KR20120130185A - １,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 항 HIV제로서 유용한 신규 1,3,4,8-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다. 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.

[식에서, 각 기호는 명세서에서와 동의이다].

Description

１,３,４,８―테트라히드로―２Ｈ―피리도［１,２―ａ］피라진 유도체 및 그의 ＨＩＶ 인테그라제 저해제로서의 이용{1,3,4,8-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-A]PYRAZINE DERIVATIVE AND USE OF SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR}

본 발명은, 항 HIV제로서 유용한 신규 1,3,4,8-테트라히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물과 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물; 상기 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 항 HIV제, HIV 인테그라제 저해제 등; 상기 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 1종 이상의 다른 항 HIV 활성 물질을 조합하여 이루어지는 항 HIV제 등에 관한 것이다.

레트로바이러스에 속하는 HIV(Human Immunodeficiency Virus(type 1): 인간 면역 부전증 바이러스)는, 에이즈(AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome: 후천성 면역 부전 증후군)의 원인 바이러스이다.

HIV는, 핼퍼 T 세포, 마크로파지, 수지상 세포와 같은 CD4 양성 세포군을 표적으로 하여, 이들 면역 담당 세포를 파괴해서, 면역 부전증을 야기한다.

따라서, 에이즈의 치료 또는 예방을 위해서는, 생체 내의 HIV를 근절하거나 또는 그 증식을 억제하는 약제가 유효하다.

HIV는, 2분자의 RNA 유전자를 껍질 내에 갖고, 또한 그 껍질을 외피 단백질로 덮고 있다. RNA에는 바이러스 특유의 복수의 효소(프로테아제, 역전사 효소, 인테그라제) 등이 코드되고, 껍질 내에는 번역된 역전사 효소 및 인테그라제가, 껍질 내외에는 프로테아제가 존재한다.

HIV는 숙주 세포 내에 접촉·침입한 후, 탈각을 일으켜, 세포질 내에 RNA와 인테그라제 등의 복합체를 방출한다. 상기 RNA로부터는 역전사 효소에 의해 DNA가 전사되어, 완전 길이의 2개 쇄 DNA가 생성된다. 상기 DNA는 숙주 세포핵 내로 이행하여, 인테그라제에 의해 숙주 세포 DNA에 삽입된다. 삽입된 DNA는 숙주 세포의 폴리머라제에 의해 mRNA로 변환되고, 상기 mRNA로부터는 HIV 프로테아제 등에 의해 바이러스 형성에 필요한 다양한 단백질이 합성되어, 최종적으로 바이러스 입자가 형성되서 출아·유리한다.

HIV의 증식에는 이들 바이러스 특이적 효소가 필수로 되어 있어, 항바이러스제 개발의 타겟으로서 주목을 받고 있으며, 이미 몇 개의 항 HIV제가 개발되어 있다.

예를 들면, 역전사 효소 저해제로서, 지도부딘, 디다노신, 라미부딘 등, 프로테아제 저해제로서, 인디나비어, 넬피나비어 등이 이미 시판되고 있다.

또한, 이들 약제를 병용하는 다제 병용 요법(HAART(highly active antiretroviral therapy)라고도 불림)도 이용되며, 예를 들면, 역전사 효소 저해제(지도부딘과 라미부딘, 또는 테노포비어와 엠트리시타빈) 2제와, 비핵산계 역전사 효소 저해제(에파비렌즈), 또는 리트나비어 병용의 프로테아제 저해제(로피나비어, 포삼프레나비어, 또는 아타자나비어)와의 3제 병용 등이 임상으로 이용되어, 이들 다제 병용 요법이 에이즈 치료의 주류로 되어 오고 있다.

그러나, 이들 약제에는 간기능 장해, 현기증 등의 중추신경 장애 등의 부작용이 알려져 있는 것도 있으며, 약제에 대한 내성의 획득도 문제로 되어 있다. 그것뿐만 아니라, 다제 병용 요법에 대한 다제 내성을 나타내는 HIV의 출현도 알려져 있다.

이와 같은 상황하에, 한층 더 신규 약제의 개발, 특히 새로운 메카니즘에 의한 항 HIV제의 개발이 요구되고 있으며, 레트로바이러스에 특징적인 인테그라제가 HIV의 증식에 필수적인 효소인 점에서, 인테그라제 저해 활성을 갖는 항 HIV제의 개발이 기대되고 있다.

지금까지의 약리 연구 및 임상 결과로부터 얻어진 지견으로부터, 항 HIV제는 에이즈의 예방 및 치료에 유효하며, 특히 인테그라제 저해 활성을 갖는 화합물은 유효한 항 HIV제가 될 수 있다.

따라서, 본 발명은, 항 HIV 활성을 갖는 화합물, 특히 인테그라제 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 항 HIV 작용, 특히 인테그라제 저해 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

보다 상세하게는, 본 발명은 하기에 나타낸 바와 같다.

[1] 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물(본 명세서에서, "본 발명 화합물"이라고 약기하기도 함).

[식에서,

R¹은,

(1) C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(2) C_{3 -8} 시클로알킬기 또는

(3) 포화 단환식 헤테로환기(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환기는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가짐)

이고,

R², R³, R⁴ 및 R⁵는, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(4) 하기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(5) 시아노기

이거나, 또는

R² 및 R³은, 또는 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어,

i) C_{3 -8} 시클로알칸 또는

ii) 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 가짐)을 형성할 수도 있고,

여기서, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,

R⁶은,

(1) 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기,

(2) C_{1 -6} 알콕시기,

(3) 할로겐 원자 또는

(4) C_{3 -8} 시클로알킬기

이고,

Y는

(1) CH 또는

(2) 질소 원자

이고,

m은, 1 내지 5의 정수를 나타내며, m이 2 내지 5의 정수인 경우, R₆은, 각각 동일하거나 상이할 수도 있고,

n은, 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

그룹 A:

(a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^A1과 R^A2는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(b) 수산기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) C_{1 -6} 알킬기,

(iii) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 또는

(iv) C_{1 -6} 알킬-술포닐기

이거나, 또는

R^A3 및 R^A4는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 헤테로환(여기서, 상기 헤테로환은, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있음)을 형성할 수도 있음),

(g) 카르복실기,

(h) C_{1 -6} 알킬-술포닐기 및

(i) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기.

그룹 B:

(a) 수산기,

(b) C_{1 -6} 알콕시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기,

(d) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(e) 옥소기.]

[2] R¹이, C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)

인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[3] R¹이, C_{1 -6} 알킬기인 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[4] R¹이, C_{3 -8} 시클로알킬기로 치환된 C_{1 -6} 알킬기인 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[5] R¹이, C_{3 -8} 시클로알킬기인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[6] R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)

인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[7] R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[8] R⁶이, 할로겐 원자인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[9] Y가, CH인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[10] Y가, 질소 원자인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[11] m이, 1 또는 2인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[12] n이, 1인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[13] 하기 화학식 [I-1]로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[식에서,

R¹¹은,

(1) C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(2) C_{3 -8} 시클로알킬기

이고,

R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹은, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는,

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(3) 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,

여기서, R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,

R⁶¹은, 할로겐 원자이고,

R⁶²는, 수소 원자 또는 할로겐 원자임]

[14] R²¹이, 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,

R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이, 수소 원자인

상기 [13]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[15] R²¹이, C_{1 -6} 알킬기이고,

R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이, 수소 원자인

상기 [13]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[16] R⁴¹이, 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,

R²¹, R³¹ 및 R⁵¹이, 수소 원자인

상기 [13]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[17] R²¹이, 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,

R⁴¹이, C_{1 -6} 알킬기이고,

R³¹ 및 R⁵¹이, 수소 원자인

상기 [13]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[18] 하기 화학식 [I-2]로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[식에서,

R¹²는, C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)

이고,

R²², R³², R⁴² 및 R⁵²는, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(3) 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기,

이고,

여기서, R²², R³², R⁴² 및 R⁵²가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,

R⁶³은, 할로겐 원자이고,

R⁶⁴는, 수소 원자 또는 할로겐 원자임]

[19] R⁴²가, -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성하고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)이고,

R⁵²가, C_{1 -6} 알킬기이고,

R²² 및 R³²가, 수소 원자인

상기 [18]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[20] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[21] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[22] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[23] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[24] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[25] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[26] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[27] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[28] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[29] 하기 식:

으로 표시되는, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.

[30] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.

[31] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 항 HIV제.

[32] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 HIV 인테그라제 저해제.

[33] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 1종 이상의 다른 항 HIV 활성 물질을 조합하여 이루어지는 항 HIV제.

[34] 항 HIV제를 제조하기 위한 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.

[35] HIV 인테그라제 저해제를 제조하기 위한 상기 [1] 내지 [19] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.

[36] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 있어서의 HIV 감염증의 예방 또는 치료 방법.

[37] 1종 이상의 다른 항 HIV 활성 물질의 유효량을 포유동물에게 더 투여하는 것을 포함하는, 상기 [36]에 기재된 방법.

[38] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 있어서의 HIV 인테그라제의 저해 방법.

[39] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 항 HIV 조성물.

[40] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 HIV 인테그라제 저해용 의약 조성물.

[41] 상기 [30]에 기재된 의약 조성물, 및 당해 의약 조성물을 HIV의 치료 또는 예방의 용도로 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는, 상업 패키지.

[42] 상기 [30]에 기재된 의약 조성물, 및 당해 의약 조성물을 HIV의 치료 또는 예방의 용도로 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는, 키트.

본 발명 화합물은, HIV 인테그라제 저해 활성을 갖는 항 HIV제로서, HIV 감염증·에이즈의 예방 또는 치료에 유효한 약제가 될 수 있다. 또한, 프로테아제 저해제, 역전사 효소 저해제 등의 다른 항 HIV제와의 병용에 의해, 더욱 유효한 항 HIV제가 될 수 있다. 또한, 인테그라제에 특이적인 높은 저해 활성을 갖는 것은, 인체에 대해 안전한 부작용이 적은 약제로 될 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 각 치환기 및 각 부위의 정의는, 다음과 같다.

"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

"C_{1 -6} 알킬기"란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 헥실기 등을 들 수 있다.

"C_{1 -6} 알콕시기"란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이다. 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로필옥시기, 부톡시기, 이소부틸옥시기, tert-부틸옥시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.

"C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기"란, 그 알콕시 부위가 상기 정의의 "C_{1 -6} 알콕시기"이고, 그 알킬 부위가 상기 정의의 "C_{1 -6} 알킬기"인 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기이다. 바람직하게는 그 알콕시 부위가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 그 알킬 부위가 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기이다. C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기로는, 예를 들면, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 메톡시펜틸기, 메톡시헥실기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 에톡시펜틸기, 에톡시헥실기, 프로폭시메틸기, 프로폭시에틸기, 프로폭시프로필기, 프로폭시부틸기, 프로폭시펜틸기, 프로폭시헥실기, 부톡시메틸기, 부톡시에틸기, 부톡시프로필기, 부톡시부틸기, 부톡시펜틸기, 부톡시헥실기, 펜틸옥시메틸기, 펜틸옥시에틸기, 펜틸옥시프로필기, 펜틸옥시부틸기, 펜틸옥시펜틸기, 펜틸옥시헥실기, 헥실옥시메틸기, 헥실옥시에틸기, 헥실옥시프로필기, 헥실옥시부틸기, 헥실옥시펜틸기, 헥실옥시헥실기 등을 들 수 있다.

"C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기"란, 그 C_{1 -6} 알콕시 부위가 상기 정의의 "C_{1 -6} 알콕시기"이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기인 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기이다. 예를 들면, 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 메톡시프로폭시기, 메톡시부톡시기, 메톡시펜틸옥시기, 메톡시헥실옥시기, 에톡시메톡시기, 에톡시에톡시기, 에톡시프로폭시기, 에톡시부톡시기, 에톡시펜틸옥시기, 에톡시헥실옥시기, 프로폭시메톡시기, 프로폭시에톡시기, 프로폭시프로폭시기, 프로폭시부톡시기, 프로폭시펜틸옥시기, 프로폭시헥실옥시기, 부톡시메톡시기, 부톡시에톡시기, 부톡시프로폭시기, 부톡시부톡시기, 부톡시펜틸옥시기, 부톡시헥실옥시기, 펜틸옥시메톡시기, 펜틸옥시에톡시기, 펜틸옥시프로폭시기, 펜틸옥시부톡시기, 펜틸옥시펜틸옥시기, 펜틸옥시헥실옥시기, 헥실옥시메톡시기, 헥실옥시에톡시기, 헥실옥시프로폭시기, 헥실옥시부톡시기, 헥실옥시펜틸옥시기, 헥실옥시헥실옥시기 등을 들 수 있다.

"C_{1 -6} 알킬-카르보닐기"란, 그 C_{1 -6} 알킬 부위가 상기 정의의 "C_{1 -6} 알킬기"이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬-카르보닐기이다. 예를 들면, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 부틸카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 펜틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 1,1-디메틸프로필카르보닐기, 헥실카르보닐기 등을 들 수 있다.

"C_{1 -6} 알킬-술포닐기"란, 그 C_{1 -6} 알킬 부위가 상기 정의의 "C_{1 -6} 알킬기"이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬-술포닐기이다. 예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 1,1-디메틸프로필술포닐기, 헥실술포닐기 등을 들 수 있다.

"C_{3 -8} 시클로알킬기"란, 탄소수 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 5의 포화 시클로알킬기이고, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.

"C_{3 -8} 시클로알칸"이란, 탄소수 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 5의 포화 시클로알칸이고, 예를 들면, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.

"헤테로환"이란, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화(부분적 불포화 및 완전 불포화를 포함함) 단환식 헤테로환, 또는 상기 헤테로환끼리의 축합환, 또는 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로헥산에서 선택되는 탄소환과 상기 헤테로환과의 축합환을 의미한다.

상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환"으로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원의 포화 단환식 헤테로환 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 아제티딘, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 1,3-디옥솔란, 1,3-옥사티올란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.

상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 불포화(부분적 불포화 및 완전 불포화를 포함함) 단환식 헤테로환"으로는, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 4 내지 7원의 불포화(부분적 불포화 및 완전 불포화를 포함함) 단환식 헤테로환 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 피롤린, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 푸라잔, 피리딘, 피리미딘, 3,4-디히드로피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,3,5-트리아진, 피라졸린, 옥사졸린, 이소옥사졸린, 티아졸린, 이소티아졸린, 피란 등을 들 수 있다.

상기 "상기 헤테로환끼리의 축합환, 또는 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로헥산에서 선택되는 탄소환과 상기 헤테로환과의 축합환"으로는, 예를 들면, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 인돌리진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2-디히드로퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 프탈라진, 퀴놀리진, 푸린, 프테리딘, 인돌린, 이소인돌린, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, 1,3-벤조디옥솔란, 3,4-메틸렌디옥시피리딘, 4,5-에틸렌디옥시피리미딘, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 1,2,4-벤조트리아진 등을 들 수 있다.

R^a와 R^b가, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는 "포화 단환식 헤테로환"이란, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 포화 단환식 헤테로환을 의미하여, 예를 들면, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 7원(예, 4 내지 6원)의 포화 단환식 헤테로환 등을 들 수 있다. 상기 포화 단환식 헤테로환으로서 구체적으로는, 상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환"에서 예시한 것 중, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 것을 들 수 있다.

상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있다.

R² 및 R³이, 또는 R⁴ 및 R⁵가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 형성하는 "포화 단환식 헤테로환"이란, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환을 의미하여, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원(예, 6원)의 포화 단환식 헤테로환 등을 들 수 있다. 상기 포화 단환식 헤테로환으로서 구체적으로는, 상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환"에서 예시한 것과 마찬가지의 것을 들 수 있다.

R^A1과 R^A2가, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는 "포화 단환식 헤테로환"이란, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 포화 단환식 헤테로환을 의미하여, 예를 들면, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개(예, 1개)의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 6원의 포화 단환식 헤테로환 등을 들 수 있다. 상기 포화 단환식 헤테로환으로서 구체적으로는, 상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환"에서 예시한 것 중, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 것을 들 수 있다.

상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있다.

R^A3 및 R^A4가, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는 "헤테로환"이란, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 헤테로환을 의미하여, 예를 들면, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 6원(예, 5원)의 단환식 헤테로환, 8 내지 10원(예, 9원)의 축합환식 헤테로환 등을 들 수 있다. 상기 헤테로환으로서 구체적으로는, 상기 "헤테로환"에서 예시한 것 중, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있는 것을 들 수 있다.

상기 헤테로환은, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있다.

R¹의 "포화 단환식 헤테로환기"란, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환기를 의미하여, 예를 들면, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개(예, 1개)의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화 단환식 헤테로환기 등을 들 수 있다. 상기 포화 단환식 헤테로환기로서 구체적으로는, 상기 "탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 갖는 포화 단환식 헤테로환"에서 예시한 것 중, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 것으로 이루어지는 기 등을 들 수 있으며, 예를 들면, 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴(예, 3-테트라히드로푸릴)기, 테트라히드로티에닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 1,3-디옥솔라닐기, 1,3-옥사티올라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 디옥사닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 등이다.

"그룹 A"란, 하기 (a) 내지 (i)의 치환기군을 나타낸다.

(a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^A1과 R^A2는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(b) 수산기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) C_{1 -6} 알킬기,

(iii) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 또는

(iv) C_{1 -6} 알킬-술포닐기

이거나, 또는

R^A3 및 R^A4는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 헤테로환(여기서, 상기 헤테로환은, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있음)을 형성할 수도 있음),

(g) 카르복실기,

(h) C_{1 -6} 알킬-술포닐기 및

(i) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기.

"그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기"란, 상기 정의의 "C_{1 -6} 알킬기"가, 상기 정의의 "그룹 A"에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 것이며, 비치환의 C_{1 -6} 알킬기를 포함한다.

"그룹 B"란, 하기 (a) 내지 (e)의 치환기군을 나타낸다.

(a) 수산기,

(b) C_{1 -6} 알콕시기,

(c) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기,

(d) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(e) 옥소기.

"그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기"란, 상기 정의의 "C_{1 -6} 알킬기"가, 상기 정의의 "그룹 B"에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 것이며, 비치환의 C_{1 -6} 알킬기를 포함한다.

R^a 및 R^b, 또는 R^A1 및 R^A2에서의 "포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다"란, R^a와 R^b, 또는 R^A1과 R^A2가, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 형성하는, 상기 정의의 "포화 단환식 헤테로환"이, 상기 정의의 "그룹 B"에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 것이며, 비치환의 포화 단환식 헤테로환을 포함하는 것을 의미한다.

상기 화학식 [I]에서, 바람직한 기는 이하와 같다.

R¹은,

(1) C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(2) C_{3 -8} 시클로알킬기 또는,

(3) 포화 단환식 헤테로환기(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환기는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가짐)를 나타낸다.

R¹의 바람직한 양태로는, C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)이다.

R¹의 더욱 바람직한 양태로는, C_{1 -6} 알킬기이다.

R¹의 더욱 바람직한 다른 양태로는, C_{3 -8} 시클로알킬기로 치환된 C_{1 -6} 알킬기이다.

R¹의 바람직한 다른 양태로는, C_{3 -8} 시클로알킬기이다.

R¹의 바람직한 또 다른 양태로는,

(1) C_{1 -6} 알킬기

(당해 C_{1 -6} 알킬기는, 동일 또는 상이한 1 내지 3개의 C_{3 -8} 시클로알킬기로 치환될 수도 있음),

(2) C_{3 -8} 시클로알킬기,

(3) 포화 단환식 헤테로환기(여기서, 당해 포화 단환식 헤테로환기는, 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개(예, 1개)의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화 단환식 헤테로환기임) 등이다.

그 중에서도 바람직하게는,

메틸기, 시클로프로필메틸기, 에틸기, 1-시클로프로필에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 테트라히드로푸릴(예, 3-테트라히드로푸릴)기 등이다.

R², R³, R⁴ 및 R⁵는, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(4) 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(5) 시아노기를 나타낸다.

R², R³, R⁴ 및 R⁵의 바람직한 양태로는, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)이다.

R², R³, R⁴ 및 R⁵의 바람직한 별도의 양태로는, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이다.

R², R³, R⁴ 및 R⁵의 바람직한 또 다른 양태를, 각각 이하에 나타낸다.

R²로서 바람직하게는,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자, 또는

(ii) C_{1 -6} 알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 7원(예, 4 내지 6원)의 포화 단환식 헤테로환임)을 형성할 수도 있음),

(4) (a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자, 또는

(ii) C_{1 -6} 알킬기,

임),

(b) 수산기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) C_{1 -6} 알킬기,

(iii) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 또는

(iv) C_{1 -6} 알킬-술포닐기임), 및

(g) 카르복실기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개(예, 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 및

(5) 시아노기

이다.

R²로서 보다 바람직하게는,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 메틸기,

(ii') 에틸기,

(ii") 이소프로필기, 또는

(ii''') tert-부틸기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 아제티딘, 피롤리딘 및 모르폴린에서 선택되는 포화 단환식 헤테로환을 형성할 수도 있음),

(4) (a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자, 또는

(ii) 메틸기

임),

(b) 수산기,

(c) 메톡시기,

(c') 에톡시기,

(c") 이소프로폭시기,

(d) 메톡시에톡시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 메틸카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 1,1-디메틸프로필카르보닐기 또는 메틸술포닐기임), 및

(g) 카르복실기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3개(예, 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기, 및

(5) 시아노기

이다.

R³으로서 바람직하게는,

(1) 수소 원자, 및

(2) C_{1 -6} 알콕시기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이다.

R³으로서 보다 바람직하게는, 수소 원자, 메틸기 및 메톡시메틸기이다.

R⁴로서 바람직하게는,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) C_{1 -6} 알콕시기 및 C_{3 -8} 시클로알킬기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 7원(예, 4 내지 6원)의 포화 단환식 헤테로환임)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 (a) 수산기, (b) C_{1 -6} 알콕시기, (c) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기 및 (d) 옥소기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있음),

(4) (a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 C_1-6 알콕시기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는,

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^A1과 R^A2는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개(예, 1개)의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 4 내지 6원의 포화 단환식 헤테로환임)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 C_{1 -6} 알콕시기로 치환될 수도 있음),

(b) 수산기,

(c) C_{1 -6} 알콕시기,

(d) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) C_{1 -6} 알킬기,

(iii) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 또는

(iv) C_{1 -6} 알킬-술포닐기

이거나, 또는

R^A3 및 R^A4는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 헤테로환(여기서, 상기 헤테로환은, 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있는 4 내지 7원(예, 6원)의 단환식 헤테로환, 또는 8 내지 10원(예, 9원)의 축합환식 헤테로환임)을 형성할 수도 있음),

(g) 카르복실기,

(h) C_{1 -6} 알킬-술포닐기 및

(i) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 및

(5) 시아노기

이다.

R⁴로서 보다 바람직하게는,

(1) 수소 원자,

(2) 카르복실기,

(3) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 메톡시기 및 시클로프로필기에서 선택되는 동일 또는 상이한 1개의 치환기로 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 이소부틸기, 또는

(iii) 시클로프로필기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 모르폴린에서 선택되는 포화 단환식 헤테로환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 수산기, 메톡시기, 메톡시메틸기 및 옥소기에서 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수도 있음),

(4) (a) -CO-NR^A1R^A2

(식에서, R^A1과 R^A2는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 메톡시기로 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 이소부틸기, 또는

(iii) 시클로프로필기

이거나, 또는

R^A1과 R^A2는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 아제티딘, 피페리딘 및 모르폴린에서 선택되는 포화 단환식 헤테로환을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 메톡시기로 치환될 수도 있음),

(b) 수산기,

(c) 메톡시기,

(c') 에톡시기,

(c") 프로폭시기,

(c''') 이소프로폭시기,

(c'''') 부톡시기,

(d) 메톡시에톡시기,

(d') 에톡시에톡시기,

(d") 메톡시프로폭시기,

(d''') 메톡시이소프로폭시기,

(d'''') 이소프로폭시에톡시기,

(e) 시아노기,

(f) -NR^A3R^A4

(식에서, R^A3 및 R^A4는, 각각 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 메틸술포닐기 또는 tert-부틸술포닐기이거나, 또는

R^A3 및 R^A4는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있는 피라졸, 트리아졸(예, 1,2,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸리딘 또는 이소인돌린을 형성할 수도 있음),

(g) 카르복실기,

(h) 메틸술포닐기 및

(i) 메틸카르보닐기

에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수도 있는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기, 및

(5) 시아노기

이다.

R⁵로서 바람직하게는, 수소 원자, 및 C_{1 -6} 알콕시기 및 C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기에서 선택되는 1개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이다.

R⁵로서 보다 바람직하게는, 수소 원자, 및 메톡시기 및 메톡시에톡시기에서 선택되는 1개의 치환기로 치환되어 있을 수도 있는, 메틸기 또는 에틸기이다.

R² 및 R³은, 또는 R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어, i) C_3-8시클로알칸 또는 ii) 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 가짐)을 형성할 수도 있다.

R² 및 R³이, 또는 R⁴ 및 R⁵가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 형성하는 환으로서 바람직하게는,

i) C_{3 -8} 시클로알칸 또는

ii) 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개(예, 1 내지 3개, 바람직하게는 1개)의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원(예, 6원)의 포화 단환식 헤테로환임)이다.

R² 및 R³은, 또는 R⁴ 및 R⁵가, 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어 형성하는 환으로서 보다 바람직하게는, 시클로프로판 또는 테트라히드로피란이다.

여기서, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니다.

R⁶은,

(1) 동일 또는 상이한 1 내지 5개(예, 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기,

(2) C_{1 -6} 알콕시기,

(3) 할로겐 원자 또는

(4) C_{3 -8} 시클로알킬기

를 나타낸다.

R⁶으로서 바람직하게는, 할로겐 원자이다.

R⁶의 바람직한 다른 양태로는, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 시클로프로필기이다.

Y는

(1) CH 또는

(2) 질소 원자

를 나타낸다.

Y로서 바람직하게는, CH이다.

Y의 바람직한 다른 양태로는, 질소 원자이다.

m은, 1 내지 5의 정수를 나타내며, m이 2 내지 5의 정수인 경우, 상기 R⁶은, 각각 동일하거나 상이할 수도 있다.

m으로서 바람직하게는, 1 내지 3이다.

m으로서 보다 바람직하게는, 1 또는 2이다.

n은, 1 내지 3의 정수를 나타낸다.

n으로서 바람직하게는, 1이다.

상기 화학식 [I-1]에서, 바람직한 기는 이하와 같다.

R¹¹은,

(1) C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(2) C_{3 -8} 시클로알킬기

를 나타낸다.

R¹¹로는, 상기 식 (I)의 R¹의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R¹¹의 범위에 포함되는 것이 바람직하다.

R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹은, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는,

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(3) 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기를 나타낸다.

R²¹로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R²¹의 바람직한 다른 양태로는, 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이다. 보다 바람직하게는, C_{1 -6} 알킬기이다.

R²¹의 바람직한 또 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R²의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R²¹의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R³¹로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R³¹의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R³의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R³¹의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R⁴¹로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R⁴¹의 바람직한 다른 양태로는, 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이다. 보다 바람직하게는, C_{1 -6} 알킬기이다.

R⁴¹의 바람직한 또 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R⁴의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R⁴¹의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R⁵¹로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R⁵¹의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R⁵의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R⁵¹의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

여기서, R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니다.

R⁶¹은, 할로겐 원자를 나타낸다.

R⁶¹로서 바람직하게는, 불소 원자 및 염소 원자이다.

R⁶²는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

R⁶²로서 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자 및 브롬 원자이다.

상기 화학식 [I-2]에서, 바람직한 기는 이하와 같다.

R¹²는, C_{1 -6} 알킬기

(상기 C_{1 -6} 알킬기는,

(i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및

(ii) C_{1 -6} 알콕시기

에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)

를 나타낸다.

R¹²로서 바람직하게는, 상기 식 (I)의 R¹의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R¹²의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R²², R³², R⁴² 및 R⁵²는, 각각 동일 또는 상이하며,

(1) 수소 원자,

(2) -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 각각 동일 또는 상이하며,

(i) 수소 원자,

(ii) 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는

(iii) C_{3 -8} 시클로알킬기

이거나, 또는

R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는

(3) 상기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기를 나타낸다.

R²²로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R²²의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R²의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R²²의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R³²로서 바람직하게는, 수소 원자이다.

R³²의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R³의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R³²의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R⁴²로서 바람직하게는, -CO-NR^aR^b

(식에서, R^a와 R^b는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성하고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 상기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)이다.

R⁴²의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R⁴의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R⁴²의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

R⁵²로서 바람직하게는, C_{1 -6} 알킬기이다.

R⁵²의 바람직한 다른 양태로는, 상기 식 (I)의 R⁵의 바람직한 양태로서 예시한 것 중, R⁵²의 범위에 포함되는 것을 들 수 있다.

여기서, R²², R³², R⁴² 및 R⁵²가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니다.

R⁶³은, 할로겐 원자를 나타낸다.

R⁶³으로서 바람직하게는, 불소 원자이다.

R⁶⁴는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

R⁶⁴로서 바람직하게는, 수소 원자 및 불소 원자이다.

본 발명 화합물로는, 상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물, 및 하기의 실시예 기재의 화합물이 바람직하다.

"상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물"(이하, 본 발명 화합물이라고도 함)의 의약상 허용되는 염이란, 본 발명 화합물과 무독의 염을 형성하는 것이면 어떠한 염일 수도 있고, 예를 들면, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.

무기산과의 염으로서, 예를 들면, 염산, 질산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 염을 들 수 있다.

유기산과의 염으로서, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.

무기염기와의 염으로서, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염 등을 들 수 있다.

유기염기와의 염으로서, 예를 들면, 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린, 콜린, 신코닌, 메글루민 등과의 염을 들 수 있다.

아미노산과의 염으로서, 예를 들면, 리신, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.

자체 공지된 방법에 따라서, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물과, 무기염기, 유기염기, 무기산, 유기산 또는 아미노산을 반응시킴으로써, 각각의 염을 얻을 수 있다.

본 발명에서, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물의 의약상 허용되는 염으로서 바람직하게는, 염산과의 염(예, 1염산염, 2염산염), 브롬화수소산과의 염(예, 1브롬화수소산염, 2브롬화수소산염), 나트륨염이다.

"용매화물"이란, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 의약상 허용되는 그의 염에, 용매의 분자가 배위한 것이고, 수화물(함수물이라고도 함)도 포함된다. 용매화물은, 의약상 허용되는 용매화물이 바람직하고, 예를 들면, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물의 1수화물, 1/2수화물, 2수화물, 나트륨염의 1수화물, 1메탄올화물, 1에탄올화물, 1아세토니트릴화물, 2염산염의 2/3에탄올화물 등을 들 수 있다.

자체 공지된 방법에 따라서, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 의약상 허용되는 그의 염의 용매화물을 얻을 수 있다.

또한, 상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물에서는, 다양한 이성체가 존재할 수 있다. 예를 들면, 기하 이성체로서 E체 및 Z체가 존재하고, 또한 비대칭 탄소 원자가 존재하는 경우는, 이들에 기초하는 입체 이성체로서의 거울상 이성체 및 디아스테레오머가 존재한다. 또한, 축 비대칭이 존재하는 경우는, 이들에 기초하는 입체 이성체가 존재한다. 경우에 따라서는 호변 이성체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위에는 이들 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명 화합물에서는, 다양한 이성체, 부산물, 대사물, 프로드러그로부터 단리·정제된 것이 바람직하고, 순도가 90% 이상인 것이 바람직하고, 95% 이상인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물은, 결정 또는 비정질(아몰퍼스)일 수도 있다.

또한, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물은, 동위 원소(예를 들면, ³H, ¹⁴C, ³⁵S 등)로 표지되어 있을 수도 있다.

화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물로는, 실질적으로 정제된 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 80% 이상의 순도로 정제된 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이다.

본 발명에서는, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물의 프로드러그도 또한 유용한 약제가 될 수 있다.

"프로드러그"란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지며, 생체에 투여된 후, 예를 들면, 가수분해, 가용매분해, 또는 생리적 조건하에서 분해함으로써, 원래의 화합물로 복원하여 본래의 약효를 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이며, 공유 결합에 의하지 않는 복합체 및 염도 생각할 수 있다.

프로드러그는, 예를 들면, 경구 투여에서의 흡수 개선을 위해, 또는 표적 부위에 대한 타겟팅을 위해 이용된다.

수식 부위로는 본 발명 화합물 중의 수산기, 카르복실기, 아미노기 등의 반응성이 높은 관능기 등을 들 수 있다.

수산기의 수식기로서 구체적으로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소부티릴기, 피발로일기, 팔미토일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 디메틸카르바모일기, 디메틸아미노메틸카르보닐기, 술포기, 알라닐기, 푸마릴기 등을 들 수 있다. 또한, 나트륨염화한 3-카르복시벤조일기, 2-카르복시에틸카르보닐기 등을 들 수 있다.

카르복실기의 수식기로서 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 피발로일옥시메틸기, 카르복시메틸기, 디메틸아미노메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기, 벤질기, 페닐기, o-톨릴기, 모르폴리노에틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, 프탈리딜기 등을 들 수 있다.

아미노기의 수식기로서 구체적으로는, 헥실카르바모일기, 3-메틸티오-1-(아세틸아미노)프로필카르보닐기, 1-술포-1-(3-에톡시-4-히드록시페닐)메틸기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기 등을 들 수 있다.

"의약 조성물"로는, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 트로키제, 시럽제, 유제, 현탁제 등의 경구제, 또는 외용제, 좌제, 주사제, 점안제, 경비제, 경폐제 등의 비경구제를 들 수 있다.

본 발명 의약 조성물(예, 항 HIV 조성물, HIV 인테그라제 저해용 의약 조성물 등)은, 의약 제제의 기술분야에서 자체 공지된 방법에 따라, 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을, 적어도 1종 이상의 의약상 허용되는 담체 등과 적절하게 적량 혼합 등을 함으로써 제조된다. 상기 의약 조성물 중의 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 함량은, 제형, 투여량 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 조성물 전체의 0.1 내지 100중량%이다.

"의약상 허용되는 담체"로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있으며, 예를 들면, 고형 제제에서의 부형제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 활택제 등, 또는 액상 제제에서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한 필요에 따라서, 보존제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 첨가물이 이용된다.

"부형제"로는, 예를 들면, 젖당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 옥수수전분, 덱스트린, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

"붕괴제"로는, 예를 들면, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스 등을 들 수 있다.

"결합제"로는, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 결정 셀룰로오스, 백당, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 카르멜로오스나트륨, 아라비아 고무 등을 들 수 있다.

"유동화제"로는, 예를 들면, 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘 등을 들 수 있다.

"활택제"로는, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크 등을 들 수 있다.

"용제"로는, 예를 들면, 정제수, 에탄올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.

"용해 보조제"로는, 예를 들면, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

"현탁화제"로는, 예를 들면, 염화벤즈알코늄, 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 프로필렌글리콜, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 모노스테아르산글리세린 등을 들 수 있다.

"등장화제"로는, 예를 들면, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, D-만니톨 등을 들 수 있다.

"완충제"로는, 예를 들면, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.

"무통화제"로는, 예를 들면, 벤질알코올 등을 들 수 있다.

"보존제"로는, 예를 들면, 파라히드록시벤조산에틸, 클로로부탄올, 벤질알코올, 데히드로아세트산나트륨, 소르브산 등을 들 수 있다.

"항산화제"로는, 예를 들면, 아황산나트륨, 아스코르브산 등을 들 수 있다.

"착색제"로는, 예를 들면, 식용 색소(예, 식용 적색 2호 또는 3호, 식용 황색 4호 또는 5호 등), β-카로텐 등을 들 수 있다.

"감미제"로는, 예를 들면, 사카린나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐 등을 들 수 있다.

본 발명 의약 조성물은, 인간은 물론, 인간 이외의 포유동물(예, 마우스, 래트, 햄스터, 몰모트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 소, 말, 양, 원숭이 등)에 대해서도, 경구적 또는 비경구적(예, 국소, 직장, 정맥 투여 등)으로 투여할 수 있다. 투여량은, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 성인의 환자(체중: 약 60kg)에 경구 투여하는 경우의 투여량은, 유효 성분인 본 발명 화합물로서, 1일당 통상 약 1mg 내지 1g의 범위이다. 이들 양을 1회 내지 수회에 나눠 투여할 수 있다.

상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물은, HIV 인테그라제를 저해하기 때문에, HIV 감염증의 치료제 또는 예방제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

"HIV 인테그라제를 저해한다"란, HIV 인테그라제로서의 기능을 특이적으로 저해하여 그의 활성을 소실 또는 감약시키는 것을 의미하여, 예를 들면, 후술하는 시험예 1의 조건에 기초해서, HIV 인테그라제의 기능을 특이적으로 저해하는 것을 의미한다. "HIV 인테그라제를 저해한다"로서, 바람직하게는 "인간 HIV 인테그라제를 저해한다"이다. "HIV 인테그라제 저해제"로서, 바람직하게는 "인간 HIV 인테그라제 저해제"이다.

상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을, 의약 분야에서 행해지고 있는 일반적인 방법으로, 1제 또는 복수의 다른 약제(이하, 병용 약제라고도 함)와 조합하여 사용(이하, 병용이라고도 함)할 수 있다.

상기 화학식 [I], 화학식 [I-1] 및 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않으며, 이것들을 투여 대상에 대해 배합제로서 투여할 수도 있고, 양 제제를 동시에 또는 일정한 간격을 두고 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 병용 약제로 이루어지는 키트인 것을 특징으로 하는 의약으로서 이용할 수도 있다. 병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 투여량에 준하면 되며, 투여 대상, 질환, 증상, 제형, 투여 루트, 투여 시간, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 병용 약제의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물과 병용 약제가 조합되어 있으면 된다.

항 HIV제는, 일반적으로 일시적인 바이러스 증식의 억제만이 아니라, 다시 바이러스가 증식하지 않도록 그 효과를 지속시키는 것이 필요하다. 따라서, 장기간 투여가 필요하게 되며, 또한 야간 등의 장시간에 걸쳐 효과를 지속시키기 위해서는 1회의 투여량을 많게 해야만 하는 경우도 많다. 이들 장기간·대량 투여는, 부작용이 생길 위험성을 증가시킨다.

따라서, 본 발명 화합물에서는, 바람직한 양태의 하나로서 경구 투여에 의한 흡수성이 높은 것을 들 수 있으며, 또한 투여된 화합물의 혈중 농도가 장시간 유지되는 것을 들 수 있다.

그 밖에도, 본 발명 화합물이 바람직한 양태로서, 약리 활성이 좋은 화합물(예를 들면, HIV 인테그라제에 대한 저해 활성이 높은 화합물, 항 HIV 활성이 높은 화합물), 생체 이용률이 좋은 화합물(예를 들면, 세포막 투과성이 높은 화합물, 대사 효소에 대해 안정적인 화합물, 단백에 대한 결합률이 낮은 화합물 등), G140S/Q148H 변이를 갖는 HIV에 대하여 항 HIV 활성을 갖는 화합물 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 중에서는, 약리 활성이 높고(구체적으로는, HIV 인테그라제 저해 활성의 IC₅₀이 0.1μM 미만, 바람직하게는 0.01μM 미만), 또한 경구 흡수성이 높으며, 또한 투여된 화합물의 혈중 농도가 장시간 유지되는 화합물이 더욱 바람직하다.

상기한 바와 같은 화합물을 사용함으로써, 본 발명 화합물의 인간에 대한 투여시, 투여량, 또는/및 투여 횟수를 줄이는 것이 기대된다. 바람직한 투여 횟수는 1일 2회 이하이고, 더욱 바람직하게는 1일 1회 이하(예를 들면, 1일 1회, 2일에 1회 등)이다.

본 발명 화합물은, HIV에 의한 바이러스 혈증의 개선 및/또는 그 개선 상태의 유지, 바이러스 감염증, 특히 HIV 감염증의 예방, 치료 및/또는 그 개선 상태의 유지에 사용될 수 있다.

"치료", "개선" 또는 "효과"의 지표로는, 체내, 특히 혈중의 바이러스량의 감소, 또한 HIV RNA량의 감소를 들 수 있다.

"HIV 감염증의 예방"이란, HIV 감염의 의심이 되는 사람 또는 가능성이 있는 사람(수혈에 의한 감염, 모자 감염에 의한 감염)에 대하여, 약제를 투여하는 것 등을 들 수 있다.

"에이즈의 예방"이란, 예를 들면, 검사 등에 의해 HIV가 검출된 사람으로서 에이즈의 증상이 나타나지 않은 사람에 대해 약제를 투여하는 것; 에이즈의 치료 후, 그 증상이 개선된 사람으로서 HIV가 근절되지 않고 에이즈의 재발이 걱정되는 사람에 대해 약제를 투여하는 것; 감염의 위험성을 우려하여 HIV 감염 전에 약제를 투여하는 것 등을 들 수 있다.

다제 병용 요법에 이용되는 "다른 항 HIV제" 및 "다른 항 HIV 활성 물질"로는, 항 HIV 항체 또는 그 밖의 항체, HIV 백신 또는 그 밖의 백신, 인터페론, 인터페론 아고니스트 등의 면역 증강제, HIV 리보자임, HIV 안티센스약, HIV 역전사 효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 인테그라제 저해제, 바이러스가 인식하는 숙주 세포의 수용체(CD4, CXCR4, CCR5 등)와 바이러스와의 결합 저해제(CCR5 길항제 등), DNA 폴리머라제 저해제 또는 DNA 합성 저해제, HIVp24에 작용하는 약제, HIV 융합 저해제, IL-2 아고니스트 또는 길항제, TNF-α 길항제, α-글루코시다아제 저해제, 푸린뉴클레옥시드포스포릴라아제 저해제, 아폽토시스 아고니스트 또는 저해제, 콜린에스테라아제 저해제, 면역 조절약 등을 들 수 있다.

HIV 역전사 효소 저해제로서 구체적으로는, 레트로비어(R)(지도부딘), 에피비어(R)(라미부딘), 제리트(R)(사닐부딘), 바이덱스(R)(디다노신), 히비드(R)(잘시타빈), 지아겐(R)(황산아바카비어), 바이라문(R)(네비라핀), 스토크린(R)(에파비렌즈), 레스크립터(R)(메실산델라비르딘), 컴비비어(R)(지도부딘+라미부딘), Trizivir(R)(황산아바카비어+라미부딘+지도부딘), 또한 Coactinon(R)(에미비린), Phosphonovir(R), Coviracil(R), alovudine(3'-플루오로-3'-디옥시티미딘), Thiovir(티오포스포노포름산), 카프라비린(5-[(3,5-디클로로페닐)티오]-4-이소프로필-1-(4-피리딜메틸)이미다졸-2-메탄올카르밤산), Tenofovir disoproxil 푸마르산염((R)-[[2-(6-아미노-9H-푸린-9-일)-1-메틸에톡시]메틸]포스폰산비스(이소프로폭시카르보닐옥시메틸)에스테르푸마르산염), DPC-083((4S)-6-클로로-4-[(1E)-시클로프로필에테닐]-3,4-디히드로-4-트리플루오로메틸-2(1H)-퀴나졸리논), DPC-961((4 S)-6-클로로-4-(시클로프로필에티닐)-3,4-디히드로-4-(트리플루오로메틸)-2(1H)-퀴나졸리논), DAPD((-)-β-D-2,6-디아미노푸린디옥솔란), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirine, UC-781, emtricitabine, alovudine, Phosphazid, BCH-10618, DPC-083, Etravirine, BCH-13520, MIV-210, Abacavir sulfate/lamivudine, GS-7340, GW-5634, GW-695634, TMC-278 등을 들 수 있다. 여기서, (R)은 등록상표를 나타내고(이하 마찬가지임), 기타 약제 명칭은 일반명을 나타낸다.

또한, HIV 프로테아제 저해제로서 구체적으로는, 크릭시반(R)(황산인디나비어에탄올 부가물), 사퀴나비어, 인비라제(R)(메실산사퀴나비어), 노르비어(R)(리토나비어), 비라셉트(R)(메실산넬피나비어), 로피나비어, 프로제(R)(암프레나비어), 칼레트라(R)(리트나비어+로피나비어), 또한 mozenavir dimesylate([4R-(4α,5α,6β)]-1,3-비스[(3-아미노페닐)메틸]헥사히드로-5,6-디히드록시-4,7-비스(페닐메틸)-2H-1,3-디아제핀-2-온 2메탄술폰산염), tipranavir(3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6-페닐에틸-6-프로필-2H-피란-3-일]프로필]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘술폰산아미드), lasinavir(N-[5(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4(S)-히드록시-6-페닐-2(R)-(2,3,4-트리메톡시벤질)헥사노일]-L-발린 2-메톡시에틸렌아미드), KNI-272((R)-N-tert-부틸-3-[(2S,3S)-2-히드록시-3-N-[(R)-2-N-(이소퀴놀린-5-일옥시아세틸)아미노-3-메틸티오프로파노일]아미노-4-페닐부타노일]-5,5-디메틸-1,3-티아졸리딘-4-카르복사미드), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfullerene, MK-944A(MK944(N-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-[4-(2-벤조[b]푸라닐메틸)-2(S)-(tert-부틸카르바모일)피페라진-1-일]펜타나미드)+황산인디나비어), JE-2147([2(S)-옥소-4-페닐메틸-3(S)-[(2-메틸-3-옥시)페닐카르보닐아미노]-1-옥사부틸]-4-[(2-메틸페닐)메틸아미노]카르보닐-4(R)-5,5-디메틸-1,3-티아졸), BMS-232632((3S,8S,9S,12S)-3,12-비스(1,1-디메틸에틸)-8-히드록시-4,11-디옥소-9-(페닐메틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-2,5,6,10,13-펜타아자테트라데칸디카르복실산 디메틸에스테르), DMP-850((4R,5S,6S,7R)-1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일메틸)-4,7-디벤질-3-부틸-5,6-디히드록시퍼히드로-1,3-디아제핀-2-온), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sodium, Fosamprenavir calcium, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 등을 들 수 있다.

또한, HIV 인테그라제 저해제로서, S-1360, L-870810 등, DNA 폴리머라제 저해제 또는 DNA 합성 저해제로서, 포스카비어(R), ACH-126443(L-2',3'-디데히드로-디데옥시-5-플루오로시티딘), 엔데카비어((1S,3S,4S)-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]구아닌), calanolide A([10R-(10α,11β,12α)]-11,12-디히드로-12-히드록시-6,6,10,11-테트라메틸-4-프로필-2H,6H,10H-벤조[1,2-b:3,4-b':5,6-b"]트리피란-2-온), calanolide B, NSC-674447(1,1'-아조비스포름아미드), Iscador(viscum album 추출물), Rubitecan 등, HIV 안티센스약으로서, HGTV-43, GEM-92 등, 항 HIV 항체 또는 그 밖의 항체로서, NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355(CD4 항체), AGT-1, PRO-140(CCR5 항체), Anti-CTLA-4MAb 등, HIV 백신 또는 그 밖의 백신으로서, ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), HIV gp41 백신, HIV gp120 백신, HIV gp140 백신, HIV gp160 백신, HIV p17 백신, HIV p24 백신, HIV p55 백신, AlphaVaxVector System, canarypox gp160 백신, AntiTat, MVA-F6 Nef 백신, HIV rev 백신, C4-V3 펩티드, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, Antiferon(인터페론-α 백신) 등, 인터페론 또는 인터페론 아고니스트로서, 스미페론(R), MultiFeron(R), 인터페론-τ, Reticulose, 인간 백혈구 인터페론 α 등, CCR5 길항제로서 SCH-351125 등, HIVp24에 작용하는 약제로서, GPG-NH2(글리실-프롤릴-글리신아미드) 등, HIV 융합 저해제로서, FP-21399(1,4-비스[3-[(2,4-디클로로페닐)카르보닐아미노]-2-옥소-5,8-디나트륨술포닐]나프틸-2,5-디메톡시페닐-1,4-디히드라존), T-1249, Synthetic Polymeric Construction No3, pentafuside, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtide 등, IL-2 아고니스트 또는 길항제로서, 인터루킨-2, 임네스(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) 등, TNF-α 길항제로서, Thalomid(R)(탈리도마이드), 레미케이드(R)(인플릭시맙), 황산화커들란 등, α-글루코시다아제 저해제로서, Bucast(R) 등, 푸린뉴클레옥시드포스포릴라아제 저해제로서, 펠데신(2-아미노-4-옥소-3H, 5H-7-[(3-피리딜)메틸]피롤로[3,2-d]피리미딘) 등, 아폽토시스 아고니스트 또는 저해제로서, 아킨Z(R), Panavir(R), Coenzyme Q10(2-데카(3-메틸-2-부테닐렌)-5,6-디메톡시-3-메틸-p-벤조퀴논) 등, 콜린에스테라아제 저해제로서, Cognex(R) 등, 면역 조절약으로서, Imunox(R), Prokine(R), Met-enkephalin(6-de-L-아르기닌-7-de-L-아르기닌-8-de-L-발린아미드-아드레놀핀), WF-10(테트라클로로데카옥시드의 10배 희석액), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602, JTK-303(Elvitegravir) 등을 들 수 있다.

그 밖에, 뉴로트로핀(R), 라이다콜(R), 앤서20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R), PRO-2000, RevM10 유전자, HIV 특이적 세포 장해성 T 세포(CTL 면역 치료, ACTG 프로토콜 080 치료, CD4-ζ 유전자 치료), SCA 결합 단백, RBC-CD4 복합체, Motexafin gadolinium, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), Glyminox vaginal gel, 라우릴황산나트륨, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 1종 이상(예, 1 또는 2종)의 다른 항 HIV 활성 물질(다른 항 HIV제라고도 함)을 조합하여, 항 HIV제 등으로 할 수 있으며, HIV 감염증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본 발명 화합물과의 다제 병용 요법에 이용되는 "다른 항 HIV제" 및 "다른 항 HIV 활성 물질"로서 바람직하게는, HIV 역전사 효소 저해제 및 HIV 프로테아제 저해제이다. 2제 또는 3제, 또는 그 이상의 약제를 병용할 수 있는데, 이때, 작용 메카니즘이 서로 다른 약제의 조합은 바람직한 양태의 하나이다. 또한, 부작용이 중복되지 않는 약제의 선택이 바람직하다.

구체적인 약제의 조합으로는, 에파비렌즈, 테노포비어, 엠트리시타빈, 인디나비어, 넬피나비어, 아타자나비어, 리트나비어+인디나비어, 리트나비어+로피나비어, 리트나비어+사퀴나비어, 디다노신+라미부딘, 지도부딘+디다노신, 스타부딘+디다노신, 지도부딘+라미부딘, 스타부딘+라미부딘, 테노포비어+엠트리시타빈으로 이루어지는 군과 본 발명 화합물의 조합을 들 수 있다(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). 특히 바람직하게는, 에파비렌즈, 인디나비어, 넬피나비어, 테노포비어, 엠트리시타빈, 지도부딘, 라미부딘과의 조합에 의한 2제 병용, 및 지도부딘+라미부딘, 테노포비어+라미부딘, 테노포비어+지도부딘, 테노포비어+에파비렌즈, 테노포비어+넬피나비어, 테노포비어+인디나비어, 테노포비어+엠트리시타빈, 엠트리시타빈+라미부딘, 엠트리시타빈+지도부딘, 엠트리시타빈+에파비렌즈, 엠트리시타빈+넬피나비어, 엠트리시타빈+인디나비어, 넬피나비어+라미부딘, 넬피나비어+지도부딘, 넬피나비어+에파비렌즈, 넬피나비어+인디나비어, 에파비렌즈+라미부딘, 에파비렌즈+지도부딘, 에파비렌즈+인디나비어와의 조합에 의한 3제 병용이다.

병용 투여의 경우, 본 발명 화합물을, 병용하는 약제(이하, 병용약이라고 함)와 동시에 투여하거나 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 병용 투여의 경우, 본 발명 화합물과 병용약을 함유하여 이루어지는 의약 조성물로서 투여할 수도 있고, 또는 본 발명 화합물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물과, 병용약을 함유하여 이루어지는 의약 조성물을 별도로 투여할 수도 있다. 본 발명 화합물과 병용약의 투여 경로는 동일하거나 상이할 수도 있다.

병용 투여의 경우, 본 발명 화합물을, 1회에 0.01mg 내지 1g의 범위의 투여량으로, 1일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또는, 보다 적은 투여량으로 투여할 수도 있다. 병용약은, HIV 감염증의 예방 또는 치료에 사용되는 경우의 통상의 투여량, 예를 들면 1회에 0.01mg 내지 0.3g의 범위의 투여량으로 투여할 수 있다. 또는, 보다 적은 투여량으로 투여할 수도 있다.

다음으로, 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 제조 방법에 한정되는 것이 아님은 물론이다. 본 발명 화합물을 제조함에 있어서, 반응의 순서는 적절하게 변경할 수 있다. 합리적이라고 생각되는 공정 또는 치환 부위부터 반응을 행하면 된다. 또한, 각 공정 사이에 적절하게 치환기 변환(치환기의 변환 또는 한층 더 수식) 공정이 삽입되어 있을 수도 있다. 반응성 관능기가 있는 경우는, 적절하게 보호, 탈보호를 행하면 된다. 또한, 반응의 진행을 촉진하기 위해서, 예시한 시약 이외의 시약을 적절하게 사용할 수 있다. 또한, 제조 방법 미기재의 원료 화합물은 시판되고 있거나 또는 기지의 합성 반응을 조합하여 용이하게 제조 가능한 화합물이다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등의 관용되는 통상법으로 정제할 수 있는데, 경우에 따라서는, 단리 정제하지 않고 다음 공정으로 진행할 수 있다.

이하의 제조 방법에서, "실온"이란 1 내지 40℃를 의미한다.

제조 방법 I

제조 방법 I-1

하기의 제조 방법 I-3에서의 화합물 [I-3-1] 중, Y가 CH인 화합물 [I-1-6]은, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^11a 및 R^11c는, 동일 또는 상이하며, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, R^11b는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실기의 보호기이고, X^11a는, 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

화합물 [I-1-1]의 카르복실기에, 기지의 방법에 의해 보호기를 도입함으로써 화합물 [I-1-2]를 얻을 수 있다.

예를 들면, R^11b가 메틸기인 경우는, 저온 내지 실온 조건하에, 테트라히드로푸란(THF), 톨루엔, 메탄올, 에탄올 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 화합물 [I-1-1]을 트리메틸실릴디아조메탄과 반응시킴으로써, 화합물 [I-1-2]를 얻을 수 있다.

제2 공정

화합물 [I-1-2]에, 기지의 방법에 의해 할로겐 원자 X^11a를 도입함으로써, 화합물 [I-1-3]을 얻을 수 있다.

예를 들면, X^11a가 브롬 원자인 경우는, 실온 내지 가열 조건하에, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산 등의 용매 중, 화합물 [I-1-2]를 브롬화 시약(예, 브롬, 트리메틸페닐암모늄트리브로마이드 등)과 반응시킴으로써, 화합물 [I-1-3]을 얻을 수 있다.

제3 공정

화합물 [I-1-3]의 수산기에, 기지의 방법에 의해 보호기를 도입함으로써, 화합물 [I-1-4]를 얻을 수 있다.

예를 들면, R^11c가 벤질기인 경우는, 실온 내지 가열 조건하에, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, THF, 톨루엔 등의 용매 중, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 인산수소나트륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 리튬디이소프로필애시드(LDA) 등의 염기의 존재하에, 화합물 [I-1-3]을 벤질할라이드(예, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 등)와 반응시킴으로써, 화합물 [I-1-4]를 얻을 수 있다.

제4 공정

화합물 [I-1-4]를 실온 내지 가열 조건하에, DMF, DMA, 아세토니트릴, 톨루엔, 1,4-디옥산 등의 용매 중, 팔라듐 촉매(예, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등) 존재하에, 화합물 [I-1-5]와 커플링 반응시킴으로써, 화합물 [I-1-6]을 얻을 수 있다. 바람직하게 반응을 진행시키기 위해서, 배위자(예, 트리(2-푸릴)포스핀, 트리부틸포스핀 등)를 더 첨가할 수도 있다.

예를 들면, n이 1인 화합물 [I-1-5]는, 후술하는 참고예 1의 공정 1R-2 및 공정 1R-3과 마찬가지로 하여 얻을 수 있다.

제조 방법 I-2

하기제조 방법 I-3에서의 화합물 [I-3-1] 중, Y가 질소 원자이고, R^13b가 에틸기인 화합물 [I-2-9]는, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^12a는, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, R^12b는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실기의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

화합물 [I-2-1]을, -78℃ 내지 실온 조건하에, DMF, DMA, 디메틸술폭시드(DMSO), THF, 톨루엔 등의 용매 중, 수소화나트륨, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS) 등의 염기의 존재하에, 화합물 [I-2-2]와 반응시킴으로써, 화합물 [I-2-3]을 얻을 수 있다.

제2 공정

화합물 [I-2-3]을, 실온 내지 가온 조건하에, DMF, 아세토니트릴, THF, 클로로포름, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 톨루엔 등의 용매 중, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈과 반응시킴으로써, 화합물 [I-2-4]를 얻을 수 있다.

제3 공정

화합물 [I-2-4]를 -78℃ 내지 실온 조건하에, DMF, DMA, DMSO, THF, 톨루엔 등의 용매에 용해한 용액에, 수소화나트륨, LDA, LHMDS 등의 염기를 가하고, 또한 화합물 [I-2-5]와 반응시킨 후, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등으로 처리함으로써, 화합물 [I-2-6]을 얻을 수 있다.

제4 공정

화합물 [I-2-6]의 카르복실기의 보호기 R^12b를, 기지의 방법에 의해 탈보호함으로써, 화합물 [I-2-7]을 얻을 수 있다. 예를 들면, 보호기가 tert-부틸기의 경우, 저온 내지 가온 조건하에, 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, THF, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, DMSO, DMF, DMA, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 삼염화알루미늄, 염산, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재하에, 화합물 [I-2-6]을 교반함으로써 화합물 [I-2-7]을 얻을 수 있다.

제5 공정

화합물 [I-2-7]을, 기지의 방법에 의해 산 클로라이드로 하고, 또한 화합물 [I-2-8]과 반응시킴으로써, 화합물 [I-2-9]를 얻을 수 있다. 구체적으로는, 화합물 [I-2-7]을, 저온 내지 실온 조건하에, 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, THF 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 경우에 따라서는, 촉매량의 DMF 존재하에, 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 삼염화인 등의 염소화제에 의해 산 클로라이드로 하여, 화합물 [I-2-8]과 반응시킴으로써 화합물 [I-2-9]를 얻을 수 있다.

제조 방법 I-3

상기 화학식 [I]로 표시되는 화합물은, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^13a는, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, R^13b는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실기의 보호기이고, R^13c는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등의 아미노기의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

화합물 [I-3-1]을, 실온 내지 가온 조건하에, 클로로포름, 디클로로메탄, DMF, DMA, DMSO, 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, THF, 톨루엔, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 미리 기지의 방법에 의해 화합물 [I-3-2]의 아미노기의 보호기 R^13c를 탈보호한 것을 반응시켜, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 디아자비시클로운데센, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 염기의 존재하에 환화시킴으로써, 화합물 [I-3-3]을 얻을 수 있다. 또한, 환화 반응은, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 염산, 브롬화수소, 인산, 황산 등의 산 존재하에서도 행할 수 있다.

제2 공정

화합물 [I-3-3]의 수산기의 보호기 R^13a를 기지의 방법에 의해 탈보호함으로써, 화합물 [I]을 얻을 수 있다. 예를 들면, 보호기가 벤질기인 경우, 저온 내지 실온 조건하에, 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 물 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 염산, 황산, 브롬화수소, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 산 존재하에 화합물 [I-3-3]을 교반함으로써, 화합물 [I]을 얻을 수 있다. 상기 산이 용매로서 기능할 수도 있다.

제조 방법 I-4

상기 제조 방법 I-3에서의 화합물 [I-3-2](이하의 화합물 [I-4-3]에 대응함)는, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^14a는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등의 아미노기의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, 화합물 [I-4-1]을, 저온 내지 가온 조건하에, THF, 염화메틸렌, 클로로포름, DMF, 아세트산에틸, 톨루엔 등의 단독 또는 혼합 용매 중, 트리페닐포스핀, 디페닐(2-피리딜)포스핀, 트리부틸포스핀, 트리 tert-부틸포스핀 등의 인 시약, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등의 아조 화합물의 존재하에, 프탈이미드와 반응함으로써 얻어진 화합물을, 또한 히드라진을 이용하여 프탈로일기를 제거함으로써, 아민 화합물 [I-4-2]로 할 수 있다.

제2 공정

화합물 [I-4-2]를 저온 내지 실온 조건하에, DMF, 아세토니트릴, THF, 클로로포름, 아세트산에틸, 염화메틸렌, 톨루엔 등의 용매 중, 케톤 화합물 또는 알데히드 화합물과 반응시키고, 또한 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제의 존재하에 교반함으로써, 화합물 [I-4-2]의 아미노기에 치환기 R¹을 도입하여, 화합물 [I-4-3]으로 할 수 있다.

제조 방법 I-5

상기 제조 방법 I-3에서의, 화합물 [I-3-2] 중, 특히 R²와 R³이 각각 수소 원자이고, R⁴와 R⁵ 중 어느 한쪽이 카르복실기 또는 -CO-NR^aR^b(식에서, R^a 및 R^b는 상술한 바와 같음)이고, 다른 쪽이 상술한 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기인 화합물은, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^15a는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등의 아미노기의 보호기이고, R^15b는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실기의 보호기이고, R^15c는, 상술한 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

시판의 화합물로부터, 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는 화합물 [I-5-1]의 수산기를, 클로로크롬산피리디늄, 이 크롬산피리디늄 등의 산화크롬-피리딘 착체나 산화크롬, 탄산은, 이산화망간 등의 금속 산화제나, 염화옥살릴, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 아세트산, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 삼산화황-피리딘 착체 등의 각종 DMSO 활성화제를 이용한 DMSO 산화, Dess-Martin 산화 등의, 기지의 방법을 이용해서 산화하여 알데히드기로 함으로써, 화합물 [I-5-2]를 얻을 수 있다.

제2 공정

제조 방법 I-4의 제2 공정과 마찬가지의 조건으로, 화합물 [I-5-2]의 알데히드기를 환원적 아미노화함으로써, 화합물 [I-5-3]을 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 [I-5-3]을 기출의 방법에 의해 환화한 후, 카르복실기의 보호기 R^15b를 기지의 방법으로 탈보호함으로써, 또한 필요에 따라서 기지의 방법에 의해 아민 화합물과 반응시킴으로써, 목적 화합물로 할 수 있다.

제조 방법 II

제조 방법 II-1

상기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 중 Y가 CH인 화합물 [II-1-6]은, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^21a는, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, R^21b는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등의 아미노기의 보호기이고, X^21a는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, p-톨루엔술포닐옥시기(OTs), 메탄술포닐옥시기(OMs), 트리플루오로메탄술포닐옥시기(OTf) 등의 탈리기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

화합물 [II-1-1]을, 저온 내지 가온 조건하에, 기지의 방법에 의해 산 클로라이드로 하여, 화합물 [II-1-2]와 반응시킨 후, 아미노기의 보호기 R^21b를 탈보호하고, 또한 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산수소나트륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 교반함으로써, 화합물 [II-1-3]을 얻을 수 있다.

또한, 화합물 [II-1-2]는, 제조 방법 I-4와 마찬가지의 방법으로 얻을 수 있다.

제2 공정

화합물 [II-1-3]에 기지의 방법에 의해 탈리기 X^21a를 도입함으로써, 화합물 [II-1-4]를 얻을 수 있다.

예를 들면, 탈리기 X^21a가 브롬 원자인 경우, 제조 방법 I-1의 제2 공정과 마찬가지의 방법을 이용하여, 화합물 [II-1-3]에 브롬 원자를 도입함으로써 화합물 [II-1-4]를 얻을 수 있다.

제3 공정

화합물 [II-1-4]에 화합물 [II-1-5]를 제조 방법 I-1의 제4 공정과 마찬가지의 방법으로 반응시키고, 또한 수산기의 보호기 R^21a를 제조 방법 I-3의 제2 공정과 마찬가지의 방법으로 탈보호함으로써, 화합물 [II-1-6]을 얻을 수 있다.

제조 방법 II-2

상기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 중, 특히 R²와 R³이 각각 수소 원자이고, R⁴와 R⁵ 중 어느 한쪽이 -NR^A3R^A4(식에서, R^A3 및 R^A4는 상술한 바와 같음)로 치환된 메틸기이고, 다른 쪽이 상술한 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기인 화합물은, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^22a는, 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질기 등의 아미노기의 보호기이고, R^22b는, 상술한 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고, R^22c 및 R^22d는 동일 또는 상이하며, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

화합물 [II-2-1]의 수산기를, 기지의 방법을 이용하여 산화함으로써 알데히드기로 하여, 화합물 [II-2-2]를 얻을 수 있다. 기지의 방법이란, 예를 들면, 제조 방법 I-5의 제1 공정에서 예시한 것과 마찬가지이다.

제2 공정

제조 방법 I-5의 제2 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [II-2-2]를 환원적 아미노화 반응시킴으로써, 화합물 [II-2-3]을 얻을 수 있다.

제3 공정

제조 방법 II-1의 제1 공정 내지 제3 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [II-2-3]으로부터 화합물 [II-2-4]를 얻을 수 있다.

제4 공정

화합물 [II-2-4]의 수산기의 보호기 R^22c를 기지의 방법에 의해 탈보호하고, 또한 수산기를 탈리기(OTs, OMs, OTf 등)로 적절하게 치환기 변환하여, 프탈이미드칼륨과 반응시킨 후, 제조 방법 I-4의 제1 공정과 마찬가지의 방법으로 프탈로일기를 제거함으로써, 화합물 [II-2-5]를 얻을 수 있다. 얻어진 화합물 [II-2-5]를, 제조 방법 I-3의 제2 공정과 마찬가지의 방법에 의한 수산기의 보호기 R^22d의 탈보호, 및 기지의 방법에 의한 화합물 [II-2-5]의 아미노기의 수식을 적절하게 조합함으로써, 목적 화합물로 할 수 있다.

제조 방법 III

상기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 중 Y가 질소 원자이인 화합물 [III-1-9]는, 하기에 나타낸 방법으로 합성할 수 있다.

(식에서, R^31a는, 아세틸기, 벤질기, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 수산기의 보호기이고, R^31b 및 R^31c는, 동일 또는 상이하며, 메틸기, 에틸기, 벤질기, tert-부틸기 등의 카르복실기의 보호기이고, 그 밖의 각 기호는, 상술한 바와 같음)

제1 공정

제조 방법 I-2의 제3 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [III-1-1]과 화합물 [III-1-2]를 반응시킴으로써, 화합물 [III-1-3]을 얻을 수 있다.

제2 공정

제조 방법 I-2의 제4 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [III-1-3]의 카르복실기의 보호기 R^31b를 탈보호함으로써, 화합물 [III-1-4]를 얻을 수 있다.

제3 공정

제조 방법 I-2의 제5 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [III-1-4]와 화합물 [I-2-8]을 반응시킴으로써, 화합물 [III-1-5]를 얻을 수 있다.

제4 공정

기지의 방법으로, 화합물 [III-1-5]의 카르복실기의 보호기 R^31c를 탈보호함으로써, 화합물 [III-1-6]을 얻을 수 있다.

제5 공정

제조 방법 I-2의 제5 공정과 마찬가지의 방법으로, 화합물 [III-1-6]을 산 클로라이드로 하고, 헥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, THF 등의 용매 중, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 인산수소나트륨, 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 화합물 [I-3-2]와 반응시킴으로써, 화합물 [III-1-7]을 얻을 수 있다.

제6 공정

기지의 방법에 의해, 화합물 [III-1-7]의 아미노기의 보호기 R13c를 탈보호한 후, 제조 방법 II-1의 제1 공정의 환화 반응의 부분과 마찬가지의 방법으로 염기 존재하에 환화함으로써, 화합물 [III-1-8]을 얻을 수 있다.

제7 공정

기지의 방법에 의해, 화합물 [III-1-8]의 수산기의 보호기 R^31a를 탈보호함으로써, 화합물 [III-1-9]를 얻을 수 있다. 예를 들면, 보호기가 벤질기인 경우, 제조 방법 I-3의 제2 공정과 마찬가지의 방법을 사용할 수 있다.

실시예

다음으로, 본 발명 화합물의 제조 방법을, 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다.

여기서, 실시예에서 이용되는 약호의 의미를 이하에 나타낸다.

Bn: 벤질기

Boc: tert-부톡시카르보닐기

Et: 에틸기

Me: 메틸기

Ms: 메탄술포닐기

TBS: tert-부틸디메틸실릴기

TFA: 트리플루오로아세트산

THP: 테트라히드로피라닐기

Z: 벤질옥시카르보닐기

또한, 이하의 ¹H-NMR값은, 분해능 400MHz에서 측정하였다.

참고예 1

공정 1R-1

3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(11.43g)을 메탄올(20mL)-테트라히드로푸란(80mL)에 현탁시켜, 빙냉하에 2M (트리메틸실릴)디아조메탄/헥산 용액(46.4mL)을 적하하고, 계속해서 실온에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사를 클로로포름(80mL)에 녹이고, 여기에 브롬(23mL)을 가하여, 2일간 75℃에서 교반하였다. 실온으로 복귀한 후에, 헥산을 가하여 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 디메틸포름아미드(54mL)에 녹이고, 탄산칼륨(7.1g) 및 브롬화벤질(5.6mL)을 가하여, 80℃에서 40분간 교반하였다. 실온으로 복귀하여 여과한 후, 여액을 농축하여 얻어진 잔사에 1N 염산 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합친 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20 내지 1:4)로 정제해서, 용출액을 농축함으로써 석출된 결정을 여과 취출하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(7.65g)을 얻었다.

공정 1R-2

2-브로모티아졸-5-카르발데히드(14g)의 THF(300mL) 용액에, 1M 브롬화(4-플루오로페닐)마그네슘/THF 용액(80mL)을 -78℃에서 적하하여, 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 실온으로 복귀한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하여 얻어진 잔사에 트리플루오로아세트산(100mL)과 트리에틸실란(58mL)을 가하고, 100분간 75℃에서 교반하였다. 실온으로 복귀하여 농축한 잔사를, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:50 내지 1:9)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(16.8g)을 얻었다.

공정 1R-3

공정 1R-2에서 얻어진 화합물(3.2g)의 THF(50mL) 용액에, 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액(8.1mL)을 -78℃에서 적하하고 10분간 교반하였다. 염화트리부틸주석(3.5mL)을 가하여 -78℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉수를 가하여 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조, 농축하여 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(6.2g)을 조 생성물로서 얻었다.

공정 1R-4

아르곤 기류하에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(84mg) 및 트리(2-푸릴)포스핀(85mg)을 톨루엔(1.5mL)에 현탁시키고, 실온에서 15분간 교반하였다. 공정 1R-3에서 얻어진 화합물(890mg) 및 공정 1R-1에서 얻어진 화합물(310mg)을 가하여, 80℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 셀라이트 여과한 후 농축하고, 계속해서 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20 내지 1:4)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(190mg)을 얻었다.

참고예 2

공정 2R-1

3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(15.0g)을 요오드에탄에 의해 에틸화한 것 외에는, 공정 1R-1과 마찬가지의 방법으로, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(10.97g)을 얻었다.

공정 2R-2

공정 1R-4와 마찬가지의 방법에 의해, 공정 2R-1에서 얻어진 화합물(1.2g)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.0g)을 얻었다.

참고예 3

공정 3R-1

4-플루오로페닐아세트산(25g) 및 카르바진산 tert-부틸(22.5g)의 DMF(200mL) 용액에, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT·H₂O(27.3g)) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(WSC·HCl(34.1g))을 가하여 실온에서 철야 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 잠시 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 농축하여, 조 생성물로서, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(32.3g)을 얻었다.

공정 3R-2

공정 3R-1에서 얻어진 화합물(32.3g)의 THF(300mL) 용액에 로손 시약(48.7g)을 가하고, 50℃에서 철야 교반하였다. 방냉 후, 교반한 포화 탄산수소나트륨 수용액 중에 반응액을 조금씩 부어, 실온에서 30분간 교반하였다. 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 잔사에 4N 염산/디옥산 용액(300mL)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 염을 여과 취출하여, 물(200mL)에 녹인 후, 탄산수소나트륨으로 중화하고 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사에, 아세트산에틸/헥산(1:4) 용액을 가하여 슬러리 세정한 후, 여과 취출, 건조하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(15.78g)을 얻었다.

실시예 1

공정 1-1

(S)-2-에틸아미노-3-메톡시프로필카르밤산벤질에스테르(76mg)의 메탄올(10mL) 용액에, 7.5% 팔라듐-탄소 촉매(100mg)를 가하고, 반응액을 중압(0.4MPa) 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 트리플루오로아세트산(1mL)을 가해서 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(133mg)을 조 생성물로서 얻었다.

공정 1-2

공정 1-1에서 얻어진 화합물(55mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에, 디이소프로필에틸아민(160μL)을 가하여 10분간 교반한 후, 참고예 2에서 얻어진 화합물(46mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔(4mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(200μL)을 가하여, 110℃에서 15분간 교반하였다. 아세트산(500μL)을 가하고, 110℃에서 1시간 더 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀하여 아세트산에틸로 희석한 후, 5% 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 건조, 농축한 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(56mg)을 얻었다.

공정 1-3

공정 1-2에서 얻어진 화합물(56mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)에 용해하여, 실온에서 1시간 정치하였다. 반응 용액을 농축하고, 아세트산에틸을 가하여 농축한 후, 아세트산에틸, 4N 염산/아세트산에틸 용액, 및 헥산을 가하여 결정화하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(28mg)을 얻었다.

실시예 2

공정 2-1

질소하에, 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드-THF/에틸벤젠(100mL)의 THF(100mL) 용액을 -70℃로 냉각하고, 교반하에 아세트산 tert-부틸(13.5mL)을 적하하였다. 15분간 교반한 후, 벤질옥시아세틸클로라이드(7.52mL)를 적하하였다. 1시간 교반한 후, 반응액이 pH=3이 될 때까지 2N 염산 수용액을 가하여 실온까지 승온하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 2N 염산 수용액 및 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 이상의 조작을 또 한번 반복하여 양쪽을 합쳐서 조 생성물로서 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(40.3g)을 얻었다.

공정 2-2

공정 2-1에서 얻어진 화합물(38g)의 톨루엔(80mL) 용액에 디메틸포름아미드디메틸아세탈(38mL)을 가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후 농축하여, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:2 내지 아세트산에틸)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(11.3g)을 얻었다.

공정 2-3

질소하에, 1M 리튬비스(트리메틸실릴)아미드-THF/에틸벤젠(42.5mL)의 THF(150mL) 용액을 -70℃로 냉각하여, 교반하에 공정 2-2에서 얻어진 화합물(11.3g)의 THF(50mL) 용액을 3분간에 걸쳐 적하하였다. 20분간 교반한 후, 클로로글리옥실산에틸(4.75mL)을 한번에 가했다. 25분간 교반한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 실온까지 승온하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 이것을 일단 농축하는 조작을 행한 후, 톨루엔(100mL) 및 트리에틸아민(10mL)을 가하여 실온에서 교반하였다. 1시간 후 농축해서, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:6 내지 1:3)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(6.03g)을 얻었다.

공정 2-4

공정 2-3에서 얻어진 화합물(18.7g)의 아세트산에틸(20mL) 용액에, 교반하에 4N 염산/아세트산에틸(200mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 헥산(1L)을 가하여 잠시 교반한 후, 결정을 여과 취출, 건조하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(11.1g)을 얻었다.

공정 2-5

공정 2-4에서 얻어진 화합물(6g)의 톨루엔(80mL) 용액에, 교반하에 옥살릴클로라이드(3.27mL) 및 디메틸포름아미드(0.04mL)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 클로로포름(100ml) 및 참고예 3에서 얻어진 화합물(5.22g)을 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 5% 황산수소칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:4 내지 1:3)에 의한 정제 후, 아세트산에틸/헥산(1:3) 용액을 가하여 슬러리 세정한 후, 여과 취출, 건조하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(6.348g)을 얻었다.

공정 2-6

(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-2-메틸프로피온산(5.00g)의 디메틸포름아미드(50mL) 용액에, 탄산칼륨(6.31g) 및 요오드 메탄(2.84mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 물(100mL)을 가하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 세정한 후, 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(5.06g)을 얻었다.

공정 2-7

공정 2-6에서 얻어진 화합물(2.50g)의 디메틸술폭시드(25mL) 용액에, 트리에틸아민(2.25mL) 및 피리딘-삼산화황 착체(2.62g)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 1N 염산 수용액(100mL)을 가하고, 아세트산에틸(200mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(100mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 순차 세정한 후, 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.22g)을 얻었다.

공정 2-8

공정 2-7에서 얻어진 화합물(660mg)의 클로로포름(7.0mL) 용액에, 이소프로필아민(368μL), 아세트산(245μL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(955mg)을 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL) 및 클로로포름(50mL)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(764mg)을 얻었다.

공정 2-9

공정 2-8에서 얻어진 화합물(155mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL) 용액에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 클로로포름을 가하고 이것을 농축하는 조작을 2회 행했다. 톨루엔(5mL), 디이소프로필에틸아민(395μL) 및 공정 2-5에서 얻어진 화합물(200mg)을 가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 톨루엔(5mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(100μL)을 가하여, 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀하여 아세트산(1.0mL)을 가하고, 110℃에서 1시간 더 교반하였다. 2N 염산 수용액(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(60mL)로 추출하였다. 유기층을 건조, 농축한 후, 톨루엔을 가하고 이것을 농축하는 조작을 2회 반복하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(263mg)을 얻었다.

공정 2-10

공정 2-9에서 얻어진 화합물(40.0mg), 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(28.0mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(22.0mg)의 디메틸포름아미드(400μL) 용액에, 아제티딘(20μL)을 가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(25mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(10mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)으로 순차 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(26.7mg)을 얻었다.

공정 2-11

공정 2-10에서 얻어진 화합물(25.0mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 클로로포름을 가하여 이것을 농축한 후, 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하여 이를 농축하였다. 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(17.2mg)을 얻었다.

실시예 3

공정 3-1

(R)-1-벤질옥시메틸-2-히드록시에틸카르밤산 tert-부틸에스테르(5.0g), 및 2,6-디-tert-부틸피리딘(8.0mL)의 클로로포름(50mL) 용액에, 빙냉하에 요오드메탄(1.33mL) 및 트리플루오로메탄술폰산은(I)(6.85g)을 가하여 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과한 후 농축하고, 계속해서 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20 내지 1:4)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.8g)을 얻었다.

공정 3-2

공정 3-1에서 얻어진 화합물(2.8g)의 메탄올(100mL) 용액에, 7.5% 팔라듐-탄소 촉매(1.4g)를 가하고, 반응액을 중압(0.4MPa) 수소 분위기하에, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.05g)을 얻었다.

공정 3-3

공정 3-2에서 얻어진 화합물(1.6g), 프탈이미드(1.38g) 및 트리페닐포스핀(2.47g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액에, 빙냉하에 2.2M 아조디카르복실산디에틸/톨루엔 용액(4.3mL)을 적하하고, 계속해서 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후에, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10 내지 1:2)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올(30mL)-톨루엔(30mL)에 용해시키고, 히드라진 일수화물(1.6mL)을 가하여, 80℃에서 40분간 교반하였다. 실온으로 복귀하여 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.3g)을 얻었다.

공정 3-4

공정 3-3에서 얻어진 화합물(0.8g)의 디옥산(8mL) 용액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 가하고, 빙냉하에서 클로로포름산벤질(0.84mL)을 적하하여, 40분간 교반하였다. 실온에서 10분간 교반한 후에, 물(15mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 건조, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10 내지 1:2)로 정제하였다. 얻어진 고체에 4N 염산/디옥산 용액(5mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사를 클로로포름에 용해시켜, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 가하여 교반하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(639mg)을 얻었다.

공정 3-5

공정 3-4에서 얻어진 화합물(150mg)의 클로로포름(4mL) 용액에, 빙냉하에서 아세톤(70μL), 아세트산(54μL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(200mg)을 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반하였다. 클로로포름층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(156mg)을 얻었다.

공정 3-6

공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지의 방법에 의해, 공정 3-5에서 얻어진 화합물(156mg)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(17.0mg)을 얻었다. 다만, 공정 3-5에서 얻어진 화합물의 아미노기의 보호기(벤질옥시카르보닐기)의 탈보호에 관해서는, 보호기로 따른 기지의 방법을 이용했다.

실시예 4

공정 4-1

실시예 3의 공정 3-1 내지 공정 3-3과 마찬가지의 방법으로 (S)-1-벤질옥시메틸-2-히드록시에틸카르밤산 tert-부틸에스테르로부터 제조한 (R)-1-아미노메틸-2-메톡시에틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.0g)의 클로로포름(15mL) 용액에, 빙냉하에서 아세톤(432μL) 및 아세트산(337μL)을 가하고, 실온에서 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.25g)을 가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 뒤, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합친 클로로포름층을 건조, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1 내지 7:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.12g)을 얻었다.

공정 4-2

공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지의 방법(다만, 기지의 탈보호 반응이나 축합 반응은 필요에 따라서 생략할 수도 있음)에 의해, 공정 4-1에서 얻어진 화합물(19.0mg)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(10.8mg)을 얻었다.

실시예 5

공정 5-1

공정 3-3과 마찬가지의 방법으로, (S)-2-히드록시-1-메틸에틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.4g)로부터 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.0g)을 얻었다.

공정 5-2

공정 4-1과 마찬가지의 방법으로, 공정 5-1에서 얻어진 화합물(190mg)로부터 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(180mg)을 얻었다.

공정 5-3

공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지의 방법에 의해, 공정 5-2에서 얻어진 화합물(30.0mg)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(27.5mg)을 얻었다.

실시예 6

공정 6-1

공정 3-3 내지 공정 3-5와 마찬가지의 방법으로, (R)-2-히드록시-1-메틸에틸카르밤산 tert-부틸에스테르(2.0g)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(105mg)을 얻었다.

공정 6-2

공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지의 방법(다만, 기지의 탈보호 반응이나 축합 반응은 필요에 따라서 생략할 수도 있음)에 의해, 공정 6-1에서 얻어진 화합물(105mg)로부터, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(16.6mg)을 얻었다. 다만, 공정 6-1에서 얻어진 화합물의 아미노기의 보호기(벤질옥시카르보닐기)의 탈보호에 관해서는, 보호기에 따른 기지의 방법을 이용했다.

실시예 7

공정 7-1

2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(20.0g)을 테트라히드로푸란(400mL)에 현탁하고, 디-tert-부틸디카르보네이트(41.6g)를 가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 디메틸포름아미드(200mL)를 가하여 다시 용해하고, 이미다졸(13.0g) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(29.3g)을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 물(500mL)을 가하고, 아세트산에틸(800mL)로 추출하였다. 유기층을 물(400mL)로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(35.9g)을 얻었다.

공정 7-2

공정 7-1에서 얻어진 화합물(15.5g)의 디메틸술폭시드(120mL) 용액에, 트리에틸아민(8.12mL) 및 삼산화황-피리딘 착체(11.9g)를 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 1N 염산 수용액(300mL)을 가하고, 아세트산에틸(700mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(150mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)으로 순차 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:20)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(11.0g)을 얻었다.

공정 7-3

공정 7-2에서 얻어진 화합물(11.0g)의 클로로포름(110mL) 용액에, 이소프로필아민(4.46mL), 아세트산(2.97mL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.6g)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL) 및 클로로포름(200mL)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 2회 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(14.1g)을 얻었다.

공정 7-4

3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복실산(5.00g)의 톨루엔(100mL) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(3.40mL) 및 염화티오닐(1.78mL)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 석출한 염을 여과 분별하고, 여액을 농축한 후, 테트라히드로푸란(40mL)을 가하여 용해하였다. 이 테트라히드로푸란 용액을, 공정 7-3에서 얻어진 화합물(10.3g) 및 피리딘(30mL)의 테트라히드로푸란(60mL) 용액에 0℃에서 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔을 가하고 이것을 농축하는 조작을 2회 행했다. 1N 염산 수용액(150mL)을 가하고, 아세트산에틸(250mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(9.65g)을 얻었다.

공정 7-5

공정 7-4에서 얻어진 화합물(9.65g)에 4N 염산/아세트산에틸 용액(100mL)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이것을 농축한 후, 에탄올(400mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)을 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여액을 농축하였다. 물(100mL)을 가하고, 클로로포름(200mL, 100mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조, 농축한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1 내지 20:1 내지 10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.20g)을 얻었다.

공정 7-6

공정 7-5에서 얻어진 화합물(2.20g), 트리메틸페닐암모늄트리브로마이드(3.48g) 및 탄산수소나트륨(1.04g)을 2:1 클로로포름-메탄올(60mL)에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)을 가하고, 클로로포름(200mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(100mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL)으로 순차 세정한 후, 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.23g)을 얻었다.

공정 7-7

공정 7-6에서 얻어진 화합물(2.12g)의 클로로포름(45mL) 용액에, 3,4-디히드로-2H-피란(882μL) 및 캄포술폰산(56mg)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.23g)을 얻었다.

공정 7-8

공정 7-7에서 얻어진 화합물(250mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(44mg), 트리(2-푸릴)포스핀(45mg) 및 5-(2,4-디플루오로벤질)-2-트리부틸스타닐티아졸(835mg)을 디옥산(5.0mL)에 용해하여, 마이크로 웨이브 장치로 110℃에서 40분간 가열하였다. 이 조작을 동량으로 2회 행하고, 반응액을 합쳐서 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(682mg)을 얻었다.

공정 7-9

공정 7-8에서 얻어진 화합물(682mg)을 테트라히드로푸란-메탄올-물(4:1:1, 6.0mL)에 녹였다. 아세트산(2.0mL)을 가하고, 80℃에서 30시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 톨루엔을 가하여 이것을 농축하는 조작을 2회 행하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=40:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(390mg)을 얻었다.

공정 7-10

공정 7-9에서 얻어진 화합물(250mg)의 클로로포름(5.0mL) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(93μL) 및 메탄술포닐클로라이드(41μL)를 가했다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(93μL) 및 메탄술포닐클로라이드(41μL)를 추가하여, 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL)을 가하고, 클로로포름(40mL)으로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(20mL)으로 세정한 후, 건조, 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(295mg)을 얻었다.

공정 7-11

공정 7-10에서 얻어진 화합물(30mg) 및 프탈이미드칼륨(26mg)을, 디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해하여, 마이크로 웨이브 장치로 150℃에서 2시간 가열하였다. 이 조작을, 공정 7-10에서 얻어진 화합물(115mg), 프탈이미드칼륨(100mg) 및 디메틸포름아미드(4.0mL)의 스케일로 2회 더 행하여, 모든 반응액을 합쳤다. 물(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(60mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(30mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 순차 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(277mg)을 얻었다.

공정 7-12

공정 7-11에서 얻어진 화합물(277mg)의 1:1 에탄올-톨루엔(6.0mL) 용액에, 히드라진 일수화물(60μL)을 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 또한, 히드라진 일수화물(60μL)을 추가하여, 80℃에서 2시간 교반하였다. 석출물을 여과 분별하여, 여액을 농축한 후, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1 내지 20:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(104mg)을 얻었다.

공정 7-13

공정 7-12에서 얻어진 화합물(20.0mg)의 클로로포름(400μL) 용액에, 트리에틸아민(9.9μL) 및 프로피오닐클로라이드(4.8μL)를 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 얻어진 반응액을 그대로 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(14.2mg)을 얻었다.

공정 7-14

공정 7-13에서 얻어진 화합물(14.0mg)의 테트라히드로푸란(1.0mL) 용액에, 0℃에서 과잉량의 요오드메탄 및 tert-부톡시칼륨을 가했다(원료의 소실까지 계속 가했음). 얻어진 반응액을 그대로 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(5.6mg)을 얻었다.

공정 7-15

공정 7-14에서 얻어진 화합물(5.6mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 클로로포름을 가하여 이것을 농축한 후, 4N 염산/아세트산에틸 용액을 가하여 이것을 농축하였다. 아세트산에틸-헥산으로부터 결정화하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(3.2mg)을 얻었다.

실시예 8

공정 8-1

질소하에, 1.6M 리튬헥사메틸디실라지드-THF(11.73mL)의 THF(100mL) 용액을 -78℃로 냉각하고, 교반하에 공정 2-2에서 얻어진 화합물(5g)의 THF(15mL) 용액을 2분간에 걸쳐 적하하였다. 13분간 교반한 후, 클로로글리옥실산 tert-부틸(3.58mL)을 한번에 가했다. 25분간 교반한 후, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 아세트산에틸을 가하여 실온까지 승온하였다. 유기층을 분리하여, 포화 황산수소칼륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하고 이것을 일단 농축한 후, 톨루엔(100mL) 및 트리에틸아민(10mL)을 가하고 실온에서 교반하여, 30분후 농축하였다. 이상의 조작을 또 한번 반복하고, 양쪽을 합쳐서 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:9 내지 1:6)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(4.496g)을 얻었다.

공정8-2

공정 8-1에서 얻어진 화합물(4.49g)의 디옥산(5mL) 용액에, 교반하에 4N 염산/디옥산 용액(20mL)을 가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸/헥산(1:4) 용액을 가하여 슬러리 세정한 후, 여과 취출, 건조하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(3.30g)을 얻었다.

공정 8-3

공정 8-2에서 얻어진 화합물(1g)의 톨루엔(20mL)/클로로포름(5mL) 용액에, 교반하에 옥살릴클로라이드(0.326mL) 및 디메틸포름아미드(0.01mL)를 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하여, THF(20mL)를 가하고, 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(1.21mL) 및 (2,4-디플루오로페닐)티오아세트산히드라지드(555mg)를 가하여, 조금씩 승온하였다. 25분 후, 아세트산에틸 및 물을 가하여 실온까지 승온하였다. 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사에 아세트산(20mL)을 가하여 100℃에서 2시간 교반하고, 실온까지 방냉, 농축하였다. 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:9 내지 1:4)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(112mg)을 얻었다.

공정 8-4

공정 8-3에서 얻어진 화합물(1.01g)의 포름산(20mL) 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸/헥산(1:4) 용액을 가하여 슬러리 세정한 후, 결정을 여과 취출하였다. 모액을 농축하여, 포름산(20mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸/헥산(1:4) 용액을 가하여 슬러리 세정한 후, 결정을 여과 취출하였다. 양쪽의 결정을 합쳐서 건조하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(238mg)을 얻었다.

공정 8-5

공정 8-4에서 얻어진 화합물(69mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 용액에, 빙냉하에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU)(86mg), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)(31mg), 트리에틸아민(1.1mL) 및 [4-(이소프로필아미노메틸)테트라히드로피란-4-일]카르밤산 tert-부틸에스테르(49mg)를 가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(18mg)을 얻었다.

공정 8-6

공정 8-5에서 얻어진 화합물(18mg)에 4N 염산/디옥산 용액(1mL)을 가하고, 실온에서 1.5시간 정치하였다. 반응액을 농축한 후, 2-프로판올(6mL), 물(0.6mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(0.6mL)을 가하고, 100℃로 가열하에 4시간 교반하였다. 일단 실온으로 복귀하여 철야 정치하고, 재차 100℃로 가열하에 8시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 건조, 농축한 후, 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(10mg)을 얻었다.

공정 8-7

공정 8-6에서 얻어진 화합물(10mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)에 용해하여, 실온에서 50분간 정치하였다. 트리플루오로아세트산 용액을 농축한 후, 4N 염산/디옥산 용액을 가하여 농축하고, 톨루엔을 가하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(0.5mL)-헥산(2mL)으로부터 결정화하여 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(4.7mg)을 얻었다.

실시예 9

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((S)-2-에틸아미노-3-메톡시프로필)카르밤산벤질에스테르(80mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(18.0mg)을 얻었다.

실시예 10

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((S)-2-시클로프로필메틸아미노-3-메톡시프로필)카르밤산벤질에스테르(36mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(10.7mg)을 얻었다.

실시예 11

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((S)-2-시클로프로필메틸아미노-3-에톡시프로필)카르밤산벤질에스테르(295mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(32.0mg)을 얻었다.

실시예 12

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((S)-3-에톡시-2-이소프로필아미노프로필)카르밤산벤질에스테르(230mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(35.0mg)을 얻었다.

실시예 13

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((S)-3-에톡시-2-에틸아미노프로필)카르밤산벤질에스테르(250mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(37.0mg)을 얻었다.

실시예 14

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, ((1S,2S)-2-에틸아미노-3-메톡시-1-메틸프로필)카르밤산벤질에스테르(51mg)로부터, 공정 2-9(아미노기의 보호기의 탈보호의 공정은 보호기에 따른 기지의 방법으로 행했음) 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(32.9mg)을 얻었다.

실시예 15

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, [(R)-2-이소프로필아미노-1-((2-메톡시에톡시)메틸)에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르(19.3mg)로부터, 공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(6.2mg)을 얻었다.

실시예 16

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, [(R)-2-시클로프로필아미노-1-((2-메톡시에톡시)메틸)에틸]카르밤산 tert-부틸에스테르(16mg)로부터, 공정 2-9 및 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(10.7mg)을 얻었다.

실시예 17

시판의 화합물로부터 기지의 방법을 이용함으로써 얻을 수 있는, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-에틸아미노-2-메틸프로피온산메틸에스테르(60mg)로부터, 공정 2-9 내지 공정 2-11과 마찬가지로 하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(39mg)을 얻었다.

실시예 340

공정 340-1

L-트레오니놀(2.05g)의 클로로포름(14mL) 용액에, 디-tert-부틸디카르보네이트(4.26g) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 가하여, 실온에서 3시간 교반한 후, 3일간 정치하였다. 반응액에 포화 식염수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 건조, 농축하였다. 얻어진 잔사를 디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 빙냉하에 이미다졸(2.97g) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(1.49g)을 가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하고, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10 내지 1:3)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(2.39g)을 얻었다.

공정 340-2

공정 340-1에서 얻어진 화합물(2.39g)의 톨루엔(12mL) 용액에, 빙냉하에 황산수소테트라부틸암모늄(76mg), 50% 수산화나트륨 수용액(8mL) 및 황산디메틸(922μL)을 가하여, 실온에서 90분간 교반하였다. 얼음물을 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고, 1.0M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(8.16mL)을 가하여, 실온에서 100분간 교반하였다. 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하고, 톨루엔을 가하여 재차 농축하였다. 얻어진 잔사의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 프탈이미드(1.85g) 및 트리페닐포스핀(3.30g)을 가하여, 빙냉하에 2.2M 아조디카르복실산디에틸/톨루엔 용액(5.05mL)을 적하하고, 계속해서 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 농축한 후에, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:10 내지 1:2)로 정제하였다. 얻어진 고체를 에탄올(60mL)-톨루엔(60mL)에 용해시키고, 히드라진 일수화물(2.05mL)을 가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 복귀하여, 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여액을 농축하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(1.54g)을 얻었다.

공정 340-3

공정 340-2에서 얻어진 화합물(187mg)의 클로로포름(3mL) 용액에, 빙냉하에서 아세톤(76μL), 아세트산(59μL) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(218mg)을 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 교반하였다. 클로로포름층을 건조, 농축하여 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(190mg)을 얻었다.

공정 340-4

공정 340-3에서 얻어진 화합물(190mg)을 트리플루오로아세트산(2.0mL)에 용해하고, 실온에서 20분간 정치하였다. 트리플루오로아세트산 용액을 농축한 후, 테트라히드로푸란(1.58mL) 및 디이소프로필에틸아민(636μL)을 가하여 용액을 제조하였다. 공정 2-5에서 얻어진 화합물(75mg)의 테트라히드로푸란(500μL) 용액에, 상기한 용액(634μL)을 가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 톨루엔(6mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(250μL)을 가하고, 100℃에서 20분간 교반하였다. 아세트산(750μL)을 가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀하여, 5% 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 실리카겔 박층 크로마토그래피(아세트산에틸:메탄올=15:1)로 정제하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(73mg)을 얻었다.

공정 340-5

공정 340-4에서 얻어진 화합물(72mg)을 트리플루오로아세트산(1.0mL)에 용해하여, 실온에서 4시간 정치하였다. 트리플루오로아세트산 용액을 농축하여, 톨루엔을 가하고 농축한 후, 아세트산에틸, 4N 염산/아세트산에틸 용액, 및 헥산을 가하고 결정화하여, 상기 반응식에 기재된 목적 화합물(65mg)을 얻었다.

상기한 실시예 1 내지 17 및 340과 마찬가지의 방법에 의해, 또한 필요에 따라 그 밖의 통상법을 이용함으로써, 이하의 표에 나타내는 실시예 18 내지 465의 화합물을 제조하였다. 실시예 18 내지 465의 화합물의 구조식 및 물성 데이터를, 이하의 표에 나타낸다.

[표 1-1]

[표 1-2]

[표 1-3]

[표 1-4]

[표 1-5]

[표 1-6]

[표 1-7]

[표 1-8]

[표 1-9]

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[표 1-11]

[표 1-12]

[표 1-13]

[표 1-14]

[표 1-15]

[표 1-16]

[표 1-17]

[표 1-18]

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[표 1-21]

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[표 1-49]

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[표 1-66]

[표 1-67]

[표 1-68]

[표 1-69]

[표 1-70]

[표 1-71]

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[표 1-73]

[표 1-74]

[표 1-75]

[표 1-76]

[표 1-77]

[표 1-78]

[표 1-79]

[표 1-80]

[표 1-81]

[표 1-82]

[표 1-83]

[표 1-84]

[표 1-85]

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[표 1-90]

[표 1-91]

[표 1-92]

[표 1-93]

[표 1-94]

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[표 1-98]

[표 1-99]

[표 1-100]

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[표 1-104]

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[표 1-109]

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[표 1-113]

[표 1-114]

[표 1-115]

[표 1-116]

[표 1-117]

[표 1-118]

[표 1-119]

시험예 1

다음으로, 본 발명 화합물의 HIV 인테그라제 저해 활성의 평가 방법에 관해서 설명한다.

(i) 재조합체 인테그라제 유전자 발현계의 구축

HIV-1 pNL4-3 인테그라제(integrase)의 전장 유전자 배열(Accession No.: M19921)을, 플라스미드 pET21a(+)(노바젠 제조)의 제한 효소 NdeI와 XhoI 부위에 삽입하여, 인테그라제 발현 벡터 pET21a-IN-Wild type을 구축하였다.

(ii) 인테그라제 단백질의 생산과 정제

(i)에서 얻어진 플라스미드 pET21a-IN-Wild type으로 형질 전환한 대장균 재조합체 BL21(DE3)을, 암피실린을 포함하는 액체 배지에서, 30℃에서 진탕 배양하여, 대수 증식기가 된 시점에서, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노시드(isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside)의 첨가에 의해 인테그라제 유전자의 발현을 촉진했다. 계속하여 5시간 배양하여, 인테그라제 단백질의 축적을 촉진하고, 원심 분리에 의해 재조합체 대장균을 펠릿으로서 모아, -80℃에서 보존하였다.

이 대장균을, Lysis 완충액(50mM Tris-HCl(pH 7.6), 10mM MgCl₂, 5mM DTT)에 현탁, 가압·감압 처리를 반복하여 파쇄하고, 4℃, 18,000rpm, 60분간의 원심 분리에 의해 불용성 분획을 회수하였다. 이것을, 프로테아제 저해제를 포함하는 Lysis 완충액으로 현탁하고, 1.25mM 염화나트륨, 10mM CHAPS를 가하여, 4℃에서 30분간 교반하였다. 4℃, 9,000rpm, 30분간의 원심 분리에 의해 수용성 분획을 회수하였다. 얻어진 분획을 칼럼용 완충액(50mM Tris-HCl(pH 7.6), 1mM DTT, 10% Glycerol, 10mM CHAPS)으로 5배 희석한 후, 헤파린 칼럼(HiPrep16/10 HeparinFF 칼럼: GE 헬스케어 바이오사이언스 제조)에 제공했다. 1M NaCl을 포함하는 칼럼용 완충액을 이용하여, 0-1M NaCl의 농도차로 단백질을 용출시켜, 인테그라제 단백질을 포함하는 용출 분획을 회수하였다. 얻어진 분획을 칼럼용 완충액(50mM Tris-HCl(pH 7.6), 1mM DTT, 10% Glycerol, 10mM CHAPS)으로 5배 희석한 후, 양이온 교환 칼럼(Mono-S 칼럼: GE 헬스케어 바이오사이언스 제조)에 제공했다. 1M NaCl을 포함하는 칼럼용 완충액을 이용하여, 0-1M NaCl의 농도차로 단백질을 용출시켜, 인테그라제 단백질을 포함하는 용출 분획을 회수하였다. 얻어진 인테그라제 단백질의 분획을 모아, -80℃에서 보존하였다.

(iii) DNA 용액의 제조

파스막(FASMAC)으로 합성된 이하에 나타내는 DNA를 TE 완충액(10mM Tris-염산(pH8.0), 1mM EDTA)에 용해하고, 도너 DNA, 타겟 DNA, 각각의 상보쇄(+와 -쇄)를 1μM가 되도록 혼합하여, 95℃에서 5분간, 80℃에서 10분간, 70℃에서 10분간, 60℃에서 10분간, 50℃에서 10분간, 40℃에서 10분간 가온한 후, 25℃에서 보온함으로써 2본쇄 DNA로 하여, 이것을 이용했다.

도너 DNA(+쇄는 5' 말단에 비오틴 부가)

Donor +쇄: 5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3'(서열 번호 1)

Donor -쇄: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3'(서열 번호 2)

타겟 DNA(+, -쇄 모두 3' 말단에 디곡시게닌 부가)

Target +쇄: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3'(서열 번호 3)

Target -쇄: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3'(서열 번호 4)

(iv) 효소(HIV 인테그라제) 저해 활성의 측정

도너 DNA를 TE 완충액으로 20nM이 되게 희석하고, 50μL를, 스트렙트아비딘을 코팅한 블랙 플레이트(피어스 제조)의 각 웰에 가하여, 37℃에서 20분간 흡착시켰다. 이어서, 0.1% 트윈 20을 포함하는 인산 완충액(둘베코 PBS, 산코준야쿠 제조) 및 인산 완충액으로 세정한 후, 효소 반응액(70μL), 효소 반응액으로 희석한 피검 물질(10μL) 및 0.75μM 인테그라제 단백질(10μL)을 각 웰에 가하여, 37℃에서 60분간 반응시켰다.

효소 반응액의 조성: 30mM MOPS(3-모르폴리노프로판술폰산), 5mM 염화마그네슘, 3mM DTT(디티오트레이톨), 0.1mg/mL BSA(소 혈청 알부민), 5% 글리세롤, 10% DMSO(디메틸술폭시드), 0.01% 트윈 20.

이어서, 25nM 타겟 DNA(10μL)를 가하여, 37℃, 20분간 반응시킨 후, 0.1% 트윈 20을 포함하는 인산 완충액으로 세정하고, 반응을 정지시켰다.

이어서, 100mU/mL 퍼옥시다제 표지 항디곡시게닌 항체 용액(로슈 제조, 100μL)을 가하여, 37℃에서 60분간 반응시킨 후, 0.1% 트윈 20을 포함하는 인산 완충액으로 세정하였다.

이어서, 퍼옥시다제 형광 기질 용액(피어스 제조, 100μL)을 가하여, 실온에서 20분간 내지 30분간 반응시킨 후, 반응 정지액(피어스 제조, 100μL)을 가하여 반응을 정지시킨 후, 여기 파장 325nm/형광 파장 420nm에서의 형광 강도를 측정하였다.

본 발명 화합물의 HIV 인테그라제 저해 활성(IC₅₀)은, 이하에 나타내는 계산식으로부터 구한 저해율로부터 산출하였다.

저해율(%) = [1-(Object-Blank)/(Control-Blank)]×100

Object: 피검 화합물 존재하에 웰의 형광 강도

Control: 피검 화합물 비존재하에 웰의 형광 강도

Blank: 피검 화합물 비존재하, 인테그라제 단백질 비존재하에 웰의 형광 강도

결과를 이하의 표에 나타낸다.

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 2-4]

[표 2-5]

[표 2-6]

[표 2-7]

[표 2-8]

[표 2-9]

[표 2-10]

[표 2-11]

[표 2-12]

[표 2-13]

[표 12-14]

[표 2-15]

[표 2-16]

[표 2-17]

[표 2-18]

[표 2-19]

시험예 2

항바이러스 활성의 평가

본 발명 화합물과 기지의 항 HIV제의 병용 효과는, 이하의 요령으로 측정할 수 있다.

예를 들면, 기존의 뉴클레옥시드계 역전사 효소 저해제(지도부딘, 라미부딘, 테노포비어), 비뉴클레옥시드계 역전사 효소 저해제(에파비렌즈) 또는 프로테아제 저해제(인디나비어, 넬피나비어)와 피검 물질 A와의 2제 병용 효과 등을, HIV-1 IIIB에 감염된 CEM-SS 세포를 이용하여 XTT법에 의해 평가한다.

또한, 피검 물질 A, 지도부딘, 라미부딘과의 3제 병용, 또는 피검 물질 A, 테노포비어, 라미부딘과의 3제 병용 효과 등을 평가한다.

병용 시험 전에, 각 약제 단독의 IC₅₀ 및 CC₅₀을 측정한다. 이 결과로부터 결정된 5 농도의 약제 A와 9 농도의 약제 B를 조합하여, 2제 병용 효과를 평가한다. 또한, 3제 병용에서는, 고농도의 약제 B 및 약제 C를 혼합하여, 약제 A와 농도를 조합하여 평가한다.

피검 물질 및 병용 약제의 단독 내지는 병용시의 실험 성적을, Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01 및 Deltagraph version 1.5d의 프로그램에 의해 해석한다. 3회의 실험으로부터 얻어진, 조합한 각 약제의 농도에서의 저해율로부터 95%(또는 68%, 99%) 신뢰 한계에서 삼차원 플롯을 작성하고, 그로부터 산출되는 μM²%의 수치로부터 병용 효과를 판단한다. 판단 기준을 이하에 나타낸다.

상호 작용의 정의 μM²%

강한 상승 작용 >100

근소한 상승 작용 +51 내지 +100

상가 작용 +50 내지 -50

근소한 길항 작용 -51 내지 -100

강한 길항 작용 <-100

시험예 3 대사 안정성 시험

간 마이크로솜 중 대사 안정성 시험

인간 또는 동물종(래트 또는 원숭이)의 간 마이크로솜(Xenotech LLC(Lenexa, KS, USA) 제조, 20mg protein/mL) 2.5μL 및 NADPH 생성계 보효소 용액(β-니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드포스페이트: 5.2mM, D-글루코오스-6-포스페이트: 13.2mM, 염화마그네슘: 13.2mM, 글루코오스-6-포스페이트디히드로게나아제: 1.8U/mL) 50μL를 100mM 인산칼륨 완충액(pH7.4) 147.5μL 중에 현탁하고, 또한 0.5% DMSO를 포함하는 아세토니트릴로 용해한 피검 물질 2μL와 혼합한다. 37℃에서 0, 10 및 60분간 인큐베이트한 후, 포름산(최종 농도 0.1%)을 포함하는 아세토니트릴을 가하여 원심 분리한다. 상청 중의 피검 물질(미변화체)을, 고속 액체크로마토그래피/매스스펙트로메트리(LC/MS)를 이용하여 측정한다. 얻어진 측정치로부터, 잔존율(%)을 이하의 식으로 산출한다.

잔존율(%) = 인큐베이트 후(0, 10 또는 60분)의 피검 물질량/인큐베이트 0분시의 피검 물질량×100

본 발명 화합물로서 바람직하게는, 60분 후의 잔존율이, 40% 이상의 화합물이고, 보다 바람직하게는 60% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상의 화합물이다.

이하에 제제예를 들지만, 이것에 한정되는 것이 아니다.

제제예

(a) 실시예 1의 화합물 10g

(b) 젖당 50g

(c) 옥수수전분 15g

(d) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 44g

(e) 스테아르산마그네슘 1g

(a), (b), (c)의 전량 및 (d)의 30g을 물로 연합(練合)하여, 진공 건조한 후, 제립을 행한다. 이 제립 분말에 14g의 (d) 및 1g의 (e)를 혼합하여, 타정기로 정제함으로써, 1정당 10mg의 (a)를 함유하는 정제 1000개를 제조한다.

본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제에 대하여 높은 저해 활성을 나타낸다.

따라서, 이들 화합물은, HIV 인테그라제 저해 활성을 갖는 인테그라제 저해제, 항바이러스제, 항 HIV제 등으로서, 예를 들면, 에이즈의 예방 또는 치료에 유효한 약제가 될 수 있다. 또한, 프로테아제 저해제, 역전사 효소 저해제 등의 다른 항 HIV제와의 병용에 의해, 더욱 유효한 항 HIV제가 될 수 있다. 또한, 인테그라제에 특이적인 높은 저해 활성을 갖는 것은, 인체에 대해 안전한 부작용이 적은 약제로 될 수 있다.

서열 번호 1: HIV 인테그라제의 활성 측정용 Donor +쇄
서열 번호 2: HIV 인테그라제의 활성 측정용 Donor -쇄
서열 번호 3: HIV 인테그라제의 활성 측정용 Target +쇄
서열 번호 4: HIV 인테그라제의 활성 측정용 Target -쇄

SEQUENCE LISTING <110> Japan Tobacco Inc. <120> 1,3,4,8-TETRAHYDRO-2H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVE AND USE OF THE SAME AS HIV INTEGRASE INHIBITOR <130> 091655 <150> JP 2010-043567 <151> 2010-02-26 <150> US 61/339729 <151> 2010-03-09 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Donor plus strand for activity determination of HIV integrase <400> 1 acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Donor minus strand for activity determination of HIV integrase <400> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Target plus strand for activity determination of HIV integrase <400> 3 tgaccaaggg ctaattcact 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Target minus strand for activity determination of HIV integrase <400> 4 agtgaattag cccttggtca 20

Claims (42)

1. 하기 화학식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
   

   

   
   {식에서,
   R¹은
   (1) C_{1 -6} 알킬기
   (상기 C_{1 -6} 알킬기는
   (i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및
   (ii) C_{1 -6} 알콕시기
   에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음),
   (2) C_{3 -8} 시클로알킬기 또는
   (3) 포화 단환식 헤테로환기(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환기는 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가짐)
   이고,
   R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 동일 또는 상이하며,
   (1) 수소 원자,
   (2) 카르복실기,
   (3) -CO-NR^aR^b
   [식에서, R^a와 R^b는 각각 동일 또는 상이하며,
   (i) 수소 원자,
   (ii) 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
   (iii) C_{3 -8} 시클로알킬기
   이거나, 또는
   R^a와 R^b는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음],
   (4) 하기 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
   (5) 시아노기
   이거나, 또는
   R² 및 R³은 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 결합하는 탄소 원자와 일체로 되어,
   i) C_{3 -8} 시클로알칸 또는
   ii) 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자를 가짐)을 형성할 수도 있고,
   여기서, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,
   R⁶은
   (1) 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기,
   (2) C_{1 -6} 알콕시기,
   (3) 할로겐 원자 또는
   (4) C_{3 -8} 시클로알킬기
   이고,
   Y는
   (1) CH 또는
   (2) 질소 원자
   이고,
   m은 1 내지 5의 정수를 나타내며, m이 2 내지 5의 정수인 경우, R₆은 각각 동일하거나 상이할 수도 있고,
   n은 1 내지 3의 정수를 나타냄.
   그룹 A:
   (a) -CO-NR^A1R^A2
   [식에서, R^A1과 R^A2는 각각 동일 또는 상이하며,
   (i) 수소 원자,
   (ii) 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
   (iii) C_{3 -8} 시클로알킬기
   이거나, 또는
   R^A1과 R^A2는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 하기 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음],
   (b) 수산기,
   (c) C_{1 -6} 알콕시기,
   (d) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알콕시기,
   (e) 시아노기,
   (f) -NR^A3R^A4
   [식에서, R^A3 및 R^A4는 각각 동일 또는 상이하며,
   (i) 수소 원자,
   (ii) C_{1 -6} 알킬기,
   (iii) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기 또는
   (iv) C_{1 -6} 알킬-술포닐기
   이거나, 또는
   R^A3 및 R^A4는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 헤테로환(여기서, 상기 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수도 있음)을 형성할 수도 있음],
   (g) 카르복실기,
   (h) C_{1 -6} 알킬-술포닐기 및
   (i) C_{1 -6} 알킬-카르보닐기.
   그룹 B:
   (a) 수산기,
   (b) C_{1 -6} 알콕시기,
   (c) C_{1 -6} 알콕시-C_{1 -6} 알킬기,
   (d) C_{3 -8} 시클로알킬기 및
   (e) 옥소기}
2. 제1항에 있어서,
   R¹이 C_{1 -6} 알킬기
   (상기 C_{1 -6} 알킬기는
   (i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및
   (ii) C_{1 -6} 알콕시기
   에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)
   인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
3. 제2항에 있어서,
   R¹이 C_{1 -6} 알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
4. 제2항에 있어서,
   R¹이 C_{3 -8} 시클로알킬기로 치환된 C_{1 -6} 알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
5. 제1항에 있어서,
   R¹이 C_{3 -8} 시클로알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
6. 제1항에 있어서,
   R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, -CO-NR^aR^b
   [식에서, R^a와 R^b는 각각 동일 또는 상이하며,
   (i) 수소 원자,
   (ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
   (iii) C_{3 -8} 시클로알킬기
   이거나, 또는
   R^a와 R^b는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음]
   인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
7. 제1항에 있어서,
   R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중의 하나가, 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
8. 제1항에 있어서,
   R⁶이 할로겐 원자인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
9. 제1항에 있어서,
   Y가 CH인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
10. 제1항에 있어서,
    Y가 질소 원자인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
11. 제1항에 있어서,
    m이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
12. 제1항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
13. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 [I-1]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    

    

    
    {식에서,
    R¹¹은
    (1) C_{1 -6} 알킬기
    (상기 C_{1 -6} 알킬기는
    (i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및
    (ii) C_{1 -6} 알콕시기
    에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음), 또는
    (2) C_{3 -8} 시클로알킬기
    이고,
    R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹은 각각 동일 또는 상이하며,
    (1) 수소 원자,
    (2) -CO-NR^aR^b
    (식에서, R^a와 R^b는 각각 동일 또는 상이하며,
    (i) 수소 원자,
    (ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
    (iii) C_{3 -8} 시클로알킬기
    이거나, 또는
    R^a와 R^b는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음], 또는
    (3) 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기
    이고,
    여기서, R²¹, R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,
    R⁶¹은 할로겐 원자이고,
    R⁶²는 수소 원자 또는 할로겐 원자임}
14. 제13항에 있어서,
    R²¹이 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이 수소 원자인
    화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
15. 제13항에 있어서,
    R²¹이 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R³¹, R⁴¹ 및 R⁵¹이 수소 원자인
    화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
16. 제13항에 있어서,
    R⁴¹이 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R²¹, R³¹ 및 R⁵¹이 수소 원자인
    화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
17. 제13항에 있어서,
    R²¹이 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R⁴¹이 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R³¹ 및 R⁵¹이 수소 원자인
    화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
18. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 [I-2]로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
    

    

    
    {식에서,
    R¹²는 C_{1 -6} 알킬기
    (상기 C_{1 -6} 알킬기는
    (i) C_{3 -8} 시클로알킬기 및
    (ii) C_{1 -6} 알콕시기
    에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음)
    이고,
    R²², R³², R⁴² 및 R⁵²는 각각 동일 또는 상이하며,
    (1) 수소 원자,
    (2) -CO-NR^aR^b
    [식에서, R^a와 R^b는 각각 동일 또는 상이하며,
    (i) 수소 원자,
    (ii) 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기 또는
    (iii) C_{3 -8} 시클로알킬기
    이거나, 또는
    R^a와 R^b는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성할 수도 있고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음], 또는
    (3) 그룹 A에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_{1 -6} 알킬기
    이고,
    여기서, R²², R³², R⁴² 및 R⁵²가 동시에 수소 원자가 되는 것은 아니고,
    R⁶³은 할로겐 원자이고,
    R⁶⁴는 수소 원자 또는 할로겐 원자임}
19. 제18항에 있어서,
    R⁴²가 -CO-NR^aR^b
    [식에서, R^a와 R^b는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어 포화 단환식 헤테로환(여기서, 상기 포화 단환식 헤테로환은 탄소 원자와 1개의 질소 원자 외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로 원자를 가질 수도 있음)을 형성하고, 상기 포화 단환식 헤테로환은 그룹 B에서 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수도 있음]이고,
    R⁵²가 C_{1 -6} 알킬기이고,
    R²² 및 R³²가 수소 원자인
    화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
20. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
21. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
22. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
23. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
24. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
25. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
26. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
27. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
28. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
29. 제1항에 있어서,
    하기 식:
    

    

    
    으로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 항 HIV제.
32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하여 이루어지는 HIV 인테그라제 저해제.
33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 1종 이상의 다른 항 HIV 활성 물질을 조합하여 이루어지는 항 HIV제.
34. 항 HIV제를 제조하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.
35. HIV 인테그라제 저해제를 제조하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도.
36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 있어서의 HIV 감염증의 예방 또는 치료 방법.
37. 제36항에 있어서,
    1종 이상의 다른 항 HIV 활성 물질의 유효량을 포유동물에게 더 투여하는 것을 포함하는, 방법.
38. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에게 있어서의 HIV 인테그라제의 저해 방법.
39. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 항 HIV 조성물.
40. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 의약상 허용되는 담체를 함유하여 이루어지는 HIV 인테그라제 저해용 의약 조성물.
41. 제30항의 의약 조성물, 및 당해 의약 조성물을 HIV의 치료 또는 예방의 용도로 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 상업 패키지.
42. 제30항의 의약 조성물, 및 당해 의약 조성물을 HIV의 치료 또는 예방의 용도로 사용할 수 있거나, 또는 사용해야 하는 것을 기재한 당해 의약 조성물에 관한 기재물을 포함하는 키트.