TWI248928B - 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor - Google Patents

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TWI248928B TW092132527A TW92132527A TWI248928B TW I248928 B TWI248928 B TW I248928B TW 092132527 A TW092132527 A TW 092132527A TW 92132527 A TW92132527 A TW 92132527A TW I248928 B TWI248928 B TW I248928B
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Hiroshi Kawakami
Yoshiharu Itoh
Hisashi Shinkai
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Description

1248928 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 纟發㈣㈣-種可㈣為抗Hiv劑 代 琳化合物及其醫藥上可接受之鹽。本發明亦係關於某ΓΓ· 氧代嗤琳化合物及其醫藥上可接受之鹽用作為抗HIV=之 新顆用途。更詳言之，本發明係關於一種抗贿劑，盆含 有基於接合酶抑制活性而特別顯示抗HIV作用之4_氧化喹 啉化合物，或其醫藥上可接受之鹽。 【先前技術】 屬於反轉錄病毒之HIV(人類免疫缺乏病毒（第i型》 為愛滋病（AIDS)(後天免疫缺乏症候群）的病原病毒。 HIV鎖定目標為CD4陽性細胞群例如助手τ細胞、巨 噬細胞及樹狀細胞，摧毀此等免疫勝任細胞來造成免疫缺 乏0 因此可於體内清除HIV或可抑制HIV生長之藥劑可有 效用於愛滋病之治療或預防。 HIV於核心蛋白具有雙分子rna基因，其係以套膜套 蛋白覆蓋。RNA編碼病毒等之數種特徵性酶（蛋白酶、反 轉錄酶、接合酶）等，且於核心具有轉譯後的反轉錄酶及接 合酶，以及於核心内側及外側具有蛋白酶。 HIV附著於宿主細胞且入侵宿主細胞，造成去除胞 衣’釋放出RNA與接合酶等的複合體進入細胞質。由rna 藉反轉錄酶而轉錄成為DNA，製造全長雙股DNA。DNA 經輸入宿主細胞的細胞核，利用接合酶接合入宿主細胞 5 315268修正本 1248928 DNA。接合後的DNA藉宿主細胞聚合酶而被轉成·ΝΑ， 由該mRNA ’藉HIV蛋白酶等合成病毒形成所需之多種蛋 白質’最終形成病毒顆粒，隨後進行出芽而釋放出病毒。 該等病毒特異性酶係經視為HIV生長所必需。病毒特 /、1*生酶及引人類注意而作為開發抗病毒劑的標的，且已經 發展出數種抗HIV劑。 例如奇多芙定（zidovudine)、第但諾辛（didan〇sine)、 拉美芙定（lamivudine)等已經上市作為反轉錄酶抑制劑，而 印第納維（indinavir)、内芬納維lnemnavir)等已經上市作為 蛋白酉母抑制劑。 、此外，已經採用合併使用此等藥劑的多重藥物組合療 去。例如臨床上已經採用兩種反轉錄酶抑制劑（奇多笑定及 第但諾辛)之組合用藥，以及反轉錄酶抑制劑(奇多芙定及 拉美芙定)與蛋白酶抑制劑(内#納維)之三種藥劑的组合 :藥等。此種多重藥物組合療法已經變成愛滋病治療二 :流(例如參考抗反轉錄病毒劑用於卿感染成人及青少 年指南，2001年8月13曰）。 但已知部分藥劑造成副作 神經障礙（例如暈眩）等。此外 問題。甚至更惡化地，已知多 重藥物抗藥性之HIV。 用，例如肝功能衰竭、中樞 ，對藥劑產生抗藥性也構成 重藥物組合療法出現顯示多 此等情況下， 新穎機轉之抗HIV 制活性之抗HIV劑 ，原因在於反轉錄病毒所特有 需要進-步發展新賴藥劑，特別是基於 劑之發展’其中預期發展具有接合酶抑 的接合酶 315268修正本 6 1248928 乃HIV生長的必需酶。 雖言如此，至目前為止尚未發現任何有效接合酶抑制 劑。 比較上類似本發明之抗HIV劑之已知化合物列舉如 後。 W002/0704865描述下列化合物[A]、[B]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考W002/0704865 118頁，實 施例1-62，203頁，實施例1-152)。
此外，WO02/36734描述下述化合物[C]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考WO02/34734，106頁，實 施例3)。
化合物[C】 此外，W002/55079描述下述化合物[D]等作為具有接 合酶抑制活性之抗HIV劑（參考W002/〇55079，79頁，實 施例1)。 7 315268修正本 1248928 οά1^0 化合物【D1 仁此等公開文獻皆未包括本說明書揭示之4-氧代喹啉 化合物，其說明中也未曾提示本發明化合物。 比車又上類似本發明化合物之化合物說明如後。 US3,472,859描述下述化合物[E]等作為抗菌劑或抗微 生物劑（參考US3,472,859,第，第1〇行）。
此外，JP-A-48-26772描述下述化合物[F]等作為具有 抗菌活性之化合物（參考例如JP-A-48-26772，第6頁，實 施例 9，KYUSHU KYORITSU 大學，Memoirs Department of Engineering，第 14 期，21 至 32 頁，1990 年 3 月；Memoirs Kyushu Inst· Tech· (Eng·)，第 14 期，13 至 16 頁，1984 年）。 315268修正本 1248928
此外，下列化合物[G]等曾經經過藥理評估作為去氫酶 抑制劑（參考醫藥化學期刊，第1表，第15卷，第3期， 235 至 237 頁，1972 年）。 ·
此外，】？-八-2002-5 3 4416(專利家族：\¥000/40561、 1186,248,739 1?1 140850)說明下述化合物間等作為具有 抗病毒活性化合物之合成中間物（參考 籲 JP-A-2002-534416，141 頁，化合物 60)。
JP-A-2002-534417(專利家族：WO00/40563、 9 315268修正本 1248928 仍6,248,736、飞？1 14085 1)也說明下述化合物|7]等作為具有 抗病毒活性化合物之合成中間物（參考 JP-A-2002-534417，34 頁，化合物 18)。
此夕卜，WO01/98275(專利家族：US2001/103220)也說 明下述化合物[K]等作為具有抗病毒活性化合物之合成中 間物（參考 WOO 1/98275，39 頁，29 行）。
此外，JP-A-4_360872(專利家族：US5,985,894、 EP498721B1)說明下述化合物[L]等作為具有對抗抗升壓素 II受體拮抗作用之化合物（參考JP-A-4-360872，64頁，表 1)) 〇 10 315268修正本 ^48928
發明内容】 土於至目前為止之 果，抗HIV劑可有樂理研究的發現以及所得臨床結 別是具有接厶酿+》用於預防愛滋病的發作及其治療，特 m f用之化合物可提供有效抗HIV劑。 因此，本發明> a μ 之目的係提供具有抗HIV作用之藥劑， 、疋具有接合酶抑制作用之藥劑。 發明人密集進行研究試圖找出一種具有抗HIV作用之 化合物，特別是具有接合酶抑制作用之化合物，而完成 發明。 因此，本發明顯示於如下（1)至（41)。 (1)一種抗人類免疫缺乏病毒（HIV)劑，包含下式⑴表示之 4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分··
其中 315268修正本 11 1248928 環Cy為視需要地經以〗至5個選自如下A組之取代基取 代之碳環基或視需要地經以1至5個選自如 下取代之雜 其中該雜環基為除了碳原子外，含有至少_個 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和 或不飽和環； A組為由氰基、苯基v硝基、鹵原子、Gy烷 基、鹵Ci-4烷基、鹵0^4烷氧基、、_SRal、 -NRalRa2、-C0NW、-S〇2NRalRa2、c〇Ra3、 _NR CORa3、-S〇2Ra3、-NRalS02Ra3、-CO〇Ral 及-NRa2CO〇Ra3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫 原子、C^4烷基或苄基，以及Ra3為烧 基；
Rl為選自如下B組之取代基或視需要地經以i至3個選 自自原子及如下B組之取代基取代之Ci_】Q烷基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述a組 之取代基取代之C3_1G碳環基、視需要地經以1至 5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 剷)、_ORa4、_SRa4、_NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、 -S02NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-S02Ra6、 -NRa4S02Ra6、-COORa4 及 _NRa5c〇〇Ra6 組成之群組 其中R及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、Cid烧基、視需要地經以1至5個選自前 315268修正本 12 1248928 述A組之取代基取代之c3·! 0碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述Α組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為（^-4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3_1()碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； R2為氫原子或C 1-4烧基； R31為氫原子、氰基、羥基、胺基、硝基、鹵原子、0:^4烷 基、C〗·4烧氧基、CL4烧基硫基、鹵Ci-4烧基或鹵C!-4 烷氧基； X 為C-R32或氮原子；以及 Y 為C-R33或氮原子 其中R32及R33為相同或相異且各自為氫原子、氰 基、硝基、函原子、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之C3 · 1 〇碳環基、選擇性經以 1至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定 義如前），或視需要地經以1至3個選自鹵原子及 前述B組取代基取代之Cmo烷基、-〇Ra7、、 _NRa7Ra8、-NRa7CORa9、_COORal〇 或养CH_NRaio
Rall
其中Ra7及Ra8為相同或相異且各自為氫原子 或B組或視需要地經以1至3個選自鹵片子 及前述B組之取代基取代之Cl ]〇烷基，rW 315268修正本 13 1248928 為c1:4烧基，及nRa"為相同或相異且 各自為氫原子4CN4烧基。 (2) 如 (3) 如前述⑴項之抗mv劑，其中Cy環為 …
其中 ► 4 R及R6為相同或相異且各自為選自如下A組之取代基 其中A組為由氣基、苯基、靖基、南原子、基、 i c】.4 烷基' _ Cl-4 烷氧基、·01^、_SRal、_NRalRa2 -CONRalRa2、-S〇2NRalRa2、_c〇Ra3 x al , 、_NRaic〇Ra3、 -S〇2Ra3、-NRalS〇 Ra3、_c〇 “ K 及 _NRa2C〇〇Ra3 組成 之群組 其中me為相同或相異，且各自為氯原子、 Cm烷基或苄基，以及Ra3為烷基； R5為選自氫原子及A組之取代基，以及R4及r5可與其取 代之本環共同形成一個稍合環；以及 m為〇或i至3之整數，以及當瓜為2或3時，爪個r( 可相同或相異。 (4) 如前述（1)項之抗HIV劑，其中R2為氣原子。 (5) —種以下式[II]表示之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可 接受之鹽·· 315268修正本 14 1248928
其中 ,4 R及R6為相同或相異且各自為 ^ ^ 、自如下A組之取代基 /、中A組為由乳基、苯基肖美 + 土 ή暴、鹵原子、Cm烷基、 齒 C】_4 烷基、ώ。丨-4 烷氧基、_〇Rai、_sRai、_NRaiRa2、 •C〇NRalRa2 χ -SO〇NRalPa2 广八 冲NR R、_C0Ra3、_NRalc〇Ra3、 -S〇2Ra3、_NRal 3 及-NRa2COORa3 組 成之群組 其中Ral&Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、 ?_4院基或节基，以及Ra3為k烧基； 1“氫原子及前述A組之取代基，以及尺4及r5可與 八取代之笨環共同形成一個稠合環； Π1為〇或1至 ^ ^ 之整數’以及當^^為2或3時，m個R6 可相同或相異； R1為選自& π u z °且之取代基或視需要地經以1至3個選 1子及如TB組之取代基取代之Cm〇烧基 /、中B組為視需要地經以1至5個選自前述A組 5 ^基取代之C3]〇碳環基、視需要地經以1至 _個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 引其中’該雜環基為除含碳原子外，含有至少一個 15 315268修正本 1248928 、自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不 ^ -NR-R- . -CONR-R-. S〇^NRa4R^TTc〇Ra^TTNR^c〇R^TTS〇2Ra^— _NR S〇2Ra6、_c〇〇R“及·NRa5cc)()Ra6 組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、c 1 _4烷基、視需要地經以2至5個選自前 述A組之取代基取代之碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為（^一烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之Cm碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； R為氫原子、氰基 '羥基、胺基、硝基、函原子、。丨4烷 基、C!-4烷氧基' c丨-4烷基硫基、_匸丨“烷基或鹵cl4 烷氧基；以及 R32 及 R33 為相同或相異且各自為氫原子、氰基、硝基、鹵原子、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代基取代之 C3-10碳環基、視需要地經以1至5個選自前述a組之 取代基取代之雜環基（定義如前），或視需要地經以1至 3個選自i原子及前述b組之取代基取代之烷 基…0Ra7、_SRa7、_NRa7Ra8、_NRa7CORa9、_COORa10 或-N = CH-NRal0Ra11 16 315268修正本 1248928 其中R及Ra8為相同或相異且各自為氫原子、B 組或視需要地個選自齒原子及前逆卜且 及Ra"為相同或相異且各自為氫原子或c丨一烷基。 ⑹如前述（5)項之4·氧代喹啉化合物，其巾r31為氯原子' 氰基、羥基或Cm烷氧基，或其醫藥上可接受之鹽。 ⑺如前述（6)項之4_氧代喹琳化合物，其巾r31為氣原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 (8)如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中 33
R32 及 R 為相同或相異且各自為氫原子；氰基；㈣子；視需要 地經以1 i 5個選自如下A組之取代基取代之雜環基， 其中該雜環基為除含碳原子外，含有至少一個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 環，以及A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、 Ci-4 烷基、_ c!_4 烷基、_ Ci 4 烷氧基、_〇Ral、 -SRal、_NRalRa2、-C0NRaiRa2、s〇2NRalRa2 -CORa3、-NRaiC0Ra3、_s〇2Ra3、NRals〇2Ra3、 -COORal及组成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、C〗_4烧基或苄基，以及Ra3為4烷基； 視需要地經以丨至3個選自函原子及如下B組之取代 基取代之C丨-]〇烧基， 17 315268修正本 1248928 [其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之C 3-10 碳環基、視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）、-ORa4、，SRa4、·ΝΪ^4!^5、-CONRa4Ra5、-S02 NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-S02Ra6、-NRa4 S02
Ra6、-COORa4 及·ΝΙ^5(：ΟΟΙ^6 組成之群組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C】一烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之C 3 · 1 G碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為Ci4烷基、 視舄要地經以1至5個選自前述a組之取代 基取代之Cm碳環基、視需要地經以丨至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）]; -ORa7 ; -SRa7 ; -NRa7Ra8 -N=CH-NRal0Ra11 ;-NRa7C〇Ra9 ; -CO〇Ra10 或
其中Ra及Ra為相同或相異且各自為氯原子、B
組或視需要地經以1至3個選自•原子及前述B 組之取代基取代之基，Ra9為CM烧基， 及Πκ-為相同或相異且各自為氯原子或 c 1 -4烧基。 鹽藥上可接受之 (9)如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物或其 鹽，其中 〃 315268修正本 18 1248928 R為氫原子；氰基；鹵原子；視需要地經以1至3個選自 鹵原子及如下B組之取代基取代之（：！.】〇烷基， [其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之C3-1G碳環基、視需要地經以i 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其 中，該雜環基為除了碳原子外，含有至少一個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 環)、_0Ra4、-SRa4、_NRa4Ra5、_C〇NRa4Ra5、 ^ -S02NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-S02Ra6、 •NRa4S02Ra6、-CoorH 及 NRa5c〇〇Ra6 組成之群 組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C】·4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述Α組之取代基取代之c3_iq碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及尺“為Cm烷基、· 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之cnG碳環基或視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）]; -OR、-SRa7、-NRa7Ra8、NRa7c〇Ra9 或 c〇〇Ral0 ，、中R及R為相同或相異且各自為氫原子、B 組或視需要地經以1至3個選自鹵原子及前述B 組之取代基取代之k院基，及 315268修正本 19 1248928
Ral()為氫原子或Cw烧基。 (10)如前述（9)項之4-氧代喹啉化合物，其中R32為氫序 自為氫原子、B組或視需要地經以i至3個選自_原子及 前述B組之取代基取代之Ci i〇烷基’或其醫藥上可接受 之鹽。 ⑴)如前述(8)項之4·氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中 R33為氫原子； 視需要地經以！至3個選自幽原子及如下^组之取代 基取代之Cug烷基 [其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之C3_i❹碳環基、視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其 中4雜環基為除含碳原子外，含有至少一個選自 氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和
環）、-0R“、_SR NRa4Ra5、c〇NR“Ra5、JR
Nay4Ra5、韻 “、-nr“c〇r “、-soa nr“s〇2 Ra6' -COOR“及 _NRa5c〇〇Ra6 组成之群組· 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、Ci·4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之c310碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述A組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為Ci4烷基、 20 315268修正本 1248928 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之C3 · 1 〇碳環基或視需要地經以1至5 如前）] -0Ra7 ;或-NRa7Ra8 其中Ra7及1^8為相同或相異且各自為氫原子、]3 組或視需要地經以1至3個選自_原子及前述b 組之取代基取代之Cl 1〇烷基。 (12)如前述（11)項之4_氧代喹啉化合物，其中 R33 為氫原子、_〇Ra7 或 _NRa7Ra8 八中R及R為相同或相異且各自為氫原子、b 組或視需要地經以1至3個選自鹵原子之前述B 組取代基取代之Cm烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (13)如前述（8)至（12)項中任一項之4•氧代喹琳化合物，直 中 、
Ra7 及 Ra8 為相同或相異且各自為視需要地經以1至3個選自 鹵原子及如下B組之取代基取代之Ci iq烷基，其 中B組為由視需要地經以1至5個選自前述A組 之取代基取代之Cs_1G碳環基、視需要地經以！至 5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（其中該 雜％基為除了碳原子外，含有至少一個選自氮原 氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和 315268修正本 21 1248928 環），，0Ra4、-SRa4、_NR“Ra5、_c〇NRa4Ra5、 -S02NRa4Ra5、·〇：〇κ“、、NRa4c〇Ra6、、 ：^aTS〇^7TC〇^a^NRayc〇〇Ra^^^a 其中Ra4及Ra5為相同或粗異且各自為氫原 子、Cl·4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之c31G碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前），以及Ra6為CN4烷基、 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之ChiG碳環基或視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）； 或其醫藥上可接受之鹽。 (14)如前述（5)項之4_氧代喹啉化合物，其中 R及R為相同或相異且各自選自氰基、苯基、硝基、鹵原 子、Cl_4院基、鹵CV4烷基、鹵CV4烷氧基、-〇Ra1、 _SRal、-NRalRa2、c〇NRalRa2、s〇2NRalRa2、 -NH COR 3、_S〇2Ra3、NRa2c〇〇Ra3 及 c〇〇Ral 之取代基 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、Cl·4烷基或苄基，以及Ra3為Ci-4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (15)如刖述（14)項之4·氧代喹啉化合物，其中 R4為苯基、函原子、U基、鹵烧氧基、观“、 22 315268修正本 1248928 -NRalc〇Ra3、 -NRalRa2、-CONRalRa2、_S〇2NRaiRa2 -S〇2Ra3、-NRalS〇2Ra3 或 c〇〇Ral 其中 Ral 及
Cm烷基或苄基，以及ru為c]4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (16)如前述（14)項之4-氧代喹啉化合物，其中R4為鹵原子 或其醫藥上可接受之鹽。 (17)如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其中 R5為氫原子、氰基、苯基、硝基、画原子、Ci4烷基、函 C】-4 烷基、_0Ral、_SRal、_NRalRa2、_C〇NRaiRa2、 -S02NRalRa2 或-NRalCORa3 其中R及R為相同或相異，且各自為氫原子、 Cm烧基或苄基，以及Ra3為c1-4烷基， 或其醫藥上可接受之鹽。 (1 8)如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其中R6為齒原子， 或其醫藥上可接受之鹽。 (19) 如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其中⑺為〇或1。 (20) 如前述（5)項之4_氧代嗟啉化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中 R1為視需要地經以1至5個選自如下A組之取代基取代 之C3_1G碳環基， 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、Ci_4 烷基、鹵Cw烷基、鹵CK4烧氧基、-ORal、-SRal、 -NRalRa2、-CONRalRa2、-S〇2NRalRa2、-CORa3、 23 315268修正本 -NMcoe、-S〇2Ra3 …NRa】s〇2Ra3、c〇〇Ra 及 _NRa2COORa3組成之群組， 子、Cw烷基或苄基，以及Ra3為c】_4烷基· 選自-NRa4Ra5、-NRa4CORa6、-NRa4S〇2Ra6 及 -NRa5CO〇Ra6之取代基， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原子、q 烧基、視需要地經以1至5個選自前述a組之取 代基取代之<：3·1()碳環基，或視需要地經以1至$ 個選自前述Α組之取代基取代之雜環基（其中該雜 環基為除含碳原子外，含有至少一個選自氮原子、 氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不飽和環），以 及Ra6為ci-4烷基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之C3-1G碳環基，或視需要地 經以1至5個選自前述A組之取代基取代之雜環 基（定義如前）；或 視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取代基取 代之Cmo烷基， 其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述a 組之取代基取代之C3_1()碳環基、視需要地經以1 至5個選自前述a組之取代基取代之雜環基（定義 如前)、_0Ra4、_SRa4、·NRWRa5、_CONRa4Ra5、 _S02NRa4Ra5、_c〇Ra6、_NRa4 CORa6、_S02Ra6、 _NRa4S〇2Ra6、_COORa4 及 _NRa5COORa6(其中 Ra4、 24 315268修正本 1248928
Ra5、Ra6及A組定義如前）組成之群組。 (21)如前述（20)項之4-氧代喹啉化合物，其中 取代之Cwo烷基 其中B組為由視需要地經以1至5個選自前述A 組之取代基取代之C 3 · 1 〇碳環基、視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前）、_0Ra4、_SRa4、_NRa4Ra5、_CONRa4Ra5、 -S02NRa4Ra5、_CORa6、_NRa4CORa6、-S02Ra6、-NRa4 S02Ra6、-COORa4 及-NRa5COORa6 組成之群組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異，且各自為氫原 子、C丨·4烧基、視需要地經以1至5個選自前 述Α組之取代基取代之C3 _ 1 G碳環基、或視需 要地經以1至5個選自前述A組之取代基取 代之雜環基（定義如前），以及1136為<^·4烷 基、視需要地經以1至5個選自前述Α組之 取代基取代之C 3 · 1 G碳環基、或視需要地經以 1至5個選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）， 或其醫藥上可接受之鹽。 (22)如前述（5)項之4-氧代喹啉化合物，其係選自由下列化 合物組成之群組： 5 6_(2,3·二氣T基）-1-(2-羥基乙基）·4-氧代-1，4-二氫喹啉_3, 羧酸（實施例1-1)， 25 3] 5268修正本 1248928 6-(2，3-二氯卞基）-8·氣-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4-二氮哇 啉-3-羧酸（實施例1-2)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2 -甲烧石黃酿基胺基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-3)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-17米。坐-1-基乙基）-4 -氧代-1，4-二氮嗤 啉-3-羧酸（實施例1-4)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-二甲基胺基甲醯基甲基-4-氧代-1,4-二 氫喹啉-3·羧酸（實施例1-5)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-曱基胺基曱醯基曱基-4-氧代-1,4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-6)， 1-胺基甲醯基甲基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫唾琳 -3-羧酸（實施例1-7)， 6-(2,3-二乳卞基)-1-異丙基-4 -氧代-1，4-二氮唾琳-3-叛酸 (實施例1-8)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-胺磺醯基甲基-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-9)， 1-(2-羧基乙基）-6-(2,3-二氯〒基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-10)， 1-(2-經基乙基）-6 -奈-1-基甲基-4-氧代-1，4-二氮嗤琳· 3 -竣 酸（實施例1-11)， 6-(2,3·二氯卞基）-1-(2_經基乙基）-4 -氧代-1,4-二氮唾琳- 3-羧酸曱酯（實施例1-12)， 1-(2-胺基甲醯基乙基）-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-13)， 26 315268修正本 1248928 6-(2,3-二氯苄基）·4_氧代-1-(2-氧代 羧酸（實施例1-14)， 丙基M，4-二氫喹啉_3_
基二氫唼啉_3•羧酸 6-(2,3-二氯苄基l·4·氧代-1-笨乙 (實施例1-16)， 6-(2,3-二氣卞基）*"1 (3·本丙基）_4_氧代1 酸（實施例卜口）， 氫喹啉-3-羧 6_(2,3_二氯节基）-1-異丁基氧代_ (實施例1-18)， 二氫唼琳羧酸
6-(2,3_二氯T基）·卜（4_苯基丁基氡代· j 羧酸（實施例1-19)， 氣嘆啉 1-聯苯-2-基甲基-6-(2,3-二氣苄基）·4·氧代1 -3-羧酸（實施例I-20) ’ —氣嘆啉 6-(2,3-二氯苄基）-卜（4-羥基丁基）-扣氧代4 4 一 — 羧酸（實施例1-21)， 〜氣_啉、3· 1-苯并[b]噻吩-2-基曱基- 6-(2，3-二氣节基） 氫喹琳-3-羧酸（實施例丨·22)， 6-(2,3-二氯苄基）-l_(3,4-二氣苄基）-扣氧代 -3-羧酸（實施例1-23) ’ *4- 氧代-1
一 ，4' 氫_啉 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-二甲基胺基乙基）_4
乳代-1 4 - X 喹啉-3-羧酸（實施例I·24)， ’ 〜氧 氫唼啉^ 6-(2,3-二氯苄基）-1-(3-羥基丙基）-4-氧代、 羧酸（實施例1-25)， 27 1248928 6-(2,3-二氣节基l· 1-(2-甲氧基乙基）-心氧代q，‘二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-26)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2,2,2-二氟乙基）_4-氧代·ι心二氮唾 啉-3-羧酸（實施例1-27)， 1-Μ基甲基-6-(2,3-二氣节基）-4-氧代“，^二氫喹啉·3·叛 酸（實施例1-28)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-[2-(4-曱基噻唾-5-基）乙基]_4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-29)， 6-(2,3-二氣Τ基）-1-(2-經基丙基）-4-氧代·i，4•二氫喹啉_3· 羧酸（實施例1-30)， 6-(2,3-二乳卞基）-1·(2 -甲基硫基乙基）-4·氧代4 -二氮嗤 琳-3-羧酸（實施例1-32)， 6-(2-氯-6-氟卞基）-1-(2_羥基乙基）-‘氧代-匕‘二氫唾啉 -3-羧酸（實施例1-33)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(5-羥基戊基）-4-氧代-l4_二氫嗤啉·3_ 叛酸（實施例1 - 3 4)， 6-(2,3-二乳卞基）-1-(2-嗎琳-4-基乙基）_4-氧代_1，4-二氯嗤 啉-3-羧酸（實施例1-35)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫嗤啉-3-叛酸（實 施例1-3 6)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-乙基-4-氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實 施例1 - 3 7) ’ 6-(2,3-二氯卞基）-4-氧代-1-丙基-1，4-二氫喹啉_3_繞酸（實 施例1 - 3 8) ’ 28 315268修正本 1248928 1-丁基- 6- (2，3-二氣卞基）-4 -氧代-1，4 -二氮唾琳-3-緩酸（實 施例1-3 9)， 1-壤戍基甲基-6-(2,3-二氣卞基）-4-氧代-1，4-二氮嗤琳-3_ 羧酸（實施例1-40)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2 -甲烧項酿基乙基）-4-氧代-1，4 -二氮 喹啉-3-羧酸（實施例1-41)， 1-環己基甲基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-42)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-經基-2-苯基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氯 喹啉-3-羧酸（實施例1-43)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2_氟乙基）-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧 酸（實施例1-44)， 6-(2,3-二氣卞基）-4 -氧代-1-(2-0比σ定-2-基乙基）-1，4-二氮嘆 啉-3-羧酸（實施例1-45)， 1-(2·胺基乙基）-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例1-46)， 6-(2,3-二氣卞基）·1·(2 -經基-2-甲基丙基）-4 -氧代-1,4 -二風 喹啉-3-羧酸（實施例1-47)， 1-(2-乙醯基胺基乙基）-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3_羧酸（實施例1-48)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-乙氧綠基胺基乙基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-49)， 6-(2,3-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-50)， 29 315268修正本 1248928 6- (2 -氯-4-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氳嗤琳 -3-羧酸（實施例1-51)， 6·(2-氣卞基）-4 -氧代-1-苯乙基-1，4 -二氯嗤琳-3-竣酸（貫施 例 1_65)， 6-(2-氣-3-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-66)， 6-(2,3·二氯苄基）_1_甲基硫基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹琳 -3-羧酸（實施例1-68)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-甲烷磺醯基甲基-4-氧代二氫喹琳 -3-羧酸（實施例1-69)， 1-第三丁基胺磺醯基甲基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二 氫喹琳-3-羧酸（實施例1-70)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-甲基胺磺醯基曱基-4-氧代-M-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-71)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-二曱基胺石黃酿基曱基-4 -氧代-1，4 -二氮 喹啉-3-羧酸（實施例1-72)， 6-(2-氯-3,6-二氟苄基）-1-(2•羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 琳-3-羧酸（實施例1-73)， 6-(2,3·二氯卞基）-1-(2,3-二經基丙基）-4 -氧代-1，4 -二氫嗤 啉-3-羧酸（實施例1-74)， 6-(2·氯-6-氟苄基）-1-胺磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫嗤啉 -3-羧酸（實施例1-75)， 6-(2 -氯-6-氟卞基）-1·曱基胺石黃酿基甲基-4-氧代-1，4 -二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-76)， 30 315268修正本 1248928 6-(2-氯氟苄基^二甲基胺磺醯基甲基·4 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-77)， 氧代 _1，扣 基乙代· -3-羧酸（實施例^79)， ，4_二氫喹啉 6-(2-溴苄基）·1-(2_羥基乙基）_4_氧代4 _ — 5 一氧唼啉-3 μ ^ (實施例丨·80)， 羧黾 6-(2-氯_3_曱氧基〒基）-1-(2-羥基乙基）、4、 氧代 _1，4·二 氫唼 啉-3-羧酸（實施例^2)， 1-(2_羥基乙基）-6-(2-甲烷磺醯基苄基）_4_氧代 啉-3-羧酸（實施例丨-85)， 6-聯苯-2-基甲基-1-(2-經基乙基）-4-氧代· 1 羧酸（實施例卜86)， 氫喹啉·3- 6-(2-氯Τ基）-1_(2-經基乙基）_4_氧代-1 4 —— ，·—氧喹啉 (實施例1-87)， 6-(2-氯-5-曱基硫基卞基）-1-(2-羥基乙基）一4 '1,4· 氫喹 羧酸 氧代_1，4_ 喹啉-3-羧酸（實施例i-92)， -一氫 1-(2-羥基乙基）-4-氧代-6-(2-三氟甲氧基节烏）1 啉-3-羧酸（實施例1-93)， ’ — 6_(2_氯_5_甲基苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代 氫喹 _1，4- -3-羧酸（實施例1-97)， —氧喹咻 6-(3 -氣-2-氟卞基）-卜（2-M基乙基）-4 -氧代·] A ? T - -3-羧酸（實施例1-99)， 6_(3_氣_2,6_二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代 啉-3-羧酸（實施例卜10〇)， 氫唼啉 一 1，4、 氫嘆 315268 修正: 31 1248928 6.(2,3-二氣节基）小(2·經基〔基）+甲氧基|氧代 氫喹啉-3-羧酸（實施例^101)， ， (實施例1-1 〇 2)， 1 於美-6-(2,3-二氯节基）_4_ 氧代-1，4一 & μ 4， 卜胺暴〇 W， 〜虱喹啉-3-羧酸（實 施例2 -1) ’ •氣代·1，4-二氣唼 啉 6彳2,3-二氣T基）*"卜甲氧幾基胺基 -3-羧酸（實施例2-2)， •It二氫唾啉-3, 羧 卜乙醯胺基-6_(2,3-二氣苄基）-4-氧代、 酸（實施例2-3) ’ 6-(2,3-二氣苄基h1-曱烷磺醯胺基氧代二氫唼啉 -3-羧酸（實施例2_4) ’ 6_(2,3-二氣苄基）小(N-甲院續酿基甲基胺基）_4_氧代 _1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例2_5)， 6-(2,3-二氣T基）-1_二甲基胺基I氧代义4_二氫__3_ 羧酸（實施例2-6) ’ 6-(2,3-二氯节基）-1_甲基胺基I氧代-丨，4_二氫喹啉_3•竣 酸（實施例2-7) ’ 6-(2,3-二氣节基）小乙基胺基-4-氧代十4_二氫嘆琳_3_緩 酸（實施例2-8) ’ 6-(2,3·二氯苄基）-卜（2_羥基乙基）-5-甲氧基_4_氧代·^ 4 一 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-1)， 6-(3-氯-2-甲基节基HI經基乙基）-4-氧代q，4_:氫嗤琳 -3-羧酸（實施例3-2) ’ 315268修正本 32 1248928 氫唼 6-(3-氯-2-甲氧基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4•氧代4，4 啉-3-羧酸（實施例3_3)， 卜（3-氣-2-氟苄基 二氫喹啉-3·羧酸（實施例3-4)， ’ 氫
6-(2,3-二氯〒基）-5-羥基-1-(2-羥基乙基）-4·氧代 喹啉-3-羧酸（實施例3-5)， 6-(2,3-二氯苄基）-7_羥基-1-(2-羥基乙基）·扣氧代 喹啉-3-羧酸（實施例3-6)， 氫唼啉 1-(2_羥基乙基）-6-(2-曱基胺基苄基）-4-氧代-1 4… ， %*丨· _ -3-羧酸（實施例3-7) ’
6-(2-二甲基胺基苄基）-1-(2-羥基乙基）-‘氧代-i 啉-3-羧酸（實施例3-8)， 酸（實 6· (2,3-二氣节基）-4-氧代-1-苯基-1，4_二氫嘆啉_3_竣 施例3- 9)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-[2-羥基_丨_(羥基曱基）乙基]氣代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-10)， 1-環丁基·6_(2,3_ —氣卞基）_4·氧代_1，4_二氫喹琳4竣酸 (實施例3-12)， ' 1-環戊基-6-(2,3-二氣Τ基）_4_氧代^，‘二氫喹啉·3·羧酸 (實施例3-13)， 夂 6-(2,3-二氣〒基）_1·(2-羥基乙基）_8_甲氧基_心氧代 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-14)， ’ 6-(2-一甲基胺石黃醢基卞基）_1_(2_經基乙基）_4_氧代_14 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-16)， 你 γρ 士 33 1248928 6-(3 -氯-2,4-二氟卞基）-1-(2-經基乙基）4 啉羧酸（實施例3-丨7)， 氣代d，4-二氫喹 酸（實施例3 -1 8) ’ 一^氧嘆啉-3-缓 1-(2-經基乙基）-6-(2 -甲基胺確酿基节義） 喹啉-3-羧酸（實施例3-19)， 氣代-I，4-二氫 6- (2,3-二氣T基）-7·乙氧基-丨气孓羥基乙義）* 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-20)， ,-氧代-I，4 7- 氯·6-(2,3-二氯卞基；M-(2-羥基乙基）_4 ^ 、 啉-3-羧酸（實施例3-21)， 4’4· 6-(2,3-二氣〒基）-1-(2-經基乙基）-4-氧代7 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-22)， 〜氣甲基 (S)-6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-(2·經基-1-甲基 基）* 4 ·羞 /b - 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-23)， 乳代-1，4- (R)-6-(3-氣-2-氟〒基）-1-(2-羥基-1-甲基 基）-4-氣抑1 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-24)， κ代-1，馭 6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-(2-沒基乙基）·4_氧代_ 一 _ · jg* -1，4 -二氮嗤琳-3-叛酸（實施例3-25)， 6- (3 -氣-2-氟卞基）-1-[2 -經基-1-(經基甲基）乙基]4氧代 -1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-26)， 7- 氰基-6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基乙基）-4_氧代-it二氣 喹琳-3-羧酸（實施例3-27)， 6-(2-乙基曱基胺基卞基）-1-(2-Μ基乙基）_4·氧代_1，4_二氮 喹啉-3-羧酸（實施例3-28)， 315268絛正太 34 1248928 6-[2-(N-曱基-N-丙基胺基）苄基羥基乙基）·私氧代 -1，4-二氫喹琳-3-叛酸（實施例3-29)， 6-[2-(N-苄基-N-甲基胺基）〒基]羥基乙 _1，4-二氫喹啉-3·羧酸（實施例3-30)， 6-[2-(N-甲烷磺醯基-N-甲基胺基）〒基羥基乙 备）_4_ 氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-31)， 6-[2_(N-異丙基-N_甲基胺基）节基]-1_(2·經基乙基氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-32)， 1一第三丁基_6_(3 -氣_2·氣〒基）-‘氧代- I，4-二氫嘆琳_3叛 酸（實施例3-33)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-8-甲氧基氧代· j 4 二氫喹啉·3-羧酸（實施例3-34)， 8-胺基-6- (3·氣-2-氟卞基）_1-(2-經基乙基）-4 -氧代·;[ 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-35)， 7- 羧基·6·(2,3·二氯苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-I，4·二氣 喹啉-3-羧酸（實施例3-36)， 6-(3 -氯-2,6-二氟卞基）-1-(2-沒基乙基）-8 -甲氧基-氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-37)， 6-(3 -氣-2-氣卞基）-8 -二甲基胺基基乙基）_4-氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-38)， 8- 乙醯基胺基-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-39)， 5 -氰基- 6- (2，3-二氣卞基）-1-(2 -經基乙基）-4 -氧代-1,4 -二氫 喹啉-3-羧酸（實施例3-40)， 35 315268條正木 1248928 氣代
6-[2-(N-乙酿基-甲基胺基）卞基]-1·(2-經基乙基） -1，4-二氩喹琳-3-羧酸（實施例3-41)， 啉-3-羧酸（實施例3-42) ’ 6-(3•氣- 2-1卞基）-卜（1’卜一甲基_2-|里基乙基）_4、氣代 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_43)， 6-(3 -氣氟节基）-7 -乙乳基(2-經基乙基）_4_氡代1 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_44)， ’ 6-(3-氣-2-氟苄基）-7,8-二曱氧基-1-(2-羥基乙基）、4、氣代 -1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-45)， 6-(3"·氯氣卞基-乙乳基- id2 -說基乙基）_4_氣代1 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-47)， 6-(3-氣_2·氟〒基）-1-(2-羥基乙基）-8-甲基胺基氣代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-48)， 6-(3-氯氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代_7·丙氧基_丨，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-49)， 6-(3 -氣-2-敗节基）-7-(二甲基胺基亞甲基胺基）-1-(2 -經基 乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-50)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_7·甲氧基-4-氧代-κ 二氫喹啉-3-羧酸甲酯（實施例3-:51)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）·4-氧代-8-苯氧基-ΐ，4· 二氫喹啉-3_羧酸（實施例3-52)， 6-(3 -氯-2 -氣节基）-1-(2-經基乙基-異丙乳基-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-53)， 36 315268修正本 1248928 6-(3-氯-2-氟苄基）-^(2-羥基乙基）-扣氧代4·丙基胺基 _1，4_二氫喹琳-3-羧酸（實施例3_54) ’ -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例h55)， ^^-^-氣心-氟节基分卜口-羥基-卜甲基乙基广^甲氧基^· 氧代_1，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-56)， (S)-6-(3-氣-2,6-二氟苄基）4-(2-羥基-1·甲基乙基）·8·曱氣 基-4-氧代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_57)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-卜（2-羥基乙基）_4_氧代·8_丙氧基-K 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_58) ’ 6-(3-氣-2-氟苄基）_卜（2_羥基乙基）_8_異丙氧基_4·氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-59)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基羥基甲基）丙基l·4·氧代_1，4· 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-60)， (S)-6-(3-氯-2-氟Τ基）-7-乙氧基-1·(2-羥基-1-甲基乙基）、4、 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_61)， 6-(3-氣-2-氟Τ基）-7-二甲基胺基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-62)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7-環己基甲氧基·1-(2-羥基乙基）-4-氧 代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-63)， 6_(3·氣-2-氟苄基）-8-二乙基胺基-1-(2-羥基乙基）·‘氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-64)， 6-(3·氣-2-氟〒基）-7-甲基胺基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代 -I，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3·65)， 37 315268修正本 1248928 6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代- 7-¾略。定-1-基 -1,4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-66)， (S)-6-(3 -氣-2-氟卞基）-8 -乙氧基-1-(2-經基_1_甲基乙基）-4_ 氧代-I，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-67)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）_7_乙氧基-1-[1-(羥基曱基）丙基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-68)， 6-(3 -氯-2-氟卞基）-8-環己基曱氧基·1-(2-經基乙基）-4 -氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-69)， φ (8)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-羥基甲基-2-甲基丙基）-4-氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-70)， (S)-6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(1-輕基曱基-3-甲基丁基）-4 -氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-71)， (S)-6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-[1-(經基甲基）丙基]-7 -異丙氧基 -4-氧代-Μ-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·?2)， (S)-6-(3-氯·2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丙基]-7·甲氧基-4-氧代-Μ-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-73)， 參 (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1-甲基乙基）-7-異丙基-4-氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-74)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1_[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙 基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_75)， 6-(3-氣-2-氟〒基）-1-(2-羥基乙基）-7-(2-羥基乙氧基）-4-氧 代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-76)， 6-(3 -氯-2-氣卞基）-1-(2-經基乙基）-7-(3-經基丙氧基）-4 -氧 代-1，4-二氫喹琳-3·羧酸（實施例3-77)， 38 315268修正本 1248928 6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(2-.基乙基）-8-(2-經基乙基胺& ) 氧代-1，4-二氩喹啉-3-羧酸（實施例3-78)， ^-7^^(3:11-2-氟苄基）-1-[1-(羥基 甲基）丙基]-8 氧基、4. 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-79)， (S)-6-(3 -氣-2 -氟节基）-8-二甲基胺基-1-(2-經基- I·甲義 基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-80)， (S)-6-(3-氯氟苄基）-1-(2-羥基-1·苯基乙基）·4·氧代^ $ 二氫喹琳-3-羧酸（實施例3_81)， (S)-6-(3•氣-2_狀节基）-1-[1-(經基甲基）丁基]_4_氧代】 A 5 τ - 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-82)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-卜（（13,28)-1-羥基甲基-2-甲基丁基>4 氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-83)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1-甲基乙基）-7-甲氧基_4 氧代-1，4-二氫嗤啉-3-叛酸（實施例3-84)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-〒基-2-羥基乙基）-4-氧代_1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-85)， 6-(2-氣-5-甲烷磺醯基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1 ‘一 氫喹琳-3-羧酸（實施例4-1)， 6-(2-乙基T基）-1-(2-經基乙基）-4-氧代- I，4·二氫喹啉_3_緩 酸（實施例4-4)， 6-(2-氯-5-甲基苄基）· 1-(2-羥基乙基）-‘氧代-丨〆·二氫喹啉 -3-羧酸（實施例4-5)， 6-(2-氣-5-氟〒基）-1_(2-輕基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 羧酸（實施例4-6)， 39 315268修正本 1248928 6-(5-溴-2-氣苄基）-l_(2-羥基乙基）-4-氡你】/ 艽代-1，4·二氫喹啉 -3-羧酸（實施例4-7)， 土 J 虱代_1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例4-9)， 6-(2-氣羥基苄基）-1-(2_羥基乙基）·4·羞# ，^ ^虱代_1，‘二氫喹啉 •3-羧酸（實施例4-11)， 6-(2,3·二氯〒基）-5-氟-Η2々基乙基）+氧代·i，心二氫嗤 啉-3-羧酸（實施例4-12)， 6-(2-乙氧基苄基）-1-(2-羥基乙基）-t氧代 羧酸（實施例4-13)， _1，4-二氫喹啉_3_
6-(2-經基节基）4-(2-經基乙基）·4·氧代二氫嗤啉_3_缓 酸（實施例4-14)， 6-(2,3-二氣卞基）-7 -曱基-1-(2-經基乙基）_4_氧代_ι 喹啉-3-羧酸（實施例4-15)，
(S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基-1-甲基乙基）_8•異丙氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-16)， (S)-6-(3 -氯-2·氟卞基）-1-[1-(經基甲基）丙基]_8_異丙氧基 -4-氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-17)， (S)-6-(3 -氣-2-氟卞基）-1-(1-環己基-2-經基乙基）·4_氧代 -1，4-二氫喹啉_3-羧酸（實施例4-18)， (3)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-羥基甲基-2-甲基丙基）_7_異丙 氧基-心乳代- I，4 - 一氣嗤琳-3-緩酸（實施例4-19)， (S)-6-(3-氣-2_氟苄基二甲基4-(羥基甲基）丙 基]-7-異丙氧基-4·氧代-丨，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例 40 315268修正本 1248928 4-20)， (S)-6-(3德·夂氣苄基乙氫基·卜[卜（羧基甲基）丙基]·1 2 3 4 5· 41 315268修正本 1 最代 _ 1 ---- ，一 ()(氣、2 -氟节基）_1_[2_環己基_1_(經基甲基）乙基]-4- 氯代-1 4· 一知 ’一氧嘆琳_3_緩酸（實施例4_22) ’ (S)-6-(3-氣氟苄基·羥基甲基_3_甲基丁基）-7_異丙 氧基4氧代_1，4-二氫喹啉_3·羧酸（實施例4-23)， 2 (S)_6-(3-氣氟苄基）_^〇_羥基甲基_2_甲基丙基）·8·異丙 氧土 氧代―1，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_24)， 3 (S)-6-(3-氣氟苄基）_卜（卜羥基甲基_3-甲基丁基）·8-異丙 氧基氧代,4-二氫喹啉_3-羧酸（實施例4_25)， 4 (S)-6-(h氣氟Τ基Η2,2-二甲基-W羥基甲基）丙基]_8_ 異丙氧基氣代-1，4-二氫喹啉-3-叛酸（實施例4-26)， 5 6_(3-氣氟苄基）-l-((lS，2S)-l-羥基甲基-2-甲基丁基）-7- 甲 ft 4 备、 _ •虱代_1，‘二氫唾琳-3-羧酸（實施例4-27)， 1248928 基-4-氧代-1，4-二氮喹琳-3-羧酸（實施例4-32)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙 基]-7 -甲氧基-4-氧代-1，4 -二氮嗤琳-3-竣酸（實施例4-33) ’ (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）·1-[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙 基]-8 -甲氧基-4-氧代-1，4 -二氮嗤琳-3-叛酸（實施例4-34)’ (S)_6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]-7-異丙氧基 -4-氧代·1，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-35)， (S)-6-(3 -氯-2-敗卞基）-7 -乙氧基-1-[1-(經基甲基）丁基]-4-氧代-1，4-二氫唾啉-3-羧酸（實施例4-36)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-8-乙氧基-l-[2,2-二曱基-1-(羥基甲 基）丙基]-4-氧代-1,4-二氫唾琳-3-羧酸（實施例4-37)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3·羧酸（實施例4-38)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-((13,23)-1-羥基曱基-2-甲基丁基）-7-異丙氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-39)， (S)-6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-(1-環己基-2-經基乙基）-7-異丙氧 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-40)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(1-¾己基-2-經基乙基）-8·乙氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-41)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(1-環己基-2_經基乙基）-7 -曱氧基 -4-氧代·1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-42)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-7-乙氧基 -4_氧代-1，心二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-43)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-8-甲氧基 42 315268修正本 1248928 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-44)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(1-羥基曱基-2-甲基丙 酸（實施例^ (3)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-羥基曱基-2-甲基丙基）_8_甲氧 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-46)， (S)-6-(3-氯-2-氟T基）-卜[1-(羥基曱基）丁基]-8·異丙氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-47)， (S)-6-(3-氣·2_氟苄基）-8-乙氧基-1-[1-(羥基曱基）丁基]·4_ 氧代-I，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例448)， (S)-6-(3-氣-2-氟〒基）-1-[1-(羥基甲基）丁基]-8-甲氧基·4_ 氧代-1，4-二氫喹_ - 3-叛酸（實施例4-49)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）_8_異丙氧 基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-50)及 (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-卜[2,2-二甲基-1-(羥基曱基）丙 基]-4_氧代-1，4-二氫嗤啉-3-叛酸（實施例4-52)， 或其醫藥上可接受之鹽。 (23) —種醫藥組成物，包含如前述至（22)項中任一項之 4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種醫藥上 可接受之載劑。 (24) —種接合酶抑制劑，包含如前述（1)至（22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成 分。 (25) —種抗病毒劑，包含如前述（5)至（22)項中任一項之4_ 氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 315268修正本 43 1248928 (26) —種抗HIV劑，包含如前述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。 (27) —種抗HIV組成物，包含如前述（1)至（22)項中任一項^ 之4-氧代喹琳化合物或其醫藥上可接受之鹽以及其它一或 多種抗HIV活性物質作為活性成分。 (28) —種抗HIV劑，包含如前述（1)至（22)項中任一項之4· 氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分，與 其它抗HIV劑用於多重藥物療法。 (29) —種如前述（5)至（22)項中任一項之4·氧代喹啉化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造抗HIV劑。 (30) —種如前述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹啉化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造接合酶抑制 劑。 (3 1)—種如前述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹啉化合物 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造抗病毒劑。 (32) —種預防或治療HIV傳染病之方法，包含對哺乳類投 予有效量之如前述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹啉化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 (33) 如前述（32)項之預防或治療HIV傳染病之方法，進一 步包含對該哺乳類投予有效量之至少一種不同的抗HIV活 性物質。 (3 4) —種抑制接合酶之方法，包含對哺乳類投予有效量之 如前述（5)至（22)項中任一項之4-氧代喹琳化合物或其醫藥 上可接受之鹽。 44 315268修正本 1248928 (35) —種預防或治療病毒傳染病之方法，包含對哺乳類投 予有效置之如前述（5)至（22)項中任一項之4_氧代喹啉化合 (36) —種抗HIV組成物，包含如前述（5)至（22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫 藥上可接受之載劑。 (37) —種抑制接合酶之醫藥組成物，包含如前述（5)至（22) 項中任一項之4·氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，φ 以及醫藥上可接受之載劑。 (38) —種抗病毒組成物，包含如前述（5)至（22)項中任一項 之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及一種醫 藥上可接受之載劑。 (39) —種商業包裝，包含前述（36)項之組成物以及相關書面 貝料，該書面資料陳述該組成物可用於或須用於預防或治 療HIV傳染病。 (4〇)—種商業包裝，包含前述（37)項之組成物以及相關書面馨 資料，該書面資料陳述該組成物可用於或須用於抑制接合 酶。 (41)一種商業包裝，包含前述（38)項之組成物以及相關書面 資料，該書面資料陳述該組成物可用於或須用於預防或治 療病毒傳染病。 本說明書使用之各個取代基及各部分定義如後。 「鹵原子」表不氟原子、氯原子、溴原子或碘原子， 較佳為氟原子、氣原子或溴原子。 315268修正本 45 1248928 作為 R32、R33、R4、r5、r6、r6,、r6”、r6，”及 A 組， 以氟原子及氯原子為特佳；作為R35及R5,氣原子為更佳； 3個選自錢子及B組之取代基取代之烧基」之齒原 子，以氟原子為更佳。 「Cl·4烷基」表示含丨至4個碳原子之直鏈或分支烷 基’特別為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二丁基或第三丁基。 及R ’以甲基及乙基為較佳；作為R4、 R、R6、R6,、R6，，、A / ^ R及A組，以甲基、乙基及異丙基為 父佳’以甲基為更佳；作為…及Ra2,以甲基、基乙、丙 基，異丙基為較佳，以甲基為更佳；作為Ra3、Ra9、Ra10、 R及A組，以甲基為較佳；以及作為Ra4及f5，以甲基、 乙基及第三丁基為較佳。 " 「齒c“烷基」為如前文定義之「c"烷基」其經以 9個且較佳…個如前文定義之「齒原子」取代。 其，例包括2-氣乙基、2_氯乙基…臭甲基、3·氣丙 土 乳丙基、4 -氟丁基、4 -氣丁美、-知 翁7笪 丞4虱丁基、二鼠甲基、2,2,2-三 …γ 3,3,3·三氟丙基、4,4,4三氣丁基、五氟乙基、2,2,2· 一亂-1-三氟曱基乙基等。 作為 R31、R4、R5、R6、r6,、r6，， 6 氟甲基為佳。 R及A組’以三
Cl-4烷氧基」 文定義之「C】_4烷基 為-種烧氧基其中其境基部分為如前 」’其特例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、 315268修正本 46 1248928 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。 R31較佳為曱氧基。 C 1 ·4烧基&基」為' —種烧基硫基，其中其烧基部分 為如前文定義之厂q·4烷基」。其特例包括甲基硫基、乙基 硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、 第三丁基硫基等。 較佳R31為甲基硫基。 「鹵C〗·4烷氧基」為一種鹵Ci 4烷氧基，其中鹵烷基 部分為如前文定義之「鹵Cl4烷基」。 其特例包括2-氟乙氧基、2-氣乙氧基、2-溴甲氧基、 3-氟丙氧基、3-氣丙氧基、4_氟丁氧基、4_氯丁氧基、三氟 甲氧基2，2,2_二氟乙氧基、3，3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟 丁氧基、五氟乙氧基、2，2,2-三氟-1-三氟甲基乙氧基等。 較佳R31、RW、R6,、r6”、r6，，，及A組為三氟甲氧 「C3_1G碳環基」為含3至丨〇個碳原子之飽和或不飽 和裱狀烴基，其特例為芳基、環烷基、環烯基或其稠合環。 「芳基」之特例包括苯基、萘基、苯乙基、甘菊環基 等，較佳為苯基及萘基，特佳為苯基。 「裱烷基」之特例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、原冰片基等，較佳為 環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「核烯基」含有至少1個且較佳1或2個雙鍵，其特 例為環丙稀基、環丁婦基、環戊稀基、環戊二烤基、環己 47 315268修正本 1248928 烯基、％己一烯基（2,4_ 美望、歸基、2,5-環己二烯q 基寻）、％庚烯基及環辛烯基等。 埽 包括茚基、四氫茚基、心氫萘 二狗：:，❹ (1，2,3,4-四氫-2_萘基、5 四、—土 …-四氧萘基 4。較佳為本基與不同環 人 奈基 14 -气基A 1 〇衣’例如茚基、四氫茚基， Μ-—虱奈基、1，2,3,4_四 & 「視需要地㈣m 奈基為特佳。 r 至5個選自A組之取代基取代之 :。奴〜為如前文定義之「c3· 要地經以1至5個且較佳s 八係視而 孕乂隹1至3個選自如下A組 取代且包括未經取代之「c3·丨。碳環基」。 代基 「八組」為由氮基、苯基、石肖基'如前文定義之「南 原子」、*别文定義之「C1_4院基」、如前文定義之「齒C1 烷基」、如前文定義之「齒c14烷氧基」、_0Ral、-SRal、 -NRalRa2. -C〇NRaIRa2_s〇2NRalRa2 _C〇Ra3> _NRalc〇Ra3 ^ -S02Ra3、身4〇#、_c〇〇Ral 及 _NRa2c〇〇Ra3 組成之群 :，其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原子、如 前文定義之「Cl·4烷基」或〒基，以及為如前文定義 之「Cm烷基」。 -OR」之特例包括羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、第三丁氧基等。 「-SR」之特例包括巯基、曱基硫基、乙基硫基、丙 基硫基、異丙基硫基、第三丁基硫基等。 「-NRalRa2」之特例包括胺基、甲基胺基、乙基胺基、 48 315268修正本 1248928 丙基胺基、異丙基胺基、第三丁基胺基、二甲基胺基、二 乙基胺基、N-乙基曱基胺基、N-甲基-N-丙基胺基、N- 胺基等二 ^ ^ 「-CONRalRa2」之特例包括胺基甲醯基、曱基胺基戴 基、乙基胺基羰基、丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、第 三丁基胺基羰基、二曱基胺基羰基、二乙基胺基羰基、N-甲基-N-乙基胺基羰基等。 「-S〇2NRalRa2」之特例包括胺磺醯基、甲基胺基磺醯 基、乙基胺基磺醯基、丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯 基、第三丁基胺基績醯基、二甲基胺基續醯基、二乙基胺 基磺醯基、N-甲基-N-乙基胺基磺醯基等。 「-CORa3」之特例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、異 丁醯基、特戊醯基等。 「-NRalCORa3」之特例包括乙醯胺基、丙醯胺基、丁 醯胺基、異丁醯胺基、特戊醯胺基、N-乙醯基甲基胺基 等。 「-S〇2Ra3」之特例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙 基磺醯基、異丙基磺醯基、第三丁基磺醯基等。 「-NRalS〇2Ra3」之特例包括曱基磺醯胺基、乙基磺醯 胺基、丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、第三丁基磺醯胺 基、N·甲基-N-(甲基磺醯基）胺基等。 「-COORal」之特例包括羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、 丙氧羰基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基等，以及 「-NRa2COORa3」之特例包括甲氧羰基胺基、乙氧羰 49 315268修正本 1248928 基胺基、丙氧羰基胺基、異丙氧羰基胺、第三丁氧羰基胺 基等。 至於A組，以氰基、苯基、硝基、氟原子、氣原子、 漠原子、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、 羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基硫基、胺基、甲基 胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、 N-乙基曱基胺基、N_甲基-N_丙基胺基、N_異丙基 甲基胺基、N-苄基-N-甲基胺基、胺基甲醯基、甲基胺基羰 基、二甲基胺基羰基、胺磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲 基胺基磺醯基、乙醯基、乙醯基胺基、N_乙醯基甲基胺 基、甲基％醯基、甲基石黃醯基胺基、N_甲基(甲基磺醯 基）胺基、羧基、甲氧羰基、羧基胺基及甲氧羰基胺基為佳。 至於A組，以氰基、苯基、硝基、氟原子、氣原子、 溴原子、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲氧基、 乙氧基、甲基硫基、胺基、曱基胺基、二甲基胺基、二乙 基胺基、N·乙基·N甲基胺基、N_甲基養丙基胺基、^異 丙基甲基胺基、小苄基氺_甲基胺基、二甲基胺基羰基、 甲基胺基磺醯基、=甲基胺基磺醯基、乙醯基胺基、n•乙 醯基-N-甲基胺基、甲基磺醯基、N_甲基_n_(甲基磺醯基） 胺基及為特佳，而以氟原子及氯原子為更佳。 取代基數目較佳為1至3個，當「匕10碳環基」為苯 基時’ Cy %較佳經單取代於2位置，經單取代於3位置， 經一取代於2,3位置、經二取代於2,4位置、經二取代於 2,5位置、經二取代於2，M立置、經三取代於位置、 315268修正本 50 1248928 經三取代於2,3,5位置、妳：¾滹认，姐 Α 、，，工一取代於2,3,6位置，特佳經二 取代於2,3位置。 ' C3.1G碳環基」之特例包括苯基、萘基、2_氟苯基、2_氣苯 基、2-溴苯基、3-氟苯基、3_氣苯基、3_溴苯基、心氟苯基、 2- 硝基苯基、3-硝基苯基、2_氰基苯基、％氰基苯基、2_ 甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、乙基苯基、3•乙基 苯基、2-異丙基苯基、3_異丙基苯基、2_三氟甲基苯基、 3- 三氟甲基苯基、2-羥基苯基、3_羥基苯基、羥基苯基、 2- 甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2_乙氧基苯基、乙氧基苯 基、2·丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-(三氟甲基）苯基、三 氟甲基）苯基、2-(三氟甲氧基）苯基、3_(三氟甲氧基）苯基、 2 -甲基胺磺醯基苯基、3 -曱基胺磺醯基苯基、2-胺基苯基、 3- 胺基苯基、2-(甲基胺基）苯基、3-(甲基胺基）苯基、2-(二 曱基胺基）苯基、3-(二甲基胺基）苯基、2-(乙醯胺基）苯基、 3-(乙醯胺基）苯基、2-聯苯基、3-聯苯基、2-(甲基磺醯基） 苯基、3-(曱基磺醯基）苯基、2-胺磺醯基苯基、3-胺磺醯基 苯基、2-(甲基胺基磺醯基）苯基、3-(甲基胺基磺醯基）苯 基、2-(二甲基胺基磺醯基）苯基、3-(二甲基胺基磺醯基） 苯基、2-(二曱基磺醯基）苯基、2-(曱基磺醯基胺基）苯基、 3-(曱基磺醯基胺基）苯基、2-胺基曱醯基苯基、3-胺基甲醯 基苯基、2-(甲基胺基曱醯基）苯基、3-(甲基胺基曱醯基） 苯基、2-(二甲基胺基甲醯基）笨基、3-(二甲基胺基甲醯基） 苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氣苯基、2,3-二溴苯基、2,4- 51 315268修正本 1248928 二氟苯基、2,4-二氣苯基、2,5-二氣苯基、2,6_二氣苯基、 2-氣-3-氟苯基、2-氣_4-氟苯基、2-氣-5-氟苯基、2-氣-6· 氟苯 2-氣-5-硝基笨基、2-氣-3·曱基苯基、2-氣·5_甲基苯基、2-氣-3-(三氟甲基）苯基、2_氣·5_(三氟甲基）苯基、2_氣-3_羥 基苯基、2-氣-5_羥基苯基、2-氣-3-曱氧基苯基、2-氣-5-甲氧基本基、2 -氣-3-甲基胺石黃醯基苯基、2 -氯-5-甲基胺石黃 醯基苯基、2-氣_3-胺基苯基、2-氣-5-胺基苯基、2-氣-3-(甲 基胺基）本基、2-氣- 5-(甲基胺基）苯基、2-氣- 3-(二曱基胺 基）本基 2 -亂- 一甲基胺基）苯基、2·氣- 3- (乙酿基胺基） 本基 2乳""5"·(乙酿基胺基）苯基、2 -氯- 3- (甲基石黃酿基）苯 基、2-氣-5_(曱基磺醯基）苯基、2_氣_3兴甲基磺醯基胺基） 苯基、2-氣-5-(甲基磺醯基胺基）苯基、2,3,4-三氟苯基、2-氣-3,4-二氟苯基、2_氣-3,5·二氟苯基、2-氯-3,6·二氟苯基、 2-氣-4,5-二氟苯基、2_氣-4,6-二氟苯基、3·氣-2,4-二氟苯 基、3-氣-2,5_二氟苯基、3_氣-2,6•二氟苯基、2,3_二氣-4_ 氟苯基、3-氣-2-氟·5·三氟曱基苯基、2-氯-3,5,6-三氟苯 基、3-氣-2,4,5-三氟苯基、3_氯-2,4,6_三氟苯基、2,3_二氣 -4,5,6-三氟苯基、3,5-二氣 _3,4,6·三氟苯基、2,6-二氯-3,4,5· 三氟苯基、全氟笨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 2-經基環丙基、3-羥基環丁基、羥基環戊基、2_羥基環己 基、3_羥基環己基、扣羥基環己基、4-四氫茚基以及1Η-茚-4-基。
Cy環較佳為苯基、萘基、2-氣苯基、弘氣苯基、2_溴 52 315268修正本 1248928 笨基、3 -溴苯基、2 -乙基苯基、3 -乙基笨基、2·羥基苯基、 2-乙氧基苯基、3-(三氟甲氧基）苯基、3·(甲基磺醯基）苯 ^^本基、飞、2-氣苯基、2-氣-5-氟苯基、2·氣-6-氟苯基、3·氣-2·ι苯基、 溴-2-氣苯基、2-氣-5-曱基苯基、2-氣-5-經基苯基、2_ 氣·5_(曱基磺醯基）苯基、2-氣_3,6-二氟苯基、3-氣-2,4-二 氣苯基、3-氣-2,6-二氟苯基、2-氣-3-甲基苯基、3-氣·2·曱 基苯基、2-氣-3-甲氧基苯基、3-氣-2-甲氧基苯基、3-硝基 苯基、3-氰基苯基、4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-(三 氟曱氧基）苯基、3-羥基苯基、3-乙氧基苯基、3-胺基苯基、 2_(甲基胺基）苯基、2-(二甲基胺基）苯基、2-(二乙基胺基） 苯基、2-(Ν-乙基-Ν·甲基胺基）苯基、2-(Ν-異丙基-Ν-甲基 胺基）苯基、2-(Ν-苄基-Ν-甲基胺基）苯基、2-(Ν-乙醯基-Ν-曱基胺基）苯基、2-(Ν-甲基甲基磺醯基胺基）苯基、3-(曱 基胺基）苯基、2-羧基苯基、3-(二曱基胺基羰基）苯基、3-(乙 醯基胺基）苯基、2-聯苯基、2-(甲基磺醯基）苯基、2-氣-5-曱基硫基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-(甲基胺基磺醢基）苯 基、2-(二甲基胺基磺醯基）苯基或3-(二甲基胺基磺醯基） 苯基；特佳為2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-羥基 苯基、2-乙氧基苯基、2,3·二氟苯基、2,3-二氣苯基、2-氣 -3-氟苯基、3-氣-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氣-5-氟苯 基、2-氣-6-氟苯基、5-漠-2-氣苯基、2-氯·5-經基苯基、2-氯- 5-(甲基續醯基）苯基、2-氯-3,6-二氟苯基、3-氣-2,6-二 氟苯基、2-氣-3-甲基苯基、2-氣-3-甲氧基苯基、2-三氟甲 53 315268修正本 1248928 基、2-(甲基磺酿基）苯基、2_氣_5•甲基硫基苯基、2· ’ 二甲基胺基磺醯基）苯基；以及更佳為 苯基。 及Β、、且較佳為苯基、3,4-二氣苯基、2-聯苯基、環 丙基2士基％丙基、環丁基、2_經基環丁基、3,基環 丁基％戊基、2-羥基環戊基、3_羥基環戊基、環己基、 =基環己基' 基環己基以及心經基環己基；特佳為 本基、3,4-二氣苯基、2_聯苯基、環丙基、環丁基、環戊 基及環己基。 ，為R、R”、R1及Β組，以苯基及環己基為佳。 「雜環基」表示除了碳原子外含有至少一個且較佳i 至4個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或不 飽矛（包括4为不飽和及完全不飽和者）之單環$員或6員 雜環、此等雜環之铜合環、或GW碳環與雜環之稍合環， 其中咸碳環係選自笨、環戊烷及環己烷。
飽和單環雜環基」例如包括吼洛啶基、四氫咲喃基、 @ n㈣& H <基' 定基、U3_二氧戊環基、H 氧硫戊環基、噚唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、哌畊啶、四 氫—基、四氫硫D比喃基、二氧己環基、嗎琳基、硫嗎琳 基、2-氧代吡咯啶基、2_氧代哌啶基、‘氧代哌啶基、2,6_ 二氧代哌啶基等。較佳為吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。 「不飽和單環雜環基」例如包括吡咯基、呋喃基、噻 吩基、咪唑基、1，2-二氫_2_氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、 315268修正本 54 1248928 曙唑基、異卩萼唑基、噻唑基、異噻。坐基、i，2,4·三唑基、nh 三唑基、四唑基、1，3,4-D萼二唑基、1，2,4-噚二唑基、 二氫-4-氧代嘧啶基、嗒畊基、吡哄基、ns三哄基、咪 唑琳基、吡唑啉基、噚唑啉基（2-噚唑啉基、3_噚唑啉基、 4-噚唑啉基）、異噚唑啉基、噻唑啉基、異噻唑啉基、吡喃 基' 2-氧代吡喃基、2_氧代_2,5_二氫呋喃基及M_二氧代 -1H-異噻唑基。較佳例如包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、吡唑基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、 口比疋基、2-氧代-2,5-二氫卩夫喃基及丨，1_二氧代·異噻嗤 基。 土 至於「為稠合環之雜環基」，值得一提者有吲哚基（例 如4-吲哚基、7_吲哚基等）、異吲哚基、丨，3_二氫-^•二氧 代異卿基、苯并咲喃基（例如心苯并咲喃基、苯并咲喃 基等）、吲唑基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基（例如‘苯并 噻力基、7-苯并噻吩基等）、苯并噚唑基（例如心苯并噚唑 基7_苯并％唑基等）、苯并咪唑基（例如‘苯并咪唑基、 厂苯并咪唑基等）、苯并噻唑基（例如心苯并噻唑基、八苯 ，蕃坐基等）、Π弓[D朵口井基、嘆啉基、異喹啉基、二氫冬 氧代嗤啉基、嗤嗤啉基、唾曙琳基、噌啉基、歌哄基、喹 啉畊基、％呤基、喋啶基、吲哚啉基、異吲哚啉基、m8_ 四氫嗤啉基、U，3,4-四氫_基、氧代]，2,3,4·四氫喹 啉基苯并[1，3]二氧戊環基、3,心亞甲基二氧吼啶基、4, 伸乙基二氧切基、苯并㈣基、苯并二氫吼喃基、異苯 315268修正本 55 1248928 并二氫吡喃基等。 較佳為單環5員或6 飞石^與本％之稠合環。其特例 基本开噻㈣及苯并Π，3】二氧戊環基等。 視需要地經以〗至5钿、强ώ a y 環tbn 5個選自A,組之取代基取代之雜 :為如别文定義之「雜環基」其視需要地經以 個且較佳丨至3個選自 冲 則文疋義之 A組」之取代基取 ，匕括未經取代之「雜環基」。 雜％基」較佳為含！至2個雜原子之單環雜環，或 二、其與笨環之稠合環之雜環。 产 視需要地經以1至5個選自A組之取代基取代之雜 %基」之特例包括吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、吼咯基、 比各基、3-吡咯基、2-呋喃基、3_呋喃基、2_噻吩基、3_ 嚷吩基、4,5-二氣噻吩_3_基、2_氧代_2,5_二氫呋喃_3_基、 M-二氧代-1H-異噻唑-5-基、心甲基噻唑乃_基、咪唑基、 2-咪唑基、3-咪唑基、‘咪唑基、吡唑基、2_噚唑基、3_ 異噚唑基、2-噻唑基、3-異噻唑基、3_氟吡啶_2_基、3_氯 吡啶-2-基、3_氣_4_氟吡啶·2_基、3,5·二氣吡啶_2_基、％ 吡啶基、2-氟吡啶_3_基、2_氣吡啶基、氣_4_氟吡啶_3_ 基、2-氣-5-氟吡啶_3_基、2,5_二氣吡啶基、2_氣_6-氟吡 啶·3-基、2,6-二氯吡啶-3-基、4_吡啶基、2_氟吡啶_4•基、 2-氣吡啶_4-基、2-氣-3-氟吡啶-4-基、2,3·二氟吡啶-4-基、 2,3·二氣吡啶_4_基、2,5_二氣吡啶_4_基、2_氣_6_氟吡啶_心 基、2,6-二氣吡啶基、2·氯-3,6_二氟吡啶_4_基、2_氯_3,5_ 315268修正本 56 !248928 氟比疋4-基、2,3,6-二氟D比咬基、2,3,5,6-四氟卩比咬-4-基、吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7_吲哚基、2_苯并呋 苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2_苯并咪唑基、4•苯并咪唑 基苯并卩等唾基、4-笨并噚唾基、7_苯并噚唑基、2_苯并 噻唑基、心苯并噻唑基、7·苯并噻唑基、2-苯并[1，3]二氧 戊環基、4-苯并[1，3]二氧戊環基、5_苯并13]二氧戊環基 等。 作為環Cy，以2-吡啶基及4-吡啶基為佳； 作為R及B組，以咪唑基、吡啶基、2_苯并噻吩基、嗎 啉基及4-曱基噻唑_5_基為佳，以及 作為R32及R33，以吡咯啶基為佳。 「視需要地經以1至3個選自函原子及b組之取代基 取代之C〗_1()烷基」為視需要地經以選自如前文定義之「鹵 原子」及後文定義之「B組」之取代基取代之Cl_1G烷基， 可為未經取代之烷基。烷基為含1至1〇碳原子之直鏈或分 支燒基。其特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、卜甲基丁 基、1-乙基丙基、2 -乙基丙基、ι，ΐ-二甲基丙基、1，2_二甲 基丙基、第三戊基、己基、異己基、丨_甲基戊基、丨，〗·二 甲基丁基、1，2-二曱基丁基、ι，3-二甲基丁基、丨·乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1·乙基_2_甲基丙基、1，12-三曱基丙 基 1，2,2 -二甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、庚基、異庚 基、1-甲基己基、1，1_二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3- 57 315268修正本 1248928 一甲基戊基、μ-二甲基戊基、三甲基丁基、m 三甲基丁基、1，2,2-三甲基丁基、三甲基丁基、A%% 二^、1 -乙基 甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、i•丙基丁基、J•乙基=,2_ 二甲基丙基、1-異丙基-2-甲基丙基、丨_異丙基_丨_甲基丙 基、1,1-二乙基丙基、1，1，2,2-四甲基丙基、丨·異丙基丁基、 1·乙基-1-曱基丁基、辛基、壬基、癸基等，較佳為含u 6個碳原子之直鏈或分支烷基，特佳為含丨至6個碳原子 之分支烷基。 「B組」為由如前文定義之「視需要地經以丨至5個 選自A組之取代基取代之（：3·1()碳環基」、如前文定義之「視 需要地經以丨至5個選自Α組之取代基取代之雜環基」、 -ORa4、-SR“、-NR“Ra5、-CONR“Ra5、_s〇2NRa4Ra5 -CORa6、-NR“CORa6、-S02R“ ' _取，〇2Ra6、c〇〇Ra4 及-NRa5 COORa6。 如使用於此，Ra及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、如前文定義之「。丨_4烷基」、如前文定義之「視需要地 經以！至5個選自A組之取代基取代之^^碳環基」或 如前文定義之「視需要地經以1至5個選自A組之取代基 取代之雜環基」；以及Ra6為如前文定義之「視需要地經以 1至5個選自A組之取代基取代之（^，碳環基」或如前文 定義之「視需要地經以1至5個選自a組之取代基取代之 雜環基」。 -0Ra4、-SRa4、-NRa4Ra5、-C〇NRa4Ra5、s〇2NRa4Ra5、 315268修正本 58 1248928 -NRa4S02Ra6 ^ -CO〇Ra4 「A組」之「-0Ral」、 -CORa6、-NRa4CORa6、-S〇2Ra6、 及-NRa5COORa6之特例包括於對
「_SR-7^NRaT^7Trrc〇NRalRl27VrTs^NRaTRa27T 「《、「《」、「娜，、「擺，…」、 「-COORa】」及「-NRa2〇〇Ra3」等之定義中所引述之取代 基0 視需要地經以1至3個選自_原子及B組之取代基 取代之CbM烷基」特例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、卜 曱基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、丨，卜二甲基丙基、n 二甲基丙基、第三戊基、己基、異己基、丨·甲基戊基、丨，卜 一甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1>3_二甲基丁基、丨_乙基丁 基、1-乙基-1_甲基丙基、丨_乙基_2_曱基丙基、•三甲 基丙基、1，2,2-三甲基丙基、丨_乙基_丨_甲基丙基、庚基、 異庚基、1-曱基己基、1，1_二甲基戊基、丨，2·二甲基戊基、 1，3-二甲基戊基、ι，4-二甲基戊基、三甲基丁基、 二甲基丁基、1，2,2-三甲基丁基、ι，2,3-三甲基丁基、13,3· 二甲基丁基、1-乙基戊基、1-乙基_2_甲基丁基、丨·乙基_3_ 甲基丁基、2 -乙基-1-甲基丁基、1·丙基丁基、^乙基·2,2_ 一甲基丙基、1-異丙基·2·甲基丙基、1-異丙基甲基丙 基、1，1-二乙基丙基、1，1，2,2-四甲基丙基、1·異丙基丁基、 1-乙基-1-甲基丁基、氟甲基、三氟甲基、氣乙基、2_氟乙 基 2*"氣乙基、3 -氟丙基、2 -氯丙基、2,2,2，-三氟乙基、2_ 罗里基乙基、2 -羥基丙基、2 -羥基-1-甲基乙基、2 -羥基- l，i_ 59 315268修正本 1248928 二甲基乙基、1-(羥基甲基）丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、 心經基丁基、2-羥基戊基、5_羥基戊基、2,3_二羥基丙基、 丁基、乙基、2-輕^2^^" 基丙基、1-(羥基甲基）丁基、i_(羥基甲基）_2•甲基丙基、 1- (¾基甲基）-2,2 -二甲基丙基、ι_(經基甲基）_2_曱基丁 基、2-羥基-1-苯乙基、2-羥基-2-苯乙基、1-(羥基曱基）-2-苯乙基、3 -甲基-1-(羥基甲基）丁基、乙基_1β(羥基甲基） 丁基、3-羥基-1-甲基丙基、二曱基羥基丙基、n 二甲基-3-羥基丙基、：U異丙基羥基丙基、2，2-二甲基 -1-(2-羥基乙基）丙基、1-乙基_3_羥基丙基、孓羥基·卜異丙 基丙基、1-乙基-1-(羥基甲基）丙基、丨，^二甲基_2_羥基丙 基、1，2-二甲基-2-羥基丙基、1-乙基-2-羥基丙基、4-羥基 -1-甲基丁基、2-乙基-1-(羥基甲基）·2_甲基丁基、3,3·二甲 基-1-(經基甲基）丁基、1-(羥基甲基）戊基、4_甲基_丨_(羥基 甲基）戊基、甲氧基甲基、2 -甲氧基乙基、甲基硫基甲基、 2- (甲基硫基）乙基、2-胺基乙基、2·(二甲基胺基）乙基、敌 基曱基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、胺基甲 醯基甲基、2-胺基曱醯基乙基、甲基胺基羰基甲基、二甲 基胺基羰基甲基、2-(苯基胺基羰基）乙基、2-氧代丙基、曱 基~醯基曱基、2-(甲基石黃醯基）乙基、胺石黃醯基甲基、甲 基胺基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、第三丁基胺 基磺醯基甲基、2-(乙醯胺基）乙基、2-(曱基磺醯胺基）乙 基、2-(乙氧羰基胺基）乙基、苄基、苯乙基、3·笨丙基、心 苯丁基、2-聯苯甲基、3,4_二氣苄基、羥基_2•苯乙基、 315268修正本 60 1248928 環戊基甲基、環己基甲基、2-環己基乙基、1-環己基·2-羥 基乙基、1-環己基甲基-2-羥基乙基、苯基胺基羰基甲基、 基、2-嗎啉基乙基、2-(4-甲基噻唑啉·5-基）乙基、1-羧乙基、 1_胺基甲醯基乙基、1-羧基-2-甲基丙基、1-胺基甲醯基-2-甲基丙基、2-羥基-1-(羥基甲基）丙基、1-(羥基曱基）-2-硫 基乙基、1-(羥基甲基）-3-(甲基硫基）丙基、2-羧基-1-(羥基 甲基）乙基、2-胺基甲醯基-1-(羥基曱基）乙基、2-(吲哚-3-基）-1-(經基甲基）乙基、2-(咪嗤-4-基）-1·(經基曱基）乙基、 2-(4-羥基苯基）-1-(羥基甲基）乙基、3_胺基甲醯基_丨_(羥基 甲基）丙基、5-胺基-1-(羥基甲基）戊基等。 R1較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基乙基、2-羥 基丙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、2,3-二羥 基丙基、2-羥基-1-曱基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2· 羥基-1-(羥基甲基）乙基、1_(羥基甲基）丙基、2-羥基-2-甲 基丙基、1-(羥基甲基）丁基、丨-(羥基甲基）_2_甲基丙基、 1·(羥基甲基）-2,2_二甲基丙基、1-(羥基甲基）_2_甲基丁 基、1-(羥基甲基）-3-甲基丁基、2-羥基-1-苯乙基、2·羥基 -2-苯乙基、1-(羥基曱基）_2-苯乙基、2-甲氧基乙基、甲基 硫基甲基、2-(甲基硫基）乙基、2 -胺基乙基、2-(二甲基胺 基）乙基、幾基甲基、2 -魏基乙基、3 -藏基丙基、胺基甲醯 基甲基、2-胺基甲醯基乙基、甲基胺基羰基甲基、二甲基 胺基Ik基曱基、2-(苯基胺基幾基）乙基、2 -氧代丙基、曱基 315268修正本 61 1248928 石黃醯基甲基、2-(曱基石黃醯基）乙基、胺石黃醯基甲基、甲基 胺基磺醯基甲基、二甲基胺基磺醯基甲基、第三丁基胺基 乙基、2-(乙氧幾基胺基）乙基、节基、苯乙基、3 -苯丙基、 4-苯丁基、2-聯苯甲基、3,4-二氣〒基、環戊基甲基、環己 基曱基、1-環己基-2-經基乙基、1-環己基甲基_2•經基乙 基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、2-嗎啉基乙基、 2-(4-曱基噻ϋ坐啉-5-基）乙基或苯并噻吩-2-基甲基，特佳為 1位置分支之烷基及/或經羥基取代之烷基。其特例包括2-羧基-1-曱基乙基、1-(羥基甲基）-2_曱基丙基、1_(羥基甲 基）-2,2-二甲基丙基、丨·（羥基甲基）-2_曱基丁基、2_羥基 -1-(羥基甲基）乙基及2-苯基-1-(羥基曱基）乙基。當特佳取 代基係呈旋光形式時，以s形為更佳。 R及R33較佳為甲基、乙基及三氟甲基；Ra?及r Μ 較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、2_羥基乙基、％羥基 丙基及環已基甲基，更佳為甲基、乙基及異丙基，及特佳 為甲基。 式⑴之環Cy較佳為如前文定義之「視需要地經以i 至5個選自A組之取代基取代之Cs iG碳環基」，更佳為 R4 其中R4
此處更佳具體實施例係 315268修正本 62 1248928 同式[II]表示之4-氧代喹啉化合物，其中m較佳為〇或 且更佳為0。 / 環Cy之Α組較佳為氰基、苯基 一 ，…一 q入疋義 之「鹵原子」、如前文定義之Γ Ci_4烷基」、如前文定義之 「鹵Cw烷基」、如前文定義之「函Cy烷氧基」、如前文 定義之「-ORa1」' 如前文定義之「_SRal」、如前文定義之 「-NRalRa2」、如前文定義之「_c〇NRalRa2」、如前文 之「-S〇2N W」、如前文定義之「麗31置33」、如= 疋義之_S〇2R」或如前文定義之「-NRa丨S02Ra3」· f 4 為氛基、笨基、魏、「鹵原子」、 烷基」、「齒CU4烷氧基」、「_〇Ral」、「-sRal」、「_NRa、a;4、 「-S〇2Ra3」、「-S〇2NRalRa2」或「擔“⑺ 」 ,^ ^ 久荷佳為 如刖文疋義之「鹵原子」。 環Cy更佳為
其中R6、尺6”及R6’’’為 自疋義如前之_原子及「A組 之取代基且R4及R5定義如前。 ' 「鹵原子」、如前文定 鹵Ci_4烧氧基」、如前 -NRalRa2」、如前文定 「_NRalCORa3」、如前 R較佳為苯基、如前文定義之 義之「Ci_4烧基」、如前文定義之「 文定義之「-〇Ral」、如前文定義之「 義之「-S〇2NRa】Ra2」、如前文定義之 各不_太 63 ^48928 文定義之「-S02Ra3」、如前文 定義之「Ho#3」，更f -cooR」或如前文 院基」' 則文定義之「鹵原子J， J且特佳為如 R較佳為氫原子、氰基 子 » ^ 如刖文定義之「鹵肩 烷A 坑基」、如前文定義之「鹵CI4 疋基」、如前文定義之「·01 Ν4 如前女1 」如剧文定義之「-SRa1」、 月丨J文疋義之「-NRalRa2丨、1义丄 」
Γ ^ 如别文定義之叭CONRaiRW 月《 又疋義之「-SC^NRa1!^ * , C〇Ra3 , f . . J或如珂文定義之「-NRal
」更佳為虱原子、「南I 為「齒原子」。 ’、」或Cw烷基」及特佳 R較佳為「鹵原子」如前文定 文定義之「-SCM^ , _ CI-4烷基」、如前 義之「SRa】#」别文定義之「_〇RaI」或如前文定 我之，_SR」，更佳為「齒原子」。 及R較佳為相同或相異，且么白炎友 文定義之「齒原子」；r6，，較 4風原子或如前 原子、士〜 佳411原子'如前文定義之「齒 '、」如刖文定義之「c ^基
Ra3 > ^ ^ J如别文疋義之「-S02 」如别文定義之「-0Ra】」或如前文 更佳為氯原子、「齒原子」、如前文定義之「c ;其」」 如前《義之「翁】」，且更佳為氨原子。C】-4燒基」或 R #父佳為如前文定義之「視需要地 Λ知々而也* 土 Μ 1至5個選自 Α、，且之取代基取代之〜。碳環基」、如前文定義之「視· 要地經以1至5個選自A組之取代基取代之而 「 亦隹％基」、如 刖文疋義之-0Ra4」（此處具體上較佳為甲 ^ τ乳基）、如前文 315268修正本 64 1248928 定義之「-NRa4Ra5」（此處具體上較佳為胺基、甲基胺基、 乙基胺基或二甲基胺基）、如前文定義之「-NRa4CORa6」（此 處具體胺基）厂 (此處具體上較佳為甲基磺醯胺基或义甲基(甲基磺醯 基）胺基）、如前文定義之「-NRa5C〇〇Ra6」（此處具體上較 佳為甲氧羰基胺基）或如前文定義之「視需要地經以丨至3 個選自鹵原子及B組之取代基取代之CiiG烷基」；更佳為 如前文定義之「視需要地經以丨至5個選自A組之取代基 取代之Cm碳環基」或「視需要地經以丨至3個選自鹵原 子及B組之取代基取代之基」；更佳為如前文定義 之「視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組之取代基取 代之Cuo烷基」。 R較佳為氯原子。 R31較佳為氫原子、氰基、如前文定義之「鹵原子」、 罗工基或如刖文疋義之「Ci_4烷氧基」；更佳為氫原子、氰基、 如刚文定義之「鹵原子」或如前文定義之「Cl 4烷氧基」； 更佳為氫原子、氰基或如前文定義之rCi4烷氧基」；特佳 為氣原子。 R32較佳為氫原子、氰基、如前文定義之「鹵原子」、 如刖文定義之「視需要地經以丨至5個選自 取代之雜環基」、如前μ義之「視需要地經 自_原子及Β組之取代基取代之CiiQ烷基」、如前文定義 之厂_〇Ra7」、如前文定義之「-SRa7」、如前文定義之「_NRa? R」、如别文定義之「_co〇Ra10」或如前文定義之「-n=ch_ 315268修正本 65 1248928 NRaI0Ra"」；更佳. 「 為虱原子、如前文定義之「-0Ra7」、如前 ^别文疋義之「_NRa7Ra8」，·更佳為氫 原子或γ —____ „ 又疋義之 -一 R 較佳為氫原+、f+ Μ '、 如刖文疋義之「視需要地經以1 ^自子及Β組之取代基取代之Cm以基」、如 刖文疋義之「-〇Ra7 七义― 、尸 汉」或如前文定義之「-NRa7Ra8」；更佳 為氫原子、如前文定羞 「 a? ’更^為虱原子或如前文定義之「视a7」；特佳為氫
R 我之-OR」或如前文定義之「_NRa7 原子 較佳7r32ar33為氫原子，而另-較佳為如前文定義 之「_0Ra7」。 較佳R31為氫原子以及尺32或R33非為氫原子。 「其醫藥上可接受之鹽」可為任—種鹽，只要與前述 式[I]或[II]化合物形成無毒鹽即可。例如可經由與下列酸 或鹼反應獲得之鹽：無機酸如氫氣酸、硫酸、磷酸、氫溴 酸等·，有機酸如草酸、丙二酸、檸檬酸、反丁稀二酸、乳 酸、韻果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氣乙酸、葡萄糖 酸、抗壞血酸、甲基績酸、节基續酸等；無機驗如氮氧化 納、氫氧化_、氫氧㈣、纟氧化鎂、氫氧化錄等；有機 鹼如甲基胺乙基胺'三乙基胺、三乙醇胺、伸乙基二 胺、參（經基曱基）曱基胺、胍、膽驗、金雞納等；或胺美
酸如離胺酸、精胺酸、丙胺酸等。本發明涵蓋各別化4 之含水產物、水合物及溶劑合物D 此外，«式m及間表示之化合物有各種異構物。 315268修正本 66 1248928 例如E形及Z形係呈幾何異構物存在；當存在有非對稱碳 原子時，鏡像異構物及非鏡像異構物係呈立體異構物存 在也存在有互^異構物。因此，本發明涵蓋全部此等異 構物及其混合物。本發明化合物較佳係由各種異構物、副 產物、代謝產物或鈾驅藥分離及純化，以純度為或以 上者為佳，而以純度為95❶/❶或以上者為更佳。 本發明也涵蓋各種化合物之前驅藥及代謝產物。 「前驅藥」一詞表示本發明化合物之衍生物，其具有 化學或代謝分解基，當其投藥至身體後，可復原成原先化 合物而顯示其特有功效，包括錯合物以及不含共價鍵之鹽。 前驅藥例如用來改善口服投藥的吸收或鎖定目標於目 標位置。 至於欲改性位置，值得一提者有本發明化合物之高度 反應性官能基，例如羥基、羧基、胺基、巯基等。 經基改性基例如包括乙醯基、丙醯基、異丁醯基、特 戊醯基、卞醯基、4-甲基苄醯基、二甲基胺基甲醯基、磺 基等。羧基改性基例如包括乙基、特戊醯氧基甲基、丨气乙 醯氧基）乙基、1-(乙氧羰基氧基）乙基、丨_(環己氧羰基氧基） 乙基、羧基甲基、（5_甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環基）甲 基、苯基、鄰-甲苯基等。胺基改性基例如包括己基胺基甲 醯基、3·甲硫基-1-(乙醯胺基）丙基羰基、丨_磺基-i-p—乙氧 基-4-羥基苯基）甲基、曱基_2_氧代，夂二氧戊環_4_基） 甲基等。 本發明化合物可投藥至哺乳類（人、小鼠、大鼠、倉鼠、 315268修正本 67 1248928 接合酶抑制 兔、猶 '犬、牛、羊 '豬等）作為抗mv劑 劑、抗病毒劑等。 ^ 衆I劑時，未 與醫藥上可接受之載劑、賦形劑、 物係 W稀释劑、增量劑、崩 剤女疋劑、保藏劑、緩衝劑、乳4匕劑、繞味劑、著 甜味劑、增稠劑、端正劑、溶解助劑及其它⑽ ^ 4 - 1如水、植物油、醇（如乙醇或 卞知寺）、聚乙二醇、三乙酸甘、、占 '曰、明膠、碳水化合物（如 乳糖、殿粉等)、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、石蠟 妒 為錠劑、丸劑、散劑、粒劑、栓劑、注射劑、目艮 / 膠囊劑、口含片、噴霧劑、酏劑、 ^ 削懸汙劑、乳液劑、糖喈 劑等劑型，藉習知方法經系統性 ^糠水 外投藥。 次局#以及經口或經腸道 雖然劑量係依據年齡、體重、症狀、治療效果
方法等改變，但通常成人每次投藥CMH毫克至U 經口以每日一次至數次投筚， 八’、 ” 或呈注射劑型如靜脈注射等 劑型投藥。 号 抗HIV劑通常要求長時間 ’间、准持效果，因此不僅可暫 抑制病毒生長，同時也可抑制 寻 P制病骨的再度生長。此竟為右 舄要長期投藥且單一高劑量絲a & 工吊無法避免俾便維持長時間 隔俛效果。此種長時間且高劑 门釗S技樂會增加引起副作用之 风險。 有4li於此，本發明4 jr u _乳代喹啉化合物之一種較佳槿 式為此種化合物能藉口服投藥 、 良仅梁而咼度吸收，以及此種化合 315268修正本 68 1248928 物可長時間維持投藥化合物之血中漠度。 滋病」1表示例如將藥劑投藥給經試驗呈 、、Λ 飞 ~療後顯不愛滋病疾病狀態改善但仍然攜帶有待清除之 ㈣、且擔憂愛滋病復發之個體，以及於HIV感染前將 劑投藥給可能受感染者。 用於多重藥物組合療法之r其它抗HIV劑」及「其它 抗HIV活性物質」例如包括抗mv抗體、hiv疫苗、免疫 刺激劑如干擾素等、HIV核糖酶、HIV反義藥物、反轉錄 酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、病毒辨識之宿主細胞鍵結受體 (CD4、CXCR4、CCR5等）與病毒間之連結抑制劑等。也 HIV反轉錄酶抑制劑特例包括利多弗（汉以⑺…以汉八奇 多芙定（zidovudine))、伊皮弗（Epivir)(R)(拉美芙定 (lamivudine))、則利特（Zerit)(R)(山尼芙定（sanilvudine))、 維代斯（Videx)(R)(第達諾辛（didanosine))、喜維得（fjivid) (R)(查西塔賓（zalcitabine))、佳珍（Ziagen)(R)(阿巴卡維 (&5&0&¥卜）硫酸鹽）、維拉幕（\^&11111]16)(尺）（内維拉平 (nevirapine))、史托克林（Stocrin)(R)(伊法維芮 (efavirenz))、里克利托（Rescriptor)(R)(德拉維定 (delavirdine)甲烧石黃酸鹽）、康必維（Combivir)(R)(奇多芙定 +拉美芙定）、翠奇維（Trizivir)(R)(阿巴卡維硫酸鹽+拉美芙 定+奇多芙定）、可亞提諾（Coactinon)(R)(伊米維林 (emivirine))、弗斯弗諾維（Phosphonovir)(R)、可維拉西 (Coviracil)(R)、亞洛芙定（alovudine)(3’_ 氧-3、去氧胸腺 69 315268修正本 1248928 苷）、曰歐弗（Thiovir)(硫膦基甲酸）、卡拉維林 (Capravirin)(5-[(3,5-二氣苯基）硫基]-4-異丙基比咬 基曱基）咪哇-2-甲醇胺基甲酸）、提謹弗維（Ten〇f〇vir)第索 普洛西（disproxil)反丁烯二酸鹽（（R)-[[2-(6-胺基-9H-嘌呤 -9-基）-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙（異丙氧羰基氧基甲基） 酯反丁烯二酸鹽）、DPC-083((4S)冬氣-4_[(1Ε)_環丙基乙烯 基卜 3,4_ 二氫-4-三 甲基- 2(1Η)_ 唾口坐 _)、DPC-961((4S)-6-氣-4-(環丙基乙炔基）-3,4-二氫-4-(三氟甲基）·2(ιη)-唾峻 酮）、DAPD(㈠-冷-D-2,6-二胺基嘌呤二氧戊環）、伊幕諾卡 (Immunocal)、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、 TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、 D-A4FC、卡拉維林、UC-781、艾翠西塔賓（emtricitabine)、 亞洛芙定、弗斯法濟（Phosphazid)、UC-781、BCH-10618、 DPC-0 83、伊查維林（Etravirine)、BCH-13520 ' MIV-210、 阿巴卡維硫酸鹽/拉美芙定、GS-7340、GW-5634、 GW-695 634等，其中（R)表示註冊商標（後文亦同），其它藥 劑名稱為俗名。 HIV蛋白酶抑制劑特例包括克利西凡（crixivan)(R)(印 第納維（indinavir)硫酸鹽乙醇酸鹽）、沙奎納維 (saquinavir)、印維瑞斯（Invirase)(R)(沙奎納維甲烷石黃酸 鹽）、諾維（Norvir)(R)里托納維（ritonavir)、維拉塞（Viracept) (R)(内芬納維（nelfinavir)甲烷磺酸鹽）、洛平納維 (lopinavir)、普洛柴（Prozei)(R)安普芮納維（aniprenavir)、 卡雷查（Kaletra)(R)(里托納維+洛平納維）、莫仙納維 70 315268修正本 1248928 (mozenavir)二甲烷磺酸鹽（[4R-(4a，5α，6y3 )卜 ι·3·雙 胺基苯基）甲基]-六氫-5,6-二羥基-4,7-雙（苯基甲
(tipranavir) (3’-[(lR)-l-[(6R)-5,6·二氫-4-羥基·2-氧代-6- 苯乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基）-2·吡咬 磺醯胺）、拉辛納維（lasinavir)(N-[5(SH第三丁氧幾基胺 基）-4(S)-羥基苯基-2(R)-(2,3,4_三曱氧基苄基）己醯 基]纈胺酸2 -甲氧基伸乙基醯胺）、KNI-272 ((R)-N-第三 丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉_5_基氧基乙 醯基）胺基-3-甲硫基丙醯基]胺基_4_苯基丁醯基卜5,5·二甲 基-1,3-噻唑啶-4-羧醯胺）、GW-433908、TMC-126、 DPC-681、巴克明史特富勒林（buckminsterfullerene)、 MK-944A [MK944 (N-(2(R)_ 羥基-1(S)·四氫茚基）-2(R)-苯 甲基-4(S)-經基·5-[4-(2-苯并[b]呋喃基曱基）-2(S)-(第三丁 基胺基甲醯基）哌Π井-1_基]戊醯胺）+印第納維硫酸鹽]、 JE-2147 ([2(S)_氧代_4_苯甲基_3(s)_[(2_甲基氧基）苯基 Μ基胺基]-卜氧雜丁基]-4-[(2-甲苯基）甲基胺基]羰基 -4(R)-5,5-二甲基-i，3-嚷 π坐）、 6厘3-232632((3 8,88,98，123)-3，12-雙（1，1-二曱基乙基）-8-羥基-4，1卜二氧代·9-(苯甲基）_6·[[4_(2_吼啶基）苯基]甲 基]-2,5,6，10，13-五氮雜十四烷二羧酸二曱酯）、〇]^?-8 5 0 ((4R，5S，6S，7R)-l-(3_胺基-1Η_吲唑-5_基曱基）-4,7_二苄基 -3-丁基-5,6-二羥基全氫q，％二氮雜罩_2_嗣）、dmP-851、 RO-0334649、Na卜DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、提 71 315268修正本 1248928 拉納維、弗沙普雷納維（Fosamprenavir)鈉、弗沙普雷納維 鈣、達路納維（Darunavir)、GW-0385、R-944、RO-033-4649、 TG-1859 W~^ HIV接合酶抑制劑例如為S-1360、L-870810等；DNA 聚合酶抑制劑或DNA合成抑制劑例如為弗斯卡維 (Foscavir)(R)、ACH-126443 (L-2，，3，-二去氫-二去氧-5-氟 胞甘）、安特卡維（6|^6〇&¥丨1>)((18,38,48)-9-[4-姓基-3-(經基 曱基）-2-亞曱基環戊基]鳥嗓吟、卡拉諾萊（cal an olide)A ([10R-(10a，11泠，12α )]_11，12_二氫-12,羥基，6,6，10，11，四 曱基-4-丙基-211，611，1011-苯并[1，2-13:3,4-1)’：5,6-1)’]三吡 喃-2-酮）、卡拉諾萊B、NSC-674447 (1，1’_偶氮雙甲醯胺）、 伊斯卡多（Iscador)(歐槲寄生萃取物（viscum alubm extract))、路布提坎（Rubutecan)等；HIV反義藥物例如為 HGTV-43、GEM-92等；抗HIV抗體或其它抗體例如為 NM-CH、PRO-3 67、KD-247、西托林（Cytolin)(R)、TNX-3 5 5 (CD4 抗體）、AGT-1、PRO-140 (CCR5 抗體）、抗-CTLA-4 MAb等；HIV疫苗或其它疫苗例如艾爾維（ALVAC)(R)、愛 滋維斯（AIDSVAX)(R)、雷慕（Remune)(R)、HIV gp41 疫苗、 HIV gpl20 疫苗、HIV gpl40 疫苗、HIV gpl60 疫苗、HIV pl7疫苗、HIV p24疫苗、HIV p55疫苗、阿爾法維斯 (AlphaVax)載體系統、雀痘gpi6〇疫苗、安提塔（AntiTat)、 MVA-F6 Nef 疫苗、HIV rev 疫苗、C4-V3 胜肽、p2249f、 VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、PARTICLE-3B 等；安提法 龍（Antiferon)(干擾素-α疫苗）等；干擾素或干擾素激動劑 72 315268修正本 1248928 例如為蘇密法龍（Sumiferon)(R)、穆提法龍 (MultiFeron)(R)、干擾素_τ、雷提卡洛斯（Reticul〇se)、人 白血球干擾素α等；CCR5拮抗劑例如為1等； 作用於HIV P24藥劑例如為GPG_NH2(甘胺醯基-脯胺醯基 -甘胺醯胺）等；HIV融合抑制劑例如為Fp_21399 (丨，4-雙[3_ [(2,4-二氣苯基）羰基胺基]_2_氧代_5,8_二鈉磺醯基]萘基 -2,5-一甲氧基苯基- i，4-二腙）、T_1249、合成聚合物組成3 號、偏塔富赛（pentafuside)、FP-21399、PRO-542、印富維 太（Enfuvirtide)等；IL-2激動劑或拮抗劑例如為介白質_2、 伊木内斯（Imunace)(R)、普羅路金（Pr〇leukin)(R)、穆提金 (MultikineKR)、安塔克（0ntak)(R)# ; ΤΝ]ρ_α 拮抗劑例如 為沙洛米（Thalomid)(R)、（沙利竇邁（thalid〇mide))、雷米卡 (RemicadeXR)(印弗利西麥（infliximab))、凝乳聚糖硫酸鹽 等；葡萄糖苷酶抑制劑例如為布凱斯特（Bucast)(R)等； 嘌呤核苷磷酸酶抑制劑例如為佩爾得辛（peldesine)(2_胺基 -4-氧代- 3H，5H-7-[(3-吡啶基）甲基]吼咯并[3,2_d]嘧啶） 等；凋亡激動劑或抑制劑例如為亞金（Arkin)z(R)、帕納維 (Panavir)(R)、輔酶 Q10 (2-癸（3一 甲基·2_ 伸丁烯基）_5，卜二 曱氧基-3 -甲基-對-苯醌）等；膽鹼酯酶抑制劑例如為宼内斯 (CognexKR)等；以及免疫調節劑例如為伊木諾斯（Imun〇x) (R)、普洛金（Prokine)(R)、梅-印克法林（Met_enkephaHn)(6_ 去-L-精胺酸精胺酸-8-去_L_纈胺醯胺_腎上啡 (adrenorphin))、WF_10(10倍稀釋四氯癸氧化物溶液）、波 松（Perthon)、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、 315268修正本 73 1248928 AK-602 等。 此外，紐洛多平（Neurotropin)(R)、利達寇（Lidakol) (R)、安瑟（Ancer)20(R)、安普利金（Ampligen)(R)、安提寇 特（Anticort)(R)、印納提維（Inactivin)(R)等、PRO-2000、 Rev M10基因、HIV特異性胞毒性T細胞（CTL免疫治療、 ACTG方案080治療、CD4-(基因治療）、SCA結合蛋白、 RBC-CD4 複合物、莫特沙芬（Motexafin)亂、GEM-92、 CNI-1493、（± )-FTC、優瑟塞（Ushercell)、D2S、巴法吉 (BufferGel)(R)、維瓦吉（VivaGel)(R)、格來米諾斯 (Glyminox)陰道用凝膠、硫酸月桂酯鈉、2F5、2F5/2G12、 VRX-496、Ad5gag2、BG-777、IGIV-C、BILR-255 等。 至於用於與本發明化合物進行多重藥物組合治療之 「其它抗HIV劑」及「其它抗活性物質」，較佳為反轉錄 酶抑制劑及蛋白酶抑制劑。可組合使用兩種或三種或甚至 更多種藥劑，纟中具有不同作用機轉之藥劑組合為較佳具 體實施例之…此外，以選用無副作用重疊之藥劑為佳。 特定藥劑組合包括選自伊法維两、提諾弗維、艾翠西 塔賓、印第納維、内芬納維、艾塔納查維⑽咖叫、里 托納維+印第納維、里托納維+洛平納維、里托納 納維、第但諾辛+拉美芙定、奇多芙定+第但諾辛： 拉美夫疋、及艾翠瓦（Emtriva)中之 rrrt第但諾辛、奇多芙定+拉美芙定、史塔u 成員與本發明之4. 氧代喹啉化合物[I]之組合（抗反轉 " _
上 不病骨劑用於感举HTV 成人及青少年之指南，2〇〇1年 " 牛S月13日）。特佳，值得一 315268修正本 74 ^248928 兩種藥物療法係與伊法維芮、 &諾弗維、艾翠西 、、·、，、、内芬納維、 種吴夫定之組合；： 夫疋、提諾弗維+奇多芙、 捉法弗維+拉美 維+内芬納維、提嗜弗名維+伊法維芮、提諾弗 賓、艾翠西塔賓+拉|#+ 5弗維+艾翠西塔 西塔賓+伊法維芮、 負号夕夫疋、艾翠 ,^ 又翠西塔負+内芬納維、艾翌 印第納維、内芬納維+拉美芙定、内 二西… 芬納維+伊法維两、内芬絡、·，可夕夫疋、内 芙定、伊法維两+奇多芙:Γ 維、伊法維苟+拉美 若干…：維污+印第納維之組合。 後作太私明之具體實施例之化合物之製法顯示如 本考χ明化合物之製法非僅限於此等範例。 即使於無製法說明之下甚 盆制车尨，-山 右有所需仍然可有效製造， ;·:一二由保護基導入官能基，接著於隨後步驟脫去保 L由使用具有官能基之化合物於各個步驟作為前驅 物，於適當步驟將該基團轉成預定官能基；經由交換個別 製造方法及個別製造步驟順序；或經由其它方法製造。 各步驟之後續處理可藉典型方法施用，其中分離及純 化係經由視需要選擇或組合習知方法進行，例如結晶、再 結晶、蒸顧、分選、石夕膠層析術、製備性HPLC等。 製法1-1 315268修正本 75 1248928
其中Hal為鹵原子如氣原子、溴原子等；Hall為鹵原子如 漠原子、碘原子等；尺^為如前文定義之「視需要地經以i 至3個選自鹵原子及B組之取代基取代之a w烷基」；rZA 為如前文定義之「C〗-4烷基」，其較佳為甲基或乙基；於化 合物[6]各個R2A可不同但較佳為相同；（R3)n為R31、R32 及R33之任意取代基，其可相同或相異；η為1至3之整 數，方取代基R未同時取代於兩個*位置，則其它符號定 義如前。 於氯乳或氣氣氛下，鋅粉及1，2·二溴乙烷於溶劑中加 76 315268修正本 Ϊ248928 熱反應’加入三甲基矽烷基氣讓其反應。然後於反應溶液 内加入化合物[1 ]溶液讓其反應而獲得化合物[2]。 至方、較佳溶劑，值得一提者有轉類如丨，4•二氧己環、 乙 、1 〇 -、、i，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃（THF)等；烴類如笨、 甲笨、己烷、二甲苯等；等。 2 化合物[2]與化合物[3]於溶劑中在催化劑存在下反 應，若有所需，與配位子例如三苯基膦、三（2•呋喃基）膦 等’於氬氣或氮氣流下以冷卻或加熱反應而獲得化合物 [4]。 ° 至於催化劑，值得一提者有鈀催化劑如雙（二亞苄基丙 酮）鈀、參（二亞节基丙酮）二鈀、二氣雙（三苯基膦）鈀、二 氯雙（苯甲腈）鈀、二氣伸乙基二胺鈀、乙酸鈀、肆（三笨義 膦）鈀等、鎳催化劑等。 至於較佳溶劑，值得一提者有醚類如1，4_二氧己環、 乙醚、1，2-二曱氧基乙烷、四氫呋喃（THF)等；烴類如苯、 甲苯、己烷、二甲苯等；等。 步驟3 化合物[4]係藉習知方法還原，習知方法例如使用辞或 鐵於中性或鹼性條件下還原；鐵與酸；錫或氯化錫（π)與滚 鹽酸；驗性硫化物；鹼性氫亞硫酸鹽等，於氫氣氣氛下催 化還原等來獲得化合物[5]。 例如於化合物[4]中以冷卻加入乙酸及鋅粉，且將7人 物於室溫反應獲得化合物[5]。另外，添加鈀-碳至化人物 315268修正本 77 1248928 於THF與甲酵之混合溶劑之溶液’且將混合物於氫氣氣氛 下於至溫反應獲^得化合物[5 ]。 ^ - 化合物[5]與化合物[6]於溶劑中加熱反應。 至於較佳溶劑，值得一提者有醇類如甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇等；烴類如苯、甲苯'己烷、二甲苯等；鹵 化溶劑如二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、12 —二氣乙烷等； 喊類如1，4-二氧己環、乙醚、it二甲氧基乙烷、四氫呋 喃等及其混合溶劑。 然後於溶劑去除後，將粗產物混合物於如二苯基醚或 二苯基醚與如多尚（Dowtherm)A(商品名，福路卡（Fluka)公 司）等之聯苯之混合物之溶劑中加熱反應獲得化合物[7]。 步驟5 化合物[7]與化合物於溶劑中在鹼存在下反應獲得 化合物[1-1]。 至於鹼，值得一提者有碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鋰、氫 化鈉、氫化鉀等，較佳為碳酸鉀。 至於溶劑，值得一提者有 甲苯等；醚類如1，4-二氧己環 四氫呋喃等；極性溶劑如二甲 等及其混合溶劑。 步驟6 煙類如苯、甲苯、己烧、二 、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、 基曱醯胺、二甲亞楓、乙腈 化合物[I -1 ]接受水解， 行；或使用氫氧化鈉、氳氧 水解係於室溫下於溶劑中進 化鉀、氫氧化鋰等於鹼性條件 315268修正本 78 1248928 下加熱進行；或使用鹽酸、硫酸 化合物[ι·2]。 於ι性條件下水解獲得 至於 醇、異丙醇等；烴類如苯、 &醇、正丙 本、己燒、二甲笼笼· ^ #. 溶劑如二氣甲烷、四氣化碳、…氣乙甲本專，齒化 产 —虱乙烷荨；醚類如1,4- 二乳己衣、乙醚、二甲氧基乙烷、四氫呋喃等丨極性 溶劑如二甲基甲酿胺、=甲亞楓、乙腈等；水及其混合溶 劑0 經由以製法1 -1之相同方式，使用
表示之化合物[20]替代化合物[3]進行反應，可獲得化合物 [I]。 製法1-2本製造方法實施例使用已經導入羥基保護基之化 合物[9 ]
79 315268修正本 1248928 其中r為1至6之整數，Rp]為羥基保護基，其它符號定義 如前。 化合物[7]係以製法ι·ι之相同方式獲得，化合物[9] 係以製法1 -1步驟5之相同方式反應獲得化合物[i 〇]。 步驟2 化合物[10]藉習知方法脫去保護獲得化合物[13 至於羥基保護基，值得一提者有乙醯基、甲氧幾基、 甲氧基曱基、曱氧基乙氧基甲基、三甲基矽烷基、第三丁 基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等。 例如當RP1為乙醯基或曱氧羰基時，於如氫氧化鈉、 氫氧化鉀等之鹼存在下加熱反應，可達成脫去保護。可應 用包含添加濃鹽酸及加熱之處理、於濃氨加熱之處理等。 例如當RP1為第三丁基二甲基矽烷基時，脫去保護可 "K万法達成，於室溫下THF中使用氟化四丁基銨處 "气氧化鈉在THF中之存在下以加熱處理，使用乙酸 •水-THF於宮、、取+ Λ 土 、至酿或加熱下以乙酸·水_THF處理等。此一牛 驟中，R P1 、 ^ 之脫保護以及R2A之水解可分二階段進行。 製法2-1 315268修正太 80 1248928
為相同或相異且各自為低級烷基如曱I、乙基等；R1B為 如别文疋義之「視需要地經以1至3個選自鹵原子及B組 之取代基取代之Ci】g烷基」、如前文定義之「視需要地經 以1至5個選自A組之取代基取代之❹碳環基」、如前 文定義之「視需要地經以！ i 5個選自A組之取代基取代 之雜環基」或如前文定義之「_〇Ra4」；其它符號定義如前， 其中取代基R3不取代*位置。 步驟 1 此處Hal較佳為溴或碘，化合物[12]可經由習知鹵化 獲得。 例如化合物[11]與如溴丁二醯亞胺、N•碘丁二醯亞 81 315268修正本 1248928 胺等之函化劑’於如三氟甲烷磺酸、乙酸、濃硫酸、DMF 等之溶劑中’於室溫或加熱反應而獲得化合物[丨2 ]。 WW~2 一 酸鹵係藉習知方法獲得，例如經由化合物[丨2]與如草 醯氯、亞磺醯氣等之_化劑於溶劑如烴類（如甲苯、二曱苯 等）；鹵化溶劑（如二氣甲烷、四氣化碳、丨，2-二氣乙烷等）； 乙酸乙酯等之溶劑中反應獲得。 此處例如當使用亞磺醯氣作為鹵化劑時，可添加催化 量之DMF。 然後添加化合物[13]，於溶劑中，於如三乙基胺、二 異丙基乙基胺、碳酸鉀、吡啶等鹼存在下，於室溫或以加 熱進行反應，隨後所得化合物與化合物[14]於室溫或以加 熱反應而獲得化合物[1 5 ；|。 至於 >谷劑，值得一提者有烴類如苯、甲苯、己烧、二 甲苯等；鹵化溶劑如二氣曱烷、四氣化碳、丨，2•二氣乙烷 等·’驗類如1，4-二氧己環、乙醚、二甲氧基乙烷、四 氫呋喃等；極性溶劑如乙腈等、乙酸乙酯及其混合溶劑。 步驟3 化合物[15]於如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氫氧錢、第三丁氧㈣、氫化納、氫切等驗存在 下，於溶劑中反應獲得化合物[16]。 至於較佳製法之-係將化合物[15]於^•二氮雜環 [5.4.〇]_7_十一烯存在下，於溶劑中室溫下或加熱反應而獲 得化合物[16]。 315268修正本 82 I248928 至於溶劑，值得_趄土 + f t ^ · ή ^ ^ tt 有烴類如苯、甲苯、己烷、二 τ本寺，鹵化溶劑如二氣 产 ^、四氯化碳、1，2-二氯乙烷 寸，越類如 1,4-二^^__ f ρφ . 衣、乙醚、込2-二甲氧基乙烷、四 h ’極性溶劑例如二甲基甲醯胺、三甲亞碾、乙腈 寻及其混合溶劑。 ±ΜΛ 化合物[16]與化合物[2]以製法1-1步驟2之相同方式 反應獲得化合物[1_4]。 ±Μ5 化合物[1-4]以製法1-1步驟6之相同方式水解獲得化 合物[1-5]。 製法2-2包含羥基保護基之導入與去除之製法範例
83 3】5268修正本 1248928 其中各個符號定義如前。 步驟1 法 2-1 化合物[1 ^]^it 合物[13]及化合物[17]以製法2-1步驟2之相同方式反應而 獲得化合物[18]。 步驟2 保護基藉習知方法導入化合物[1 8]之羥基，然後化合 物以製法2-1步驟3之相同方式環化而獲得化合物[1 9]。 另外，化合物[1 8]以製法2-1步驟3之相同方式環化， 然後將保護基藉習知方法導入羥基而獲得化合物[1 9]。 例如當RP1為第三丁基二甲基矽烷基時，化合物[18] 與咪嗤及第三丁基二甲基矽烷基氯於如DMF及甲苯之溶 劑中，於室溫反應。 當RP1為甲氧基羰基時，化合物[18]可與吡啶及氯碳 酸甲醋於如氯仿之溶劑中，以冷卻或於室溫反應。 類似製法可用於NH2_R1A’，其中’為視需要地經以 至少一個羥基取代之C1_1G烷基，該NH2_R1A’可用來替代化 合物[17]。 步驟3 化°物[19]與化合物[2]以製法1-1步驟2之相同方式 反應獲得化合物[U]。 步驟4 化合物[1-6]以fj、、木！ 1 μ 衣居1 -2步驟2之相同方式，藉習知方 法接受水解而獲得仆入 又仟化口物[Μ]。此一步驟中，Rp!之脫去 84 315268修正本 1248928 :::及以之切可^階段進行。
其中Ra A視需要地經以i至3個選自鹵原子及B組之取 代基取代之烷基，以及其它符號定義如前。 4-氧代喹啉之氟原子可藉習知方法經由與親核劑反應 而轉成-〇Ra7、-SRa7或.NW。該等可進_步藉習知方法 而轉成-NRa7CORa9 或-N=CH-NRal0Ran。 此種製法適合用於將取代基導入4_氧代喹啉之7位 置。 製法3-1 烷氧基藉習知方法導入化合物[2 1 ]而獲得化合物 [1-8]。 例如化合物[Ι·8]可經由於如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇 等醇中’與金屬燒氧化物加熱反應，然後水解而，得。 醇作為溶劑，且金屬烷氧化物需根據期望之氧院基、、夫 315268修正本 85 1248928 定。以甲氧基為例，甲氧化鈉或甲氧化鉀於甲醇中反應； 以乙氧基為例，乙氧化鈉或乙氧化鉀於乙醇中反應。 化合物[21]藉習知方法接受胺化而獲得化合物[1-9]。 例如化合物[1-9]可經由與胺，於如THF、二氧己環、 氯仿、二氣甲烷、甲醇、乙醇、吡啶等惰性有機溶劑中加 熱反應獲得。 此外，化合物[1-9]也可經由與胺反應於DMF中以微波 照射獲得。 製法4 中間化合物[12]之製法範例顯示如後。
[28] [12·] 其中各個符定義如前。 步驟1 86 3】5268修正本 1248928 呆^基It習知方法導入化合物[2 2 ]之叛酸而獲得化合物 [23] 〇 ^________ 以酯化為例，例如化合物[23]可經由與如甲基碘等燒 化劑’於如DMF、THF、曱苯等溶劑中，於如碳酸鈉、碳 酸钟、氫化鈉、氫化鉀等鹼存在下反應獲得。 化合物[23]係藉習知方法以製法1-1步驟3之相同方 式還原獲得化合物[24]。 化合物[24]藉習知方法以製法步驟1之相同方式 _化獲得化合物[25]。 步驟4 化合物[25]使用亞硝酸鈉及鹽酸或硫酸於水或如 THF、二氧己環、乙酸乙酯、氣仿、二氯甲烷、甲醇、乙 醇、吼咬等惰性有機溶劑中，以冷卻或於室溫接受重氮化 反應；然後使用如氯化銅等_化銅及濃鹽酸以冷卻或加熱 接受鹵化反應而獲得化合物[26]。此處Hal2較佳為氣原子。 步驟5 化合物[26]之羥基係藉習知方法脫去保護而獲得化合 物[27]。 例如當R 為甲基時，化合物[27]經由於二氣甲烧中 以冷卻與三溴化硼反應獲得。 步驟6 化合物[27]與化合物[8]於驗存在下於溶劑中反應而獲 87 315268修正本 1248928 得化合物[28]。 至於化合物[8]，例如值得一提者有如乙基碘等烷化 ° --- 至於鹼，值彳于一提者有碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鋰等， 幸交佳為碳酸卸。 至於命劑，值彳于一提者有醇類，如甲醇、乙醇、正丙 異丙醇等；烴類如苯、甲笨H二甲苯等·，齒化 :谷劑如二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、1，2-二氣乙烷等；醚 頦如1，4-一氧己裱、乙醚、二甲氧基乙烷、四氫咲喃 等：極性溶劑如二甲基甲醯胺、甲亞碾、乙腈等；水及 其混合溶劑。 步整7 曰物[28]係以製法W步驟6之相同方式，藉習知 方法水解而獲得化合物[12，]。 田化合物[26]中RP1為預定取代基時，化合物[12，]可 以步驟7之相同方式獲得。 製法5 88 315268修正本 1248928
其中各個符號定義如前。 步驟1 化合物[29]藉習知方法，以製法2-1步驟1之相同方 式接受画化而獲得化合物[30]。 步驟2 化合物[30]與化合物[13]及化合物[17]，以製法2-1步 驟2之相同方式反應而獲得化合物[31]。 步驟3 89 315268修正本 1248928 化合物[31]以製法2-1步驟 化合物[32] 之相同方式反應而獲得 步驟4 - 之相同方式反應而獲得 化合物[32]以製法2_2步驟2 化合物[33] 步驟5 步驟2之相同方式 化合物[33]與化合物[2]以製法lel 反應而獲得化合物。 步驟6 而 化合物[1-10]以製法步驟 ^ 輝2之相问方式接受水解 獲得化合物[1-11]。 又A解 步驟 之類似方式 化合物[1-12]係藉習知方法，以製法3 經由將烷氧基導入化合物[Ιβ11]*獲得。 本發明式[I]表示之4_氧代喹啉化合物、及其醫藥上可 接文之鹽及製法之細節將參照實施例說明如後，實施例不 可視為限制性。 參考例1 氯化2,3-二氣苄基鋅於THF之溶液之製備
CI
CI xirci
Cl c,iir
ZnCI 於氬氣流下，於鋅粉（55.1克，843毫莫耳）於四氫呋 喃（THF，56毫升）之懸浮液内加入1，2-二溴乙烷（2 9毫升， 315268修正本 90 1248928 8笔莫耳）’混合物回流加執$八 ^ ^ 成刀熱5分鐘。然後於0〇C加入三 ^^燒基氣Μ毫^67^莫耳），混合物於代授拌 克’ 421.7毫莫耳）於thF(330臺斗、—、、 [、 升）之溶液。逐滴添加完成 後’混合物溫熱至室溫，攪拌1 — 視讦1小時，獲得氣化2,3-二氯 卞基鋅於THF之溶液。 實施例：u16-(2,3-二氣节基）·Μ•二氫_1(2·經基乙基）4_ 氧代-3-喹啉羧酸之合成 ϋ丄1，2·二氯-3-(4-硝基苄基）苯之合成
於氬氣流下，雙（二亞节基丙酮）把（〇)(3·2克，5·6毫莫 j)及三（2-咲喃基）膦（2·6克，u 2毫升）溶解於⑴〇 耄升）。於此溶液内，以冰冷卻，經由套管逐滴加入參考例 1所得氯化2,3-二氣|基鋅（421·7毫莫耳）於卿之溶液， 然後逐滴加入4-碘硝基苯（7〇.〇克，281毫莫耳）於thf(7〇〇 毫升）之溶液。於室溫㈣2小時後，將飽和氣化錄水溶液 添加至反應溶液，混合物經矽藻土 (Celite)過濾。濾液於減 壓下濃縮。加水至殘餘物，混合物以乙酸乙酯萃取。有機 層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮，濃縮期間沉澱之固體藉過濾收集。濾液再度 於減壓下濃縮，濃縮期間沉澱之固體藉過濾收集。過濾所 得固體經合併，以正己烷洗滌及真空脫水，獲得目標產物 315268修正本 91 1248928 (60·2克，產率76%)，呈淡褐色固體。 NMR(CDC13 400MHz) ((5 ) ppm: 4.24(2H，s)，7 09(lH，d， T^T^z)，7.18(111^1071=7^81127779112)7^32^211^1=879112) 7.40(lH，d，J=8.0Hz)，8.15(2H，d，J=8.7Hz) MS(ESI): M- 280 i興，2 4-(2,3-二氣苄基）苯基胺之合成 c,^ — cli6naN, 步驟1所得1，2-二氣-3-(4-硝基苄基）苯（25·0克，88.6 毫莫耳）溶解於乙酸（400毫升），於下分成數份加入鋅 粉（70克，1 · 1莫耳）。混合物於室溫攪拌1小時。反應混 合物經矽藻土（Celite)過濾及以乙醇洗滌。濾液於減壓下濃 縮，濃縮期間沉澱之固體藉過濾收集。過濾所得固體以乙 醚洗滌，溶解於乙酸乙酯（500毫升）及水（5〇〇毫升）。添加 4N氫氧化鈉水溶液而中和水層。有機層經分離，水層進一 步以乙酸乙酯萃取。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，濃縮期間沉 版之固體藉過渡收集。過遽所得固體以正已烧洗條及真空 脫水’獲得目標產物（1 8 · 1克，產率8 1 %)，呈淡褐色固體。 lU NMR (CDCI3 400MHz) (δ ) ppm: 3.52(2H?brs)? 4.01(2H，s)，6.63(2H，d，J=8.2Hz)，6.97(2H，d，J=8.1Hz)， 7.〇2(lH，d，J=7.6Hz)，7.09(lH，dd，J=7.8Hz，7.8Hz)， 7.31(lH，d，J=7.8Hz) 92 315268修正本 1248928 MS(ESI): M+ 252 6-(2,3-二氯苄基W，二氫_4•氧代喹啉羧酸乙酯 ^--- CI^N, — clxWrc〇2Et Η 步驟2所得4-(2,3-二氣苄基）苯基胺（1〇 〇克，39 7毫 莫耳）溶解於曱苯（100毫升），加入乙氧基亞曱基丙二酸二 乙S曰（8·8毫升，43·7毫莫耳）。混合物加熱回流3小時。反 應溶液於減壓下濃縮，加入二苯基醚（100毫升）而溶解殘餘 物。混合物於250°C以加熱攪拌3小時。讓混合物冷卻後， 添加正己烷至反應溶液，藉過濾收集沉澱，以氣仿洗務及 真空脫水獲得目標產物（10.1克，產率68%)，呈淡黃色固 體。 4 NMR(DMSO-d6 400MHz) (5 ) ppm: 1.27(3H,t，J = 7.1Hz)， 4.20(2H，q，J=7.1Hz)，4.27(2H，s)，7.34_7.41(2H，m)， 7·55-7·57(3Η，τη)，7.90(lH，s)，8.49(lH，d，J=6.6Hz)， 12.26(lH5brs) MS(ESI): M+ 376 ±M 4 1-(2-乙醯氧基乙基）-6-(2,3-二氣苄基）-l，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯之合成 93 315268倏正太 1248928
步驟3所得6_(2,3·二氣节基w，心二“氧代冬嗤琳 竣I乙醋（400宅克’ u毫莫耳）懸浮於二甲基甲酿胺 (DMF; 8毫升），加入乙酸2_溴乙醋（152微升，！ 4毫莫耳） 及石厌8文鉀（440毫克，3.2毫莫耳）。混合物於8(Γ(：加熱攪拌。 攪拌期間，加入乙酸2-溴乙酯（152微升，ι·4毫莫耳）兩次， 混合物於80。(：加熱攪拌共計丨.5小時。混合物冷卻後，添 加飽和氣化銨水溶液至反應溶液，沉澱藉過濾收集，以水 洗滌及真空脫水獲得目標產物（468毫克，產率95%)，呈白 色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 1.25(3H5t5J=9.3Hz), 1.88(3H，s)，4.20(2H，q，J=9.3Hz)，4.27(2H，s)，4·33-4·41 (2H，m)，4·59-4·62(2Η，γπ)，7.32-7.41(3H，m)，7.54(lH，dd， J=2.9Hz，10.2Hz)，7.64(lH，dd，J=2.4Hz，11.2Hz)，7.81(lH，d， J=11.7Hz)，7.88(lH，d，J=2.4Hz)，8.57(lH，s) 步驟5 6-(2,3·二氯苄基）-l，4-二氳-1-(2-羥基乙基）_4•氧代 -3-喹啉羧酸之合成
94 315268修正本 1248928 步驟4所得K(2 -乙St氧基乙基）-6·(2,3_二氣T 基）_1，‘二氫氧代-3-喹琳羧酸乙酯（6·〇克，1 3·〇毫莫耳） 2 1毫莫耳）。混合物加熱回流30分鐘。讓混合物冷卻後， 反應溶液於減壓下部分濃縮。加入鹽酸，沉澱藉過渡收集， 以水及乙醇洗滌，及真空脫水獲得目標產物（4 ·5克，產率 85%)，呈白色固體。 lH NMR (DMSO-i/6 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.75(2Η? t3 J=4.7Hz)，4·36(2Η，s)，4·60(2Η，t，J=4.8Hz)，4·98(1Η，brs)， 7·37-7·39(1Η，m)，7·45(1Η，dd，J=1.4, 7·6Ηζ)，7·57(1Η，dd， J=1.5, 8·0Ηζ)，7·81(1Η，dd，J=2.1，8·9Ηζ)，8·02(1Η，d， J=8.8Hz)，8·15(1Η，d，J=1.8Hz)，8·86(1Η，s)，15·18(1Η， brs)
MS (ESI): M+ 392 m.p.: 247-249°C 實施例1-2 6-(2，3-二氣卞基）-l，4-二氫-8 -氟-1-(2-經基乙基） -4-氧代-3-喹啉羧酸之合成 步驟1 2,3-二氟-5-碘苯甲酸之合成
F F 二氟苯甲酸（5·〇克’ 31·6毫莫耳）溶解於三氟甲烧 磺酸（25毫升），於0°C於氬氣氣流下分成數份加入Ν-碘丁 二醯亞胺（8 · 5 5克，3 8 ·0毫莫耳）。混合物於室溫攪拌3小 315268修正本 95 1248928 時，反應溶液倒入亞硫酸鈉於冰水。混合物經攪拌，沉澱 藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物 5
!H NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 7.74(lH5m), 8.11(lH，m) MS(ESI): Μ· 283 步ϋ2-(2,3-二氟-5-碘苯曱醯基）-3-(2-羥基乙基胺基）丙 烯酸乙酯之合成
步驟1所得2,3 -二氟-5-蛾苯甲酸（3.0克，ΐ〇·6毫莫耳） 溶解於甲苯，加入亞磺醯氣（3 〇毫升，41 1毫莫耳）及dmf (催化量）。混合物加熱回流3小時。反應溶液於減壓下濃 縮，加入THF( 1 5毫升）而溶解殘餘物。所得溶液逐滴添加 至3-二甲基胺基丙烯酸乙酯（1.66克，11.6毫莫耳）及三乙 基胺（1.77毫升，12.7毫莫耳）於THF(10毫升）之溶液，混 合物於50°C加熱攪拌2.5小時。允許混合物冷卻後，反應 混合物經過濾及以THF(10毫升）洗滌。添加胺基乙醇（〇.77 毫升，12.7毫莫耳）至濾液，混合物於40°C加熱攪拌！小 時。允許混合物冷卻後，加水至反應溶液，混合物以乙酸 乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 96 315268修正本 1248928 酸乙S旨：己烧=2 : 1)純化’獲得E形及Z形混合物之目標 產物（3.8克，產率85%)，呈黃色固體。 1·80-1·89(1Η，ιη)，3.52-3.63(2H，m)，3·83·3·91(2Η，πι)， 3.98-4.09 (2H，m)，7·36-7·52(2Η，πι)5 8.15(lH，d，J=14.4Hz)， 9·6(0·22Η，brs)，11.0(0.78H，brs) MS(ESI): M+ 426 步驟3 2-(2,3-二氟-5_碘苯甲醯基）·3-[2-(第三丁基二甲基 矽烷基氧基）乙基胺基]丙烯酸乙酯之合成
OTBDMS 步驟2所得2-(2,3-二氟-5-碘苯甲醯基）_3-(2-羥基乙基 胺基）丙烯酸乙酯（2·0克，4.7毫莫耳）溶解於DMF(10毫 升），加入咪唑（705毫克，10.4毫莫耳）及第三丁基二甲基 籲 矽烷基氣（1.49克，9.9毫莫耳），於室溫攪拌4小時。加水 至反應溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 : 4)純化，獲 得目標產物（2.3克，產率91%)，呈白色固體。 NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 0.07(6H，s)，0.90(9H，s)， l.〇7(3H，t，J=7.1Hz)，3.45-3.55(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)， 4.04(2H，q，J = 7.1Hz)，7.30-7.50(2H,m)，8.14(lH，d， 97 315268條正木 J248928 J=14.1Hz)? 10.80^11.l〇(iH9m) MS(ESI): M+ 540 基）乙基]-4 -氧代_3_喹啉幾酸乙酯之合成
基二曱基矽烷基氧基）乙基胺基]丙烯酸乙酯（2 ·3克，4.3毫 莫耳）溶解於THF(2.5毫升），於以冰冷卻下加入氫化鈉（256 毫克，6.4毫莫耳）。混合物於〇〇c攪拌1小時。加入鹽 酉文（6 ·4毫升’ 6 ·4毫莫耳）而中和反應溶液。進一步加水， 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉 石夕膠層析術（乙酸乙g旨：己烧=1 ··2至乙酸乙g旨：已烧=2 : 1)純化，獲得目標產物（2.0克，產率92%)，呈白色固體。 H NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: -0.12(6H，s)， 〇.79(9H，s)，1.38(3H，t，J=7.1Hz)，3.90-4.00(2H，m), 4.37(2H，q，J = 7.1Hz)，4.40-4.50(2H，m)， 7.69(lH，dd，J=2.0Hz，13.7Hz)，8.40(lH，s)， 8.69(lH?d5J=2.0Hz) MS(ESI): M+ 520 5 6-(2,3-二氯苄基）-l，4-二氫-8-氟-l-[2-(第三 丁基二 98 315268修正本 1248928 甲基石夕统基氧基)乙基卜4_氧代_3，啉緩酸乙醋之合成
一於虱虱流下’以參考例1之相同方式所得氣化2,3_二 氣卞基鋅於THF《1M溶液（2 9毫升，2 9毫莫耳）添加至 THF(20毫升），然後加入雙（二亞苄基丙酮）纪⑼⑺毫克， 0.039毫莫耳）’二（2-呋喃基）膦（18毫克，〇〇77毫莫耳）及 步驟4所得1，4-二氫·8_氟_6_碘· bp、第三丁基二甲基矽烷 基氧基）乙基]·4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（1〇克，19毫莫 耳）。混合物於室溫攪拌17小時，然後加入氯化2,3_二氣 苄基鋅於THF之溶液（1·〇毫升，丨〇毫莫耳）。混合物加熱 回流1小時。允許混合物冷卻後，添加飽和氣化銨水溶液 至反應溶液，以矽藻土過濾去除不溶性物質。濾液以乙酸 乙酯萃取’有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後’濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙酯：己烷=1 : 1)純化，然後藉PTLC(乙酸乙酯：氣仿 =1 : 2)純化，獲得目標產物（562毫克，產率53%)，呈淡黃 色油。 NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: -〇.13(6H，s)， 0.79(9H，s)，1.38(3H，t，J = 7.1Hz)，3·90-4·00(2Η，πι)5 4.23(2H，s)，4·37 (2H，q，J=7.1Hz)，4.40-4.50(2H，m)， 7.10-7.50(4H，m)，8.20-8.30(lH，m)，8.39(lH，s) 99 315268修正本 1248928 MS(ESI): M+ 552 竟A 6 6-(2,3-二氣苄基）-1，4-二 喹啉 ^酸乙 氫-8-氟-κ(2_羥基乙基）_4_
步驟5所得6-(2,3-二氣节基）·Μ•二氣_8•氣」普（第 二丁基二甲基我基氧基）乙基]_4_氧代·3_嗤琳叛酸乙醋 (350毫克，0.63毫莫耳）溶解於THF(25毫升），加入氧化 四丁基叙（1M THF溶液；1 ·9毫升，1 ·9毫莫耳）。混合物 於室溫攪拌1小時。加水至反應溶液，沉殿藉過濾收集， 以水洗滌及真空脫水，獲得目標產物（279毫克，定量產 率），呈淡黃色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ) ppm: 1.27(3H?t?J = 7.1 Hz), 3.65-3.80(2H，m)，4.21(2H，q，J=7.1Hz)，4.40-4.50(2H，m)， 4.99(lH，m)，7·30-7·90(5Η，ιη)，8.47(lH，s) MS(ESI): M+ 438 步驟7 6-(2,3-二氣〒基）-l，4-二氫·8-氟-1-(2-羥基乙基）-4- 氧代_3_喹啉羧酸之合成
100 315268修正本 1248928 步驟6所得6-(2,3-二氣苄基）-1，4-二氫-8-氟-1-(2-羥基 乙基）-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（80毫克，〇·18毫莫耳）溶解 鈉水溶液（1毫升，1〇毫莫耳）。混合物於6(rc加熱攪拌1 小時。讓混合物冷卻後，添加1 〇 %檸檬酸水溶液至反應溶 液。沉澱藉過濾收集，以30%乙醇水溶液洗滌及真空脫水， 獲得目標產物（70毫克，產率93%)，呈白色固體。 !H NMR (DMSO-J6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.78 (2Η5 m)? 4.35 (2Η，s)，4·64 (2Η，m)，5·00 (1Η，m)，7·39 (2Η，m)，7·47 (1H，m)，7.58 (1H，m)，8.00 (1H，m)，8·81 (1H，s), 14·80 (1H，s) MS (ESI): M+409 實施例3-38 步驟1
2-氣-3-硝基苯曱酸（6.00克，29.77毫莫耳）溶解於三氟 甲烷磺酸（40毫升），於〇°C分成數份加入N-蛾丁二醯亞胺 (7.37克，32·76毫莫耳）。混合物於40°C攪拌4小時，反 應溶液添加至冰水。攪拌後，沉澱藉過濾收集，以水洗滌 及真空脫水。所得固體溶解於甲醇（50毫升），加入濃硫酸 (催化量），混合物加熱回流5·5小時。反應溶液於減壓下 濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 : 4) 101 315268修正本 1248928
純化，獲得目標產物（5‘35克，產率53%)，呈淡黃色固體。 1H NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 3.98(3H? s)? 8.11 (1H 步驟2
步驟1所得化合物（5·35克，ΐ5·67毫莫耳）溶解於甲醇 (25毫升），加入4N氫氧化鉀水溶液（1〇 〇〇毫升，4 〇〇毫 莫耳）。混合物加熱回流30分鐘。允許混合物冷卻後，添 加1N鹽酸至反應溶液，沉殿固體藉過濾收集及真空脫水， 獲得目標產物（4.99克，產率97%)，呈白色固體。 】H NMR(CDC13 300MHz) ( δ ) ppm: 8·14 (1H，d，j=2 〇Hz)， 8·39 (1H，d，J=2.1Hz) 步驟3
Y^VC02H no2
步驟2所得化合物（4.99克，15.24毫莫耳）溶解於曱苯 (50毫升）’加入亞石黃醯氣（5.00毫升，68.54毫莫耳）及一甲 基曱醢胺（催化量）。混合物加熱回流1小時。反應溶液於 減壓下濃縮’添加四氫咲喃（80毫升）而溶解殘餘物。所得 溶液逐滴添加至3,3-二曱基胺基丙烯酸乙酯（2·29克，16 〇〇 毫莫耳）及三乙基胺（2.55毫升，18.30毫莫耳）於四氫呋喃 (50毫升）之溶液，混合物於50。(3加熱攪拌1〇小時。允呼 315268修正本 102 1248928 混合物冷卻後，添加胺基乙醇（1 · 1 0毫升，18 2 3黑 至反應混合物，混合物於40°c加熱授拌1 ·5小時 莫耳） —-----允許浪 合物冷卻後’加水至反應混合物’一 岐G 6日萃取 有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過、廣> ° 濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸、’ 乙略： 己烧—2 · 1)純化’獲得E形與Z形混合物之目標產物（ 克，產率75%)，呈黃色固體。 *35 lH NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.82-1.01 (3tj 、 3·63 (2H，br)，3·85-4·06 (4H，m)，7·65-7·68 (1H，m) 8.02-8.06 (1H，m)，8·21_8·36 (1H，m)，9.78 (〇.i6H，br) 11.15 (0.84H，br) 步驟4
'^6r no2 S OTBDMS 步驟3所得化合物（5.35克，11.42毫莫耳）溶解於一 、-—"甲 基甲醯胺（50毫升），加入咪唑（171克，25.12毫莫耳）及第 二丁基二甲基石夕燒基氣（3.62克，24.02毫莫耳）。混合物於 至溫攢:拌3 0分鐘。加水至反應混合物，混合物以乙酸 ^ Θ日 萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過渡後，於減壓下濃縮獲得粗產物（7· 1()克），呈淡黃色固 體0 步驟5 103 315268修正本 1248928 Ο Ο
步驟4所得粗產物（7.10克）溶解於四氫呋喃（70毫 升）’於以冰冷卻下加入氫化鈉（73 1毫克，1 8·27毫莫耳）。 混合物於〇 C授拌4 5分鐘。添加1Ν鹽酸（1 8 · 3毫升）及水 至反應溶液及攪拌，隨後混合物以乙酸乙酯萃取。有機層 依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液 於減壓下浪縮及藉石夕膠層析術（乙酸乙g旨：己烧=1 : 4至1 · 2)純化，獲得目標產物（5·58克，產率84%)，呈黃色固體。 H NMR(CDC13 300MHz)(占）ppm: -0.14 (6Η，s)，〇·73 (9Η s)，1·39 (3Η，t，J=7.1HZ)，3·74 (2Η，t，χ6Ηζ)，4 〇2 (2η， t，J = 4.6Hz)，4.39 (2Η，q，J=7.1Hz)，813 (1Η，d，J==2 2叫： 8·50 (1H，s)，9·02 (1H，d，J=2.2Hz) ’ 步驟6
n〇2 S
OTBDMS
OTBDMS 步驟5所得化合物（5·〇〇克’ 9 15毫莫耳）溶解於四氮 咲喃（100笔升）’於氬氣流下加入雙（二亞节基丙鋼）把⑼ (j〇5毫克’（M8毫莫耳）及三（2_咲喘基）膦（85毫克， 毫莫耳)。於6(TC逐滴加入實施例心32步驟4所述製備之 :化3_氣·2_氟节基鋅⑴9〇毫莫耳)於四氫呋，之溶液。 ‘加完成後’混合物加熱回流4小時。允許混合物冷卻後， 315268修正本 104 1248928 添加飽和氯化銨水溶液至反應溶液，以矽藻土（Celite)過濾 去除不溶性物質。濾液以乙酸乙酯萃取，有機層依次以水 鹽水洗硫酸鈉脫水於減壓下7 濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 : 2至 1 : 1)純化，獲得目標產物（2.67克，產率52%)，呈褐色油。 H NMR(CDCl3 300ΜΗζ) (δ ) ppm: -0.19 (6Η? s)? 0.70(9Η5 s)，1·39 (3Η，t，J=7.1Hz)，3.73 (2Η，t，J=4.6Hz)，4·03 (2Η， t，J=4.6Hz)，4.14 (2H，s)，4.38 (2H，q，J=7.1Hz)，7.02-7.14 (2H，m)，7.29-7.35 (1H，m)，7.73 (1H，d5 J=2.2Hz)，8.50 (1H，s)，8.59 (1H，s) 步驟7
OTBDMS
OTBDMS 步驟6所得化合物（1.00克，K79毫莫耳）溶解於乙酸 (20毫升）’加入鋅粉（1.16克’ 17.76毫莫耳）。混合物於室 溫攪拌4小時。反應混合物經矽藻土過濾，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液至濾液。混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和鹽水洗務，以硫酸納脫 水。過濾、後，濾'液於減壓下濃縮，所得殘餘物㈣膠層析 術（乙酸乙酯）純化。所得殘餘物内加入乙醚，混合物經超 音波處理。過濾後’經真空脫水獲得目標產物(73〇毫克， 產率77%)，呈淡橙色固體。 ]H NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ
Ppm： ^0.06 (6Η? s)? 0.77(9Η5 315268修正本 105 1248928 s)，1·41(3Η，t，J = 7.1HZ)，4.01 (2H，s)，4·08 (2H，t， J = 4.7HZ)，4·39 (2H，q，j = 71Hz)，4 5〇 (2H，brs)，4 75 (2H，
t^J：：4^7Hz)^8^Tlii^)76T94«77〇872H7^n)7T720^7T26~(lH m)9 7.91 (1H5 s)? 8.34 (1H5 s) 步驟8
OTBDMS
OTBDMS 步驟7所得化合物（100毫克，0.19毫莫耳）溶解於二 甲基曱醯胺（2毫升），加入甲基碘（0.029毫升，〇·47毫莫耳） 及氫化鈉（23毫克，〇·56毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小 時。添加10%擰檬酸水溶液至反應混合物，混合物經攪拌 及以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以 硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，接受矽膠層析 術（乙酸乙酯：己烷=2 : 1)，獲得目標產物（45毫克），呈淡 紅色固體。 lU NMR(CDCl3 300ΜΗζ) (δ) ppm: -0.33 - -0.29 (6Η? m)5 0·64·0·69 (9Η，m)，1·23-1·41(3Η，m)，2·66-2·70 (6Η，m)， 3.55-3.59 (2Η，m)，4.36-4.4.2 (4Η，m)，4·82·4·96 (2Η，m)， 6.96-7.11 (2H，m)，7·23-7·30(2Η，m), 8·16_8·15 (1H，m)， 8.40-8.66 (1H，m) 步驟9 106 315268修正本 1248928
OTBDMS
C〇2H
OH 步驟8所得化合物(45毫克)溶解於四氫呋喃〇毫升)， 加入氟化四丁基録〇〇〇毫升，1〇〇毫莫耳）於挪溶 液此。物於至溫授拌5分鐘。反應溶液内加入乙醇（1毫 升）及1N氫氧化鈉水溶液〇毫升，i 〇〇毫莫耳），混合物 加熱回流2小時。允許混合物冷卻後，添加1G%檸檬酸水 溶液至反應溶液。混合物經_，以氣仿萃取兩次。有機 層以飽和鹽水絲，以硫酸鈉脫水。過攄後，滤液於減壓 下濃縮及接受石夕膠層析術（氣仿：甲醇：乙酸=1〇:1:〇1)。 所得殘餘物内加入乙醇水湓你 、《人u 醉水，合液，混合物經超音波處理。過 遽後，滤液經真空脫水獲得目標產物（22毫克，㈣消）， 呈嗶嘰色固體。 )ppm: 2.67 (6H? s)? 3.39 t)，4·97 (2H，t)，7.20-7.22 4 NMR(DMSO_d6 300MHz)(占 (2H，m)，4.21 (2H，s)，4.72 (1¾ (1H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，7 、 ’，’.65 (1H，s)，7·84 (1H，s)， 15.10 (1H，s) MS(ESI): M+ 419 實施例3·62 步驟1
Iy^C〇2H :吟
OH 315268修正本 107 1248928 貫施例4-33步驟1所得2,4_二氟-5_碘苯甲酸（3 〇〇
熱回流1.5小時。反應溶液於減壓下濃縮，添加四氫呋喃 (15耄升）而溶解殘餘物。所得溶液逐滴添加至3，弘二曱基 胺基丙烯酸乙酯（1.66克，1160毫莫耳）及三乙基胺（1 77 耄升，12.70毫莫耳）於四氫呋喃（1〇毫升）之溶液，混合物 於50 C藉加熱攪拌2.5小時。讓混合物冷卻後，反應混合 物經過濾，以四氫呋喃（1〇毫升）洗滌。於濾液内加入胺基 乙醇（0.77毫升，12·76毫莫耳），混合物於4(rc加熱攪拌i 小時。讓混合物冷卻後，加水至反應溶液，混合物以乙酸 乙醋萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，及所得殘餘物藉矽膠層 析術（乙酸乙酯：己烷=2: 1}純化，獲得目標產物（3〇〇克， 產率67%)，產物為e形與z形之混合物，呈黃色固體。
C02Et 丨NH
步驟1所得化合物（3.00克，7.06毫莫耳）溶解於二甲 基曱醯胺（15毫升），加入咪唑（ι·〇6克，15.52毫莫耳）及第 三丁基二曱基矽烷基氣（2.23克，14.82毫莫耳）。混合物於 至/jnL授拌14小時。加水至反應混合物，混合物以乙酸乙酿 卒取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 315268修正本 108 1248928 過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙 酸乙酯·己烧=1 : 4)純化，獲得目標產物（3 22克，產率 H NMR(CDC13 300MHz)(占）ppm: 0.06 (6Η，s)，0.90 (9Η， s)，1·08 (3H，t，J=7.1Hz)，3·51 (2H，br)，3·79(2Η，t， J=4.9Hz)，4·05(2Η，q，J=7.lHz)，6·78 (1H，dd, J=7 9， 9.4Hz)，7.71 (1H，dd，J=7.3，7·3Ηζ)，8·11 (1H，d， J=14.0Hz)，10.91 (1H，br) 步驟3
步驟2所得化合物（3·22克，5·97毫莫耳）溶解於四氯 呋喃（35耄升），於以冰冷卻下加入氫化鈉（358毫克，8·95
黃色固體。
步驟4 3】5268修正本 109 1248928
步驟/所得化合物（1.0〇i，莫耳）溶解於四氮 呋南（20毫升）。於氬氣流下，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) …毫克〇·〇39宅莫耳）及三（2-咲喃基）膦（18毫克，〇 〇77 毫莫耳）。此混合物内，於6(rc逐滴加入溴化3•氣_2_氟苄 基鋅（2·89毫莫耳）於四氮咲味之溶液。添加完成後，混合 物加熱回A 1小時。讓混合物冷卻後，添加飽和氯化銨水 溶液至反應溶液。不溶性物質以矽藻土過濾去除。濾液以 乙酸乙酯萃取，有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠 層析術（乙酸乙酯：己烷=2 : 1)純化，獲得目標產物（573 毫克，產率55%)，呈淡黃色固體。 NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: -〇.12(6Η? s)? 0.78 (9Η5 0, 1·38 (3Η，t，J = 7.1Hz)，3.99 (2Η，t)，4·13(2Η，s)，4.23 (2H，t)，4·37 (2H，q，J=7.1Hz)，6·96-7·13 (3H，m)， 7·25-7·31(1Η，m)，8·39 (1H，d)，8.46 (1H，s) 5
OTBDMS 步驟4所得化合物（no毫克，〇·32毫莫耳）溶解於四 氣D夫喃（1毫升），加入2N氫氧化鈉水溶液（4·〇〇毫升，2.00 110 315268修正本 1248928 毫莫耳）。混合物加熱回流3.5小時。讓混合物冷卻後，添 加10%檸檬酸水溶液至反應溶液，沉澱藉過濾收集，以50% (11 7 毫 94%)，呈白色固體。 'Η NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.73(2H? br)9 4.25 (2H，s)，4·58(2Η, br)，4·96(1Η，br)，7.19-7.22 (1H，m)， 7·30-7·36 (1H，m)，7.49-7.54 (1H，m)，8·03 (1H，d)，8.30 (1H，d)，8·88(1Η，s)，15.42 (1H，brs) 步驟6
步驟5所得化合物（65毫克，〇·17毫莫耳）溶解於二甲 亞楓（2.5毫升），以50瓦及低於i2〇°c之微波照射20分鐘。 讓混合物冷卻後，添加1 〇%檸檬酸水溶液至反應溶液，沉 澱藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物（66毫 克，產率96%)，呈白色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 2.88 (6Η? s)? 3·70-3·80 (2Η，m)，4·22(2Η，s)，4·60-4·70 (2Η，m)5 5·05 (1Η，t)，7·20-7·31 (3Η，m)，7.50-7.60 (1Η，m)，7.80 (1Η，s)， 8·78 (1H，s)，15·30_15·40(1Η，brs) MS(ESI)： M+ 419 實施例3-73 步驟1 in 315268修正本 1248928
:)〇CH 2,4-二氟 _5：^ϊ^ϊ(5Τ〇Ο^ΤΤ776〇"^^)^σ^7ψ^ (25毫升），接著加入草醯氣（2 〇〇毫升，22 93毫莫耳）及二 甲基甲醯胺（催化量）。混合物於室溫攪拌12小時。反應溶 液經過濾後，濾液於減壓下濃縮及加入甲苯（2〇毫升）。不 浴性物質以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮及加入四氫呋 喃（20毫升）溶解所得殘餘物。所得溶液逐滴添加至3，弘二 曱基胺基丙烯酸乙酯（3·28克，22·91毫莫耳）及三乙基胺 (3.70耄升，26.55毫莫耳）於四氫呋喃（2()毫升）之溶液。混 合物加熱回流1小時。允許混合物冷卻後，加水及乙酸乙 酉曰（50毫升）至反應混合物。混合物經攪拌及分配 (partition)。有機層依次以m鹽酸（2〇毫升）及水（2〇〇毫升） 洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮獲得粗 產物（7·24克），呈褐色油。 步驟2
步驟1所得粗產物（7.24克）溶解於四氫呋喃（2〇毫 升）’加入（S)-2 -胺基·1-丁醇（1.89克， 物於6 0 C加熱授拌1 · 5小時。讓混人 ⑽見，21.24毫莫耳）。混合 讓混合物冷卻後，反應溶液 於減壓下濃縮，所得殘餘物溶解於二甲基甲醯胺毫 升）。加入碳酸鉀（7.33克，
53·02毫莫耳），混合物於70°C 315268修正本 112 1248928 加熱攪拌1小時。讓混合物冷卻後，反應混合物於減壓下 /辰縮。加水（150毫升）至殘餘物，混合物於室溫攪拌3〇分 以己烧·乙醚-7 · 3之混合物（5〇毫升）洗滌及真空脫水獲 得目標產物（4·69克，產率61%)，呈白色固體。 H NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.97(3Η? t? J=7.4Hz)? 1·40(3Η, t，J=7.1Hz)，1.95-2.05 (1H，m)，2.11-2.21 (1H，m)， 4.05 (1H，br)，4·34-4·39 (5H，m)，5·59 (1H，br), 7·30 (1H， d，J=10.0Hz)，8.04 (1H，d，J=7.1Hz)，8·58(1Η，s) 步驟3
〇H OTBDMS 步驟2所得化合物（4·69克，log]毫莫耳）溶解於二甲 基甲醯胺（20毫升），加入咪唑（950毫克，13.95毫莫耳）及 弟二丁基二甲基石夕烧基氯（195克，12.96毫莫耳）。混合物 於室溫攪拌14 · 5小時。加水至反應混合物，混合物以乙酸 乙酯（5 0毫升）萃取。有機層以水洗3次然後以飽和鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得殘 餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=3 : 7)純化，獲得目標 產物（5.06克，產率86%)，呈黃色油。 NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: -0.08 (3Η? s), -0.05 (3Η，s)，0·77 (9Η，s)，0·98 (3Η，t，J = 7.5Hz)，1·40 (3Η，t， J=7.2Hz)，1·94-2·10(2Η，m)，3.90 (2H，br)，4·35-4·43(3Η， 113 315268修正本 1248928 (1H，d， m)’ 7’26 (1Ή，d，J=9.9Hz)，8.59 (1H，s)，8.95 J=7 ·2Ηζ) 步驟4
步驟所得化合物（5·〇6克，9.24毫莫耳）溶解於四氫 (毛升），於氬氣流下加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) 笔克〇·^6耄莫耳）及三（2_咲喃基）膦（2丨5毫克，092 笔莫耳）。逐滴加入溴化3_氣-2-氟苄基鋅（18 5〇毫莫耳）於 四氫呋喃溶液。添加完成後，混合物於60°C加熱攪拌1小 時。讓混合物冷卻後，添加水及乙酸乙酯至反應溶液，混 合物經授拌及分配。有機層依次以1N鹽酸、水、飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後， 濾液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯： 己烷=1: 1至2: 1)純化，獲得目標產物（3.86克，產率74%)， 呈褐色油。 4 NMR(CDC13 300MHz) (δ) ppm: -〇·1〇(3Η，S)，-0·06(3Η， s)，0·752(9Η，s)，0·98(3Η，t，J=7.4Hz)，1.403Η，t，J = 7.1Hz)， 1·90·2·12(2Η，m)，3·89 (2H，br)，4.12 (2H，s)， 4 35-4·49(3Η, m), 6.97-7.08 (2H，ni)，7.22-7.29 (2H，m)， 8.40 (1H，d，J = 8.7Hz)，8.58(1H，s) 步驟5 114 315268修正本 1248928
OTBDMS
於步驟4所得化合物⑽克，6.85毫莫耳)加入28% 甲氧化納於甲醇（40勒毫升，㈣莫耳）及水（2⑽毫升， 0.11莫耳），混合物加熱回流5 5小時。讓混合物冷卻後， 反應溶液於減壓下濃縮，添加6N鹽酸至殘餘物。混合物 經攪拌，及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層依次以水及飽和 鹽水洗蘇，以硫酸鎂脫水，過滤及於減壓下濃缩。所得殘 餘物由乙醇（200毫升）再結晶，獲得目標產物（2 〇3克產 率68%)，呈白色固體。 H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0.87 (3Η t J=7.3Hz)，1.80-2.10 (2H，m)，3·70-3·90 (2H，m)，4 〇2 (3H， s)，4·11 (2H，s)，5.00-5.19 (2H，m)，7·16-7·24 (2H m) 7·44-7·48 (2H，m)，8·04 (1H，s)，8·78 (1H，s)，ι5·44 (1H， s) MS(ESI): M+ 434 實施例3-75 步驟 1
2-氟-5-碘苯甲酸（6·6〇克，24·81毫莫耳）溶解於氣仿 (70毫升），加入草醯氯（4·30毫升，49.29毫莫耳）及二甲基 曱醯胺（催化量）。混合物於室溫攪拌3小時。反應溶液於 315268修正本 115 1248928 減壓下濃縮，加入氯仿（35毫升）而溶解殘餘物。所得溶液 逐滴添加至3,3-二甲基胺基丙烯酸乙酯（4.26克，29.75毫 毫升） 莫耳）及三乙基胺（5.19毫升，37.24毫莫耳）於氣仿（35 之溶液，混合物於室溫攪拌1 5小時。加水而分配反應溶 液，有機層以飽和鹽水洗務及以硫酸鈉脫水。過濾後，淚、 液於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙醋：己烧 =1 : 2至1 : 1)純化，獲得目標產物（6·40克，產率66%)， 為Ε形與Ζ形之混合物，呈橙色固體。
]H NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 0.94 (3Η5 t5 J=7 2Hz) 2·88 (3H，brs)，3·31 (3H，brs)，3.97 (2H，q)，6·78 (1H，dd J=8.4, 10.0Hz)，7.65-7.67 (1H，m)，7·78(1Η，s), 7,85 (1H brs) MS(ESI): M+ 392 步驟2
步驟i所得化合物（300毫克，0.77毫莫耳）溶解於四 氮咲啥（1.5毫升），加入（SH+)_第三白胺醇（〇 12毫升，〇 毫莫耳）。混合物於60t加熱㈣丨小時。反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物溶解於二甲基甲酿胺（12毫升加 入碳酸舒⑴8毫12.30毫莫耳），混合物於7吖加執授 摔5.5小時。冷卻後，添加1N鹽酸（5毫升）至反應混合物， 混合物於以冰冷卻下授拌3〇分鐘。沉殿藉過遽收集，所得 315268修正本 116 1248928 固體以30%乙醇水溶液（6毫升）洗滌，然後以己烷：乙醚 =2 : 1之混合物（5毫升）洗滌及真空脫水獲得目標產物（276 5 ° ^-- 'H NMR(CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 0.98 (9H5 s)9 l.4l (3H? t，J=7.0Hz)，4.25-4.41 (4H，m)，4·64-4·70(1Η，m)，5·14 (1H， br)，7.46 (1H，d，J=9.0Hz)，7.89(1H，dd，J=2.2, 9.ihz) 8.06 (1H，d，J=2.1Hz)，8.69(1H，s) 步驟3
步驟2所得化合物（276毫克，0.62毫莫耳）溶解於二 甲基甲醯胺（1毫升），加入咪唑（51毫克，0.75毫莫耳）及 第三丁基二甲基矽烷基氯（122毫克，0.81毫莫耳）。混合 物於室溫攪拌30分鐘。加水至反應混合物，混合物以乙酸 乙酯萃取兩次，有機層依次以水洗兩次，然後以飽和鹽水 洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，所得 殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=3 : 5)純化，獲得目 標產物（314毫克，產率91%)，呈白色非晶形。 NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: -0.09 (3H，s)，_〇 01 (3H，s)，0·66 (9H，s)，1.04 (9H，s)，1·41 (3H，t，J = 7.2Hz)， 4.10-4.14 (2H，m)，4·40 (2H，q，J=7.0Hz)，4·58-4·63 (1H， m)，7·39(1Η，d，J=9.3Hz)，7.89 (1H，dd，J=2.2, 8·8Ηζ)， 8·67 (1H，s)，8.87 (1H，d，J=2.1Hz) 315268修正本 117 1248928 步驟
OTBDMS
OTBDMS 步驟3玲 氫呋喃（1 7得化合物（314毫克，〇·56毫莫耳）溶解於四 毫升），於氬氣氣流下加入雙（二亞苄基丙酮）鈀 古莫 克〇·028毫莫耳）及三（2-呋°南基）膦（13毫克，0.056 ° )逐滴加入溴化3-氯-2-氟节基鋅（1 1 3毫莫耳）於 氫夫南之〉谷液。添加完成後，混合物於50°c加熱攪拌1 ·5 J時讓處合物冷卻後，加水及乙酸乙酯至反應溶液，混 5物&授拌。以矽藻土過濾去除不溶性物質。濾液經分配， 有機層依次以水及飽和鹽水洗務，及以硫酸鈉脫水。過濾 後’渡液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙 酯：己烷=1 : 1)純化，獲得目標產物（283毫克，產率87%)， 呈褐色非晶形。 NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: -0.11 (3Η? s)5 -0.01 (3Η，s)，0.63 (9Η，s)，1·06 (9Η，s)，1.41 (3Η，t，J=7.0Hz)， 4.08-4.16 (4H，m)，4·38 (2H，q，J = 7.0Hz)，4.61-4.67 (1H， m)，6·95-7·08(2Η，m)，7·23-7·27(1Η，m)，7.47-7.49 (1H，m)， 7.53-7.55 (1H，m)，8.41 (1H, d，J = 2.0Hz)，8·68 (1H，s) 步驟5
Cl
118 315268修正本 1248928 步驟4所得化合物⑽毫克’ _毫莫耳）溶解於乙 醇（2毫升），加入1N氫氧化鈉水溶液（1 毫升，1⑽& 毫升）添加至反應溶液及混合物經攪拌。沉澱藉過濾1集h 固體懸浮於乙醚（10毫升）。過濾後，混合物經真空脫^猂 得目標產物（157毫克，產率74%)，呈白色固體。 又 】H NMR(DMSO.d6 400MHz) (5 ) ppm: 1·00 (9H，s) 4·07-4·12 (2H，m)，4·30 (2H，s)，5·12-5·14 (2H，m) 7.20-7.25 (1H，m)，7.40-7.45 (1H，m)，7·5Κ7·53 (1H m) 7.87 (1H，d)，8.25 (1H, s)，8.41 (1H，d，J=9 2Hz)，8:⑽ s)，15.20-15.21 (1H，br) MS(ESI): M+ 432 實施例4-20 步驟1 co2h Λ co2h Cl 丄 γγ〇2Η H〇V^Cl
I 2-氣_4_羥基苯甲酸（518克，3〇 〇2毫莫耳）溶解於三氟 曱烧磺酸（25克），於分成數份加入N_碘丁二酿亞胺 (6.75克，30.00毫莫耳）。混合物於室溫攪拌15小時又 加入三氟曱烷磺酸（25克）。於〇°C分成數份加入N_碘丁二 醯亞胺（2.02克，8·98毫莫耳）。混合物於室溫攪拌13·5小 時，反應混合物添加至冰水（300毫升）。混合物授掉2小 時。沉殿藉過濾收集，以水洗滌及真空脫水獲得目標產物， 呈2-氣-4-羥基-5-碘苯甲酸與2-氣-3,5-二碘-4-羥基苯曱酸 315268修正本 119 1248928 (8 : 2)之混合物（5.76克）。 步驟2_
步驟1所得混合物（3.89克）溶解二甲基甲醯胺（2〇毫 升），加入碳酸鉀（8·97克，64.9〇毫莫耳）及異丙基碘（6 5〇 毫升，65.15毫莫耳）。混合物於8(^c加熱攪拌2·5小時。 反應混合物添加至1Ν鹽酸（100毫升），又加入甲苯（1〇〇毫 升）。混合物經攪拌，不溶性物質經矽藻土過濾。濾液經分 配，有機層以水洗3次及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於 減壓下/展縮，殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酯：己烧=1 : 9) 純化，獲得目標產物，呈混合物（4·〇8克）。 步驟3
步驟2所得混合物（4.08克）溶解於乙醇（2〇毫升），加 入IN 1乳化納水溶液（20.00宅升，20.00毫莫耳）。混人 物加熱回流24小時。讓混合物冷卻後，添加1Ν鹽酸（3〇 宅升）至反應〉谷液’混合物經攪拌。混合物以乙酸乙醋萃取 3次。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，於減壓下濃縮獲得目標產物，呈混合物（3 ·4〇克）。 4 315268修正本 120 1248928
步驟3所得混合物（3 ·40克）溶解於甲苯（35毫升），加 入亞磺醯氣（3·40毫升，46.61毫莫耳）及二甲基甲醯胺（催 化量）。混合物加熱回流1.5小時。反應溶液於減壓下濃縮， 加入四氫卩夫喃（25毫升）溶解殘餘物。所得溶液逐滴添加至 3,3-二曱基胺基丙烯酸乙酯（4·29克，30.00毫莫耳）及三乙 基胺（4.17毫升，30.00毫莫耳）於四氫卩夫喃（1〇毫升）之溶 液，混合物加熱回流14小時。混合物冷卻後，加水及乙酸 乙酯至反應混合物，混合物經攪拌及分配。有機層依次以 水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓 下濃縮’殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酯：己烧=丨：1 · 5至 1 · 5 : 1)純化，獲得目標產物呈混合物（2 7 1克）。 步驟5
步驟4所得混合物（300毫克）溶解於四氫呋喃（2毫 升）’加入（S)-( + )-第三白胺醇（01〇毫升，ο??毫莫耳）。 混合物加熱回流20分鐘。讓混合物冷卻後，反應溶液於減 壓下濃縮，所得殘餘物溶解於二曱基甲醯胺（4毫升）。加入 咪唑（110¾克，161毫莫耳）及第三丁基二曱基矽烷基氯 (2 14毫克，1.42毫莫耳），混合物於室溫攪拌2〇分鐘。加 121 315268修正本 1248928 >辰細’殘餘物藉石夕膠層析術（乙酸乙酿：己燒 獲得目標產物呈混合物（391毫克）。 水至反應溶液，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水 及飽和鹽水洗務，以硫酸納脫水。過遽後，渡液於減壓下 步驟6
步驟5所得混合物（391毫克）溶解於甲苯（5毫升），於 以冰冷卻下加入氫化鈉（29毫克，〇·73毫莫耳）。混合物於 室溫攪拌30分鐘，二甲基甲醯胺（3毫升）、碳酸鉀（1〇〇毫 克，0.72耄莫耳）及乙基碘（0.058毫升，〇73毫莫耳）添加 至反應混合物。混合物於60°C加熱攪拌30分鐘。讓混合 物冷卻後’反應混合物添加至冰水。加入1N鹽酸進行中 和，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水 洗條’以硫酸鈉脫水。過遽後，濾液於減壓下濃縮，殘餘 物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=4 : 5至2 ·· 1)純化，獲 得目標產物（258毫克，產率19%)，呈淡白黃色固體。 !Η NMR(CDC13 300MHz) ((5 ) ppm: -0·09 (3H，s)，0·00 (3H s)，0·67 (9H，s)，1·05(9Η，s)，1·40 (3H，t，J=7」Hz), 1·46 (6H，d，J = 6.0Hz)，4·09-4·20(2Η，m)，4·39 (2H，q，J=7.1Hz)， 4.43-4.49 (1H，m)，4.61-4,69(1H，m)，6·87 (1H，s)，8.60 (1H，s)，8·94(1Η，s) 步驟7 條 π：太 122 1248928
C02Et 步驟6所得l54_二氫-二甲基“_[(第三丁基二甲 夕燒基氧基）甲基]丙基卜6-蛾-7-異丙氧基氧代-3-喹 啉羧酸乙酯（258毫克，〇·42毫莫耳）溶解於四氫呋喃（5毫 升）。於氬氣流下加入雙（二亞〒基丙酮）把（〇)(9·7毫克， 〇·〇17毫莫耳）及三（2_呋喃基）膦（7 8毫克，〇 〇34毫莫耳）， 於6〇°C逐滴加入溴化3_氣-2·氟苄基辞（〇·63毫莫耳）於四 氣咲喃之溶液。添加完成後，混合物加熱回流1小時。讓 ’見合物冷卻後，添加飽和氣化銨水溶液至反應溶液，混合 物經攪拌及經矽藻土過濾。加水至濾液，混合物以乙酸乙 ®旨萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。 過濾後，濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙 酉旨：己烷=1 : 1至2 : 1)純化，獲得目標產物（216毫克）呈 淡黃色油。 企驟8
步驟7所得產物（2 16毫克）溶解於乙醇（2毫升）及四氫 呋喃（1毫升）之混合物，加入1Ν氫氧化鈉水溶液（2.00毫 升，2.00毫莫耳）。混合物加熱回流1小時。讓混合物冷卻 後，添加1 〇%檸檬酸水溶液至反應混合物，混合物經攪拌。 123 315268修正本 1248928 混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依次以水及飽和鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物 及己烷之、;處理了過濾彳ΐ厂厂固體脫水獲 得目標產物（140毫克，產率68%)，呈白色固體。 !H NMR(DMSO-d6 300MHz) (5 ) ppm: 〇·97 (9Η，s)，1.18 (3H，d，J = 5.9Hz)，1·26 (3H，d，J = 6.0Hz)，4·04-4·09 (4H，m)， 5.09-5.13 (3H，m)，7.12-7.21 (2H，m)，7.43-7.51 (2H，m)， 8.19 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS(ESI): M+ 490 實施例4-32 步驟1
2,4_二氟-5-碘苯甲酸（65〇·57克，2·29莫耳）溶解於甲 苯（1300毫升），加入亞磺醯氣（184毫升，2·52莫耳）及二 甲基甲醯胺（催化量）。混合物於9〇t攪拌2小時。讓混合 物冷卻後，反應溶液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於曱苯（33σ〇 毫升），接著於減壓下濃縮，及再度重複。殘餘物溶解於甲 苯（_毫升），所得溶液逐滴添加至3,3_二甲基胺基丙稀酸 乙醋⑽.52克，2.525莫耳)及二異丙基乙基胺(彻毫升， 2·75莫耳）於甲苯（_毫升）之溶液，混合物於㈣加㈣ 掉3 t時。讓混合物冷卻後，⑻-⑴-綠胺醇（260.00克， 2.52莫耳）添加至反應混合物’混合物於室溫授掉工小時。 315268修正本 124 1248928 加水（2 6 Ο 0耄升）至反應混合物，混合物經分配。水層以甲 苯（680毫升）萃取。有機層經合併，以水（2000毫升）洗務及 濃縮獲得 質（1180克），呈褐色油。 步驟2
步驟1所得粗產物（11 80克）溶解於二甲基甲醯胺（25〇〇 毫升），加入細研碳酸鉀（292.00克，1·〇6莫耳）。混合物於 室溫攪拌2 2小時。反應混合物添加至冰水（約1 〇升），混 合物攪拌30分鐘。藉過濾收集沉澱，以水（2〇〇〇毫升）洗 滌。固體經真空脫水，懸浮於乙酸乙酯（5〇〇〇毫升）。過渡 及真空脫水獲得目標產物（774.63克，產率82%)，呈白黃 色固體。 ]H NMR(DMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 0.72(3Η? d? J = 6.6Hz)，1·10 (3Η，d，J = 6.6Hz)，1·28(3Η，t，J=7.0Hz)， 2.27 (1H，br)，3·77 (1H，br)，3.86(1H，br)，4.23 (2H，q， J=7.0Hz)，4·56(1Η，br)，5·12 (1H，t，J=4.9Hz)，8·09(1Η，d， J=ll.lHz)，8·62 (1H，d，J=7.5Hz)，8·68(1Η，s) MS(ESI): M+ 448 步驟3 125 315268修正本 1248928
步驟2所得化合物(626.15克，14〇莫耳)溶解於氣仿 (1250毫升），加入卩比咬（433毫升，56〇莫耳）及二甲基 胺基）吡啶（17.10克，0.14莫耳）。氣甲酸甲醋（529 3〇克， 5.60莫耳）於氣仿（125〇毫升）之溶液於低於1〇乞溫度逐滴 添加。添加完成後，混合物於相同溫度下攪拌3〇分鐘。反 應混合物依次以水（1250毫升）、2N鹽酸（125〇毫升）、水（63〇 毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（63〇毫升）洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，殘餘物於減壓濃縮獲得粗產物目標物質 (834.02克）呈褐色油。 步驟4
於氬氣氣流下，辞粉（11 3.02克，1·73莫耳）懸浮於四 (溴化3-氣-2-氟苄基鋅四氫呋喃溶液之製備） 氫呋喃（35〇毫升），於6(TC加入1，2-二溴乙烷（1.207毫升， 14·〇〇毫莫耳）及三甲基矽烷基氣（8.88毫升，70.00毫莫 耳）°混合物加熱攪拌30分鐘。於60°C逐滴加入3-氯-2- 氣卞基漠（406.73克，182莫耳）於四氫呋喃（7〇〇毫升）之溶 液。混合物加熱攪拌1小時，獲得溴化3-氯-2-氟〒基辞溶 液0 126 315268修正本 1248928 (主步驟） 步驟3所得粗產物（834 〇2克）溶解於四氫呋喃（1〇6〇 &氬鈀(11)(19.65^ 克，28.00毫莫耳），於6{rc逐滴加入溴化3_氣_2•氟苄基 鋅溶液（1.82毫升）。添加完成後，混合物加熱回流15小 日守。混合物冷部後，添加曱苯（212〇毫升）及2〇%氯化銨水 /合液（14 1 0毫升）至反應溶液，混合物經攪拌及分配。有機 層以20%氣化銨水溶液（71〇毫升）洗兩次，以飽和碳酸氫鈉 水溶液（710毫升）洗兩次及以硫酸鎂脫水。過濾後，濾液於 減壓下濃縮獲得粗產物目標物質（849·34克）呈褐色油。 步驟5 C1
步驟4所得粗產物（849.34克）溶解於異丙醇（11〇〇毫 升），加入4Ν氫氧化鈉水溶液（1〇5〇毫升，4 2〇毫莫耳）。 混合物於50。(：加熱攪拌1.5小時。添加活性碳（37克）至反 應溶液，混合物於室溫攪拌30分鐘。混合物經矽藻土過 濾，添加6Ν鹽酸（740毫升）及乙酸乙醋（365〇毫升）至濾 液。混合物經攪拌及分配。有機層於減壓下濃縮，殘餘物 懸浮於異丙醇（1〇7〇毫升）。混合物於6〇1加熱攪拌 時。讓混合物冷卻後，固體藉過濾收集。固體以異丙醇（7 4 〇 毫升）洗滌及真空脫水獲得目標產物（446 51克’產率 73%)，呈淡黃色固體。 127 1248928 】H NMR(DMSCKd6 400MHz) (6) Ppm: 0.71 (3H，d， J=6.5Hz)，1.13 (3H，d，J=6.5Hz)，2·36 (1H，br)，3.77(1H， br^94TlHTbry9X2572H7^)T^77(lHrbr)75j[67rHrt? J=2.4Hz)，7·19-7·23(1Η，m)，7·32-7·35 (1H，m)， 7.48-7.52( 1H，m)，8·24-8·2 8 (2H，m)，9.00 (1H，s)，i 5·〇〇 (1H? s) MS(ESI): M+ 436 步驟6
步驟5所得化合物（443.59克，1·02莫耳）溶解於甲醇 (2400毫升），加入28%甲氧化鈉於甲醇（2077毫升，10.17 莫耳）及水（44.30毫升，2.46莫耳）。混合物加熱回流丨了·5 小時 活性奴（22克）添加至反應溶液’混合物於室溫撲伴 1小時。混合物經矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。加水 (1 770毫升）至殘餘物，混合物於以冰冷卻下攪拌1小時。 然後又加入6Ν鹽酸（1 790毫升），混合物於室溫攪拌2小 時。加入乙酸乙酯（1770毫升），混合物經攪拌及分配。有 機層以10%鹽水（890毫升）洗兩次，以硫酸鈉脫水。過濾 後，；慮液於減壓下濃縮’部分殘餘物再結晶數次（最終再結 晶溶劑為甲醇-水），獲得目標產物（28.60克，產率67%)， 壬白色固體。 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 3 ) ppm: 〇·72 (3Η，d， 128 315268修正本 1248928 J=6.5Hz)，1.16 (3H，d，J=6.5HZ)，2.30-2.50 (1H，m)， 3.70-3.90 (1H，m)，3·90-4·〇〇 (1H，瓜），4·03 (3H，s)，4.12 7·19·7·25 (2H, m)，7·46_7·51 (2H，m)，8·04 (1H，s), 8.88 (1H，s)5 15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-33
Λ"" ~ ：xs：〇2H 2,4-二氟苯甲酸（600.00克，3·8〇莫耳）溶解於濃硫酸 (2400毫升），於低於5C分成數份加入Ν-埃丁二醯亞胺 (854.40克，3.60莫耳）。添加完成後，混合物於相同溫度 下攪拌3小時。反應混合物倒入冰水（約1〇升），加入 亞硫酸鈉水溶液（40毫升）。混合物攪拌3〇分鐘。沉澱經過 濾收集。懸浮於水（約3升）及過濾重複至濾液變成不低於 ΡΗ3。濕固體（1677克）由5〇%乙醇水溶液（3〇〇q毫升）再会士 晶’獲得目標產物（824.70克，產率76%)，呈白色固體。 ]H NMR(CDC13 300MHz) (δ) ppm: 6.94 (1Η? dd? J=l〇.3) 1〇·3Ηζ)，8·46 (1H，d，J=7.5Hz) 步驟2
步驟1所得化合物（150.00克，0.53莫耳）溶解於乙酸 315268修正本 129 1248928 乙醋（750毫升），加人草酿氣（51 〇毫升，〇 58ι莫耳）及二 甲基甲酿胺量）。混合物於室溫攪拌3.5小時。過濾 反應溶液 毫升)後，混合物於減廢下濃縮及再度重複。添加四氫呋嗔 (300宅升）而溶解殘餘物，所得溶液逐滴添加至3,3·二甲基 胺基丙烯酸乙醋（83.2克，〇·581莫耳)及三乙基胺（96毫土 升’ 0.686莫耳）於四氫咲喃（45()毫升）之溶液。混合物加熱 回流15小時。讓混合物冷卻後，反應混合物經過濾，濾液 於減壓下濃縮。添加乙酸乙醋⑽毫升）溶解殘餘物。混合 物依^以氣化銨水溶液（彻毫升）、飽和碳酸氫納水溶液 (200耄升）及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液 於減壓下濃縮獲得粗產物目標物質（2G6.5G克），呈褐色油。 步驟3
步驟2所得粗產物（206·5〇幻溶解於四氫卩夫啥（8〇〇毫 升）力入（S)-( + )_第三白胺醇鹽酸鹽（8ΐ·ι〇克，〇53莫耳） 乙基胺（74毫升，〇 53莫耳）。混合物於室溫攪拌5〇 为鐘。反應溶液經過滤後，濾液於減壓下濃縮，所得殘餘 物溶解於二甲基甲醯胺(麵毫升)。加入碳酸鉀(146·〇、 克/丨·06莫耳），混合物於9(TC加熱攪拌3小時。以冰冷 部後、加水(700毫升)至反應混合⑯，沉殿藉過漶收集及以 水洗私。藉過濾收集之固體懸浮於30。/。乙醇水溶液（1 〇〇〇 315268修正本 130 1248928 毫升），及藉過濾收集。此項操作以己烷：乙醚=l : 1之混 合物重複。滤液經真空脫水獲得目標產物（184·74克，產率 T6%yir¥^iri^^-~——-^_ NMR(DMSO-d6 400MHz) (^ ) ppm: 〇.968(9H9 s)5 1.27 (3H，t)，3.96-3.98 (2H，m)5 4.18-4.27 (2H，m)，4·80 (ih，t， J=7.0Hz)，5·05 (1H，br)，8·22(1Η，d，J=11.2Hz)，8·60 (1H， s)5 8.61 (1H· d，J=7.2Hz) 步驟4
步驟3所得化合物（15〇〇〇克，〇 33莫耳）溶解於二甲 基曱醯胺（600毫升），加入咪唑（28 8〇克，〇 42莫耳）及第 三丁基二甲基矽烷基氣（28·80克，0.42莫耳）。混合物於室 溫攪拌6小時。加水（1200毫升）至反應混合物，混合物以 乙酸乙酯（800毫升）萃取。有機層以水洗3次，然後以飽和 鹽水洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烷=1 ·· 3至i ·· 2)純化， 獲得目標產物（164.30克，產率88%)，呈白色非晶形。 NMR(CDC13 300MHz) (δ) ppm: -0.08 (3Η? s)? 〇.〇〇 (3Η5 s)，0·67(9Η，s)，i.〇6(9H，s)，1·41(3Η，t，J=7.1Hz), 4·05_4·18(2Η，m), 4.36-4.43 (3Η，m)，7·32(1Η，d， J=10.3Hz)，8·65 (1Η，s)，8·95(1Η，d，J=7.4Hz) 步驟5 315268修正本 131 1248928 Ο ,C02Et
F
OTBDMS
步驟4所得化合物（75〇克，〇13莫耳）溶解於四氣咲 喃(則毫升)。於氬氣流下加入雙(二亞苄基丙酮)鈀(〇) (2.99克，5.20宅莫耳）及三（2_呋喃基）鱗（2 41克，ι〇 % 毫莫耳)’於6(TC逐滴加入溴化3_氣_2_氟节基鋅（〇17莫耳） 於四氫呋喃之溶液。添加完成後，混合物加熱回流2小時。 讓混^物冷卻後，乙酸乙酯（75毫升）及飽和氣化銨水溶液 (38毫升）添加至反應溶液。混合物於室溫攪拌分鐘及分 配。有機層以水（75毫升）洗兩次，然後以飽和鹽水（2〇〇毫 升）洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯··己烧=1 ·· 2至1 ·· 〇 純化，獲得目標產物（66.80克，產率73%)，呈褐色非晶形。 】H NMR(CDC13 300MHz) (5 ) ppm: -0.10 (3H，s) _0·01(3Η，s), 0.64 (9H，s)5 1·〇6 (9H，s)，ι·4〇 (3H，t J = 7.1Hz)，4·04_4·15 (4H，m)，4·35_4·46(3Η，m)， 6·95-7·03(2Η，m)，7.24-7.31 (2H，m)，8.38 (1H，d J = 8.8Hz)，8·66(1Η，s) 步驟6 ci
於步驟5所得化合物（2.41克，4.07毫莫耳）溶解於甲 315268修正本 132 1248928 醇（20毫升），加入28%曱氧化鈉於曱醇（8 ·4毫升，40.70 毫莫耳）及水（0·15毫升，8.14毫莫耳）。混合物加熱回流18 小時。水（1.4毫升）添加至反應溶液，混合物於室溫授拌 1.5小時及以矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮，加水（25毫 升）及2Ν鹽酸（20毫升）至殘餘物。混合物攪拌5分鐘，以 乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水。過濾後，濾液於減壓下濃縮。殘餘物以己烷（2〇毫升） 超音波振盪處理，藉傾析去除己烷。如此重複三次。乙_ (30毫升）添加至殘餘物，混合物經超音波振盪處理。藉過 滤收集固體’所得固體於乙酸乙g旨（15毫升）加熱溶解。加 入己烷（15毫升），再結晶獲得目標產物.21克，產率 64%)，呈白色固體。 】H NMR(DMSO-d6 300MHz) (5 ) ppm: 0·99 (9H，s)， 3·99-4·11 (7H，m)，5.11-5.20 (2H，m)，7.19-7.25 (2H，m)， 7.49-7.52 (2H，m)，8.03 (1H，s)，8.78(1H，s)，15·39(1Η，s) MS(ESI): M+ 462 實施例4-37 步驟 1 pc OMe C02H no2
QC CO^e N02 3-甲氧基-2-硝基苯甲酸（20.00克，o.io莫耳）溶解於二 甲基甲醯胺（100毫升），加入碳酸鉀（28· 10克，〇·20莫耳） 及曱基碘（7.60毫升，〇· 12莫耳）。混合物於室溫授拌1小 時。反應此合物添加至水（3 0 〇愛升），混合物經授拌。沉殿 315268修正本 133 1248928 藉過濾收集，以水（200毫升）洗滌及真空脫水，獲得粗產物 目標物質（23.90克）呈白色固體。 步驟2
t"no2 OMe 〇Me 步驟1所得粗產物（23.90克）懸浮於四氫呋喃（15〇毫升） 及甲醇（150毫升）之混合物，加入5%鈀_碳（濕）（2 3〇克）。 混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌19.5小時。添加乙酸乙酯 ( ί:升）至反應混合物’混合物經碎藻土過遽、。渡液於減 壓下濃縮’與甲苯共沸蒸餾去除水獲得粗產物目標物質 (18.80克），呈褐色油。 步驟3 x^YC02Me Brv^Y〇)2Me t"nh2 t"nh OMe OMe 步驟2所得粗產物（18.80克）溶解於二甲基曱醯胺（2 〇〇 毫升）’於5 °C分成數份加入N-溴丁二醯亞胺（1 7 · 9 8克，〇 · 1 〇 莫耳）。添加完成後，混合物於相同溫度下授拌3 〇分鐘。 反應混合物倒入水（500毫升）内，以乙酸乙酯（3〇〇毫升）萃 取兩次。有機層依次以水（3〇〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶 液、及飽和鹽水洗條’及以硫酸鈉脫水。過渡後，濾、液於 減壓下濃縮’殘餘物藉矽膠層析術（氣仿）純化獲得目標產 物（25.11克，產率95%)，呈黃色油。 ]H NMR(CDC13 300MHz) (δ) ppm: 3.86 (6Η9 s)? 6.02 (2Η5 brs)，6·90 (1Η，s)，7·60 (1Η，s) 315268修正本 134 1248928 步驟4
Br
步驟3所得化合物（25.11克，96.54毫莫耳）懸浮於水 (50毫升）及加入濃鹽酸（25毫升）。於5t逐滴加入亞硝酸 鈉（7.33克，1〇6.22毫莫耳）之水溶液（1〇〇毫升）。添加完成 後，混合物於相同溫度下攪拌5分鐘。此反應溶液於室溫 逐滴添加至氣化銅（1)(9.55克，96.47毫莫耳）於濃鹽酸（75 宅升）之溶液。添加完成後，混合物於室溫攪拌1 3小時。 加水（200毫升）至反應溶液，混合物以乙酸乙酯毫升） 萃取。有機層依次以水（400毫升）及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，獲得目標產物（i5 i8 克，產率56%)，呈橙色固體。 ]H NMR(CDC13 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.92 (3Η5 s)9 3.93 (3Η? s)，7.16 (1Η，d，J = 2.1Hz)，7·49 (1Η，d，J=2.2Hz) 步驟5
Br
琴 Cl v-x^xC〇2Me T^Cl OMe 步驟4所得化合物（74.80 烧（300毫升），於低於i〇艽逐 烷溶液（700毫升，〇·7〇莫耳） 溫攪拌1 ·5小時。反應混合物 克，0.27莫耳）溶解於二氯甲 滴加入1Μ三漠化蝴/二氯曱 。添加完成後’混合物於室 添加至冰水（1500毫升），沉 贏固體藉過濾收集。渡液經分配，水層以乙酸乙酯（2〇〇毫 升）卒取。有機層經合併及於減壓下濃縮。藉過濾收集固 315268修正本 135 1248928 體，殘餘物溶解於乙醚（1 000毫升），加入1N氫氧化鈉水 溶液（1000毫升）進行萃取。混合物經.分配，添加2N鹽酸 (〇 I升）至水層。混合物經攪拌及以乙酸乙醋（8 〇 Q毫升） 卒取。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 過渡及於減壓下濃縮獲得目標產物（63·83克，產率95%)， 呈嗶嘰色固體。 'H NMR(DMSO-d6 300ΜΗζ) (δ ) ppm: 7.23(1H5 d, J=2.4Hz)，7.28 (1H，d，J=2.4Hz), 1〇·99(1Η，s)，13·55 (1H， brs) 步驟6
Br
Sj^s^C02H ΒΓγ^γω2Εί T^Cl 步驟5所得化合物（63.83克，0.25莫耳）溶解於二曱基 甲醯胺（400毫升），加入碳酸鉀（87.70克，〇·64莫耳）及乙 基碘（81.20毫升，1·〇2莫耳）。混合物於50°C加熱授拌3 小時’添加飽和氣化錄水溶液（6 0 0毫升）及乙酸乙醋（4 〇 〇 毫升）至反應混合物。混合物經分配，水層以乙酸乙g旨（4〇〇 毫升）萃取。有機層經合併，依次以鹽水（3次）及飽和鹽水 洗滌，及以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得目標 產物（76.38克，產率98%)，呈褐色固體。 NMR(CDC13 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 1.39 (3Η, t? J = 7.2Hz)5 1·48 (3H，t)，4·11(2Η，q)，4·38 (2H，q，J=7.2Hz)，7·12 (1H， J-2.0Hz)9 7.42 (1H? d? J=2.0Hz) 136 315268修正本 7 1248928
BrY^yC〇2Et ΒΓγ^οορ V^ci —" Vci 步驟6所得化合物（76·38克，〇·25莫耳）溶解於乙醇 (250毫升），加入8Ν氫氧化鈉水溶液（62.00毫升，〇.50莫 耳）。混合物於50°C加熱攪拌3〇分鐘。2Ν鹽酸（250毫升） 於以冰冷卻下添加至反應溶液，混合物經攪拌，以乙酸乙 δ曰（3 50笔升）萃取兩次。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮獲得目標產物 (68.79克，產率99%)，呈淡褐色固體。 4 NMR(CDCl3 彻ΜΗζ)⑷ ppm: i 5〇 (3h，t，卜$綱， 4.12 (2H? q? J-6.8Hz)5 7.19 (1H5 d5 J=2.4Hz)5 7.65(1 H? d, J=2.4Hz) 步驟8
Brpc； ‘Cl br
.C02Et ci Ύ 步驟7所得化合物（85.17克，〇31莫耳）溶解於甲苯 (45〇毫升）’加入亞續酿氣（44.40毫升，0.61莫耳）及二甲 基甲醯胺(催化量)。混合物於9〇t攪拌i小時。混合物冷 卻後，反應溶液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於曱苯後，混 =物於減壓下濃縮。如此又重複二次。殘餘物溶解於 Γ=?)，所得溶液逐滴添加至3,3-二甲基胺基丙稀 :二：0克，〇.31莫耳)及三乙基胺(50.90毫升，0.37 莫耳）於四氣W毫升）之溶液。混合物加熱回流15小 315268修正本 137 1248928 時。讓混合物冷卻後’添加水（3 Ο 0毫升）及乙酸乙g旨（$⑼ 毫升）至反應混合物。混合物經攪拌及分配。有機層依次以 水（300毫升)及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過渡後，滤 液於減壓下濃縮，獲得粗產物目標物質（124·8〇克），呈褐 色油。 步驟9
殘餘物溶解於乙酸乙酯（800毫升） 和鹽水洗務，以硫酸鈉脫水。過级 獲得粗產物目標物質（131·3〇克）， ^μλ〇 步驟8所得粗產物（124.80克）溶解於四氫呋喃（5〇〇毫 升），及加入（SH+)-第三白胺醇鹽酸鹽（46 8〇克，〇 31莫 耳）及三乙基胺（42.50毫升，〇·3丨莫耳）。混合物於室溫攪 拌40分鐘。過濾反應混合物後，濾液於減壓下濃縮。所得 ’以水洗兩次，然後以飽 過濾後，濾液於減壓下濃縮 ^) ’呈褐色油。
步驟9所得粗產物（uuo克）溶解於 (4〇〇毫升），加入咪唑（27·00克，〇 二甲基甲醯胺 甲基石夕烷基氯（41.30克，〇· 1 4小時。加水至反應溶液， 克’ 0.40莫耳）及第三丁基二 〇·27莫耳）。混合物於室溫攪拌 混合物以乙酸乙酯（5〇〇毫升） 315268修正本 138 1248928 萃取兩次。有機層以水洗三次然後以飽和鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水。過;慮後，；慮液於減壓下濃縮獲得粗產物目標物 質（159.80克），呈褐色油。 步驟11
步驟10所付粗產物（159· 80克）溶解於甲苯（hoo毫 升），加入氫化鈉（15.80克，0·40莫耳）。混合物於i〇(rc加 熱攪拌14小時。於以冰冷卻下添加in鹽酸（400毫升）至 反應溶液’ /匕合物經攪拌及分配。有機層依次以水及飽和 鹽水洗條’以硫酸鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮， 所付殘餘物〉谷解於"一甲基甲酿胺（500毫升加入碳酸钟 (42.10克，0·31莫耳）及乙基碘（24.40毫升，〇·31莫耳）， 混合物於5 0 C加熱擾拌1 · 5小時。飽和氯化銨水溶液（4〇〇 毫升）於以冰冷卻下添加至反應溶液，混合物經攪掉及以乙 酸乙自旨卒取兩次。有機層依次以水洗條，以鹽水洗兩次及 以飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過濾後，濾、液於減壓下 濃縮，所得殘餘物藉矽膠層析術（乙酸乙酯：己烧=1 : 3至 2: 3)純化，獲得目標產物（76.50克，產率45%)，呈褐色 油。 4 NMR(CDC13 400MHz) ((5 ) ppm: -0.05 (3Η，S)，0.01 (3Η s)，0·73 (9H，s)，0·98 (9H，s)，1·40(3Η，t)，1.53-1.59 (3H， m)，4.10-4.24 (4H，m)，4.34-4.44(2H，m)，6」〇-6·14(1Η，m)， 315268修正本 139 1248928 7·22 (1H，s)，8.32 (1H5 t，J=2.4Hz)，8.70 (1H，s) 步驟12
步驟11所得化合物（76·50克，〇14莫耳）溶解於四氫 呋喃（5 00毫升），於氬氣流下，加入雙（二亞苄基丙酮）鈀（〇) (3.17克’ 5.51毫莫耳）及三（2-呋喃基）膦（2·56克，^ 〇3 毫莫耳）。於60°C逐滴加入溴化3_氣氟苄基鋅（〇 28莫耳） 於四氫卩夫喊之溶液。添加完成後，混合物加熱回流2·5小 時。讓混合物冷卻後，添加飽和氯化銨水溶液（6〇〇毫升） 至反應洛液。混合物於室溫攪拌丨小時，以石夕藻土過渡。 混合物經分配後，水層以乙酸乙酯萃取兩次。另一方面， 有機層於減壓下濃縮，殘餘物溶解於乙酸乙酯。全部乙酸 乙酯層經合併，依次以1N鹽酸及飽和鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水。過滤後，遽液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於二甲 基甲醯胺（400毫升），加入碳酸鉀9 〇0克，〇· 14莫耳）及 乙基碘（11.00毫升，0.14莫耳）。混合物於5(rc加熱授拌 1.5小時。飽和氯化銨水溶液（400毫升）於以冰冷卻下添加 至反應混合物，混合物經攪拌及以乙酸乙酯（5〇〇毫升）萃 取。有機層以水、鹽水（兩次）及飽和鹽水洗滌，及以硫酸 鈉脫水。過濾後，濾液於減壓下濃縮，殘餘物藉碎膠層析 術（乙酸乙酯：己烷= 1:2至1: 1)純化，獲得目標產物（721〇 克，產率85%)，呈褐色油。 3] 5268修正本 140 1248928 4 NMR(CDC13 400MHz) (5) ppm: ·0·07 (3H，s)，〇 〇〇 (3h s)，0·70 (9H，s)，1.24 (9H，s)，1·39 (3H，t，J=7.2Hz) 1·51，1·54 (3H，m)，4.05 (2H，s)，4·07_4·19 (4H，m) 4·33_4·45(2Η5 m)，6.12-6.15 (1H，m)，6·99-7·〇2 (2H m) 7·〇心7.09 (1H，m)，7·19-7·25 (1H，m)，8.06 (1H，d ’ J=2.4Hz)，8·69 (1H，s) 步驟13
步驟12所得化合物（65·80克，〇.u莫耳）溶解於乙醇 (200毫升），加入ιΝ氫氧化鈉水溶液（64〇毫升，〇 μ莫 耳）。混合物加熱回流2小時。於以冰冷卻下添加2Ν鹽酸 (350毫升）至反應溶液，混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取兩 次。有機層依次以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。過 濾後，濾液於減壓下濃縮，乙醚（500毫升）添加至殘餘物。 混合物經超音波振盪處理，所得固體藉過濾收集。固體添 加至乙酸乙酯（250毫升）及以加熱溶解。加入己烷（5〇毫 升），沉澱固體藉過濾收集，真空脫水獲得目標產物（411〇 克’產率81%)，呈白色固體。 'H NMR (DMS〇.J6 400MHz) (δ ) ppm: 0.93 (9H? s)5 1.49 (3H，t，J=6.9Hz)，4.00 (2H，t，J=6.4Hz)，4.20 (2H，s)， 4·22-4·33 (2H，m)，5.12 (1H，t)，6·36 (1H，t，J=6.8Hz)， 7·21 (1H，m)，7.39-7.48 (2H，m)，7·54 (1H，s)，7·79 (1H，s) 315268修正本 141 1248928 8.79 (1H, s)5 15·04 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例 1-3 至 1-102、2_1 至 2-8、3-1 至 3-86、4-1 至木54 以貫施例1 -1及1 - 2以及前述實施例之相同方式，獲 得實施例1-3至1-102、2· 1至2-8、3-1至3-86及4-1至 4-54之化合物。其化學結構式顯示於表1、2、3及4。 實驗例 後文說明本發明化合物之HI V接合酶抑制活性之評比 方法。 ⑴重組接合酶基因表現系統之構築 HIV接合酶全長基因之第185苯基丙胺酸（j. Virol.， 67，425-437 (1993))經以組胺酸取代，且插入質體peT2 la ( + )(諾瓦金（Novagen))之限制酶Ndel及Xhol位址，藉此構 築接合酶表現載體pET21a-IN-F185H。 (ii)接合酶蛋白質之製造與純化
⑴經質體pET21a-IN-F185H轉形之大腸桿菌重組株 BL2 1 (DE3)於含安比西林（ampicillin)之液態培養基於30°C 振搖培養。當培養到達對數生長期間，加入異丙基-石-D_ 硫半乳糖吡喃糖苷來促進接合酶基因的表現。培養持續3 小時來促進接合酶蛋白質的積聚。藉離心分離將重組大腸 桿菌呈丸粒收集，且保藏於-80°C。 大腸桿菌懸浮於含1M氯化鈉之溶解緩衝液（Lysis
buffer)(20 mM HEPES (pH 7·5)，5 mM DTT，10 mM CHAPS ’ 1 0%甘油），接受重複力σ壓及減壓來讓細胞破裂， 142 315268修正本 1248928 於4°C，40,000χ g，60 min離心分離而回收水溶性部分（上 清液）。以不含氯化鈉之溶解緩衝液稀釋1 〇倍，與 SP-Sepharose(法馬西亞（Pharmacia)公司）混合及於4。(：攪 拌60分鐘讓接合酶蛋白質吸附至樹脂。樹脂以含1〇〇 mM 氯化鈉之溶解緩衝液洗滌，接合酶蛋白質以含1Μ氣化鈉 之溶解緩衝液洗提。 洗提後之接合酶蛋白質溶液施加至Superdex 75(法馬 西亞公司）管柱接受凝膠過濾。蛋白質以含1M氯化鈉之溶 解緩衝液洗提。 所得接合酶蛋白質洗提份經收集，及保藏於-80°C。 (iii) DNA溶液之製備 如下由Greiner合成之DNA溶解於TE緩衝液（10 mM Tris-鹽酸（pH 8·0)，1 mM EDTA)，且混合供體DNA、目標 DNA、個別互補股（+股及-股）至1 # μ。混合物於95°C加熱 5 分鐘，80°C 10 分鐘，70°C 10 分鐘，60°C 10 分鐘，50°C 10 分鐘及40°C 10分鐘，且保藏於25°C獲得雙股DNA，以用 於測試。 供體DNA(-股有生物素附於5’端） 供體 +股：5，-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3，（SEQ ID NO : 1) 供體-股=5，-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3，（SEQ ID NO : 2) 目標DNA(+股-股皆有異羥基洋地黃毒苷元（digoxigenin) 添加於3 ’端） 143 315268修正本 1248928 目標 +股：5，-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’ (SEQ ID NO ： 3) 目標-股：5、AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3， (SEQ ID NO ： 4) (iv)酶（HIV接合酶）抑制活性之測定 供體DNA以TE緩衝液稀釋至10 mM，其中50微升 添加至經鏈絲菌抗生物素塗覆（streptavidin-coated)之微量 滴定板（羅氏藥廠）之各孔，讓其於37°C吸附60分鐘。DNA 以含有0.1%呑恩（丁\¥€611)20之磷酸鹽緩衝液（〇11166(^〇 PBS，Sanko純藥公司）及墻酸鹽緩衝液洗提。然後，有如 下組成之反應混合物（70微升），以反應混合物稀釋之試驗 物質（10微升），及100微克/毫升接合酶蛋白質（10微升） 添加至各孔，於3 7 °C反應6 0分鐘。 然後加入50 nM目標DNA(10微升），於37。(：反應1〇 分鐘，以含0.1 %吞恩20之磷酸鹽緩衝液洗滌以終止反應。 然後加入1 〇 〇宅單位/毫升經過氧化酶標記之抗異經 基洋地黃毒脊元抗體溶液（羅氏藥廠，1 〇〇微升），混合物於 37°C反應60分鐘，接著以含%呑恩20之磷酸鹽緩衝液 洗滌。 加入過氧化酶彩色溶液（Bi〇 Rad公司，1〇〇微升），讓 其於室溫反應4分鐘。藉加入1N硫酸（1〇〇微升）終止彩色 反應。測定於4 5 0奈米之吸光度。 根據下式，由抑制率求出本發明化合物之HIV接合酶 抑制活性（IC5 〇)。結果顯示於表5、6及7。 315268修正本 144 1248928 抑制率（％)==[1-(目標-空白）/(對照-空白）]χ 100 目標：試驗化合物存在下之孔之吸光比 對照·試驗化合物不存在下之孔之吸光比 空白：於無試驗化合物存在下，無接合酶蛋白質存在下之 孔之吸光比 拉病毒活性夕評士 本發明化合物與已知抗HIV劑組合使用效果係如 定。 窃例如既有核苷反轉錄酶抑制劑（奇多芙定、拉美芙定、 提諾弗維）、非核苔反轉錄酶抑制劑（伊法㈣）或蛋白酶抑 :劑(印第納維、内芬納維)及試驗物質八等合併使用兩種 樂物之效果’於急性感染系統，使用卿」㈣-感染 CEM-SS細胞，藉χτ丁方法評比。 此外，評比試驗物質Α、奇多芙定與拉美芙定或試驗 物質Α、提諾㈣與拉美芙定等合併三種藥物之使用效果。 於組合使用試驗前，測定單獨各藥劑之ic5〇及π”。 兩種樂物之組合使用效果係基於五種藥劑A濃度及九種藥 劑B》辰度之組合評比，該效果係基於前述結果測定。至於 :併使用三種藥物，則高濃度藥劑B與藥劑c混合，所得 濃度組合各種不同濃度藥劑A進行評比。 ♦單獨使用及組合使用案例中欲組合使用之試驗藥物與 藥劑之實驗資料係以 PriehardandShipmanMacSynergyn 2別，及Deltagraphl.5d版之程式進行分析。由各組合 樂劑浪度之抑制百分比(由三次重複實驗㈣，於95%(或 315268修正本 145 1248928 6 8%、99%)可靠度作出三維圖，組合使用之效果係基於所 求出之// M2%數值評比。評比標準顯示如下。 交互作用定義 β Μ2% 高度協同增效 >100 略為協同增效 + 51 至+100 加成 + 50 至-50 略為拮抗 -51 至-100 高度拮抗 <•100 146 315268修正本 1248928 表1
147 315268修正本 1248928
148 315268修正本 1248928
149 315268修正本 1248928
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153 315268修正本 1248928
1-8 3 k/〇H 1 一 84 cr〇y〇H k/〇H 1 一8 5 1 o=s=o ο ο όαα)^〇Η k^〇H 1-8 6 0 。。 k^〇H 1-8 7 0^〇y°H k/〇H 1-8 8 ^XOc)^ k/OH 1-8 9 k^〇H 1 一9 0 k/〇H 1 一9 1 \χό5^η k^OH 1 一9 2 /S k/OH 1 一9 3 〇 火F 0 〇 6x0^ k/〇H 1-94 k^〇H 154 315268修正本 1248928 1 一9 5 0 丫 0 0 k/〇H 1 一9 6 k/OH 1-9 7 丁 > 1-9 8 k^〇H 1一9 9、 k/〇H 1 一 10 0 k/〇H 1 一 10 1 1 k/〇H 1 -10 2 人 155 315268修正本 1248928 表2
156 315268修正本 1248928 表
157 315268修正本 1248928
158 315268修正本 1248928
159 315268修正本 1248928
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167 315268修正本 1248928
168 315268修正本 1248928 表5 實施例 編號 酶活性丨C50 (μΜ) 實施例 編號 酶活性丨Cso (μΜ) 1-1 0.029 1-2 0.033 1-3 0.36 1-4 0.24 1-6 0.14 1-7 0.067 1-8 0.046 1-9 0.017 1-10 0.072 1-11 0·18 1-12 0.71 1-13 0.14 1-14 0.075 1-15 0.23 1-16 0032 1·17 0.084 1-18 0.12 1-19 0.081 1-20 0·69 1-21 0.074 1-22 0.11 1-23 0·19 1-24 0.29 1-25 0.16 1-26 0.18 1-27 0.076 1-28 0.059 1-29 0.24 1-30 0,14 1·31 0.17 1-32 0.068 1-33 0.14 1-34 0.35 1-36 0.18 1-37 0·11 1-38 0.17 1-39 0.18 1-40 0.11 1-41 0.21 1-42 0.13 1-43 0,024 1-44 0.051 169 315268修正本 1248928 1-45 0.21 1-46 0.42 1-47 0.098 1-48 0.38 1-49 0.053 1-50 0.11 1-51 0.18 1-63 0.02 1-64 0.056 1-65 0.12 1-66 0.049 1-67 0.79 1-68 0.049 1-69 0.074 1-70 0.082 1-71 0.013 1-72 0.025 1-73 0.031 1-74 0.098 1-75 0.016 1-76 0.028 1-77 0.063 1-78 0·59 1-79 0,077 1-80 0.35 1-86 0.15 1-87 0.14 1-88 0.45 1-92 0·28 1-93 0.37 1-96 0.23 1-97 0.13 2-1 0.17 2-2 0.18 2-3 0.11 2-4 0.018 2-5 0.30 2-6 0.092 2-7 0.079 2-8 0.085
170 315268修正本 1248928 表6 實施例 編號 酶活性丨Cso _) 實施例 編號 酶活性丨C50 (μΜ) 3-1 0.47 3-2 0.2 3-3 0.19 3-4 0.011 3-5 0.024 3-6 0.011 3-8 0.34 3-9 0.084 3-10 0.018 3-12 0.016 3-13 0.029 3-14 0·014 3·17 0.013 3-20 0.01 3·21 0.03 3-22 0.79 3-23 0.0072 3-24 0.039 3-25 0.069 3-26 0.011 3-27 0.075 3-33 0.0087 3-34 0.011 3-35 0.011 3-36 0.051 3-37 0.011 3-38 0.015 3-39 0.049 3-42 0.72 3-43 0.018 ❿ 171 315268修正本 1248928 3-44 0.0096 3-45 0.015 3-47 0.0086 3-48 0.021 3-49 0.0079 3-50 0.018 3_52 0.012 3-53 0.0079 3-54 0.0064 3-55 0.0087 3-56 0.012 3-57 0.015 3-58 0.008 3-59 0.008 3-60 0.0055 3-61 0.0076 3-62 0.027 3-63 0.017 3-64 0.018 3-65 0.015 3-66 0.048 3-67 0.0064 3-69 0.0043 3-72 0.0038 3-73 0.0033 3·74 0.0049 3-76 0.0085 3-77 0.0089 3-78 0.016 3-79 0.0067 3-80 0.0088 3-86 0.14
172 315268修正本 1248928 表7 實施例編號 酶活性ICso iuM) 實施例編號 酶活性ICso (uM) 4-1 0.86 4-4 0.55 4-5 0.13 4-6 0.46 4-7 0.13 4-8 0.033 4-9 0.021 4-11 0.22 4-12 0Ό65 4-13 0.30 4-15 0.031 4-16 0.0071 4-17 0.0031 4-18 0.0020 4-19 0.0029 4-20 0.0017 4-21 0.0045 4-22 0.0029 4-23 0.0038 4-24 0.0025 4-25 0.0019 4-26 0.0015 4-27 0.0029 4-28 0.0027 4-29 0.0045 4-30 0.0029 4-31 0.0021 4-32 0.0029 4-33 0.0020 4-34 0.0039 4-35 0.0043 4-36 0.0037 4-37 0.0019 4-38 0.0033 4-39 0.0041 4-40 0.0043 4-41 0.0023 4-42 0.0023 4-43 0.0028 4-44 0.0024 4-45 0.0034 4-46 0.0050 4-47 0.0023 4-48 0.0030 4-49 0.0057 4-50 0.0031 前述表1至表4所示實施例化合物之NMR及MS資料 說明如後。 實施例1 -1 !H NMR (DMS〇.J6 400ΜΗζ) (δ ) ppm: 3.75(2Η9 t9 173 315268修正本 1248928 J=4.7Hz)，4·36(2Η，s)，4·60(2Η，t，J=4.8Hz)，4·98(1Η，brs)， 7.37-7.39 (1H，m)，7·45(1Η，dd，J=：L4, 7.6Hz)，7·57(1Η，dd， J=1.5, 8·0Ηζ)，7·81(1Η，dd，J = 2.1，8·9Ηζ)，8·02(1Η，d， J=8.8Hz)，8.15(1H，d，J=1.8Hz)，8·86(1Η，s)，15·18(1Η， brs) MS (ESI): M+ 392 實施例1-2 ]H NMR (OMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 3.78 (2H5 m), 4.35 (2H，s), 4.64 (2H，m)，5·00 (1H，m)，7.39 (2H，m)，7·47 (1H，m)，7·58 (1H，m)，8.00 (1H，m)，8.81 (1H，s)，14.80 (1H，s) MS (ESI): M+409 實施例1-3 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 2·85(3Η，s)，3·41 (2H，m)，4·37(2Η，s)，4·63(2Η，t，J=5.6Hz)，7·25-7·29(1Η， m)，7·39(1Η，dd，J=7.8, 7·8Ηζ)，7·47(1Η，dd，J=1.5, 7·7Ηζ)， 7·58(1Η，dd，J=1.5, 7·8Ηζ)，7·84(1Η，dd，J=2.0, 8·9Ηζ)， 8·00(1Η，d，J=8.9Hz)，8·15(1Η，d，J=1.8Hz)，8·91(1Η，s) MS (ESI): M+ 469 實施例1-4 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 4.38 (2H, s)? 4.46 (2H，t，J= 5·9 Hz)，4·90 (2H，t，J= 5.9 Hz)，6·84 (1H，s)， 7.14 (1H, s)，7.37-7.47 (3H，m)，7·59 (1H，m)，7.82 (1H， m)，8·01 (1H，m)，8.15 (1H，s)，8·66 (1H，s)5 14.99 (1H，s) 174 315268修正本 1248928 MS (ESI): M + 441 實施例1_5 lU NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.87 (3H5 s)5 3.12 (3H，s)，4.35 (2H，s)，5·59 (2H，s)，7.38-7.45 (2H，m)，7.57 (1H，m)5 7.71-7.76 (2H，m)，8.12 (1H，s)，8.94 (1H，s) MS (ESI): M + 432 實施例1-6 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.64 (3H? d5 J= · 4·4)，4·35 (2H，s)，5·24 (2H, s)，7.35-7.47 (2H，m)， 7.56-7.65 (2H，m)，7.80 (1H，m)，8.13 (1H，s)，8·32 (1H，q， J= 4.4 Hz)，9.00 (1H，s) MS (ESI): M + 418 實施例1-7 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.36 (2H, s)9 5.23 (2H, s)，7.35-7.45 (2H，m)，7.54-7.65 (3H，m)，7.83-7.88 (2H，m)，8.13 (1H，s)，9.01 (1H，s) 0 MS (ESI): M + 404 實施例1-8 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.57 (6H? d? J- 6.5 Hz)，4·37 (2H, s)，5·24 (1H，m)，7·38 (1H, dd，J= 7.7, 7.7 Hz) 7·46 (1H，dd，J= 1.6, 7.7 Hz)，7.58 (1H，dd，J= 1.6, 7·7 Hz)，7·85(1Η，dd，J=2.1，8·9 Hz)，8.15-8.18 (2H, m)，8.86 (1H5 s) MS (ESI): M + 389 175 315268修正本 1248928 實施例1-9 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.35 (2H9 s)9 5.98 (2H，s)，7.3 7-7.44 (4H，m)，7.57 (1H，m)5 7·83 (1H，m)， 8.10-8.12 (2H，m)，8·99 (1H，s) MS (ESI): M+440 實施例1 · 1 0 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (6 ) ppm: 2.85 (2H9 m)5 4.36 (2H，s)，4·74 (2H，m)，7.38-7.46 (2H，m)，7·58 (1H，m)， 7·85 (1H，m)，8·00 (1H，m)，8.14 (1H，s)，9·00 (1H，s) MS (ESI): M + 419 實施例1-11 4 NMR (DMSCX 300MHz) (5 ) ppm: 3.74 (2H，dt，J = 4.8, 5.6 Hz)，4·59 (2H，t，J= 4·9 Hz)，4.66 (2H，s)，4.98 (1H，t，J= 5.6 Hz), 7.48-7.53 (4H，m)，7.85-8.08 (5H，m)， 8·18 (1H，m)，8·83 (1H，s)，15.24 (1H, brs) MS (ESI): M + 373 實施例1 -12 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.70 (2H9 m)? 3.72 (3H，s)，4·27 (2H，s)，4·38 (2H，m)，4·96 (1H，br)， 7.32-7.41 (2H，m)，7·54 (1H，dd，J= 1·8, 7.3 Hz)，7·61 (1H， dd，J= 2.2, 8·8 Hz)，7·76 (1H，d, J= 8.8 Hz)，8.00 (1H，d， J= 2.2 Hz)，8·55 (1H, s) MS (ESI): M + 405 實施例1-13 176 315268修正本 1248928 ]H NMR (DMSO-^6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 2.67 (2H5 m)? 4.3 7 (2H，s)，4·73 (2H，m)，6.97 (1H，br)，7.38-7.48 (3H，m)， 7.58 (1H，m)5 7·87(1Η，m)，8·01(1Η，m)，8·15(1Η, s)， 8·93(1Η，s) MS (ESI): M+418 實施例1-14 NMR (DMSO-^6 4〇OMHz) ( δ ) ppm: 2.30 (3H? s)9 4.34 (2H，s)，5·62 (2H，s)，7·37 (1H，m)，7.44 (1H，m)，7·55 (1H m)，7.72-7.78 (2H，m)，8·10 (1H，s)，8.90 (1H, s) MS (ESI): M+403 實施例1-15 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 4.31 (2H? s)? 5.84 (2H，s)，7.26-7.41 (7H，m)，7.55 (1H，m)，7.73 (1H，m)， 7.83 (1H，m)，8.13 (1H，m)，9·23 (1H，s)，15‘18 (1H，brs) MS (ESI): M + 437 實施例1 -1 6 lU NMR (DMSO-i/6 300MHz) (δ ) ppm: 3.12 (2H? t? J= 7.3 Hz)，4.38 (2H，s)，4.78 (2H，t，J= 7·3 Hz)，7·20·7·28 (5H， m)，7.37-7.47 (3H，m)，7.58 (1H，m)，7·85 (1H，m)，8·09 (1H，m)，8.15 (1H，s)，8.79 (1H，s)，15.07 (1H，brs) MS (ESI): M+451 實施例1-17 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.13 (2H? tt, J= 7.3 7·6 Hz)，2·70 (1H，t，7·6 Hz)，4.36 (2H，s)，4.58 (2H，t， 177 315268修正本 1248928 J= 7.3 Hz)，7.15-7.24 (5H，m)，7.38-7.44 (3H，ηι)，7·57 (1H， m)，7.82 (lH，m)，7·96 (1H，m)，8.13 (lH，s)，8.98 (1H，s)5 15·14 (1H，brs) MS (ESI): M+465 實施例1-18 ]H NMR (OMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 0.89 (6H5 d? J- 6.7 Hz)，2·16 (1H，tq5 J= 6.7, 7.6 Hz), 4·37 (2H，s)，4·39 (2H， d，J= 7·6 Hz)，7·38-7·47 (2H，m)，7.58 (1H，m)，7·83 (1H， dd，J= 2.0, 8.9 Hz)，8.02 (1H，d，8·9Ηζ), 8.14 (1H，d，J= 2·0 Hz)，8·97 (1H，s)，15.15 (1H，brs) MS (ESI): M+403 實施例1-19 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 1·61-1·64(2Η, m)， 1·76-1·84(2Η，m)，2.60(2H，t，J=7.5Hz)，4·36(2Η，s)， 4.56(2H，t，J=7.2Hz)，7·15-7·17(3Η，m)，7.22-7.24(2H，m)， 7·38-7·40(1Η, m)，7.44(1H, m)，7·56-7·59(1Η, m)，7.82(1H， d，J=2Hz)，7.96(1H，d，J=8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.8Hz)， 9.01(lh，s)，15.15(1H，brs) MS (ESI): M+ 514 實施例1-20 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 4.28(2H? s)5 5.73 (2H，s)，7·02(1Η，d，J=7.6Hz), 7·27·7·43(11Η，m)，7·55(1Η， d，J = 7.6Hz)，7.60-7.62(lH，m)，8·08(1Η，d，J=1.6Hz)，8.92 (1H，s)，14.97(1H，brs) 178 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+ 502 實施例1-21 lU NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.45-1.49(2H, m)? 1·81-1·85(2Η，m)，3·42(2Η，t，J=6.3Hz)，4.36(2H，s)， 4.56(2H，t，J=7.4Hz)，7.38(1H，dd，J=7.7, 7.8Hz)， 7.44-7.46 (1H，m)，7·57(1Η，dd，J=1.4, 7·8Ηζ)，7·83(1Η，dd， J = 2.0, 8·8Ηζ)，8·0(1Η，d，J = 8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.8Hz)， 9·01(1Η，s)，15·18(1Η，brs) # MS (ESI): M+ 420 實施例1·22 NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 4·32(2Η，s)，6·16 (2H，s)，7·32-7·42(4Η，m)，7·5 卜7·55(2Η，m)，7·77-7·89(3Η， m)，8·06-8·12(2Η，m)，9·31(1Η，s)，15·02(1Η，brs) MS (ESI): M+ 494 實施例1-23 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.31(2H? s)? 5.83 # (2H，s)，7·19-7·21(1Η，m)，7·33·7·43(2Η，m)，7·54-7·59(2Η， m)，7·68-7·79(3Η，m)，8·12(1Η，s)，9·25(1Η，s)，15·05(1Η， brs) MS (ESI): M+ 508 實施例1-24 】H NMR (DMSOd6 400MHz) ( 5 ) ppm: 2·18(6Η，s)，2.64 (2H，br)，4·36(2Η，s)，4.63(2H，br)，7·38-7·40(1Η，m)，7·45 (1H，d，J=1.3Hz), 7·56-7·58(1Η，m)，7·84(1Η，m)，8·00(1Η， 179 315268修正本 1248928 d，J=8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.7Hz)，8·90(1Η，s)，15·15(1Η， brs) MS (ESI): M+ 419 實施例1-25 NMR (DMSO-J6 400MHz) (δ ) ppm: 1.93-1.98(2H? m), 3.45(2H，t，J = 5.6Hz)，4.36(2H，s)，4.59(2H，t，J=7.0Hz)， 4.68(1H，br)，7.37(1H，dd，J=7.7, 7·8Ηζ)，7·44-7·468(1Η， m)，7·57(1Η，d，J=7.8Hz)，7·83-7·99(1Η，m)，8·00(1Η，d， J = 8.9Hz)，8.14(1H，s)，8.96(1H，s)，15.16(1H，brs) MS (ESI): M+ 406 實施例1-26 'H NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.21(3H, s)? 3.70 (2H，t，J=4.8Hz)，4·36(2Η，s)，4·75(2Η，t，J=4.8Hz)，7.38 (1H，dd，J=7.7, 7.7Hz)，7·44-7·47(1Η，m)，7·58(1Η，dd， J=1.6, 7.8Hz)，7·83(1Η，dd，J=2.1，8·9Ηζ)，8.04(1H，d， J = 8.9Hz)，8.14(1H，d，J=2.0Hz)，8.89(1H，s)，15.14(1H， brs) MS (ESI): M+ 406 實施例1-27 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.36(2H9 s)? 5.68 (2H，q，J = 8.7Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.7, 7·7Ηζ)，7.46(1H，dd， J=1.7, 7·7Ηζ)，7·89(1Η，dd，J=2.1，8.9Hz)，8.13-8.16(2H， m)，9.11(1H，s)，14·71(1Η，brs) MS (ESI): M+ 430 180 315268修正本 1248928 實施例1-28 NMR (DMSO-A 300MHz) ( 5 ) PPm: 4·34(2Η，s)，4·78 (2H，s)，7·34-7·44(2Η，m)，7·55-7·57(1Η，m)，7·69(1Η，d， J=8.7Hz)，7·76(1Η，d，J = 9.0Hz)，8·09(1Η，s)，8·85(1Η，s)， 15.37(1H? brs) MS (ESI): M+ 406 實施例1-29 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 2·04(3Η，s)， 3·27-3·38(2Η，m)，4.37(2H，s)，4.78(2H，t，J=6.8Hz)， 7.37-7.39 (1H，m)，7·45-7·47(1Η，m)，7·58-7·61(1Η，m)， 7·85-7·87(1Η，m)，8·03-8·05(1Η，m)，8·15(1Η，s)，8·73(1Η， s)，8·81(1Η，s) MS (ESI): M+ 473 實施例1-30 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.20(3H? d? J=6.2Hz)，3.96(1H，br)，4·15-4·23(1Η，m)，4.36(2H，s)， 4·65-4·69(1Η，m)，5.02(1H，br)，7·37(1Η，dd，J=7.7, 8.0Hz)， 7·45(1Η，d5 J = 6.6Hz)，7·57(1Η，d，J = 8.1Hz)，7·81(1Η，d， J=8.8Hz)，8.03(1H，d，J=9.1Hz)，8·13(1Η，s)，8·84(1Η，s) MS (ESI): M+ 406 實施例1-31 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H9 m)? 4.19 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.00 (1H，br)，7.27-7.40 (4H，m)， 7·86 (1H, m)，8.02(lH, m)，8.26(lH，m)，8.86(lH，s)， 181 315268修正本 1248928 15·29(1Η，s) MS (ESI): M+357 實施例1-32 NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) PPm: 2·10(3Η，s)，2.95 (2H，t，J=6.6Hz)，4.37(2H，s)，4.76(2H，t，J=6.6Hz)，7.38 (1H，dd，J=7.7, 7·8Ηζ)，7·45-7·47(1Η，m)，7.58(1H，dd， J=1.5, 7·9Ηζ)，7·90(1Η，dd，J=2.0, 8.9Hz)，8·00(1Η，d， J=8.9Hz)，8.15(1H，d，J=1.8Hz)，9·02(1Η，s)，15·12(1Η， brs) MS (ESI): M+ 422 實施例1-33 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75(2H, s), 4.33 (2H，s)，4·60(2Η，t，J=4.8Hz)，4.98(1H，br)，7·30-7·33(1Η， m)，7·39-7·42(2Η，m)，7·80(1Η，dd，J=1.7, 8·9Ηζ), 8·02(1Η， d，J = 8.9Hz)，8·09(1Η，s), 8·85(1Η，s)，15，14(1H，brs) MS (ESI): M+ 375 實施例1-34 ]H NMR (DMSO-^6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 1.3 3-1.44(4H? m)9 1·75-1·81(2Η，m)，3·36-3·38(2Η，m)，4·54(2Η，t，J=7.2Hz)， 7.38(1H，dd，J=7.7, 7.7Hz)，7.46(1H，d，J=6.1Hz)，7.57(1H， d，J=7.8Hz), 7.83(1H, d，J=8.7Hz), 8·00(1Η，d，J = 8.9Hz)， 8·14(1Η，s)，9.01(1H，s)，15·19(1Η，brs) MS (ESI): M+ 434 實施例1-35 182 315268修正本 1248928 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( d ) ppm: 2.33-2.45(4H, br)? 2.64(2H，t，J = 6.2Hz)，3.52(2H，t，J=4.4Hz)，4·27(2Η，s)， 4.40(2H，br)，7·34-7·42(2Η，m)，7·55-7·60(2Η，m)，7·71(1Η d，J=8.6Hz)，8·04(1Η，s)，8·57(1Η, s) MS (ESI): M+ 461 實施例1-36 】H NMR (DMSOd6 300MHz) ((5 ) ppm: 4·08(3Η，s)，4.37 (2H, s)，7.37(1H，dd，J=7.7, 7·7Ηζ)，7·44-7·46(1Η，m)， 7·57(1Η，dd，J=l,7, 7·8Ηζ)，7·84-7·87(1Η，m)，7.92(1H, d， J=8.8Hz)，8.12(1H，s)，9.01(1H，s)，15.20(1H，brs) MS (ESI): M+ 362 實施例1-37 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.41(3H? t? J = 7.1Hz)，4·36(2Η，s)，4.58(2H，q，J=7.1Hz)，7.38(1H，dd， J=7.8, 7.7Hz)，7·44·7·46(1Η，m)，7.57(1H，dd，J=1.5， 7.9Hz)，7.83 (1H，dd，J=2.1，8.8Hz)，8.01(1H，d，J=8.8Hz)， 8.14(1H，s)，9·02(1Η，s)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 376 實施例1-3 8 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.90(3H5 t? J=7.3Hz)，1·77-1·85(2Η，m)，4.36(2H, s)，4·51(2Η，t， J=7.3Hz)，7·38 (1H，dd，J=7.8, 7.6Hz)，7.44-7.46(lH，m)， 7.58(1H，dd，J=1.7, 7.8Hz)，7.83(1H，dd，J=2.1, 8.8Hz)， 8·02(1Η，d，J=8.9Hz)，8.14(1H，d，J=2.0Hz)，9·02(1Η，s)， 183 315268修正本 1248928 15·18(1Η，brs) MS (ESI): Μ+ 390 實施例1-39 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.90(3H? t9 J=7.3Hz)，1·30-1·37(2Η，m)，1·74-1·79(2Η，m)，4·36(2Η，s)， 4.54(2H，t，J=7.3Hz)，7.38(1H，dd，J=7.6, 7.8Hz)，7.46(1H， dd，J=1.7, 7.6Hz)，7·58(1Η，dd，J=1.7, 7·8Ηζ)，7·83(1Η，dd， J=2.1，8·9Ηζ)，8·00(1Η，d，J=8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=2.0Hz)， 9.01(1H，s)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 404 實施例1-40 】H NMR (DMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 1·27-1·29(2Η，m)， 1.47-1.50(2H，m)，1.59-1.66(4H，m)，2·31-2·40(1Η，m)， 4.36(2H，s)，4.51(2H，d，J=7.6Hz)，7·38-7·47(2Η，m)， 7.57(1H，dd，J=1.5, 7.8Hz)，7.82(1H，dd，J=2.0, 8.8Hz)， 8.05(1H，d，J=8.9Hz)，8·14(1Η，d，J=1.8Hz)，9.0281H，s)， 15·16(1Η，brs) MS (ESI): M+ 430 實施例1-41 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.11(3H5 s)5 3.77(2H，t)，4,37(2H，s)，4.99(2H，t)，7·35-7·41(1Η，m)， 7·47(1Η，d)，7·58(1Η，d，J=7.8Hz)，7·83-7·92(2Η，m)， 8·16(1Η，s)，9·05 (1H，s) MS (ESI): M+ 454 184 315268修正本 1248928 實施例1-42 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.10(4H? br)? 1·54-1·65(4Η，br)，1·83(1Η，br)，4.36(2H，s)，4·40(2Η，d， J=7.4Hz)，7.38(1H，dd，J = 7.7, 7·8Ηζ), 7·45-7·48(1Η，m)， 7·58(1Η，dd，J=1.6, 7·8Ηζ)，7·81-7·84(1Η，m)，8‘02(1H，d， J=8.9Hz)，8·13(1Η，s)，8·93(1Η，s)，15·17(1Η，brs) MS (ESI): M+ 444 實施例1-43 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.37(2H? s)9 4.49-4.56(lH9 m)9 4.77-4.82( 1 H? m)? 4.9 1-4.97( 1 H? m)? 5.81(1H，d, J=4.7Hz)，7·30·760(8Η，m)5 7·81(1Η，d， J=11.0Hz)，8.08 (1H，d，J=8.9Hz)，8.17(1H，d)，8·93(1Η，s)， 15·19(1Η, brs) MS (ESI): M+ 468 實施例1_44 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.37(2H? s), 4·72-4·76(1Η，m)，4.92(2H，t，J=4.6Hz)，4·98-5·01(1Η，m)， 7.38(1H，dd，J=7.8, 8·1Ηζ)，7·44-7·46(1Η，m)，7.58(1H，dd， J=1.6, 7·9Ηζ)，7·84(1Η，dd，J=2.1，9·0Ηζ)，8·03(1Η，d， J=9.3Hz)，8·15(1Η，d，J=1.8Hz)，8·78(1Η，s)，8·98(1Η，s) MS (ESI): M+ 394 實施例1-45 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.21(2H? br)? 4.27 (2H，s)，4.65(2H，br)，7·20-7·28(2Η，m)，7·33-7·41(2Η，m)， 185 315268修正本 1248928 7·54-7·70(5Η，m), 7·77(1Η，d，J=8.7Hz)，8·05(1Η，s)，8·50 (1H，s)，8·52(1Η, s) MS (ESI): M+ 453 實施例1-40 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.93(2H? t)5 4·35(2Η，s)，4.48(2H，s)，7·38(1Η, dd，J=7.7, 7.7Hz), 7.45(1H，d，J = 6.2Hz)，7·57(1Η，d，J=7.7Hz)，7·82(1Η，d)， 8·02(1Η，d，J=9.1Hz)，8·13(1Η，s)，8·92(1Η，s) MS (ESI): M+ 391 實施例1-47 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.13(6H, s), 4.35 (2H，s)，4·50(2Η，s)，4·90(1Η，brs)，7·35·7·46(2Η，m)，7.57 (1H，d，J=7.7Hz)，7.78(1H，d5 J=7.1Hz)，8.10(1H，s)，8.19 (1H，d，J=9.0Hz)，8.88(1H，s)，15.22(1H，brs) MS (ESI): M+ 420 實施例1-48 lU NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.68(3H5 s)? 3.46 (2H，br)，4.36(2H，s)，4·56(2Η，br)，7·38-7·60(3Η，m)， 7·81-8·13(4Η，m)，8·80(1Η，s) MS (ESI): M+ 433 實施例1-49 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.00(3H? t9 J=7.0Hz)，3·41(2Η，br)，3·82(2Η，q)，4.36(2H，s)，4.57(2H， br)，7·24 (1H，m)，7.38(1H，m)，7·46(1Η，m)，7.58(1H，m)， 186 315268修正本 1248928 7·83(1Η，m)，8·03(1Η，m)，8·13(1Η，s)，8·82(1Η，s) MS (ESI): M+ 463 實施例1-50 ]H NMR (DMSO-i/6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.75(2H? m), 4.26 (2H，s)，4.61(2H，t，J=4.8Hz)，5·00(1Η，bi:)，7·17-7·36(3Η， m)，7·83(1Η，dd，J=2.0, 8.8Hz)，8·03(1Η，d，J=8.9Hz)，8·21 (1H，s)，8·87(1Η，s)，15·22(1Η，brs) MS (ESI): M+ 360 實施例1-5 1 lU NMR (OMSO-de 300MHz) (δ ) ppm: 3.75(2H, m)5 4.28 (2H，s)，4·61 (2H，t，J=4.8Hz)，5.00 (1H，br)，7.24-7.28 (1H，m)，7·44-7·55 (2H，m)，7·80 (1H，dd，J二2.1，8·8Ηζ)， 8·02 (1H，d，J=8.9Hz)，8.13 (1H，d，J=1.9Hz)，8.86 (1H，s)， 15.22 (1H, s) MS (ESI): M+ 376 實施例1-52 NMR (CDCls 300MHz) (δ ) ppm: 1.42(3H? t? J=7.1Hz)? 4·05(2Η，s)，4·40(2Η，q，J=7.1Hz)，5·35(2Η，s)， 7·13-7·28(8Η，m)，7·33-7·35(2Η，m)，8·41(1Η，d，J=2.0Hz)， 8.58 (1H5 s) MS (ESI): M+ 398 實施例1-53 NMR (CDC13 300MHz) (5 ) ppm·· 4·1〇(2Η，s)，5·48(2Η， s)5 7·13-7·50(12Η，m)，8·41(1Η，d，J = 1.9Hz)，8·87(1Η，s)， 187 315268修正本 1248928 14·96(1Η，brs) MS (ESI): Μ+ 370 實施例1-54 NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.16(2H5 s)? 5.44 (2H，s)，7·19-7·34(5Η，m)，7·74(1Η，d，J=8.8Hz)，7·83(1Η， dd，J=2.0, 8.9Hz)，8·22(1Η，d，J=1.9Hz)，9·08(1Η，s)， 13.58 (1H，brs)，15.13(1H，brs) MS (ESI): M+ 338 實施例1-55 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (6 ) ppm: 0.89(3H? t? J=7.3Hz)，1·25-1·35(5Η，m)，1·66-1·76(2Η，m)，4.09(2H，s)， 4·21(2Η，q，J=7.1Hz)，4·34(2Η，t，J=7.2Hz)，7·20-7·33(5Η， m)，7·66 (1H，dd，J=2.1，8·7Ηζ), 7·74(1Η，d，J二8·7Ηζ)， 8·06(1Η，d，J=1.9Hz)，8.64(1H，s) MS (ESI): M+ 364 實施例1-56 NMR (CDC13 300MHz) (5 ) PPm: 〇·99(3Η，t，J=7.3Hz)， 1·43(2Η，m)，1·84-1·94(2Η，m)，4.15(2H，s)，4.28(2H，t， J = 7.4Hz)，7·20-7·34(5Η，m)，7.52(1H，d, J=8.8Hz)， 7.65(1H，dd，J=2.1，8.8Hz)，8.42(1H，d，J=1.9Hz)，8·72(1Η， s), 15·04(1Η，brs) MS (ESI): M+ 336 實施例1-57 NMR (CDC13 300MHz) (δ ) ppm: 1.41(3H, t3 J=7.2Hz)? 188 315268修正本 1248928 3·85(3Η，s)，4·11(2Η，s)，4·39(2Η，q，J=7.2Hz)， 7·17-7·35(6Η，m)，7·51(1Η，dd，J二2·4, 8·4Ηζ)，8·42(1Η，d， J=1.8Hz)，8·45(1Η，s) MS (ESI): M+ 322 實施例1-58 NMR (CDC13 300MHz) (5 ) PPm: 3·99(3Η，s)，4·16(2Η， s)，7·19-7·33(5Η，m)，7·52(1Η，d，J=8.7Hz)，7·68(1Η，dd， J = 2.0, 8.7Hz)，8·41(1Η，s)，8.72(1H，s) # MS (ESI): M+ 294 實施例1-59 NMR (OMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.08-2.1 5(2H? m)? 2.69(2H，t，J = 7.8Hz)，4.16(2H，s)，4.57(2H，t，J=7.3Hz)， 7·15-7·31(10Η，m)，7.81(1H，dd，J=2.0, 8·8Ηζ)，7.92(1H，d， J=8.8Hz)，8·20(1Η，d，J=1.9Hz)，8.96(1H，s)，15·21(1Η， brs) MS (ESI): M+ 398 # 實施例1-60 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) (δ ) ppm: 3.11(2H? t, J=7.3Hz)，4·18(2Η，s)，4.77(2H，t，J=7.4Hz)， 7·19-7·35(10Η，m)，7·86 (1H，d，J=8.7Hz)，8·06(1Η，d， J = 8.8Hz)，8.22(1H，s)，8.76 (1H，s)，15·14(1Η, brs) MS (ESI): M+ 384 實施例1-61 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (§ ) ppm: l. 99-2.03 (2H9 m)5 189 315268修正本 1248928 2·37(2Η，t，J=7.1Hz)，4·17(2Η，s)，4·54(2Η，t，J=7.3Hz)， 7.21-7·34(5Η，m)，7·87(1Η，dd，J=2.0, 8.8Hz)，8.05(1H，d， J=8.8Hz)，8·21(1Η，d，J=1.9Hz)，8·98(1Η，s)，12·01(1Η， brs)，15·28(1Η，brs) MS (ESI): M+ 366 實施例1·62 NMR (DMSOd6 300MHz) (5 ) ppm: 4·15(2Η，s)，5·48 (2H，s)，7·06-7·10(1Η，m)，7·20-7·22(1Η，m)，7·28-7·34(6Η, m)，7·56-7·58(2Η，m)，7·74(1Η, d，J=8、8Hz), 7·848·9Ηζ)， 8·23(1Η，s)，9·10(1Η，s)，10·63(1Η，brs)，15·18(1Η，brs) MS (ESI): M+ 413 實施例1-63 ln NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.72 (2H? m)9 4.26 (2H，s)，4·35 (2H，m)，5·23 (1H，br)，7·32-7·41 (2H，m)， 7.53-7.58 (2H，m)，7·72 (1H，m)，8.05 (1H，s)，8·63 (1H，s) MS (ESI): M + 391 實施例1-64 NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 3·72 (2H，m)，4·23 (2H，s)，4·35 (2H，m)，5·24 (1H，br)，7·25-7·40 (3H，m)， 7·57 (1H，m)，7·72 (1H，m)，8.03 (1H，s)，8·63 (1H，s) MS (ESI): M+375 實施例1-65 NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.12 (2H9 t? J= 7.3 Hz)，4·31 (2H，s)，4.78 (2H，t，7.3 Hz)，7·20-7·36 (7H， 190 315268修正本 1248928 m)，7.46-7.48 (2H，m)5 7·86 (1H，m)，8·09 (1H，m)，8·15 (1H，s)5 8·78 (1H，s)，15.08 (1H，brs) MS (ESI): M + 417 實施例1-66 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.79 (2H? m)? 4.39(2H，s)，4.65 (2H，m)，5·04 (1H，m)，7.31-7.47 (3H, m)， 7·88 (1H，m)，8.07 (lH，m)，8·19 (1H，m)，8.90 (1H，s)， 15.25 (1H，s) # MS (ESI): M + 375 實施例1-67 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.74 (2H9 m)? 4.35 (2H，s)，4.62 (2H，m)，5.00 (1H，br)，7.62 (1H，m)，7.81 (1H，m)，7·90 (1H，m)，8.02-8.13 (2H，m)，8.23 (1H，m)， 8·32 (1H，m)5 8·87 (1H，s) MS (ESI): M + 368 實施例1-68 # ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 2.09 (3H? s)? 4.35 (2H，s)，5·75 (2H，s)，7·37 (1H，m)，7·44 (1H，m)，7.55 (1H， m)，7·83 (1H，m)，8.01 (1H，m)，8.12 (1H，m)，9.10 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例1-69 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.20 (3H9 s)? 4.36 (2H, s)，6·22 (2H，s)，7.36-7.47 (2H，m)，7·58 (1H，m)5 7·86 (1H，m)，8.12-8.15 (2H，m)，9·04 (1H，s) 191 315268修正本 1248928 MS (ESI): M + 439 實施例1-70 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.22 (9H? s)? 4.36 (2H，s)，5·99 (2H，s)，7·35-7·46 (3H，m)，7·58 (1H，m)， 7·84 (1H，m)，8·08-8·11 (2H，m)，8.95 (1H, s)5 14.75 (1H， br) MS (ESI): M + 496 實施例1-71 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 2.62 (3H5 d5 J= 4.7 Hz)，4.36 (2H，s)，6·11 (2H，s)，7.36-7.47 (2H，m)， 7·54-7·60 (2H，m)，7·84 (1H，m)，8·10·8·13 (2H，m)，8.98 (1H，s)，14.79 (1H，br) MS (ESI): M + 454 實施例1-72 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.77 (6H? s)5 4.37 (2H，s)，6.20 (2H，s)，7·39 (1H，dd，J= 7.8, 7.8 Hz)，7.47 (1H，dd，J= 1·7, 7.8 Hz)，7.59 (1H, dd，J= 1.7, 7.8 Hz)， 7·89 (1H，m)，8.11-8.14 (2H, m)，9.04 (1H，s)，14.69 (1H， br) MS (ESI): M + 468 實施例1-73 ]H NMR (DMSO-i/6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H9 br)9 4·36(2Η，s)，4.60 (2H, m)，5.00 (1H，br)，7·39-7·49 (2H，m)， 7·82 (1H，m)，8.04 (1H，m)，8·11 (1H，s)，8·87 (1H，s)， 192 315268修正本 1248928 15.14 (1H? brs) MS (ESI): M + 393 實施例1-74 lR NMR (OMSO-de 3 00MHz) ( δ ) ppm: 3.41 (1H? m)? 3.51 (1H, m)，3·82 (1H，m)5 4·26 (1H，m)，4·36 (2H，s)，4.79 (1H，m)，4.93 (1H, m)，5.19 (lH，m)，7·38 (1H，m)，7.46 (1H，m)，7·58 (1H，m)，7·84 (1H，m)，7·97 (1H, m)，8.15 (1H，m)，8·84 (1H，s) MS (ESI): M + 421 實施例1-75 NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 4.32 (2H? s)? 5.98 (2H，s)，7.31-7.43 (5H，m)，7.80 (1H，m)，8.06 (1H，m)， 8·12 (1H，m)，8·99 (1H, m)，14.81 (1H，brs) MS (ESI): M + 424 實施例1-70 JH NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.62 (3H? d? J= 4.4 Hz)，4·32 (2H，s)，6.11 (2H，s)，7.30-7.43 (3H，m)，7.53 (1H，q，J= 4·4 Hz)，7·84 (1H，m)，8.06 (1H，s)，8.12 (1H， m)，8·98 (1H，m)，14.74 (1H, s) MS (ESI): M + 438 實施例1-77 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.77 (6H? s)? 4.33 (2H，s)，6·19 (2H，s)，7·27-7·44 (3H，m)，7·89 (1H，m)， 8.06-8.14 (2H，m)，9.03 (1H，s)，14.64 (1H，s) 193 315268修正本 1248928 MS (ESI): M + 452 實施例1-78 !H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.74 (2H? dt? J= 4.8, 5.6 Hz)，4·17 (2H，s)，4·60 (2H，t5 J= 4.8 Hz)，4.99 (1H, t，J= 5.6 Hz)，7.20-7.32 (5H，m)，7.82 (1H，m)，7.99 (1H，m)5 8.21 (1H, m)，8·84 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 323 實施例1-79 lU NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 2.34 (3H5 s), 3.75 (2H，br)，4.30 (2H，s)，4·61 (2H，t，J= 4.7 Hz)，5.00 (1H， br)，7·21·7·31 (3H，m)，7.81 (1H，dd，J= 2.0, 8·9 Hz)，8·01 (1H，d，J= 8.9 Hz)，8.15 (1H，d，J= 2·0 Hz)，8·86 (1H，s)， 15.23 (1H? s) MS (ESI): M + 371 實施例1-80 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.31 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.01 (1H，m)，7.23 (1H，m)， 7·36-7·47 (2H，m)，7·65 (1H，m)，7·81 (1H，m)，8.02 (1H， m)，8.14 (1H，m)，8·86 (1H，s) MS (ESI): M + 401 實施例1-81 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.26 (3H? s)? 3.75 (2H, m)，4.12 (2H，s)，4.60 (2H，m)，4·99 (1H，m)， 7.10-7.18 (4H，m)，7·80 (1H，m)，7·99 (1H，m)，8·20 (1H， 194 315268修正本 1248928 m)，8·85 (1H，s)，15.29 (1H，s) MS (ESI): M + 337 實施例1-82 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H5 dt? J= 4.8, 5·2 Hz)，3·84 (3H，s)，4·28 (2H, s)，4·60 (2H，t，J= 4.8 Hz)，5.00 (1H，t，J= 5.2 Hz)，7.04-7.07 (2H，m)，7·30 (1H， m)，7·79 (1H，m)，8·00 (lH，m)，8·11 (1H，m)，8·84 (1H，s)， 15.22 (1H，s) MS (ESI): M + 387 實施例1-83 lR NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H? m)5 4.50 (2H，s)，4·62 (2H，m)，7·60-8·15 (5H，m)，8·35 (1H，s)， 8·68 (1H，m)，8·87 (1H，s)，15.25 (1H, br) MS (ESI): M + 324 實施例1-84 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H? m)9 4.33 (2H，s)，4·62 (2H，m)，7.57 (2H，d，J= 6·3 Hz)，7·89 (1H， dd，J= 2.1，8.7 Hz)，8.07 (1H，d，J= 8.7 Hz)，8.32 (1H，d， J= 2·1 Hz)，8·62 (1H，d，J= 6·3 Hz)，8·88 (2H，s) MS (ESI): M + 324 實施例1-85 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.21 (3H9 s)? 3.77 (2H，m)，4.61 (2H，m)，4·66 (2H, s)，5.02 (1H，m)，7·38 (1H，m)，7·55 (1H，m)，7·68 (1H, m)，7.81 (lH，m)， 195 315268修正本 1248928 8.00105 (2H，m)，8·19 (1H，m)，8·87 (1H，s) MS (ESI): M + 401 實施例1-80 lR NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.73 (2H? m)5 4.15 (2H，s)，4.58 (2H，m)，5.00 (1H，m)，7.23-7.50 (10H，m)， 7.88-7.92 (2H，m)，8·83 (1H，s) MS (ESI): M + 399 實施例1-87 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H? m)5 4.30 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5·00 (1H，br)，7.26-7.38 (2H，m)， 7.43-7.49 (2H，m)，7·82 (1H，m)，8·02 (1H，m)，8·14 (1H， m)，8·86 (1H，s)，15.32 (1H，s) MS (ESI): M + 357 實施例1-88 1H NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 3.74 (2H，m)，4.25 (2H，s)，4·60 (2H，m)，4·98 (1H，br)，7.25-7.53 (6H，m)， 7.59-7.66 (3H，m)，7.87 (1H，m)，8.10 (1H，m)，8.29 (1H， m)，8.85 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M + 399 實施例1-89 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.79 (2H, m)? 4.33 (2H，s)，4.64 (2H，m)，5.03 (1H，m)，7.57-7.65 (3H，m)， 7·76 (1H, m)，7.91 (lH，m)，8·06 (1H，m)，8·32 (1H, m)， 8.90 (1H，s)，15.31 (1H，s) 196 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+391 實施例1-90 lR NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.30 (3H5 t? J= 6.8 Hz)，3·74 (2H，m)，3·98 (2H，q，J= 6·8 Hz)，4·12 (2H，s)5 4.60 (2H，m)，5·01 (1H，m)，6·76 (1H，m)，6.82-6.84 (2H， m)，7.20 (1H，m), 7·82 (1H，m)，7·99 (1H，m)，8.22 (1H，m)， 8·85 (1H，s) MS (ESI): M+367 實施例1-91 NMR (DMSO-^6 300MHz) (5 ) ppm: 3.75 (2H? m), 4.25 (2H, s)，4.61 (2H，m)，7·53 (1H，m)，7.66-7.71 (2H，m)， 7·83-7·89 (2H，m)，8.02 (1H，m)，8.28 (1H，m)，8·87 (1H， s) MS (ESI): M + 348 實施例1-92 NMR (DMSO-t/6 400MHz) (δ ) ppm: 2.48 (3H5 m)? 3.74 (2H，m)，4·26 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5.09 (1H，br)，7.19 (1H，m)，7.39 (2H，m)，7·82 (1H，m)，8·04 (1H, m)，8.13 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+403 實施例1-93 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H? m)5 4·24(2Η，s)，4.61 (2H，m)，5.02 (1H，br)，7.38-7.47 (4H，m)， 7.80 (1H，m)，8·03 (1H，m)，8·16 (1H，m)，8·86 (1H，s)， 197 315268修正本 1248928 15.23 (1H? s) MS (ESI): M + 407 實施例1-94 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.76 (2H? m)? 3.99 (2H, s)，4.61 (2H, m)，5·01 (3H，m)，6.41 (3H，m)，6.93 (lH，m)，7·78 (1H, m)，8.00 (1H，m)，8.20 (1H，m)，8.86 (1H，s) MS (ESI): M+338 實施例1-95 ]H NMR (OMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 1.00 (3H? s), 3.76 (2H，m)，4.13 (2H，s)，4.61 (2H，m)，5·01 (1H，m)，6.98 (1H，m)，7·23 (1H，m)，7·43 (2H, m)，7.81 (1H, m), 8.01 (1H, m)，8·21 (1H, m)，8·86 (1H，s)，9·87 (1H, s) MS (ESI): M + 380 實施例1-96 NMR (DMSOd6 300MHz) (5 ) ppm: 3.73 (2H，m)，4·18 (2H，s)，4·59 (2H，m)，4·98 (1H，br)，7·26 (1H, s)，7·29 (1H， m)，7·39 (1H，m)，7·53 (1H，m)，7·99 (1H，s)，8.24 (1H，m)， 8·85 (1H, s)，15.25 (1H，s) MS (ESI): M + 401 實施例1-97 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.28 (3H5 s)5 3.75 (2H，m)，4.25 (2H，s)，4·61 (2H，m)，5·04 (1H，br)，7·13 (1H，s)，7.29-7.36 (2H，m)，7·81 (1H，m)，8·03 (1H，m)， 198 315268修正本 1248928 8·13 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M + 371 實施例1-98 lR NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.59 (6H? s)9 3.75 (2H，m)，4.33 (2H，s)，4·61 (2H，m)，5.00 (1H，m)， 7·59·7·64 (3H，m)，7.73 (1H，m)，7·87 (1H，m)5 8.03 (1H， m)，8.27 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 430 實施例1-99 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H? m)9 4.26 (2H，s)，4.61(2H，m)，5.00(lH，br)，7.21(lH，m)，7.38-7·51 (2H，m)，7·83 (1H，m)，8.03 (1H，m)，8·22 (1H，s)， 8·87 (1H，s) MS (ESI): M + 375 實施例1-100 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.76 (2H9 m)? 4.26 (2H，s)，4.61 (2H，m)，4·99 (1H，m)，7·25 (1H, m)，7.61 (1H，m)，7·81 (1H, m)，8.04 (1H，m)，8·16 (1H，m)，8.87 (1H，s)，15·16 (1H, s) MS (ESI): M + 393 實施例1 _ 1 0 1 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.79(2H? m)? 4.01 (3H，s)，4.19(2H，s)，4·64-4·65(2Η，m)，5·02(1Η，t， J = 5.5Hz)，7.25(1H，d，J=1.6Hz)，7·31-7·35(2Η，m)， 199 315268修正本 1248928 7·56-7·58(1Η，m)，7·82(1Η，s)，8·78(1Η，s)，15.38(1H，brs) MS (ESI): M+ 422 實施例1-102 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.19 (2H? m)? 1.3 0 (2H，m)，3.83 (1H，m)，4·37 (2H，s)，7·38 (1H，m)，7.46 (1H，m)，7·57 (1H，m)，7·89 (1H，m)，8.12 (1H，m)，8.24 (1H，m)5 8.73 (1H，s)，15.05 (1H，s) MS (ESI): M + 387 實施例2-1 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 4.37 (2H, s)? 6.88 (2H，brs)，7.35-7.47 (2H，m)，7.58 (1H，m)，7·87 (1H，dd， J= 21，8.9 Hz)，8.08 (1H，d，J= 2.1 Hz)，8.16 (1H，d，J= 8.9 Hz)，8.86 (1H，s)，15.24 (1H，brs) MS (ESI): M + 362 實施例2-2 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (3H5 brs)9 4.36 (2H，s)，7.35 (1H，m)，7·42 (1H，m)，7·54 (1H，m)， 7·72 (1H，m)，7·85 (1H，m)，8·10 (1H，s)，9·03 (1H，s)， 11·61 (1H，brs) MS (ESI): M+420 實施例2-3 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (5 ) ppm: 2.16(3H9 s)? 4.36 (2H，s)，7·35-7·45(2Η，m)，7.58(1H，dd，J=1.8, 7.8Hz)， 7·76-7·85(2Η，m)，8.10(1H，s)，8.96(1H，s)，12.02(1H，brs)， 200 315268修正本 1248928 14·77(1Η，brs) MS (ESI): M+ 405 實施例2-4 lU NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.32 (3H? s)5 4.37 (2H，s)，7·38 (1H，m)，7·46 (1H，m)，7·58 (1H，m)，7.86 (1H，m)5 8.06-8.10 (2H，m)，8·82 (1H，s)5 14.60 (1H，br) MS (ESI): M + 440 實施例2-5 lR NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.46 (3H, s)? 3.53 (3H，s)，4.37 (2H，s)，7·38 (1H，dd，J= 7.8, 7.8 Hz)，7·47 (1H，dd，J= 2.1，7.8 Hz)，7·58 (1H，dd，J= 2·1，7·8 Hz)， 7·88 (1H，dd，J= 1.8, 8.7 Hz)，7·97 (1H，d，J= 8·7 Hz)，8.12 (1H，d，J= 1.8 Hz)，9·11 (1H，s)，15.54 (1H，brs) MS (ESI): M + 454 實施例2-6 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.96 (6H? s)? 4.36 (2H，s)，7·38 (1H，dd，J= 7.8, 7.8 Hz)，7.46 (1H，dd，J= 2.0, 7·8 Hz)，7·57 (1H，dd，2.0, 7.8 Hz)，7·86 (1H，dd，J= 2.2, 8.8 Hz)，8.12 (1H，d，J= 2.2 Hz)，8.25 (1H，d，J= 8.8 Hz)， 9·25 (1H，s)，15.14 (1H, brs) MS (ESI): M + 390 實施例2-7 NMR (DMSO-J6 400MHz) (δ ) ppm: 2.84 (3H, d)5 4.35 (2H，s)，7.19 (1H，q)，7.38 (1H，m)，7.45 (1H，m)，7·55 (1H， 201 315268修正本 1248928 m)，7·85 (1H，m)5 8·09-8·11 (2H，m)，8·99 (1H，m) MS (ESI): M+376 實施例2-8 ]H NMR (DMSO-^6 3 00MHz) ( δ ) ppm: 1.09 (3H5 t5 J= 7.1 Hz)，3·13 (2H，dq，J= 6.1，7.1 Hz)，4.36 (2H，s)，7·19 (1H， t，J= 6.1 Hz)，7·38 (1H，dd，J= 7·7, 7·7 Hz)，7·46 (1H，dd， J= 1.7, 7.7 Hz), 7·58 (1H，dd，J= 1·7, 7·8 Hz)，7·85 (1H，dd， J= 2·1，8·8 Hz)，8·10 (1H，d，J= 2·1 Hz)，8.15 (1H，d，J= 8·8 Hz)，8·99 (1H，s)，15.14 (1H，brs) MS (ESI): M + 390 實施例3-1 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H, m), 3.79 (3H，s)，4·28 (2H，s)，4.57 (2H，m)，5.02 (1H，m)，7.17 (1H， m)，7·32 (1H，m)，7·57 (2H，m)，7.76 (1H，m)，8·83 (1H，m)， 15.75 (1H，s) MS (ESI): M + 421 實施例3-2 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.24 (3H? s)9 3.7 7 (2H，dd，J= 5.2, 5·6Ηζ)，4·27 (2H，s)，4·61 (2H，t，J = 5·2Ηζ), 5.05 (1H，t，J= 5·6Ηζ), 7·23 (2H，m)，7·34 (1H，m)， 7·76 (1H，m)，8.03 (1H，m)，8.08 (1H，m)，8.86 (1H，s)， 15.23 (1H，s) MS (ESI): M + 371 實施例3-3 202 315268修正本 1248928 】H NMR (DMSO 400MHz) ( 5 ) ppm: 3.73 (5H，s)，4.21 (2H，s)，4·61 (2H，t，J= 4·8Ηζ)，5·01 (1H，t，J= 5.2Hz)， 5.02 (1H，m)，7·12 (1H，m)，7·25 (1H，m)，7·37 (1H，m)， 7·81 (1H，m)5 8·01 (1H，m)，8·19 (1H，m)5 8·86 (1H，s)， 15.26 (1H，s) MS (ESI): M + 387 實施例3-4 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.80 (2H? m)5 4.01 (3H，s)，4·12 (2H，s)，4·65 (2H, m)，5·02 (1H，m)， 7.17-7.50 (4H，m)，8.03 (1H，s)，8·81 (1H，s)，15·45 (1H， s) MS (ESI): M + 405 實施例3-5 NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 3.74 (2H，t)，4.17 (2H，s)，4.56 (2H, t)，5.02 (1H，br), 7·20(1Η，m)，7.31 (1H， m)，7·38 (1H，m)，7.52-7.56 (2H，m)，8.86 (1H, s)，13.63 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例3-6 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.7 8 (2H5 t)5 4.18 (2H，s)，4.44-4.49 (2H，m)，5·08 (1H，t)，7.20-7.25 (2H，m)， 7.34-7.40 (1H，m)，7·56 (1H，d)，7·82 (1H，s)，8·77 (1H，s)， 11·10-11·30 (1H，br)，15.49 (1H，s) MS (ESI): M+ 408 203 315268修正本 1248928 實施例3-7 ]H NMR (DMS0-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.68 (3H, d? J=4.4Hz)，3·74 (2H，t，J=4.8Hz)，4.04 (2H，s)，4.60 (2H，t， J=4.8Hz)，5.01 (1H，t)，5·27 (1H，q，J=5.2Hz)，6·51·6.56 (2H，m)，6·95 (1H，d)，7·07-7·09 (1H，m)，7·78 (1H，d， J=9.2Hz)，7.98 (1H，d，J=8.8Hz)，8·21 (1H，s)，8·84 (1H，s)， 15.33 (1H，s) MS (ESI): M+ 353 # 貫施例3 - 8 ]H NMR (DMS0^6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.62 (6H5 s)? 3.74 (2H，t)，4.24 (2H，s)，4·60 (2H，t, J=4.8Hz)，5·01 (1H，t)， 6.97-7.05 (2H，m)，7.21 (2H，m)，7.77 (1H，d，J=11.2Hz)， 7.97 (1H，d)，8·16 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15.29 (1H，s) MS (ESI): M+ 367 實施例3-9 lU NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 4.35 (2H? s)? # 7·11(1Η，d，J = 8.8Hz)，7.37-7.40 (1H，m)，7·44 (1H，d)， 7·56 (1H，d)，7·69_7·74 (6H，m)，8.19 (1H，s)，8·68 (1H，s)， 14.99 (1H，s) MS (ESI): M+ 424 實施例3-10 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.84-3.95 (4H? m)9 4·36 (2H, s)，5.11-5.19 (3H, m)，7·38 (1H，m)，7.45 (1H，d)， 7.57 (1H，d)，7·82 (1H，d，J=9.2Hz)，8.15 (1H，d，J=8.8Hz)， 204 315268修正本 1248928 8·90 (1H，s)5 15.21 (1H，s) MS (ESI): M+ 422 實施例3-11 lR NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H? t)5 4.05 (2H，s)，4·59 (2H，t)，5.00 (1H，t)，6.61 (1H，d)，6·64 (1H， s)，6.70 (1H，d，J=8.0Hz)，7·09_7·11 (1H，m)，7.81 (1H，d， J = 8.8Hz)，8.00 (1H，d，J=8.8Hz)，8·21 (1H，s)，8·86 (1H，s)， 9.30 (1H，s)，15.30 (1H，s) MS (ESI): M+ 340 實施例3-12 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 1.80-1.90 (2H, m)9 2.45-2.50 (2H，m)，2·60-2·70 (2H，m)，4.36 (2H，s)， 5·11-5·16 (1H，m)，7.38-7.40 (1H, m)，7.45 (1H，d)，7.57 (1H，d)，7·81 (1H，d，J=8.8Hz)，7.93 (1H，d)，8.14 (1H，s)， 8·68 (1H，s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 402 實施例3-13 ιΐί NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.70-1.90 (4H5 m)? 1.91-2.00 (2H，m)，2.20-2.30 (2H，m)，4·37 (2H，s)， 5.20-5.30 (1H，m)，7.38-7.40 (1H，m)，7.45 (1H，d)，7.57 (1H，d)，7·86 (1H，d)，8.16 (1H，d)，8.19 (1H，s)，8.75 (1H， s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 416 實施例3-14 205 315268修正本 1248928 ]U NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H9 m)5 3.96 (3H，s)，4·32 (2H，s)，4·81 (2H，t)，4.90 (1H，t)， 7.35-7.43 (2H，m)，7·54-7·59 (2H，m)，7·69 (1H，s)，8·69 (1H，s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 422 實施例3-15 'H NMR (DMSO-y/6 300MHz) ( δ ) ppm: 2.88 (3H, s)? 2.95 (3H，s)，3·70-3·80 (2H，m)，4·21 (2H，s)，4‘61 (2H，t)，4.99 (1H，t)，7.20-7.23 (1H，m)，7·33 (1H，s)，7.37-7.38 (2H， dx2)，7·86 (1H，d)，8·02 (1H，d，J=8.8Hz)，8·26 (1H，s)， 8·86 (1H，s)，15·30 (1H，s) MS (ESI): M+ 395 實施例3-16 !H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 2.71 (6H9 s)5 3·70_3·76 (2H，m)，4·58 (2H，s)，4·60 (2H，t，J = 5.2Hz)， 5.02 (1H，t)5 7·42 (1H，d)，7.51 (1H，m)，7.64 (1H，m)， 7.80 (1H，d)，7.84 (1H，d)，8.01 (1H，d，J=8.8Hz)，8·11 (1H， s)，8·86 (1H，s)，15·25 (1H, s) MS (ESI): M+ 431 實施例3-17 lU NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73-3.7 5 (2H9 m)? 4·24 (2H，s)，4·61 (2H，t)，5.00 (1H，t，J=5.6Hz)，7·31 (1H， m)，7.48-7.51 (1H，m}，7·84 (1H，d)，8.02 (1H, d)，8.21 (1H，s)5 8·8 7 (1H，s)，15.22 (1H，s) 206 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+ 394 實施例3-18 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H5 m), 4·56 (2H，s)5 4·60 (2H，t)，5·00 (1H，t)，7.38-7.43 (2H，m)， 7.52-7.54 (1H，m)，7·78 (1H，d)，7.87 (1H，d，J=7.8Hz)， 7·98 (1H，d，J=8.9Hz)，8.11 (1H，s)，8·84 (1H，s)， 12.60-13.00 (1H，br), 15.29 (1H，s) MS (ESI): M+ 368 · 實施例3-19 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 3.74-3.77 (2H, m)9 4·58 (2H，s)，4.61 (2H，t)，5·02 (1H，t，J=5.6Hz)，7.29 (1H， d)，7·46 (1H，m)，7·56 (1H，m)，7·70 (1H，m)，7.81 (1H，d)， 7·87 (1H，d)，8.01 (1H，s)，8.18 (1H，s)，8·86 (1H，s)， 15.27 (1H，s) MS (ESI): M+ 417 實施例3-20 · NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.37 (3H, t? J = 6.9Hz)，3.70-3.80 (2H，m)，4.22 (2H，s)，4.28 (2H，q， J=6.9Hz)，4.65 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.30-7.34 (3H，m)， 7.60 (1H，d)，7·92 (1H，s)，8.80 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-21 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.40 (2H，s)，4·63 (2H，t，J = 5.1Hz)，5.02 (1H，t，J=5.6Hz)，7.20 207 315268修正本 1248928 (1H，d，J=6.3Hz)，7.35-7.39 (1H，m)，7·62 (1H，d，J=6.3Hz)， 8·00 (1H，s)，8·32 (1H，s)，8·89 (1H，s)，15.87 (1H，s) MS (ESI): M+ 426 實施例3-22 NMR (OMSO-de 400MHz) ( δ ) ppm: 3.80 (2H9 t? J=5.3Hz)，4·48 (2H，s)，4·75 (2H，t，J=4.6Hz)，5.06 (1H，t， J=5.6Hz)? 7.24 (1H, d? J = 6.3Hz)? 7.39-7.42 (1H9 m), 7.65 (1H，d，J=6.7Hz)，7·95 (1H，s)，8·40 (1H，s)，9.00 (1H，s)， 14.62 (1H，s) MS (ESI): M+ 460 實施例3-23 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.5 3 (3H? d? J=6.4Hz)，3.76-3.83 (2H，m)，4.26 (2H，s)，5.19-5.23 (2H， m)，7.20-7.22 (1H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7·86 (1H，d)， 8·17 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.24 (1H，s)，8·88 (1H，s) MS (ESI): M+ 390 實施例3-24 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.53 (3H5 d? J = 6.8Hz)，3·76-3·82 (2H，m)，4·26 (2H，s)，5.19-5.23 (2H, m)，7.22-7.24 (1H，m)，7.41-7.49 (2H，m)，7·86 (1H, d)， 8.17 (1H，d，J=9.2Hz)，8·24 (1H，s)，8·88 (1H，s) MS (ESI): M+ 390 實施例3-25 lU NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.40-3.5 0 (2H, m)5 208 315268修正本 1248928 4.34 (2H，s)，4.57 (2H，t)5 4·89 (1H，t)，7.24-7.27 (1H，m)， 7·45-7·51 (2H，m)，8·35 (1H，s)，8·45 (1H，s)，9.00 (1H，s)， 14.30-14.40 (1H，br) MS (ESI): M+ 444 實施例3-26 ]H NMR (DMSO-i/6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.84-3.96 (4H5 m)5 4·26 (2H，s)，5.13-5.18 (3H，m)，7.19-7.21 (1H，m)， 7·4〇-7·48 (2H，m)，7·84 (1H，d，J=9.2Hz)，8·15 (1H，d， J=8.8Hz)，8.23 (1H，s)，8.90 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M+ 406 實施例3-27 ln NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.77 (2H? t? J = 5.2Hz)，4.53 (2H，s)，4.68 (2H，t，J = 4.8Hz)，5.01 (1H，t， J = 5.6Hz)，7·32 (1H，d，J=6.0Hz)，7.39-7.43 (1H，m)，7.64 (1H，d，J = 6.4Hz)，8.07 (1H，s)，8·79 (1H，s)，8·96 (1H，s)， 14.61 (1H，s) MS (ESI): M+ 417 實施例3-28 lR NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.97 (3H9 t? J=7.2Hz)，2.58 (3H，s)，2·84 (2H，q，J=7.2Hz)，3·77 (2H，t)， 4.21 (2H，s)，4.60 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.00-7.02 (1H，m)， 7.12 (1H，d)，7.20-7.24 (2H，m)，7·78 (1H，d，J = 8.8Hz)， 7.98 (1H，d，J=8.8Hz)，8.17 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15.31 (1H，s) 209 315268修正本 1248928 MS (ESI): M + 381 實施例3-29 ]Η NMR (OMSO-de 400MHz) ( δ ) ppm: 0.78 (3H? t? J=7.2Hz)，1·42 (2H，m)，2.56 (3H，s)，2.76 (2H，t， J = 6.8Hz)，3.74 (2H，t)，4·23 (2H，s)，4·60 (2H，t，J=4.8Hz)， 5·02 (1H，t，J=5.6Hz)，7.00-7.03 (1H，m)，7.09 (1H，d)， 7.20-7.21 (2H，m)，7·77 (1H，d，J=9.2Hz)，7·99 (1H，d， J=8.8Hz)，8·15 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15·30 (1H，s) MS (ESI): M + 395 實施例3-30 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) (δ ) ppm: 2.52 (3H, s), 3.77 (2H，t，J=4.8Hz)，4.01 (2H，s)，4.30 (2H，s)，4.61 (2H，t)， 4.90-5.10 (1H，br)，7.03-7.09 (2H，m)，7.20-7.26 (7H，m)， 7·76 (1H, d)，7·98 (1H，d)，8·17 (1H，s)，8.85 (1H，s)， 15.30 (1H，s) MS (ESI): M + 443 實施例3·31 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 2.94 (3H? s)? 3.09 (3H，s)，3·75 (2H，m)，4.13-4.18 (1H，m)，4.44-4.48 (1H， m)，4.61 (2H，t)，5.02 (1H，t，J=5.6Hz)，7.33-7.37 (3H, m)， 7·52 (1H，d，J=9.2Hz)，7.81 (1H，d)，8·01 (1H，d，J = 8.8Hz)， 8.15 (1H，s)，8.86 (1H，s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 431 實施例3-32 210 315268修正本 1248928 lR NMR (DMS0^6 400MHz) (δ ) ppm: 1 ·01 (6H，d)，2·52 (3H，s)，3·12-3·19 (1H, m)，3.73-3.75 (2H，m)，4·20 (2H，s)， 4.60 (2H, t)，5·02 (1H，t)5 7.00-7.02 (1H，m)，7·11 (1H，d)， 7.19-7.22 (2H，m)，7.77 (1H，d，J=8.8Hz)，7.98 (1H，d， J=9.2Hz)，8.18 (1H，s)，8.84 (1H，s)，15.31 (1H，s) MS (ESI): M+395 實施例3-33 NMR (DMSOd6 400MHz) ( (5 ) ppm: 1.86 (9H，s)，4.26 (2H，s)，7·22-7·24 (1Η，m)，7.42-7.49 (2H，m)，7·79 (1H，d， J=9.2Hz)，8·28 (1H，s)，8·39 (1H，d，J=8.8Hz)，8·98 (1H，s)， 15.16 (1H，s) MS (ESI): M + 388 實施例3-34 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.71 (2H9 m)9 3.96 (3H，s)，4·21 (2H，s)，4·81 (2H，t)，4.89 (1H，t)，7.19-7.24 (1H，m)，7.40-7.52 (3H，m)，7·77 (1H，s)，8·68 (1H，s)， 15.17 (1H，s) MS (ESI): M + 406 實施例3-35 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H? m)9 4.09 (2H，s)，4·83 (2H, t)，5.33 (1H, t)，5·81 (2H，s)，7.15 (1H， s)，7.15-7.24 (1H, m)，7·36 (1H，m)，7·48 (1H，m)，7.57 (1H，s)，8.77 (1H，s)，15.37 (1H，s) MS (ESI): M + 391 211 315268修正本 1248928 實施例3-36 lU NMR (DMS0-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.79 (2H? t), 4.60 (2H，s)，4·68 (2H，t)，5.05 (1H，t)，7·11 (1H，d，J=6.0Hz)， 7.30-7.34 (1H，m)，7·57 (1H，d，J=6.8Hz)，8.02 (1H，s)， 8·38 (1H，s)，8·95 (1H，s)，13·6(Μ4·00 (1H，br)，14.88 (1H， s) MS (ESI): M+436 實施例3-37 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.70-3.72 (2H9 m)? 4·98 (3H，s)，4·23 (2H，s)，4·81 (2H，t)，4.89 (1H，t)， 7.20- 7.26 (1H，m)，7·50 (1H，s)，7.62-7.67 (2H，m)，8.68 (1H，s)，15.10 (1H，s) MS (ESI): M + 424 實施例3-38 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 2.67 (6H5 s)? 3.39 (2H，m)5 4·21 (2H，s)，4.72 (1H，t)，4·97 (2H，t)，7.20-7.22 (1H, m)，7.40-7.50 (2H，m)，7.65 (1H, s)，7·84 (1H，s)， 15.10 (1H，s) MS (ESI): M + 419 實施例3-39 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.10 (3H? s)? 4.50-4.60 (2H，m)，4·23 (2H，s)，4.65 (2H，t)，5.00 (1H, t)， 7.20- 7.30 (1H，m)，7.40-7.50 (2H，m)，7·65 (1H, s)，8.20 (1H，s)，8.83 (1H, s)，10.20 (1H，s)，15.00 (1H, s) 212 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+433 實施例3-40 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.74-3.75 (2H? m)? 4·55 (2H，s)，4.65 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7·17 (1H，d， J = 6.3Hz)，7·34-7·39 (1H，m)5 7·62 (1H，d，J=6.6Hz)，7.73 (1H，d，J=9.3Hz)，8.34 (1H，d，J=9.3Hz)，8.97 (1H，s)， 14.62 (1H，s) MS (ESI): M + 417 實施例3-41 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.45 (3H, s)? 2.97 (3H，s)，3·74-3·76 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4.61 (2H，m)， 5·03 (1H，t，J = 5.6Hz)，7·24-7·30 (1H，m)，7.30-7.39 (3H， m)，7·76 (1H，d)，8.01 (1H，d，J=8.8Hz)，8.13 (1H，s)，8.87 (1H，s)，15.23 (1H，s) MS (ESI): M+ 395 實施例3-42 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.8 8 (6H5 t9 J=7.2Hz)，2.91 (4H，q，J = 6.8Hz)，3·75 (2H，m)，4·23 (2H， s)，4.60 (2H，t)，5.02 (1H，t，J = 5.6Hz)，7.00-7.06 (1H，m)， 7.14-7.25 (3H，m)，7·77 (1H, d)，7·98 (1H，d，J=8.8Hz)， 8·16 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15.32 (1H, s) MS (ESI): M+ 395 實施例3-43 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( (5 ) ppm: 1.7 8 (6H, s)9 3.99 213 315268修正本 1248928 (2H, s)，4·25 (2H，s)，4.23 (2H，s)，5·52 (1H，br)， 7.20-7.22 (1H，m)，7·42·7·49 (2H，m)，7·76 (1H，d， J = 9.2Hz)，8·27 (1H，s)，8·34 (1H，d，J=9.2Hz)，9.05 (1H，s) MS (ESI): M+ 404 實施例3-44 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1·36 (3H，t， J=6.9Hz)，3.70-3.80 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4·24 (2H，q， J=7.0Hz)，4.62 (2H，t)，5.00 (1H，t)，7.16-7.27 (3H，m)， 7.40-7.50 (1H，m)，8.12 (1H，s)，8·80 (1H，s)，15.50 (1H， s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-45 lR NMR (DMSO-i/6 300MHz) (δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H5 m)? 3·84 (3H，s)，3.85 (3H，s)，4·19 (2H，s)，4.75 (2H，t)，4.92 (1H, t，J = 5.6Hz)，7.21-7.28 (2H，m)，7·45·7·50 (1H, m)， 7.95 (1H，s)，8·75 (1H, s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-46 NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.62 (3H5 s)? 3.74(2H，m)，4.02 (2H，s)，4.61 (2H，t)，5.01 (1H，t)， 5·50-5·60 (1H，m)，6.30-6.43 (3H，m)，6·95-7·01 (1H, m)， 7·82 (1H，d)，7·99 (1H，d，J=8.8Hz)，8·21 (1H，s)，8.85 (1H s)，15.33 (1H, s) MS (ESI): M+ 353 214 315268修正本 1248928 實施例3-47 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.42 (3H, t, J = 6.8Hz)，3.70-3.80 (2H，m)，4.20-4.23 (4H，m)5 4.84-5.00 (3H，m)，7·20-7·30 (1H，m)，7.40-7.49 (3H，m)，7.77 (1H， s), 8·67 (1H，s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-48 ]H NMR (DMSOd6 300MHz) (5 ) ppm: 2·78 (3H，s)， 3·60-3·70 (2H，m)，4.16 (2H，s)，4.75-4.79 (2H，m)，5.38 (1H, t)，6·20·6·27 (1H，m)，7.07 (1H，s)，7.20-7.23 (1H，m)， 7.39- 7.49 (3H，m)，8.80 (1H, s)，15.32 (1H，s) MS (ESI): M+ 405 實施例3_49 NMR (DMSO-d6 400MHz) (δ ) ppm: 0.94 (3H9 t5 J = 7.2Hz)，1.72-1.78 (2H，m)，3.77 (2H，m)，4.13-4.14 (4H， m)，4·62 (2H，t)，5.00 (1H，br), 7.12-7.18 (2H, m)，7.26 (1H，s)，7·44-7·46 (1H，m)，8.13 (1H，s)，8·79 (1H, s)， 15.49 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-50 !H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.00 (3H9 s)5 3.08(3H，s)，3.75-3.77 (2H，m)，4.16 (2H，s)，4.57 (2H，t)， 5.00 (1H，t5 J = 5.6Hz)，7.09-7.18 (2H，m)，7·24 (1H，s)， 7.40- 7.41 (1H，m)，7.85 (1H，s)，8.01 (1H，s)，8.72 (1H, s)， 215 315268修正本 1248928 15.67 (1H，s) MS (ESI): M+ 446 實施例3-51 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 3.72 (3H, s)5 3.72-3.80 (2H，m)，3·95 (3H，s)，4.06 (2H，s)5 4.40-4.50 (2H，m)，5.00 (1H，t)，7·12 (1H，s)，7·15-7·19 (2H，m)， 7.40-7.45 (1H，m)，7.88 (1H，s)，8.51 (1H，s) MS (ESI): M+ 420 實施例3-52 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.77 (2H5 m), 4.17 (2H，s)，4·72 (2H，t，J=4.8Hz)，4.97 (1H，t，J=5.6Hz)，7.08 (2H，d，J=7.6Hz)，7·09-7·25 (2H，m)，7.31-7.36 (2H，m)， 7.43-7.49 (3H，m)，8.04 (1H，s)，7.76 (1H，s)，15.02 (1H， s) MS (ESI): M+ 468 實施例3-53 lU NMR (DMSO-^6 4〇〇MHz) (δ ) ppm: 1.24 (6H? d5 J=7.2Hz)，3·75 (2H，t)，4.08 (2H，s)，4.61 (2H，t)， 4.99-5.04 (2H, m)，7.11-7.20 (2H，m)，7·28 (1H，s)， 7·43·7·45 (1H，m)，8·17 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.52 (1H， s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-54 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 0.99 (3H? t? 216 315268修正本 1248928 J=7.3Hz), 1.60-1.70 (2H，m)，3.00-3.10 (2H，m)，3·70-3·80 (2H，m)，4·15 (2H，s)，4·82 (2H，t)，5.50 (1H，t)，6·20 (1H， t)，7.08 (1H, s)，7·10-7·20 (1H，m)，7.40-7.51 (3H，m)， 8·78 (1H，s)，15.30-15.40 (1H，br) MS (ESI): M+ 433 實施例3-55 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.24 (3H, t5 J=6.9Hz)，3.08 (2H, m)，3.71-3.80 (2H，m)，4·15 (2H，s)， 4·83 (2H，t)5 5.43 (1H，t)，6·21 (1H，t)，7.10 (1H，s)， 7·17-7·23 (1H，m)，7.36-7.52 (3H，m)，8.78 (1H，s) MS (ESI): M+ 419 實施例3-50 NMR (DMSO-t/6 300MHz) (5 ) ppm: 1.53 (3H，d， J = 6.8Hz)，3·72 (2H，m)，3.99 (3H，s)，4.21 (2H，s)，5.12 (1H, t)，5.70-5.90 (1H, m)，7.20-7.21 (1H，m)，7.40-7.55 (3H，m)，7·76 (1H，s)，8·85 (1H，s)，15.00-15.20 (1H, br) MS (ESI): M+ 420 實施例3-57 ]H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.52 (3H9 d? J=6.8Hz)，3·71 (2H，t)，4.00 (3H，s)，4·23 (2H，s)，5.10 (1H， t)，5·80-5·90 (1H, m)，7.20-7.30 (1H，m)，7.51 (1H, s)， 7.60-7.67 (2H，m)，8·85 (1H，s)，14.90-15.10 (1H，br) MS (ESI): M+ 438 實施例3-58 217 315268修正本 1248928 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.03 (3H? d5 J=8.4Hz)，1.78-1.87 (2H，m)，3.73-3.75 (2H，m)，4·12 (2H， t)，4·20 (2H，s)，4·85 (2H，t), 4.92 (1H，t)，7.20 (1H，m)， 7.39-7.51 (3H，m)，7·76 (1H，s)，8·68 (1H, s)，15.17 (1H， s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-59 ]H NMR (OMSO-d6 400MHz) (δ ) ppm: 1.35 (6H5 s)? 3·72-3·75 (2H，m)，4.20 (2H，s)，4.83-4.91 (4H，m)，7.20 (1H，m)，7.39-7.49 (3H，m)，7·74 (1H，s)，8.66 (1H，s)， 15.18 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-60 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.86 (3H5 t5 J = 7.3Hz)，1.80-2.10 (2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4·26 (2H， s)，5.00-5.10 (1H，m)，5.17 (1H，t，J = 5.4Hz)，7.19-7.24 (1H， m)，7.39-7.51 (2H，m)，7·84 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.20 (1H，d， J = 8.8Hz), 8.23 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M+ 404 實施例3-61 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.36 (3H? t5 J = 6.9Hz)，1.52 (3H，d，J = 6.6Hz)，3.78-3.80 (2H，m)，4.12 (2H，s)，4·26 (2H, q，J=7.0Hz)，5.21-5.30 (2H，m)， 7.16-7.24 (2H，m)，7.40-7.46 (2H，m)，8·14 (1H，s)，8.81 218 315268修正本 1248928 (1H，s)，15.40-15.60 (1H，br) MS (ESI): M+ 434 實施例3-62 ]H NMR (OUSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 2.88 (6H? s)9 3.70-3.80 (2H，m)，4.22 (2H，s)，4.60-4.70 (2H，m)，5.05 (1H，t)5 7.20-7.31 (3H，m)，7.50-7.60 (1H，m)，7.80 (1H，s), 8·78 (1H，s)，15.30-15.40 (1H，br) MS (ESI): M+ 419 實施例3-63 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.90-1.29 (5H? m)9 1.62-1.80 (6H，m)，3.75-3.78 (2H，m)，3.96 (2H，d， J=10.8Hz)，4.13 (2H，s)，4.60-4.62 (2H，m)，5·02 (1H，t)， 7.06-7.24 (2H，m)，7.14 (1H，s)，7·42-7·44 (1H，m)，8.16 (1H，s)，8·79 (1H, s) MS (ESI): M+ 488 實施例3-64 NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.85-0.89 (6H, m)? 2.96-3.00 (2H，m)，3.10-3.20 (2H，m)，3.33-3.40 (2H，m)， 4·22 (2H, s)，4·74 (1H，t)，5·09-5·10(2Η，m)，7.20 (1H，m)， 7.38-7.47 (2H，m)，7·59 (1H，s)，7·89 (1H，s)，8·72 (1H，s)， 15.08 (1H, s) MS (ESI): M+ 447 實施例3-65 ]Η NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 2.91 (3H5 d? 219 315268修正本 1248928 J = 4.7Hz)，3·75-3·81 (2H，m)，4.01 (2H，s)，4.50-4.55 (2H， m)，5·04(1Η，t，J = 5.5Hz)，6.59 (1H，s)，6.60-6.68 (1H，m)， 7.15-7.24 (2H，m)，7.51-7.55 (1H，m)，7·63 (1H，s)，8.65 (1H，s)5 15.90 (1H，s) MS (ESI): M+ 405 實施例3·66 NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.91-2.00 (4H5 m)? 3.40-3.50 (4H，m)，3.70-3.81，（2H，m)，4·30 (2H，s)， 4.50-4.55 (2H，m)，5·05(1Η，t)，6·87 (1H，s)，7·10·7·12 (1H， m)，7.18-7.21 (1H，m)，7.49-7.52 (1H, m)，7.72 (1H，s)， 8·69 (1H，s)，15.65 (1H，s) MS (ESI): M+ 445 實施例3-67 l¥i NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 1.44 (3H? t)? 1.55 (3H，d)，3.70-3.77,（2H，m)，4·19 (2H, s)，4·28 (2H，q， J = 8.8Hz)，5.14(1H，t)，5.83-5.90 (1H，m)，7·20 (1H，m)， 7.39-7.40 (1H，m)，7.48-7.50 (2H，m)，7.75 (1H，s)，8.86 (1H，s)，15.13 (1H, s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-68 NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 0.86 (3H9 t? J = 7.3Hz)，1.37 (3H，t，J=6.9Hz)，1.80-2.00,（2H，m)5 3·70-3·90 (2H，m)，4·12 (2H，s)，4·20-4·28 (2H, m)， 5·00-5·17(2Η，m)，7.14-7.30 (2H，m)，7·42-7·49 (2H，m)， 220 315268修正本 1248928 8.14 (1H，s)，8.78 (1H，s),15.50 (1H, s) MS (ESI): M+ 448 實施例3-69 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.09-1.2 7 (5H9 m), 1.68-1.82 (6H，m)，3·71-3·73 (2H，m)，3·99 (2H，d， J=5.6Hz)，4.20 (2H，s)，4.80-4.85 (2H，m)，4.92(1H，t， J = 5.6Hz)? 7.20 (1H? m)? 7.38-7.40 (1H5 m)? 7.40-7.53 (2H? m)，7·75 (1H，s)，8·68 (1H，s)，15.16 (1H，s) MS (ESI): M+ 488 實施例3-70 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.70 (3H9 d? J = 6‘4Hz)，1·12 (3H，d，J = 6.4Hz)，2.30-2.40 (1H，m)， 3.75-3.78 (1H，m)，3·95·4·00 (1H，m)，4·25 (2H，s)， 4.80-4.85 (1H，m)，5.18(1H，t)，7.20-7.21 (1H，m)， 7.41-7.48 (2H，m)，7.84 (1H，d), 8.21 (1H，s)，8·25 (1H，d， J = 9.2Hz)，8.92 (1H，s)，15.21 (1H，s) MS (ESI): M+ 418 實施例3-71 1H NMR (DMSO-A 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.85 (3H，d)，0.90 (3H，d)，1.40-1.50 (1H，m)，1.80-1.91 (2H，m)，3.71-3.80 (2H, m)，4·25 (2H, s)，5.15-5.20 (2H，m)，7.20-7.21 (1H， m)，7.41-7.48 (2H，m)，7·84 (1H，d，J=8.8Hz)，8·22 (1H, s)， 8.24 (1H，d，J = 8.8Hz)，8·83 (1H，s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M+ 432 221 315268修正本 1248928 實施例3-72 lH NMR (DMSO-i/6 300MHz) (δ ) ppm: 0.86 (3H5 t? J=7.3Hz), 1.23 (6H，m)，1·80·2·00 (2H，m)，3·70·3·90 (2H， m)，4·09 (2H，s)，5.00-5.18 (3H，m)，7.12-7.21 (2H，m)， 7·44·7·47 (2H，m), 8·20 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.54 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例3-73 NMR (DMSO-A 300MHz) ((5 ) ppm: 0·87 (3H，t， J=7.3Hz)，1.80-2.10 (2H，m)，3.70-3.90 (2H，m)，4·02 (3H， s)，4·11 (2H，s)，5.00-5.19 (2H，m)，7.16-7.24 (2H，m)， 7·44_7·48 (2H，m)，8.04 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.44 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-74 !H NMR (DMSO-i/6 300MHz) (δ ) ppm: 1.23 (6H? dx2)? 1·51 (3H，d，J=6.6Hz)，3·77 (2H，t)，4.09 (2H，s)， 4.90-5.10 (1H，m)，5·19·5·30 (2H，m)，7.12-7.21 (2H，m)， 7·41-7·47 (2H，m)，8·20 (1H，s)，8.81 (1H，s)，15.55 (1H， s) MS (ESI): M+ 448 實施例3-75 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.00 (9H9 s)? 4.07-4.12 (2H，m)，4.30 (2H，s)，5.12-5.14 (2H, m)， 7.20-7.25 (1H，m)，7·40-7·45 (1H，m)，7.51-7.53 (1H，m)， 7·87 (1H，d)，8.25 (1H，s)，8·41 (1H，d，J=9.2Hz)，8·85 (1H， 222 3】5268修正本 1248928 s)，15.20-15.21 (1H，br) MS (ESI): M+ 432 實施例3-70 】H NMR (DMSO-A 300MHz) ((5 ) ppm: 3·70-3·81 (4H，m)， 4.15 (2H，s)，4·24 (2H，t，J=5.0Hz)，4.60-4.62 (2H，m)， 5.00-5.02 (2H，m)，7.15-7.20 (1H，m)，7.32-7.34 (2H，m)， 7·44_7·49 (1H，m)，8.06 (1H，s)，8·79 (1H，s)，15.48 (1H， s) MS (ESI): M+ 436 實施例3-77 !H NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 1.90-1.92 (2H? m)? 3.53-3.54 (2H，m)，3.70-3.80 (2H，m)，4」2 (2H，s)， 4·20-4·30(2Η，m)，4·60-4·70(3Η, m)，5·02(1Η，t)， 7·16-7·22(2Η，m)，7·30(1Η，s)，7·40-7·50(1Η，m)，8.11(1H， s)，8.80(1H，s) MS (ESI): M+ 450 實施例3-78 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.10-3.20 (2H? m)? 3.60-3.80 (4H，m)，4.15 (2H，s)，4.78-4.85 (3H，m)， 5.30- 5.40 (1H，m)，6.10-6.20 (1H，m)，7·15-7·20 (2H，m)， 7.30- 7.52 (3H，m)，8·77 (1H，s)，15.33 (1H，s) MS (ESI): M+ 435 實施例3-79 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.89 (3H5 t? 223 315268修正本 1248928 J=7.4Hz)，1·90-2·00 (2H，m)，3.70-3.80 (2H，m)5 3·99 (3H， s)，4.22 (2H，s)，5·15 (1H，t，J=5.4Hz)，5·70-5·80 (1H，m)， 7.19-7.24 (1H，m)，7.38-7.52 (2H，m)，7·55 (1H，s)，7.77 (1H，s)，8·86 (1H, s)，15.12 (1H，s) MS (ESI): M+ 434 實施例3-80 ln NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 1.59 (3H? d? J = 7.2Hz)，2.61 (3H，s)，2.80 (3H，s)，4.20 (2H，s)，4.96 (1H，t，J=5.6Hz)，6.50-6.60 (1H, m)，7.19-7.23 (1H，m)， 7.40-7.49 (2H，m)，7.60 (1H，s)，7.80 (1H，s)，8.81 (1H, s)， 15.06 (1H，s) MS (ESI): M+ 433 實施例3-81 ]H NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 4.10-4.40 (4H? m)? 5.50-5.60 (1H，m)，6.20-6.30 (1H，m)，7.19-7.22 (1H，m)， 7·30-7·40 (6H，m)，7.40-7.50 (1H，m)，7.77 (1H，d)，8.00 (1H，d)，8.21 (1H, s)，9·03 (1H，s)，15.11 (1H，s) MS (ESI): M+ 452 實施例3-82 NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.86 (3H9 t)? 1.18-1.34 (2H，m)，1.87-1.98 (2H, m)，3.73-3.84 (2H，m)， 4·25 (2H，s)，5.13-5.17 (2H, m)，7.21 (1H，m)，7.41-7.48 (2H，m)，7.83 (1H，d，J = 8.0Hz)，8·19 (1H，d)，8·22 (1H，s)， 8·85 (1H，s)，15.22 (1H，s) 224 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+ 418 實施例3-83 ]H NMR (DMSO-i/6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.72 (3H5 t? J=7.3Hz)，0.90-1.20 (5H，m)，2.10-2.30 (1H，m)，3.70-3.80 (1H, m)，3.90-4.10 (1H，m)，4.26 (2H，s)，4·90-5·00 (1H， m)5 5.10-5.20 (1H，m)，7.20-7.25 (1H，m)，7.40-7.52 (2H， m)，7·84 (1H，d，J=7.8Hz)，8·23 (1H，s)，8·26(1Η，d)，8.92 (1H，s)，15.22 (1H，s) MS (ESI): M+ 432 實施例3-84 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 1.54 (3H, d5 J = 6.6Hz)，3·81-3·82 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4·12 (2H，s)， 5.22 (1H，t，J=5.4Hz)，5.23-5.40 (1H，m)，7·15-7·26 (2H， m)，7.44-7.50 (2H，m)，8·05 (1H，s)，8·82 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS (ESI): M- 418 實施例3-85 ]H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.25-3.38 (2H? m)? 3·82-3·89 (2H，m)，4·21 (2H, s)，5.27 (1H，t)，5.40-5.50 (1H，m)，7.10-7.21 (6H，m)，7.30-7.40 (1H，m)，7.40-7.50 (1H，m)，7.77 (1H，d)，8.14 (1H，d)，8·14 (1H，s)，8·96 (1H s)，15.15 (1H，s) MS (ESI): M+ 466 實施例3-86 225 315268修正本 1248928 lB NMR (DMS0^6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.70-3.80 (2H? m)? 4·42 (2H，s)，4·69 (2H，t)，4·95 (1H，t)，7·37-7·42 (1H，m)， 7.51 (1H，d，J = 6.2Hz)，7·59 (1H，d，J=7.9Hz)，8·48 (1H, s)， 8·99 (1H，s)，9.04 (1H，s)，14.68 (1H，s) MS (ESI): M+ 393 實施例4-1 ]H NMR (OMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.26 (3H5 s), 3.74 (2H，m)，4·42 (2H，s)，4·61 (2H, m)，5.09 (1H，br)，7.78 (1H，m)，7.84 (2H，m)，8·04-8·07 (2H，m)，8.18 (1H，m)， 8·86 (1H，s)，15.19 (1H，s) MS (ESI) : M + 435 實施例4-2 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.73 (2H9 m)9 4.23 (2H, s)，4·59 (2H，m)，4·99 (1H，br)，7·20 (1H，m)， 7.31-7.34 (2H，m)，7·44 (1H，m)，7.85 (1H，m)，8.01 (1H， s)，8·26 (1H，m)，8·85 (1H, s)，15.27 (1H，s) MS (ESI): M + 407 實施例4-3 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 1 · 1 5 (3H，t，J= 7.6 Hz)，2.57 (2H，q，J= 7.6 Hz)，3·73 (2H，m)，4.13 (2H，s)， 4.59 (2H, m)，4·99 (1H，m)，7.05 (2H，m)，7·13 (1H，m)， 7.20 (1H，m)，7.81 (1H，m)，7.98 (1H，m)，8·21 (1H，s)， 8.84 (1H，s)，15.28 (1H, s) MS (ESI): M + 351 226 315268修正本 1248928 實施例4-4 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) ( δ ) ppm: 1.07 (3H, t? J= 7·53 Hz)，2·58 (2H，q，J= 7.53 Hz)，3·76 (2H，m)，4·22 (2H， s)，4·61 (2H，m)，5·02 (1H，m)，7·19·7·23 (4H，m)，7.76 (1H，m)，8.01 (1H，m)，8.09 (1H，s)，8·86 (1H，s)，15·26 (1H，s) MS (ESI): M+351 實施例4-5 NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 2·28(3Η，s)， 3.75(2H，m)，4·24(2Η，s)，4·61(2Η，m)，5.04(1H，br)， 7.13(1H，d，J=8.1Hz)，7·28-7·36(2Η，m)，7.81(1H，d， J=6.7Hz)，8·03(1Η，d，J=8.9Hz)，8·13(1Η，s)，8·86(1Η，s)， 15·24(1Η，brs) MS (ESI): M+ 372 實施例4-6 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.75 (2H5 m)? 4.29 (2H，s)，4·62 (2H，m)，5.07 (1H，m)，7.19 (1H，m)，7.40 (1H，m)，7·52 (1H，m)，7.84 (1H，m)，8.05 (1H，m)，8.19 (1H，s)，8.87 (1H，s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M + 375 貫施例4 - 7 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.7 5(2H? m)? 4.29 (2H，s)，4·61(2Η，t，J = 5.0Hz)，5.01(2H，t，J = 5.4Hz)，7.45 (1H，d)，7.51(1H，d，J=11.2Hz)，7.74(1H，d)，7·84(1Η，dd)， 227 315268修正本 1248928 8·01(1Η，d)，8·15(1Η，s)，8·86(1Η，s)，15·21(1Η，brs) MS (ESI): M+ 436 實施例4-8 實施例4-9 lR NMR (DMSO-J6 300MHz) ( δ ) ppm: 3.76 (2H? m)? 4.34 (2H，s)，4·59 (2H，m)，5.01 (1H，m)，7·37 (2H，m)，7.62 (1H，m)，8·07 (2H，m)，8.88 (1H，s)，14·99 (1H，s) MS (ESI): M + 409 實施例4 -1 0 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) (δ ) ppm: 3.20(3H5 s), 3.74 (2H，m)，4·31(2Η，s)，4·61(2Η，t)，5·00(1Η，t)， 7·55-7·66(2Η，m)，7·78(1Η，d)，7·84-7·89(2Η，m)，8·03(1Η， d，J=8.9Hz)，8·30(1Η，s)，8·86(1Η，s)，15·27(1Η，brs) MS (ESI): M+ 402 實施例4-11 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.75 (2H? m)? 4.1 8 (2H，s)，4·61 (2H，m)，5.02 (1H，m)，6.69 (1H，m)，6.77 (1H，m)，7·23 (1H，m)，7·80 (1H，m)，8·02 (1H，m)，8.15 (1H，s)，8·86 (1H，s)，9.66 (1H，s)，15.24 (1H，s) MS (ESI): M + 373 實施例4-12 】H NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 3.75 (2H，m)，4.29 (2H，s)5 4·58 (2H，m)，5.00 (1H，s)，7·31 (1H，m)，7.35 (1H， m)，7.58 (1H，m)，7·71 (1H，m)，7·82 (1H，m)5 8·86 (1H，s) 228 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+409 實施例4-13 !H NMR (DMS0^6 400MHz) (δ ) ppm: 1.34 (3H，t， J=6.8Hz)，3.73 (2H, m)，4.00 (2H，q，J = 6.8Hz)，4·09 (2H， s)，4.59 (2H，m)5 5·00 (1H，m)，6·89 (1H，m)，6·95 (1H，m)， 7·19 (1H，m)，7·27 (1H，m)，7·83 (1H，m)5 7·97 (1H，m)， 8.24 (1H，s)，8·84 (1H, s)，15.33 (1H，s) MS (ESI): M+367 實施例4-14 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 3.73 (2H? m)9 4.06 (2H，s)，4.60 (2H，m)，5.05 (1H，m)，6.74 (1H，m)，6.85 (1H，m)，7·05 (1H，m)，7.14 (1H，m)，7·82 (1H，m)，7.99 (1H，m)，8.19 (1H，s)，8.84 (1H，s)，9·55 (1H，s)，15.34 (1H，s) MS (ESI): M + 339 實施例4-15 !H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 2.49 (3H9 s)5 3.77 (2H，m)，4·27 (2H，s)，4.60 (2H, m)，5.01 (1H，s)，7.17 (1H， m)，7·35 (1H，m)，7·59 (1H，m)，7·78 (1H，s)，7·95 (1H，s)， 8.81 (1H，s)，15.22 (1H, s) MS (ESI): M + 406 實施例4-16 lH NMR (DMSO-^6 400MHz) ( ά ) ppm: 1.3 5 (3H9 d)? 1.40 (3H，d)，1·54 (3H，d，J = 6.8Hz)，3.72 (2H，m)，4.20 (2H，s)， 229 315268修正本 1248928 4.86-4.92 (1H，m)，5.12 (1H，t，J = 5.2Hz)，5·80-5·90 (1H， m)，7.20 (1H，m)，7.39-7.52 (3H，m)，7.74 (1H，s)，8.84 (1H，s)，15.13 (1H, s) MS (ESI): M+ 448 實施例4]7 NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 0.89 (3H, t, J=7.2Hz)，1.35-1.37 (6H，d)，1·88-2·06 (2H，m)，3.73-3.79 (2H，m)，4.20 (2H，s)，4.80-5.00 (1H，m)，5.16 (1H，t)， 5.81-5.84 (1H，m)，7.20 (1H，m)，7.40-7.53 (3H，m)，7.75 (1H，s)，8.83 (1H，s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-18 ]H NMR (DMSO-t/6 300MHz) (δ ) ppm: 0.80-1.40 (6H5 m)? 1.40-1.60 (2H，m)，1.70-1.80 (1H，m)，1.80-2.10 (2H，m)， 3.70-3.80 (1H，m)，3·90_4·00 (1H，m)，4·26 (2H，s)， 4·80-5·00 (1H，m)，5.19 (1H，t)，7·22·7·25 (1H，m)， 7·42-7·49 (2H，m)，7·85 (1H, d)，8·22 (1H，s)，8.26 (1H, d， J=9.1Hz)，8‘95 (1H，s) MS (ESI): M+ 458 實施例4-19 NMR (DMSOd6 300MHz) (5 ) ppm: 0·70 (3H，d， J=6.6Hz)，1.14 (3H，d，J=6.4Hz)，1.21-1.24 (6H, m)， 2.20-2.40 (1H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)， 4·09 (2H, s)，4.80-4.90 (1H，m)，5.00-5.20 (2H，m)， 230 315268修正本 1248928 7.12-7.22 (2H，m)，7.43-7.47 (2H，m)，8·19 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15·51 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-20 ]H NMR (DMS0^6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.97 (9H5 s)5 1.18 (3H，d，J = 5.9Hz)，1.26 (3H，d，J = 6.0Hz)，4.04-4.09 (4H，m) 5.09-5.13 (3H，m)，7.12-7.21 (2H, m)，7.43-7.51 (2H，m)， 8.19 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.46 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-21 NMR (DMSO-^6 4〇OMHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H? t? J=7.6Hz)，1·44 (3H，t)，1.92-2.06 (2H，m)，3·78 (2H，m)， 4.19 (2H，s)，4.25 (2H，q)，5.17 (1H，t，5.6Hz)，5.78-5.83 (1H，m)，7.20 (1H，m)，7.39-7.51 (3H，m)，7·76 (1H, s)， 8·85 (1H，s)，15.11 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-22 NMR (DMSO-A 300MHz) (5 ) ppm: 0·80-1·30 (6H，m)， 1·50·1·80 (5H，m)5 1·80-1·90 (2H，m)，3.60-3.80 (2H，m)， 4.26 (2H, s)，5.10-5.20 (2H，m)，7.22 (1H，m)，7.30-7.50 (2H，m)，7.85 (lH，d)，8·23 (1H, d)，8.23 (1H，s)，8·84 (1H， s)，15.20 (1H，s) MS (ESI): M+ 472 實施例4-23 231 315268修正本 1248928 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.85 (3H5 d)? 0.91 (3H，d)，1·24-1·27 (6H，m)，1·35-1·43 (1H，m)，1·70-1·80 (1H，m)，1.91-1.95 (1H，m)，3.75-3.80 (2H，m)，4·08 (2H， s)，5·00·5·10 (1H，m)，5.16-5.19 (2H，m)，7·14·7·21 (2H， m)，7·43·7·44 (2H，m)，8·18 (1H, s)5 8·79 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-24 ]H NMR (OMSO-d6 400MHz) (δ ) ppm: 0.72 (3H? d)5 1.09 (3H，d)，1.37-1.40 (6H，m)，2·35·2.38 (1H，m)，3·77-3·79 (1H，m)，3.91-3.94 (1H，m)，4·20 (2H，s)，4.92-4.96 (1H， m)，5·23 (1H，t)，5.74-5.76 (1H，m)，7.21 (1H，m)， 7.40-7.53 (3H，m)，7.75 (lH，s)，8·88 (1H，s)，15.08 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-25 NMR (DMSO-A 400MHz) (5 ) ppm: 0.84 (3H，d， J=6.8Hz)，0.87 (3H，d，J=6.4Hz)，1·37 (3H，d，J=11.2Hz)， 1.42 (3H，d，J=10.8Hz)，1.83-1.87 (2H，m)，3.79-3.80 (2H， m)，4.20 (2H，s)，4.90-4.96 (1H，m)，5.20 (1H，t)， 6.08-6.10 (1H，m)，7.21 (1H，m)，7.39-7.55 (3H，m)，7.75 (lH，s)，8·78 (1H，s)5 15.08 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-26 ]H NMR (DMSO-t/6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.91 (9H? s)5 1.3 5 (3H，d)，1·44 (3H，d)，4.02-4.03 (2H, m)，4.20 (2H，s)， 232 315268修正本 1248928 4.92-4.95 (1H，m)，5.15 (1H5 t)，6·43 (1H，t)，7·19-7·21 (1H，m)，7·39-7·48 (2H，m)，7·55 (1H，s)，7·79 (lH，s)，8.80 (1H，s)，15·05 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-27 ]H NMR (DMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.76 (3H, t)9 0·97-1·03 (2H，m)，1·12 (3H，d)，2.10-2.20 (1H，m)5 3.75-3.80 (1H，m)，3.98-4.02 (1H，m)，4·02 (3H，s)，4.11 (2H，s)，4·92-4·95 (1H，m)，5·19 (1H，t)，7·16-7·25 (2H，m)， 7.44-7.50 (2H，m)5 8·02 (1H，s)5 8·87 (1H，s)，15.40 (1H， s) MS (ESI): M+ 462 貫施例4 - 2 8 !H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 0.74 (3H5 t? J = 7.6Hz)，0.99-1.03 (2H，m)，1.11 (3H，d)，1·37 (3H，t， J二6.8Hz)，2.10-2.20 (1H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.96-4.00 (1H，m)，4·11 (2H，s)，4·26 (2H，q，J=7.2Hz)，4.92-5.00 (1H，m)，5.18 (1H，t)，7.14-7.18 (1H, m)，7.24-7.25 (1H， m)，7.40 (1H，s)，7·44-7·46 (1H，m)，8.12 (1H, s)，8·86 (1H， s)，15.46 (1H, s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-29 NMR (DMSO-d6 300MHz) (δ ) ppm: 0.89 (3H5 t5 J = 7.3Hz)，1·98-2·01 (2H，m)，2.70 (3H，s)，3.80-3.90 (2H， 233 3】5268修正本 1248928 m)，4·21 (2H，s)，5·10-5·21 (2H，m)，7.15-7.22 (2H，m)， 7.49-7.51 (1H, m)，7.65 (1H，s)，8.04 (1H，s)，8·84 (1H，s)， 15·25 (1H，s) MS (ESI): M+ 450 實施例4-30 !H NMR (OMSO-de 300MHz) ( δ ) ppm: 0.70 (3H, d, J=6.5Hz)，1·15 (3H，d，J=6.5Hz)，1·37 (3H，t，J=6.9Hz)， 2·30-2·40 (1H，m)，3·70-3·80 (1H，m)，3.90-4.00 (lH，m)， 4.11 (2H，s)，4·20-4·30 (2H，m)，4·80-4·90 (1H，m)，5·18 (1H，t)，7.14-7.20 (1H，m)，7.24-7.26 (1H，m)，7·43-7·49 (2H，m)，8·13 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15.49 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-31 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.97 (9H, s)5 1.37 (3H，t，J=6.9Hz)，4.02-4.11 (4H，m)，4.25-4.31 (2H，m)， 5.10-5.20 (2H，m)，7.14-7.26 (2H，m)，7.44-7.49 (2H，m)， 8.12 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.43 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-32 NMR (DMSO-i/6 300MHz) (5 ) PPm: 0.72 (3H，d， J=6.5Hz)，1.16 (3H，d，J = 6.5Hz)，2.30-2.50 (1H，m)， 3.70-3.90 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)，4.03 (3H，s)，4.12 (2H，s)，4.80-4.90 (1H，m)，5.19 (1H，t)，7.19-7.25 (2H，m)， 7.46-7.51 (2H，m)，8·04 (1H，s)，8.88 (1H，s)，15·44 (1H， 234 315268修正本 1248928 s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-33 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.99 (9H3 s)? 3·99-4·11(7Η，m)，5.11-5.20 (2H，m)，7·19·7·25 (2H，m)， 7.49-7.52 (2H，m)，8·03 (1H，s)，8·78 (1H，s)，15.39 (1H， s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-34 】H NMR (DMSOd6 300MHz) (5 ) ppm: 0.93 (9H，s)， 3·90·4·03(5Η，m)，4.22 (2H，s)，5.10 (1H，t)，6·20 (1H, t)， 7·20-7·30 (1H，m)，7.40-7.57 (2H，m)，7.60 (1H，s)，7·79 (1H，s)，8.78 (1H, s)，15.05 (1H, s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-3 5 】H NMR (DMSOd6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0·86 (3H，t， J=7.2Hz)，1·19'1·29 (8H，m)，1.90-1.93 (2H，m)，3.72-3.80 (2H，m)，4.08 (2H，s)，5.02-5.04 (1H，m)，5.10-5.20 (2H， m)，7·11-7·22 (2H，m)，7.43-7.46 (2H，m)，8.18 (1H，s)， 8·78 (1H，s)，15.51 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-36 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) (δ ) ppm: 0.88 (3H9 t? J = 7.2Hz)，1.20-1.35 (2H，m)，1·36 (3H，t，J = 6.8Hz)， 235 315268修正本 1248928 1.80- 2.00 (2H，m)，3.70-3.80 (2H，m)，4·11 (2H，s)，4·25 (2H，q，J=7.2Hz)，5·17 (1H，t，J=5.6Hz)，7·14-7·18 (1H，m) 7.24-7.26 (1H9 m)9 7.41 (1H? s), 7.41-7.45 (1H, m)9 8.13 (1H，s)，8.78 (1H，s)，15.48 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 實施例4-37 NMR (DMSCW6 400MHz) ((5 ) ppm: 0·93 (9H，s)，1·49 (3H，t)，4·00 (2H，t，J = 6.4Hz)，4·20 (2H，s), 4·22-4·33 (2H， m)，5.12 (1H, t)，6·36 (1H，t，J=6.8Hz)，7.21 (1H，m)， 7·39、7·48 (2H，m)，7·54 (1H，s)，7·79 (1H，s)，8.79 (lH，s)， 15.04 (1H, s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-3 8 ln NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H9 t, J=8.0Hz)? 1.23-1.40 (2H9 m)9 1.80-2.00 (2H? m)? 3.75-3.90 (2H，m)，4.02 (3H，s)，4·11 (2H，s)，5.10-5.21 (2H，m)， 7.16-7.24 (2H，m)，7.44-7.49 (2H，m)，8.03 (1H，s)，8.80 (1H, s)，15.44 (1H，br) MS (ESI): M+ 448 實施例4-39 !H NMR (DMSO-^6 300MHz) (5 ) ppm: 0.74 (3H? t? J=7.1Hz)，0.84-1.24 (1 1H，m)，2·10-2·30 (1H，m)， 3·70-3·80 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)，4.09 (2H, s)， 4.80- 5.17 (3H，m)，7.15-7.22 (2H，m)，7.40-7.50 (2H，m)， 236 315268修正本 1248928 8·19 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15·51 (1H，s) MS (ESI): M+ 490 實施例4-40 NMR (DMSOd6 400MHz) ( (5 ) ppm: 0.80-0.89 (1H，m)， 1.04勝 1·30 (11H，m)，1.50-1.60 (2H，m)，1·70·1·80 (1Η，m)， 1.93-2.01 (2H，m)，3·73-3·76 (1H，m)，3·96·4·00 (1H，m)， 4.07 (2H, s)? 4.80-4.89 (1H, m), 5.00-5.17 (2H? m)9 7.12-7.21 (2H，m)，7·40:7·42 (2H，m)，8·17 (1H，s)，8.87 (1H, s) MS (ESI): M+ 516 實施例4-41 ]H NMR (DMSO-^6 3〇OMHz) (δ ) ppm: 0.80-1.30 (6H9 m)5 1·46 (3H，t，J=6.9Hz)，1.50-1.70 (2H，m)，1.70-1.80 (1H， m)，1.90-2.10 (2H，m)，3.70-3.81 (1H，m)，3.92-4.00 (1H， m)，4.20 (3H，s)，4.23 (2H，q，J = 6.6Hz)，5·20 (1H，t， J = 4.8Hz)，5.70-5.81 (1H，m)，7.19-7.24 (1H，m)，7.38-7.51 (3H, m)，7·77 (1H，s)，8·91 (1H，s)，15.11 (1H，s) MS (ESI): M+ 502 實施例4-42 NMR (DMSO-d6 300MHz) (5 ) ppm: 0·84-1·30 (6H, m)， 1·50-1·70 (2H，m)，1.70-1.90 (1H，m)，1.94-2.10 (2H，m)， 3.70-3.79 (1H，m)5 3.90-4.00 (1H，m)，4·03 (3H，s)，4.10 (2H，s)，4.80-5.00 (lH，m)，5·19 (1H，m)，7.19-7.30 (2H， m)，7.43-7.48 (2H，m)，8.02 (1H，s)，8·87 (1H，s)，15.45 237 315268修正本 1248928 (lH，s) MS (ESI): M+ 488 實施例4-43 jH NMR (DMS0^6 300MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.00 (1H? m), 1·14-1·28 (5H，m)，1·37 (3H，t，J=6.9Hz)，1.5(Μ·70 (2H， m)，1.70-1.80 (1H，m)，1.90-2.10 (2H，m)，3·70-3·80 (1Η， m)，3.90-4.00 (1H，m)，4.11 (2H，s)，4·25(2Η，q)，4.80-5.00 (1H，m)，5·18 (1H，m)，7.17-7.26 (2H，m)，7·41-7·47 (2H， m)，8·13 (1H，s)，8·89 (1H，s) MS (ESI): M+ 502 實施例4-44 lR NMR (DMSO-J6 300MHz) (δ ) ppm: 0.80-1.00 (1H, m)? 1.00-1.40 (5H? m)9 1.50-1.70 (2H? m)? 1.70-1.80 (1H, m)5 1.90-2.10 (2H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3.90-4.00 (1H，m)， 3·98 (3H，s)，4.21(2H，s)，5.20 (1H，m)，5.60-5.70 (1H，m)， 7.19-7.25 (1H, m)，7·39-7·54 (3H，m)，7·77 (1H，s)，8.92 (1H，s) MS (ESI): M+ 488 實施例4-45 ]H NMR (OMSO-d6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.74 (3H? d? J=4.0Hz)，1·08 (3H，d，J=8.0Hz)，1.45 (3H，t，J = 8.0Hz)， 2.36-2.40 (2H，m)，3.70-3.80 (1H，m)，3·89-3·93 (1H，m)， 4.19 (2H，s)，4.26(2H，q，J = 8.0Hz)，5.20 (1H，t，J = 8.0Hz)， 5·69-5·73(1Η，m)，7.17-7.20 (1H，m)，7.39 (1H，m)， 238 315268修正本 1248928 7·48-7·51 (2H，m)，7·76 (1H，s), 8·89 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 貫施例4 - 4 ό 】H NMR (DMSOd6 400MHz) ( (5 ) ppm: 0.73 (3H，d， J = 6.8Hz)，1.08 (3H，d，J=6.8Hz)，2.20-2.40 (2H，m)， 3·81-3·91 (1H，m)，3.91-3.99 (1H，m)，3·99 (3H，s)，4·22 (2H，s)，5·20 (1H，m)，5·55-5·58(1Η，m)，7·10-7·22 (1H，m)， 7.41-7.55 (3H，m)，7·77 (1H，s)，8.91 (1H，s)，15.09 (1H， s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-47 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.85 (3H? d? J = 7.3Hz)，1.10-1.34 (2H，m)，1·33 (6H，d，J=6.0Hz)， 1.70-2.00 (2H，m)，3.75 (2H，m)，4.17(2H，s)， 4.80-4.90(1H，m)，5·14 (1H，m)，5·80-6·00(1Η，m)， 7.10-7.20 (1H，m)，7.30-7.50 (3H，m)，7.72 (1H，s)，8.80 (1H，s) MS (ESI): M+ 476 實施例4-48 'H NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.89 (3H5 t)? 1.20-1.40 (2H，m)，1.44 (3H，t)，1.80-2.00 (2H，m)，3.78 (2H，m)，4.20 (2H，s)，4.23 (2H，q，J=6.8Hz)，5·16 (1H，t， J = 5.6Hz)，5·90-5·92(1Η，m)，7.15-7.21 (1H，m)，7.39-7.52 (3H，m)，7·76 (1H，s)，8·84 (1H，s)，15.10 (1H，s) 239 315268修正本 1248928 MS (ESI): M+ 462 實施例4-49 NMR (DMSOd6 400MHz) ( 5 ) ppm: 0.89 (3H，t)， 1·23-1·35 (2H，m)，1.87-1.96 (2H，m)，3·72-3·79 (2H，m)， 3·98 (3H，s)，4·21 (2H，s)，5·15 (1H，t，J=5.2Hz)， 5·85·5·88(1Η，m)，7.15-7.21 (1H，m)，7.39-7.48 (2H，m)， 7·54 (1H，s)，7·76 (1H，s)，8.85 (lH，s)，15.10 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-50 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.80-1.00 (1H5 m), 1·11-1·20 (4H，m)，1.20-1.30 (1H，m)，1.35 (3H，d)，1.40 (3Ή，d)，1.55-1.70 (2H，m)，1.72-1.80 (1H，m)，1.95-2.10 (2H，m), 3.77-3.79 (1H，m)，3.95-3.98 (1H，m)，4.20 (2H， s)，4.91-4.94 (1H，m)，5.24 (1H，t)，5·81-5·83(1Η，m)， 7.15-7.21 (1H，m)，7.39-7.50 (2H, m)，7.53 (1H，s)，7.74 (1H，s)，8.89 (1H，s)，15.09 (1H，s) MS (ESI): M+ 516 實施例4-5 1 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.91 (9H, s), 1.48 (3H，t，J = 6.9Hz)，3.90-4.00 (2H，m)，4.13 (2H，s)，4.22(2H， q，J=7.0Hz), 4.90-5.00 (1H, m)，6.10-6.20 (1H，m)， 7.17-7.22 (1H，m)，7.34-7.36 (2H，m)，7.45-7.50 (1H，m)， 7·77 (1H，s)5 8·75 (1H, s) MS (ESI): M+ 476 240 315268修正本 1248928 實施例4-52 NMR (DMSO-J6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.93 (9H, s)? 3·90·4·02 (2H，m)，4·15 (2H，s)，4·80-4·81 (1H，m)，5.05 (1H，m)，7.19-7.21 (1H，m)，7.35-7.40 (1H，m)，7.43-7.45 (1H，m)，7.57 (lH，d)，8.01-8.03 (1H，d，J = 8.8Hz)，8.12 (1H，s)，8·76 (1H，s) MS (ESI): M+ 432 實施例4-53 ]H NMR (DMSO-^6 400MHz) ( δ ) ppm: 0.81 (3H, d), 1.20 (3H，d)，2·28-2·41 (1H，m)，3·98 (3H，s)，4·00-4·05 (2H, m)， 4.08 (2H，s)，4.51-4.60 (1H，m)，7·02·7·08 (2H，m)，7.19 (1H，s)，7·28-7·30 (1H，m)，8.15 (1H，s)，8.60 (1H，s) MS (ESI): M+ 448 實施例4-54 ]H NMR (DMSO-^6 300MHz) (δ ) ppm: 0.95 (9H5 s)? 3.96 (3H，s)，3.96-4.03 (4H，m)，4.83 (1H，m)，5.17 (1H，m)， 7.13-7.23 (2H，m)，7.28 (1H, s)，7.42-7.47 (1H，m)，7.80 (1H，s)，8·73 (1H，s) MS (ESI): M+ 462 不含序列選單内文 SEQ ID NO : 1 :施體+ HIV接合酶活性測定鏈 SEQ ID NO : 2 :施體-HIV接合酶活性測定鏈 SEQ ID NO ·· 3 :目標+ HIV接合酶活性測定鏈 SEQ ID NO : 4 :目標-HIV接合酶活性測定鏈 241 315268修正本 1248928 產業利用範圍 本發明化合物具有高度HIV接 由前述結果顯然可知 合酶抑制活性。 因此，化合物作為具有HIV接合酶抑制活性之抗HIV :可用作為夂滋病預防或治療用藥劑。此外，經由與其 抗HIV幻如蛋白酶抑制劑、反轉錄酶抑制劑等組合使 用，本發明化合物變成更有效的抗HIV劑。由於化合物對 接合酶具有高度抑制活性特異性，故可提供用於人類之副 作用較低之安全藥劑。 本案係基於曰本專利申請案第2002-336843、 2003-65 807及2003-139616號，其内容併此作為參考。 242 315268修正本 1248928
序列表單 < 110>日本菸草公司 < 120〉4-氧代喹啉化合物及使用其作為HIV接合酶抑制 劑 <130〉 < 150> JP 2002-336843 < 151> 2002-11-20 < 150> JP 2003-065807 < 151> 2003-03-1 1 < 150> JP 2003-139616 < 151 > 2003-5-16 < 160> 4 < 210> 1 < 211> 32
< 212> DNA < 2 1 3 >人工序列 < 220 > < 223 >供體加HI V接合酶活性測定用股。 < 400 > 1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 < 210> 2 < 211 > 31
< 212> DNA < 2 1 3 >人工序列 315268 < 220〉 < 220〉1248928 < 223 >供體減HIV接合酶活性測定用股 < 400 > 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 < 210> 3 < 211> 20
< 212> DNA < 2 1 3 >人工序列 < 220> < 223 >目標加HIV接合酶活性測定用股 < 400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 < 210> 4 < 211> 20
< 212 > DNA < 21 3 >人工序列 < 220 > < 223 >目標減HI V接合酶活性測定用股 < 400> 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (1)

1248輝
拾、申請專利範圍： 1· 一種抗人類免疫缺乏病毒（HIV)劑，包含一種下式⑴表示 之心氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活
% 视需要地經以1至5個選自如下A組之取代基 、C 3 · 1 〇奴ί衣基或視需要地經以1至5個選自 Τ Α組之取代基取代之雜環基 其令该雜環基為除含碳原子外，含有至少一 個選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之 餘和或不飽和環； A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、Cl* 燒基、鹵Ci_4烧基、鹵Cm烷氧基、-〇Ral、 •SRal、-NRalRa2、-CONRalRa2、-S〇2NRaiRa2、 _C〇Ra3、-NRalC〇Ra3、_s〇2Ra3、_NRals〇2Ra3、 -C〇〇Ral及NRa2c〇〇Ra3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為 氫原子、C】·4烷基或〒基，以及為 1 C 1 烧基； 為選自1 如下B組之取代基或視需要地經以1至3 243 315268修正本 個選自鹵原子及如下B組之取代基取代之。 垸基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述 A組之取代基取代之碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述人組之取代基取代之 雜％ 基（定義如前）、-〇Ra4、-SRa4、-NRa4Ra5、 _CONRa4Ra5、_S02NRa4Ra5、-CORa6、 -NRa4CORa6> -S02Ra6^NRa4S02Ra6. -CO〇Ra4 及-NRa5COORa6組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C! ·4烷基、視需要地經以1至5 個選自前述Α組之取代基取代之c 3 q 〇 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 前），以及Ra6為C】·4烧基、視需要地經 以1至5個選自前述A組之取代基取代 之C3-1()碳環基、視需要地經以1至5個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）； 為氫原子或Cl 4烷基； 為氫原子、氰基、羥基、胺基、硝基、鹵原子、 C!-4垸基、Cl_4烷氧基、Cl_4烷基硫基、鹵Ci 4 烧基或鹵Cl 4烷氧基； 為d32或氮原子；以及 244 315268修正本 1248928 為C-R33或氮原子 其中R32及R33為相同或相異且各自為氫原 子、氰基、硝基、鹵原子、視需要地經以1 至5個選自前述A組之取代基取代之C3 石反基、視需要地經以1至5個選自前述a 組之取代基取代之雜環基（定義如前），或視 需要地經以1至3個選自齒原子及前述b組 取代基取代之C】.1G烷基、_〇Ra7、-SRa7、 -NRa7Ra8、-NRa7C〇Ra9、_c〇〇Ra10 或 _N=CH-NRal〇Ra" 其中Ra7及Ra8為相同或相異且各自為氫 原子或B組或視需要地經以丨至3個選 自鹵原子及前述B組取代基取代之^心 烷基，Ra9為Cl-4烷基，及Ral〇及Rall 為相同或相異且各自為氫原子或Cl.4烧 基； 刺條件為排除下列化合物： :::琳基甲基)小環丙基_4_氧代]，4_二氫喹啉_3 基甲基)·”基_4_氧代·…二氯嗤㈣ a夂，Μ及 _二氫喹啉-3-羧酸 其中X為C-R32 嗎啉基甲基）_丨_苯基氧代· 乙酿。 2.如申請專利範圍第1項之抗HIV劑 3】5268修正本 245 1248928 及 Y 為 C-R33。 1項之抗HIV劑 3·如申請專利範圍第
其 R4 R5 中 及R6為相同或相異且各自為選自如 其“組為由氛基、苯基、墙基、二之子取2 烷基、ii Cw烷基、齒Ci 4烷氧基、_〇Ral、--NRalRa2 . -CONRalRa2 . -S02NRalRa2 . .C〇R^ N -NRalCORa3、-S02Ra3、-NRalS02Ra3、.c〇〇Ral 及-NR COORa3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、C〗·4烷基或苄基，以及Ra3為Ci4燒基； 為選自氫原子及A組之取代基，以及R4及R5可 與其取代之苯環共同形成一個稠合環；以及 m 為〇或1至3之整數，以及當m為2或3時，m 個R6可相同或相異。 4·如申請專利範圍第1項之抗HIV劑，其中R2為氫原子。 5. —種4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係以 下式[II]表示： 246 315268修正本 1248928
ΕΠ] 其中 R4及R6為相同或相異且各自為選自如下A組之取代基 其中A組為由氰基、苯基、硝基、_原子、a * 烷基、鹵Cw烷基、鹵Cw烷氧基、_〇Ra〗、_SRal、 φ -nrK _conrk .s〇2NRalRa2、_c〇Ra3、 • NRalc〇Ra3、_S〇2Ra3、NRals〇2Ra3、⑺⑽“ 及-NRUcOORa3組成之群組 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 $ 子、Ci·4烷基或苄基，以及1^3為Cl4烷基； R 為選自氫原子及前述A組之取代基，以及以4及 R可與其取代之本ί辰共同形成一個稠合環； m 為0或1至3之整數，以及當m為2或3時，m靡 個R6可相同或相異； R 為選自如下B組之取代基或視需要地經以1至3 個選自鹵原子及如下B組之取代基取代之Cii〇 烷基 其中B組為視需要地經以1至5個選自前述 A組之取代基取代之c3_1G碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述A組之取代基取代之 雜環基（其中該雜環基定義如前，為除含碳原 247 315268修正本 子外，含有至少一個選自氮原子、氧原子及 硫原子之雜原子之飽和或不飽和環）、 _0Ra4、-SRa4、_NRa4Ra5、_CONRa4Ra5、 _S02NRa4Ra5、_c〇Ra6、_NRa4 CORa6、 _S02Ra6、_NRa4S02Ra6、:COORa4 及 -NRa5COORa6組成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C〗-4烧基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之c3.1() 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 前），以及Ra6為<^·4烷基、視需要地經 以1至5個選自前述A組之取代基取代 之C^o碳環基、視需要地經以1至5個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）； 為氫原子、氰基、經基、胺基、确基、鹵原子、 (^•4烧基、Cm烷氧基、C!_4烷基硫基、齒（^_4 烷基或齒烷氧基；以及 R33 為相同或相異且各自為氫原子、氰基、硝基、鹵 原子、視需要地經以1至5個選自前述A組之取 代基取代之c 3 · i 〇碳環基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之雜環基（定義如 248 315268修正本 1248928 前），或視需要地經以1至3個選自自原子及前述 B組取代基取代之Ci.K烷基、—〇Ra7、乂SRa7、 -NRa7Ra8、_NRa7CORa9、-C〇〇Rai〇 或 -N = CH-NRal0Ra11 其中R及Ra8為相同或相異且各自為氫原 子或B組或視需要地經以丨至3個選自鹵原 子及前述B組取代基取代之Ci，烷基，尺⑼ 為Cw烷基，及Rai〇& Ra"為相同或相異且 各自為氫原子或c〗_4烷基。 6. 如申請專利範圍第5項之4•氧代喹啉化合物或丈醫藥 上可接受之鹽，其中r31為氫原子、氰基、經基 烷氧基。 7. 如申請專利範圍第6項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R31為氫原子。 8. :申請專利範圍第5項之4_氧代嗤琳化合物或其醫藥 上可接党之鹽，其中 R32 及 R33 為相同或相異且各自為氣原子；氰基；齒原子； 視需要地經以1至5個選自如下A組之取代基取 代之雜環基， 其中該雜環基為除含碳原子外，含有至少一個 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和 或不I和％，以及A組為由氰基、苯基、硝 基i原子、Ci 4烧基、_ CiM院基、鹵Cw 315268修正本 249 烷氧基、-0Ra】、-SRa1、-NRalRa2、c〇NRalRa2、 -S02NRalRa2、-CORW、NRalc〇Ra3、、 -NRalS02Ra3、-COORai 及 _NRa2c〇〇Ra3 組成之 群組， 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為 氫原子、Cm烷基或苄基，以及Ra3為Cl 4 烷基； 視需要地經以1至3個選自鹵原子及如下B組之 取代基取代之（：！·〗〇烷基， [其中B組為由視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之Cm碳環基、視需要 地經以1至5個選自前述a組之取代基取代 之雜環基（定義如前）、-〇Ra4、-SRa4、 -NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-S〇2NRa4Ra5、_c〇Ra6、 _NRa4 CORa6、_S02Ra6、-NRa4S02Ra6、-COORa4 及-NRa5COORa6組成之群組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C! ·4烷基、視需要地經以1至5個 選自前述Α組之取代基取代之c3_1G碳環 基、視需要地經以1至5個選自前述a 組之取代基取代之雜環基（定義如前），以 及Ra6為Ci-4烧基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之（：3·10碳 環基、視需要地經以1至5個選自前述a 250 315268修正本 1248928 組之取代基取代之雜環基（定義如前）]; -〇Ra7 ； -SRa7 ； .NRa7Ra8 ； .NRa7c〇Ra9 . .C〇〇Ral 或 _N=CH-NRal0Ra11 9. 其中Ra7及Ra8為相同或相異且各自為氫原子 或B組或視需要地經以1至3個選自幽原子 及前述B組取代基取代之Cli〇烷基，為 C】·4烷基，及Ra〗〇及Ra】l為相同或相異且各 自為氫原子或C ! -4燒基。 如申清專利範圍第5項之4_氧代喹啉化合物 睡 上可接受之鹽，其中 |
R 為氫原子；氰基；鹵原子；視需要地經以i至 個選自豳原子及如下B組之取代基取代之Ci 烷基， K1 [其中B組為由視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之Cr1()碳環基、視需 要地經以1至5個選自前述a組之取代基取 鲁 代之雜環基（其中該雜環基為除了碳原子 外，含有至少一個選自氮原子、氧原子及硫 原子之雜原子之飽和或不飽和環）、_〇Ra4、 •SRa4、NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-S02NRa4Ra5、 _C〇R“、_NRa4(：〇Ra6、s〇2Ra6、NRa4s〇2Ra6、 -COOR“及NRa5c〇〇Ra6组成之群組 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C1 ·4烧基、視需要地經以1至5 315268修正本 251 1248928 個選自前述A組之取代基取代之Cw〇 碳環基、視需要地經以1至5個選自前 述Α組之取代基取代之雜環基（定義如 前），以及Ra6為Cw烷基、視需要地經 之C3-1G碳環基、視需要地經以1至5個 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）]; e〇Ra7、-SRa7、-NRa7Ra8、-NRa7CORa9 或-COORal〇 其中R及Ra8為相同或相異且各自為氫原子 或B組或視需要地經以1至3個選自鹵原子 及前述B組取代基取代之Cnig烷基，為 Ci-4烷基，及RalG為氫原子或Cl 4烷基。 10.如申請專利範圍第9項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 /、 /、 R32為氫原子、_〇Ra7或_NRa7Ra8其中Ra7及以為相同 或相異且各自為氫原子、B組或視需要地經以1至3個 選自鹵原子及前述B組之取代基取代之CM。燒芙。 如申請專利範圍第8項之4-氧代喹啉化合物或其土醫藥 上可接受之鹽，其中 μ R 33 為氫原子； 鹵原子及如下B組之 視需要地經以1至3個選自 取代基取代之烷基 [其中B組為由視需要地經 以1至5個選自 刖 315268修正本 252 1248928 述A組之取代基取代之C3_i〇碳環基、視需 要地經以1至5個選自前述A組之取代基取 代之雜環基（其中，該雜環基為除含碳原子 外，含有至少一個選自氮原子、氧原子及硫 原子之雜原子之飽和或不飽和環）、·〇Ι^4、 •SR“、_NR“Wc〇NRa4Ra5、s〇2NRa4Ra5、 -C〇Ra6、_NRa4CORa6、-S02Ra6、_NRa4s〇2Ra6、 -COOR “及 _NRa5c〇〇Ra6 組成之群組； # 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫 原子、C〗·4烷基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之C3 i〇 碳環基、視需要地經以i至5個選自前 述A組之取代基取代之雜環基（定義如 如），以及Ra6為C!·4燒基、視需要地經 以1至5個選自前述a組之取代基取代 之Cw。碳環基、視需要地經以1至5個 籲 選自前述A組之取代基取代之雜環基 (定義如前）]; _0Ra7 ;或 _NRa7Ra8 其中Ra7及Ra8為相同或相異且各自為氫原 子、B组或視需要地經以1至3個選自鹵原子 及前述B組取代基取代之C^o烷基。 1 2 ·如 上 申μ專利範圍第丨丨項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 可接受之鹽，其中 253 315268修正本 1248928 R 為氫原子、-0Ra7或_NRa7Ra8 八中R及Ra8為相同或相異且各自為氫原 子、B組或視需要地經以1 S 3個選自由原 子及前述B組取代基取代之Ciiq烷基。 13 如申請專利範圍第8至12項中任—項之4_氧代_化 合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ra7 及 Ra8 為相同或相異且各自為視需要地經以1至3個選 自鹵原子及如下B組之取代基取代之烷 基’其中B組為由視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之Cm碳環基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取代之雜環 基（其中該雜環基為除含碳原子外，含有至少一個 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之飽和或 不飽和環），-〇Ra4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、 -S02NRa4Ra5、_C〇Ra6、NRa4c〇Ra6、_s〇2Ra6、 -NRa4S02Ra6、-C〇〇Ra4 及-NRa5COORa6 組成之群 組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、C〗_4烷基、視需要地經以1至5個選自 前述A組之取代基取代之Cm碳環基、視 需要地經以1至5個選自前述A組之取代基 取代之雜環基（定義如前），以及Ra6為Cl_4 烧基、視需要地經以1至5個選自前述a組 254 315268修正本 1248928 之取代基取代之C 3 · 1 ο破壞基、視需要地經以 1至5個選自前述a組之取代基取代之雜環 基（定義如前）。 14·如申請專利範圍第5項之私氧代喹琳化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 R及R5為相同或相異且各自為選自氰基、苯基、硝基、 幽原子'C〗·4烧基、鹵Ci4炫基、鹵Ci4烷氧基、 -〇Ral、-SRal、-NR“Ra2、c〇NRalRa2、 •S〇2NRalRa2、-NRalCORa3、-S02Ra3、-NRa2CO〇Ra3 及-C00Ral之取代基， 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、Cl·4烷基或苄基，以及Ra3為C!-4烷基。 15·如申請專利範圍第14項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 R 4 ^ 為苯基、齒原子、Cl-4烷基、鹵Ci4烷氧基、_〇Ral、 -NRalRa2、-c〇NRalRa2、_s〇2NRalRa2、-NRal C0R 3、_s〇2Ra3、-NRalS02Ra3 或-C〇〇Ral， 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、Cw烷基或苄基，以及Ra3為α·4烷基。 ’如申4專利範圍第15項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中汉4為_原子。 • ϋ申凊專利範圍第5項之心氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 為氫原子、氰基、苯基、硝基、鹵原子、c14烷 255 315268修正本 1248928 基、鹵 Ci.4 烧基、_〇Ral、_SRal、_NRalRa2、 -C〇NRalRa2、，S02NRalRa2 或 _NRalc〇Ra3， 其中Ral及Ra2為相同或相異，且各自為氫原 子、烷基或苄基，以及為c]_4烷基。 18·如申請專利範圍第5項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中R6為鹵原子。 19·如申請專利範圍第5項之4_氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中πι為0或1。 〇·如申吻專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 R 為視需要地經以1至5個選自如下A組之取代基 取代之C 3 -1 G碳環基， 其中A組為由氰基、苯基、硝基、鹵原子、 Ci-4烧基、鹵CN4燒基、鹵C1-4燒氧基、-ORal、 -SRal、-NRalRa2、-C0NW、_s〇2NRalRa2、 -CORa3、-NRalC〇nS〇2Ra3、_NRals〇2Ra3 -COORal 及-NRa2CO〇Ra3 組成之群組， 其中R及R為相同或相異，且各自為 氲原子、Cl _4烧基或节基，以及Ra3為 C 1.4烧基； 選自-NRa4Ra5、-NRa4CORa6、·Νϊ^48〇2Ϊ^6 及 -NRa5COORa6之取代基， 其中Ra4及Ra5為相同或相異且各自為氫原 子、Ci_4烷基、視需要地經以丨至5個選自 315268修正本 256 1248928 前述A組之取代基取代之（：3·1()碳環基，或 視需要地經以1至5個選自前述A組之取代 基取代之雜環基（其中該雜環基為除含碳原 子外，含有至少一個選自氮原子、氧原子及 硫原子之雜原子之飽和或不飽和環），以及 Ra6為C!·4烷基、視需要地經以1至5個選 自前述A組之取代基取代之c3_1G碳環基， 或視需要地經以1至5個選自前述A組之取 I 代基取代之雜環基（定義如前）；或 視需要地經以1至3個選自鹵原子及b組之取代 基取代之烷基， 其中B組為由視需要地經以1至5個選自前 述A組之取代基取代之c3-1()碳環基、視需 要地經以1至5個選自前述a組之取代基取 代之雜環基（定義如前）、、_SRa4、 -NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-S〇2NR“Ra5、 # _CORa6、-NRa4CORa6、_s〇2Ra6、 -NRa4S02Ra6、-COORa4 及 _NRa5COORa6(其中 R 、R 、Ra6及A組定義如前）組成之群組。 2 1 ·如申凊專利範圍第2〇項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥 上可接受之鹽，其中 Rl為視需要地經以1至3個選自_原子及B組之取 代基取代之（：！·】〇之取代基， 其中B組為由視需要地經以1至5個選自前 315268修正本 257 1248928 述A組之取代基取代之（：3·1(3碳環基、視需 要地經以1至5個選自前述Α組之取代基取 代之雜環基（定義如前）、-〇Ra4、-SRa4、 -NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-S02NRa4Ra5、 _CORa6、-NRa4CORa6、-S02Ra6、-NRa4S02Ra6、 -COORa4 及-NRa5COORa6 組成之群組， 其中Ra4及Ra5為相同或相異，且各自為 氫原子、C】-4烧基、視需要地經以1至5 個選自前述A組之取代基取代之c3_1() 碳環基、或視需要地經以1至5個選自 前述A組之取代基取代之雜環基（定義 如前），以及Ra6為Ci·4烷基、視需要地 經以1至5個選自前述a組之取代基取 代之C3 · 1 〇碳環基、或視需要地經以1至 5個選自前述A組之取代基取代之雜環 基（定義如前）。 22·如申請專利範圍第5項之4-氧代喹啉化合物，其係選自 由下列化合物組成之群組： 6-(2,3 - 一氯卞基基乙基）-4·氧代- -二氫嘆啉 -3-羧酸（實施例1·1)， 6-(2，3-二氣卞基）-8 -氟·1-(2-·基乙基）-4 -氧代 _ι，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-2)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2-甲烧磺醯基胺基乙基）_4·氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-3)， 315268修正本 258 1248928 6-(2,3-二氣 T 基）-1-(2-咪唑-1-基乙基）-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-4)， 6-(2,3-二氯〒基）-1·二甲基胺基甲醯基甲基-4-氧代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-5)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-曱基胺基曱醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例1-6)， 1-胺基甲醯基甲基-6-(2,3-二氣T基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3·羧酸（實施例1-7)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-異丙基-4 -氧代-1，4 -二氮唾琳-3-竣 酸（實施例1-8)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1·胺磺醯基甲基-1，4-二氫喹 琳-3 -叛酸（貫施例1 - 9) ’ 1-(2-羧基乙基）-6-(2,3·二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹琳 -3-羧酸（實施例1-10)， 1 - (2 -經基乙基）-6 -奈-1-基曱基-4 -氧代-1，4 -二氣嗤琳-3 _ 羧酸（實施例1-11)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2-^基乙基）·4 -氧代-1，4-二氫嗤琳 -3-羧酸甲酯（實施例1-12)， 1-(2-胺基甲酿基乙基）-6-(2，3-二氣卞基）-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-13)， 6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1-(2-氧代丙基）-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-14)， 1-苄基-6-(2,3-二氯T基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸 (實施例1-15)， 259 315268修正本 1248928 6-(2，3-二乳卞基）-4•氧代-1-苯乙基-1，4-二鼠嗤琳-3·竣 酸（實施例14 6)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(3-苯丙基）-4 -氧代-1，4 -二氮嗤琳 -3-羧酸（實施例1-17)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-異丁基-4 -氧代-1，4-二氫唾琳-3-魏 酸（實施例1-18)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(4 -苯基丁基）-4 -氧代-1，4-二氮嗤琳 -3-羧酸（實施例1_19)， 1-聯苯-2-基甲基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹 琳-3-羧酸（實施例1-20)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(4-羥基丁基）-4-氧代-1，4·二氫喹啉 -3 -魏酸（貫施例1 - 2 1) ’ 1-苯并[b]噻吩·2·基甲基-6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代-Μ-二氫喹琳_3-羧酸（實施例1-22)， 6_(2,3_二氯 T 基）-1·(3,4-二氯苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-23)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2-二甲基胺基乙基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-24)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(3-羥基丙基）-4•氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-25)， 6-(2,3-二氣卞基）-1-(2 -甲氧基乙基）-4 -氧代-1，4-二氮唾 啉-3-羧酸（實施例1-26)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2,2,2-三氟乙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-27)， 260 315268修正本 1_羧基曱基-6-(2,3-二氣卞基）-心氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例卜28)， 6-(2,3·二氯苄基）小[2彳4_甲基噻唑基）乙基]冰氣代 -1，4-二氫喹啉_3-叛酸（實施例丨·29)， 6-(2，3-二氣〒基l·卜(2-羥基丙基>-4-氧代-丨’心二氫唼啉 -3-羧酸（實施例丨·30) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-M2-甲基硫基乙基）·4_氧代“，4_二氫 喹啉-3-羧酸（實施例1-32)， 6-(2-；|1-6 -敗卞基）-1-(2-¾基乙基）-4 -氧代·}，4·二氫嗤 啉-3-羧酸（實施例1-33)， 6-(2,3-二氣苄基)-卜(5-羥基戊基)-4-氧代]，二氫唼啉 -3-羧酸（實施例1-34)， 6_(2,3_二氯苄基）-卜（2-嗎啉_4_基乙基> 氫喹琳-3-羧酸 氫喹啉-3-羧酸 氫喹琳-3-羧酸 氫喹啉-3-羧酸 Ί4-二氫喹啉 氫喹琳-3-羧酸（實施例1-35)， 6-(2,3-二氣〒基）-1-甲基_4-氧代-1，4 (實施例1-36)， 6·(2,3-一乳卞基）-卜乙基-4-氧代-1，4-二 (實施例1-37)， 6-(2,3-二氯苄基）-4-氧代_卜丙基_丨，4_二 (實施例1-38)， 1-丁基^-(二一-二氯卞基卜斗-氧代-^二 (實施例1-39)， 1-¾戊基甲基-6_(2,3-二氯苄基）氧代 -3-羧酸（實施例1-40)， 315268修正本 261 1248928 6-(2,3·二氣苄基）_i-(2-甲烷磺醯基乙基）·4-氣代_ 14-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例丨-41)’ 1-環己基甲基-6-(2,3·二氣苄基）-4-氧代-1，4、二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-42)， 6-(2,3-二氣节基）-1-(2-經基-2-苯基乙基）-4-氡代_丨，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例丨·43)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-氟乙基Μ-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例1-44)， 6-(2,3-二氣Τ基）-4-氧代-1 - (2-D比咬-2-基乙基）_ j，心二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-45)， 1-(2-胺基乙基）-6_(2,3-二氣苄基）_4_氧代-I，4·二氛喹啉 -3-羧酸（實施例1-46)， 6-(2,3_二氣卞基）-1-(2-¾基-2·甲基丙基）-4-氧代 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-47)， 1·(2 -乙醯基胺基乙基）-6-(2,3·二氯苄基）_4_氧代_丨，4_二 氫喹琳-3 -緩酸（實施例1 · 4 8) ’ 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-乙氧羰基胺基乙基>4-氧代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-49)， 6-(2,3-二氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4_二氫喹啉 -3-羧酸（實施例丨―50)， 6-(2-氯-4-氣卞基）-1-(2-經基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1乃1)， 6-(2-氯苄基兴心氧代-卜苯乙基-1，心二氫喹啉-3-羧酸（實 施例卜65) ’ 315268修正本 262 1248928 6-(2-氣-3·氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例1-66)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲基硫基曱基-4·氧代-1，4-二氫喹 琳-3-羧酸（實施例1-68)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲烷磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二氫 喹琳-3-羧酸（實施例1-69)， 1-第三丁基胺磺醯基甲基-6-(2,3-二氣T基）-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-70)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-甲基胺磺醯基甲基-4-氧代-1，4-二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-71)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-二甲基胺磺醯基甲基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-72)， 6-(2 -氣-3,6 -二氟i卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-73)， 6-(2,3-二氯苄基）-1-(2,3-二羥基丙基）-4-氧代-1，4-二氫 喹琳-3-羧酸（實施例1_74)， 6-(2 -氯-6-氟卞基）-1-胺石黃酿基甲基-4·氧代-1，4-二氣嗤 啉_3_羧酸（實施例1-75)， 6-(2 -氯-6-氣卞基）-1-甲基胺石黃酿基甲基-4 -氧代-1，4 -二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1_76)， 6-(2·氯-3-敦卞基）-1-二曱基胺石黃酿基甲基-4 -氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-77)， 6-(2 -氯-3-曱基卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氮 喹啉-3-羧酸（實施例1-79)， 263 315268修正本 1248928 6-(2-溴苄基）-1-(2-羥基 羧酸（實施例1-80) ’ 乙基）-4-氧代-1 4 — 7 相· 6-(2-氯_3·甲氧基苄基）4-(2.羥基乙基△ 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-82)，
1-(2-裎基乙基）-6-(2-曱烷磺醯基苄基）·4·氣代 喹啉-3-魏酸（實施例1-85)， 氫 6-聯苯-2-基甲基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代·匕4 -3-羧酸（實施例1-86)， 氫唼啉 6-(2-氯苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代二 羧酸（實施例1-87)， 6-(2 -氣-5-甲基硫基卞基）-1-(2-經基乙基 氧代 二氫喹啉-3-羧酸（實施例1-92)， 1-(2-羥基乙基）-4-氧代-6-(2-三氟甲氧基苄基4 喹啉_3_羧酸（實施例1-93)， 氫 6-(2-氣-5_甲基苄基）·1-(2-羥基乙基）-仁氣代q 4一 — 喹琳-3-羧酸（實施例1-97)， ^ 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代q 4、一―，一氧_ 啉·3-羧酸（實施例1-99)， 6-(3-氣-2,6-二氟〒基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-^4、二 氫喹啉-3-羧酸（實施例1-1〇〇)， 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-甲氧基氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例1_1〇1)’ 1 -環丙基- 6-(2,3-二氣苄基）_4-氧代，4_二氫喹啉-3-緣 酸（實施例1-102)， 264 315268修正本 1248928 1-胺基-6-(2,3-二氣卞基）-4-氧代-1，4、氫喹琳·3_羧酸 (實施例2-1)， 6-(2,3-二氣Τ基甲氧羰基胺基氣代q，4_二氫喹 啉-3-羧酸（實施例2·2)， 1-乙醯胺基-6-(2,3-二氣苄基）-4-氧代4,4_二氫喹啉_3_ 羧酸（實施例2-3) ’ 6-(2,3-二氣苄基）_卜甲烷磺醯胺基-4-氣代_U4_二氫喹 啉-3-羧酸（實施例2-4)， 6-(2,3-二氣节基）_卜（^^甲烧石頁醯基->^甲基胺基）-4-氧 代-1，4 -二氫唾啉-3 -叛酸（實施例2 - 5 )， 6-(2,3-二氣苄基）_卜二甲基胺基氣代《^，‘二氫喹啉 -3-羧酸（實施例2-6) ’ 6-(2,3-二氯T基）-卜甲基胺基·4_氧代_1，4_二氫喹琳-3_ 羧酸（實施例2-7) ’ 6-(2,3-二氣苄基）·卜乙基胺基-4-氧代-1，4-二氫喹啉_3_ 羧酸（實施例2-8) ’ 6-(2,3-二氣苄基）-1-(2-羥基乙基甲氧基_4•氧代 -1，4-二氫嗟琳-3-叛酸（實施例3-1)， 6-(3-氯-2-曱基苄基l·1-(2-羥基乙基X氧代各二氫 喹啉-3-羧酸（實施例3_2) ’ 6-(3·氣-2-曱氧基苄基）_卜（2_羥基乙基）-4-氧代β1,4·二 氫喹啉_3_羧酸（實施例3-3)， 6-(3-氯-2-氟苄基l·卜（2-羥基乙基）-7-甲氧基_4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-4)， 315268修正本 265 1248928 6-(2,3-二氯苄基）-5-羥基-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-5)， 6-(2,3-二氣卞基）-7 -爹里基-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4-二氫喹啉-3_羧酸（實施例3-6)， 1-(2-羥基乙基）-6-(2-甲基胺基苄基）-4-氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例3-7)， 6-(2 -二甲基胺基卞基）-1-(2 -基乙基）-4 -氧代-1，4 -二氮 喹啉-3-羧酸（實施例3-8)， 6-(2,3-二氣卞基）-4-氧代-1-苯基-1，4 -二氯嗤琳-3-竣酸 (實施例3-9)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-[2-經基-1-(經基甲基）乙基]-4 -氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-10)， 1-¾ 丁基- 6- (2,3-二氣卞基）-4·氧代-1，4-二氮唾琳-3-竣 酸（實施例3-12)， 1-¾戍基-6-(2,3-二氯卞基）-4-氧代-1，4-二氮唾琳-3-竣 酸（實施例3-13)， 6-(2,3-二氯卞基）-1-(2-經基乙基）-8 -甲氧基-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-14)， 6-(2-二甲基胺石黃酿基卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -乳代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-16)， 6-(3 -氯-2,4-二氟卞基）-1-(2-^ 基乙基）-4 -氧代-1，4-二 氫喹琳-3-羧酸（實施例3-17)， 6-(2 -緩基卞基）-1-(2 -經基乙基）-4 -氧代-1,4 -二氫唾琳 -3-羧酸（實施例3-18)， 266 315268修正本 1248928 1-(2-羥基乙基）-6-(2-曱基胺磺醯基苄基氧代二 氫喹啉-3-羧酸（實施例3-19)’ 6- (2,3-二氣苄基乙氧基-1彳2_經基乙基）_4·氧代 -1，4-二氫喹啉_3-羧酸（實施例3-20)’ 7- 氣- 6-(2,3-二氣苄基）_卜（2_羥基乙基）·4-氧代.1，4_二 氫喹琳-3-羧酸（實施例3-21) ’ 6-(2,3-二氯苄基）-1·(2-羥基乙基）_4_氧代-7-三氟甲基 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_22) ’ (S)-6-(3-氣-2-氟〒基）-1-(2-羥基-1·甲基乙基）-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-23)， (R)-6-(3-氣-2-氟T基）基-1-甲基乙基）·‘氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-24)， 6-(3 -氣-2-敦卞基）-1-(2-¾基乙基-氧代三氟^甲義 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_25)， 6- (3-氣-2_氟苄基）-1-[2·羥基-1-(羥基甲基）乙基]_4-氧 代-1，4-二氫喹琳-3·羧酸（實施例3-26)， 7- 氰基-6-(2,3-二氯苄基）-卜（2_羥基乙基）_心氧代：1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-27)， 6-(2-乙基甲基胺基苄基）-1-(2-羥基乙基）_4_氧代_丨，4•二 氫喹琳_3_羧酸（實施例3-28)， 6-[2-(N -甲基-N-丙基胺基）卞基]-1-(2-經基乙基）_4_氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-29)， 6-[2_(N-·^基-N-甲基胺基）〒基]-1-(2-經基乙基）_4•氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-30)， 315268修正本 267 1248928 6-[2-(N -曱烧石黃醯基甲基胺基）节基]_ι·(2·經基乙基） -4-氧代·1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-31)， 6-[2-(Ν-異丙基-Ν-甲基胺基）苄基]-1_(2-羥基乙基）_‘ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-32)， 1-第三丁基-6-(3 -氣-2·氟节基）-4-氧代-1,4-二氫嘆啉_3_ 羧酸（實施例3-33)， 6- (3 -氣-2-氟卞基）-1-(2-經基乙基）-8-甲氧基-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-34)， 8-胺基- 6-(3 -氣- 2-1卞基）-1-(2-經基乙基）-4-氧代-i，4_ 二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-35)， 7- 藏基- 6- (2，3-二氣卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代-1，4· 二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-36)， 6-(3 -氣-2,6-二氟卞基）-1-(2-經基乙基）-8 -甲氧基_4·氧 代-1，4·二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·37)， 6-(3 -氯-2-氟卞基）-8 -二甲基胺基基乙基）·4_氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-38)， 8 -乙醢基胺基- 6- (3 -氣-2-氟节基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧 代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-39)， 5- 氰基-6-(2,3-二氯苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代_；ι，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-40)， 6- [2-(Ν-乙醯基-Ν-甲基胺基）苄基]-1-(2-羥基乙基）_4_ 氧代-Μ-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-41)， 6-(2-二乙基胺基苄基）·1-(2-羥基乙基）-4-氧代- I，4-二氫 喹琳-3-羧酸（實施例3-42)， 268 315268修正本 1248928 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1,1-二曱基-2-羥基乙基）-4-氧代 -1，4-二氩喹啉-3-羧酸(實施例3-43)， 6-(3-氣-2-氨苄基）-7-乙氧基-1-(2-羥基乙基）-心氧代 -1，4·二氫喹啉-3·羧酸（實施例3-44)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7,8-二甲氧基·1·(2-羥基乙基>4-氧 代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-45)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(2·羥基乙基）-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-47)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-8-甲基胺基-4·氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-48)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-7-丙氧基 •1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-49)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-7·(二甲基胺基亞甲基胺基）-1-(2-經 基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-50)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-甲氧基_4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸甲酯（實施例341)， 6-(3-氣-2-氟〒基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-8_苯氧基 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-52)， 6-(3-氣-2·氟苄基）-1-(2•羥基乙基）-7-異丙氧基·4_氧代 ·1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-53)， 6-(3 -氯-2-氟Τ基）-1-(2-輕基乙基）-4 -氣代_8_丙基胺基 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-54)， 6-(3 -氣-2-氟T基）-8-乙基胺基-1-(2-輕基乙基）_4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_55)， 315268修正本 269 1248928 (S)-6_(3-氯氟苄基广1·^2·羥基-1-甲基乙基）_8·甲氧 基-4-氧代-1，4·二氫喹啉羧酸（實施例， (S)-6-(3-氣-2,6-二氟节基羥基-1·甲基乙基）-8-甲 氧基-4-氧代-1，心二氫喹啉羧酸（實施例3·57)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-卜（2_羥基乙基）·4-氧代-8-丙氧基 -1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3_58)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2·羥基乙基）-8-異丙氧基-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·59)， (S)-6-(3-氣-2-氟T基）-卜[〗-(羥基甲基）丙基]-4_氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_60)， (S)-6-(3-氣-2·氟苄基）-7_乙氧基-1^2•羥基-1-甲基乙 基）-4-氧代·1，4-二氫喹啉_3-羧酸（實施例3·61)， 6-(3 -氯-2-氟苄基）-7-二甲基胺基-^(2-羥基乙基）·4·氧 代_1，4_二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_62)， 6-(3 -氣-2-氟苄基）-7-環己基甲氧基4-(2-羥基乙基）·（ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·63)， 6-(3 -氣-2-氟苄基）-8-二乙基胺基-1(2-羥基乙基X氧 代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-64)’ 6-(3_氣-2-氟苄基）-7-甲基胺基-丨彳2 —羥基乙基氧代 -1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-65)， 6-(3·氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）_4·氧代-7-批咯啶- 基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_66)’ (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-8-乙氧基“-(I羥基甲基乙 基）-4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-67) ’ 270 315268修正本 1248928 (S)-6-(3-氯-2-氟T基）-7_乙氧基-l-[l-(羥基甲基）丙 基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-68)， 6-(3 -氣-2-敗卞基）-8-環己基甲氧基-1-(2-經基乙基）_4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3·羧酸（實施例3-69)， (S)-6-(3-氯-2-氟苄基）·1-(1-羥基甲基-2-曱基丙基）_4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-70)， (3)-6兴3-氯-2-氟苄基）-1-(1-羥基甲基-3-曱基丁基）-4_ 氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-71)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基曱基）丙基：1-7-異丙氧 基-4 -乳代-1，4 -二鼠嗤琳-3 -叛酸（貫施例3 - 7 2) ’ (S)-6-(3 -氯-2-氟卞基）-1-[1-(經基曱基）丙基]-7 -曱氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-73)， (S)-6-(3 -氣-2-氣卞基）-1-(2 -經基-1-甲基乙基）-7·異丙 基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-74)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）·1-[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙基] -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-75)， 6-(3-氯-2·氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-(2-羥基乙氧 基）-4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例3-76)， 6-(3-氯-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-7-(3-羥基丙氧 基）-4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-77)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(2-羥基乙基）-8-(2_羥基乙基胺基） -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-78)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）-1-[1-(羥基甲基）丙基]-8-曱氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-79)， 271 315268修正本 1248928 (s>6-（3-氯_2_氟苄基二甲基胺基·^(2-羥基·1-甲基 乙基）_4·氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3·80)， (s)-6-(3•氨·2_氟苄基）-^(2-羥基-1_苯基乙基）-4-氧代 鳴1，4-二氫喹啉-3-魏酸（實施例3-81)， (S)-6-(3-氣_2_氟苄基）_ΐ·[1-(羥基甲基）丁基]-4-氧代 -1，4-二氩喹啉_3-羧酸（實施例3-82)， 6-(3-氣-2-氟苄基）-1-(( 1S，2S)-1-羥基甲基-2-甲基丁基） -心氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3-83)， (S)-6-(3-氣-2-氟T基）_卜（2_羥基-1-甲基乙基）-7-甲氧 基-4-氧代-1，4 -二氫唾琳-3-繞酸（實施例3-84)， (S)-6_(3-氣-2-氟T基）-Ml-苄基_2·羥基乙基）_4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例3_85)， 6-(2-氣-5-甲院石黃醯基T基經基乙基）-4-氧代 -1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-1)， 6-(2-乙基苄基）-1-(2·羥基乙基）-4-氧代-1，4-二氫喹啉 -3-羧酸（實施例4-4) ’ 6_(2_氣-5-曱基苄基）-1-(2-羥基乙基）-4-氧代-M_二氫 喹啉-3-羧酸（實施例4-5) ’ 6-(2-氣-5-氟苄基羥基乙基）·4·氧代-1，4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例4_6)， 6-(5·溴-2-氣苄基）-Μ2-羥基乙基）·4·氧代-1,4-二氫喹 啉-3-羧酸（實施例4_7)， 6-(2,3-二氯Τ基）_7_氟4-(1羥基乙基）_4_氧代二 氫喹啉-3-羧酸（實施例4-9) ’ 315268修正本 272 1248928 6-(2-氯-5-羥基苄基）-1_(2-羥基乙基）_4-氧代_丨，4·二氫 喹啉-3-羧酸（實施例4-11)， 6-(2,3-二氯苄基）-5-氟_1-(2·羥基乙基）-4-氧代-1,4·二 氫喹啉-3-羧酸（實施例12)， 6-(2-乙氧基卞基卜（2-羥基乙基）-4-氧代-匕‘二氫喹啉 -3-羧酸（實施例4-13) ’ 6-(2·經基卞基）-1-(2-經基乙基）-4 -氧代- 二氫喹啉 •3_羧酸（實施例4-14)， 6-(2,3-二氣卞基）-7-曱基_1-(2-經基乙基）-4-氧代-1，4_ 二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-15)， (S)-6-(3-氣-2_氟苄基）-1_(2·羥基-1-曱基乙基）-8_異丙 氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-16)， (S)-6_(3_氣氟苄基）·；[ _[ 1-(羥基甲基）丙基]_8_異丙氧 基_4-氧代-I，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-17)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基環己基-2-羥基乙基）-4-氧 代-1，4-一氫嘆啉_3_繞酸（實施例4 -1 8)， (S)-6-(3-氣-2-氟苄基）_1-(1_羥基曱基·2·甲基丙基）_7_ 異丙氧基氧代_1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-19)， (3)-6-(3-氣-2_氟苄基）_1_[2,2_二甲基-1-(羥基甲基）丙基] 異丙氧基-4-氣代_丨，4_二氫喹啉-3-竣酸（實施例 4-20)， ? (S)-6-(3-氯-2-氟〒基）8乙氧基_;t_[卜（羥基曱基）丙 基]·4_氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-21)， (S)-6_(3_氯氟〒基）·1_[2-環己基_1_(羥基甲基）乙 315268修正本 273 1248928 基氧代-! 4_ — ^ 一虱喹啉-3-羧酸（實施例4-22)， (S)-6-(3-氣-2、氟令* 田 一 L卞基）-1-(1-羥基甲基-3-甲基丁基）-7- 異丙氧基_4 -氧存 π 二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-23)， ⑻冬（3·氣·2德 I卞基）-1-( 1-羥基甲基-2·甲基丙基）-8-異丙氧基·4-氧存^ 二氩喹啉_3_羧酸（實施例4-24)， (S)-6-(3-氣-2-觳兮# 乳卞基）-1-(1 ·羥基甲基·3-甲基丁基）-8-八丙氧基-4_氡代 …、 ' 4，扣二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-25)， (S)-6-(3-氣-2·氟 1 ^ Ί L卞基Η2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙 基]-8-異丙氧基 ^虱代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例 4·26)， 6-(3-氣-2-氟苄美 卷）、1-((18,25)-1_羥基甲基-2-甲基丁基） :甲氧基， 二氫喹琳-3_羧酸（實施例4-27)， 6-(3-氣-2-氟苄基 m ^ I)·7·乙氧基 _1_((1S，2S)-1-羥基曱基-2- 甲基丁基）-扣氣存Ί /οχ 八·1，‘二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-28)， (S)-6-(3-氣-2-觳 $ 曾 A ^ 、 机卞基>1-[1-(羥基甲基）丙基]-7-甲基硫 基-4-氧代-；1，4_二 ^ ^ 一氧喹啉-3-羧酸（實施例4-29)， (8)-6-(3-氣_2_氟兮甘 $甘、β " 卞基>7-乙氧基-1-(1-羥基甲基-2-甲基 丙基）-4-氧代q — ’、一氧喹啉-3-羧酸（實施例4-30)， (S)_6-(3-氣-2-氟·^甘 田I^ L卞基）-7-乙氧基-l-[2,2-二曱基-1-(羥基 甲基）丙基]_扣氧你， /ox q'·1，‘二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-31)， (S)_6-(3-氣-2-氟$ 甘 m ^ 乳卞基1-(1-羥基甲基-2-甲基丙基）·7- 甲氣基-4-氧代4 二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-32)， (S)-6-(3-氣-2-氟亨甘、 ^卞基）-1-[2,2-二甲基-1-(羥基甲基）丙 氣代 -1,4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例 274 315268修正本 1248928 4-33)， (S)-6-(3-^ 〇 ^ 基）-1-[2,2'二甲基-1-(羥基甲基）丙 基]-8-甲氣其β _ 乳暴-4·軋代- i，4-二氫喹琳羧酸（實施例 4-34)， 氟苄基(羥基甲基）丁基]_7·異丙氧 基-4 -氧代 1 / 二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-35)， (S)-6-(3-^ 〇 >- 乳氣苄基）-7_乙氧基-l-[l-(羥基甲基）丁 基l·心氧代-1，4·二氫喹啉_3_羧酸（實施例4_36)， (S)-6-(3-^ 〇 >- 氟苄基）-8-乙氧基-l-[2,2-二甲基_1-(羥基 甲基）丙基卜4•氡代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-37)， (S)-6e(3-氣氟苄基)-1-[1-(羥基甲基）丁基]-7-甲氧基 -4 _麗抑 1 λ _，4'二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-38)， 6 (3氣貌苄基）-l-((lS，2S)-l-羥基甲基-2-甲基丁基） -7 -異丙 孔I·4-氧代-1，4-二氫喹琳-3-羧酸（實施例 4-39)， 〇6_(3•氣、氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）_7-異 丙氧基氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-40)， 〇6-(3-氣_2-氟苄基）-1-(1_環己基-2-羥基乙基）-8-乙 氧基4-氧代_丨，4_二氫喹啉羧酸（實施例4_41)， (s) 6 (3-氣_2_氟苄基）_卜（卜環己基_2_羥基乙基）_7·甲 氧基4氧代二氫喹琳-3-羧酸（實施例4_42)， 〇6-(3·氣氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-7-乙 氧基4氧代-丨，4·二氫喹琳_3_羧酸（實施例4_43)， (S)-6-(3·氣_2_氟苄基）-1-(1-環己基-2-羥基乙基）-8-甲 275 315268修正本 1248928 氧基-4-氧代_1，4_二氫喹琳_3_叛酸（實施例4_4句， (3)-6-(3-氣_2-氟苄基）-8-乙氧基-1-(1-羥基甲基-2-甲基 丙基）·4·氧代-丨，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-45) ’ (S)-6-(3«•氣氟苄基^^(卜羥基甲基-2-甲基丙基）-8_ 甲氧基_4·氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4_46)， (s)4-(3-氯_2_氟苄基卜卜[丨-(羥基甲基）丁基]-8-異丙氧 基-4-氧代·」，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-47)， (S)_6兴3-氣-2_氟〒基）_8-乙氧基-卜卩·（羥基甲基）丁 基卜4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-48)， (s)-6-(3-氯_2_氟苄基(羥基甲基）丁基]_8_甲氧基 -4-氧代-1，4-二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-49)， (8)4-(3-氣-2-氟苄基）-1-(1-環己基-2_羥基乙基）-8-異 丙氧基-4-氧代-14-二氫喹啉-3-羧酸（實施例4-50)及 (S)-6-(3-氣氟苄基）_1-[2,2_二甲基_丨·（羥基曱基）丙基] _4_氧代-1，4_二氫喹啉_3_羧酸（實施例4-52)， 或其醫藥上可接受之鹽。 23·—種用作抗人類免疫缺乏病毒（HiV)劑之醫藥組成物， 包含如申請專利範圍第5至22項中任一項之4_氧代嗤 啉化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之 載劑。 24·種HIV接合酶抑制劑，包含如申請專利範圍第1至 22項中任一項之4_氧代喹琳化合物或其醫藥上可接受 之鹽作為活性成分。 25·種^几HIV劑，包含如申請專利範圍第5至22項中任 315268修正本 276 1248928 一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 活性成分。 26·—種抗HIV組成物，包含如申請專利範圍第」至u項 中任一項之4·氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽' 以及其它一或多種抗HIV活性物質作為活性成分。孤 27·—種抗HIV劑，包含如申請專利範圍第i至22項中任 一項之4-氧代喹啉化合物或其醫藥上可接受之鹽作為 活性成分，與其他抗HIV劑用於多重藥物療法。 28. —種如申請專利範圍第5至22項中任一項之‘氧代嗤 啉化合物或其醫藥上可接受之鹽之用4，係用於製造抗 HIV 劑。 29. —種如申請專利範圍第5至22項中任一項之氧代喹 啉化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於製造 HIV接合酶抑制劑。 30. :種抑制HIV接合酶之醫藥組成物，包含如申請專利 :圍第5至22項中任-項之4·氧代喹啉化合物或其醫 31二錄：接爻之鹽，以及醫藥上可接受之載劑。 以及士組’包含如申請專利範圍冑23項之醫藥組成物 項用认關θ面貝料’該書面資料陳述該組成物可用於或 須用於預防或治療HIV傳染病。 3 2·——種 会日 以β 4、，’ ，匕3如申請專利範圍第30項之醫藥組成物 相關書面資料兮查 頌_ +Α 貝杆该書面貧料陳述該組成物可用於或 /頁用於抑制HIV接合酶。 315268修正本 277
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