ES2329240T3 - Compuestos de 4-oxoquinolina y su utilizacion como inhibidores de integrasa del vih. - Google Patents

Compuestos de 4-oxoquinolina y su utilizacion como inhibidores de integrasa del vih. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo** ver fórmula** donde el anillo Cy es un grupo anular carbonado C3-10 sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A o un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C1-4, grupo haloalquilo C1-4, grupo haloalquiloxi C1-4, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 y -NRa2COORa3, donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4 o grupo bencilo y Ra3 es un grupo alquilo C1-4; R1 es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C1-10 sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B, donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C3-10 sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 y-NRa5COORa6, donde Ra4 y Ra5 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-4, grupo anular carbonado C3-10 sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y Ra6 es un grupo alquilo C1-4, grupo anular carbonado C3-10 sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4; R31 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilsulfanilo C1-4, un grupo haloalquilo C1-4 o un grupo haloalquiloxi C1-4; X es un C-R32 o un átomo de nitrógeno; e Y es un C-R33 o un átomo de nitrógeno, donde R32 y R33 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo anular carbonado C3-10 sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o, grupo alquilo C1-10 sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, 127-ORa7, -SRa7, -NRa7Ra8, -NRa7CORa9, -COORa10 o -N=CH-NRa10Ra11, donde Ra7 y Ra8 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C1-10 sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, Ra9 es un grupo alquilo C1-4, y Ra10 y Ra11 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad infecciosa producida por el VIH.

Description

Compuestos de 4-oxoquinolina y su utilización como inhibidores de integrasa del VIH.
La presente invención se refiere a un compuesto de 4-oxoquinolina novedoso, útil como agente anti-VIH y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a un uso novedoso de cierto compuesto de 4-oxoquinolina y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agentes anti-VIH. Más en particular, la presente invención se refiere a un agente anti-VIH que contiene un compuesto de 4-oxoquinolina que muestra particularmente una acción anti-VIH basada en una actividad inhibitoria de la integrasa del mismo, o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana (tipo 1)), perteneciente a la familia de los retrovirus, es un virus causante del SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida).
El VIH tiene por blanco grupos de células CD4 positivas tales como la célula T ayudante y la célula dendrítica, y destruye estas células inmunocompetentes para causar inmunodeficiencia.
Por consiguiente, un agente farmacéutico que erradique el VIH del cuerpo o que suprima su crecimiento es efectivo para el tratamiento o profilaxis del SIDA.
El VIH posee un gen de ARN bimolecular en una proteína nuclear, que está recubierta con una proteína de envoltura. El ARN codifica varias enzimas (proteasa, transcriptasa inversa, integrasa) características del virus y similares, y tiene transcriptasa inversa traducida e integrasa en el núcleo, así como proteasa dentro y fuera del núcleo.
El VIH se une a, e invade, una célula hospedante, causa desprendimiento y libera un complejo de ARN e integrasa, y similares, en el citoplasma. A partir del ARN, el ADN es transcrito por la transcriptasa inversa, y se produce un ADN de doble hebra de longitud completa. El ADN es importado al núcleo de la célula hospedante e integrado por la integrasa en el ADN de la misma. El ADN integrado es convertido en ARNm por la polimerasa de la célula hospedante, ARNm a partir del que se sintetizan, mediante la proteasa del VIH y similares, varias proteínas necesarias para formar un virus; y finalmente se forma una partícula viral que posteriormente sufre gemación y se libera.
Estas enzimas específicas del virus se consideran esenciales para el crecimiento del VIH. Estas enzimas están llamando la atención como blanco para el desarrollo de agentes antivirales, y ya se han desarrollado varios agentes anti-VIH.
Por ejemplo, ya se han lanzado al mercado la zidovudina, didanosina, lamivudina y similares como inhibidores de la transcriptasa inversa, e indinavir, nelfinavir y similares como inhibidores de la proteasa.
Además, se ha empleado una terapia combinada de múltiples fármacos que utiliza en forma concurrente estos agentes farmacéuticos. Por ejemplo, se ha aplicado clínicamente un uso combinado de dos inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina y didanosina), y un uso combinado de tres agentes inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina y lamivudina) y un inhibidor de la proteasa (nelfinavir) y similares. Tal terapia combinada de múltiples fármacos se está volviendo una corriente dominante en la terapia del SIDA (ver, por ej., Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescent. 13 de Agosto de 2001).
Sin embargo, se sabe que algunos de estos agentes farmacéuticos causan efectos colaterales tales como falla de la función hepática, trastornos del sistema nervioso central (por ej., vértigo) y similares. Además, la adquisición de resistencia a un agente farmacéutico genera problemas. Aún peor, se ha registrado la aparición de un VIH que manifiesta resistencia a múltiples fármacos en una terapia combinada de múltiples fármacos.
Bajo estas circunstancias, se desea el desarrollo adicional de un agente farmacéutico novedoso, en particular el desarrollo de un agente anti-VIH basado en un nuevo mecanismo, donde se espera que el agente anti-VIH cuente con actividad inhibitoria de la integrasa, dado que una integrasa característica del retrovirus es una enzima esencial para el crecimiento del VIH.
No obstante, aún no se ha hallado un inhibidor de la integrasa efectivo.
Se describen a continuación compuestos conocidos comparativamente similares al agente anti-VIH de la presente invención.
El documento WO02/0704865 describe los siguientes compuestos [A], [B] y similares como agentes anti-VIH que tienen una actividad inhibitoria de la integrasa (véase el documento WO02/0704685 pág. 118, Ejemplo I-62, pág. 203, Ejemplo I-152).
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el documento WO02/36734 describe el siguiente compuesto [C] y similares como agentes anti-VIH que tienen una actividad inhibitoria de la integrasa (véase el documento WO02/36734, pág. 106, Ej. 3).
2 
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Más aún, el documento WO02/55.079 describe el siguiente compuesto [D] y similares como agentes anti-VIH que tienen una actividad inhibitoria de la integrasa (véase el documento WO02/055079, pág. 79, Ej. 1).
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, estas publicaciones no incluyen el compuesto de 4-oxoquinolina revelado en la presente memoria descriptiva, ni descripción sugestiva alguna del mismo.
Se describen a continuación compuestos comparativamente similares al compuesto de la presente invención.
El documento US3.472.859 describe el siguiente compuesto [E] y similares como agentes antibacterianos o agentes antimicrobianos (véase el documento US3.472.859, columna 11, línea 10).
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el documento JP-A-48-26772 describe el siguiente compuesto [F] y similares como compuestos que tienen actividad antibacteriana (véase, por ej., el documento JP-A-48-26772, pág. 6, Ejemplo 9: KYUSHU KYORITSU UNIVERSITY, Memoirs Department of Engineering, No. 14, págs. 21-32, Marzo de 1990; Memoirs Kyushu Inst. Tech. (Eng.) No. 14, págs. 13-16, 1984).
5
Más aún, se han evaluado farmacológicamente el siguiente compuesto [G] y similares como inhibidores de la deshidrogenasa (véase Journal of Medicinal Chemistry, Tabla 1, vol. 15, No. 3, págs. 235-237, 1972).
6
Además, el documento JP-A-2002-534416 (familia de patentes: documentos WO00/40561, US6.248.739, EP1140850) describe el siguiente compuesto [H] y similares como intermediarios de síntesis para compuestos que tienen una actividad antiviral (véase el documento JP-A-2002-534416, pág. 141, compuesto 60).
7
El documento JP-A-2002-534417 (familia de patentes: documentos WO00/40563, US6.248.736, EP1140851) también describe el siguiente compuesto [J] y similares como intermediarios de síntesis para compuestos que tienen una actividad antiviral (véase el documento JP-A-2002-534417, pág. 34, compuesto 18).
8
Más aún, el documento WO01/98275 (familia de patentes: documento US2001/103220) también describe el siguiente compuesto [K] y similares como intermediarios de síntesis para compuestos que tienen una actividad antiviral (véase el documento WO01/98275, pág. 39, línea 29).
\vskip1.000000\baselineskip
9 
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, el documento JP-A-4-360872 (familia de patentes: documentos US5.985.894, EP498721B1) describe el siguiente compuesto [L] y similares como compuestos que tienen una acción antagonística contra el receptor de anti-angiotensina II (véase el documento JP-A-4-360872, pág. 64, Tabla 1).
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10 
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El documento US5.271.972 revela una cierta clase de derivados del ácido quinoloncarboxílico y su uso como agentes antivirales.
A partir de los hallazgos basados en las investigaciones farmacológicas y resultados clínicos obtenidos a la fecha, un agente anti-VIH es efectivo para la profilaxis del comienzo del SIDA y para el tratamiento del mismo y, en particular, un compuesto que tiene una acción inhibitoria de la integrasa puede proveer un agente anti-VIH efectivo.
Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proveer un agente farmacéutico que tenga una acción anti-VIH, en particular un agente farmacéutico que tenga una acción inhibitoria de la integrasa.
Los inventores de la presente han realizado estudios intensivos en un intento por hallar un compuesto que tenga una acción anti-VIH, en particular un compuesto que tenga una acción inhibitoria de la integrasa, y completaron la presente invención.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención se muestra en los siguientes apartados (1) a (42).
(1) Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
11
donde
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\textoinvisible
el anillo Cy es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A o un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{2}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4};
X
es un C-R^{32} o un átomo de nitrógeno; e
Y
es un C-R^{33} o un átomo de nitrógeno,
donde R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, -OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, para la fabricación de un agente anti-VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) El uso del apartado (1) mencionado con anterioridad, donde X es C-R^{32} e Y es C-R^{33}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) El uso del apartado (1) mencionado con anterioridad, donde el anillo Cy es
12
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de átomo de hidrógeno y grupo A, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen; y
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces R^{6} de cada m puede ser igual o diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) El uso del apartado (1) mencionado con anterioridad, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) Un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como agente anti-VIH:
13
donde
el anillo Cy es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A o un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbono C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{2}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4};
X
es un C-R^{32} o un átomo de nitrógeno; e
Y
es un C-R^{33} o un átomo de nitrógeno,
donde R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo anular carbono C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o, grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, -OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) El compuesto del apartado (5) mencionado con anterioridad, donde X es C-R^{32} e Y es C-R^{33}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) El compuesto del apartado (5) mencionado con anterioridad, donde el anillo Cy es
14
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de átomo de hidrógeno y grupo A, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen; y
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces R^{6} de cada m puede ser igual o diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
(8) El compuesto del apartado (5) mencionado con anterioridad, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
(9) Un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [II] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
15
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno y del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen;
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces R^{6} de cada m puede ser igual o diferente;
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4}; y
R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, un grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, -OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-4}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(11) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(12) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad,
donde
R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\quad
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
(13) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad,
donde
R^{32}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\quad
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9} o -COOR^{a10},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(14) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (13) mencionado con anterioridad, donde R^{32} es un átomo de hidrógeno, -OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8} donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(15) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (12) mencionado con anterioridad,
donde
R^{33}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\newpage
\quad
-OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(16) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (15) mencionado con anterioridad,
donde
R^{33}
es un átomo de hidrógeno, -OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(17) El compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (12) a (16) mencionados con anterioridad,
donde
R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(18) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad,
donde
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado de grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a2}COOR^{a3} y -COOR^{a1},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
(19) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (18) mencionado con anterioridad,
donde
R^{4}
es un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3} o -COOR^{a1},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(20) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (19) mencionado con anterioridad, donde R^{4} es un átomo de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(21) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad,
donde
R^{5}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2} o -NR^{a1}COR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(22) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, donde R^{6} es un átomo de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(23) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, donde m es 0 o 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(24) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad,
donde
R^{1}
es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
un sustituyente seleccionado de -NR^{a4}R^{a5}, -NR^{a4}COR^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o
\newpage
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6} (donde R^{a4}, R^{a5}, R^{a6} y el grupo A son lo definido con anterioridad),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(25) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (24) mencionado con anterioridad,
donde
R^{1}
es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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(26) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-1),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-8-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-2),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metansulfonilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-3),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-imidazol-1-iletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-6),
Ácido 1-carbamoiletil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-sulfamoilmetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-9),
Ácido 1-(2-carboxietil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-10),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-naftalen-1-ilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-11),
\newpage
Éster metílico del ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-12),
Ácido 1-(2-carbamoiletil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-13),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-(2-oxopropil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-14),
Ácido 1-bencil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-15),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-fenetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-16),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3-fenilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-17),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-isobutil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-18),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(4-fenilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-19),
Ácido 1-bifenil-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-20),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(4-hidroxibutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-21),
Ácido 1-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-22),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-23),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-dimetilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-24),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-25),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-26),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-27),
Ácido 1-carboximetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-28),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-29),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-30),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metilsulfaniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-32),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-33),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(5-hidroxipentil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-34),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-35),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-36),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-37),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-propil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-38),
Ácido 1-butil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-39),
Ácido 1-ciclopentilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-40),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metansulfoniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-41),
Ácido 1-ciclohexilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-42),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-43),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-44),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-(2-piridin-2-iletil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-45),
Ácido 1-(2-aminoetil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-46),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-47),
Ácido 1-(2-acetilaminoetil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-48),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-etoxicarbonilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-49),
Ácido 6-(2,3-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-50),
Ácido 6-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-51),
Ácido 6-(2-clorobencil)-4-oxo-1-fenetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-65),
Ácido 6-(2-cloro-3-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-66),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilsulfanilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-68),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metansulfonilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-69),
Ácido 1-terc-butilsulfamoilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-70),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-71),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-72),
Ácido 6-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-73),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-74),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-sulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-75),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-metilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-76),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-77),
Ácido 6-(2-cloro-3-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-79),
Ácido 6-(2-bromobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-80),
Ácido 6-(2-cloro-3-metoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-82),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metansulfonilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-85),
Ácido 6-bifenil-2-ilmetil-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-86),
Ácido 6-(2-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-87),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilsulfanilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-92),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-4-oxo-6-(2-trifluorometiloxibencil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-93),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-97),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-99),
Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-100),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-101),
Ácido 1-ciclopropil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-102),
Ácido 1-amino-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-1),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metoxicarbonilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-2),
Ácido 1-acetilamino-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-3),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metansulfonilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(N-metansulfonil-N-metilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-6),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-etilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-1),
Ácido 6-(3-cloro-2-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-2),
Ácido 6-(3-cloro-2-metoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-3),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-5-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-6),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilaminobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-7),
Ácido 6-(2-dimetilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-9),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-10),
Ácido 1-ciclobutil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-12),
Ácido 1-ciclopentil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-13),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-14),
Ácido 6-(2-dimetilsulfamoilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-16),
Ácido 6-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-17),
Ácido 6-(2-carboxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-18),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilsulfamoilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-19),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-20),
Ácido 7-cloro-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-21),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-trifluorometil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-22),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-23),
Ácido (R)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-24),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-trifluorometil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-25),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-26),
Ácido 7-ciano-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-27),
Ácido 6-(2-etilmetilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-28),
Ácido 6-[2-(N-metil-N-propilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-29),
Ácido 6-[2-(N-bencil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-30),
Ácido 6-[2-(N-metansulfonil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-31),
Ácido 6-[2-(N-isopropil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-32),
Ácido 1-terc-butil-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-33),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-34),
Ácido 8-amino-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-35),
Ácido 7-carboxi-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-36),
Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-37),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-38),
Ácido 8-acetilamino-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-39),
Ácido 5-ciano-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-40),
Ácido 6-[2-(N-acetil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-41),
Ácido 6-(2-dietilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-42),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-43),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-44),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7,8-dimetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-45),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-47),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-48),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-propiloxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-49),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-(dimetilaminometilenamino)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-50),
Éster metílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-51),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-fenoxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-52),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-53),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-propilamino-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-54),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-55),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-56),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-57),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-propiloxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-58),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-59),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-60),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-61),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-62),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-ciclohexilmetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-63),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dietilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-64),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-65),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-pirrolidin-1-il-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-66),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-67),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-68),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-ciclohexilmetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-69),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-70),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-3-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-71),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-72),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-73),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-7-isopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-74),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-75),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-(2-hidroxietiloxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-76),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-(3-hidroxipropiloxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-77),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-hidroxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-78),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-79),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-80),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-81),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-82),
\newpage
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil)-2-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-83),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-84),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-bencil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-85),
Ácido 6-(3-cloro-5-metansulfonilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-1),
Ácido 6-(2-etilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-4),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-5),
Ácido 6-(2-cloro-5-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-6),
Ácido 6-(5-bromo-2-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-9),
Ácido 6-(2-cloro-5-hidroxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-11),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-12),
Ácido 6-(2-etoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-13),
Ácido 6-(2-hidroxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-14),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-metil-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-15),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-16),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-17),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-18),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-19),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-20),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-21),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2-ciclohexil-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-22),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-(hidroximetil-3-metilbutil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-23),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-(hidroximetil-2-metilpropil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-24),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-3-metilbutil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-25),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-26),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-27),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-28),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-29),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-30),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[2,2-dimetil-1-hidroximetil)-propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-31),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-32),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-33),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-34),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-35),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-36),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)-propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-37),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-38),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-39),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-40),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-41),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-42),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-43),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-44),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-45),
\newpage
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-46),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-47),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-48),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-49),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-50) y
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-52),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(27) El compuesto de 4-oxoquinolina del apartado (9) mencionado con anterioridad, que está representado por la siguiente fórmula:
16
o un hidrato, solvato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(28) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(29) Un inhibidor de la integrasa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (1) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(30) Un agente antiviral que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(31) Un agente anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(32) Una composición anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (1) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otras una o más clases de sustancias anti-VIH activas.
(33) Un agente anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (1) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una terapia combinada de múltiples fármacos con otros agentes anti-VIH.
(34) Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente anti-VIH.
(35) Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un inhibidor de la integrasa.
(36) Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la producción de un agente antiviral.
(37) Una composición anti-VIH que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(38) Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa, que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(39) Una composición antiviral que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de uno cualquiera de los apartados (9) a (27) mencionados con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(40) Un envase comercial que comprende la composición del apartado (37) mencionado con anterioridad y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad infecciosa producida por el VIH.
(41) Un envase comercial que comprende la composición del apartado (38) mencionado con anterioridad y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para inhibir la integrasa.
(42) Un envase comercial que comprende la composición del apartado (39) mencionado con anterioridad y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad infecciosa viral.
Las definiciones de cada sustituyente y cada resto utilizado en la presente memoria descriptiva son las siguientes.
El "átomo de halógeno" significa átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, preferiblemente átomo de flúor, átomo de cloro o átomo de bromo.
Como R^{32}, R^{33}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{6''},R^{6'''} y grupo A, son particularmente preferibles un átomo de flúor y un átomo de cloro, como R^{32} y R^{5}, es más preferible un átomo de cloro, y como R^{31}, R^{32}, R^{4}, R^{6'}, R^{6'''} y el átomo de halógeno del "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B", es más preferible un átomo de flúor.
El "grupo alquilo C_{1-4}" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que es específicamente un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo o grupo terc-butilo.
Como R^{2}, R^{31} y R^{a6}, son preferibles un grupo metilo y un grupo etilo, como R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{6''}, R^{6'''} y grupo A, son preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, siendo más preferible un grupo metilo, como R^{a1} y R^{a2}, son preferibles un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, siendo más preferible un grupo metilo, como R^{a3,} R^{a9}, R^{a10}, R^{a11} y grupo A, es preferible un grupo metilo, y como R^{a4} y R^{a5}, son preferibles un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo terc-butilo.
El "grupo haloalquilo C_{1-4}" es un "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, que esta sustituido con 1 a 9, preferiblemente 1 a 3, "átomos de halógeno" definidos con anterioridad.
Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo 2-fluoroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2-bromoetilo, grupo 3-fluoropropilo, grupo 3-cloropropilo, grupo 4-fluorobutilo, grupo 4-clorobutilo, grupo trifluorometilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 3,3,3-trifluoropropilo, grupo 4,4,4-trifluorobutilo, grupo pentafluoroetilo, grupo 4,4,4-trifluorobutilo, grupo pentafluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etilo y similares.
Como R^{31}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{6''}, R^{6'''} y grupo A, es preferible un grupo trifluorometilo.
El "grupo alcoxi C_{1-4}" es un grupo alquiloxi donde su resto alquilo es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, que se ejemplifica en forma específica por un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropiloxi, grupo butoxi, grupo isobutiloxi, grupo terc-butiloxi y similares.
Es preferible para R^{31} un grupo metoxi.
El "grupo alquilsulfanilo C_{1-4}" es un grupo alquilsulfanilo donde su resto alquilo es el "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo butilsulfanilo, grupo isobutilsulfanilo, grupo terc-butilsulfanilo y similares.
Es preferible para R^{31} un grupo metilsulfanilo.
El "grupo haloalquiloxi C_{1-4}" es un grupo haloalquiloxi C_{1-4} donde su resto haloalquilo es el "grupo haloalquilo C_{1-4}" definido con anterioridad. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo 2-fluoroetiloxi, grupo 2-cloroetiloxi, grupo 2-bromoetiloxi, grupo 3-fluoropropiloxi, grupo 3-cloropropiloxi, grupo 4-fluorobutiloxi, grupo 4-clorobutiloxi, grupo trifluorometiloxi, grupo 2,2,2-trifluoroetiloxi, grupo 3,3,3-trifluoropropiloxi, grupo 4,4,4-trifluorobutiloxi, grupo pentafluoroetiloxi, grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletiloxi y similares.
Es preferible para R^{31}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{6''}, R^{6'''} y grupo A, un grupo trifluorometiloxi.
El "grupo anular carbonado C_{3-10}" es un grupo hidrocarbonado cíclico saturado o no saturado que tiene 3 a 10 átomos de carbono, que se ejemplifica en forma específica mediante un grupo arilo, grupo cicloalquilo, grupo cicloalquenilo o un anillo condenscondensado de los mismos.
Los ejemplos específicos del "grupo arilo" incluyen un grupo fenilo, grupo naftilo, grupo pentalenilo, grupo azulenilo y similares, preferiblemente un grupo fenilo y grupo naftilo; en particular, preferiblemente, un grupo fenilo.
Los ejemplos específicos del "grupo cicloalquilo" incluyen un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo adamantilo, grupo norbornanilo y similares, preferiblemente un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, y grupo ciclohexilo.
El "grupo cicloalquenilo" contiene al menos uno, preferiblemente 1 o 2 dobles enlaces, y se ejemplifica en forma específica mediante un grupo ciclopropenilo, grupo ciclobutenilo, grupo ciclopentenilo, grupo ciclopentadienilo, grupo ciclohexenilo, grupo ciclohexadienilo (grupo 2,4-ciclohexadien-1-ilo, grupo 2,5-ciclohexadien-1-ilo y similares), grupo cicloheptenilo y grupo ciclooctenilo y similares.
Los ejemplos específicos del anillo condensado de este "grupo arilo", "grupo cicloalquilo" y "grupo cicloalquenilo" incluyen un grupo indenilo, grupo indanilo, grupo 1,4-dihidronaftilo, grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo (grupo 1,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, grupo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo y similares), grupo perhidronaftilo y similares. Preferiblemente, es un anillo condensado de un grupo fenilo y un anillo diferente, que se ejemplifica mediante un grupo indenilo, grupo indanilo, grupo 1,4-dihidronaftilo, grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares, y es particularmente preferible un grupo indanilo.
El "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es un "grupo anular carbonado C_{3-10}" definido con anterioridad, que está sustituido en forma opcional con 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A, e incluye un "grupo anular carbonado C_{3-10}" no sustituido.
El "grupo A" es un grupo constituido por un grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquiloxi C_{1-4}" definido con anterioridad, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3},
-NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3}, donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad o grupo bencilo, y R^{a3} es un "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad.
Los ejemplos específicos de "-OR^{a1}" incluyen un grupo hidroxi, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropiloxi, grupo terc-butoxi y similares,
los ejemplos específicos de "-SR^{a1}" incluyen un grupo mercapto, grupo metilsulfanilo, grupo etilsulfanilo, grupo propilsulfanilo, grupo isopropilsulfanilo, grupo terc-butilsulfanilo y similares,
los ejemplos específicos de "-NR^{a1}R^{a2}" incluyen un grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo terc-butilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-bencil-N-metilamino y similares,
los ejemplos específicos de "-CONR^{a1}R^{a2}" incluyen un grupo carbamoílo, grupo metilaminocarbonilo, grupo etilaminocarbonilo, grupo propilaminocarbonilo, grupo isopropilaminocarbonilo, grupo terc-butilaminocarbonilo, grupo dimetilaminocarbonilo, grupo dietilaminocarbonilo, grupo N-metil-N-etilaminocarbonilo y similares,
los ejemplos específicos de "-SO_{2}NR^{a1}R^{a2}" incluyen un grupo sulfamoílo, grupo metilaminosulfonilo, grupo etilaminosulfonilo, grupo propilaminosulfonilo, grupo isopropilaminosulfonilo, grupo terc-butilaminosulfonilo, grupo dimetilaminosulfonilo, grupo dietilaminosulfonilo, grupo N-metil-N-etilaminosulfonilo y similares,
los ejemplos específicos de "-COR^{a3}" incluyen un grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, y similares,
los ejemplos específicos de "-NR^{a1}COR^{a3}" incluyen un grupo acetilamino, grupo propionilamino, grupo butirilamino, grupo isobutirilamino, grupo pivaloilamino, grupo N-acetil-N-metilamino y similares,
los ejemplos específicos de "-SO_{2}R^{a3}" incluyen un grupo metilsulfonilo, grupo etilsulfonilo, grupo propilsulfonilo, grupo isopropilsulfonilo, grupo terc-butilsulfonilo y similares,
los ejemplos específicos de "-NR^{a1}SO_{2}R^{a3}" incluyen un grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo propilsulfonilamino, grupo isopropilsulfonilamino, grupo terc-butilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino y similares,
los ejemplos específicos de "-COOR^{a1}" incluyen un grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropiloxicarbonilo, grupo terc-butoxicarbonilo y similares, y
los ejemplos específicos de "-NR^{a2}COOR^{a3}" incluyen un grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilamino, grupo isopropiloxicarbonilamino, grupo terc-butoxicarbonilamino y similares.
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Como grupo A, son preferibles un grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometiloxi, grupo hidroxi, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo metilsulfanilo, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-bencil-N-metilamino, grupo carbamoílo, grupo metilaminocarbonilo, grupo dimetilaminocarbonilo, grupo sulfamoilo, grupo metilaminosulfonilo, grupo dimetilaminosulfonilo, grupo acetilo, grupo acetilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo metilsulfonilo, grupo metilsulfonilamino, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino, grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, grupo carboxiamino y grupo metoxicarbonilamino.
Como grupo A, en particular son preferibles un grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometiloxi, grupo hidroxi, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo metilsulfanilo, grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, grupo N-isopropil-N-metilamino, grupo N-bencil-N-metilamino, grupo dimetilaminocarbonilo, grupo metilsulfonilamino, grupo dimetilaminosulfonilo, grupo acetilamino, grupo N-acetil-N-metilamino, grupo metilsulfonilo, grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino y grupo carboxilo, y son más preferibles un átomo de flúor y átomo de cloro.
Preferiblemente, el número de sustituyentes es 1 a 3, y cuando el "grupo anular carbonado C_{3-10}" es un grupo fenilo, el anillo Cy preferiblemente está monosustituido en la posición 2, está monosustituido en la posición 3, está disustituido en las posiciones 2,3, está disustituido en las posiciones 2,4, está disustituido en las posiciones 2,5, está disustituido en las posiciones 2,6, está trisustituido en las posiciones 2,3,4, está trisustituido en las posiciones 2,3,5, está trisustituido en las posiciones 2,3,6, en particular, preferiblemente está disustituido en las posiciones 2,3.
Los ejemplos específicos del "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" incluyen un grupo fenilo, grupo naftilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 2-bromofenilo, grupo 3-fluorofenilo, grupo 3-clorofenilo, grupo 3-bromofenilo, grupo 4-fluorofenilo, grupo 2-nitrofenilo, grupo 3-nitrofenilo, grupo 2-cianofenilo, grupo 3-cianofenilo, grupo 2-metilfenilo, grupo 3-metilfenilo, grupo 4-metilfenilo, grupo 2-etilfenilo, grupo 3-etilfenilo, grupo 2-isopropilfenilo, grupo 3-isopropilfenilo, grupo 2-trifluorometilfenilo, grupo 3-trifluorometilofenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo 4-hidroxifenilo, grupo 2-metoxifenilo, grupo 3-metoxifenilo, grupo 2-etoxifenilo, grupo 3-etoxifenilo, grupo 2-propoxifenilo, grupo 3-propoxifenilo, grupo 2-(trifluorometil)fenilo, grupo 3-(trifluorometil)fenilo, grupo 2-(trifluorometiloxi)fenilo, grupo 3-(trifluorometiloxi)fenilo, grupo 2-metilsulfamoilfenilo, grupo 3-metilsulfamoilfenilo, grupo 2-aminofenilo, grupo 3-aminofenilo, grupo 2-(metilamino)fenilo, grupo 3-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-(acetilamino)fenilo, grupo 3-(acetilamino)fenilo, grupo 2-bifenilo, grupo 3-bifenilo, grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, grupo 3-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-sulfamoilfenilo, grupo 3-sulfamoilfenilo, grupo 2-(metilaminosulfonil)fenilo, grupo 3-(metilaminosulfonil)fenilo, grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, grupo 3-(dimetilaminosulfonil)fenilo, grupo 2-(dimetilsulfonil)fenilo, grupo 2-(metilsulfonilamino)fenilo, grupo 3-(metilsulfonilamino)fenilo, grupo 2-carbamoilfenilo, grupo 3-carbamoilfenilo, grupo 2-(metilcarbamoil)fenilo, grupo 3-(metilcarbamoil)fenilo, grupo 2-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 2,3-dibromofenilo, grupo 2,4-difluorofenilo, grupo 2,4-diclorofenilo, grupo 2,5-diclorofenilo, grupo 2,6-diclorofenilo, grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, grupo 5-cloro-2-fluorofenilo, grupo 5-bromo-2-clorofenilo, grupo 2-cloro-5-nitrofenilo, grupo 2-cloro-3-metilfenilo, grupo 2-cloro-5-metilfenilo, grupo 2-cloro-3-(trilfuorometil)fenilo, grupo 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilo, grupo 2-cloro-3-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, grupo 2-cloro-5-metoxifenilo, grupo 2-cloro-3-metilsulfamoilfenilo, grupo 2-cloro-5-metilsulfamoilfenilo, grupo 2-cloro-3-aminofenilo, grupo 2-cloro-5-aminofenilo, grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(metilamino)fenilo, grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-cloro-3-(acetilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(acetilamino)fenilo, grupo 2-cloro-3-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-cloro-3-(metilsulfonilamino)fenilo, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonilamino)fenilo, grupo 2,3,4-trifluorofenilo, grupo 2-cloro-3,4-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3,5-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, grupo 2-cloro-4,5-difluorofenilo, grupo 2-cloro-4,6-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,5-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, grupo 2,3-dicloro-4-fluorofenilo, grupo 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, grupo 2-cloro-3,5,6-trifluorofenilo, grupo 3-cloro-2-trifluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4,6-trifluorofenilo, grupo 2,3-dicloro-4,5,6-trifluorofenilo, grupo 3,5-dicloro-3,4,5-trifluorofenilo, grupo 2,6-dicloro-3,4,5-trifluorofenilo, grupo perfluorofenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 2-hidroxiciclopropilo, grupo 3-hidroxiciclobutilo, grupo 3-hidroxiciclopentilo, grupo 2-hidroxiciclohexilo, grupo 3-hidroxiciclohexilo, grupo 4-hidroxiciclohexilo, grupo 4-indanilo, y grupo 1H-inden-4-ilo.
Preferiblemente, el anillo Cy es un grupo fenilo, grupo naftilo, grupo 2-clorofenilo, grupo 3-clorofenilo, grupo 2-bromofenilo, grupo 3-bromofenilo, grupo 2-etilfenilo, grupo 3-etilfenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 2-etoxifenilo, grupo 3-(trifluorometiloxi)fenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, grupo 5-bromo-2-clorofenilo, grupo 2-cloro-5-metilfenilo, grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,4-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3-metilfenilo, grupo 3-cloro-2-metilfenilo, grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, grupo 3-cloro-2-metoxifenilo, grupo 3-nitrofenilo, grupo 3-cianofenilo, grupo 4-metilfenilo, grupo 3-trifluorometilfenilo, grupo 2-(trilfuorometiloxi)fenilo, grupo 3-hidroxifenilo, grupo 3-etoxifenilo, grupo 3-aminofenilo, grupo 2-(metilamino)fenilo, grupo 2-(dimetilamino)fenilo, grupo 2-(dietilamino)fenilo, grupo 2-(N-etil-N-metilamino)fenilo, grupo 2-(N-isopropil-N-metilamino)fenilo, grupo 2-(N-bencil-N-metilamino)fenilo, grupo 2-(N-acetil-N-metilamino)fenilo, grupo 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)fenilo, grupo 3-(metilamino)fenilo, grupo 2-carboxi-fenilo, grupo 3-(dimetilaminocarbonil)fenilo, grupo 3-(acetilamino)fenilo, grupo 2-bifenilo, grupo 2-(metilsulfonilo)fenilo, grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenilo, grupo 2-cloro-5-metilfenilo, grupo 2-(metilaminosulfonil)fenilo, grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo o grupo 3-(dimetilaminosulfonil)fenilo, en particular, preferiblemente es un grupo 2-clorofenilo, grupo 2-bromofenilo, grupo 2-etilfenilo, grupo 2-hidroxifenilo, grupo 2-etoxifenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, grupo 5-bromo-2-clorofenilo, grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3-metilfenilo, grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, grupo 2-trifluorometilfenilo, grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, grupo 2-cloro-5-metilsulfanil-fenilo, grupo 2-cloro-5-metilfenilo o grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, y, más preferiblemente, es un grupo 2,3-diclorofenilo, grupo 2,3-difluorofenilo, grupo 2-cloro-3-fluorofenilo o grupo 3-cloro-2-fluorofenilo.
Preferiblemente, R^{1} y el grupo B son un grupo fenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 2-bifenilo, grupo ciclopropilo, grupo 2-hidroxiciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo 2-hidroxiciclobutilo, grupo 3-hidroxiciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo 2-hidroxiciclopentilo, grupo 3-hidroxiciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo 2-hidroxiciclohexilo, grupo 3-hidroxiciclohexilo y grupo 4-hidroxiciclohexilo; en particular, son preferiblemente un grupo fenilo, grupo 3,4-diclorofenilo, grupo 2-bifenilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo.
Como R^{32}, R^{33}, R^{1} y grupo B, son preferibles un grupo fenilo y grupo ciclohexilo.
El "grupo heterocíclico" significa un heterociclo monocíclico saturado o no saturado (que incluye parcialmente no saturado y completamente no saturado) de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, al menos uno, preferiblemente 1 a 4, heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, un anillo condensado de estos heterociclos o un anillo condensado de un anillo carbonado C_{3-10} y heterociclo, donde el anillo carbonado se selecciona de benceno, ciclopentano y ciclohexano.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico monocíclico saturado" incluyen un grupo pirrolidinilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo tetrahidrotienilo, grupo imidazolidinilo, grupo pirazolidinilo, grupo 1,3-dixolanilo, grupo 1,3-oxatiolanilo, grupo oxazolidinilo, grupo tiazolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo tetrahidrotiopiranilo, grupo dioxanilo, grupo morfolinilo, grupo tiomorfolinilo, grupo 2-oxopirrolidinilo, grupo 2-oxopiperidinilo, grupo 4-oxopiperidinilo, grupo 2,6-dioxipiperidinilo y similares. Preferiblemente, es un grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo o grupo morfolinilo.
Los ejemplos del "grupo heterocíclico monocíclico no saturado" incluyen un grupo pirrolilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo 1,2-dihidro-2-oxoimidazolilo, grupo pirazolilo, grupo diazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo 1,2,4-triazolilo, grupo 1,2,3-triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo 1,3,4-oxadiazolilo, grupo 1,2,4-oxadiazolilo, grupo 1,3,4-tiadiazolilo, grupo 1,2,4-tiadiazolilo, grupo furazanilo, grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo 3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo 1,3,5-triazinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolinilo, grupo oxazolinilo (grupo 2-oxazolinilo, grupo 3-oxazolinilo, grupo 4-oxazolinilo), grupo isoxazolinilo, grupo tiazolinilo, grupo isotiazolinilo, grupo piranilo, grupo 2-oxopiranilo, grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo y grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolilo. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo pirrolilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo oxazolilo, grupo isooxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo piridilo, grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo y grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazol.
Como un "grupo heterocíclico, que es un anillo condensado", pueden mencionarse un grupo indolilo (por ej., un grupo 4-indolilo, grupo 7-indolilo y similares), grupo isoindolilo, grupo 1,3-dihidro-1,3-dioxoisoindolilo, grupo benzofuranilo (por ej., grupo 4-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo y similares), grupo indazolilo, grupo isobenzofuranilo, grupo benzotiofenilo (por ej., grupo 4-benzotiofenilo, grupo 7-benzotiofenilo y similares), grupo benzoxazolilo (por ej., grupo 4-benzoxazolilo, grupo 7-benzoxazolilo y similares), grupo bencimidazolilo (por ej., grupo 4-bencimidazolilo, grupo 7-bencimidazolilo y similares), grupo benzotiazolilo (por ej., grupo 4-benzotiazolilo, grupo 7-benzotiazolilo y similares), grupo indolizinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo 1,2-dihidro-2-oxoquinolilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinnolinilo, grupo ftalazinilo, grupo quinilizinilo, grupo purilo, grupo pteridinilo, grupo indolinilo, grupo isoindolinilo, grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, grupo 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, grupo benzo[1,3]dioxolilo, grupo 3,4-metilendioxipiridilo, grupo 4,5-etilendioxipirimidinilo, grupo cromenilo, grupo cromanilo, grupo isocromanilo y similares.
Preferiblemente, es un anillo condensado de un heterociclo monocíclio de 5 o 6 miembros y un anillo bencénico. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo indolilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotiofenilo, grupo bencimidazolilo, grupo benzoxalilo, grupo benzotiazolilo y grupo benzo[1,3]dioxolilo y similares.
El "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es un "grupo heterocíclico" definido con anterioridad, que está sustituido en forma opcional con 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, sustituyentes seleccionados del "grupo A" definido con anterioridad e incluye un "grupo heterocíclico" no sustituido.
Preferiblemente, el "grupo heterocíclico" es un heterociclo monocíclico que contiene 1 o 2 heteroátomos o un heterociclo que es un anillo condensado del mismo con un anillo bencénico.
Los ejemplos específicos del "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" incluyen un grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo morfolino, grupo pirrolilo, grupo 2-pirrolilo, grupo 3-pirrolilo, grupo 2-furilo, grupo 3-furilo, grupo 2-tienilo, grupo 3-tienilo, grupo 4,5-diclorotiofen-3-ilo, grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuran-3-ilo, grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazol-5-ilo, grupo 4-metiltiazol-5-ilo, grupo imidazolilo, grupo 2-imidazolilo, grupo 3-imidazolilo, grupo 4-imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo 2-oxazolilo, grupo 3-isoxazolilo, grupo 2-tiazolilo, grupo 3-isotiazolilo, grupo 3-fluoropiridin-2-ilo, grupo 3-cloropiridin-2-ilo, grupo 3-cloro-4-fluoropiridin-2-ilo, grupo 3,5-dicloropiridin-2-ilo, grupo 2-piridilo, grupo 2-fluoropiridin-3-ilo, grupo 2-cloropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-4-fluoropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ilo, grupo 2,5-dicloropiridin-3-ilo, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, grupo 2,6-dicloropiridin-3-ilo, grupo 4-piridilo, grupo 2-fluoropiridin-4-ilo, grupo 2-cloropiridin-4-ilo, grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ilo, grupo 2,3-difluoro-piridin-4-ilo, grupo 2,3-dicloropiridin-4-ilo, grupo 2,5-dicloropiridin-4-ilo, grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ilo, grupo 2,6-dicloropiridin-4-ilo, grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ilo, grupo 2-cloro-3,5-difluoropiridin-4-ilo, grupo 2,3,6-trifluoro-piridin-4-ilo, grupo 2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-ilo, grupo 2-indolilo, grupo 3-indolilo, grupo 4-indolilo, grupo 7-indolilo, grupo 2-benzofuranilo, grupo 4-benzofuranilo, grupo 7-benzofuranilo, grupo 2-benzotiofenilo, grupo 4-benzo-tiofenilo, grupo 7-benzotiofenilo, grupo 2-bencimidazolilo, grupo 4-bencimidazolilo, grupo 2-benzoxazolilo, grupo 4-benzoxazolilo, grupo 7-benzoxazolilo, grupo 2-benzotiazolilo, grupo 4-benzotiazolilo, grupo 7-benzo-tiazolilo, grupo 2-benzo[1,3]dioxolilo, grupo 4-benzo[1,3]dioxolilo, grupo 5-benzo[1,3]dioxolilo, y similares.
Como anillo Cy, son preferibles un grupo 2-piridilo y un grupo 4-piridilo,
como R^{1} y grupo B, son preferibles un grupo imidazolilo, grupo 2-piridilo, grupo 2-benzotiofenilo, grupo morfolino y grupo 4-metiltiazol-5-ilo y
como R^{32} y R^{33} es preferible un grupo pirrolidinilo.
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El "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con el grupo sustituyente seleccionado del "átomo de halógeno" definido con anterioridad y el "grupo B" definido con anterioridad, y puede ser un grupo alquilo no sustituido. El resto alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo terc-pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo 1,1-dimetilpentilo, grupo 1,2-dimetilpentilo, grupo 1,3-dimetilpentilo, grupo 1,4-dimetilpentilo, grupo 1,1,2-trimetilbutilo, grupo 1,1,3-trimetilbutilo, grupo 1,2,2-trimetilbutilo, grupo 1,2,3-trimetilbutilo, grupo 1,3,3-trimetilbutilo, grupo 1-etilpentilo, grupo 1-etil-2-metilbutilo, grupo 1-etil-3-metilbutilo, grupo 2-etil-1-metibutilo, grupo 1-propilbutilo, grupo 1-etil-2,2-dimetilpropilo, grupo 1-isopropil-2-metilpropilo, grupo 1-isopropil-1-metilpropilo, grupo 1,1-dietilpropilo, grupo 1,1,2,2-tetrametilpropilo, grupo 1-isopropilbutilo, grupo 1-etil-1-metilbutilo, grupo octilo, grupo nonilo, grupo decanilo y similares, dándose preferencia a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, en particular, preferiblemente, a un grupo alquilo de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono.
El "grupo B" es un grupo que consiste en el "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, el "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6},
-COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6}.
Según se utiliza en la presente memoria, R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, un "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, o un "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, y R^{a6} es un "grupo alquilo C_{1-4}", definido con anterioridad, un "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, o un "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad.
Los ejemplos específicos de -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6} incluyen sustituyentes enumerados en las definiciones de -OR^{a4}, -SR^{a4},
-NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6} para el "grupo A", respectivamente, y similares.
Los ejemplos específicos del "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B", incluyen un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo o grupo terc-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 1-metilbutilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 2-etilpropilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpropilo, grupo terc-pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1,3-dimetilbutilo, grupo 1-etilbutilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo 1-etil-2-metilpropilo, grupo 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, grupo 1-etil-1-metilpropilo, grupo heptilo, grupo isoheptilo, grupo 1-metilhexilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo 1,2-dimetilpentilo, grupo 1,3-dimetilpentilo, grupo 1,4-dimetilpentilo, grupo 1,1,2-trimetilbutilo, grupo 1,1,3-trimetilbutilo, grupo 1,2,2-trimetilbutilo, grupo 1,2,3-trimetilbutilo, grupo 1,3,3-trimetilbutilo, grupo 1-etilpentilo, grupo 1-etil-2-metilbutilo, grupo 1-etil-3-metilbutilo, grupo 2-etil-1-metibutilo, grupo 1-propilbutilo, grupo 1-etil-2,2-dimetilpropilo, grupo 1-isopropil-2-metilpropilo, grupo 1-isopropil-1-metilpropilo, grupo 1,1-dietilpropilo, grupo 1,1,2,2-tetrametilpropilo, grupo 1-isopropilbutilo, grupo 1-etil-1-metilbutilo, grupo fluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo cloroetilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 3-fluoropropilo, grupo 2-cloropropilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 2-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, grupo 1-(hidroximetil)propilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxibutilo, grupo 4-hidroxibutilo, grupo 2-hidroxipentilo, grupo 5-hidroxipentilo, grupo 2,3-dihidroxipropilo, grupo 2-dihidroxibutilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)butilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutilo, grupo 2-hidroxi-1-feniletilo, grupo 2-hidroxi-2-feniletilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletilo, grupo 3-metil-1-(hidroximetil)butilo, grupo 2-etil-1-(hidroximetil)butilo, 3-hidroxi-1-metilpropilo, grupo 1,1-dimetil-3-hidroxipropilo, grupo 1,2-dimetil-3-hidroxipropilo, grupo 1-isopropil-3-hidroxipropilo, grupo 2,2-dimetil-1-(2-hidroxietil)propilo, grupo 1-etil-3-hidroxipropilo, grupo 2-hidroxi-1-isopropilpropilo, grupo 1-etil-1-(hidroximetil)propilo, grupo 1,1-dimetil-2-hidroxipropilo, grupo 1,2-dimetil-2-hidroxipropilo, grupo 1-etil-2-hidroxipropilo, grupo 4-hidroxi-1-metilbutilo, grupo 2-etil-1-(hidroximetil)-2-metilbutilo, grupo 3,3-dimetil-1-(hidroximetil)butilo, grupo 1-(hidroximetil)pentilo, grupo 4-metil-1-(hidroximetil)pentilo, grupo metoximetilo, grupo 2-metoxietilo, grupo metil-sulfanilmetilo, grupo 2-(metilsulfanil)etilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 2-(dimetilamino)etilo, grupo carboximetilo, grupo 2-carboxietilo, grupo 2-carboxi-propilo, grupo 3-carboxipropilo, grupo carbamoilmetilo, grupo 2-carbamoilmetilo, grupo metilaminocarbonilmetilo, grupo dimetilaminocarbonilmetilo, grupo 2-(fenilaminocarbonil)etilo, grupo 2-oxopropilo, grupo metilsulfonilmetilo, grupo 2-(metilsulfonil)etilo, grupo sulfamoilmetilo, grupo metilaminosulfonilmetilo, grupo dimetilaminosulfonilmetilo, grupo terc-butilamino-sulfonilmetilo, grupo 2-(acetilamino)etilo, grupo 2-(metilsulfonilamino)etilo, grupo 2-(etoxicarbonilamino)etilo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo, grupo 2-bifenilmetilo, grupo 3,4-diclorobencilo, grupo 2-hidroxi-2-feniletilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo 2-ciclohexiletilo, grupo 1-ciclohexil-2-hidroxietilo, grupo 1-ciclohexilmetil-2-hidroxietilo, grupo fenilamina-carbonilmetilo, grupo 2-piridin-2-iletilo, grupo 2-imidazol-1-iletilo, grupo 2-benzotiofen-2-iletilo, grupo 2-morfolinoetilo, grupo 2-(-4-metiltiazolin-5-il)etilo, grupo 1-carboxietilo, grupo 1-carbamoilmetilo, grupo 1-carboxi-2-metilpropilo, grupo 1-carbamoil-2-metilpropilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-mercaptoetilo, grupo 1-(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propilo, grupo 2-carboxi-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-carbamoil-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-(indol-3-il)-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-(imidazol-4-il)-1-(hidroximetil)etilo, grupo 2-(4-hidroxifenil)-1-(hidroximetil)etilo, grupo 3-carbamoil-1-(hidrometil)propilo, grupo 5-amino-1-(hidroximetil)pentilo y similares.
Preferiblemente, R^{1} es un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo terc-butilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 2-hidroxipropilo, grupo 3-hidroxipropilo, grupo 4-hidroxibutilo, grupo 5-hidroxipentilo, grupo 2,3-dihidroxipropilo, grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, grupo 2-hidroxi-1,1-dimetiletilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, grupo 1-(hidroximetil)propilo, grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)butilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutilo, grupo 1-(hidroximetil)-3-metilbutilo, grupo 2-hidroxi-1-feniletilo, grupo 2-hidroxi-2-feniletilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletilo, grupo 2-metoxi-etilo, grupo metilsulfanilmetilo, grupo 2-(metilsulfanil)etilo, grupo 2-aminoetilo, grupo 2-(dimetilamino)etilo, grupo carboximetilo, grupo 2-carboxietilo, grupo 3-carboxipropilo, grupo carbamoilmetilo, grupo 2-carbamoilmetilo, grupo metilaminocarbonilmetilo, grupo dimetilaminocarbonilmetilo, grupo 2-(fenilaminocarbonil)etilo, grupo 2-oxopropilo, grupo metilsulfonilmetilo, grupo 2-(metilsulfonil)etilo, grupo sulfamoilmetilo, grupo metilaminosulfonilmetilo, grupo dimetilaminosulfonilmetilo, grupo terc-butilamino-sulfonilmetilo, grupo 2-(acetilamino)etilo, grupo 2-(metilsulfonilamino)etilo, grupo 2-(etoxicarbonilamino)etilo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 4-fenilbutilo, grupo 2-bifenilmetilo, grupo 3,4-diclorobencilo, grupo ciclopentilmetilo, grupo ciclohexilmetilo, grupo 1-ciclohexil-2-hidroxietilo, grupo 1-ciclohexilmetil-2-hidroxietilo, grupo 2-piridin-2-iletilo, grupo 2-imidazol-1-iletilo, grupo 2-morfolinoetilo, grupo 2-(-4-metiltiazolin-5-il)etilo o grupo benzotiofen-2-ilmetilo; en particular, preferiblemente es un grupo alquilo ramificado en la posición 1 y/o un grupo alquilo sustituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos específicos del mismo incluyen un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, grupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutilo, grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo y grupo 2-fenil-1-(hiodroximetil)etilo. Cuando estos sustituyentes particularmente preferidos están en formas ópticamente activas, la forma S es más preferida.
Preferiblemente, R^{32} y R^{33} son un grupo metilo, grupo etilo y grupo trifluorometilo, y R^{a7} y R^{a8} son preferiblemente un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo 2-hidroxietilo, grupo 3-hidroxipropilo y grupo ciclohexilmetilo; más preferiblemente, un grupo metilo, grupo etilo y grupo isopropilo y, en particular, preferiblemente un grupo metilo.
Preferiblemente, el anillo Cy en la fórmula (I) es un "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, más preferiblemente
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donde R^{4}, R^{5}, R^{6} y m son lo definido con anterioridad. Una realización más preferida de la presente memoria es la misma que el compuesto de 4-oxoquinolina representado por la fórmula (II), donde m es preferiblemente 0 a 1, más preferiblemente 0.
Preferiblemente, el grupo A para el anillo Cy es un grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquiloxi C_{1-4}" definido con anterioridad, "-OR^{a1}" definido con anterioridad, "-SR^{a1}" definido con anterioridad, "-NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad, "-CONR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad "-SO_{2}NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad, "-NR^{a1}COR^{a3}" definido con anterioridad, "-SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad o "-NR^{a1}SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad, más preferiblemente un grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, "átomo de halógeno", "grupo alquilo C_{1-4}", "grupo haloalquilo C_{1-4}", "grupo haloalquiloxi C_{1-4}", "-OR^{a1}", "-SR^{a1}", "-NR^{a1}R^{a2}", "-SO_{2}R^{a3}", "-SO_{2}NR^{a1}R^{a2}" o "-NR^{a1}SO_{2}R^{a3}" y, en particular, preferiblemente, un "átomo de halógeno" definido con anterioridad.
Más preferiblemente, el anillo Cy es
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donde R^{6'}, R^{6''} y R^{6'''} son sustituyentes seleccionados de un átomo de hidrógeno y el "grupo A" definido con anterioridad, y R^{4} y R^{5} son lo definido con anterioridad.
Preferiblemente, R^{4} es un grupo fenilo, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquiloxi C_{1-4}" definido con anterioridad, "-OR^{a1}" definido con anterioridad, "-NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad, "-SO_{2}NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad, "-NR^{a1}COR^{a3}" definido con anterioridad, "-SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad o "-COOR^{a1}" o "-NR^{a1}SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad,
más preferiblemente un "átomo de halógeno", "grupo alquilo C_{1-4}", "grupo haloalquiloxi C_{1-4}", "-OR^{a1}" o
"-NR^{a1}R^{a2}" y, en particular, preferiblemente un "átomo de halógeno" definido con anterioridad.
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Preferiblemente, R^{5} es un átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "grupo haloalquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "-OR^{a1}" definido con anterioridad, "-SR^{a1}" definido con anterioridad, "-NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad, "-CONR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad "-SO_{2}NR^{a1}R^{a2}" definido con anterioridad o "-NR^{a1}COR^{a3}" definido con anterioridad,
más preferiblemente un átomo de hidrógeno, "átomo de halógeno" o "grupo alquilo C_{1-4}" o, en particular, preferiblemente un "átomo de halógeno".
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Preferiblemente, R^{6} es un "átomo de halógeno", "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "-SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad, "-OR^{a1}" definido con anterioridad o "-SR^{a1}" definido con anterioridad, más preferiblemente un "átomo de halógeno".
Preferiblemente, R^{6'} y R^{6'''} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o "átomo de halógeno" definido con anterioridad, R^{6''} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, "-SO_{2}R^{a3}" definido con anterioridad, "-OR^{a1}" definido con anterioridad o "-SR^{a1}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, "átomo de halógeno", "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad o "-SR^{a1}" definido con anterioridad, y, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R^{1} es un "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, "-OR^{a4}" definido con anterioridad (aquí, con preferencia, concretamente, es un grupo metoxi), "-NR^{a4}R^{a5}" definido con anterioridad (aquí, con preferencia, concretamente, es un grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino o grupo dimetilamino), "-NR^{a4}COR^{a6}" definido con anterioridad (aquí, con preferencia, concretamente, es un grupo acetilamino), "-NR^{a4}SO_{2}R^{a6}" definido con anterioridad (aquí, con preferencia, concretamente, es un grupo metilsulfonilamino o grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino)), "-NR^{a5}COOR^{a6}" definido con anterioridad (aquí, con preferencia, concretamente, es un grupo metoxicarbonilamino) o "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad, más preferiblemente "grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad o "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad, más preferiblemente "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad.
Preferiblemente, R^{2} es un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R^{31} es un átomo de hidrógeno, grupo ciano, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, grupo hidroxi o "grupo alcoxi C_{1-4}" definido con anterioridad, más preferiblemente, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4}, átomo de hidrógeno, grupo ciano, "átomo de halógeno" definido con anterioridad o "grupo alcoxi C_{1-4}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, grupo ciano, "grupo alcoxi C_{1-4}" definido con anterioridad; en particular, preferiblemente, un átomo de hidrógeno.
Preferiblemente, R^{32} es un átomo de hidrógeno, grupo ciano, "átomo de halógeno" definido con anterioridad, "grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad, "-OR^{a7}" definido con anterioridad, "-SR^{a7}" definido con anterioridad, "-NR^{a7}R^{a8}" definido con anterioridad, "-COOR^{a10}" definido con anterioridad o "-N=CH-NR^{a10}R^{a11}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, "-OR^{a7}" definido con anterioridad, "-SR^{a7}" definido con anterioridad o "-NR^{a7}R^{a8}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno u "-OR^{a7}" definido con anterioridad; en particular, preferiblemente, "-OR^{a7}".
Preferiblemente, R^{33} es un átomo de hidrógeno, "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad, "-OR^{a7}" definido con anterioridad o "-NR^{a7}R^{a8}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, "-OR^{a7}" definido con anterioridad o "-NR^{a7}R^{a8}" definido con anterioridad, más preferiblemente un átomo de hidrógeno u "-OR^{a7}" definido con anterioridad; en particular, preferiblemente, un átomo de hidrógeno.
Es preferible que uno de R^{32} y R^{33} sea un átomo de hidrógeno, y que el otro sea "-OR^{a7}" definido con anterioridad.
Es preferible que R^{31} sea un átomo de hidrógeno y que R^{32} o R^{33} sean diferentes de un átomo de hidrógeno.
La "sal farmacéuticamente aceptable del mismo" puede ser cualquiera siempre que forme una sal no tóxica con un compuesto de la fórmula (I) o (II) mencionada con anterioridad. Por ejemplo, puede obtenerse por reacción con un ácido inorgánico tal como ácido clorhédrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y similares; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico, ácido bencilsulfónico y similares; una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio y similares; una base orgánica tal como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, cinconina y similares; o un aminoácido tal como lisina, arginina, alanina y similares. La presente invención abarca productos que contienen agua, hidratos y solvatos de cada compuesto.
Además, los compuestos representados por las fórmulas (I) y (II) mencionadas con anterioridad tienen varios isómeros. Por ejemplo, la forma E y la forma Z están presentes como isómeros geométricos, y cuando existe un átomo de carbono asimétrico, están presentes un enantiómero y un diastereómero como estereoisómeros basados en el mismo, y puede estar presente un tautómero. Por consiguiente, la presente invención abarca todos estos isómeros y sus mezclas. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se aísla y purifica a partir de varios isómeros, subproductos, metabolitos o profármacos, donde es preferible uno que tenga una pureza del 90% o más, y es más preferible uno que tenga una pureza del 95% o más.
El compuesto de la presente invención puede administrarse a un mamífero (humano, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, cabra, cerdo y similares) como agente anti-VIH, inhibidor de la integrasa, agente antiviral y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como una composición farmacéutica, se mezcla con vehículos aceptables para uso farmacéutico, excipientes, diluyentes, agentes de extensión, disgregantes, estabilizadores, conservantes, tampones, emulsionantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, espesantes, correctores, auxiliares para disolución y otros aditivos, generalmente conocidos per se, tales como agua, aceite vegetal, alcohol (por ej., etanol o alcohol bencílico, etc.), polietilenglicol, triacetato de glicerilo, gelatina, carbohidrato (por ej., lactosa, almidón, etc.), estearato de magnesio, talco, lanolina, vaselina y similares, en forma de comprimido, píldora, polvo, gránulo, supositorio, inyección, gota ocular, líquido, cápsula, comprimido masticable, aerosol, elíxir, suspensión, emulsión, jarabe y similares, mediante un método convencional, y se administra en forma sistémica o tópica, y oral o parenteral.
Aunque la dosis varía dependiendo de la edad, peso corporal, síntoma, efecto del tratamiento, método de administración y similares, en general es de 0,01 a 1 g por administración para un adulto, que se administra de una a varias veces al día en forma oral, o en una forma de dosificación inyectable tal como una inyección intravenosa y similares.
En general se requiere que un agente anti-VIH sostenga su efecto durante un largo tiempo, de modo que pueda ser efectivo no sólo para la suspensión temporal del crecimiento viral, sino también para la anulación del re-crecimiento viral. Esto significa que es necesaria una administración a largo plazo y que una dosis única elevada puede ser frecuentemente inevitable para sostener el efecto durante un mayor tiempo a lo largo de la noche. Tal largo plazo y administración de dosis elevada aumenta el riesgo de causar efectos colaterales.
Considerando lo dicho, una de las formas preferidas del compuesto de 4-oxoquilina de la presente invención es la de un compuesto tal que permita una alta absorción mediante una administración oral, siendo tal compuesto capaz de mantener la concentración sanguínea del compuesto administrado durante un período de tiempo extendido.
Por "prolifaxis del SIDA" se entiende, por ejemplo, la administración de un agente farmacéutico a un individuo cuyo análisis de VIH resultó positivo pero que aún no ha desarrollado el estado de enfermedad del SIDA, la administración de un agente farmacéutico a un individuo que muestra una patología del SIDA mejorada después del tratamiento pero que aún es portador del VIH a ser erradicado y cuya recaída de SIDA se teme, y la administración de un agente farmacéutico antes de la infección producida por el VIH por temor a una posible infección.
Los ejemplos de los "otros agentes anti-VIH" y de "otra sustancia anti-VIH activa" a ser utilizados en una terapia combinada de múltiples fármacos incluyen un anticuerpo anti-VIH, una vacuna anti-VIH, inmunoestimulantes tales como interferón y similares, una ribozima del VIH, un fármaco antisentido del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor del enlace entre un receptor de enlace (CD4, CXCR4, CCR5 y similares) de una célula hospedante reconocido por el virus, y el virus, y similares.
Los ejemplos específicos del inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH incluyen Retrovir® (zidovudina), Epivir® (lamivudina), Zerit® (sanilvudina), Videx® (didanosina), HIVid® (zalcitabina), Ziagen® (sulfato de abacavir), Viramune® (nevirapina), Stocrin® (efavirenz), Rescriptor® (mesilato de delavirdina), Combivir® (zidovudina + lamivudina), Trizivir® (sulfato de abacavir + lamivudina + zidovudina), Coactinon® (emivirina), Phosphonovir®, Coviracil®, alovudina (3'-fluoro-3'-desoxitimidina), Thiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido 5-[3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)imidazol-2-metanol carbámico), fumarato de disoproxilo Tenofovir (éster de fumarato de bis(isopropoxicarboniloximetilo) del ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico), DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1E)-ciclopropiletenil]-3,4-dihidro-4-trifluorometil-2(1H)-quinazolinona), DPC-961 ((4S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1H)-quinazolinona), DAPD ((-)-\beta-D-2,6-diaminopurina dioxolano), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781, emtricitabina, alovudina, Fosfacid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirina, BCH-13520, MIV-210, sulfato de avacabir/lamivudina, GS-7340, GW-5634, GW-695634 y similares, donde (R) significa una marca registrada (de aquí en adelante lo mismo) y los nombres de otros agentes farmacéuticos son nombres generales.
Los ejemplos específicos del inhibidor de la proteasa del VIH incluyen Crixivan® (sulfato etanolato de indinavir), saquinavir, Invirase® (mesilato de saquinavir), Norvir® (ritonavir), Viracept® (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei® (amprenavir), Kaletra® ritohavir + lopinavir), dimesilato de mozenavir (dimetansulfonato de [4R-(4\alpha,5\alpha,6\beta)]-1-3-bis[(3-aminofenil)metil]hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona), tipranavir (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinsulfonamida), lasinavir (2-metoxietilenamida de N-[5(S)-(terc-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibencil)hexanoil]-L-valina), KNI-272 ((R)-N-terc-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-carboxamida), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfullereno, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-[4-(2-benzo[b]-furanilmetil)-2(S)-(terc-butilcarbamoil)-piperazin-1-il]pentanamida) + sulfato de indinavir), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)-metilamino]carbonil-4-(R)-5,5-dimetil-1,3-tiazol), BMS-232632 (éster dimetílico del ácido (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecandicarboxílico), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino-1H-indazol-5-ilmetil)-4,7-dibencil-3-butil-5,6-dihidroxiperhidro-1,3-diazepin-2-ona), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sódico, Fosamprenavir cálcico, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 y
similares.
El inhibidor de la integrasa del VIH se ejemplifica con S-1360, L-870810 y similares, el inhibidor de la polimerasa del ADN o el inhibidor de la síntesis del ADN se ejemplifica con Foscavir®, ACH-126443 (L-2',3'-didehidro-didesoxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1S,3S,4S)-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentil]guanina), calanolida A ([10R-(10\alpha,11\beta,12\alpha)]-11,12-dihidro-12-hidroxi-6,6,10,11-tetrametil-4-propil-2H,6H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b':5,6-b'']tripiran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (1,1'-azobisformamida), Iscador (extracto de muérdago), Rubutecan y similares, el fármaco antisentido de VIH se ejemplifica con HGTV-43, GEM-92 y similares, el anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo se ejemplifica con NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin®, TNX-355 (anticuerpo CD4), AGT-1, PRO-140 (anticuerpo CCR5), Mab Anti-CTLA-4 y similares, la vacuna contra el VIH u otra vacuna se ejemplifica con ALVAC®, AIDSVAX®, Remune®, vacuna VIH gp41, vacuna VIH gp120, vacuna VIH gp140, vacuna VIH 160, vacuna VIH p17, vacuna VIH p24, vacuna VIH p55, Sistema AlphaVax Vector, vacuna canarypox gp160, AntiTat, vacuna MVA-F6 Nef, vacuna VIH rev, péptido C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B y similares, Antiferon (vacuna de interferón-\alpha) y similares, el interferón o el antagonista de interferón se ejemplifica con Sumiferon®, Multiferon®, interferón-\tau, Reticulosa, interferón alfa de leucocitos humanos y similares, el antagonista de CCR5 se ejemplifica con SCH-351125 y similares, el agente farmacéutico que actúa sobre el VIH p24 se ejemplifica con GPG-NH2 (glicil-prolil-glicinamida) y similares, el inhibidor de la fusión del VIH se ejemplifica con FP-21399 (sulfonil]naftil-2,5-dimetoxifenil-1,4-dihidrazona 1,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disódica), T-1249, Construcción Polimérica Sintética No. 3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtida y similares, el agonista o antagonista de IL-2 se ejemplifica con interleuquina-2, Imunace®, Proleukin®, Multikine®, Ontak® y similares, el antagonista de TNF-\alpha se ejemplifica con Thalomid® (talidomida), Remicade® (infliximab), sulfato de curdlan y similares, el inhibidor de la \alpha-glucosidasa se ejemplifica con Bucast® y similares, el inhibidor de la purina nucleósido fosforilasa se ejemplifica con peldesina (2-amino-4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina) y similares, el agonista o inhibidor de la apoptosis se ejemplifica con Arkin Z®, Panavir®, Coenzima Q10 (2-deca(3-metil-2-butenilen)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzoquinona y similares, el inhibidor de colinesterasa se ejemplifica con Cognex® y similares, y el inmunomodulador se ejemplifica con Imunox®, Prokine®, Met-encefalina (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfina), WF-10 (solución de tetraclorodecaóxido diluida 10 veces), Pherton, PRO-542, SCH-D, UK-427857, ADM-070, AK-602 y similares.
Además, se citan como ejemplos Neurotropin®, Lidakol®, Ancer 20®, Ampligen®, Anticort®, Inactivin® y similares, PRO-2000, gen M10 Rev, célula T citotóxica específica del VIH (inmunoterapia de CTL, protocolo ACTG terapia 080, GD4-terapia génica \zeta), proteína de unión a SCA, complejo RBC-CD4, Motexafin gadolinio, GEM-92, CNI-1493, (\pm)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel®, VivaGel®, gel vaginal Glymonix, laurilsulfato de sodio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 y similares.
Como "otros agentes anti-VIH" y otra "sustancia anti-VIH activa" a ser utilizados para una terapia combinada de múltiples fármacos con el compuesto de la presente invención, se prefieren un inhibidor de la transcriptasa inversa y un inhibidor de la proteasa. Pueden utilizarse en combinación dos o tres o incluso una cantidad mayor de agentes farmacéuticos, donde una combinación de agentes farmacéuticos que tengan mecanismos de acción diferentes es una de las realizaciones preferidas. Además, es preferible la selección de agentes farmacéuticos libres de duplicación de efectos colaterales.
La combinación específica de agentes farmacéuticos incluye una combinación de un grupo que consiste en Efavirenz, Tenofovir, Emtricitabina, Indinavir, Nelfinavir, Atanazavir, Ritonavir + Indinavir, Ritonavir + Lopinavir, Ritonavir + Saquinavir, Didanosina + Lamivudina, Zidovudina + Didanosina, Estavudina + Didanosina, Zidovudina + Lamivudina, Estavudina + Lamivudina, y Emtriva y el compuesto de 4-oxoquinolina (I) de la presente invención (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. 13 de agosto de 2001). En particular, preferiblemente, pueden mencionarse terapias con dos fármacos por combinación con Efavirenz, Indinavir, Nelfinavir, Tenofovir, Emtricitabina, Zidovudina y Lamivudina, y terapias con tres fármacos por combinación con Zidovudina + Lamivudina, Tenofovir + Lamivudina, Tenofovir + Zidovudina, Tenofovir + Efavirenz, Tenofovir + Nelfinavir, Tenofovir + Indinavir, Tenofovir + Emtricitabina, Emtricitabina + Lamivudina, Emtricitabina + Zidovudina, Emtricitabina + Efavirenz, Emtricitabina + Nelfinavir, Emtricitabina + Indinavir, Nelfinavir + Lamivudina, Nelfinavir + Zidovudina, Nelfinavir + Efavirenz, Nelfinavir + Indinavir, Efavirenz + Lamivudina, Efavirenz + Zidovudina, y Efavirenz + Indinavir.
Se muestran a continuación algunos ejemplos de los métodos de producción de los compuestos utilizados para realizaciones de la presente invención. Sin embargo, el método de producción de los compuestos de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Incluso en ausencia de descripción en el método de producción, puede obtenerse una producción eficiente, de ser necesario, mediante la introducción de un grupo protector en un grupo funcional seguido por desprotección en un etapa posterior, a través del uso, como precursor en cada etapa, de un compuesto con un grupo funcional, y la conversión del grupo en un grupo funcional deseado en una etapa apropiada intercambiando los métodos de producción y etapas respectivos, o mediante otro método.
El procesamiento de cada etapa puede aplicarse por un método típico, donde se llevan a cabo aislamiento y purificación mediante la selección o combinación de métodos convencionales según sea necesario, tales como cristalización, recristalización, destilación, partición, cromatografía sobre gel de sílice, HPLC preparativa y similares.
Método de Producción 1-1
19
donde Hal es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, átomo de bromo y similares; Hal^{1} es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo, átomo de yodo y similares; R^{1A} es un "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad; R^{2A} es un "grupo alquilo C_{1-4}" definido con anterioridad, que es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo; en el compuesto (6), cada R^{2A} puede ser diferente, pero preferiblemente igual; (R^{3})_{n} es un sustituyente de cualquiera de R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes; n es un número entero de 1 a 3; donde el sustituyente R^{3} no sustituye en forma simultánea las posiciones *, y otros símbolos son lo definido con anterioridad.
Etapa 1
Bajo una corriente de argón o nitrógeno, se hacen reaccionar polvo de zinc y 1,2-dibromoetano en un disolvente con calentamiento, y se añade cloruro de trimetilsililo para permitir la reacción. Después, se añade a la solución de reacción una solución del compuesto (1) para permitir que la reacción dé el compuesto (2).
Como disolventes preferidos, pueden mencionarse disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; y similares.
Etapa 2
Se hace reaccionar el compuesto [2] con el compuesto [3] en un disolvente en presencia de un catalizador y, cuando sea necesario, un ligando tal como trifenilfosfina, tri(2-furil)fosfina y similares, bajo una corriente de argón o nitrógeno con enfriamiento o calentamiento para dar el compuesto [4].
Como catalizador, pueden mencionarse catalizadores de paladio tales como bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, diclorobis-(trifenilfosfina)paladio, diclorobis(benzonitrilo)paladio, dicloroetilendiaminapaladio, acetato de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y similares, catalizadores de níquel y similares.
Como disolventes preferidos, pueden mencionarse disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; y similares.
Etapa 3
Se reduce el compuesto [4] por un método convencional tal como reducción con zinc o hierro en condiciones neutras o alcalinas; hierro y ácido; estaño o cloruro de estaño (II) y ácido clorhídrico concentrado; sulfuro alcalino; hidrosulfito alcalino y similares, reducción catalítica bajo atmósfera de hidrógeno y similares para dar el compuesto [5].
Por ejemplo, se añaden al compuesto [4] ácido acético y polvo de zinc con enfriamiento, y la mezcla se hace reaccionar a temperatura ambiente para dar el compuesto [5]. En forma alternativa, se añade paladio-carbono a una solución del compuesto (4) en un disolvente mixto de THF y metanol y la mezcla se hace reaccionar bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente para dar el compuesto [5].
Etapa 4
Se hace reaccionar el compuesto [5] con el compuesto (6) en un disolvente con calentamiento.
Como disolventes preferidos, pueden mencionarse disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y similares y disolventes mixtos de los mismos.
Después, luego de la eliminación del disolvente, se hace reaccionar el residuo en un disolvente tal como éter difenílico o una mezcla de éter difenílico y difenilo, tal como Downtherm A (marca registrada, Fluka) y similares, con calentamiento, para dar el compuesto [7].
Etapa 5
Se hace reaccionar el compuesto [7] con el compuesto [8] en un disolvente en presencia de una base para dar el compuesto [I-1].
Como base, pueden mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, prefiriéndose el carbonato de potasio.
Como disolventes, pueden mencionarse disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; disolventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y similares y un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 6
Se somete el compuesto [I-1] a hidrólisis en un disolvente a temperatura ambiente o con calentamiento en condiciones básicas con hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y similares, o en condiciones acídicas con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares para dar el compuesto [I-2].
Como disolventes, pueden mencionarse disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; disolventes polares tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y similares; agua y un disolvente mixto de los mismos.
Mediante una reacción de igual manera que en el Método de Producción 1-1 utilizando el compuesto [20] representado por
20
en lugar del compuesto (3), puede obtenerse el compuesto [1].
Método de Producción 1-2
Ejemplo de un método de producción que utiliza el compuesto [9] en el que se ha introducido un grupo protector de hidroxilo
21
donde r es un número entero de 1 a 6, R^{P1} es un grupo protector de hidroxilo y los otros símbolos son los definidos con anterioridad.
Etapa 1
El compuesto [7] obtenido de igual manera que en el Método de Producción 1-1 y el compuesto [9] se hacen reaccionar de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 5, para dar el compuesto [10].
Etapa 2
Se desprotege el compuesto [10] por un método convencional para dar el compuesto [I-3].
Como grupo protector de hidroxilo, pueden mencionarse un grupo acetilo, grupo metiloxicarbonilo, grupo metoximetilo, grupo metoxietoximetilo, grupo trimetilsililo, grupo terc-butildimetilsililo, grupo terc-butildifenilsililo y similares.
Por ejemplo, cuando R^{P1} es un grupo acetilo o grupo metiloxicarbonilo, una reacción con calentamiento en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares logra la desprotección. Puede aplicarse un tratamiento que comprende la adición de ácido clorhídrico concentrado y calentamiento, calentamiento en amoníaco concentrado y similares.
Por ejemplo, cuando R^{P1} es un grupo terc-butildimetilsililo, la desprotección puede lograrse mediante un tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en THF a temperatura ambiente, un tratamiento en presencia de hidróxido de sodio en THF con calentamiento, un tratamiento con ácido acético-agua-THF a temperatura ambiente o con calentamiento, y similares. En esta etapa, la desprotección de R^{P1} y la hidrólisis de R^{2A} pueden llevarse a cabo en dos etapas.
Método de Producción 2-1
22
donde Hal^{2} es un átomo de halógeno y, preferiblemente, un átomo de flúor o un átomo de cloro, R^{C3} y R^{C4} son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, grupo etilo y similares, R^{1B} es un "grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B" definido con anterioridad, "un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad, "un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido con anterioridad u "-OR^{a4}" definido con anterioridad, y otros símbolos son los definidos con anterioridad, donde el sustituyente R^{3} no está sustituido en la posición *.
Etapa 1
Aquí, preferiblemente, Hal^{1} es bromo o yodo, y puede obtenerse el compuesto [12] por halogenación convencional.
Por ejemplo, se hace reaccionar el compuesto [11] con un agente halogenante tal como N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares en un disolvente tal como ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico concentrado, DMF y similares a temperatura ambiente o con calentamiento para dar el compuesto [12].
Etapa 2
Se obtiene un haluro de ácido por un método convencional, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto [12] con calentamiento con un agente halogenante tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y similares, en un disolvente tal como disolventes hidrocarbonados (por ej., tolueno, xileno, etc.); disolventes halogenados (por ej., diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.), acetato de etilo y similares.
Aquí, por ejemplo, cuando se utiliza cloruro de tionilo como agente halogenante, puede agregarse una cantidad catalítica de DMF.
Después, se añade el compuesto [13] para permitir la reacción en un disolvente en presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potasio, piridina y similares a temperatura ambiente o con calentamiento, después de lo cual se hace reaccionar el compuesto resultante con el compuesto [14] a temperatura ambiente o con calentamiento para dar el compuesto [15].
Como disolvente, pueden mencionarse disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; disolventes polares tales como acetonitrilo y similares, acetato de etilo y un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 3
Se hace reaccionar el compuesto [15] en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, en un disolvente para dar el compuesto [16].
Como uno de los métodos de producción preferidos, puede hacerse reaccionar el compuesto [15] en presencia de 1,8-diazaciclo[5.4.0]-7-undeceno en un disolvente a temperatura ambiente o con calentamiento para dar el compuesto [16].
Como disolvente, pueden mencionarse disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; disolventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y similares, y un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 4
Se hace reaccionar el compuesto [16] con el compuesto (2) de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 2, para dar el compuesto [I-4].
Etapa 5
Se somete el compuesto [I-4] a hidrólisis de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 2, para dar el compuesto [I-5].
Método de Producción 2-2
Ejemplo de un método de producción que comprende la introducción y eliminación de un grupo protector de hidroxilo
23
donde cada símbolo es lo definido con anterioridad.
Etapa 1
Se hace reaccionar el compuesto [12] obtenido de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 1, con el compuesto [13] y el compuesto [17] de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 2, para dar el compuesto [18].
Etapa 2
Se introduce un grupo protector en el grupo hidroxilo del compuesto [18] por un método convencional y después se cicla el compuesto de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 3, para dar el compuesto [19].
En forma alternativa, se cicla el compuesto [18] de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 3, y después se introduce un grupo protector en un grupo hidroxilo por un método convencional para dar el compuesto [19].
Por ejemplo, cuando R^{P1} es un grupo terc-butildimetilsililo, puede hacerse reaccionar el compuesto [18] con imidazol y cloruro de terc-butildimetilsililo en un disolvente tal como DMF y tolueno a temperatura ambiente.
Cuando R^{P1} es un grupo metoxicarbonilo, puede hacerse reaccionar el compuesto [18] con piridina y clorocarbonato de metilo en un disolvente tal como cloroformo con enfriamiento o a temperatura ambiente.
Puede utilizarse un método de producción similar para NH_{2}R^{1A}, donde R^{A1} es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con al menos un grupo hidroxilo, en lugar del compuesto [17].
Etapa 3
Se hace reaccionar el compuesto [19] con el compuesto [2] de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 2, para dar el compuesto [I-6].
Etapa 4
Se somete el compuesto [I-6] a hidrólisis por un método convencional de igual manera que en el Método de Producción 1-2, Etapa 2, para dar el compuesto [I-7]. En esta etapa, la desprotección de R^{P1} y la hidrólisis de R^{A2} pueden llevarse a cabo en dos etapas.
Método de Producción 3 
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24 
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donde R^{a7'} es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y grupo B, y otros símbolos son los definidos con anterioridad.
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El átomo de flúor de la 4-oxoquinolina puede convertirse en -OR^{a7}, -SR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8} mediante una reacción con un agente nucleofílico por un método convencional. Pueden convertirse además en-NR^{a7}COR^{a9} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11} por un método convencional.
Este método de producción es apropiado para introducir un sustituyente en la posición 7 de la 4-oxoquinolina.
Método de Producción 3-1
Se introduce un grupo alcoxi en el compuesto [21] por un método convencional para dar el compuesto [I-8].
Por ejemplo, puede obtenerse el compuesto [I-8] por reacción con un alcóxido metálico con calentamiento en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, propanol, butanol y similares y después, hidrólisis.
Deben determinarse un disolvente y un alcóxido metálico correspondientes a un grupo alcoxi deseado. En el caso de un grupo metoxi, se hace reaccionar métoxido de sodio o métoxido de potasio en metanol, y en el caso de un grupo etoxi, se hace reaccionar étoxido de sodio o étoxido de potasio en etanol.
Método de Producción 3-2
Se somete el compuesto [21] a aminación por un método convencional para dar el compuesto [I-9].
Por ejemplo, puede obtenerse el compuesto [I-9] mediante una reacción con una amina en un disolvente orgánico inerte tal como THF, dioxano, cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, piridina y similares con calentamiento.
Además, el compuesto [I-9] también puede obtenerse mediante una reacción con una amina con irradiación de microondas en DMF.
Método de Producción 4
Se muestran a continuación ejemplos de los métodos de producción del compuesto intermediario [12].
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25 
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donde cada símbolo es lo definido con anterioridad.
Etapa 1
Se introduce un grupo protector en el ácido carboxílico del compuesto [22] por un método convencional para dar el compuesto [23].
En el caso de la esterificación, por ejemplo, puede obtenerse el compuesto [23] mediante una reacción con un agente alquilante tal como yoduro de metilo y similares en un disolvente tal como DMF, THF, tolueno y similares en presencia de una base tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares.
Etapa 2
Se reduce el compuesto [23] por un método convencional de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 3, para dar el compuesto [24].
Etapa 3
Se somete el compuesto [24] a halogenación por un método convencional de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 1, para dar el compuesto [25].
Etapa 4
Se somete el compuesto [25] a diazotización con nitrito de sodio y ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en agua o un disolvente orgánico inerte tal como THF, dioxano, acetato de etilo, cloroformo, diclorometano, metanol, etanol, piridina y similares con enfriamiento o a temperatura ambiente, y después se somete a halogenación con haluro cuproso tal como cloruro de cobre y similares, y ácido clorhídrico concentrado con enfriamiento o calentamiento para dar el compuesto [26]. Aquí, preferiblemente, Hal^{2} es un átomo de cloro.
Etapa 5
Se desprotege el grupo hidroxilo del compuesto [26] por un método convencional para dar el compuesto [27].
Por ejemplo, cuando R^{P1} es un grupo metilo, puede obtenerse el compuesto [27] por reacción con tribromuro de boro en diclorometano con enfriamiento.
Etapa 6
Se hace reaccionar el compuesto [27] con el compuesto [8] en presencia de una base en un disolvente para dar el compuesto [28].
Como compuesto [8], por ejemplo, puede mencionarse un agente alquilante tal como yoduro de etilo y similares.
Como base, pueden mencionarse carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, prefiriéndose el carbonato de potasio.
Como disolvente, pueden mencionarse disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, hexano, xileno y similares; disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares; disolventes etéreos tales como 1,4-dioxano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y similares; disolventes polares tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y similares; agua y un disolvente mixto de los mismos.
Etapa 7
Se somete el compuesto [28] a hidrólisis por un método convencional de igual manera que en el Método de Producción 1-1, Etapa 6, para dar el compuesto [12'].
Etapa 8
Cuando R^{P1} en el compuesto [26] es un sustituyente deseado, puede obtenerse el compuesto [12'] de igual manera que en la Etapa 7.
Método de Producción 5 
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26 
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donde cada símbolo es lo definido con anterioridad.
Etapa 1
Se somete el compuesto [29] a halogenación por un método convencional de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 1, para dar el compuesto [30].
Etapa 2
Se hace reaccionar el compuesto [30] con el compuesto [13] y el compuesto [17] de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 2, para dar el compuesto [31].
Etapa 3
Se hace reaccionar el compuesto [31] de igual manera que en el Método de Producción 2-1, Etapa 3, para dar el compuesto [32].
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Etapa 4
Se hace reaccionar el compuesto [32] de igual manera que en el Método de Producción 2-2, Etapa 2, para dar el compuesto [33].
Etapa 5
Se hace reaccionar el compuesto [33] con el compuesto [2] en forma similar a la del Método de Producción 1-1, Etapa 2, para dar el compuesto [I-10].
Etapa 6
Se somete el compuesto [I-10] a hidrólisis de igual manera que en el Método de Producción 1-2, Etapa 2, para dar el compuesto [I-11].
Etapa 7
Puede obtenerse el compuesto [I-12] mediante la introducción de un grupo alcoxi en el compuesto [I-11] a través de un método convencional de manera similar a la del Método de Producción 3-1.
El compuesto 4-oxoquinolina representado por la fórmula (I) de la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un método de producción se explican en detalle por referencia a los Ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos.
Ejemplo de Referencia 1
Preparación de una solución de cloruro de 2,3-diclorobencilzinc en THF
27
Bajo una corriente de argón, se añadió 1,2-dibromoetano (2,9 ml, 33,8 mmol) a una suspensión de polvo de zinc (55,1 g, 843 mmol) en tetrahidrofurano (THF; 56 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después, se añadió cloruro de trimetilsililo (8,6 ml, 67,5 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota con enfriamiento con hielo una solución de cloruro de 2,3-diclorobencilo (82,4 g, 421,7 mmol) en THF (330 ml). Una vez completa la adición gota a gota, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora para dar una solución de cloruro de 2,3-diclorobencilzinc en THF.
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Ejemplo 1-1 Síntesis del ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
Etapa 1
Síntesis de 1,2-dicloro-3-(4-nitrobencil)benceno
28
Bajo una corriente de argón, se disolvieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (3,2 g, 5,6 mmol) y tri(2-furil)fosfina (2,6 g, 11,2 mmol) en THF (310 ml). Se añadió gota a gota a esta solución, una solución de cloruro de 2,3-diclorobencilzinc (421,7 mmol) en THF obtenida en el Ejemplo de Referencia 1 con enfriamiento con hielo a través de una cánula, y después se añadió gota a gota una solución de 4-yodonitrobenceno (70,0 g, 281 mmol) en THF (700 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la solución de reacción y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el sólido precipitado durante la concentración se recogió por filtración. El filtrado se concentró nuevamente a presión reducida y el sólido precipitado durante la concentración se recogió por filtración. Los sólidos obtenidos por filtración se combinaron, se lavaron con n-hexano y se secaron al vacío para dar el producto buscado (60,2 g, rendimiento 76%) como un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 4,24 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz).
MS (ESI): M- 280.
Etapa 2
Síntesis de 4-(2,3-diclorobencil)fenilamina 
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29 
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Se disolvió 1,2-dicloro-3-(4-nitrobencil)benceno (25,0 g, 88,6 mmol), obtenido en la Etapa 1, en ácido acético (400 ml) y se añadió polvo de zinc (70 g, 1,1 mol) en porciones a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido precipitado durante la concentración se recogió por filtración. El sólido obtenido por filtración se lavó con éter dietílico y se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 N para neutralizar la capa acuosa. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo en forma adicional con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el sólido precipitado durante la concentración se recogió por filtración. El sólido obtenido por filtración se lavó con n-hexano y se secó al vacío para dar el producto buscado (18,1 g, rendimiento 81%) como un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,52 (2H, s ancho), 4,01 (2H, s), 6,63 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz).
MS (ESI): M+ 252.
Etapa 3
Síntesis de 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo 
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30 
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La 4-(2,3-diclorobencil)fenilamina (10,0 g, 39,7 mmol) obtenida en la Etapa 2 se disolvió en tolueno (100 ml) y se añadió etoximetilenmalonato de dietilo (8,8 ml, 43,7). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió éter difenílico (100 ml) para disolver el residuo. La mezcla se agitó con calentamiento a 250ºC durante 3 horas. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió n-hexano a la solución de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con cloroformo y se secó al vacío para dar el producto buscado (10,1 g, rendimiento 68%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,27 (2H, s), 7,34-7,41 (2H, m), 7,55-7,57 (3H, m), 7,90 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 6,6 Hz), 12,26 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 376.
\newpage
Etapa 4
Síntesis de 1-(2-acetoxietilo)-6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo 
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31 
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El 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo obtenido en la Etapa 3 (400 mg, 1,1 mmol) se suspendió en dimetilformamida (DMF, 8 ml) y se añadieron acetato de 2-bromoetilo (152 \mul, 1,4 mmol) y carbonato de potasio (440 mg, 3,2 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a 80ºC. Durante la agitación, se añadió acetato de 2-bromoetilo (152 \mul, 1,4 mmol) dos veces y la mezcla se agitó con calentamiento a 80ºC durante 1,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado a la solución de reacción y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto buscado (468 mg, rendimiento 95%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,25 (3H, t, J = 9,3 Hz), 1,88 (3H, s), 4,20 (2H, q, J = 9,3 Hz), 4,27 (2H, s), 4,33-4,41 (2H, m), 4,59-4,62 (2H, m), 7,32-7,41 (3H, m), 7,54 (1H, dd, J = 2,9 Hz, 10,2 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 11,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,57 (1H, s).
Etapa 5
Síntesis de ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico 
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32 
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El 1-(2-acetoxietil)-6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo obtenido en la Etapa 4 (6,0 g, 13,0 mmol) se suspendió en etanol (480 ml) y se añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (84 ml, 21 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar un producto buscado (4,5 g, rendimiento 85%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,98 (1H, s ancho), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,86 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 392.
p.f.: 247-249ºC.
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Ejemplo 1-2 Síntesis de ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-8-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
Etapa 1
Síntesis de ácido 2,3-difluoro-5-yodobenzoico 
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33 
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Se disolvió ácido 2,3-difluorobenzoico (5,0 g, 31,6 mmol) en ácido trifluorometansulfónico (25 ml) y se añadió N-yodosuccinimida (8,55 g, 38,0 mmol) en porciones a 0ºC bajo una corriente de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y la solución de reacción se vertió en sulfito de sodio en agua helada. La mezcla se agitó y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto buscado (7,5 g, rendimiento 84%) como un sólido rosa pálido.
H^{1} RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 7,74 (1H, m), 8,11 (1H, m).
MS (ESI): M- 283.
Etapa 2
Síntesis de 2-(2,3-difluro-5-yodobenzoil)-3-(2-hidroxietilamino)acrilato de etilo 
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El ácido 2,3-difluoro-5-yodobenzoico (3,0 g, 10,6 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tolueno y se añadieron cloruro de tionilo (3,0 ml, 41,1 mmol) y DMF (cantidad catalítica). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió THF (15 ml) para disolver el residuo. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 3-dimetilaminoacrilato de etilo (1,66 g, 11,6 mmol) y trietilamina (1,77 ml, 12,7 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 2,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se filtró y lavó con THF (10 ml). Se añadió aminoetanol (0,77 ml, 12,7 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó con calentamiento a 40ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el producto buscado (3,8 g, rendimiento 85%) de una mezcla de la forma E y la forma Z como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,91-1,09 (3H, m), 1,80-1,89 (1H, m), 3,52-3,63 (2H, m), 3,83-3,91 (2H, m), 3,98-4,09 (2H, m), 7,36-7,52 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 14,4 Hz), 9,6 (0,22H, s ancho), 11,0 (0,78H, s ancho).
MS (ESI): M+ 426.
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Etapa 3
Síntesis de 2-(2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-etilamino]acrilato de etilo 
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El 2-(2,3-difluro-5-yodobenzoil)-3-(2-hidroxietilamino)acrilato de etilo (2,0 g, 4,7 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en DMF (10 ml) y se añadieron imidazol (705 mg, 10,4 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,49 g, 9,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el resto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el producto buscado (2,3 g, rendimiento 91%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,07 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,30-7,50 (2H, m), 8,14 (1H, d, J = 14,1 Hz), 10,80-11,10 (1H, m).
MS (ESI): M+ 540.
Etapa 4
Síntesis de 1,4-dihidro-8-fluoro-6-yodo-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo 
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El 2-(2,3-difluoro-5-yodobenzoil)-3-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etilamino]acrilato de etilo (2,3 g, 4,3 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en THF (25 ml) y se añadió hidruro de sodio (256 mg, 6,4 mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (6,4 ml, 6,4 mmol) para neutralizar la solución de reacción. También se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el producto buscado (2,0 g, rendimiento 92%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,12 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 13,7 Hz), 8,40 (1H, s), 8,69 (1H, m d, J = 2,0 Hz).
MS (ESI): M+ 520.
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Etapa 5
Síntesis de 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-8-fluoro-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo 
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37 
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Bajo una corriente de argón, se añadió una solución 1 M (2,9 ml, 2,9 mmol) de cloruro de 2,3-diclorobencilzinc en THF, obtenida de igual manera que en el Ejemplo de Referencia 1, a THF (20 ml) y después se añadieron bis(dibencilidenacetona)-paladio (0) (2 mg, 0,039 mmol), tri(2-furil)fosfina (18 mg, 0,077 mmol) y 1,4-dihidro-8-fluoro-6-yodo-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo (1,0 g, 1,9 mmol) obtenido en la Etapa 4. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después se añadió una solución (1,0 ml, 1,0 mmol) de cloruro de 2,3-diclorobencilzinc en THF. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y los materiales insolubles se filtraron con Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) y luego mediante PTLC (acetato de etilo:cloroformo = 1:2) para dar el producto buscado (562 mg, rendimiento 53%) como un aceite amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,13 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 7,10-7,50 (4H, m), 8,20-8,30 (1H, m), 8,39 (1H, s).
MS (ESI): M+ 552.
Etapa 6
Síntesis de 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo 
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38 
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El 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-8-fluoro-1-[2-(terc-butildimetilsililoxi)-etil)-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo (350 mg, 0,63 mmol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en THF (25 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF; 1,9 ml, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción y el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto buscado (279 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,65-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,40-4,50 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,30-790 (5H, m), 8,47 (1H, s).
MS (ESI): M+ 438.
\newpage
Etapa 7
Síntesis de ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-8-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolincarboxílico
39
El 6-(2,3-diclorobencil)-1,4-dihidro-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-quinolin-carboxilato de etilo (80 mg, 0,18 mmol) obtenido en la Etapa 6 se disolvió en una mezcla de etanol (2 ml) y THF (1 ml) y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1 ml, 1,0 ml). La mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió una solución acuosa 10% de ácido cítrico a la solución de reacción. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con etanol acuoso al 30% y se secó al vacío para dar el producto buscado (70 mg, rendimiento 93%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,8,1 (1H, s), 14,80 (1H, s).
MS (ESI): M+ 409.
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Ejemplo 3-38
Etapa 1
40
Se disolvió ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (6,00 g, 29,77 mmol) en ácido trifluorometansulfónico (40 ml) y se añadió N-yodosuccinimida (7,37 g, 32,76 mmol) en porciones a 0ºC. La mezcla se agitó a 40ºC durante 4 horas y la solución de reacción se añadió a agua helada. Después de la agitación, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido obtenido se disolvió en metanol (50 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (cantidad catalítica) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el resto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el producto buscado (5,35 g, rendimiento 53%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,98 (3H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,1 Hz). 8,24 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Etapa 2
41
El compuesto (5,35 g, 15,67 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido de potasio (10,00 ml, 4,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la solución de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto buscado (4,99 g, rendimiento 97%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz, 8,39 (1H, d, J = 2,1 Hz).
\newpage
Etapa 3
42
El compuesto (4,99 g, 15,24 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en tolueno (50 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (5,00 ml, 68,54 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano (80 ml) para disolver el residuo. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (2,29 g, 16,00 mmol) y trietilamina (2,55 ml, 18,30 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 10 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió aminoetanol (1,10 ml, 18,23 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó con calentamiento a 40ºC durante 1,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el producto buscado (5,35 g, rendimiento 75%) de una mezcla de la forma E y la forma Z como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,82-1,01 (3H, m), 3,63 (2H, ancho), 3,85-4,06 (4H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 8,02-8,06 (1H, m), 8,21-8,36 (1H, m), 9,78 (0,16H, ancho), 11,15 (0,84H, ancho).
Etapa 4
43
El compuesto (5,35 g, 11,42 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (50 ml) y se añadieron imidazol (1,71 g, 25,12 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,62 g, 24,02 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la concentración a presión reducida dio un producto bruto (7,10 g) como un sólido amarillo pálido.
Etapa 5
44
El producto bruto (7,10 g) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (70 ml) y se añadió hidruro de sodio (731 mg, 18,27 mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (18,3 ml) y agua a la solución de reacción y se agitó, después de lo cual la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4 a 1:2) para dar el producto buscado (5,58 g, rendimiento 84%) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,14 (6H, s), 0,73 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 2,2 Hz).
\newpage
Etapa 6
45 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (5,00 g, 9,15 mmol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) y se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (105 mg, 0,18 mmol) y tri(2-furil)fosfina (85 mg, 0,37 mmol) bajo una corriente de argón. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (11,90 mmol) en tetrahidrofurano, preparada según lo mencionado en el Ejemplo 4-32, Etapa 4, se añadió gota a gota a 60ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción y el material insoluble se filtró con Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 1:1) para dar el producto buscado (2,67 g, rendimiento 52%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,19 (6H, s), 0,70 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,03 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,14 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,02-7,14 (2H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,50 (1H, s), 8,59 (1H, s).
Etapa 7
46 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (1,00 g, 1,79 mmol) obtenido en la Etapa 6 se disolvió en ácido acético (20 ml) y se añadió polvo de zinc (1,16 g, 17,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se añadió hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo). Se añadió al residuo obtenido éter etílico y la mezcla se sometió a ultrasonido. Después de la filtración, se secó al vacío para dar el producto buscado (730 mg, rendimiento 77%) como un sólido naranja pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,06 (6H, s), 0,77 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,01 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,50 (2H, s ancho), 4,75 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6,81 (1H, s), 6,94-7,08 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,34 (1H, s).
Etapa 8
47 
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El compuesto (100 g, 0,19 mmol) obtenido en la Etapa 7 se disolvió en dimetilformamida (2 ml) y se añadieron yoduro de metilo (0,029 ml, 0,47 mmol) e hidruro de sodio (23 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y la mezcla se agitó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el producto purificado en bruto (45 mg) como un sólido rojo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,33-0,29 (6H, m), 0,64-0,69 (9H, m), 1,23-1,41 (3H, m), 2,66-2,70 (6H, m), 3,55-3,59 (2H, m), 4,36-4,42 (4H, m), 4,82-4,96 (2H, m), 6,96-7,11 (2H, m), 7,23-7,30 (2H, m), 8,16-8,15 (1H, m), 8,40-8,66 (1H, m).
Etapa 9
48 
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El producto purificado en bruto (45 mg) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (1,00 ml, 1,00 mmol) en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadieron a la solución de reacción etanol (1 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1 ml, 1,00 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La mezcla se agitó y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo:metanol:ácido acético = 10:1:0,1) para dar un producto purificado en bruto. Se añadió al producto purificado en bruto etanol acuoso y la mezcla se sometió a ultrasonido. Después de la filtración, el filtrado se secó al vacío para dar el producto buscado (22 mg, rendimiento 27%) como un sólido beige.
^{1}HRMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 419.
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Ejemplo 3-62
Etapa 1
49 
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El ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (3,00 g, 10,60 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-33, Etapa 1, se disolvió en tolueno (10 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (3,00 ml, 41,10 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano (15 ml) para disolver el residuo. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (1,66 g, 11,60 mmol) y trietilamina (1,77 ml, 12,70 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 2,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se filtró y lavó con tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió aminoetanol (0,77 ml, 12,76 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó con calentamiento a 40ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar un producto purificado en bruto (3,00 g, rendimiento 67%) de una mezcla de la forma E y de la forma Z como un sólido amarillo.
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Etapa 2
50
El compuesto (3,0 g, 7,06 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en dimetilformamida (15 ml) y se añadieron imidazol (1,06 g, 15,52 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,23 g, 14,82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el producto buscado (3,22 g, rendimiento 85%) como un sólido blanco.
^{1}HRMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,06 (6H, s), 0,90 (9H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, ancho), 3,79 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 7,9, 9,4 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,3, 7,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 10,91 (1H, ancho).
Etapa 3
51
El compuesto (3,22 g, 5,97 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (35 ml) y se añadió hidruro de sodio (358 mg, 8,95 mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 horas. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N (8,90 ml, 8,90 mmol) y agua (35 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 2:1) para dar el producto buscado (2,52 g, rendimiento 81%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,11 (6H, s), 0,79 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,23 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,47 (1H, s), 8,93 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa 4
52
El compuesto (1,00 g, 1,93 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml). Bajo una corriente de argón, se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (22 mg, 0,039 mmol) y tri(2-furil)fosfina (18 mg, 0,077 mmol). Se añadió a esta mezcla, gota a gota, una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (2,89 mmol) en tetrahidrofurano preparada según se mencionó con anterioridad, a 60ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El material insoluble se filtró con Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1) para dar el producto buscado (573 mg, rendimiento 55%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}HRMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,12 (6H, s), 0,78 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,99 (2H, t), 4,13 (2H, s), 4,23 (2H, t), 4,37 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,96-7,13 (3H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 8,39 (1H, d), 8,46 (1H, s).
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Etapa 5
53
El compuesto (170 mg, 0,32 mmol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) y se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (4,00 ml, 2,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol acuoso al 50% y se secó al vacío para dar el producto buscado (117 mg, rendimiento 94%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, ancho), 4,25 (2H, s), 4,58 (2H, br), 4,96 (1H, ancho), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,36 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m), 8,03 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,88 (1H, s), 15,42 (1H, s ancho).
Etapa 6
54
El compuesto (65 mg, 0,17 mmol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en sulfóxido de dimetilo (2,5 ml) y se irradió con microondas el mismo a 50 W y 120ºC o menos durante 20 minutos. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto buscado (66 mg, rendimiento 96%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,88 (6H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, s ancho).
MS (ESI) M+ 419.
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Ejemplo 3-73
Etapa 1
55
Se disolvió ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (5,00 g, 17,60 mol) en tolueno (25 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (2,00 ml, 22,93 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la filtración de la solución de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida y se añadió tolueno (20 ml). El material insoluble se filtró con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se añadió tetrahidrofurano (20 ml) para disolver el residuo obtenido. La solución resultante se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (3,28 g, 22,91 mmol) y trietilamina (3,70 ml, 26,55 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron agua y acetato de etilo (50 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N (20 ml) y agua (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto bruto (7,24 g) como un aceite marrón.
\newpage
Etapa 2
56 
\vskip1.000000\baselineskip
El producto bruto (7,24 g) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió (S)-2-amino-1-butanol (1,89 g, 21,24 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 1,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (20 ml). Se añadió carbonato de potasio (7,33 g, 53,02 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 70ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua (150 ml) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua (50 ml) y después con una mezcla (50 ml) de hexano:éter dietílico = 7:3, y se secó al vacío para dar el producto buscado (4,69 g, rendimiento 61%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,95-2,05 (1H, m), 2,11-2,21 (1H, m), 4,05 (1H, ancho), 4,34-4,39 (5H, m), 5,59 (1H, ancho), 7,30 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,58 (1H, s).
Etapa 3
57 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (4,69 g, 10,82 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se añadieron imidazol (950 mg, 13,95 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,95 g, 12,96 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó tres veces con agua y después con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:7) para dar el producto buscado (5,06 g, rendimiento 86%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,08 (3H, s), -0,05 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,94-2,10 (2H, m), 3,90 (2H, ancho), 4,35-4,43 (3H, m), 7,26 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,59 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa 4
58 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (5,06 g, 9,24 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (266 mg, 0,46 mmol) y tri(2-furil)fosfina (215 mg, 0,92 mmol) bajo una corriente de argón. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (18,50 mmol) en tetrahidrofurano, preparada según se mencionó en el Ejemplo 4-32, Etapa 4,. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N, agua, hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1 a 2:1) para dar el producto buscado (3,86 g, rendimiento 74%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,10 (3H, s), -0,06 (3H, s), 0,752 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,90-2,12 (2H, m), 3,89 (2H, ancho), 4,12 (2H, s), 4,35-4,49 (3H, m), 6,97-7,08 (2H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 8,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,58 (1H, s).
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
Al compuesto (3,86 g, 6,85 mmol) obtenido en la Etapa 4, se añadieron metóxido de sodio al 28% en metanol (40,00 ml, 0,20 mol) y agua (2,00 ml, 0,11 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 6 N al residuo obtenido. La mezcla se agitó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó de etanol (200 ml) para dar el producto buscado (2,03 g, rendimiento 68%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,44 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
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Ejemplo 3-75
Etapa 1
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60 
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Se disolvió ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico (6,60 g, 24,81 mol) en cloroformo (70 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (4,30 ml, 49,29 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió cloroformo (35 ml) para disolver el residuo. La solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (4,26 g, 29,75 mmol) y trietilamina en cloroformo (35 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua para separar en fases la solución de reacción y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 1:1) para dar el producto buscado (6,40 g, rendimiento 66%) de una mezcla de la forma E y la forma Z como un sólido naranja.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,88 (3H, s ancho), 3,31 (3H, s ancho), 3,97 (2H, q), 6,78 (1H, dd, J = 8,4, 10,0 Hz), 7,65-7,67 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,85 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 392.
\newpage
Etapa 2
61 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (300 mg, 0,77 mmol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en tetrahidrofurano (1,5 ml) y se añadió (S)-(+)-terc-leucinol (0,12 ml, 0,92 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (1,2 ml). Se añadió carbonato de potasio (318 mg, 2,30 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 70ºC durante 5,5 horas. Después del enfriamiento, se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y el sólido obtenido se lavó con etanol acuoso al 30% (6 ml) y después con una mezcla de hexano:éter dietílico = 2:1 y se secó al vacío para dar el producto buscado (276 mg, rendimiento 81%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,98 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,25-4,41 (4H, m), 4,64-4,70 (1H, m), 5,14 (1H, ancho), 7,46 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,69 (1H, s).
Etapa 3
62 
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El compuesto (276 mg, 0,62 mmol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilformamida (1 ml) y se añadieron imidazol (51 mg, 0,75 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (122 mg, 0,81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con agua y después con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 3:5) para dar el producto buscado (314 mg, rendimiento 91%) en forma de masa blanca amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,09 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,66 (9H, s), 1,04 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,10-4,14 (2H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,58-4,63 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,67 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 2,1 Hz).
Etapa 4
63 
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El compuesto (314 mg, 0,56 mmol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (1,2 ml) y se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (16 mg, 0,028 mmol) y tri(2-furil)fosfina (13 mg, 0,056 mmol) bajo una corriente de argón. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (1,13 mmol) en tetrahidrofurano, preparada según se mencionó en el Ejemplo 4-32, Etapa 4,. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron agua y acetato de etilo a la solución de reacción y la mezcla se agitó. El material insoluble se filtró con Celite. El filtrado se separó en fases y la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1) para dar el producto buscado (283 mg, rendimiento 87%) en forma de masa marrón amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: -0,11 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,63 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,08-4,16 (4H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,61-4,67 (1H, m), 6,95-7,08 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,47-7,49 (1H, m), 7,53-7,55 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,68 (1H, s).
Etapa 5
64
El compuesto (283 mg, 0,49 mmol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1,00 ml, 1,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió ácido acético (0,35 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó. El precipitado se recogió por filtración y el sólido se suspendió en éter dietílico (10 ml). Después de la filtración, la mezcla se secó al vacío para dar el producto buscado (157 mg, rendimiento 74%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,00 (9H, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 432.
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Ejemplo 4-20
Etapa 1
65
Se disolvió ácido 2-cloro-4-hidroxibenzoico (5,18 g, 30,02 mmol) en ácido trifluorometansulfónico (25 g) y se añadió N-yodosuccinimida (6,74 g, 30,00 mmol) en porciones a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se añadió más ácido trifluorometansulfónico (25 g). Se añadió N-yodosuccinimida (2,02 g, 8,98 mmol) en porciones a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13,5 horas y la mezcla de reacción se añadió a agua helada (300 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el producto buscado como una mezcla de ácido 2-cloro-4-hidroxi-5-yodobenzoico y ácido 2-cloro-3,5-diyodo-4-hidroxibenzoico (8:2) (5,76 g).
Etapa 2
66
La mezcla (3,89 g) obtenida en la Etapa 1 se disolvió en dimetilformamida (20 ml) y se añadieron carbonato de potasio (8,97 g, 64,90 mmol) y yoduro de isopropilo (6,50 ml, 65,15 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a 80ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y se añadió tolueno (100 ml). La mezcla se agitó y el material insoluble se filtró a través de Celite. El filtrado se separó en fases y la capa orgánica se lavó con agua tres veces y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:9) para dar el producto buscado como una mezcla (4,08 g).
Etapa 3
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67 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla (4,08 g) obtenida en la Etapa 2 se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (20,00 ml, 20,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió ácido clorhídrico 1 N (30 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la concentración a presión reducida dio el producto buscado como una mezcla (3,40 g).
Etapa 4
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68 
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La mezcla (3,40 g) obtenida en la Etapa 3 se disolvió en tolueno (35 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (3,40 ml, 46,61 mmol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida y se añadió THF (25 ml) para disolver el residuo. La solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (4,29 g, 30,00 mmol) y trietilamina (4,17 ml, 30,00 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1,5 a 1,5:1) para dar el producto buscado como una mezcla (2,71 g).
Etapa 5
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69 
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La mezcla (300 mg) obtenida en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y se añadió (S)-(+)-terc-leucinol (0,10 ml, 0,77 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. Después de permitir el enfriamiento de la solución, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (4 ml). Se añadieron imidazol (110 mg, 1,61 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (214 mg, 1,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:4) para dar el producto buscado como una mezcla (391 mg).
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Etapa 6
70
La mezcla (391 mg) obtenida en la Etapa 5 se disolvió en tolueno (5 ml) y se añadió hidruro de sodio (29 mg, 0,73 mmol) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron dimetilformamida (3 ml), carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol) y yoduro de etilo (0,058 ml, 0,73 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 30 minutos. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se añadió a agua helada. Se añadió ácido clorhídrico 1 N para neutralizar y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 4:5 a 2:1) para dar el producto buscado (258 mg, rendimiento 19%) como un sólido amarillo blanco pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,09 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,05 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,43-4,49 (1H, m), 4,61-4,69 (1H, m), 6,87 (1H, s), 8,60 (1H, s), 8,94 (1H, s).
Etapa 7
71
El 1,4-dihidro-1-(2,2-dimetil-1-[terc-butildimetilsililoxi)metil)propil)-6-yodo-7-isopropiloxi-4-oxo-3-quinolincarboxilato de etilo (258 mg, 0,42 mmol) obtenido en la Etapa 6 se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). Bajo una corriente de argón, se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (9,7 mg, 0,017 mmol), tri(2-furil)fosfina (7,8 mg, 0,034 mmol) y se añadió gota a gota una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (0,63 mmol) en tetrahidrofurano preparada según se mencionó con anterioridad, a 60ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió a la solución de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agitó y se filtró con Celite. Se añadió agua al filtrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:1 a 2:1) para dar un producto purificado en bruto (216 mg) como un aceite amarillo pálido.
Etapa 8
72
El producto purificado en bruto (216 mg) obtenido en la Etapa 7 se disolvió en una mezcla de etanol (2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml), y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2,00 ml, 2,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la solución de reacción y la mezcla se agitó. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una mezcla de éter dietílico y hexano. Después de la filtración, el sólido se secó al vacío para dar el producto buscado (140 mg, rendimiento 68%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
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Ejemplo 4-32
Etapa 1
73
Se disolvió ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (650,57 g, 2,29 mol) en tolueno (1300 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (184 ml, 2,52 mol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a 90ºC durante 2 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la solución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (330 ml) seguido de concentración a presión reducida y se repitió el procedimiento. El resto se disolvió en tolueno (690 ml) y la solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (361,52 g, 2,525 mol) y diisopropiletilamina (480 ml, 2,75 mol) en tolueno (690 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 90ºC durante 3 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió (S)-(+)-valinol (260,00 g, 2,52 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se separó en fases. La capa acuosa se extrajo con tolueno (680 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua (2000 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, la concentración a presión reducida dio un producto bruto (1180 g) en forma de aceite marrón.
Etapa 2
74
El producto bruto (1180 g) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en dimetilformamida (2500 ml) y se añadió carbonato de potasio finamente molido (292,00 g, 1,06 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua helada (aprox. 10 L) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (2000 ml). El sólido obtenido se secó al vacío y se suspendió en acetato de etilo (5000 ml). La filtración y el secado al vacío dieron el producto buscado (774,63 g, rendimiento 82%) como un sólido blanco amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,27 (1H, ancho), 3,77 (1H, ancho), 3,86 (1H, ancho), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,56 (1H, ancho), 5,12 (1H, t, J = 4,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,68 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
Etapa 3
75
El compuesto (626,15 g, 1,40 mol) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en cloroformo (1250 ml) y se añadieron piridina (433 ml, 5,60 mol) y 4-(dimetilamino)piridina (17,10 g, 0,14 mol). Una solución de cloroformiato de metilo (529,30 g, 5,60 mol) en cloroformo (1250 ml) se añadió gota a gota a 10ºC o menos. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con agua (1250 ml), ácido clorhídrico 2 N (1250 ml), agua (630 ml) e hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (630 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el residuo se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta buscada (834,02 g) como un aceite amarillo.
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Etapa 4
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76 
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Preparación de una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano
Bajo una corriente de argón, se suspendió polvo de zinc (113,02 g, 1,73 mol) en tetrahidrofurano (350 ml) y se añadieron 1,2-dibromoetano (1,207 ml, 14,00 mmol) y cloruro de trimetilsililo (8,88 ml, 70,00 mmol) a 60ºC. La mezcla se agitó con calentamiento durante 30 minutos. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (406,73 g, 1,82 mol) en tetrahidrofurano (700 ml) se añadió gota a gota a 60ºC. La mezcla se agitó con calentamiento durante 1 hora para dar una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc.
Etapa Principal
El producto bruto (834,02 g) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (1060 ml) y se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (19,65 g, 28,00 mmol) bajo una corriente de argón y se añadió gota a gota a 60ºC una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (1,82 mol). Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron tolueno (2120 ml) y una solución acuosa al 20% de cloruro de amonio (1410 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa al 20% de cloruro de amonio (710 ml) y dos veces con hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (710 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida parea dar un producto bruto (849,34 g) en forma de un aceite
marrón.
Etapa 5
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77 
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El producto bruto (849,34 g) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en isopropanol (1100 ml) y se añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (1050 ml, 4,20 ml). La mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1,5 horas. Se añadió carbón activado (37 g) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y se añadieron al filtrado ácido clorhídrico 6 N (740 ml) y acetato de etilo (3650 ml). La mezcla se agitó y se separó. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en isopropanol (1070 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, el sólido se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con isopropanol (740 ml) y se secó al vacío para dar el producto buscado (446,51 g, rendimiento 73%) como un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,71 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,36 (1H, ancho), 3,77 (1H, ancho), 3,94 (1H, ancho), 4,25 (2H, s), 4,77 (1H, ancho), 5,16 (1H, t, J = 2,4 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s).
MS (ESI): M+ 436.
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Etapa 6
78
El compuesto (443,59 g, 1,02 mol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en metanol (2400 ml) y se añadieron metóxido de sodio al 28% en metanol (2077 ml, 10,17 mol) y agua (44,30 ml, 2,46 mol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17,5 horas. Se añadió carbón activado (22 g) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua (1770 ml) al residuo y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora. Después, se añadió también ácido clorhídrico 6 N (1790 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió acetato de etilo (1770 ml) y la mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% (890 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y una parte del residuo se recristalizó varias veces (el disolvente de la recristalización final fue metanol-agua) para dar el producto buscado (28,60 g, rendimiento 67%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
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Ejemplo 4-33
Etapa 1
79
Se disolvió ácido 2,4-difluorobenzoico (600,00 g, 3,80 mol) en ácido sulfúrico concentrado (2400 ml) y se añadió N-yodosuccinimida (854,40 g, 3,60 mol) en porciones a 5ºC o menos. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (aprox. 10 L) y se añadió una solución acuosa al 10% de sulfito de sodio. La mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración. La suspensión en agua (aprox. 3L) y la filtración se repitieron hasta que el filtrado acusó un pH no menor que 3. El sólido húmedo obtenido (1677 g) se recristalizó de etanol acuoso al 50% (3000 ml) para dar el producto buscado (824, 70 g, rendimiento 76%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 6,94 (1H, dd, J = 10,3, 10,3 Hz), 8,46 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Etapa 2
80
El compuesto (150,00 g, 0,53 mol) obtenido en la Etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (750 ml) y se añadieron cloruro de oxalilo (51,0 ml, 0,581 mol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Una vez filtrada la solución de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida. Una vez disuelto el residuo en tolueno (150 ml), la mezcla se concentró a presión reducida y se repitió el procedimiento. Se añadió tetrahidrofurano (300 ml) para disolver el residuo y la solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (83,2 g, 0,581 mol) y trietilamina (96 ml, 0,686 mol) en tetrahidrofurano (450 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (750 ml) para disolver el residuo. La mezcla se lavó en forma sucesiva con cloruro de amonio acuoso (400 ml), hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta buscada (206,50 g) como un aceite marrón.
Etapa 3
81 
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El producto bruto (206,50 g) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (800 ml) y se añadieron hidrocloruro de (S)-(+)-terc-leucinol (81,10 g, 0,53 mol) y trietilamina (74 ml, 0,53 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de la filtración de la mezcla de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (1000 ml). Se añadió carbonato de potasio (146,0 g, 1,06 mol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 90ºC durante 3 horas. Se añadió agua (700 ml) con enfriamiento con hielo a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido recogido por filtración se suspendió en etanol acuoso al 30% (1000 ml) y se recogió por filtración. Esta operación se repitió con una mezcla de hexano:éter dietílico = 1:1. Después de la filtración, el filtrado se secó al vacío para dar el producto buscado (184,74 g, rendimiento 76%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,968 (9H, s), 1,27 (3H, t), 3,96-3,98 (2H, m), 4,18-4,27 (2H, m), 4,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,05 (1H, ancho), 8,22 (1H, d, J = 11,2 Hz), 8,60 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 7,2 Hz).
Etapa 4
82 
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El compuesto (150,00 g, 0,33 mol) obtenido en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (600 ml) y se añadieron imidazol (28,80 g, 0,42 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (28,80 g, 0,42 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (1200 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 ml). La capa orgánica se lavó 3 veces con agua y después con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 1:2) para dar el producto buscado (164,30 g, rendimiento 88%) como una masa blanca amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,8 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,67 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05-4,18 (2H, m), 4,36-4,43 (3H, m), 7,32 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,65 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Etapa 5
83 
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El compuesto (75,0 g, 0,13 mol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (580 ml). Bajo una corriente de argón, se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (2,99 mg, 5,20 mmol) y tri(2-furil)fosfina (2,41 g, 10,38 mmol) y se añadió gota a gota a 60ºC una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (0,17 mol) en tetrahidrofurano. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron a la solución de reacción acetato de etilo (75 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (38 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se separó en fases. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (75 ml) y después con salmuera saturada (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 1:1) para dar el producto buscado (66,80 g, rendimiento 73%) como una masa marrón amorfa.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: -0,10 (3H, s), -0,01 (3H, s), 0,64 (9H, s), 1,06 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,04-4,15 (4H, m), 4,35-4,46 (3H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 7,24-7,31 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1H, s).
Etapa 6
84
El compuesto (2,41 g, 4,07 mmol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en metanol (20 ml) y se añadieron metóxido de sodio al 28% en metanol (8,4 ml, 40,70 mol) y agua (0,15 ml, 8,14 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Se añadió agua (1,4 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron agua (25 ml) y ácido clorhídrico 2 N al resto. La mezcla se agitó durante 5 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El resto se sometió a ultrasonido con hexano (20 ml) y, después de permanecer en reposo, se eliminó el hexano por decantación. Esto se repitió tres veces. Se añadió éter dietílico (30 ml) al residuo y la mezcla se sometió a ultrasonido. El sólido se recogió por filtración y el sólido obtenido se disolvió con calentamiento en acetato de etilo (15 ml). Se añadió hexano (15 ml) y la recristalización dio el producto buscado (1,21 g, rendimiento 64%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11 (7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
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Ejemplo 4-37
Etapa 1
85
Se disolvió ácido 3-metoxi-2-nitrobenzoico (20,00 g, 0,10 mol) en dimetilformamida (100 ml) y se añadieron carbonato de potasio (28,10 g, 0,20 mol) y yoduro de metilo (7,60 ml, 0,12 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a agua (300 ml) y la mezcla se agitó. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (200 ml) y se secó al vacío para dar la sustancia bruta buscada (23,90 g) como un sólido blanco.
Etapa 2
86
El producto bruto (23,90 g) obtenido en la Etapa 1 se suspendió en una mezcla de tetrahidrofurano (150 ml) y metanol (50 ml) y se añadió paladio-carbono al 5% (húmedo) (2,30 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 19,5 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se filtró con Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el agua se eliminó en forma azeotrópica con tolueno para dar un producto bruto (18,80 g) como un aceite marrón.
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Etapa 3
87 
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El producto bruto (18,80 g) obtenido en la Etapa 2 se disolvió en dimetilformamida (200 ml) y se añadió N-bromosuccinimida (17,98 g, 0,10 mol) en porciones a 5ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua (300 ml), hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo) para dar el producto buscado (25,11 g, rendimiento 95%) como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,86 (6H, s), 6,02 (2H, brs), 6,90 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Etapa 4
88 
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El compuesto (25,11 g, 96,54 mmol) obtenido en la Etapa 3 se suspendió en agua (50 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (25 ml). Una solución acuosa (100 ml) de nitrito de sodio (7,33 g, 106,22 mmol) se añadió gota a gota a 5ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. Esta solución de reacción se añadió gota a gota a una solución de cloruro de cobre (I) (9,55 g, 96,47 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (75 ml) a temperatura ambiente. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se añadió agua (200 ml) a la solución de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua (400 ml) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto buscado (15,18 g, rendimiento 56%) como un sólido naranja.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,92 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Etapa 5
89 
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El compuesto (74,80 g, 0,27 mol) obtenido en la Etapa 4 se disolvió en diclorometano (300 ml) y se añadió gota a gota una solución 1 M de tribromuro de boro/diclorometano (700 ml, 0,70 mol) a 10ºC o menos. Una vez completa la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua helada (1500 ml) y el sólido precipitado se recolectó por filtración. El filtrado se separó en fases y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron a presión reducida. El sólido recolectado por filtración y el residuo se disolvieron en éter dietílico (1000 ml) y se añadió para extracción una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (1000 ml). Se añadió ácido clorhídrico 2 N (500 ml) a la capa acuosa. La mezcla se agitó y se extrajo con acetato de etilo (800 ml). La mezcla se separó en fases y la capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a presión reducida para dar el producto buscado (63,83 g, rendimiento 95%) como un sólido beige.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 7,23 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,28 (1H, d, J = 2,4 Hz), 10,99 (1H, s), 13,55 (1H, s ancho).
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Etapa 6
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90 
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El compuesto (63,83 g, 0,25 mol) obtenido en la Etapa 5 se disolvió en dimetilformamida (400 ml) y se añadieron carbonato de potasio (87,70 g, 0,64 mol) y yoduro de etilo (81,10 ml, 1,02 mol). La mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 3 horas y se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado (600 ml) y acetato de etilo (400 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se separó en fases y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron en forma sucesiva con salmuera (3 veces) y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar el producto buscado (76,38 g, rendimiento 98%) como un sólido marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t), 4,11 (2H, q), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Etapa 7
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91 
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El compuesto (76,38 g, 0,25 mol) obtenido en la Etapa 6 se disolvió en etanol (250 ml) y se añadió una solución acuosa 8 N de hidróxido de sodio (62,00 ml, 0,50 mol). La mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (250 ml) a la solución de reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó y se extrajo dos veces con acetato de etilo (350 ml). La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto buscado (68,79 g, rendimiento 99%) como un sólido marrón pálido.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,50 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Etapa 8
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92 
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El compuesto (85,17 g, 0,31 mol) obtenido en la Etapa 7 se disolvió en tolueno (450 ml) y se añadieron cloruro de tionilo (44,40 ml, 0,61 mol) y dimetilformamida (cantidad catalítica). La mezcla se agitó a 90ºC durante 1 hora. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, la solución de reacción se concentró a presión reducida. Una vez disuelto el residuo en tolueno, la mezcla se concentró a presión reducida. Esto se repitió dos veces. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml) y la solución obtenida se añadió gota a gota a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (43,60 g, 0,31 mol) y trietilamina (50,90 ml, 0,37 mol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadieron agua (300 ml) y acetato de etilo (500 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó y se separó. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua (300 ml) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta buscada (124,80 g) como un aceite marrón.
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Etapa 9
93 
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El producto bruto (124,80 g) obtenido en la Etapa 8 se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml) y se añadieron hidrocloruro de (S)-(+)-terc-leucinol (46,80 g, 0,31 mol) y trietilamina (42,50 ml, 0,31 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de la filtración de la mezcla de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó dos veces con agua y después con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta buscada (131,30 g) como un aceite marrón.
Etapa 10
94 
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El producto bruto (131,30 g) obtenido en la Etapa 9 se disolvió en dimetilformamida (400 ml) y se añadieron imidazol (27,00 g, 0,40 mol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (41,30 g, 0,27 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió agua a la solución de reacción y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó tres veces con agua y después con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para dar la sustancia bruta buscada (159,80 g) como un aceite marrón.
Etapa 11
95 
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El producto bruto (159,80 g) obtenido en la Etapa 10 se disolvió en tolueno (1100 ml) y se añadió hidruro de sodio (15,80 g, 0,40 mol). La mezcla se agitó con calentamiento a 100ºC durante 14 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (400 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó y se separó en fases. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (500 ml). Se añadieron carbonato de potasio (42,10 g, 0,31 mol) y yoduro de etilo (24,40 ml, 0,31 mol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) a la solución de reacción bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua, dos veces con salmuera y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó con cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:3 a 2:3) para dar un producto buscado (76,50 g, rendimiento 45%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: -0,05 (3H, s), 0,73 (9H, s), 0,98 (9H, s), 1,40 (3H, s), 1,53-1,59 (3H, m), 4,10-4,24 (4H, m), 4,34-4,44 (2H, m), 6,10-6,14 (1H, m), 7,22 (1H, s), 8,32 (1H, t, J = 2,4 Hz), 8,70 (1H, s).
\newpage
Etapa 12
96
El compuesto (76,50 g, 0,14 mol) obtenido en la Etapa 11 se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml) y se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (3,17 g, 5,51 mmol) y tri(2-furil)fosfina (2,56 g, 11,03 mmol) bajo una corriente de argón. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc (0,28 mmol) en tetrahidrofurano se añadió gota a gota a 60ºC. Una vez completa la adición, la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de permitir el enfriamiento de la mezcla, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (600 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró con Celite. Una vez separada en fases la mezcla, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Por su parte, la capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Todas las capas de acetato se combinaron y lavaron en forma sucesiva con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (400 ml) y se añadieron carbonato de potasio (19,00 g, 0,14 mol) y yoduro de etilo (11,00 ml, 0,14 mol). La mezcla se agitó con calentamiento a 50ºC durante 1,5 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 ml) a la mezcla de reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó y extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera (dos veces) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2 a 1:1) para dar el producto buscado (72,10 g, rendimiento 85%) como un aceite marrón.
^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) (\delta) ppm: -0,07 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,70 (9H, s), 1,24 (9H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-1,54 (3H, m), 4,05 (2H, s), 4,07-4,19 (4H, m), 4,33-4,45 (2H, m), 6,12-6,15 (1H, m), 6,99-7,02 (2H, m), 7,04-7,09 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 8,06 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,69 (1H, s).
Etapa 13
97
El compuesto (65,80 g, 0,11 mol) obtenido en la Etapa 12 se disolvió en etanol (200 ml) y se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (640 ml, 0,64 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (350 ml) a la solución de reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en forma sucesiva con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se añadió éter dietílico (500 ml) al residuo. La mezcla se sometió a ultrasonido y el sólido obtenido se recogió por filtración. El sólido recogido se añadió a acetato de etilo (250 ml) y se disolvió con calentamiento. Se añadió hexano (50 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el producto buscado (41,10 g, rendimiento 81%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
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Ejemplos 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86, 4-1 - 4-54
De igual manera que en los Ejemplos 1-1 y 1-2 y en los Ejemplos mencionados con anterioridad, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 1-3 - 1-102, 2-1 - 2-8, 3-1 - 3-86 y 4-1 - 4-54. Las estructuras químicas de los mismos se muestran en las Tablas 1, 2, 3 y 4.
Ejemplos Experimentales
A continuación se explican métodos de evaluación de la actividad inhibitoria de la integrasa del VIH del compuesto de la presente invención.
(i) Construcción de un sistema de expresión de gen de integrasa recombinante
Se sustituyó la 185ª fenilalanina del gen de longitud completa de la integrasa del VIH (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) por histidina y se insertó en los sitios de las enzimas de restricción NdeI y XhoI del plásmido pET21a(+) (Novagen), por lo que se construyó un vector de expresión de integrasa pET21a-IN-F185H.
(ii) Producción y purificación de la proteína integrasa
Se cultivó con agitación Escherichia coli recombinante BL21(DE3) transformada con el plásmido pET21a-IN-F185H obtenido en (i) a 30ºC en un medio líquido que contenía ampicilina. Una vez que el cultivo alcanzó la fase de crecimiento logarítmico, se añadió isopropil-\beta-D-tiogalactopiranósido para promover la expresión del gen de la integrasa. El cultivo se continuó durante 3 horas para promover la acumulación de la proteína integrasa. La E. coli recombinante se recolectó en forma de pellets mediante separación por centrifugación y se conservó a -80ºC.
La E. coli se suspendió en tampón de lisis (HEPES 20 mM, (pH 7,5), DTT 5 mM, CHAPS 10 mM, glicerol al 10%) que contenía cloruro de sodio 1 M, y se sometió a repetidos ciclos de presurización y despresurización para provocar la ruptura, y a separación por centrifugación a 4ºC, 40.000xg, 60 minutos, para recuperar una fracción hidrosoluble (sobrenadante). Ésta se diluyó 10 veces con tampón de lisis libre de cloruro de sodio, se mezcló con SP-Sefarosa (Pharmacia Corporation) y se agitó a 4ºC durante 60 minutos para permitir la adsorción de la proteína integrasa a la resina. La resina se lavó con tampón de lisis que contenía cloruro de sodio 100 mM y la proteína integrasa se eluyó con tampón de lisis que contenía cloruro de sodio 1 M.
La solución de la proteína integrasa eluida se aplicó a una columna de Superdex 75 (Pharmacia Corporation) para la filtración con gel. La proteína se eluyó con tampón de lisis que contenía cloruro de sodio 1 M.
Las fracciones obtenidas de la proteína integrasa se recolectaron y conservaron a -80ºC.
(iii) Preparación de una solución de ADN
El siguiente ADN sintetizado por Greiner se disolvió en tampón TE (Tris-ácido clorhídrico 10 mM (pH 8,0), EDTA 1 mM) y se mezcló con ADN dador, ADN blanco, cada hebra complementaria (hebras + y -) a 1 \mum. La mezcla se calentó a 95ºC durante 5 minutos, 80ºC durante 10 minutos, 70ºC durante 10 minutos, 60ºC durante 10 minutos, 50ºC durante 10 minutos y 40ºC durante 10 minutos, y se conservó a 25ºC para dar un ADN de doble hebra, que se utilizó para el ensayo.
ADN dador (hebra - que tiene biotina unida al extremo 5')
Hebra dadora +: 5'-Biotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO: 1)
Hebra dadora -: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO: 2)
ADN Blanco (hebras + y - que tienen digoxigenina adicionada en el extremo 3')
Hebra blanca +: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO: 3)
Hebra blanca -: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO: 4)
(iv) Determinación de la actividad inhibitoria de la enzima (integrasa del VIH)
El ADN dador se diluyó con buffer TE a una concentración 10 nm, de lo que se añadieron 50 \mul a cada pocillo de una placa de microtitulación recubierta con estreptavidina (Roche), y se dejó adsorber a 37ºC durante 60 minutos. El ADN se lavó con tampón de fosfato (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) que contenía Tween 20 al 0,1% y tampón de fosfato. Después, se añadieron a cada pocillo una mezcla de reacción (70 \mul) que tenía la siguiente composición: una sustancia de ensayo (10 \mul) diluida con la mezcla de reacción y 100 \mug/ml de la proteína integrasa (10 \mul) y se hicieron reaccionar a 37ºC durante 60 minutos.
Después, se añadió ADN blanco 50 nM (10 \mul), se hizo reaccionar a 37ºC durante 10 minutos y se lavó con tampón de fosfato que contenía Tween 20 al 0,1% para detener la reacción.
Después, se añadió una solución de anticuerpo anti-digoxigenina marcada con peroxidasa que contenía 100 mU/ml (Roche, 100 \mul) y la mezcla se hizo reaccionar a 37ºC durante 60 minutos, seguido de lavado con tampón de fosfato que contenía Tween 20 al 0,1%.
Se añadió una solución de peroxidasa generadora de color (Bio Rad, 100 \mul) y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 minutos. La reacción de color se detuvo mediante la adición de ácido sulfúrico 1 N (100 \mul). Se midió la absorbancia a 450 nm.
La actividad inhibitoria de la integrasa del VIH (IC_{50}) del compuesto de la presente invención se calculó a partir de la tasa de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula. Los resultados se muestran en las Tablas 5, 6 y 7.
Tasa de inhibición (%) = [1-(Objeto-Blanco) / (Control-Blanco)] x 100
Objeto: absorbancia del pocillo en presencia del compuesto de ensayo
Control: absorbancia del pocillo en ausencia del compuesto de ensayo
Blanco: absorbancia del pocillo en ausencia del compuesto de ensayo, en ausencia de la proteína integrasa.
Evaluación de la actividad antiviral
El efecto del uso combinado del compuesto de la presente invención con agentes anti-VIH conocidos puede determinarse según se muestra a continuación.
Por ejemplo, el efecto del uso de dos fármacos de un inhibidor nucleosídico existente de la transcriptasa inversa (Zidovudina, Lamivudina, Tenofovir), un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (Efavirenz) o un inhibidor de la proteasa (Indinavir, Nelfinavir) y una sustancia de ensayo A, y similares, se evalúan, en un sistema de infección aguda en el que se utilizan células CEM-SS infectadas con VIH-1 IIIB, por el método XTT.
Además, se evalúa el efecto del uso de tres fármacos: sustancia de ensayo A, Zidovudina y Lamivudina, o sustancia de ensayo A, Tenofovir y Lamivudina, y similares.
Previo al ensayo del uso combinado, se determinan la IC_{50} y CC_{50} de cada agente farmacéutico solo. El efecto del uso de dos fármacos se evalúa tomando como base la combinación de cinco concentraciones del agente farmacéutico A y nueve concentraciones del agente farmacéutico B, que han sido determinadas tomando como base los resultados anteriores. Para el uso de tres fármacos, se mezclan concentraciones elevadas del agente farmacéutico B y del agente farmacéutico C, y las concentraciones obtenidas se combinan con las concentraciones del agente farmacéutico A para la evaluación.
Los datos experimentales de la sustancia de ensayo y del agente farmacéutico a ser combinados en el caso de uso único y uso combinado se analizan mediante los programas de Prichard y Shipman MacSynergy II versión 2.01 y Delta graph versión 1.5d. Se crea un gráfico tridimensional con un nivel de confianza del 95% (o 68%, 99%), a partir de la inhibición porcentual a la concentración de cada agente farmacéutico combinado, que se obtiene a partir de experimentos por triplicado, y se evalúa el efecto del uso combinado tomando como base los valores numéricos de \muM^{2}% calculados a partir de los mismos. Los criterios de evaluación se muestran a continuación.
Definición de interacción
\muM^{2}%
Altamente sinérgico
>100
Ligeramente sinérgico
+51 a +100
Aditivo
+50 a -50
Ligeramente antagonístico
-51 a -100
Altamente antagonístico
<-100.
TABLA 1
98
99
100
101
102
103
104
105
TABLA 2
106
TABLA 3
107
108
109
110
111
112
TABLA 4
114
115
116
117
TABLA 5
118
119
TABLA 6
120
TABLA 7
121
Se describen a continuación los datos de RMN y MS de los compuestos de los Ejemplos que se muestran en la Tabla 1 a la Tabla 4 mencionadas con anterioridad.
Ejemplo 1-1
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,98 (1H, s ancho), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 1,4, 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,86 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-2
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,78 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,58 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,81 (1H, s), 14,80 (1H, s).
MS (ESI): M+ 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-3
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,85 (3H, s), 3,41 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 5,6 Hz), 7,25-7,29 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,91 (1H, s).
MS (ESI): M+ 469.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-4
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,90 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,84 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,37-7,47 (3H, m), 7,59 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,66 (1H, s), 14,99 (1H, s).
MS (ESI): M+ 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-5
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,87 (3H, s), 3,12 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,59 (2H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,71-7,76 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,94 (1H, s).
MS (ESI): M+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-6
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,64 (3H, d, J = 4,4), 4,35 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,35-7,47 (2H, m), 7,56-7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,32 (1H, q, J = 4,4 Hz), 9,00 (1H, s).
MS (ESI): M+ 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-7
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,36 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,54-7,65 (3H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 8,13 (1H, s), 9,01 (1H, s).
MS (ESI): M+ 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-8
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,57 (6H, d, J = 6,5 Hz), 4,37 (2H, s), 5,24 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 7,7 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,15-8,18 (2H, m), 8,86 (1H, s).
MS (ESI): M+ 389.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-9
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,35 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,37-7,44 (4H, m), 7,57 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,10-8,12 (2H, m), 8,99 (1H, s).
MS (ESI): M+ 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-10
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,74 (2H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,14 (1H, s), 9,00 (1H, s).
MS (ESI): M+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-11
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74 (2H, dt, J = 4,8, 5,6 Hz), 4,59 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,66 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,48-7,53 (4H, m), 7,85-8,08 (5H, m), 8,18 (1H, m), 8,83 (1H, s), 15,24 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-12
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70 (2H, m), 3,72 (3H, s), 4,27 (2H, s), 4,38 (2H, m), 4,96 (1H, ancho), 7,32-7,41 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,55 (1H, s).
MS (ESI): M+ 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-13
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,67 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,73 (2H, m), 6,97 (1H, ancho), 7,38-7,48 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,93 (1H, s).
MS (ESI): M+ 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-14
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,30 (3H, s), 4,34 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,90 (1H, s).
MS (ESI): M+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-15
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,31 (2H, s), 5,84 (2H, s), 7,26-7,41 (7H, m), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,13 (1H, m), 9,23 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 437.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-16
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,38 (2H, s), 4,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,20-7,28 (5H, m), 7,37-7,47 (3H, m), 7,58 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,07 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 451.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-17
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,13 (2H, tt, J = 7,3, 7,6 Hz), 2,70 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15-7,24 (5H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,13 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-18
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,16 (1H, tq, J = 6,7, 7,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,39 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,39-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,97 (1H, s), 15,15 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-19
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,61-1,64 (2H, m), 1,76-1,84 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,15-7,17 (3H, m), 7,22-7,24 (2H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,56-7,59 (1H, m), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,01 (1H, s), 15,15 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 514.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-20
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 4,28 (2H, s), 5,73 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,27-7,43 (11H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,60-7,62 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,92 (1H, s), 14,97 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-21
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,45-1,49 (2H, m), 1,81-1,85 (2H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,0 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,01 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-22
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,32 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,32-7,42 (4H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,77-7,89 (3H, m), 8,06-8,12 (2H, m), 9,31 (1H, s), 15,02 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-23
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,31 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,19-7,21 (1H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,68-7,79 (3H, m), 8,12 (1H, s), 9,25 (1H, s), 15,05 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 508.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-24
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,18 (6H, s), 2,64 (2H, ancho), 4,36 (2H, s), 4,63 (2H, ancho), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,56-7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,90 (1H, s), 15,15 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-25
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,93-1,98 (2H, m), 3,45 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,36 (2H, s), 4,59 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,68 (1H, ancho), 7,37 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,44-7,468 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83-7,99 (1H, m), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,16 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-26
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,21 (3H, s), 3,70 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,36 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,44-7,47 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,89 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-27
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,36 (2H, s), 5,68 (2H, q, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,13-8,16 (2H, m), 9,11 (1H, s), 14,71 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-28
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,34 (2H, s), 4,78 (2H, s), 7,34-7,44 (2H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,09 (1H, s), 8,85 (1H, s), 1,37 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-29
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,04 (3H, s), 3,27-3,38 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,78 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,37-7,39 (1H, m), 7,45-7,47 (1H, m), 7,58-7,61 (1H, m), 7,85-7,87 (1H, m), 8,03-8,05 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,81 (1H, s).
MS (ESI): M+ 473.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-30
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,96 (1H, ancho), 4,15-4,23 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,65-4,69 (1H, m), 5,02 (1H, ancho), 7,37 (1H, dd, J = 7,7, 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,13 (1H, d), 8,84 (1H, s).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-31
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, ancho), 7,27-7,40 (4H, m), 7,86 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,26 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,29 (1H, s).
MS (ESI): M+ 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-32
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,10 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,37 (2H, s), 4,76 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,45-7,47 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,02 (1H, s), 15,12 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-33
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, s), 4,33 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,98 (1H, ancho), 7,30-7,33 (1H, m), 7,39-7,42 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 1,7, 8,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 375.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 1-34
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,33-1,44 (4H, m), 1,75-1,81 (2H, m), 3,36-3,38 (2H, m), 4,54 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,19 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-35
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,33-2,45 (2H, ancho), 2,64 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,52 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,27 (2H, s), 4,40 (2H, ancho), 7,34-7,42 (2H, m), 7,55-7,60 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,57 (1H, s).
MS (ESI): M+ 461.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-36
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,08 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,37 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,84-7,87 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 9,01 (1H, s), 15,20 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-37
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 4,58 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 7,44-7,46 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,14 (1H, s), 9,02 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-38
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,77-1,85 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 7,6 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,02 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-39
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,90 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,37 (2H, m), 1,74-1,79 (2H, m), 4,36 (2H, s), 4,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,01 (1H, s), 15,18 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-40
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,27-1,29 (2H, m), 1,47-1,50 (2H, m), 1,59-1,66 (4H, m), 2,31-2,40 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,51 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,38-7,47 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,028 (1H, s), 15,16 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-41
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3.11 (3H, s), 3,77 (2H, t), 4,37 (2H, s), 4,99 (2H, t), 7,35-7,41 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83-7,92 (2H, m), 8,16 (1H, s), 9,05 (1H, s).
MS (ESI): M+ 454.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-42
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,10 (4H, ancho), 1,54-1,65 (4H, ancho), 1,83 (1H, ancho), 4,36 (2H, s), 4,40 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,8 Hz), 7,45-7,48 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 7,8 Hz), 7,81-7,84 (1H, m), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,93 (1H, s), 15,17 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-43
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,37 (2H, s), 4,49-4,56 (1H, m), 4,77-4,82 (1H, m), 4,91-4,97 (1H, m), 5,81 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,30-7,60 (8H, m), 7,81 (1H, d, J = 11,0 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,17 (1H, d), 8,93 (1H, s), 15,19 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-44
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,37 (2H, s), 4,72-4,76 (1H, m), 4,92 (2H, t, J = 4,6 Hz), 4,98-5,01 (1H, m), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 8,1 Hz), 7,44-7,46 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,6, 7,9 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,78 (1H, s), 8,98 (1H, s).
MS (ESI): M+ 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-45
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,21 (2H, ancho), 4,237 2H, s), 4,65 (2H, ancho), 7,20-7,28 (2H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 7,54-7,70 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (1H, s), 8,50 (1H, s), 8,52 (1H, s).
MS (ESI): M+ 453.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-46
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,93 (2H, t), 4,35 (2H, s), 4,48 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,45 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,82 (1H, d), 8,02 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,13 (1H, s), 8,92 (1H, s).
MS (ESI): M+ 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-47
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,13 (6H, s), 4,35 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,90 (1H, s ancho), 7,35-7,46 (2H, m), 7,57 (1 d, J = 7,7 Hz), 7,8 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,10 (1H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,88 (1H, s), 15,22 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-48
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,68 (3H, s), 3,46 (2H, ancho), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, ancho), 7,38-7,60 (3H, m), 7,81-8,13 (4H, m), 8,80 (1H, s).
MS (ESI): M+433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-49
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,41 (2H, ancho), 3,82 (2H, q), 4,36 (2H, s), 4,57 (2H, ancho), 7,24 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,82 (1H, s).
MS (ESI): M+ 463.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-50
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,00 (1H, ancho), 7,17-7,36 (3H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,21 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,22 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-51
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,00 (1H, ancho), 7,24-7,28 (1H, m), 7,44-7,55 (2H, m), 7,80 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,86 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-52
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,05 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,35 (2H, s), 7,13-7,28 (8H, m), 7,33-7,35 (2H, m), 8,41 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,58 (1H, s).
MS (ESI): M+ 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-53
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,10 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,13-7,50 (12H, m), 8,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,87 (1H, s), 14,96 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 370.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-54
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,16 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,19-7,34 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,08 (1H, s), 13,58 (1H, s ancho), 15,13 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 338.
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Ejemplo 1-55
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,25-1,35 (5H, m), 1,66-1,76 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,20-7,33 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,64 (1H, s).
MS (ESI): M+ 364.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-56
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (2H, m), 1,84-1,94 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,28 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,20-7,34 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,72 (1H, s), 15,04 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-57
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,17-7,35 (6H, m), 7,51 (1H, dd, J = 2,4, 8,4 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,45 (1H, s).
MS (ESI): M+ 322.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-58
^{1}H RMN (CDCl_{3} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,99 (3H, s), 4,16 (2H, s), 7,19-7,33 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,0, 8,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (ESI): M+ 294.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-59
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,08-2,15 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,15-7,31 (10H, m), 7,81 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,96 (1H, s), 15,21 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-60
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,11 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,18 (2H, s), 4,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,19-7,35 (10H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,76 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 384.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-61
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,99-2,03 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, s), 4,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,21-7,34 (5H, m), 7,87 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,98 (1H, s), 12,01 (1H, s ancho), 15,28 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-62
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,15 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,06-7,10 (1H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,28-7,34 (6H, m), 7,56-7,58 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (8,9 Hz), 8,23 (1H, s), 9,10 (1H, s), 10,63 (1H, s ancho), 15,18 (1H s ancho).
MS (ESI): M+ 413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-63
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,72 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,23 (1H, ancho), 7,32-7,41 (2H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 7,72 (1H, m), 8,05 (1H, s), 8,63 (1H, s).
MS (ESI): M+ 391.
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Ejemplo 1-64
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,72 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,35 (2H, m), 5,24 (1H, ancho), 7,25-7,40 (3H, m), 7,57 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,3 (1H, s), 8,63 (1H, s).
MS (ESI): M+ 375.
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Ejemplo 1-65
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,12 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,31 (2H, s), 4,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7,20-7,36 (7H, m), 7,46-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, m), 8,09 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-66
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,79 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,04 (1H, m), 7,31-7,47 (3H, m), 7,88 (1H, m), 8,07 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,25 (1H, s).
MS (ESI): M+ 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-67
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,00 (1H, ancho), 7,62 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,02-8,13 (2H, m), 8,23 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-68
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,09 (3H, s), 4,35 (2H, s), 5,75 (2H, s), 7,37 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,83 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,12 (1H, m), 9,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-69
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,20 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,22 (2H, s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,12-8,15 (2H, m), 9,04 (1H, s).
MS (ESI): M+ 439.
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Ejemplo 1-70
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,22 (9H, s), 4,36 (2H, s), 5,99 (2H, s), 7,35-7,46 (3H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,08-8,11 (2H, m), 8,95 (1H, s), 14,75 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 496.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-71
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,62 (3H, d, J = 4,7 Hz), 4,36 (2H, s), 6,11 (2H, s), 7,36-7,47 (2H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,10-8,13 (2H, m), 8,98 (1H, s), 14,79 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-72
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,77 (6H, s), 4,37 (2H, s), 6,20 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,89 (1H, m), 8,11-8,14 (2H, m), 9,04 (1H, s), 14,69 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-73
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, ancho), 4,36 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,00 (1H, ancho), 7,39-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 393.
\newpage
Ejemplo 1-74
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,41 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,26 (1H, m), 4,36 (2H, s), 4,79 (1H, m), 4,93 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,84 (1H, s).
MS (ESI): M+ 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-75
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,32 (2H, s), 5,98 (2H, s), 7,31-7,43 (5H, m), 7,80 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,99 (1H, m), 14,81 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-76
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,62 ()3H, d, J = 4,4 Hz), 4,32 (2H, s), 6,11 (2H, s), 7,30-7,43 (3H, m), 7,53 (1H, q, J = 4,4 Hz), 7,84 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, m), 8,98 (1H, m), 14,74 (1H, s).
MS (ESI): M+ 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-77
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,77 (6H, s), 4,33 (2H, s), 6,19 (2H, s), 7,27-7,44 (3H, m), 7,89 (1H, m), 8,06-8,14 (2H, m), 9,03 (1H, s), 14,64 (1H, s).
MS (ESI): M+ 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-78
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74 (2H, dt, J = 4,8, 5,6 Hz), 4,17 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20-7,32 (5H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,27 (1H, s).
MS (ESI): M+ 323.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-79
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,34 (3H, s), 3,75 (2H, ancho), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 4,7 Hz), 5,00 (1H, ancho), 7,21-7,31 (3H, m), 7,81 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s).
MS (ESI): M+ 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-80
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36-7,47 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s).
MS (ESI): M+ 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-81
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,26 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,10-7,18 (4H, m), 7,80 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s).
MS (ESI): M+ 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-82
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, dt, J = 4,8, 5,2 Hz), 3,84 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,04-7,07 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,11 (1H, m), 8,84 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-83
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,50 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,60-8,15 (5H, m), 8,35 (1H, s), 8,68 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,25 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-84
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,62 (2H, m), 7,57 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,62 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,88 (2H, s).
MS (ESI): M+ 324.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-85
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,21 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,61 (2H, m), 4,66 (2H, s), 5,02 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,00-8,05 (2H, m), 8,19 (1H, m), 8,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-86
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,23-7,50 (10H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,83 (1H, s).
MS (ESI): M+ 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-87
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, ancho), 7,26-7,38 (2H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,32 (1H, s).
MS (ESI): M+ 357.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-88
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,60 (2H, m), 4,98 (1H, ancho), 7,25-7,53 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 399.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-89
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,79 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,64 (2H, m), 5,03 (1H, m), 7,57-7,65 (3H, m), 7,76 (1H, m), 7,91 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,90 (1H, s), 15,31 (1H, s).
MS (ESI): M+ 391.
\newpage
Ejemplo 1-90
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,30 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (2H, m), 3,987 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,82-6,84 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,22 (1H, m), 8,85 (1H, s).
MS (ESI): M+ 367.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-91
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,02 (1H, m), 8,28 (1H, m), 8,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 348.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-92
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,48 (3H, m), 3,74 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, ancho), 7,19 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,82 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 403.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-93
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, ancho), 7,38-7,47 (4H, m), 7,80 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s).
MS (ESI): M+ 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-94
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (3H, m), 6,41 (3H, m), 6,93 (1H, m), 7,78 (1H, m), 8,00 (1H, m), 8,20 (1H, m), 8,86 (1H, s).
MS (ESI): M+ 338.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-95
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,00 (3H, s), 3,76 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,01 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, m), 8,86 (1H, s), 9,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 380.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-96
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,98 (1H, ancho), 7,26 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,24 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,25 (1H, s).
MS (ESI): M+ 401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-97
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,28 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04 (1H, ancho), 7,13 (1H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,81 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,13 (1H, m), 8,66 (1H, s), 15,24 (1H, s).
MS (ESI): M+ 371.
\newpage
Ejemplo 1-98
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,59 (6H, s), 3,75 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, m), 7,59-7,64 (3H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,27 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s).
MS (ESI): M+ 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-99
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,00 (1H, ancho), 7,21 (1H, m), 7,38-7,51 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-100
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,61 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,4 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,87 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-101
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,79 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,64-4,65 (2H, m), 5,021 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,31-7,35 (2H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 7,82 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,38 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1-102
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,19 (2H, m), 1,30 (2H, m), 3,83 (1H, m), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,89 (1H, m), 8,12 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,73 (1H, s), 15,05 (1H, s).
MS (ESI): M+ 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-1
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,37 (2H, s), 6,88 (2H, s ancho), 7,35-7,47 (2H, m), 7,58 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,86 (1H, s), 15,21 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 362.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-2
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (3H, s ancho), 4,36 (2H, s), 7,35 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,10 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,61 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-3
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,16 (3H, s), 4,36 (2H, s), 7,35-7,45 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,76-7,85 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,96 (1H, s), 12,02 (1H, s ancho), 14,77 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 405.
\newpage
Ejemplo 2-4
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,32 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,86 (1H, m), 8,06-8,10 (2H, m), 8,82 (1H, s), 14,60 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 440.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-5
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,46 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,11 (1H, s), 15,54 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-6
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,96 (6H, s), 4,36 (2H, s), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,25 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-7
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,84 (3H, d), 4,35 (2H, s), 7,19 (1H, q), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,09-8,11 (2H, m), 8,99 (1H, m).
MS (ESI): M+ 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2-8
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,09 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (2H, dq, J = 6,71, 7,1 Hz), 4,36 (2H, s), 7,19 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,99 (1H, s), 15,14 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-1
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,57 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,57 (2H, m), 7,76 (1H, m), 8,83 (1H, m), 15,75 (1H, s).
MS (ESI): M+ 421.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-2
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,24 (3H, s), 3,77 (2H, dd, J = 5,2, 5,6 Hz), 4,27 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,05 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,23 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,03 (1H, m), 8,08 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,23 (1H, s).
MS (ESI): M+ 371.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-3
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (5H, s), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,02 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,81 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,19 (1H, m), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s).
MS (ESI): M+ 387.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-4
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,80 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,65 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,17-7,50 (4H, m), 8,03 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,45 (1H, s).
MS (ESI): M+ 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-5
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74 (2H, t), 4,17 (2H, s), 4,56 (2H, t), 5,02 (1H, ancho), 7,20 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,86 (1H, s), 13,63 (1H, s).
MS (ESI): M+ 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-6
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,78 (2H, t), 4,18 (2H, s), 4,44-4,49 (2H, m), 5,08 (1H, t), 7,20-7,25 (2H, m), 7,34-7,40 (1H, m), 7,56 (1H, d), 7,82 (1H, s), 8,77 (1H, s), 11,10-11,30 (1H, ancho), 15,49 (1H, s).
MS (ESI): M+ 408.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-7
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,68 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,04 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,01 (1H, t), 5,27 (1H, q, J = 5,2 Hz), 6,51-6,56 (2H, m), 6,95 (1H, d), 7,07-7,09 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s).
MS (ESI): M+ 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-8
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,62 (6H, s), 3,74 (2H, t), 4,21 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,01 (1H, t), 6,97-7,05 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,97 (1H, d), 8,16 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,29 (1H, s).
MS (ESI): M+ 367.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-9
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 4,35 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,44 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,59-7,74 (6H, m), 8,19 (1H, s), 8,68 (1H, s), 14,99 (1H, s).
MS (ESI): M+ 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-10
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,84-3,95 (4H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,19 (3H, m), 7,38 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,82 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,90 (1H, s), 15,21 (1H, s).
MS (ESI): M+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-11
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, t), 4,05 (2H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (1H, t), 6,61 (1H, d), 6,64 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09-7,11 (1H, m), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,30 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 340.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-12
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,80-1,90 (2H, m), 2,45-2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,11-5,16 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-13
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,70-1,90 (4H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 4,37 (2H, s), 5,20-5,30 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-14
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,32 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,90 (1H, t), 7,35-7,43 (2H, m), 7,54-7,59 (2H, m), 7,69 (1H, s), 8,69 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 422.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-15
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,88 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,70-3,80 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99 (1H, t), 7,20-7,23 (1H, m), 7,33 (1H, s), 7,37-7,38 (2H, dx2), 7,86 (1H, d), 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-16
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,71 (6H, s), 3,70-3,76 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 5,2 Hz), 5,02 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,51 (1H, m), 7,64 (1H, m), 7,80 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,25 (1H, s).
MS (ESI): M+ 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-17
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,73-3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,00 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 394.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-18
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 4,56 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,38-7,43 (2H, m), 7,52-7,54 (1H, m), 7,78 (1H, d), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,11 (1H, s), 8,84 (1H, s), 12,60-13,00 (1H, ancho), 15,29 (1H, s).
MS (ESI): M+ 368.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-19
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,74-3,77 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,29 (1H, s), 7,46 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,70 (11H, m), 7,81 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,01 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s).
MS (ESI): M+ 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-20
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,30-7,34 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,92 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, s).
MS (ESI): M+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-21
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,63 (2H, t, J = 5,1 Hz), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,35-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,3 Hz), 8,00 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 426.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-22
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,80 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,48 (2H, s), 4,75 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,06 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,39-7,42 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 6,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,62 (1H, s).
MS (ESI): M+ 460.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-23
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,76-3,83 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,20-7,22 (1H, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s).
MS (ESI): M+ 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-24
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,76-3,82 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,19-5,23 (2H, m), 7,22-7,24 (1H, m), 7,41-,749 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,17 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,24 (1H, s), 8,88 (1H, s).
MS (ESI): M+ 390.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-25
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,40-3,50 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,57 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,24-7,27 (1H, m), 7,54-7,51 (2H, m), 8,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,00 (1H, s), 14,30-14,40 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-26
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,84-3,96 (4H, m), 4,26 (2H, s), 5,13-5,18 (3H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,90 (1H, s), 15,24 (1H, s).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-27
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,77 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,53 (2H, s), 4,68 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,32 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,39-7,43 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,07 (1H, s), 8,79 (1H, s), 8,96 (1H, s), 14,61 (1H, s).
MS (ESI): M+ 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-28
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,84 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,77 (2H, t), 4,21 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,12 (1H, d), 7,20-7,24 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s).
MS (ESI): M+ 381.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-29
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,78 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,74 (2H, t), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,00-7,03 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,20-7,21 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-30
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,52 (3H, s), 3,77 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,01 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,90-5,10 (1H, ancho), 7,03-7,09 (2H, m), 7,20-7,26 (7H, m), 7,76 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 443.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-31
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,94 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,13-4,18 (1H, m), 4,44-4,48 (1H, m), 4,61 (2H, t), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,33-7,37 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,81 (1H, d), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s).
MS (ESI): M+ 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-32
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,01 (6H, d), 2,52 (3H, s), 3,12-3,19 (1H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t), 7,00-7,02 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,19-7,22 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,31 (1H, s).
MS (ESI): M+ 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-33
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,86 (9H, s), 4,26 (2H, s), 7,22-7,24 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,28 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,98 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 388.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-34
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,71 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,19-7,21 (1H, m), 7,40-7,52 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-35
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,09 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,33 (1H, t), 5,81 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,15-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,57 (1H, s), 8,77 (1H, s), 15,37 (1H, s).
MS (ESI): M+ 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-36
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,79 (2H, t), 4,60 (2H, s), 4,68 (2H, t), 5,05 (1H, t), 7,11 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,30-7,34 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,02 (1H, s), 8,38 (1H, s), 8,95 (1H, s), 13,60-14,00 (1H, ancho), 14,88 (1H, s).
MS (ESI): M+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-37
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,72 (2H, m), 4,98 (3H, s), 4,23 (2H, s), 4,81 (2H, t), 4,89 (1H, t), 7,20-7,26 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,62-7,67 (2H, m), 8,68 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-38
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,67 (6H, s), 3,39 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,97 (2H, t), 7,20-7,22 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,84 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-39
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,10 (3H, s), 4,50-4,60 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 7,65 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,20 (1H, s), 15,00 (1H, s).
MS (ESI): M+ 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-40
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,74-3,75 (2H, m), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,17 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,34-7,39 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,97 (1H, s), 14,62 (1H, s).
MS (ESI): M+ 417.ç
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-41
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,45 (3H, s), 2,97 (3H, s), 3,74-3,76 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,03 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,24-7,30 (1H, m), 7,30-7,39 (3H, m), 7,76 (1H, d), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,23 (1H, s).
MS (ESI): M+ 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-42
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,88 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (4H, q, J = 6,8 Hz), 3,75 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,60 (2H, t), 5,02 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,14-7,25 (3H, m), 7,77 (1H, d), 7,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,16 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,32 (1H, s).
MS (ESI): M+ 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-43
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,78 (6H, s), 3,99 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, ancho), 7,20-7,22 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,27 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 9,2 Hz), 9,05 (1H, s).
MS (ESI): M+ 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-44
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,16-7,27 (3H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,30 (1H, s).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-45
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,19 (2H, s), 4,75 (2H, t), 4,92 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,21-,728 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,75 (1H, s), 15,09 (1H, s).
MS (ESI): M+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-46
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,62 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,01 (1H, t), 5,50-5,60 (1H, m), 6,30-6,43 (3H, m), 6,95-7,01 (1H, m), 7,82 (1H, d), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,33 (1H, s).
MS (ESI): M+ 353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-47
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,42 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,70-3,80 (2H, m), 4,20-4,23 (4H, m), 4,84-5,00 (3H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,49 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,67 (1H, s).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-48
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,78 (3H, s), 3,60-3,70 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,75-4,79 (2H, m), 5,38 (1H, t), 6,20-6,27 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 8,80 (1H, s), 15,32 (1H, s).
MS (ESI): M+ 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-49
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,94 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,72-1,78 (2H, m), 3,77 (2H, m), 4,13-4,14 (4H, m), 4,62 (2H, t), 5,00 (1H, ancho), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,49 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-50
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,00 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,75-3,77 (2H, m), 4,16 (2H, s), 4,57 (2H, t), 5,00 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,09-7,18 (2H, m), 7,24 (1H, s), 7,40-7,41 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,67 (1H, s).
MS (ESI): M+ 446.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-51
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,72 (3H, s), 3,72-3,80 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,40-4,50 (2H, m), 5,00 (1H, t), 7,12 (1H, s), 7,15-7,19 (2H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,51 (1H, s).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-52
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,77 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,72 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,97 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,09-7,25 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,43-7,49 (3H, m), 8,04 (1H, s), 7,76 (1H, s), 15,02 (1H, s).
MS (ESI): M+ 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-53
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,24 (6H, d, J = 7,2 Hz), 3,75 (2H, t), 4,08 (2H, s), 4,61 (2H, t), 4,99-5,04 (2H, m), 7,11-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,43-7,45 (1H, m), 8,17 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,52 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-54
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,99 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,82 (2H, t), 5,50 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,10-7,20 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-55
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,08 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,83 (2H, t), 5,43 (1H, t), 6,21 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,17-7,23 (1H, m), 7,36-7,52 (3H, m), 8,78 (1H, s).
MS (ESI): M+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-56
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,53 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,72 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,12 (1H, t), 5,70-5,90 (1H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,00-15,20 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 420.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-57
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,52 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,71 (2H, t), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, s), 5,10 (1H, t), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20-7,30 (1H, m), 7,51 (1H, s), 7,60-7,67 (2H, m), 8,85 (1H, s), 14,90-15,10 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 438.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-58
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,03 (3H, d, J = 8,4 Hz), 1,78-1,87 (2H, m), 3,73-3,75 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,20 (2H, s), 4,85 (2H, t), 4,92 (1H, t), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,17 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-59
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,35 (6H, s), 3,72-3,75 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,83-4,91 (4H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,49 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,66 (1H, s), 15,18 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
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Ejemplo 3-60
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,17 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,39-7,51 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,24 (1H, s).
MS (ESI): M+ 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-61
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,78-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,21-5,30 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,40-15,60 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-62
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,88 (6H, s), 3,70-3,800 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,60-4,70 (2H, m), 5,05 (1H, t), 7,20-7,31 (3H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,30-15,40 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-63
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,90-1,29 (5H, m), 1,62-1,80 (6H, m), 3,75-3,78 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 10,8 Hz), 4,13 (2H, s), 4,60-4,62 (2H, m), 5,02 (1H, t), 7,06-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,42-7,44 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,79 (1H, s).
MS (ESI): M+ 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-64
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,85-0,89 (6H, m), 2,96-3,00 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,33-3,40 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,74 (1H, t), 5,09-5,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,72 (1H, s), 15,08 (1H, s).
MS (ESI): M+ 447.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-65
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,91 (3H, d, J = 4,7 Hz), 3,75-3,81 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,04 (1H, t, J = 5,5 Hz), 6,59 (1H, s), 6,60-6,68 (1H, m), 7,15-7,24 (2H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,63 (1H, s), 8,65 (1H, s), 15,90 (1H, s).
MS (ESI): M+ 405.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-66
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,91-2,00 (4H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,70-3,81 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,50-4,55 (2H, m), 5,05 (1H, t), 6,87 (1H, s), 7,10-7,12 (1H, m), 7,18-7,21 (1H, m), 7,49-7,52 (1H, m), 7,72 (1H, s), 8,69 (1H, s), 15,65 (1H, s).
MS (ESI): M+ 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-67
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,44 (3H, t), 1,55 (3H, d), 3,70-3,77 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 8,8 Hz), 5,14 (1H, t), 5,83-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,40 (1H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,13 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-68
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,7-3,90 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,28 (2H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,14-7,30 (2H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 8,14 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,50 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-69
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,09-1,27 (5H, m), 1,68-1,82 (6H, m), 3,71-3,73 (2H, m), 3,99 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,20 (2H, s), 4,80-4,85 (2H, m), 4,92 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,20 (1H, m), 7,38-7,40 (1H, m), 7,40-7,53 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,68 (1H, s), 15,16 (1H, s).
MS (ESI): M+ 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-70
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,70 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,75-3,78 (1H, m), 3,95-4,00 (1H, m), 4,25 (2H, s), 4,80-4,85 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,92 (1H, s), 15,21 (1H, s).
MS (ESI): M+ 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-71
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,85 (3H, d), 0,90 (3H, d), 1,40-1,50 (1H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 3,71-3,80 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,15-5,20 (2H, m), 7,20-7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,83 (1H, s), 15,20 (1H, s).
MS (ESI): M+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-72
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,23 (6H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5,00-5,18 (3H, m), 7,12-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,54 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-73
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,00-5,19 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,48 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,44 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-74
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,23 (6H, dx2), 1,51 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,77 (2H, t), 4,09 (2H, s), 4,90-5,10 (1H, m), 5,19-5,30 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,55 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-75
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,00 (9h, s), 4,07-4,12 (2H, m), 4,30 (2H, s), 5,12-5,14 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,87 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,85 (1H, s), 15,20-15,21 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-76
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,81 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,24 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,60-4,62 (2H, m), 5,00-5,02 (2H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,32-7,34 (2H, m), 7,44-7,49 (1H, m), 8,06 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,48 (1H, s).
MS (ESI): M+ 436.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-77
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,90-1,92 (2H, m), 3,53-3,54 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,12 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,60-4,70 (3H, m), 5,02 (1H, t), 7,16-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, s), 7,40-7,50 (1H, m), 8,11 (1H, s), 8,80 (1H, s).
MS (ESI): M+ 450.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-78
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,10-3,20 (2H, m), 3,60-3,80 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,78-4,85 (3H, m), 5,30-5,40 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,30-7,52 (3H, m), 8,77 (1H, s), 15,33 (1H, s).
MS (ESI): M+ 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-79
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,15 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,70-5,80 (1H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,52 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,12 (1H, s).
MS (ESI): M+ 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-80
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,59 (3H, d, J = 7,2 Hz), 2,61 (3H, s), 2,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,96 (1H, t, J = 5,6 Hz), 6,50-6,60 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,06 (1H, s).
MS (ESI): M+ 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-81
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 4,10-4,40 (4H, m), 5,50-5,60 (1H, m), 6,20-6,30 (1H, m), 7,19-7,22 (1H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,03 (1H, s), 15,11 (1H, s).
MS (ESI): M+ 452.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-82
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,86 (3H, t), 1,18-1,34 (2H, m), 1,87-1,98 (2H, m), 3,73-3,84 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,13-5,17 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,41-7,48 (2H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-83
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,72 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,90-1,20 (5H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,90-5,00 (1H, m), 5,10-5,20 (1H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,40-7,52 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, d), 8,92 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-84
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 1,54 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,81-3,82 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,22 (1H, t, J = 5,4 Hz), 5,23-5,40 (1H, m), 7,15-7,26 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,82 (1H, s), 15,46 (1H, s).
MS (ESI): M- 418.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-85
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,25-3,38 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,27 (1H, t), 5,40-5,50 (1H, m), 7,10-7,21 (6H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, d), 8,14 (1H, d), 8,14 (1H, s), 8,96 (1H, s), 15,15 (1H, s).
MS (ESI): M+ 466.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3-86
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,70-3,80 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,69 (2H, t), 4,95 (1H, t), 7,37-7,42 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,48 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,04 (1H, s), 14,68 (1H, s).
MS (ESI): M+ 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-1
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,26 (3H, s), 3,74 (2H, m), 4,42 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,09 (1H, ancho), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,04-8,07 (2H, m), 8,18 (1H, m), 8,86 (1H, s); 15,19 (1H, s).
MS (ESI): M+ 435.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-2
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, m), 4,23 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, ancho), 7,20 (1H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,44 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,01 (1H, s), 8,26 (1H, m), 8,85 (1H, s), 15,27 (1H, s).
MS (ESI): M+ 407.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-3
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,59 (2H, m), 4,99 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,81 (1H, m), 7,98 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,28 (1H, s).
MS (ESI): M+ 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-4
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,07 (3H, t, J = 7,53 Hz), 2,58 (2H, q, J = 7,53 Hz), 3,76 (2H, m), 4,22 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 7,19-7,23 (4H, m), 7,76 (1H, m), 8,01 (1H, m), 8,09 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,26 (1H, s).
MS (ESI): M+ 351.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-5
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 2,28 (3H, s), 3,75 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,04 (1H, ancho), 7,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,28-7,36 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,66 (1H, s), 15,24 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 372.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-6
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,62 (2H, m), 5,07 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,84 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,20 (1H, s).
MS (ESI): M+ 375.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-7
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,61 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,45 (1H, d), 7,51 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,74 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,21 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 436.
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Ejemplo 4-8 
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Ejemplo 4-9
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,76 (2H, m), 4,34 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,01 (1H, m), 7,37 (2H, m), 7,62 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,88 (1H, s), 14,39 (1H, s).
MS (ESI): M+ 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-10
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,20 (3H, s), 9,74 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,61 (2H, t), 5,00 (1H, t), 7,55-7,66 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,84-7,89 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,30 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,27 (1H, s ancho).
MS (ESI): M+ 402.
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Ejemplo 4-11
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,61 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,69 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,86 (1H, s), 9,66 (1H, s), 15,24 (1H, s).
MS (ESI): M+ 373.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-12
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 3,75 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,58 (2H, m), 5,00 (1H, s), 7,31 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,82 (1H, m), 8,66 (1H, s).
MS (ESI): M+ 409.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-13
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,34 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,73 (2H, m), 4,00 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,09 (2H, s), 4,59 (2H, m), 5,00 (1H, m), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,27 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,24 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,33 (1H, s).
MS (ESI): M+ 367.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-14
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 3,73 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,05 (1H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,55 (1H, s), 15,34 (1H, s).
MS (ESI): M+ 339.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-15
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 2,49 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,60 (2H, m), 5,01 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,81 (1H, s), 15,22 (1H, s).
MS (ESI): M+ 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-16
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, d), 1,54 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,72 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,86-4,92 (1H, m), 5,12 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,80-5,90 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,74 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,13 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-17
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,37 (6H, d), 1,88-2,06 (2H, m), 3,73-3,79 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,16 (1H, t), 5,81-5,84 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,15 (1H, s), 8,83 (1H, s),15,09 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-18
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,40 (6H, m), 1,40-1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,80-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,26 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,22-7,25 (1H, m), 7,42-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,95 (1H, s).
MS (ESI): M+ 458.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-19
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,70 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,14 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,21-1,24 (6H, m), 2,20-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,00-5,20 (2H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,43-7,47 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-20
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,97 (9H, s), 1,18 (3H, d, J = 5,9 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,0 Hz), 4,04-4,09 (4H, m), 5,09-5,13 (3H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,43-7,51 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,46 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-21
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,44 (3H, t), 1,92-2,06 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,25 (2H, q), 5,17 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,78-5,83 (1H, m), 7,20 (1H, m), 7,39-7,51 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,11 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-22
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,30 (6H, m), 1,50-1,80 (3H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,26 (2H, s), 5,10-5,20 (2H, m), 7,22 (1H, m), 7,30-7,50 (2H, m), 7,85 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,20 (1H, s).
MS (ESI): M+ 472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-23
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,85 (3H, d), 0,91 (3H, d), 1,24-1,27 (6H, m), 1,35-1,43 (1H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,91-1,95 (1H, m), 3,75-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,00-5,10 (1H, m), 5,16-5,19 (2H, m), 7,14-7,21 (2H, m), 7,43-7,44 (2H, m), 8,18 (1H, s), 8,79 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-24
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,72 (3H, d), 1,09 (3H, d), 1,37-1,40 (6H, m), 2,35-2,38 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,91-3,94 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,96 (1H, m), 5,23 (1H, t), 5,74-5,76 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,40-7,53 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,08 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-25
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,37 (3H, d, J = 11,2 Hz), 1,42 (3H, d, J = 10,8 Hz), 1,83-1,87 (2H, m), 3,79-3,80 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,90-4,96 (1H, m), 5,20 (1H, t), 6,08-6,10 (1H, m), 7,21 (1H, m), 7,39-7,55 (3H, m), 7,75 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,08 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-26
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,91 (9H, s), 1,35 (3H, d), 1,44 (3H, d), 4,02-4,03 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,15 (1H, t), 6,43 (1H, t), 7,19-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,55 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,05 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-27
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,76 (3H, t), 0,97-1,03 (2H, m), 1,12 (3H, d), 2,10-2,20 (1H, m), 3,75-3,80 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,92-4,95 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,16-7,25 (2H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,40 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-28
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,74 (3H, t, J = 7,6 Hz), 0,99-1,03 (2H, m), 1,11 (3H, d), 1,37 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,10-2,20 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,25 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,44-7,46 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,86 (1H, s), 15,46 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-29
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,98-2,01 (2H, m), 2,70 (3H, s), 3,80-3,90 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,49-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,25 (1H, s).
MS (ESI): M+ 450.
\newpage
Ejemplo 4-30
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,70 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,30-2,40 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 1,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,20-4,30 (2H, m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,18 (1H, t), 7,14-7,20 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,43-7,49 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,49 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-31
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,97 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 4,02-4,11 (4H, m), 4,25-4,31 (2H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,14-7,26 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,43 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-32
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19-7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-33
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,99 (9H, s), 3,99-4,11 (7H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 7,19-7,25 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,39 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-34
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,93 (9H, s), 3,90-4,03 (5H, m), 4,22 (2H, s), 5,10 (1H, t), 6,20 (1H, t), 7,20-7,30 (1H, m), 7,40-7,57 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,05 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-35
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,86 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,19-1,29 (8H, m), 1,90-1,93 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,08 (2H, s), 5,02-5,04 (1H, m), 5,10-5,20 (2H, m), 7,11-7,22 (2H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,18 (1H, s), 15,51 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-36
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,20-1,35 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,80-2,00 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,17 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,14-7,18 (1H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,41-7,45 (1H, m), 8,13 (1H, s), 8,78 (1H, s), 15,48 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-37
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,93 (9H, s), 1,49 (3H, t), 4,00 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,20 (2H, s), 4,22-4,33 (2H, m), 5,12 (1H, t), 6,36 (1H, t, J = 6,8 Hz), 7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,79 (1H, s), 15,04 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 4-38
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t, J = 8,0 Hz), 1,23-1,40 (2H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (2H, s), 5,10-5,21 (2H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,44-7,49 (2H, m), 8,03 (1H, s), 8,80 (1H, s), 15,44 (1H, ancho).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-39
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,74 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,84-1,24 (11H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,09 (2H, s), 4,80-5,17 (3H, m), 7,15-7,22 (2H, m), 7,40-7,50 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,51 (1H, s).
MS (ESI): M+ 490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-40
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,80-0,89 (1H, m), 1,04-1,30 (11H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,93-2,01 (2H, m), 3,73-3,76 (1H, m), 3,96-4,00 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,80-4,89 (1H, m), 5,00-5,17 (2H, m), 7,12-7,21 (2H, m), 7,40-7,42 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,87 (1H, s).
MS (ESI): M+ 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-41
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,30 (6H, m), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,81 (1H, m), 3,92-4,00 (1H, m), 4,20 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,6 Hz), 5,20 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,70-5,81 (1H, m),7,19-7,24 (1H, m), 7,38-7,51 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,11 (1H, s).
MS (ESI): M+ 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-42
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,84-1,30 (6H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,80-5,00 (1H, m), 5,19 (1H, m), 7,19-7,30 (2H, m), 7,43-7,48 (2H, m), 8,02 (1H, s), 8,87 (1H, s), 15,45 (1H, s).
MS (ESI): M+ 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-43
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,14-1,28 (5H, m), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,25 (2H, q), 4,80-5,00 (1H, m), 5,18 (1H, m), 7,17-7,26 (2H, m), 7,41-7,47 (2H, m), 8,13 (1H, s), 8,89 (1H, s).
MS (ESI): M+ 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-44
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,00-1,40 (5H, m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,80 (1H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,60-5,70 (1H, m), 7,19-7,25 (1H, m), 7,39-7,54 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,92 (1H, s).
MS (ESI): M+ 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-45
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,74 (3H, d, J = 4,0 Hz), 1,08 (3H, J = 8,0 Hz), 1,45 (3H, t, J = 8,0 Hz), 2,36-2,40 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 3,89-3,93 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,69-5,73 (1H, m), 7,17-7,20 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,48-7,51 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,89 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-46
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,73 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 3,81-3,91 (1H, m), 3,91-3,99 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,55-5,58 (1H, m), 7,10-7,22 (1H, m), 7,41-7,55 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,91 (1H, s), 15,09 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-47
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,85 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10-1,34 (2H, m), 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,70-2,00 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,14 (1H, m), 5,80-6,00 (1H, m), 7,10-7,20 (1H, m), 7,30-7,50 (3H, m), 7,72 (1H, s), 8,80 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-48
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t), 1,20-1,40 (2H, m), 1,44 (3H, t), 1,80-2,00 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,90-5,92 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,52 (3H, m), 7,76 (1H, s), 8,84 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-49
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,89 (3H, t), 1,23-1,35 (2H, m), 1,87-1,96 (2H, m), 3,72-3,79 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,15 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,85-5,88 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,85 (1H, s), 15,10 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-50
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,80-1,00 (1H, m), 1,11-1,20 (4H, m), 1,20-1,30 (1H, m), 1,35 (3H, d), 1,40 (3H, d), 1,55-1,70 (2H, m), 1,72-1,80 (1H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 3,95-3,98 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,91-4,94 (1H, m), 5,24 (1H, t), 5,81-5,83 (1H, m), 7,15-7,21 (1H, m), 7,39-7,50 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,89 (1H, s), 15,09 (1H, s).
MS (ESI): M+ 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-51
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,91 (9H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,90-4,00 (2H, m), 4,13 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90-5,00 (1H, m), 6,10-6,20 (1H, m), 7,17-7,22 (1H, m), 7,34-7,36 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,77 (1H, s), 8,75 (1H, s).
MS (ESI): M+ 476.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-52
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,93 (9H, s), 3,90-4,02 (2H, m), 4,15 (2H, s), 4,80-4,81 (1H, m), 5,05 (1H, m), 7,19-7,21 (1H, m), 7,35-7,40 (1H, m), 7,43-7,45 (1H, m), 7,57 (1H, d), 8,01-8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,76 (1H, s).
MS (ESI): M+ 432.
\newpage
Ejemplo 4-53
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 400 MHz) (\delta) ppm: 0,81 (3H, d), 1,20 (3H, d), 2,28-2,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00-4,05 (2H, m), 4,08 (2H, s), 4,51-4,60 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,28-7,30 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s).
MS (ESI): M+ 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4-54
^{1}H RMN (DMSO-d_{6} 300 MHz) (\delta) ppm: 0,95 (9H, s), 3,96 (3H, s), 3,96-4,03 (4H, m), 4,83 (1H, m), 5,17 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,28 (1H, s), 7,42-7,47 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,73 (1H, s).
MS (ESI): M+ 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Texto libre de Listado de Secuencias
SEQ ID NO: 1: Cadena dadora + para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
SEQ ID NO: 2: Cadena dadora - para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
SEQ ID NO: 3: Cadena blanco + para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
SEQ ID NO: 4: Cadena blanco - para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH.
Como se evidencia a partir de los resultados anteriores, los compuestos de la presente invención tienen una elevada actividad inhibitoria de la integrasa del VIH.
Por lo tanto, los compuestos pueden ser agentes farmacéuticos útiles para la profilaxis o terapia del SIDA, como agentes anti-VIH que tienen actividad inhibitoria de la integrasa del VIH. Más aún, los compuestos pueden convertirse en agentes anti-VIH más efectivos a través del uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa y similares. Dado que los compuestos tienen elevada actividad inhibitoria específica para las integrasas, pueden proveer agentes farmacéuticos seguros, con menos efectos colaterales, para su uso en seres humanos.
Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente Nos: 2002-336843, 2003-65807 y 2003-139616 presentadas en Japón, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Japan Tobacco Inc.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuesto de 4-oxoquinolina y uso del mismo como inhibidor de la integrasa del VIH
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> 09593
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\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2002-336843
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 20-11-2002
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-065807
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 11-03-2003
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-139616
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 16-05-2003
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra dadora positiva para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 
\hfill
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra dadora negativa para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 
\hfill
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra blanco positiva para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
tgacccaaggg ctaattcact 
\hfill
20 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Hebra blanco negativa para la determinación de la actividad de la integrasa del VIH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskip
agtgaattag cccttggtca 
\hfill
20

Claims (42)

1. Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
122
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
el anillo Cy es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A o un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{2}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4};
X
es un C-R^{32} o un átomo de nitrógeno; e
Y
es un C-R^{33} o un átomo de nitrógeno,
donde R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o, grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad infecciosa producida por el VIH.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1, donde X es C-R^{32} e Y es C-R^{33}.
3. El uso de la reivindicación 1, donde el anillo Cy es
123
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de átomo de hidrógeno y grupo A, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen; y
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces el R^{6} de cada m puede ser igual o diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de la reivindicación 1, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad infecciosa producida por el VIH:
124
donde
el anillo Cy es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A o un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{2}
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4};
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4};
X
es un C-R^{32} o un átomo de nitrógeno; e
Y
es un C-R^{33} o un átomo de nitrógeno,
donde R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo ciano, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o, grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde X es C-R^{32} e Y es C-R^{33}.
7. El compuesto de la reivindicación 5, donde el anillo Cy es
125
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de átomo de hidrógeno y grupo A, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen; y
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces el R^{6} de cada m puede ser igual o diferente.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 5, donde R^{2} es un átomo de hidrógeno.
9. Un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la siguiente fórmula [II] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
126
donde
R^{4} y R^{6} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4};
R^{5}
es un sustituyente seleccionado de un átomo de hidrógeno y del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{4} y R^{5} pueden formar un anillo condensado junto con un anillo bencénico al que ellos sustituyen;
m
es 0 o un número entero de 1 a 3, y cuando m es 2 o 3, entonces el R^{6} de cada m puede ser igual o diferente;
R^{1}
es un sustituyente seleccionado del siguiente grupo B o un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad;
R^{31}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilsulfanilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4} o un grupo haloalquiloxi C_{1-4}; y
R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, un grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, -OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-4}, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 10, donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde
R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\quad
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9}, -COOR^{a10} o -N=CH-NR^{a10}R^{a11},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4}, y R^{a10} y R^{a11} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde
R^{32}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\quad
-OR^{a7}, -SR^{a7}, -NR^{a7}R^{a8}, -NR^{a7}COR^{a9} o -COOR^{a10},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, R^{a9} es un grupo alquilo C_{1-4} y R^{a10} es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 13, donde R^{32} es un átomo de hidrógeno, -OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8} donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 12, donde
R^{33}
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
\quad
-OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 15, donde
R^{33}
es un átomo de hidrógeno, -OR^{a7} o -NR^{a7}R^{a8},
donde R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo B o grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
17. El compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, donde
R^{a7} y R^{a8} son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el siguiente grupo B, donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno es un sustituyente seleccionado de grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a2}COOR^{a3} y -COOR^{a1},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 18, donde
R^{4}
es un grupo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3} o -COOR^{a1},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
20. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 19, donde R^{4} es un átomo de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 5, donde
R^{5}
es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo haloalquilo C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2} o -NR^{a1}COR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo, y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde R^{6} es un átomo de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde m es 0 o 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\newpage
24. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, donde
R^{1}
es un grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del siguiente grupo A,
donde el grupo A es un grupo que consiste en grupo ciano, grupo fenilo, grupo nitro, átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo haloalquilo C_{1-4}, grupo haloalquiloxi C_{1-4}, -OR^{a1}, -SR^{a1}, -NR^{a1}R^{a2}, -CONR^{a1}R^{a2}, -SO_{2}NR^{a1}R^{a2}, -COR^{a3}, -NR^{a1}COR^{a3}, -SO_{2}R^{a3}, -NR^{a1}SO_{2}R^{a3}, -COOR^{a1} y -NR^{a2}COOR^{a3},
donde R^{a1} y R^{a2} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4} o grupo bencilo y R^{a3} es un grupo alquilo C_{1-4},
\quad
un sustituyente seleccionado de -NR^{a4}R^{a5}, -NR^{a4}COR^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además de átomos de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o
\quad
un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y-NR^{a5}COOR^{a6} (donde R^{a4}, R^{a5}, R^{a6} y el grupo A son lo definido con anterioridad),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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25. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 24, donde
R^{1}
es un grupo alquilo C_{1-10} sustituido en forma opcional con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno y el grupo B,
donde el grupo B es un grupo que consiste en grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, -OR^{a4}, -SR^{a4}, -NR^{a4}R^{a5}, -CONR^{a4}R^{a5}, -SO_{2}NR^{a4}R^{a5}, -COR^{a6}, -NR^{a4}COR^{a6}, -SO_{2}R^{a6}, -NR^{a4}SO_{2}R^{a6}, -COOR^{a4} y -NR^{a5}COOR^{a6},
donde R^{a4} y R^{a5} son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, y R^{a6} es un grupo alquilo C_{1-4}, grupo anular carbonado C_{3-10} sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad, o grupo heterocíclico (según lo definido con anterioridad) sustituido en forma opcional con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado con anterioridad,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, que se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-1),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-8-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-2),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metansulfonilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-3),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-imidazol-1-iletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilcarbamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-6),
Ácido 1-carbamoiletil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-isopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-sulfamoilmetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-9),
Ácido 1-(2-carboxietil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-10),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-naftalen-1-ilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-11),
Éster metílico del ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-12),
Ácido 1-(2-carbamoiletil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-13),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-(2-oxopropil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-14),
Ácido 1-bencil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-15),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-fenetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-16),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3-fenilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-17),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-isobutil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-18),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(4-fenilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-19),
Ácido 1-bifenil-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-20),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(4-hidroxibutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-21),
Ácido 1-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-22),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3,4-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-23),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-dimetilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-24),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(3-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-25),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metoxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-26),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-27),
Ácido 1-carboximetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-28),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-[2-(4-metiltiazol-5-il)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-29),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-30),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metilsulfaniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-32),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-33),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(5-hidroxipentil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-34),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-35),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-36),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-etil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-37),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-propil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-38),
Ácido 1-butil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-39),
Ácido 1-ciclopentilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-40),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-metansulfoniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-41),
Ácido 1-ciclohexilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-42),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxi-2-feniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-43),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-fluoroetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-44),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-(2-piridin-2-iletil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-45),
Ácido 1-(2-aminoetil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-46),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-47),
Ácido 1-(2-acetilaminoetil)-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-48),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-etoxicarbonilaminoetil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-49),
Ácido 6-(2,3-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-50),
Ácido 6-(2-cloro-4-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-51),
Ácido 6-(2-clorobencil)-4-oxo-1-fenetil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-65),
Ácido 6-(2-cloro-3-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-66),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilsulfanilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-68),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metansulfonilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-69),
Ácido 1-terc-butilsulfamoilmetil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-70),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-71),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-72),
Ácido 6-(2-cloro-3,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-73),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2,3-dihidroxipropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-74),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-sulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-75),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-metilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-76),
Ácido 6-(2-cloro-6-fluorobencil)-1-dimetilsulfamoilmetil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-77),
Ácido 6-(2-cloro-3-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-79),
Ácido 6-(2-bromobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-80),
Ácido 6-(2-cloro-3-metoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-82),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metansulfonilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-85),
Ácido 6-bifenil-2-ilmetil-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-86),
Ácido 6-(2-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-87),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilsulfanilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-92),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-4-oxo-6-(2-trifluorometiloxibencil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-93),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-97),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-99),
Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-100),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-101),
Ácido 1-ciclopropil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 1-102),
Ácido 1-amino-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-1),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metoxicarbonilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-2),
Ácido 1-acetilamino-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-3),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metansulfonilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(N-metansulfonil-N-metilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-dimetilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-6),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-metilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-etilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 2-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-1),
Ácido 6-(3-cloro-2-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-2),
Ácido 6-(3-cloro-2-metoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-3),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-4),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-5-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-5),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-hidroxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-6),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilaminobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-7),
Ácido 6-(2-dimetilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-8),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1-fenil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-9),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-10),
Ácido 1-ciclobutil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-12),
Ácido 1-ciclopentil-6-(2,3-diclorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-13),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-14),
Ácido 6-(2-dimetilsulfamoilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-16),
Ácido 6-(3-cloro-2,4-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-17),
Ácido 6-(2-carboxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-18),
Ácido 1-(2-hidroxietil)-6-(2-metilsulfamoilbencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-19),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-20),
Ácido 7-cloro-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-21),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-trifluorometil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-22),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-23),
Ácido (R)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-24),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-trifluorometil-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-25),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-26),
Ácido 7-ciano-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-27),
Ácido 6-(2-etilmetilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-28),
Ácido 6-[2-(N-metil-N-propilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-29),
Ácido 6-[2-(N-bencil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-30),
Ácido 6-[2-(N-metansulfonil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-31),
Ácido 6-[2-(N-isopropil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-32),
Ácido 1-terc-butil-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-33),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-34),
Ácido 8-amino-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-35),
Ácido 7-carboxi-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-36),
Ácido 6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-37),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-38),
Ácido 8-acetilamino-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-39),
Ácido 5-ciano-6-(2,3-diclorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-40),
Ácido 6-[2-(N-acetil-N-metilamino)bencil]-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-41),
Ácido 6-(2-dietilaminobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-42),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-43),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-44),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7,8-dimetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-45),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-47),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-metilamino-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-48),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-propiloxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-49),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-(dimetilaminometilenamino)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-50),
Éster metílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-51),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-fenoxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-52),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-53),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-propilamino-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-54),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-55),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-56),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2,6-difluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-57),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-8-propiloxi-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-58),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-59),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-60),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-61),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-dimetilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-62),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-ciclohexilmetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-63),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dietilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-64),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metilamino-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-65),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-7-pirrolidin-1-il-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-66),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-67),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-68),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-ciclohexilmetoxi-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-69),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-70),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-3-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-71),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-72),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-73),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-7-isopropil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-74),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-75),
\newpage
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-(2-hidroxietiloxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-76),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-7-(3-hidroxipropiloxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-77),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-8-(2-hidroxietilamino)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-78),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-79),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-80),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-feniletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-81),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-82),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil)-2-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-83),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-84),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-bencil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 3-85),
Ácido 6-(2-cloro-5-metansulfonilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-1),
Ácido 6-(2-etilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-4),
Ácido 6-(2-cloro-5-metilbencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-5),
Ácido 6-(2-cloro-5-fluorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-6),
Ácido 6-(5-bromo-2-clorobencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-7),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-9),
Ácido 6-(2-cloro-5-hidroxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-11),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-5-fluoro-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-12),
Ácido 6-(2-etoxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-13),
Ácido 6-(2-hidroxibencil)-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-14),
Ácido 6-(2,3-diclorobencil)-7-metil-1-(2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-15),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(2-hidroxi-1-metiletil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-16),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-17),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-18),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-19),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-20),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-21),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2-ciclohexil-1-(hidroximetil)etil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-22),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-(hidroximetil-3-metilbutil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-23),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-(hidroximetil-2-metilpropil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-24),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-3-metilbutil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-25),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-26),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-27),
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-28),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)propil]-7-metilsulfanil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-29),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-30),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[2,2-dimetil-1-hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-31),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-32),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-33),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-34),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-35),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-etoxi-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-36),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-37),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-38),
\newpage
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((1S,2S)-1-hidroximetil-2-metilbutil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-39),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-40),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-41),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-42),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-7-etoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-43),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-44),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-45),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-hidroximetil-2-metilpropil)-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-46),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-47),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-8-etoxi-1-[1-(hidroximetil)butil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-48),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[1-(hidroximetil)butil]-8-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-49),
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-(1-ciclohexil-2-hidroxietil)-8-isopropiloxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-50) y
Ácido (S)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[2,2-dimetil-1-(hidroximetil)propil]-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (Ejemplo 4-52),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de 4-oxoquinolina de la reivindicación 9, que está representado por la siguiente fórmula:
127
o un hidrato, solvato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Un inhibidor de la integrasa que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. Un agente antiviral que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. Un agente anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Una composición anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y otras una o más clases de sustancias anti-VIH activas.
33. Un agente anti-VIH que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una terapia combinada de múltiples fármacos con otros agentes anti-VIH.
34. Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la enfermedad infecciosa producida por el VIH.
35. Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la integrasa.
36. Uso de un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad infecciosa viral.
37. Una composición anti-VIH que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
38. Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa, que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
39. Una composición antiviral que comprende un compuesto de 4-oxoquinolina de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
40. Un envase comercial que comprende la composición de la reivindicación 37 y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad infecciosa producida por el VIH.
41. Un envase comercial que comprende la composición de la reivindicación 38 y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para inhibir la integrasa.
42. Un envase comercial que comprende la composición de la reivindicación 39 y un material escrito asociado con el mismo, declarando el material escrito que la composición puede o debe utilizarse para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad infecciosa viral.
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Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1441735T1 (sl) 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
EP3406596A1 (en) * 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
DE602005023717D1 (de) * 2004-03-10 2010-11-04 Usa Chinolin-4-one als inhibitoren der retroviralen integrase zur behandlung von hiv, aids und aids-related complex (arc)
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US8633219B2 (en) * 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
WO2006033422A1 (ja) * 2004-09-21 2006-03-30 Japan Tobacco Inc. キノリジノン化合物、およびそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
US7745459B2 (en) 2004-09-21 2010-06-29 Japan Tobacco Inc. Quinolizinone compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
WO2007063869A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
SG170796A1 (en) * 2005-12-30 2011-05-30 Gilead Sciences Inc Us Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2013203476C1 (en) * 2005-12-30 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US20090018162A1 (en) * 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
WO2007092802A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gs 9137
WO2007102499A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
CA2645119C (en) 2006-03-06 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
KR101636221B1 (ko) 2006-07-07 2016-07-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료제의 약동학 특성의 모듈레이터
CA2657034A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy
JP5221544B2 (ja) * 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
EA016267B1 (ru) 2006-09-29 2012-03-30 Айденикс Фармасьютикалз, Инк. Энантиомерно чистые фосфоиндолы в качестве ингибиторов hiv
EP2269992A1 (en) 2006-12-22 2011-01-05 Avexa Limited Bicyclic pyrimidinones for the treatment of viral infections
LT2487162T (lt) * 2007-02-23 2016-11-10 Gilead Sciences, Inc. Terapinių agentų farmakokinetinių savybių moduliatoriai
BRPI0813000A2 (pt) * 2007-06-29 2014-12-23 Gilead Sciences Inc Composições terapêuticas e uso das mesmas
AP2490A (en) * 2007-06-29 2012-10-04 Gilead Sciences Inc Therapeutic compositions and the use thereof
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
EP2197847B1 (en) * 2007-09-12 2012-11-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated 4 -oxoquinoline derivative for the treatment of hiv infection
CA2705318C (en) * 2007-11-15 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5285709B2 (ja) 2007-11-16 2013-09-11 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
WO2009089263A2 (en) * 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
US10039718B2 (en) * 2008-05-02 2018-08-07 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
WO2010073078A2 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Orchid Research Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as hdac inhibitors
KR101645759B1 (ko) * 2009-02-06 2016-08-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
WO2010137032A2 (en) * 2009-05-14 2010-12-02 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of elvitegravir and its pharmaceutically acceptable salts
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
EP2470014A4 (en) * 2009-08-26 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme HIV integrase inhibitors
IN2012DN02751A (es) 2009-09-30 2015-09-18 Boehringer Ingelheim Int
AU2010303123B2 (en) 2009-09-30 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011045330A1 (en) 2009-10-13 2011-04-21 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic integrase inhibitors
US8703801B2 (en) 2009-12-07 2014-04-22 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone hydroxycyclopentyl carboxamides: HIV integrase inhibitors with therapeutic applications
RU2567385C2 (ru) 2010-04-02 2015-11-10 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Макроциклические ингибиторы интегразы
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
IN2015DN01688A (es) * 2012-08-03 2015-07-03 Gilead Sciences Inc
CZ304983B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
MX357940B (es) 2012-12-21 2018-07-31 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
CA3109308C (en) 2012-12-26 2023-07-18 Societe Des Produits Nestle S.A. Low density coated animal litter compositions
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2702174T3 (es) 2013-04-05 2019-02-27 Boehringer Ingelheim Int Usos terapéuticos de empagliflozina
KR102309654B1 (ko) 2013-04-18 2021-10-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CZ307255B6 (cs) 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
JP2017538689A (ja) * 2014-11-17 2017-12-28 ニーロジョン セラピューティクス インコーポレイテッドＮｉｒｏｇｙｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． モノカルボン酸輸送修飾薬およびその使用
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3736274A1 (en) 2015-04-02 2020-11-11 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016193997A2 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3364752B1 (en) 2015-10-23 2022-07-06 Société des Produits Nestlé S.A. Low density pet litters and methods of making and using such pet litters
RU2654062C2 (ru) * 2016-07-14 2018-05-16 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные хиназолин-4(3н)-она, ингибирующие натрий-водородный обмен

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) * 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (es) 1971-08-11 1973-04-09
DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
US5563138A (en) * 1987-04-16 1996-10-08 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE4015299A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH06199635A (ja) 1992-12-28 1994-07-19 Kanebo Ltd 化粧料
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
AU2351895A (en) 1994-04-28 1995-11-29 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
CZ12097A3 (en) 1994-07-18 1997-09-17 Ube Industries Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
JPH08183776A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Hideaki Yamaguchi 金属の表面保護剤ならびにそれを用いた製造方法
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
JP4121151B2 (ja) * 1996-04-12 2008-07-23 アメリカ合衆国 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物
US6287550B1 (en) * 1996-12-17 2001-09-11 The Procter & Gamble Company Animal care system and litter with reduced malodor impression
US5989451A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1184556A (ja) 1997-09-08 1999-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法
GB9721964D0 (en) * 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
GB9807903D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6399629B1 (en) * 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
DE19950898A1 (de) * 1999-10-22 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Heterocyclisch substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US20050010048A1 (en) 2000-10-12 2005-01-13 Linghang Zhuang Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors
ES2274913T3 (es) 2000-10-12 2007-06-01 MERCK &amp; CO., INC. Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada.
CZ20031379A3 (cs) * 2000-12-14 2003-11-12 The Procter & Gamble Company Cyklizační postupový krok při výrobě chinolonů a nafthyridinů
AU2002305926A1 (en) 2001-02-05 2002-10-08 Exegenics Inc. Cysteine protease inhibitors
ATE411292T1 (de) 2001-03-01 2008-10-15 Shionogi & Co Stickstoffhaltige heteroarylverbindungen mit hiv- integrase inhibierender wirkung
JP4518302B2 (ja) 2001-03-19 2010-08-04 日本化薬株式会社 水溶性ジスアゾ化合物、水性ブラックインク組成物および着色体
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
JP3980842B2 (ja) 2001-05-11 2007-09-26 バブコック日立株式会社 アンモニア含有排水の浄化装置および浄化方法
JP2003065807A (ja) 2001-08-29 2003-03-05 Mitsubishi Electric Corp プロセスデータのトレンド表示方法および装置
JP3913037B2 (ja) 2001-10-30 2007-05-09 三菱電機株式会社 赤外線検出器
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
EP3406596A1 (en) * 2002-11-20 2018-11-28 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
JP2004253231A (ja) 2003-02-20 2004-09-09 Pioneer Electronic Corp プラズマディスプレイパネル
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US8633219B2 (en) * 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
CA2645119C (en) 2006-03-06 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP5221544B2 (ja) 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
EP2197847B1 (en) * 2007-09-12 2012-11-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated 4 -oxoquinoline derivative for the treatment of hiv infection
WO2009089263A2 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Ardea Biosciences Inc. Novel compositions and methods of use
SI23420A (sl) 2010-07-22 2012-01-31 Institut "Jožef Stefan" Kostni vsadki z večslojno prevleko in postopek njihove priprave
US11347056B2 (en) 2018-08-22 2022-05-31 Microsoft Technology Licensing, Llc Foveated color correction to improve color uniformity of head-mounted displays
US11996736B2 (en) 2018-08-23 2024-05-28 Lg Innotek Co., Ltd. Sensing device
WO2020040561A1 (ko) 2018-08-24 2020-02-27 한온시스템 주식회사 차량용 공조장치

Also Published As

Publication number Publication date
LTPA2013018I1 (lt) 2022-09-12
DK1564210T5 (da) 2010-05-03
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DE60329318D1 (de) 2009-10-29
AU2003302029B2 (en) 2006-08-10
FR13C0061I2 (fr) 2014-11-07
AU2003302029B8 (en) 2006-08-17
EP2272516A3 (en) 2011-03-16
US20230190730A1 (en) 2023-06-22
SI1564210T1 (sl) 2010-01-29
EP1564210A1 (en) 2005-08-17
NO2022032I1 (no) 2022-07-22
LU92307I9 (es) 2019-01-17
EP2161258A3 (en) 2010-04-07
SK2662004A3 (sk) 2005-06-02
AR042095A1 (es) 2005-06-08
AR087046A2 (es) 2014-02-12
BR0306214A (pt) 2004-08-24
US20060217413A1 (en) 2006-09-28
EP1564210B1 (en) 2009-09-16
LU92307I2 (fr) 2014-01-13
CA2470365C (en) 2011-05-17
MXPA04006553A (es) 2004-10-04
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KR100665919B1 (ko) 2007-03-08
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TR200401663T1 (tr) 2005-04-21
US20150174117A1 (en) 2015-06-25
DK1564210T3 (da) 2009-11-16
EP1564210A4 (en) 2007-08-22
NO2013015I2 (no) 2014-06-02
CY2013043I1 (el) 2020-05-29
HUS1300066I1 (hu) 2016-11-28
EP2272516A2 (en) 2011-01-12
EP3406596A1 (en) 2018-11-28
NO20043004L (no) 2004-07-14
US7176220B2 (en) 2007-02-13
BE2013C063I2 (es) 2023-03-07
AU2003302029A1 (en) 2004-06-15
EP2161258A2 (en) 2010-03-10
WO2004046115A1 (ja) 2004-06-03
PE20040840A1 (es) 2004-12-30
TWI248928B (en) 2006-02-11
US20050239819A1 (en) 2005-10-27
IL162548A0 (en) 2005-11-20
US8232401B2 (en) 2012-07-31
CA2470365A1 (en) 2004-06-03
US20200101061A1 (en) 2020-04-02
HK1080852A1 (en) 2006-05-04
NZ533641A (en) 2006-07-28
BRPI0306214B8 (es) 2021-05-25
CZ2004764A3 (cs) 2005-02-16
CY1110690T1 (el) 2015-06-10
FR13C0061I1 (es) 2013-12-20
IL162548A (en) 2008-12-29

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