1H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10(2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,45 (1H, s)
MS (ESI): M+ 488
Příklad 4-43 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (5)10^: 0,80-1,00 (1H, m), 1,14-1,28 (5H, m), 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,25(2H, q), 4,80-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,89 (1H, s)
MS (ESI): M+ 502 • ·
153
Příklad 4-44 1H NMR (DMSO-d6300MHz) (5)10*%: 0,80-1,00 (1H, m), 1,00-1,40 (5H, m), 1,501,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,60-5,70 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,39-7,54 (3H, m), 7,77 (1H,s), 8,92 (1H, s)
MS (ESI): M+ 488
Příklad 4-45 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)10*%: 0,74 (3H, cf, J=4,0Hz), 1,08 (3H, d, J=8,0Hz), 1,45 (3H, t, J=8,0Hz), 2,36-2,40 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,26(2H, q, J=8,0Hz), 5,20 (1H, t, J=8,0Hz), 5,69-5,73(1 H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,89 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-46 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)10*%: 0,73 (3H, d, J=6,8Hz), 1,08 (3H, d, J=6,8Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,91-3,99 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,55-5,58(1H, m), 7,10-7,22 (1H, m), 7,41-7,55 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-47 1H NMR (DMSO-d6 300MHz) (3)10^: 0,85 (3H, d, J=7,3Hz), 1,10-1,34 (2H, m), 1,33 (6H, d, J=6,0Hz), 1,70-2,00 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17(2H, s), 4,80-4,90(1H, m), 5,14 (1H, m), 5,80-6,00(1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,30-7,50 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,80 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-48 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)10·*%: 0,89 (3H, t), 1,20-1,40 (2H, m), 1,44 (3H, t),
1,80-2,00 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=6,8Hz), 5,16 (1H, t, J=5,6Hz), 5,90-5,92(1 H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Příklad 4-49 1H NMR (DMSO-de 400MHz) (5)10*%: 0,89 (3H, t), 1,23-1,35 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 3,72-3,79 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,15 (1H, t, J=5,2Hz), 5,85-5,88(1 H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,10 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
154
Příklad 4-50 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10-4%: 0,80-1,00 (1H, m), 1,11-1,20 (4H, m), 1,201,30 (1H, m), 1,35 (3H,d), 1,40 (3H, d), 1,55-1,70 (2H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,91-4,94 (1H, m), 5,24 (1H, t), 5,815,83(1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,09 (1H, s)
MS (ESI): M+516
Příklad 4-51 1H NMR (DMSO-de 300MHz) (δ)10’4%: 0,91 (9H, s), 1,48 (3H, t, J=6,9Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22(2H, q, J=7,0Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,75 (1H, s)
MS (ESI): M+ 476
Příklad 4-52 1H NMR (DMSO-de400MHz) (δ)10’4%: 0,93 (9H, s), 3,90-4,02 (2H, m), 4,15 (2H, s),
4,80-4,81 (1H, m), 5,05 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d, J=8,8Hz), 8,12 (1H, s), 8,76 (1H, s)
MS (ESI): M+ 432
Příklad 4-53 1H NMR (DMSO-d6 400MHz) (8)10-4°^ 0,81 (3H, d), 1,20 (3H, d), 2,28-2,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,28-7,30 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s)
MS (ESI): M+ 448
Příklad 4-54 1H NMR (DMSO-de300MHz) (8)10^: 0,95 (9H, s), 3,96 (3H, s), 3,96-4,03 (4H, m), 4,83 (1H, m), 5,17 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,42-7,47 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,73 (1H, s)
MS (ESI): M+ 462
Seznam sekvencí - volný text
SEQ ID NO:1: Donorový + řetězec pro určení aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:2: Donorový - řetězec pro určení aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:3: Cílový + řetězec pro určení aktivity HIV integrázy
SEQ ID NO:4: Cílový - řetězec pro určení aktivity HIV integrázy
155
Průmyslová využitelnost
Jak je jasné z výše uvedených výsledků, sloučeniny podle předmětného vynálezu mají vysokou aktivitu inhibice HIV integrázy.
Proto sloučeniny mohou být užitečná farmaceutická činidla pro prevenci nebo léčení AIDS, jako činidla proti HIV mající aktivitu inhibice HIV integrázy. Navíc kombinovaným užitím s jinými činidly proti HIV, jako inhibitory proteázy, inhibitory reverzní transkriptázy a podobně, se sloučeniny mohou stát efektivnějšími činidly proti HIV. Protože sloučeniny mají vysokou inhibiční aktivitu specifickou pro integrázy, mohou poskytnout bezpečná farmaceutická činidla pro lidi s menšími vedlejšími účinky.
Tato přihláška je založena na patentových přihláškách č. 2002-336843, 2003-65807 a 2003-139616, podaných v Japonsku, jejichž obsah je tímto celý začleněn odkazem.
156

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Činidlo proti HIV obsahující jako aktivní látku 4-oxochinolinovou sloučeninu obecného vzorce [Ij kde kruh Cy je Cy^uhlíkatý kruh, popřípadě substituovaný jedním až pěti substituenty vybranými z následující skupiny A, nebo heterocyklická skupina popřípadě substituovaná jedním až pěti substituenty vybranými z následujíc! skupiny A, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh obsahující vedle uhlíkových atomů nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíku, kyslíku a síry;
    skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cv4 alkylu, halogen-C^ alkylu, halogen-C^ alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CM alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl;
    R1 je substituent vybraný z následující skupiny B nebo ΟΜί alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B;
    kde skupina B je skupina skládající se z C3.i0 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až péti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR34, -SR34, -NR^R35, -CONRa4Ra5 SO^R3^35, -COR36, -NR^COR36, -SO2Ra6, -NR^SOjR36, -COOR34 a -NRaSCOOR36; kde R34 a RaS jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cw alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z CM alkylu, C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo
    157 heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A;
    R2 je vodík nebo CM alkylová skupina;
    R31 je vodík, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, halogen, CM alkyl, CM alkoxyskupina, Cm alkylsulfonyl, halogen-CM alkyl nebo halogen-CM alkyloxyskupina;
    X je C-R32 nebo dusíkový atom; a Y je C-R33 nebo dusíkový atom, kde
    R32 a R33 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, nitroskupiny, halogenu, C3.W uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituentyvybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A nebo Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, -ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8 -NRa7CORa9, -COOR310 nebo -N=CH-NRa10Ra11;
    kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, a R10 a R11 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a CM alkylové skupiny; nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
  2. 2. Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde X je C-R32 a Y je C-R33.
  3. 3. Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde kruh Cy je kde R4 a R6 jsou stejné nebo různé a každý substituent je vybraný z následující skupiny A, kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cm alkylu, halogen-CM alkylu, halogen-CM alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1R82, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COOR81 a -NRa2COORa3;
    158 kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, alkylu, benzylu a Ra3 je CV alkyl;
    R5 je substituent vybraný z vodíku a skupiny A, a R4 a R5 mohou tvořit nasycený kruh společně s benzenovým kruhem, který substituují; a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3, a jestliže m je 2 nebo 3, R6 pro každé m může být stejné nebo různé.
  4. 4. Činidlo proti HIV podle nároku 1, kde R2 je vodík.
  5. 5. 4-oxochinolinová sloučenina, představovaná obecným vzorcem [II] kde R4 a R6 jsou stejné nebo různé a každý je vybraný z následující skupiny A, kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, C-m alkylu, halogen-C-1.4 alkylu, halogen-C^ alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cv4 alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl;
    R5 je substituent vybraný z vodíku a výše uvedené skupiny A, a R4 a R5 mohou tvořit nasycený kruh společně s benzenovým kruhem, který substituují; a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 3, a jestliže m je 2 nebo 3, R6 pro každé m může být stejné nebo různé,
    R1 je substituent vybraný z následující skupiny B nebo Ci„10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B;
    kde skupina B je skupina skládající se z C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklické skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, jak je definováno výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR84,
    159
    -SR34, -NR^R35, -CONR^R35, -SO2NRa4Ra5, -COR36, -NR^COR36, -SO2R36, -NR^SOzR36, -COOR34 a -NRaSCOOR36;
    kde R34 a R35 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CM alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R36 je vybraný ze skupiny, skládající se z CH alkylu, C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je popsána výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo Ci-10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, -OR37, -SR37, -NRa7Ra8, -NRa7COR39, -COOR310 nebo -N=CH-NRa10R311;
    kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, Ra9 je CM alkylová skupina a Ra10a R311 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a C14 alkylové skupiny;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  6. 6. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R31 je vodíkový atom, kyanoskupina, hydroxyskupina nebo CM alkoxylová skupina, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  7. 7. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 6, kde R31 je vodíkový atom, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  8. 8. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R32aR33jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, halogenu, heterocyklické skupiny, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z následující skupiny A, kde heterocyklické skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, a skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cm alkylu, halogen-C-M alkylu, halogen-C-M alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -COR83, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3 kde Ra1 a Ra2 jsou stejné • ·
    160 .........:. ·.,· :
    nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CM alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl;
    Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR34, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONR^R35, -SO2NR34R35, -COR36, -NR^COR36, -SO2R36, -NRa4SO2Ra6 -COOR34 a -NRa5COOR36; kde R34 a R35 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z CM alkylu, C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR37, -SR37, -NRa7R38, -NRa7CORa9, -COOR310 nebo-N=CH-NRa10R311;
    kde Ra7 a R38 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Ci-10 alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, R39 je C1.4 alkylová skupina a Ra10a Ra11 jsou stejné nebo různé a skládají se z vodíku a C1-4 alkylové skupiny;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  9. 9. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R32 je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, halogenu, C,.1() alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3-10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklické skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR34, -SR34, -NRa4Ra5 CONR^R35, -SO2NRa4Ra5, -COR36, -NRa4CORa6, -SO2R36, -NR^SOsR36, -COOR34 a -NRa5COOR36;
    kde R®4 a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, CM alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládajíc! se z CH alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR®7, -SRa/, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9 nebo -COOR®10;
    kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, Ra9 je Cm alkylová skupina a Ra1° je vodík nebo Cm alkylová skupina; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  10. 10. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 9, kde R32je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, -ORa7nebo -NRa7Ra8, kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  11. 11.4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 8, kde R33 je vodík nebo Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR®4, -SR®4, -NR^R®5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5 -COR®6, -NRa4COR®6, -SO2R®6, -NRa4SO2R®6, -COOR®4 a -NRa5COOR®6;
    kde R®4 a R®5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku,
    Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a
    R®6 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě
    162 substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -ORa7nebo -NRa7Ra8;
    kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  12. 12. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 11, kde R33 je vodík, -OR^nebo -NR^R85, kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo CMo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a výše uvedené skupiny B, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  13. 13. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároků 8 až 12, kde Ra7 a Ra8 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, skupiny B nebo ΟΊ_10 alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C^o uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR84, -SR84, -NRa4RaS, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NR^COR06, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR84 a -NRa5COORa6;
    kde R84 a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, 0^4 alkylu, C^to uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    163 ···· ·»··
  14. 14. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R4 a R5 jsou stejné nebo různé a každý je vybraný ze skupiny, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, CM alkylu, halogen-Cm alkylu, halogen-Cm alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3;
    kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Ch-4 alkylu, benzylu a Ra3 je alkyl; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  15. 15. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 14, kde R4 je vybraný ze skupiny, skládající se z fenylu, halogenu, Ct.4 alkylu, halogen-Cm alkyloxyskupiny, -ORa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3 nebo-COORa1;
    kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, C-i-4 alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  16. 16. 4-oxochinoiinová sloučenina podle nároku 14, kde R4 je halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  17. 17. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R5 je vybraný ze skupiny, skládající se z vodíku, kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cm alkylu, halogen-Cm alkylu, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -NRa1CORa3;
    kde Ra1 a Ra2 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cr4 alkylu, benzylu a Ra3 je CV4 alkyl; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  18. 18. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R6 je halogen, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  19. 19. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde m je O nebo 1, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl. 20
  20. 20. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, kde R1 je Ci-10 alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny A, a kde skupina A je skupina, skládající se z kyanoskupiny, fenylu, nitroskupiny, halogenu, Cm alkylu, halogen-C^ alkylu, halogenem alkyloxyskupiny, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 a -NRa2COORa3, kde Ra1 a Ra2 jsou stejné
    164 nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, benzylu a Ra3 je CM alkyl;
    a substituentu vybraného ze skupiny skládající se z -NR^R35, -NR^COR36, -NRa4SO2R36 a -NRa5COOR36, kde R34 a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, kde heterocyklická skupina je nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující vedle atomů uhlíku neméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, skládající se z dusíkového atomu, kyslíkového atomu a atomu síry, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a Ra6 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, nebo Cmo alkylové skupiny, popřípadě substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a následující skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3.w uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR34, -SR34, -NR^R35, -CONR^R35 -SO2NRa4R35, -COR36 -NR^COR36, -SO2R36, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 a -NRa5COOR36, kde R34, R35, Ra6 a skupina A jsou definovány výše;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  21. 21. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 20, kde R1 je Cmo alkylová skupina, popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, skládající se z halogenu a skupiny B, kde skupina B je skupina skládající se z C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, -OR34, -SR34, -NRa4R85, -CONR^R36, -SO2NRa4R35 -COR36, -NRa4CORa6, -SO2Rae, -NRa4SO2R36, -COOR34 a -NRa5COOR36, kde R34 a Ra5 jsou stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny, skládající se z vodíku, Cm alkylu, C3.10 uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A, a R36 je vybraný ze skupiny, skládající se z Cm alkylu, Cmo uhlíkatého kruhu, popřípadě substituovaného jedním až pěti substituenty vybranými z výše uvedené skupiny A, nebo * 9
    165 heterocyklické skupiny, jak je definována výše, popřípadě substituované jedním až pěti substituenty z výše uvedené skupiny A; nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
  22. 22. 4-oxochinolinová sloučenina podle nároku 5, která je vybraná ze skupiny, skládající se z následujících sloučenin:
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -1),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-8-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-2),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methansulfonylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-3),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-imidazol-1 -ylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -4),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -dimethylkarbamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 1 -5),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methylkarbamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -6),
    1-karbamoylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-7),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -izopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-8),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -sulfamoylmethy!-1,4-dihydrochino!in-3-karboxylová kyselina (příklad 1-9),
    -(2-karboxyethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-10),
    -(2-hydroxyethyl)-6-naftalen-1 -ylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-11),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina, methylester (příklad 1 -12),
    1-(2-karbamoylethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-13),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -(2-oxopropyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-14),
    -benzyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -15), • ·
    166 : :·::··:· ········ ... ... .. »
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -fenylethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-16),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(3-fenylpropy!)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-17),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -izobutyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolÍn-3-karboxylová kyselina (příklad 1-18),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(4-fenylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-19),
    1-bifenyl-2-ylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -20),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(4-hydroxybutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-21),
    1-benzo[b]thiofen-2-ylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-22),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(3,4-dichiorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -23),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -24),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-25),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-26),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2,2,2-trif!uorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-27),
    -karboxymethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-28),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-[2-(4-methylthiazol-5-yl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3karboxylová kyselina (příklad 1 -29),
    6-(2,3~dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4~dihydrochinoiin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-30),
    6-(2,3-dichiorbenzyl)-1-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -32),
    6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -33),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(5-hydroxypeníyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-34), « ·
    167 . : : ·; ····
    .............. «, ;
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-morfolin-4-ylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -35),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-36),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -ethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-37),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1 -propyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-38),
    -butyi-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-39),
    1-cyklopentylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-40),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-methansulfonylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -41),
    1-cyklohexylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-42),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (příklad 1-43),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-44),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1-(2-pyridin-2-ylethyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-45),
    -(2-aminoethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-46),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-47),
    1-(2-acetylaminoethyl)-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-48),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-ethoxykarbonylaminoethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxyíová kyselina (příklad 1-49),
    6-(2,3-difluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-50),
    6-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-51),
    6-(2-chlorbenzyl)-4-oxo-1 -fenethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-65),
    168 ··::·: :···
    6-(2-chlor-3-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -66),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methylsulfanylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinoiin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-68),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methansulfonylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -69),
    1-terc.-butylsulfamoylmethyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-70),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-71),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-dimethylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-72),
    6-(2-chlor-3,6-difluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-73),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-74),
    6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1 -sulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-75),
    6-(2-chlor-6-fluorbenzy!)-1-methylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-76),
    6-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-1-dimethylsulfamoylmethyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxyiová kyselina (příklad 1-77),
    6-(2-chlor-3-methylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-79),
    6-(2-brombenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-80),
    6-(2-chlor-3-methoxybenzyl)-1-(2-hydroxyethyi)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-82),
    1-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methansulfonylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolÍn-3-karboxylová kyselina (příklad 1-85),
    6-bifenyl-2-ylmethyl-1 ~(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -86),
    6-(2-chlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -87),
    6-(2-chlor-5-methylsulfanylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-92),
    169
    1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-6-(2-trifluormethyloxybenzyl)-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -93),
    6-(2-chlor-5-methylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-97),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1 -99),
    6-(3-chlor-2,6-dif!uorbenzyt)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-100),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-101),
    -cyklopropyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 1-102),
    -amino-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxy!ová kyselina (příklad 2-1),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methoxykarbonylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-2),
    -acetylamino-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-3),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-methansulfonylamino-4~oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-4),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(N-methansulfonyl-N-methylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-5),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -dimethylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-6),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -methylamíno-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-7),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -ethylamíno-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 2-8),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyi)-5-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-1),
    6-(3-chlor-2-methylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-2),
    6-(3-chlor-2-methoxybenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin~3~karboxylová kyselina (příklad 3-3),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-4),
    170 * * · « · »·····«· ·
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-5-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxyiová kyselina (příklad 3-5),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-6),
    1-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methylaminobenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-7),
    6-(2-dimethylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-8),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1-fenyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3 9),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -[2-hydroxy-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-10),
    -cyklobutyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-12),
    -cyklopentyl-6-(2,3-dichlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-13),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-14),
    6-(2-dimethylsulfamoylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (pnklad 3-16),
    6-(3-chlor-2,4-difluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-17),
    6-(2-karboxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-18),
    1-(2-hydroxyethyl)-6-(2-methyisu!famoylbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-19),
    6- (2,3-dichlorbenzyl)-7-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (příklad 3-20),
    7- chlor-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-21),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-trifluormethyl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-22), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochínolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-23), (R)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-24),
    171
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-trifluormethyl-1,4-dihydrochinohn-3-karboxylová kyselina (příklad 3-25),
    6- (3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2-hydroxy-(1 -hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-26),
    7- kyano-6-(2,3-dichlorbenzy!)-1~(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinoIin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-27),
    6-(2-ethylmethylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-28),
    6-[2-(N-methyl-N-propylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-29),
    6-[2-(N-benzyl-N-methylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-30),
    6-[2-(N-methansulfonyl-N~methylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-31),
    6-[2-(N-izopropyl-N-methylamino)benzyl]-1 -(2-hydroxyethyi)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-32),
    -terc.-butyl-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-33),
    6- (3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethy!)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-34),
    8- amino-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-35),
    7- karboxy-6-(2,3~dichlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethy!)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-36),
    6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-37),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-dimethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-38),
    8- acetylamino-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-39),
    5- kyano-6-(2,3-dichlorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-40),
    6- [2-(N~acetyl-N-methylamino)benzyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-41),
    6-(2-diethylaminobenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-42),
    172
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1,1 -dimethyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-43),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-44),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7,8-dimethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-45),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-47),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-methylamino-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-48),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-propyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-49),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-(dimethylaminomethylenamino)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4 díhydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-50),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina methylester (příklad 3-51),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-fenoxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-52),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-53),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-propylamino-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-54),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)~8-ethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-55), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-56), (S)-6-(3-chlor-2,6-difluorbenzyI)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochínolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-57),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-8-propyloxy-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyselina (příklad 3-58),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (přiklad 3-59), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-60), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-61),
    173
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-dimethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3 -karboxylová kyselina (příklad 3-62),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-cyklohexylmethoxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-63),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-diethylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-64),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-methylamino-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-65),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-7-pyrolidin-1 -yl-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-66), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-67), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]~4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-68),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-cyklohexylmethoxy-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-69), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-70), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-71), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-72), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]~7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3~karboxylová kyselina (příklad 3-73), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-7-izopropyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-74), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2,2-dimethyl-1 -(hydroxymethyl)propyl]~4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-75),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-7-(2-hydroxyethyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-76),
    6-(3-chlor-2-fiuorbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-7-(3-hydroxypropyloxy)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-77),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-8-(2-hydroxyethylamino)-4-oxo-1,4-dihydrochinoiin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-78), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-79),
    174 * · (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-dimethylamino-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-80), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -fenylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-81), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-82),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzy!)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-83), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 3-84), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -benzyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová k/selina (příklad 3-85),
    6-(2-chlor-5-methansulfonylbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-1),
    6-(2-ethylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-4),
    6-(2-chlor-5-methylbenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-5),
    6-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-6),
    6-(5-brom-2-chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-7),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-9),
    6-(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-11),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-5-fluor-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-12),
    6-(2-ethoxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-13),
    6-(2-hydroxybenzyl)-1 -(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-14),
    6-(2,3-dichlorbenzyl)-7-methyl-1-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-15), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(2-hydroxy-1 -methylethyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-16),
    175 .· .· · : :·:····
    ................· ;
    (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-17), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3 -karboxylová kyselina (příklad 4-18), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(1-hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-19), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[2,2-dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-20), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-21), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2-cyklohexyl-1 -(hydroxymethyl)ethyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-22), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4 -dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-23), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-(1-hydroxymeíhyl-2-methylpropyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-24), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-3-methylbutyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4 -dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-25), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-[2,2-dimethy!-1-(hydroxymethyl)propyl]-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-26),
    6-(3-chlor-2-fíuorbenzy!)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-27),
    6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-28), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)propyl]-7-methylsulfanyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-29), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-30), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-7-ethoxy-1-[2,2-dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-31), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová kyselina (příklad 4-32), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[2,2-dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-33), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[2,2~dimethyl-1-(hydroxymethyl)propyl]-8-methoxy~4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-34), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1-[1-(hydroxymethyl)butyl]-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-35), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)~7-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-36), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1-[2,2-dimethyl-l-(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-37), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxyiová kyselina (příklad 4-38),
    6-(3-chlor-2~fluorbenzyl)-1 -((1 S,2S)-1 -hydroxymethyl-2-methylbutyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-39), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-40), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-41), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-42), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-7-ethoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-43), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-44), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-45), (S)-6~(3-chior-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -hydroxymethyl-2-methylpropyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin~3-karboxylová kyselina (příklad 4-46), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-47), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-8-ethoxy-1 -[1 -(hydroxymethyl)butyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-48), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[1 -(hydroxymethyl)butylj-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-49), (S)-6-(3-chlor-2-fluorbenzyl)-1 -(1 -cyklohexyl-2-hydroxyethyl)-8-izopropyloxy-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-50) a (S)-6-(3~chlor-2-fluorbenzyl)-1 -[2,2-dimethyl-l -(hydroxymethyl)propyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylová kyselina (příklad 4-52), nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    177
  23. 23. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  24. 24. Inhibitor integrázy vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
  25. 25. Antivirové činidlo vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
  26. 26. Činidlo proti HIV vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
  27. 27. Farmaceutická kompozice proti HIV, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a jeden nebo více druhů jiných aktivních látek proti HÍV.
  28. 28. Činidlo proti HIV vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, pro násobnou kombinační terapii s jiným činidlem nebo jinými činidly proti HIV.
  29. 29. Použití 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu činidla proti HIV.
  30. 30. Použití 4-oxochino!inové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu inhibitoru integrázy.
  31. 31. Použití 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, pro výrobu antivirového činidla.
    178
  32. 32. Způsob profylaxe nebo léčení infekčního onemocnění HIV, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
  33. 33. Způsob profylaxe nebo léčení infekčního onemocnění HIV podle nároku 32, vyznačující se tím, že se savci dále podá účinné množství alespoň jedné odlišné účinné látky proti HIV.
  34. 34. Způsob inhibice integrázy, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
  35. 35. Způsob profylaxe nebo léčení virového infekčního onemocnění, vyznačující se t í m, že se savci podá účinné množství 4-oxochinolinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
  36. 36. Farmaceutická kompozice proti HIV, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  37. 37. Farmaceutická kompozice pro inhibici integrázy, vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  38. 38. Antivirová kompozice vyznačující se tím, že obsahuje 4-oxochinolinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 5 až 22, nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.
  39. 39. Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 36 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro profylaxi nebo léčení infekčního onemocnění HIV.
  40. 40. Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 37 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro inhibici integrázy.
    • ·
    179
  41. 41. Obchodní balení obsahující kompozici podle nároku 38 a s ní spojený písemný materiál, vyznačující se tím, že písemný materiál prohlašuje, že kompozice může nebo má být použita pro profylaxi nebo léčení virového infekčního onemocnění.
CZ2004764A 2002-11-20 2003-11-20 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy CZ2004764A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002336843 2002-11-20
JP2003065807 2003-03-11
JP2003139616 2003-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004764A3 true CZ2004764A3 (cs) 2005-02-16

Family

ID=32329647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004764A CZ2004764A3 (cs) 2002-11-20 2003-11-20 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy

Country Status (32)

Country Link
US (6) US7176220B2 (cs)
EP (5) EP2272516A3 (cs)
KR (1) KR100665919B1 (cs)
AR (2) AR042095A1 (cs)
AT (1) ATE443048T1 (cs)
AU (1) AU2003302029B8 (cs)
BE (1) BE2013C063I2 (cs)
BR (1) BRPI0306214B1 (cs)
CA (1) CA2470365C (cs)
CY (2) CY1110690T1 (cs)
CZ (1) CZ2004764A3 (cs)
DE (1) DE60329318D1 (cs)
DK (1) DK1564210T5 (cs)
ES (1) ES2329240T3 (cs)
FR (1) FR13C0061I2 (cs)
HK (1) HK1080852A1 (cs)
HU (1) HUS1300066I1 (cs)
IL (2) IL162548A0 (cs)
LT (1) LTPA2013018I1 (cs)
LU (1) LU92307I2 (cs)
MX (1) MXPA04006553A (cs)
MY (1) MY136173A (cs)
NO (3) NO327098B1 (cs)
NZ (1) NZ533641A (cs)
PE (1) PE20040840A1 (cs)
PT (1) PT1564210E (cs)
SI (1) SI1564210T1 (cs)
SK (1) SK2662004A3 (cs)
TR (1) TR200401663T1 (cs)
TW (1) TWI248928B (cs)
WO (1) WO2004046115A1 (cs)
ZA (1) ZA200404537B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063848B (en) 2001-10-26 2006-06-12 Inst Di Richerche Di Biolog Moltcolare P Angeletti Spa N-substituted hydroxypyrimi-dinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
TR200401663T1 (tr) * 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
DE602005023717D1 (de) 2004-03-10 2010-11-04 Usa Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids-related complex (arc)
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP4629104B2 (ja) * 2004-05-21 2011-02-09 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
US7745459B2 (en) * 2004-09-21 2010-06-29 Japan Tobacco Inc. Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2006033422A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
WO2007063869A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
CA2635468C (en) * 2005-12-30 2016-08-09 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2013203476C1 (en) * 2005-12-30 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP1978960A4 (en) * 2006-02-01 2009-12-02 Japan Tobacco Inc USE OF 6- (3-CHLORO-2-FLUORBENZYL) -1 - [(2S) -1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL [-7-METHOXY-4-OXO-1,4-DIHYDROCHINOLINE-3- CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR THE TREATMENT OF RETROVIRUS INFECTION
WO2007092802A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gs 9137
CN101437801B (zh) * 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
EP1992607B9 (en) * 2006-03-06 2015-07-01 Japan Tobacco, Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
TW200811153A (en) 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
NZ573060A (en) 2006-07-07 2012-02-24 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
BRPI0716752A2 (pt) * 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
CA2664396A1 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Enantiomerically pure phosphoindoles as hiv inhibitors
DK2114903T3 (da) 2006-12-22 2011-04-18 Avexa Ltd Bicykliske pyrimidinoner og anvendelser deraf
HUE029842T2 (en) 2007-02-23 2017-04-28 Gilead Sciences Inc Modulation of pharmacokinetic parameters of therapeutic agents
SG182228A1 (en) * 2007-06-29 2012-07-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and uses thereof
AP2965A (en) * 2007-06-29 2014-09-30 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
WO2009035662A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 4 -oxoquinoline derivatives for the treatment of hiv infection
PT2220076E (pt) * 2007-11-15 2012-04-26 Gilead Sciences Inc Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
US20110166123A1 (en) * 2008-01-07 2011-07-07 Aardea Biosciences, Inc. Novel compositions and methods of use
PL2296633T3 (pl) 2008-05-02 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Zastosowanie cząsteczek stałych nośników dla udoskonalenia przetwarzalności środka farmaceutycznego
WO2010073078A2 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Orchid Research Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as hdac inhibitors
BRPI1008664A2 (pt) * 2009-02-06 2016-03-08 Gilead Sciences Inc comprimidos para a terapia de combinação
UY32441A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica, metodos de tratamiento y sus usos
WO2010137032A2 (en) 2009-05-14 2010-12-02 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of elvitegravir and its pharmaceutically acceptable salts
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
WO2011025683A1 (en) * 2009-08-26 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
CA2775961C (en) 2009-09-30 2017-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4-(beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
WO2011039108A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011045330A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
SG181524A1 (en) 2009-12-07 2012-07-30 Univ Georgia Pyridinone hydroxycyclopentyl carboxamides: hiv integrase inhibitors with therapeutic applications
CN102958935B (zh) 2010-04-02 2015-12-09 爱尔兰詹森科学公司 大环整合酶抑制剂
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
EA201291301A1 (ru) 2010-07-02 2013-05-30 Джилид Сайэнс, Инк. Производные 2-хинолинилуксусной кислоты в качестве противовирусных соединений против вич
CN103140474A (zh) 2010-07-02 2013-06-05 吉里德科学公司 治疗aids的萘-2-基乙酸衍生物
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
AU2012245187B2 (en) 2011-04-21 2016-06-30 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
NZ622769A (en) 2012-04-20 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
EP2880017B1 (en) * 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CZ304983B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
KR102406288B1 (ko) 2012-12-21 2022-06-13 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
HUE049961T2 (hu) 2012-12-26 2020-11-30 Nestle Sa Kis sûrûségû bevont állatalom készítmények
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
DK2986304T3 (da) 2013-04-18 2022-04-04 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutisk sammensætning, fremgangsmåder til behandling og anvendelser deraf.
CZ307255B6 (cs) * 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
NO2865735T3 (cs) 2013-07-12 2018-07-21
ES2859102T3 (es) 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
NO2717902T3 (cs) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
EP3221295B1 (en) * 2014-11-17 2021-04-14 Nirogy Therapeutics, Inc. Monocarboxylate transport modulators and uses thereof
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017020837A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Gilead Sciences, Inc. compostos de carbamoilpiridona policíclicos e seu uso farmacêutico
WO2016193997A2 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
BR112018007631A2 (pt) 2015-10-23 2018-11-06 Nestec Sa areias de baixa densidade para animais de estimação e métodos de fabricação e uso dessas areias para ani-mais de estimação
RU2654062C2 (ru) * 2016-07-14 2018-05-16 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные хиназолин-4(3н)-она, ингибирующие натрий-водородный обмен

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (cs) 1971-08-11 1973-04-09
DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH06199635A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Kanebo Ltd 化粧料
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
EP0757985A4 (en) 1994-04-28 1997-09-03 Yamanouchi Pharma Co Ltd N- (3-PYRROLIDINYL) BENZAMIDE DERIVATIVE
NZ287550A (en) 1994-07-18 1998-01-26 Ube Industries 8-trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives; medicaments
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
JPH08183776A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Hideaki Yamaguchi 金属の表面保護剤ならびにそれを用いた製造方法
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
ATE211471T1 (de) * 1996-04-12 2002-01-15 Us Gov Health & Human Serv Acridonderivate als antineoplastische-und antiretrovirale mittel
US6287550B1 (en) * 1996-12-17 2001-09-11 The Procter & Gamble Company Animal care system and litter with reduced malodor impression
US5989451A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
FR2761687B1 (fr) * 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1184556A (ja) 1997-09-08 1999-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法
GB9721964D0 (en) * 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
GB9807903D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
DE19950898A1 (de) * 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
JP2004517860A (ja) 2000-10-12 2004-06-17 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
EP1333831A2 (en) 2000-10-12 2003-08-13 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as hiv integrase inhibitors
EP1343766B1 (en) * 2000-12-14 2005-07-27 The Procter & Gamble Company Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
AU2002305926A1 (en) * 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
ATE411292T1 (de) 2001-03-01 2008-10-15 Shionogi & Co Stickstoffhaltige heteroarylverbindungen mit hiv- integrase inhibierender wirkung
JP4518302B2 (ja) 2001-03-19 2010-08-04 日本化薬株式会社 水溶性ジスアゾ化合物、水性ブラックインク組成物および着色体
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
JP3980842B2 (ja) 2001-05-11 2007-09-26 バブコック日立株式会社 アンモニア含有排水の浄化装置および浄化方法
JP2003065807A (ja) 2001-08-29 2003-03-05 Mitsubishi Electric Corp プロセスデータのトレンド表示方法および装置
JP3913037B2 (ja) 2001-10-30 2007-05-09 三菱電機株式会社 赤外線検出器
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
TR200401663T1 (tr) * 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
JP2004253231A (ja) 2003-02-20 2004-09-09 Pioneer Electronic Corp プラズマディスプレイパネル
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
JP4629104B2 (ja) * 2004-05-21 2011-02-09 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン誘導体および抗ｈｉｖ剤を含む併用剤
EP1992607B9 (en) 2006-03-06 2015-07-01 Japan Tobacco, Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
BRPI0716752A2 (pt) 2006-09-12 2013-09-17 Gilead Sciences Inc processo e intermediÁrios para preparo de inibidores de intergrase
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
WO2009035662A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 4 -oxoquinoline derivatives for the treatment of hiv infection
US20110166123A1 (en) 2008-01-07 2011-07-07 Aardea Biosciences, Inc. Novel compositions and methods of use
SI23420A (sl) 2010-07-22 2012-01-31 Institut "Jožef Stefan" Kostni vsadki z večslojno prevleko in postopek njihove priprave
US11347056B2 (en) 2018-08-22 2022-05-31 Microsoft Technology Licensing, Llc Foveated color correction to improve color uniformity of head-mounted displays
WO2020040563A1 (ko) 2018-08-23 2020-02-27 엘지이노텍 주식회사 센싱 장치
WO2020040561A1 (ko) 2018-08-24 2020-02-27 한온시스템 주식회사 차량용 공조장치

Also Published As

Publication number Publication date
BE2013C063I2 (cs) 2023-03-07
CY2013043I1 (el) 2020-05-29
TWI248928B (en) 2006-02-11
DE60329318D1 (de) 2009-10-29
HUS1300066I1 (hu) 2016-11-28
EP4059923A1 (en) 2022-09-21
BRPI0306214B1 (pt) 2017-08-08
EP1564210B1 (en) 2009-09-16
CY1110690T1 (el) 2015-06-10
BRPI0306214B8 (cs) 2021-05-25
IL162548A0 (en) 2005-11-20
EP1564210A1 (en) 2005-08-17
US8232401B2 (en) 2012-07-31
NO2013015I2 (no) 2014-06-02
BR0306214A (pt) 2004-08-24
EP1564210A4 (en) 2007-08-22
FR13C0061I1 (cs) 2013-12-20
PE20040840A1 (es) 2004-12-30
CA2470365C (en) 2011-05-17
NO2022032I1 (no) 2022-07-22
HK1080852A1 (en) 2006-05-04
US20130172344A1 (en) 2013-07-04
EP2272516A2 (en) 2011-01-12
WO2004046115A1 (ja) 2004-06-03
KR100665919B1 (ko) 2007-03-08
US20200101061A1 (en) 2020-04-02
DK1564210T3 (da) 2009-11-16
US20050239819A1 (en) 2005-10-27
SK2662004A3 (sk) 2005-06-02
DK1564210T5 (da) 2010-05-03
NO327098B1 (no) 2009-04-20
FR13C0061I2 (fr) 2014-11-07
SI1564210T1 (sl) 2010-01-29
AR042095A1 (es) 2005-06-08
TR200401663T1 (tr) 2005-04-21
LU92307I2 (fr) 2014-01-13
AR087046A2 (es) 2014-02-12
IL162548A (en) 2008-12-29
ES2329240T3 (es) 2009-11-24
NO2013015I1 (no) 2013-11-07
EP1564210B9 (en) 2010-03-31
ATE443048T1 (de) 2009-10-15
NZ533641A (en) 2006-07-28
AU2003302029A1 (en) 2004-06-15
AU2003302029B8 (en) 2006-08-17
EP3406596A1 (en) 2018-11-28
CA2470365A1 (en) 2004-06-03
MXPA04006553A (es) 2004-10-04
MY136173A (en) 2008-08-29
LTPA2013018I1 (lt) 2022-09-12
ZA200404537B (en) 2005-08-31
US20060217413A1 (en) 2006-09-28
NO20043004L (no) 2004-07-14
LU92307I9 (cs) 2019-01-17
KR20040081443A (ko) 2004-09-21
US20230190730A1 (en) 2023-06-22
EP2161258A3 (en) 2010-04-07
EP2272516A3 (en) 2011-03-16
US20150174117A1 (en) 2015-06-25
EP2161258A2 (en) 2010-03-10
US7176220B2 (en) 2007-02-13
AU2003302029B2 (en) 2006-08-10
TW200412339A (en) 2004-07-16
PT1564210E (pt) 2009-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004764A3 (cs) 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
JP3567162B1 (ja) ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7531554B2 (en) 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
KR101053811B1 (ko) 6-(헤테로사이클-치환 벤질)-4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라아제 억제제로서의 그의 용도
NO20230913A1 (no) Stabil krystall av 4-oxoquinolinforbindelse
EA025863B1 (ru) Карбазолкарбоксамидные соединения
US7745459B2 (en) Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN100375742C (zh) 4-氧代喹啉化合物及其用途
RU2275361C2 (ru) Соединение 4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора вич интегразы
WO2006033422A1 (ja) キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
RU2399616C1 (ru) Производное 6-(гетероциклзамещенный бензил)-4-оксохинолина и его применение в качестве ингибитора интегразы вич