MX2012009869A - Derivado de 1, 3,4, 8-tetrahidro-2h-pirido[1, 2-a]pirazina y sus uso como inhibidor de la integrasa del vih. - Google Patents

Abstract

Se provee un nuevo derivado de 1, 3, 4, 8-tetrahidro-2H-pirido [1 ,2-a]pirazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, que es útil como un agente anti-VIH; la presente invención provee un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] (Ver Formula) en donde cada símbolo es como se define en la especificación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

Description

DERIVADO DE 1 ,3,4,8-TETRAHIDRO-2H-PIRIDOM.2-a1PIRAZINA Y SU USO COMO INHIBIDOR DE LA INTEGRASA DEL VIH CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo derivado de 1 ,3,4,8-tetrahidro-2H-pirido[1 ,2-a]pirazina útil como un agente anti-VIH, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un solvato del mismo. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable; un agente anti-VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH y similares, que comprende el derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo como un ingrediente activo; un agente anti-VIH que comprende una combinación del derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y uno o más tipos de otras sustancias activas anti-VIH; y. similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El VIH (virus de inmunodeficiencia humana (tipo 1 )) que pertenece a los retrovirus es un virus causante del sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).

El VIH se dirige a grupos de células CD4 positivas tales como célula T ayudante, macrófago y célula dendrítica y destruye estas células inmunocompetentes para provocar la inmunodeficiencia.

En consecuencia, un medicamento que erradica el VIH en un organismo vivo o suprime su crecimiento es efectivo para la profilaxis o el tratamiento de sida.

El VIH posee un gen de ARN bimolecular en una concha que se recubre con una proteína de envoltura. El ARN codifica varias enzimas (proteasa, transcriptasa inversa, integrasa) características del virus, y similares. La transcriptasa inversa traducida y la integrasa están presentes en la concha y la proteasa está presente dentro y fuera de la concha.

El VIH entra en contacto e invade una célula huésped, causa el descubrimiento y libera un complejo de ARN e integrasa, y similares en el citoplasma. Del ARN, el ADN se transcribe por transcriptasa inversa y se produce un ADN bicatenario de longitud completa. El ADN se mueve al núcleo de la célula huésped y es incorporado por la integrasa en el ADN de la célula huésped. El ADN incorporado es convertido en un ARNm por polimerasa de la célula huésped, de cuyo ARNm se sintetizan diversas proteínas necesarias para formar un virus por la proteasa del VIH, y similares y finalmente se forma una partícula de virus, que luego se somete a budding y su liberación.

Se considera que estas enzimas específicas de virus son esenciales para el crecimiento del VIH. Estas enzimas requieren atención como el blanco del desarrollo de agentes antivirales y ya se han desarrollado diversos agentes anti-VIH.

Por ejemplo, ya están en el mercado zidovudina, didanosina, lamivudina, y similares como inhibidores de la transcriptasa inversa e indinavir, nelfinavir, y similares como inhibidores de la proteasa.

Además, también se emplea una terapia de combinación de múltiples fármacos usando estos medicamentos en combinación (también mencionada como HAART, por sus siglas en inglés (terapia antiretroviral muy activa)). Por ejemplo, se emplea una terapia de combinación de 3 agentes usando dos agentes de los inhibidores de la transcriptasa inversa (zidovudina y lamivudina o tenofovir y emtricitabina) y un inhibidor de la transcriptasa inversa no ácido nucleico (efavirenz) o un inhibidor de la proteasa (lopinavir, fosamprenavir o atazanavir) en combinación con ritonavir, y similares en la práctica clínica y esta terapia de combinación de múltiples fármacos se está convirtiendo en la corriente principal del tratamiento del sida.

Sin embargo, se sabe que algunos de estos medicamentos causan efectos colaterales tales como disfunción hepática, trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, vértigo), y similares. Además, la adquisición de resistencia a un medicamento causa un problema. Aún peor, ya se conoce la emergencia de un VIH que muestra una resistencia a múltiples fármacos en una terapia de combinación de múltiples fármacos.

Bajo estas circunstancias, se ha deseado un desarrollo ulterior de un nuevo medicamento, en particular el desarrollo de un agente anti-VIH en base a un nuevo mecanismo, en donde se espera el desarrollo de un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de la integrasa, debido a que una característica de la integrasa de retrovirus es una enzima esencial para el crecimiento de VIH.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas por resolver por la invención De los hallazgos obtenidos a partir de estudios farmacológicos y resultados clínicos hasta la fecha, un agente anti-VIH es efectivo para la prevención o el tratamiento de sida y en particular un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la integrasa puede ser un agente anti-VIH efectivo.

Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto proveer un compuesto con actividad anti-VIH, en particular un compuesto con una actividad inhibidora de la integrasa.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores realizaron estudios intensivos en un intento de hallar un compuesto con una acción anti-VIH, en particular un compuesto con una acción inhibidora de la integrasa y completaron la presente invención.

Más específicamente, la presente invención provee lo siguiente. [1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo (a veces abreviado como "el compuesto de la presente invención" en la presente memoria descriptiva): en donde R1 es (1) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de (1) un grupo cicloalquilo de C3_8, y (ii) un grupo alcoxi de C-i-e, (2) un grupo cicloalquilo de C3_8, o (3) un grupo heterocíclico monociclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (i¡) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_B, O Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monociclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, (4) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A, o (5) un grupo ciano, o R2 y R3, o R4 y R5 forman opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, i) cicloalcano de C3-.8, o ii) un heteroanillo monociclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, en donde R2, R3, R4 y R5 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R6 es (1 ) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con los 1 a 5 átomos de halógeno, ¡guales o diferentes, (2) un grupo alcoxi de C-i_6, (3) un átomo de halógeno o (4) un grupo cicloalquilo de C3_a, Y es (1 ) CH, o (2) un átomo de nitrógeno, m es un número entero de 1 a 5 y cuando m es un número entero de 2 a 5, entonces cada R6 puede ser igual o diferente, y n es un número entero de 1 a 3, grupo A: (a) -CO-NRA1 RA2 en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3-8, o pAi y pA2 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C1-6, (d) un grupo alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6, (e) un grupo ciano, (f)— RA3R en donde RA3 y R son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_«, (iii) un grupo alquilcarbonilo de C-i_6, o (iv) un grupo alquilsulfonilo de Ci_6, o pA3 y pA4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo, (g) un grupo carboxilo, (h) un grupo alquilsulfonilo de Ci_6, e (i) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6¡ grupo B: (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo alcoxi de C-i_6, (c) un grupo alcoxi de Ci_6-alquilo de C-i_$ (d) un grupo cicloalquilo de C3-8 y (e) un grupo oxo. [2] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R es un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3--8 y (ii) un grupo alcoxi de C-i_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo. [3] El compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R1 es un grupo alquilo de Ci_6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [4] El compuesto del punto [2] antes mencionado, en donde R1 es un grupo alquilo de d_6 sustituido con un grupo cicloalquilo de C3_e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [5] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R1 es un grupo cicloalquilo de C3-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [6] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde uno de R2, R3, R4 y R5 es -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de C-i-e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3-.8, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [7] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde uno de R2, R3, R4 y R5 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [8] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde R6 es un átomo de halógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [9] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde Y es CH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [10] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde Y es un átomo de nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [1 1] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde m es 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [12] El compuesto del punto [1] antes mencionado, en donde n es 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [13] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la siguiente fórmula [1-1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: en donde R11 es (1 ) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (1) un grupo cicloalquilo de C3_8 y (ii) un grupo alcoxi de Ci_6, o (2) un grupo cicloalquilo de C3_8, R21 , R31 , R41 y R51 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son ¡guales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3-8, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (3) un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, en donde R21, R31, R41 y R51 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R61 es un átomo de halógeno y R62 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. [14] El compuesto del punto [13] antes mencionado, en donde R21 es un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A y R31, R41 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [15] El compuesto del punto [13] antes mencionado, en donde R21 es un grupo alquilo de Ci_6 y R31, R41 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [16] El compuesto del punto [13] antes mencionado, en donde R4 es un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, y R2 , R31 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [17] El compuesto del punto [13] antes mencionado, en donde R21 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, R4 es un grupo alquilo de Ci_6 y R31 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [18] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la siguiente fórmula [I-2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: en donde R12 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3_8 y (ii) un grupo alcoxi de Ci_6, R22, R32, R42 y R52 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de grupo B, o (3) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, en donde R22, R32, R42 y R52 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R63 es un átomo de halógeno y R64 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. [19] El compuesto del punto [18] antes mencionado, en donde R42 es -CO-NRaRb en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, R52 es un grupo alquilo de Ci_s y R22 y R32 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo. [20] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [21] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [22] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [23] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [24] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [25] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [26] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [27] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [28] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [29] El compuesto del punto [1] antes mencionado, que está representado por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo: [30] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. [31] Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, como un ingrediente activo. [32] Un inhibidor de la integrasa del VIH que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, como un ingrediente activo. [33] Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en combinación con uno o varios otros tipos de sustancias activas anti-VIH. [34] Uso del compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para la producción de un agente anti-VIH. [35] Uso del compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para la producción de un inhibidor de la integrasa del VIH. [36] Un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad infecciosa de VIH en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, a dicho mamífero. [37] El método del punto [36] antes mencionado, que también comprende la administración de una cantidad efectiva de uno o más otros tipos de sustancias activas anti-VIH al mamífero. [38] Un método para inhibir la integrasa del VIH en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, a dicho mamífero. [39] Una composición anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. [40] Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa del VIH, que comprende el compuesto de cualquiera de los puntos [1] a [29] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. [41] Un envase comercial que comprende la composición farmacéutica del punto [30] antes mencionado y un material escrito asociado con la misma, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debe usar para tratar el VIH. [42] Un kit que comprende la composición farmacéutica del punto [30] antes mencionado y un material escrito asociado con la misma, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debe usar para tratar el VIH.

Efecto de la invención El compuesto de la presente invención puede ser medicamentos efectivos para la profilaxis o el tratamiento de infecciones por VIH o SIDA, como agentes anti-VIH, que tienen una actividad inhibidora de la integrasa del VIH. Además, mediante un uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como inhibidor de la proteasa, inhibidor de la transcriptasa inversa, y similares, pueden ser agentes anti-VIH más efectivos. Adicionalmente, al tener una alta actividad inhibidora específica de la integrasa, pueden ser medicamentos seguros para el cuerpo humano con una menor cantidad de efectos colaterales.

Descripción de modalidades Las definiciones de los respectivos sustituyentes y respectivas porciones usados en la presente especificación son las siguientes.

El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.

El "grupo alquilo de Ci_s" es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 1 ,1-dimetilpropilo, un grupo 1 ,2— dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, y similares.

El "grupo alcoxi de d-e" es un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropiloxi, un grupo butoxi, un grupo isobutiloxi, un grupo ter-butiloxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi, y similares.

El "grupo alcoxi de C^-alquilo de C^" es aquel en donde la porción alcoxi es el "grupo alcoxi de Cn definido con anterioridad y la porción de alquilo es el "grupo alquilo de C^" definido con anterioridad. Se prefiere un grupo alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, en donde la porción de alcoxi es un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono y la porción de alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alcoxi de Ci_6— alquilo de C-i_6 incluyen un grupo metoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo metoxipropilo, un grupo metoxibutilo, un grupo metoxipentilo, un grupo metoxihexilo, un grupo etoximetilo, un grupo etoxietilo, un grupo etoxipropilo, un grupo etoxibutilo, un grupo etoxipentilo, un grupo etoxihexilo, un grupo propoximetilo, un grupo propoxietilo, un grupo propoxipropilo, un grupo propoxibutilo, un grupo propoxipentilo, un grupo propoxihexilo, un grupo butoximetilo, un grupo butoxietilo, un grupo butoxipropilo, un grupo butoxibutilo, un grupo butoxipentilo, un grupo butoxihexilo, un grupo pentiloximetilo, un grupo pentiloxietilo, un grupo pentiloxipropilo, un grupo pentiloxibutilo, un grupo pentiloxipentilo, un grupo pentiloxihexilo, un grupo hexiloximetilo, un grupo hexiloxietilo, un grupo hexiloxipropilo, un grupo hexiloxibutilo, un grupo hexiloxipentilo, un grupo hexiloxihexilo, y similares.

El "grupo alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6" es aquel en donde la porción de alcoxi de Ci_6 es el "grupo alcoxi de C-i_6" definido con anterioridad, con preferencia un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen un grupo metoximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo metoxipropoxi, un grupo metoxibutoxi, un grupo metoxipentiloxi, un grupo metoxihexiloxi, un grupo etoximetoxi, un grupo etoxietoxi, un grupo etoxipropoxi, un grupo etoxibutoxi, un grupo etoxipentiloxi, un grupo etoxihexiloxi, un grupo propoximetoxi, un grupo propoxietoxi, un grupo propoxipropoxi, un grupo propoxibutoxi, un grupo propoxipentiloxi, un grupo propoxihexiloxi, un grupo butoximetoxi, un grupo butoxietoxi, un grupo butoxipropoxi, un grupo butoxibutoxi, un grupo butoxipentiloxi, un grupo butoxihexiloxi, un grupo pentiloximetoxi, un grupo pentiloxietoxi, un grupo pentiloxipropoxi, un grupo pentiloxibutoxi, un grupo pentiloxipentiloxi, un grupo pentiloxihexiloxi, un grupo hexiloximetoxi, un grupo hexiloxietoxi, un grupo hexiloxipropoxi, un grupo hexiloxibutoxi, un grupo hexiloxipentiloxi, un grupo hexiloxihexiloxi, y similares.

El "grupo alquilcarbonilo de Ci es un grupo alquilcarbonilo, en donde la porción de alquilo de Ci_6 es el "grupo alquilo de C^" definido con anterioridad, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo butilcarbpnilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo ter-butilcarbonilo, un grupo pentilcarbonilo, un grupo isopentilcarbonilo, un grupo 1 ,1— dimetilpropilcarbonilo, un grupo hexilcarbonilo, y similares.

El "grupo alquilsulfonilo de Ci_s" es un grupo alquilsulfonilo, en donde la porción de alquilo de Ci_6 es el "grupo alquilo de Ci_s" definido con anterioridad, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Sus ejemplos incluyen un grupo metiisulfonilo, un grupo etiisulfonilo, un grupo propiisulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo ter— butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo 1 , 1— dimetilpropilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, y similares.

El "grupo cicloalquilo de C^s" es un grupo cicloalquilo saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia 3 a 5 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, y similares.

El "cicloalcano de C^s" es cicloalcano saturado que tiene 3 a 8 átomos de carbono, con preferencia 3 a 5 átomos de carbono y sus ejemplos incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, y similares.

El "heteroanillo" significa un heteroanillo monocíclico saturado o insaturado (incluyendo parcialmente insaturado y completamente insaturado) que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre o un anillo fusionado de los heteroanillos, o un anillo fusionado de un anillo de carbono seleccionado de benceno, ciclopentano y ciclohexano, y el heteroanillo.

Los ejemplos del "heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado incluyen un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares. Sus ejemplos específicos incluyen azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, imidazolidina, pirazolidina, 1 ,3-dioxolano, 1 ,3-oxatiorano, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, dioxano, morfolina, tiomorfolina, y similares.

Los ejemplos del "heteroanillo monocíclico insaturado (incluyendo parcialmente insaturado y completamente insaturado) que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado incluyen un heteroarilo monocíclico insaturado (incluyendo parcialmente insaturado y completamente insaturado) de 4 a 7 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, y similares. Sus ejemplos específicos incluyen pirrolina, furano, tiofeno, imidazol, imidazolina, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1 ,2,4— triazol, 1 ,2,3— triazol, tetrazol, 1 ,3,4-oxadiazol, 1 ,2,4-oxadiazol, 1 ,3,4-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, furazano, piridina, pirimidina, 3,4— dihidropirimidina, piridazina, pirazina, 1 ,3,5-triazina, pirazolina, oxazolina, isooxazolina, tiazolina, isotiazolina, pirano, y similares.

Los ejemplos del "anillo fusionado de los heteroanillos, o anillo fusionado de un anillo de carbono seleccionados de benceno, ciclopentano y ciclohexano y el heteroanillo" antes mencionado incluyen indol, isoindol, bencimidazol, indazol, benzotiazol, benzofurano, isobenzofurano, indolizina, quinolina, isoquinolina, 1 ,2— dihidroquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinolina, ftalazina, quinolizidina, purina, pteridina, indolina, isoindolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,3-benzodioxolano, 3,4-metilendioxipiridina, 4,5-etilendioxipirimidina, cromeno, cromano, isocromano, ,2,4-benzotriazina, y similares.

El "heteroanillo monocíclico saturado" formado por Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significa un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y sus ejemplos incluyen un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, de 4 a 6 miembros) que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, y similares. Los ejemplos específicos del heteroanillo monocíclico saturado incluyen aquellos ejemplificados como el "heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado, que contienen, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

El heteroanillo monociclico saturado está opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1 ) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B.

El "heteroanillo monociclico saturado" formado por R2 y R3 o R4 y R5, junto con el átomo de carbono unido a ellos significa un heteroanillo monociclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y sus ejemplos incluyen un heteroanillo monociclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, 6 miembros) que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, y similares. Los ejemplos específicos del heteroanillo monociclico saturado incluyen aquellos similares a los heteroanillos monocíclicos saturados ejemplificados como el "heteroanillo monociclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado.

El "heteroanillo monociclico saturado" formado por RA1 y RA2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significa un heteroanillo monociclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y sus ejemplos incluyen un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares. Los ejemplos específicos del heteroanillo monocíclico saturado incluyen aquellos ejemplificados como el "heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado, que opcionalmente contienen, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

El heteroanillo monocíclico saturado está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B.

El "heteroanillo" formado por RA3 y RA4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos significa un heteroanillo que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y sus ejemplos incluyen un heteroanillo monocíclico de 4 a 6 miembros (por ejemplo, de 5 miembros), un heteroanillo cíclico fusionado de 8 a 10 miembros (por ejemplo, de 9 miembros), y similares, que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos específicos del heteroanillo incluyen aquellos ejemplificados como el "heteroanillo" antes mencionado, que opcionalmente contienen, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

El heteroanillo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo.

El "grupo heterocíclico monocíclico saturado" para R1 implica un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y sus ejemplos incluyen un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares. Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico monocíclico saturado incluyen grupos derivados de aquellos ejemplificados como el "heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" antes mencionado, que opcionalmente contienen, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares. Sus ejemplos incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo (por ejemplo, 3-tetrahidrofurilo), un grupo tetrahidrotienilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo 1 ,3-dioxolanilo, un grupo 1 ,3-oxatioranilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, y similares.

El "grupo A" incluye los siguientes sustituyentes (a) a (i). (a) -CO-NRA RA2 en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8, o RA1 y RA2 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de Ci_6, (d) un grupo alcoxi de C-i_6-alcoxi de d_6, (e) un grupo ciano, (f) -NRA3R en donde RA3 y R son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_e, (iü) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6, o (iv) un grupo alquilsulfonilo de Ci_6, o pA3 y p^A forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo, (g) un grupo carboxilo, (h) un grupo alquilsulfonilo de C-i-s y (i) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6.

El "grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A" es aquel en donde el "grupo alquilo de d-s" definido con anterioridad está opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de "grupo A" definido con anterioridad e incluye un grupo alquilo de no sustituido.

El "grupo B" incluye los siguientes sustituyentes (a) a (e). (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo alcoxi de Ci_6, (c) un grupo alcoxi de C-i_6-alquilo de Ci_s, (d) un grupo cicloalquilo de C3-8 y (e) un grupo oxo.

El "grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B" es aquel en donde el "grupo alquilo de d-e" definido con anterioridad está opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1 ) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del "grupo B" definido con anterioridad e incluye un grupo alquilo de Ci_6 no sustituido.

El "heteroanillo monocíclico saturado está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B" para Ra y Rb o RA1 y RA2 implica que el "heteroanillo monocíclico saturado" definido con anterioridad que está formado por Ra y Rb o RA1 y RA2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos está opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del "grupo B" definido con anterioridad e incluye un heteroanillo monocíclico saturado no sustituido.

En la fórmula [I] antes mencionada, los grupos preferidos se describen a continuación.

R1 es (1) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (1) un grupo cicloalquilo de C3-8 y (i¡) un grupo alcoxi de Ci_6, (2) un grupo cicloalquilo de C3-8, o (3) un grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 heteroatomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

La modalidad preferible de R1 es un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3_8 y (ii) un grupo alcoxi de C-i_6.

Una modalidad de mayor preferencia de R1 es un grupo alquilo de d-e.

Una modalidad diferente de mayor preferencia de R1 es un grupo alquilo de Ci_s sustituido con un grupo cicloalquilo de C3-.8.

Una modalidad diferente de preferencia de R1 es un grupo cicloalquilo de C3_e.

Otras modalidades preferibles diferentes de R1 son (1) un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos cicloalquilo de C3_8 iguales o diferentes (2) un grupo cicloalquilo de C3_e, (3) un grupo heterocíclico monocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares.

De ellos, se prefieren un grupo metilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo etilo, un grupo 1-ciclopropiletilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo tetrahidrofurilo (por ejemplo, 3-tetrahidrofurilo), y similares.

R2, R3, R4 y R5 son ¡guales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado o (iii) un grupo de cicloalquilo C3_8 o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado, (4) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado o (5) un grupo ciano.

En una modalidad preferida de R2, R3, R4 y R5, uno de R2, R3, R4 y R5 es -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8 o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado.

En otra modalidad preferida de R2, R3, R4 y R5, uno de R2, R3, R4 y R5 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado.

Otras modalidades preferidas de R2, R3, R4 y R5 se muestran abajo, respectivamente.

Como R2, se prefieren (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno y (ii) un grupo alquilo de C^ o Ra y R forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, de 4 a 6 miembros) que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1 ) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (4) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) -CO-NRA RA2 en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo alquilo de Ci_5, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de Ci_6, (d) un grupo alcoxi de Ci-6-alcox¡ de Ci_6, (e) un grupo ciano, (f) -NRA3RM en donde RA3 y RA4 son ¡guales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6, (iii) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6 o (iv) un grupo alquilsulfonilo de Ci_6 y (g) un grupo carboxilo, y (5) un grupo ciano.

Como R2, se prefieren más (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son ¡guales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo metilo, (?') un grupo etilo, (¡i") un grupo ¡sopropilo o (ii'") un grupo ter-butilo o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado seleccionados de azetidina, pirrolidina y morfolina, (4) un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 (por ejemplo, 1 ) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) -CO-NRA1RA2 en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, o (¡i) un grupo metilo, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo metoxi, (c') un grupo etoxi, (c") un grupo isopropoxi, (d) un grupo metoxietoxi, (e) un grupo ciano, (f) -NRA3R en donde RA3 y RA4 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un metilo, un grupo metilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo ter-butilcarbonilo, un grupo 1 ,1-dimetilpropilcarbonilo o un grupo metiisulfonilo y (g) un grupo carboxilo, y (5) un grupo ciano.

Como R3, se prefieren (1 ) un átomo de hidrógeno, y (2) un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de Ci_e.

Como R3, se prefieren más un átomo de hidrógeno, un grupo metilo y un grupo metoximetilo.

Como R4, se prefieren (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de C-i-s opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1 ) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un grupo alcoxi de d-s y un grupo cicloalquilo de C3_8 o (iii) un grupo cicloalquilo de C3--8 o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que es un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, de 4 a 6 miembros) que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo alcoxi de C^, (c) un grupo alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6 y (d) un grupo oxo, (4) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) sustituyentes iguales o diferentes (a) -CO-NRA RA2 en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es seleccionados de (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) grupos alcoxi de d-s iguales o diferentes o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8 o pAi y pA2 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que es un heteroanillo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 (por ejemplo, 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de Ci_6, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de C-i-s, (d) un grupo alcoxi de Ci-6-alcoxi de Ci_6, (e) un grupo ciano, (f)— NRA3RA4 en donde RA3 y RA4 son ¡guales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de C-i-6, (iii) un grupo alquilcarbonilo de C1-3, o (¡v) un grupo alquilsulfonilo de Ci_e, o RA3 y RA4 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo que es un heteroanillo monocíclico de 4 a 7 miembros (por ejemplo, de 6 miembros) o un heteroanillo cíclico fusionado de 8 a 10 miembros (por ejemplo, de 9 miembros) que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo, (g) un grupo carboxilo, (h) un grupo alquilsulfonilo de Ci_6, y (i) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6, y (5) un grupo ciano.

Como R4, se prefieren más (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo isobutilo que está opcionalmente sustituido con un sustituyente igual o diferente seleccionado de un grupo metoxi y un grupo ciclopropilo o (iii) un grupo ciclopropilo o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monociclico saturado seleccionados de azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, que está opcionalmente sustituido con un sustituyeme seleccionado de un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo metoximetilo y un grupo oxo, (4) un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o un grupo ter-butilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de (a) -CO-NRA1RA2 en donde RA y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (i¡) un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo isobutilo, que está opcionalmente sustituido con un grupo metoxi o (iii) un grupo ciclopropilo o RAI y A2 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monociclico saturado seleccionados de azetidina, piperidina y morfolina y opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo metoxi, (c') un grupo etoxi, (c") un grupo propoxi, (c'") un grupo ¡sopropoxi, (c"") un grupo butoxi, (d) un grupo metoxietoxi, (d') un grupo etoxietoxi, (d") un grupo metoxipropoxi, (dm) un grupo metoxüsopropoxi, (d"") un grupo ¡sopropoxietoxi, (e) un grupo ciano, (f) -NRA3R en donde RA3 y RM son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo metilsulfonilo o un gurpo ter-butilsulfonilo o RA3 y RM forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pirazol, triazol (por ejemplo, 1 ,2,4— triazol), tetrazol, oxazolidina o isoindolina, que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo, (g) un grupo carboxilo, (h) un grupo metilsulfonilo y (i) un grupo metilcarbonilo y (5) un grupo ciano.

Como R5, se prefieren un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo alcoxi de Ci_« y un grupo alcoxi de Ci_6-alcoxi de Ci_6.

Como R5, se prefieren más un átomo de hidrógeno y un grupo metilo o un grupo etilo, que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo metoxi y un grupo metoxietoxi.

R2 y R3 o R4 y R5 forman opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, i) cicloalcano de C3-8 o ii) un heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

Como el anillo formado por R2 y R3 o R4 y R5 junto con el átomo de carbono unido a ellos, se prefieren i) cicloalcano de C3_8 y ii) un heteroanillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros (por ejemplo, de 6 miembros) que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 (por ejemplo, 1 a 3, con preferencia 1) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.

Como el anillo formado por R2 y R3 o R4 y R5 junto con el átomo de carbono unido a ellos, se prefieren más ciclopropano y tetrahidropirano.

Aquí, R2, R3, R4 y R5 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.

R6 es (1 ) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 (por ejemplo, 1 a 3) átomos de halógeno ¡guales o diferentes, (2) un grupo alcoxi de Ci_6, (3) un átomo de halógeno o (4) un grupo cicloalquilo de C3-8.

Como R6, se prefiere un átomo de halógeno.

Otras modalidades preferidas de R6 son un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un grupo ciclopropilo.

Y es (1 ) CH, o (2) un átomo de nitrógeno.

Como Y, se prefiere CH.

Otra modalidad preferida de Y es un átomo de nitrógeno. m es un número entero de 1 a 5 y cuando m es un número entero de 2 a 5, el R6 antes mencionado puede ser igual o diferente.

Como m, se prefiere 1 a 3.

Como m, se prefiere más 1 ó 2. n es un número entero de 1 a 3.

Como n, se prefiere 1.

En la fórmula antes mencionada [1-1 ], los grupos preferibles son como se describen a continuación.

R11 es (1 ) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (1) un grupo cicloalquilo de C3_8 y (ii) un grupo alcoxi de C1-6 o (2) un grupo cicloalquilo de C3-8.

Como R11, se prefieren aquellos ejemplificados como las modalidades preferibles de R1 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R11.

R2 , R31, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado y (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8 o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado o (3) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado.

Como R21 , se prefiere un átomo de hidrógeno.

Otra modalidad preferida de R21 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado. Se prefiere más un grupo alquilo de Ci_6.

Los ejemplos de otra modalidad preferida de R21 incluyen aquellos ejemplificados como las modalidades preferibles de R2 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R2 .

Como R3 , se prefiere un átomo de hidrógeno.

Los ejemplos de otra modalidad preferida de R31 incluyen aquellos ejemplificados como las modalidades preferidas de R3 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R31.

Como R41, se prefiere un átomo de hidrógeno.

Otra modalidad preferida de R41 es un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado. Se prefiere más un grupo alquilo de Ci_6.

Los ejemplos de otra modalidad preferida más de R4 incluyen aquellos ejemplificados como las modalidades preferidas de R4 en la fórmula (I) antes mencionada, aquellos contenidos dentro del alcance de R41.

Como R5 , se prefiere un átomo de hidrógeno.

Otras modalidades preferidas de R51 son aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R5 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R51.

Aquí, R21 , R3 , R41 y R51 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.

R61 es un átomo de halógeno.

Como R6 , se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro.

R62 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

Como R62, se prefieren un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un átomo de bromo.

En la fórmula antes mencionada [I-2], los grupos preferibles son como se describen a continuación.

R 2 es un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3_8 y (ii) un grupo alcoxi de d-s.

Como R 2, se prefieren aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R1 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R 2.

R22, R32, R42 y R52 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado o (iii) un grupo cicloalquilo de C3--8 o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado o (3) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado.

Como R22, se prefiere un átomo de hidrógeno.

Otras modalidades preferidas de R22 son aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R2 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R22.

Como R32, se prefiere un átomo de hidrógeno.

Otras modalidades preferidas de R32 son aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R3 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R32.

Como R42, se prefiere -CO-NRaRb en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo B antes mencionado.

Otras modalidades preferidas de R42 son aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R4 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R42.

Como R52, se prefiere un grupo alquilo de Ci_6.

Otras modalidades preferidas de R52 son aquellas ejemplificadas como las modalidades preferidas de R5 en la fórmula (I) antes mencionada, que están dentro del alcance de R52.

Aquí, R22, R32, R42 y R52 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo.

R es un átomo de halógeno.

Como R63, se prefiere un átomo de flúor.

R64 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

Como R64, se prefieren un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor.

Como el compuesto de la presente invención, se prefieren los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] antes mencionadas y los compuestos descritos en los siguientes ejemplos.

Una sal farmacéuticamente aceptable de los "compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] antes mencionadas" (de aquí en adelante también mencionado como el compuesto de la presente invención) puede ser cualquier sal mientras que forme una sal atóxica con el compuesto de la presente invención. Sus ejemplos incluyen una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un aminoácido, y similares.

Los ejemplos del sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, y similares.

Los ejemplos del sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málíco, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares.

Los ejemplos de la sal con una base inorgánica incluyen sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio, y similares.

Los ejemplos del sal con una base orgánica incluyen sales con metilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinchonina, meglumina, y similares.

Los ejemplos de la sal con un aminoácido incluyen sales con lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.

Cada sal se puede obtener haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido de acuerdo con un método conocido per se.

En la presente invención, como la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2], se prefieren sales con ácido clorhídrico (por ejemplo, 1-clorhidrato, 2-clorhidrato), sales con ácido bromhídrico (por ejemplo, 1-bromhidrato, 2- bromhidrato) y sal de sodio.

El "solvato" es un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con cuya molécula de un solvente se coordina y también comprende hidratos (también mencionado como compuesto que contiene agua). El solvato es con preferencia un solvato farmacéuticamente aceptable, tales como un 1-hidrato, un 1/2-hidrato, un 2-hidrato, un 1-hidrato de sal de sodio, un 1-metanolato, un 1-etanolato, un 1-acetonitrilato, un 2/3-etanolato de 2-clorhidrato del compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2], y similares.

Un solvato de un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede obtener de acuerdo con un método conocido per se.

Además, puede haber diversos isómeros de los compuestos representados por las fórmulas [I], [1-1] y [I-2] antes mencionadas. Por ejemplo, cuando la forma E y la forma Z están presentes como isómeros geométricos y cuando un átomo de carbono asimétrico está presente, los enantiómeros y diastereómeros están presentes como estereoisómeros basados en ellos. Además, cuando esta presente una quiralidad, están presentes los estereoisómeros en base a ellos. De ser necesario, pueden estar presentes tautómeros. Conforme a ello, todos de tales isómeros y sus mezclas están comprendidos en el alcance de la presente invención. Como el compuesto de la presente invención, es preferible un isómero aislado y purificado de diversos isómeros, subproductos, metabolitos o profármacos y es más preferible uno que tiene una pureza no inferior al 90% y más preferible aún uno que tiene una pureza no inferior al 95%.

Además, los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] pueden ser cristalinos o amorfos.

Además, un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] puede estar rotulado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 1 C, 35S etc.).

Como los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, se prefieren compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, que están sustancialmente purificados. Se prefieren más compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, que se han purificado hasta una pureza no menor del 80%.

En la presente invención, un profármaco de un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] también puede ser un medicamento útil.

Un "profármaco" es un derivado del compuesto de la presente invención, que tiene un grupo química o metabólicamente descomponible y que se restaura en el compuesto original para mostrar su eficacia inherente después de ser administrado en el organismo, por ejemplo, por hidrólisis, solvólisis o descomposición en condiciones fisiológicas. Incluye un complejo y una sal, no incluyendo un enlace covalente.

El profármaco se utiliza, por ejemplo, para mejorar la absorción por administración oral o direccionamiento de un sitio blanco.

Los ejemplos del sitio por modificar incluyen grupos funcionales altamente reactivos en el compuesto de la presente invención, tales como grupo hidroxilo, grupo carboxilo, grupo amino, y similares.

Los ejemplos del grupo modificador del hidroxilo incluyen grupo acetilo, grupo propionilo, grupo isobutirilo, grupo pivaloílo, grupo palmitoílo, grupo benzoílo, grupo 4-metilbenzoílo, grupo dimetilcarbamoílo, grupo dimetilaminometilcarbonilo, grupo sulfo, grupo alanilo, grupo fumarilo, y similares. Además, también se puede usar una sal de sodio del grupo 3-carboxibenzoílo, grupo 2-carboxietilcarbonilo, y similares.

Los ejemplos del grupo modificador del carboxilo incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo ter-butilo, grupo pivaloiloximetilo, grupo carboximetilo, grupo dimetilaminometilo, grupo 1— (acetiloxi)etilo, grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(isopropiloxicarboniloxi)etilo, grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo, grupo bencilo, grupo fenilo, grupo o-tolilo, grupo morfolinoetilo, grupo ?,?-dietilcarbamoilmetilo, grupo ftalidilo, y similares.

Los ejemplos del grupo modificador de amino incluyen grupo hexilcarbamoílo, grupo 3-metiltio-1-(acetilamino)propilcarbonilo, grupo 1-sulfo-1-(3-etoxi— -hidroxifenil)metilo, grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol— 4-il)metilo, y similares.

Los ejemplos de la "composición farmacéutica" incluyen preparaciones orales tales como comprimido, cápsula, gránulo, polvo, tableta, jarabe, emulsión, suspensión, y similares y los agentes parenterales tales como preparación externa, supositorio, inyección, gota oftálmica, agente transnasal, preparación pulmonar, y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención (por ejemplo, una composición anti-VIH, una composición farmacéutica para la inhibición de la integrasa del VIH, etc.) se produce mezclando de manera apropiada una cantidad adecuada de un compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] o la fórmula [I-2] de la presente invención o una sal del mismo, o un solvato del mismo con al menos un tipo de portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método conocido per se en el campo técnico de las preparaciones farmacéuticas. El contenido del compuesto representado por la fórmula [I], la fórmula [1-1] o la fórmula [I-2] de la presente invención o una sal del mismo, o un solvato del mismo en la composición farmacéutica varía según la forma de dosificación, la dosis, y otros, y similares. Es, por ejemplo, del 0.1 al 100% en peso de toda la composición. 1^ Los ejemplos del "portador farmacéuticamente aceptable" incluyen diversas sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas usadas convencionalmente como materiales de preparación tales como excipiente, disgregante, aglutinante, fluidificante, lubricante y similares para formas de dosificación sólidas, y solvente, agente de solubilización, agente de ^ suspensión, agente de isotonicidad, agente tampón, agente suavizante, y similares para preparaciones líquidas: De ser necesario, se usan aditivos tales como conservante, antíoxidante, colorante, agente endulzante, y similares.

Los ejemplos del "excipiente" incluyen lactosa, sacarosa, D- manitol, D-solbitol, almidón de maíz, dextrina, celulosa microcristalina, 20 celulosa cristalina, carmelosa, carmelosa cálcida, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, goma arábiga, y similares.

Los ejemplos del "disgregante" incluyen carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa cristalina, y similares.

Los ejemplos del "aglutinante" incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, celulosa cristalina, sacarosa, dextrina, almidón, gelatina, carmelosa sódica, goma arábiga, y similares.

Los ejemplos del "fluidificante" incluyen ácido silícico anhidro liviano, estearato de magnesio, y similares.

Los ejemplos del "lubricante" incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, y similares.

Los ejemplos del "solvente" incluyen agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva, y similares.

Los ejemplos del "agente solubilizante" incluyen propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.

Los ejemplos del "agente de suspensión" incluyen cloruro de benzalconio, carmelosa, hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, povidona, metilcelulosa, monoestearato de glicerol, y similares.

Los ejemplos del "agente isotónico" incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, D-manitol, y similares.

Los ejemplos del "agente tampón" incluyen hidrógeno-fosfato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, y similares.

Los ejemplos del "agente suavizante" incluyen alcohol bencílico, y similares.

Los ejemplos del "conservante" incluyen parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico, y similares.

Los ejemplos del "antioxidante" incluyen sulfito de sodio, ácido ascórbico, y similares.

Los ejemplos del "colorante" incluyen colorantes comestibles (por ejemplo, Food Color Red No. 2 ó 3, Food Color Yellow 4 ó 5 etc.), ß-caroteno, y similares.

Los ejemplos del "agente endulzante" incluyen sacarina sódica, glicirricinato dipotásico, aspartame, y similares.

La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar no solamente a seres humanos, sino también a mamíferos distintos de seres humanos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejillo de Indias, conejo, gato, perro, cerdo, bovino, caballo, oveja, mono, etc.) por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal, intravenosa, etc.). Como la dosis varía según el sujeto de administración, la enfermedad, el síntoma, la forma de dosificación, la vía de administración, y similares, por ejemplo, la dosis para administración oral a un paciente adulto (peso corporal: aproximadamente 60 kg) está en general dentro del alcance de aproximadamente 1 mg a 1 g por día, en base al compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. La cantidad se puede administrar en una a varias porciones.

Los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] antes mencionadas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos inhiben la ¡ntegrasa del VIH y se pueden usar como un ingrediente activo de un agente terapéutico o un agente preventivo para infección por VIH.

"Inhibir la integrasa del VIH" significa inhibir específicamente la función como integrasa del VIH para eliminar o atenuar su actividad. Por ejemplo, significa inhibir específicamente la función de la integrasa del VIH en las condiciones del Ejemplo experimental 1 mencionado más abajo. Como la "inhibición de la integrasa del VIH", se prefiere la "inhibición de la integrasa del VIH humana". Como el "inhibidor de la integrasa del VIH", se prefiere un "inhibidor de la integrasa del VIH humana".

Los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] antes mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos se pueden usar en combinación (de aquí en adelante también mencionado como uso combinado) con otros medicamentos individuales o múltiples (de aquí en adelante también mencionado como un fármaco concomitante) por medio de un método convencional empleado generalmente en el campo de los medicamentos.

La frecuencia de administración de los compuestos representados por la fórmula [I], la fórmula [1-1] y la fórmula [I-2] antes mencionadas o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos y un fármaco concomitante no está limitada y se pueden administrar como un agente combinado a un sujeto de administración o los dos se pueden administrar simultáneamente o en ciertos intervalos de tiempo. Además, se pueden usar como un medicamento en forma de un kit con la composición farmacéutica de la presente invención y un fármaco concomitante. La dosis del fármaco concomitante se puede determinar de acuerdo con la dosis usada clínicamente y se puede determinar apropiadamente según el sujeto de administración, la enfermedad, el síntoma, la forma de dosificación, la vía de administración, el tiempo de administración, la combinación, y similares. La forma de administración del fármaco concomitante no está limitada en particular, y el compuesto de la presente invención o una sal del mismo o un solvato del mismo y el fármaco concomitante solamente necesitan combinarse.

Un agente anti-VIH se requiere en general para sostener su efecto durante un período prolongado, de modo que pueda ser efectivo no sólo para la supresión temporal del crecimiento viral, sino también para prohibir el recrecimiento viral. Esto significa que es necesaria una administración prolongada y que una dosis única alta puede ser con frecuencia inevitable para mantener el efecto durante un período prolongado en la noche. Esta administración de dosis prolongada y elevada aumenta el riesgo de efectos colaterales.

En vista de ello, una de las modalidades preferidas del compuesto de la presente invención es aquel compuesto que permite una alta absorción por administración oral y aquel compuesto que es capaz de mantener una concentración en sangre del compuesto administrado durante un largo período.

Además de lo mencionado anteriormente, las modalidades preferidas del compuesto de la presente invención son un compuesto que tiene una actividad farmacológica fina (por ejemplo, un compuesto que tiene una fuerte actividad inhibidora de la integrasa del VIH, un compuesto que tiene alta actividad anti-VIH), un compuesto que tiene una biodisponibilidad fina (por ejemplo, un compuesto que tiene alta permeabilidad de membrana celular, un compuesto estable a la enzima metabólica, un compuesto con baja capacidad de unión con la proteína, y similares), un compuesto con actividad anti-VIH contra VIH que tiene mutación G140S/Q148H, y similares.

De los compuestos de la presente invención, se prefiere un compuesto que tiene alta actividad farmacológica (en concreto, la IC5o de actividad inhibidora de la integrasa del VIH es inferior a 0.1 µ?, con preferencia inferior a 0.01 µ?) y se prefiere más una alta absorción oral, cuya concentración en sangre se mantiene durante un tiempo prolongado después de la administración.

Usando el compuesto antes mencionado, se espera que la dosis y/o la frecuencia de administración del compuesto de la presente invención a seres humanos se reduzcan. La frecuencia de administración preferida no es mayor a dos veces por día, con mayor preferencia, no más de una vez por día (por ejemplo, una vez por día, una vez cada dos días, etc.).

El compuesto de la presente invención se puede usar para mejorar la viremia debida a VIH y/o mantener su condición mejorada, profilaxis y tratamiento de infecciones virales, en particular, una infección por VIH y/o mantener su condición mejorada.

Como un índice de "tratamiento", "mejora" o "efecto", se puede usar una reducción del nivel viral o del nivel de ARN de VIH en el organismo, en particular en sangre.

La "profilaxis de la infección por VIH" incluye la administración de un medicamento a una persona con sospecha o posibilidad de una infección por VIH (infección debida a transfusión, infección de madre a hijo), y similares.

Por "profilaxis del SIDA" se entiende, por ejemplo, la administración de un medicamento a un individuo cuya prueba dio VIH positivo pero que aún no ha desarrollado el estado patológico del SIDA; la administración de un medicamento a un individuo que muestra un estado patológico mejorado del SIDA después del tratamiento pero que porta VIH aún por erradicar y del que se teme una recaída por SIDA; la administración de un medicamento antes de la infección con VIH sin temor de posible infección; y similares.

Los ejemplos de "otros agentes anti-VIH" y "otras sustancias activas anti-VIH" para usar para una terapia de combinación de múltiples fármacos incluyen un anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo, una vacuna VIH u otra vacuna, inmunoestimulantes tales como interferón, agonista de interferón, y similares, una ribozima contra VIH, un fármaco antisentido del VIH, un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, un inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor de la integrasa del VIH, un inhibidor de unión entre un receptor (CD4, CXCR4, CCR5, y similares) de una célula huésped reconocida por virus y el virus (antagonista de CCR5, y similares), un inhibidor de ADN polimerasa o un inhibidor de la síntesis de ADN, un medicamento que actúa sobre VIHp24, un inhibidor de la fusión de VIH, un agonista o antagonista de IL-2, un antagonista de TNF-a, un inhibidor de a-glucosidasa, un inhibidor de la purina nucleósido fosforilasa, un agonista o inhibidor de la apoptosis, un inhibidor de la colinesterasa, un inmunomodulador, y similares.

Los ejemplos específicos del inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH incluyen Retrovir(R) (zidovudina), Epivir(R) (lamivudina), Zerit(R) (sanilvudina), Videx(R) (didanosina), Hivid(R) (zalcitabine), Ziagen(R) (sulfato de abacavir), Viramune(R) (nevirapina), Stocrin(R) (efavirenz), Rescriptor(R) (mesilato de delavirdina), Combivir(R) (zidovudina + lamivudina), Trizivir(R) (sulfato de abacavir + lamivudina¦+ zidovudina), Coactinon(R) (emivirina), Phosfonovir(R), Coviracil(R), alovudina (3'-fluoro-3'-desoxitimidina), Thiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido 5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)imidazol-2-metanolcarbámico), disoproxilfumarato de Tenofovir (bis(isopropoxicarboniloximetil)éster fumarato de ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fosfónico), DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1 E)-ciclopropiletenil]-3,4-dihidro-4-trifluorometil-2(1 H)-quinazolinona), DPC-961 ((4S)-6-cloro— 4— (ciclopropiletinil)— 3,4— dihidro—— (trifluorometil)-2(1 H)-quinazolinona), DAPD ((-)-p-D-2,6-diaminopurina dioxolano), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01 , TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781 , emtricitabina, alovudina, fosfazida, BCH-10618, DPC-083, Etravirina, BCH-13520, MIV-210, sulfato de abacavir/lamivudina, GS-7340, GW-5634, GW-695634, TMC-278 y similares, en donde (R) significa marca registrada (de aquí en adelante, las mismas) y los nombres de otros medicamentos son nombres generales.

Los ejemplos específicos del inhibidor de la proteasa del VIH incluyen Crixivan(R) (sulfato etanolato de indinavir), saquinavir, Invirase(R) (mesilato de saquinavir), Norvir(R) (ritonavir), Viracept(R) (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir), Kaletra(R) (ritonavir + lopinavir), dimesilato de mozenavir (dimetansulfonato de [4R-(4a,5a,6p)]-1 ,3-bis[(3-aminofenilJmetillhexahidro-S.e^ihidrox -bisífenilmetil^H-I .S-diazepin-2-ona), tipranavir (3'-[(1 R)-1-[(6R)-5,6-dihidro^-hidroxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinsulfonamida), lasinavir (2-metoxietilenamida de N-[5(S)-(ter-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibencil)hexanoil]-L-valina), KNI-272 ((R)-N-ter-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin^-carboxamida), GW- 33908, TMC-126, DPC-681 , buckminsterfulereno, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-[4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-(ter-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida) + sulfato de indinavir), JE-2 47 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]- 4-[(2-metilfenil)metilamino]carboni (R)-5,5-climetil-1 ,3-tiazol), BMS-232632 ( (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1 ,1-dimetiletil)-8-hidrox ,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2>5,6>10,13-pentaazatetradecandicarboxilato de dimetilo), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino- 1 H-indazol-5-ilmetil)-47-dibencil-3-butil-5,6-^ihidroxiperhidro-1 ,3-diazepin-2-ona), DMP-851 , RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir sodio, Fosamprenavir calcio, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033- 649, AG-1859, y similares.

El inhibidor de la integrasa del VIH está ejemplificado por S-1360, L-870810, y similares, el inhibidor de la ADN polimerasa o inhibidor de la síntesis de ADN está ejemplificado por Foscavir(R), ACH-126443 (L-2',3 -didehidro-didesoxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1S,3S,4S)-9-[4-hidrox¡-3-(hidrox¡metil)-2-met¡leneciclopentil]guanina), calanolide A ([10R-(10a, 11 ß, 12a)]-11 , 12-dihidro-12-hidroxi-6,6, 10,11-tetrametil- -propil-2H,6H,10H-benzo[1 ,2-b:3,4-b':5,6-b"]tripiran-2-ona), calanolide B, NSC-674447 (1 ,1'-azobisformamida), Iscador (extracto de viscum álbum), Rubitecan, y similares, el fármaco antisentido de VIH está ejemplificado por HGTV-43, GEM-92, y similares, el anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo está ejemplificado por NM-01, PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355 (anticuerpo CD4), AGT-1 , PRO-140 (anticuerpo CCR5), Anti-CTLA-4MAb, y similares, la vacuna del VIH u otra vacuna está ejemplificada por ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), vacuna VIH gp41 , vacuna VIH gp120, vacuna VIH gp140, vacuna VIH gp160, vacuna VIH p17, vacuna VIH p24, vacuna VIH p55, AlphaVax Vector System, vacuna canaripox gp160, AntiTat, vacuna MVA-F6 Nef, vacuna VIH rev, péptido C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, Antiferon (vacuna de interferón-a), y similares, el interferón o agonista de interferón está ejemplificado por Sumiferon(R), MultiFeron(R), interferón-t, Reticulose, interferón a de leucocito humano, y similares, el antagonista de CCR5 está ejemplificado por SCH-351125, y similares, el medicamento que actúa sobre VIH p24 está ejemplificado por GPG-NH2 (glicil— prolil— glicínamida), y similares, el inhibidor de fusión de VIH está ejemplificado por FP-21399 (1 ,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5, 8-disodio sulfonil]naftil-2,5-dimetoxifenil-1 ,4-dihidrazona), T-1249, construcción polimérica sintética No. 3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtide, y similares, el agonista o antagonista de IL-2 está ejemplificado por interleuquina-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R), y similares, el antagonista de TNF-a está ejemplificado por Thalomid(R) (talidomida), Remicade(R) (infliximab), sulfato de curdlan, y similares, el inhibidor de a-glucosidasa está ejemplificado por Bucast(R), y similares, el inhibidor de purina nucleósido fosforilasa está ejemplificado por peldesina (2-amino— 4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina), y similares, el agonista o inhibidor de la apoptosis está ejemplificado por Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzima Q10 (2-deca(3-metil-2-butenilen)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzoquinona) y similares, el inhibidor de colinesterasa está ejemplificado por Cognex(R), y similares y el inmunomodulador está ejemplificado por Imunox(R), Prokine(R), Met-encefalina (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfina), WF-10 (solución decadiluida de tetraclorodecaóxido), Perton, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602, TK-303 (Elvitegravir) y similares.

Además, se ejemplifican Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R), PRO-2000, gen Rev M10, célula T citotóxica específica de VIH (CTL immunotherapy, ACTG protocol 080 therapy, CD4? gene therapy), proteina de unión a SCA, complejo RBC-CD4, Motexafin gadolinio, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), gel vaginal Glyminox, laurilsulfato sódico, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255, y similares.

El compuesto de la presente invención se puede combinar con uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) tipos de otras sustancias activas anti-VIH (también mencionadas como otros agentes anti-VIH) y se pueden usar como un agente anti-VIH, y similares para la profilaxis o el tratamiento de infección por VIH. Como los "otros agentes anti-VIH" y "otras sustancias activas anti-VIH" para usar para una terapia de combinación de múltiples fármacos con el compuesto de la presente invención, se prefieren un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH y un inhibidor de la proteasa del VIH. Dos o tres o incluso un número mayor de medicamentos se puede usar en combinación, en donde una combinación de medicamentos con diferentes mecanismos de acción es una de las modalidades preferidas. Además, es preferible una selección de medicamentos libres de duplicación de efectos colaterales.

Los ejemplos específicos de la combinación de medicamentos incluyen una combinación de un grupo que consiste en efavirenz, tenofovir, emtricitabina, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir, ritonavir + saquinavir, didanosina + lamivudina, zidovudina + didanosina, estavudina + didanosina, zidovudina + lamivudina, estavudina + lamivudina y tenofovir + emtricitabina, y el compuesto de la presente invención (Guidelines for The Use of Antiretroviral Agents in VIH-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001 ). Se prefiere en particular un uso combinado de dos agentes con efavirenz, indinavir, nelfinavir, tenofovir, emtricitabina, zidovudina o lamivudina, y un uso combinado de tres agentes con zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, tenofovir + zidovudina, tenofovir + efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + emtricitabina, emtricitabina + lamivudina, emtricitabina + zidovudina, emtricitabina + efavirenz, emtricitabina + nelfinavir, emtricitabina + indinavir, nelfinavir + lamivudina, nelfinavir + zidovudina, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudina, efavirenz + zidovudina o efavirenz + indinavir.

En el caso de una administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con un medicamento para usarse en combinación (de aquí en adelante, fármaco concomitante) o se puede administrar a intervalos de tiempo determinados. En el caso de una administración combinada, se puede administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante. De modo alternativo, se pueden administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y una composición farmacéutica que comprende un fármaco concomitante por separado. La vía de administración del compuesto de la presente invención y la del fármaco concomitante puede ser igual o diferente.

En el caso de una administración combinada, el compuesto de la presente invención se puede administrar una vez por día o varias veces por día en una dosis individual de 0.01 mg a 1 g, o se puede administrar en una dosis menor. El fármaco concomitante se puede administrar en una dosis usada generalmente para la prevención o el tratamiento de una infección por VIH, por ejemplo, en una dosis individual de 0.01 mg a 0.3 g. De modo alternativo, se puede administrar en una dosis menor.

Ahora, se explicarán específicamente los métodos de producción del compuesto de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no está limitada a estos métodos de producción. Para la producción del compuesto de la presente invención, el orden de las reacciones se puede cambiar de forma apropiada. Las reacciones se pueden realizar a partir de una etapa razonable o una porción de sustitución razonable. Además, se puede insertar una etapa de conversión de sustituyente apropiada (conversión o modificación adicional del sustituyente) entre las respectivas etapas. Cuando está presente un grupo funcional reactivo, la protección y la desprotección se pueden realizar de forma apropiada. Asimismo, para promover el progreso de las reacciones, se pueden usar reactivos distintos de los ejemplificados más adelante de modo apropiado. Los compuestos de partida cuyos métodos de producción no se describen son asequibles comercialmente o se pueden preparar con facilidad por medio de una combinación de reacciones de síntesis conocidas. El compuesto obtenido en cada etapa se puede purificar por medio de métodos convencionales tales como destilación, recristalización, cromatografía en columna, y similares. En algunos casos, la siguiente etapa se puede llevar a cabo sin aislamiento y purificación.

En los siguientes métodos de producción, la "temperatura ambiente" implica 1 a 40 °C.

Método de producción I Método de producción 1-1 De los compuestos [1-3-1] en el método de producción I-3 antes mencionado, el compuesto [1-1-6] que es el compuesto [1-3-1] en donde Y es CH, se puede sintetizar por medio del siguiente método. [ 1-1-4] [1-1-6] en donde R11a y R1 c son iguales o diferentes y cada uno es un grupo protector de hidroxilo tales como un grupo acetilo, un grupo bencilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo triisopropilsililo, un grupo ter-butildifenilsililo, y similares, R11 es un grupo protector de carboxilo tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo, un grupo ter-butilo, y similares, X11a es un átomo de halógeno tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [1-1-2] se puede obtener introduciendo un grupo protector en el grupo carboxilo de compuesto [1-1-1] de acuerdo con un método conocido.

Por ejemplo, cuando R11 b es un grupo metilo, el compuesto [1-1-2] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1-1-1] con trimetilsilildiazometano a una baja temperatura hasta temperatura ambiente en un solvente individual o mixto tales como tetrahidrofurano (THF), tolueno, metanol, etanol, y similares.

Etapa 2 El compuesto [1-1-3] se puede obtener introduciendo un átomo de halógeno X11a en el compuesto [1-1-2] de acuerdo con un método conocido.

Por ejemplo, cuando X11a es un átomo de bromo, el compuesto [1-1-3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1-1-2] con un reactivo de bromación (por ejemplo, bromo, tribromuro de trimetilfenilamonio, etc.) a temperatura ambiente bajo calentamiento en un solvente tales como cloroformo, cloruro de metileno, ácido acético, y similares.

Etapa 3 El compuesto [1-1-4] se puede obtener introduciendo un grupo protector en un grupo hidroxilo de compuesto [1-1-3] de acuerdo con un método conocido.

Por ejemplo, cuando R11c es un grupo bencilo, el compuesto [I-1-4] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1-1-3] con haluro de bencilo (por ejemplo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, etc.) a temperatura ambiente bajo calentamiento en presencia de una base tales como acetato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, fosfato de potasio, trietilamina, hidrógeno-fosfato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio (LDA), y similares en un solvente tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), acetonitrilo, 1 ,2-dimetoxietano, THF, tolueno, y similares.

Etapa 4 El compuesto [1-1-6] se puede obtener sometiendo el compuesto [1-1-4] a una reacción de acoplamiento con el compuesto [1-1-5] en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), etc.) a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en un solvente tales como DMF, DMA, acetonitrilo, tolueno, 1 ,4-dioxano, y similares. Para el progreso preferible de la reacción, también se puede añadir un ligando (por ejemplo, tri(2-furil)fosfina, tributilfosfina, etc.).

Por ejemplo, el compuesto [1-1-5], en donde n es 1 , se puede obtener de la misma manera que en la etapa 1 R-2 y la etapa 1 R-3 del Ejemplo de referencia 1 mencionado más abajo.

Método de producción 1-2 De los compuestos [1-3-1] en el método de producción I-3 mencionado más abajo, el compuesto [I-2-9] que es el compuesto [1-3-1], en donde Y es un átomo de nitrógeno y R13b es un grupo etilo, se puede sintetizar por medio del siguiente método. tl-2-9] en donde R12a es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo ter-butildifenilsililo, y similares, R12b es un grupo protector de carboxilo tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo bencilo, ter— butilo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [I-2-3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1-2-1] con el compuesto [I— 2— 2] a -78 °C en condiciones de temperatura ambiente en un solvente tales como DMF, DMA, dimetiisulfóxido (DMSO), THF, tolueno, y similares, en presencia de una base tales como hidruro de sodio, diisopropilamida de litio (LDA), hexametildisilazida de litio (LHMDS), y similares.

Etapa 2 El compuesto [I-2- ] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [I— 2— 3] con ?,?-dimetilformamida dimetilacetal a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en un solvente tales como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno, y similares.

Etapa 3 El compuesto [I— 2— 6] se puede obtener añadiendo una base tales como hidruro de sodio, LDA, LHMDS, y similares a una solución del compuesto [I— 2— 4] disuelto en un solvente tales como DMF, DMA, DMSO, THF, tolueno, y similares a -78 °C hasta temperatura ambiente, haciendo reaccionar el compuesto con el compuesto [1-2-5] y tratándolo con trietilamina, diisopropiletilamina, o similares.

Etapa 4 El compuesto [1-2-7] se puede obtener eliminando el grupo protector de carboxilo 12b del compuesto [I— 2— 6] por un método conocido. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo ter-butilo, el compuesto [I-2-7] se puede obtener agitando el compuesto [I-2-6] a una baja temperatura hasta bajo calentamiento en un solvente individual o mixto de hexano, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, THF, metanol, etanol, 2-propanol, DMSO, DMF, DMA, acetonitrilo, agua, y similares en presencia de ácido tales como ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, tricloruro de aluminio, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y similares.

Etapa 5 El compuesto [I-2-9] se puede obtener convirtiendo el compuesto [I-2-7] en cloruro de ácido por un método conocido y luego haciendo reaccionar el compuesto con el compuesto [I-2-8]. Específicamente, el compuesto [I-2-9] se puede obtener convirtiendo el compuesto [I-2-7] en cloruro de ácido con un agente de cloración tales como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, y similares a una baja temperatura hasta temperatura ambiente en un solvente individual o mixto de hexano, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, THF, y similares en presencia de una cantidad catalítica de DMF de ser necesario y haciendo reaccionar el compuesto con el compuesto [I-2- 8]· Método de producción I-3 Un compuesto representado por la fórmula [I] antes mencionado se puede sintetizar por medio del siguiente método. en donde R13a es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo ter- butildifenilsílilo, y similares, R13b es un grupo protector de carboxilo tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo bencilo, ter-butilo, y similares, R 3c es un grupo protector de amino tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, grupo bencilo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [I-3-3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [1-3-1] con el compuesto [I-3-2], en donde el grupo protector de amino R13c se elimina primero de acuerdo con un método conocido a temperatura ambiente hasta bajo calentamiento en un solvente individual o mixto de cloroformo, diclorometano, DMF, DMA, DMSO, acetonitrilo, 1 ,2-dimetoxietano, THF, tolueno, agua, y similares y ciclando el compuesto en presencia de una base tales como trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diazabicicloundeceno, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, y similares. La reacción de ciclación también se puede llevar a cabo en presencia de un ácido tales como ácido acético, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y similares.

Etapa 2 El compuesto [I] se puede obtener eliminando el grupo protector de hidroxilo R13a del compuesto [I-3-3] por un método conocido. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo bencilo, el compuesto [I] se puede obtener agitando el compuesto [I— 3— 3] a una baja temperatura hasta temperatura ambiente en un solvente individual o mixto de hexano, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, metanol, etanol, 2-propanol, THF, 1 ,4-dioxano, acetonitrilo, agua, y similares, en presencia de un ácido tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y similares. El ácido se puede usar como un solvente.

Método de producción I-4 El compuesto [I— 3— 2] en el método de producción I-3 antes mencionado (correspondiente al siguiente compuesto [I-4-3]) se puede sintetizar por medio del siguiente método. [1-4-1] [1-4-2] [1-4-3] en donde R1 a es un grupo protector de amino tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, bencilo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [1-4-1 ] que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido se hace reaccionar con ftalimida a una baja temperatura a bajo calentamiento en un solvente individual o mixto de THF, cloruro de metileno, cloroformo, DMF, acetato de etilo, tolueno, y similares en presencia de un reactivo de fósforo tales como trifenilfosfina, difenil(2-piridil)fosfina, tributilfosfina, tri-ter-butilfosfina, y similares y un compuesto azoico tales como diisopropilazodicarboxilato, dietilazodicarboxilato, ?,?,?',?'-tetrametilazodicarboxamida, 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina, y similares y el compuesto obtenido se trata luego con hidrazina para eliminar un grupo ftaloílo para dar el compuesto de amina [I-4-2].

Etapa 2 El compuesto [I-4-2] se hace reaccionar con un compuesto de cetona o compuesto de aldehido a una baja temperatura hasta temperatura ambiente en un solvente tales como DMF, acetonitrilo, THF, cloroformo, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno, y similares y la mezcla se agita en presencia de un agente de reducción tales como borhidruro de sodio, triacetoxiborhidruro de sodio, y similares para introducir el sustituyente R1 en el grupo amino del compuesto [I— 4— 2], pudiendo obtener el compuesto [I-4-3].

Método de producción 1-5 De los compuestos [1-3-2] en el método de producción 1-3 antes mencionado, un compuesto, que es el compuesto [1-3-2] en donde en particular R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, uno de R4 y R5 es un grupo carboxilo o -CO-NRaRb, en donde Ra y Rb son como se describió con anterioridad y el otro es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado, se puede sintetizar por medio del siguiente método. [ 1-5-1 ] [ 1-5-2] [1-5-3] en donde R15a es un grupo protector de amino tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, bencilo, y similares, R15b es un grupo protector de carboxilo tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo bencilo, grupo ter-butilo, y similares, R 5c es un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [I-5-2] se puede obtener oxidando el grupo hidroxilo del compuesto [1-5-1] que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido, en un grupo aldehido por un complejo de óxido de cromo-piridina (por ejemplo, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, y similares), un oxidante de metal (por ejemplo, óxido de cromo, carbonato de plata, dióxido de manganeso, y similares), por oxidación de DMSO usando diversos activadores de DMSO tales como cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido acético, diciclohexilcarbodiimida (DCC), complejo de trióxido de azufre-p indina, y similares, oxidación de Dess-Martin, y similares de acuerdo con un método conocido.

Etapa 2 El compuesto [I-5-3] se puede obtener sometiendo el grupo aldehido del compuesto [I— 5— 2] a una aminación reductiva en condiciones similares a las del Método de producción I-4, etapa 2. El compuesto obtenido [I-5-3] se cicla por el método antes mencionado y el grupo protector de carboxilo R15b se elimina por un método conocido y, de ser necesario, el compuesto resultante se hace reaccionar con un compuesto de amina por un método conocido para dar el compuesto objeto.

Método de producción II Método de producción 11-1 De los compuestos representados por la fórmula [I] antes mencionada, el compuesto [11-1-6], que es el compuesto [I] en donde Y es CH se puede sintetizar por medio del siguiente método. en donde R2 a es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo ter- butildifenilsililo, y similares, R21b es un grupo protector de amino tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, grupo bencilo, y similares, X21a es un grupo saliente tales como un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, y similares), grupo p-toluensulfoniloxi (OTs), grupo metansulfoniloxi (OMs), grupo trifluorometansulfoniloxi (OTf), y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [11-1-3] se puede obtener convirtiendo el compuesto [11-1-1] en cloruro de ácido por un método conocido a una baja temperatura bajo calentamiento, haciendo reaccionar el cloruro de ácido con el compuesto [11-1-2], eliminando el grupo protector de amino R21 b y agitando la mezcla en presencia de una base tales como acetato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, fosfato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, hidrógeno-fosfato de sodio, carbonato de cesio, y similares.

El compuesto [11-1-2] se puede obtener por un método similar al del Método de producción I-4.

Etapa 2 El compuesto [11-1-4] se puede obtener introduciendo un grupo saliente X21a en el compuesto [11-1-3] por un método conocido.

Por ejemplo, cuando el grupo saliente X2 a es un átomo de bromo, el átomo de bromo se introduce en el compuesto [11-1-3] por medio de un método similar al del Método de producción 1-1 , etapa 2 para dar el compuesto [11-1-4].

Etapa 3 El compuesto [11-1-4] se hace reaccionar con el compuesto [II-1-5] por un método similar al del Método de producción 1-1 , etapa 4 y el grupo protector de hidroxilo R21a se elimina por un método similar al del Método de producción I-3, etapa 2, pudiendo obtener el compuesto [11-1-6].

Método de producción II-2 De los compuestos representados por la fórmula [I] antes mencionada, un compuesto, que es el compuesto [I] en donde en particular R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno y uno de R4 y R5 es un grupo metilo sustituido con -NRA3RA4, en donde RA3 y A4 son como se describió con anterioridad y el otro es un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado, se puede sintetizar por medio del siguiente método. en donde R es un grupo protector de amino tales como grupo benciloxicarbonilo, grupo ter-butoxicarbonilo, bencilo, y similares, R22b es un grupo alquilo de Ci_5 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo A antes mencionado, R22c y R22d son iguales o diferentes y cada uno es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo ter-butildifenilsililo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El grupo hidroxilo de compuesto [11-2-1] se oxida, por un método conocido para dar el grupo aldehido, pudiendo obtener el compuesto [II-2-2]. El método conocido es el mismo que el indicado, por ejemplo, para el Método de producción I-5, etapa 1.

Etapa 2 El compuesto [II-2-3] se puede obtener sometiendo el compuesto [II-2-2] por aminación reductiva por medio del mismo método que el Método de producción I-5, etapa 2.

Etapa 3 El compuesto [II— 2— 4] se puede obtener del compuesto [II— 2— 3] por medio del mismo método que el Método de producción 11-1 , etapa 1 a etapa 3.

Etapa 4 El grupo protector de hidroxilo R22c del compuesto [II-2-4] se elimina por un método conocido y el grupo hidroxilo se somete apropiadamente a la conversión del sustituyente a un grupo saliente (OTs, OMs, OTf etc.). Después de la reacción con ftalimida de potasio y el grupo ftaloílo se elimina por medio de un método similar al Método de producción I-4, etapa 1 para dar el compuesto [II-2-5]. El compuesto obtenido [II-2-5] se somete a una combinación apropiada de eliminación del grupo protector de hidroxilo R22d por medio de un método similar al Método de producción I-3, etapa 2 y modificación del grupo amino del compuesto [II-2-5] por un método conocido para dar el compuesto objeto.

Método de producción III De los compuestos representados por la fórmula [I] antes mencionada, el compuesto [111-1-9], que es el compuesto [I], en donde Y es un átomo de nitrógeno, se puede sintetizar por medio del siguiente método.

[II 1-1-9] en donde R es un grupo protector de hidroxilo tales como grupo acetilo, grupo bencilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo isopropilo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo, grupo ter-butildimetilsililo, grupo triisopropilsililo, grupo ter-butildifenilsililo, y similares, R31 b y R31c son iguales o diferentes y cada uno es un grupo protector de carboxilo tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo bencilo, grupo ter-butilo, y similares y los demás símbolos son cada uno tal como se describieron con anterioridad.

Etapa 1 El compuesto [111-1-3] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [111-1-1] con el compuesto [111-1-2] por medio de un método similar al Método de producción I-2, etapa 3.

Etapa 2 El compuesto [111-1-4] se puede obtener eliminando el grupo protector de carboxilo R31b del compuesto [111-1-3] por medio de un método similar al Método de producción I-2, etapa 4.

Etapa 3 El compuesto [111-1-5] se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto [111-1-4] con el compuesto [I-2-8] por medio de un método similar al Método de producción I— 2, etapa 5.

Etapa 4 El compuesto [111-1-6] se puede obtener eliminando el grupo protector de carboxilo R31c del compuesto [111-1-5] por un método conocido.

Etapa 5 El compuesto [111-1-7] se puede obtener convirtiendo el compuesto [111-1-6] en cloruro de ácido por medio de un método similar al Método de producción I-2, etapa 5 y haciendo reaccionar el cloruro de ácido con el compuesto [I— 3— 2] en un solvente tales como hexano, cloroformo, cloruro de metileno, acetato de etilo, tolueno, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,4-dioxano, THF, y similares en presencia de una base tales como acetato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de potasio, hidrógeno-carbonato de sodio, fosfato de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina, hidrógeno-fosfato de sodio, carbonato de cesio, y similares.

Etapa 6 El compuesto [111-1-8] se puede obtener eliminando el grupo protector de amino R13c del compuesto [II 1-1 -7] por un método conocido y realizando la ciclación por medio de un método similar a una reacción de ciclación del Método de producción 11-1 , etapa 1 en presencia de una base.

Etapa 7 El compuesto [111-1-9] se puede obtener eliminando el grupo protector de hidroxilo R3 a del compuesto [111-1-8] por un método conocido. Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo bencilo, se puede usar un método similar al Método de producción I-3, etapa 2.

EJEMPLOS Ahora, los métodos de producción del compuesto de la presente invención se explican específicamente haciendo referencia a los Ejemplos, que no se construyeron para ser limitativos.

Las abreviaturas usadas en los Ejemplos significan lo siguiente.

Bn: grupo bencilo Boc: grupo ter-butoxicarbonilo Et: grupo etilo Me: grupo metilo Ms: grupo metansulfonilo TBS: grupo ter-butildimetilsililo TFA: ácido trifluoroacético THP: grupo tetrahidropiranilo Z: grupo benciloxicarbonilo Además, los siguientes valores de H-NMR se midieron por resolución a 400 MHz.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Etapa 1 R-1 El ácido 3-benciloxi-4-oxo-~4H-piran-2-carboxíl¡co (1 1.43 g) se suspendió en metanol (20 ml)-tetrahidrofurano (80 mi), se añadió solución 2 M de (trimetilsilil)diazometano/hexano (46.4 mi) gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (80 mi). A ello se añadió bromo (23 mi) y la mezcla se agitó durante 2 días a 75 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió hexano y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se disolvió en dimetilformamida (54 mi), se añadieron carbonato de potasio (7.1 g) y bromuro de bencilo (5.6 mi) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 40 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y se añadió solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico al residuo obtenido. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :20 - 1 :4), el eluato se concentró y los cristales precipitados se recolectaron por filtración para dar el compuesto objeto (7.65 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDC ) d: 8.11 (s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).

Etapa 1R-2 A una solución de 2-bromotiazol-5-carbaldehído (14 g) en THF (300 mi) se añadió gota a gota solución 1 M de bromuro de (4-fluorofenil)magnesio/THF (80 mi) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. Se añadieron ácido trifluoroacético (100 mi) y trietilsilano (58 mi) al residuo obtenido y la mezcla se agitó durante 100 min a 75 °C. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :50 -1 :9) para dar el compuesto objeto (16.8 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCb) d: 7.31-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.07 (s, 2H).

Etapa 1 R-3 A una solución del compuesto (3.2 g) obtenida en la etapa 1 R-2 en THF (50 mi) se añadió gota a gota solución 1.6 M de n-butil-litio/hexano (8.1 mi) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 min. El cloruro de tributilestaño (3.5 mi) se añadió y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (6.2 g) descrito en el esquema antes mencionado en forma de producto crudo.

H-NMR (THF) d: 7.76-7.74 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.65-1.56 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 6H), 1.20-1.13 (m, 6H), 0.91-0.85 (m, 9H).

Etapa 1 R-4 Bajo una corriente de argón, se suspendieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (84 mg) y tri(2-furil)fosfina (85 mg) en tolueno (1.5 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El compuesto (890 mg) obtenido en la etapa 1 R-3 y el compuesto (310 mg) obtenido en la etapa 1 R-1 se añadieron y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción obtenida se filtró a través de celite y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :20 - 1 :4) para dar el compuesto objeto (190 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.91 (s, 1 H), 7.62-7.61 (m, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 De la misma manera que en la etapa 1 R-1 excepto en que se etilo el ácido 3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (15.0 g) con yodoetano, se obtuvo el compuesto objeto (10.97 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1 H-NMR (CDCI3) d: 8.1 1 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.36 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

Etapa 2R-2 De la misma manera que en la etapa 1 R— 4, se obtuvo el compuesto objeto (1.0 g) descrito en el esquema antes mencionado a partir del compuesto (1.2 g) obtenido en la etapa 2R-1. 1 H-NMR (CDCI3) d: 8.91 (s, 1 H), 7.62-7.61 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.19 (s, 2H), 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Etapa 3R-1 A una solución de ácido 4-fluorofenilacético (25 g) y carbazato de ter-butilo (22.5 g) en DMF (200 mi) se añadieron hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT H20 (27.3 g)) y clorhidrato de 1— etil— 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC HCI (34.1 g)) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se agitó durante un momento y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto objeto (32.3 g) descrito en el esquema antes mencionado en forma de producto crudo.

Etapa 3R-2 A una solución del compuesto (32.3 g) obtenida en la etapa 3R-1 en THF (300 mi) se añadió un reactivo de Lawesson (48.7 g) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche y se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa agitada de hidrógeno-carbonato de sodio en pequeñas porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Al residuo se añadió solución 4 N de ácido clorhídrico/dioxano (300 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La sal precipitada se recogió por filtración y se disolvió en agua (200 mi) y la solución se neutralizó con hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Al residuo se añadió solución de acetato de etilo/hexano (1 :4) y la mezcla se lavó en suspensión. El residuo se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (15.78 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 8.27-8.03 (br m, 1 H), 7.26-7.20 (m, 2H) 7.10-7.03 (m, 2H), 4.88-4.75 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H).

EJEMPLO 1 Etapa 1—1 A una solución de éster bencílico del ácido (S)-2-etilamino-3- metoxipropilcarbámico (76 mg) en metanol (10 mi) se añadió un catalizador de paladio-carbón al 7.5% (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a presión moderada (0.4 MPa) en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) y la mezcla se concentró para dar el compuesto objeto (133 mg) descrito en el esquema antes mencionado en forma de producto crudo.

Etapa 1-2 en tetrahidrofurano (1.5 mi) se añadió diisopropiletilamina (160 µ?_) y la mezcla se agitó durante 10 min. Una solución del compuesto (46 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia 2 en tetrahidrofurano (1 mi) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron tolueno (4 mi) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (200 µ?) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 15 min. El ácido acético (500 µ?) se añadió y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con solución acuosa al 5% de hidrógeno-sulfato de potasio, se secó y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de etilo:metanol = 20:1 ) para dar el compuesto objeto (56 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

Etapa 1-3 El compuesto (56 mg) obtenido en la etapa 1-2 se disolvió en ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se concentró, se añadió acetato de etilo y la mezcla se concentró. Acetato de etilo, solución 4 N de ácido clorhídrico/acetato de etilo y hexano se añadieron para permitir la cristalización para dar el compuesto objeto (28 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 12.30 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16-7.1 1 (m, 2H), 4.57 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 4.39 (dd, 1 H, J=13.5, 3.9 Hz), 4.19 (s, 2H), 4.12^4.10 (m 1 H), 3.87-3.80 (m, 1 H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 3.20 (s, 3H), 1.18 (t, 3H, J=7.1 Hz).

EJEMPLO 2 Etapa 2-1 Bajo nitrógeno, se enfrió una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio-THF/etilbenceno (100 mi) en THF (100 mi) hasta -70 °C y acetato de ter-butilo (13.5 mi) se añadió gota a gota bajo agitación. Después de agitar durante 15 min, el cloruro de benciloxiacetilo (7.52 mi) se añadió gota a gota. Después de agitar durante 1 h, una solución 2 N acuosa de ácido clorhídrico se añadió a la mezcla de reacción hasta alcanzar su pH de 3 y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución 2N acuosa de ácido clorhídrico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La operación anterior se repitió y ambas se combinaron para dar el compuesto objeto (40.3 g) descrito en el esquema antes mencionado en forma de producto crudo.

Etapa 2-2 A una solución del compuesto (38 g) obtenido en la etapa 2-1 en tolueno (80 mi) se añadió dimetilformamida dimetilacetal (38 mi) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :2 - acetato de etilo) para dar el compuesto objeto (11.3 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.66 (s, 1 H), 7.40-7.13 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.40-2.65 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).

Etapa 2-3 Bajo nitrógeno, una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio- THF/etilbenceno (42.5 mi) en THF (150 mi) se enfrió hasta -70 °C y una solución del compuesto (1 1.3 g) obtenida en la etapa 2-2 en THF (50 mi) se añadió gota a gota durante 3 min bajo agitación. Después de agitar durante 20 min, el cloroglioxilato de etilo (4.75 mi) se añadió de una vez. Después de agitar durante 25 min, solución saturada acuosa de hidrógeno-sulfato de potasio y acetato de etilo se añadieron y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Tolueno se añadió al residuo y la mezcla se concentró una vez. Tolueno (100 mi) y trietilamina (10 mi) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Una hora más tarde, la mezcla se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :6 - 1 :3) para dar el compuesto objeto (6.03 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 8.39 (s, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.57 (s, 9H), 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

Etapa 2?4 A una solución del compuesto (18.7 g) obtenida en la etapa 2-3 en acetato de etilo (20 mi) se añadió ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N (200 mi) bajo agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió hexano (1 I), la mezcla se agitó durante un momento y los cristales se recolectaron por filtración y se secaron para dar el compuesto objeto (1 1.1 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 13.03 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.40 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

Etapa 2-5 A una solución del compuesto (6 g) obtenida en la etapa 2-4 en tolueno (80 mi) se añadieron cloruro de oxalilo (3.27 mi) y dimetilformamida (0.04 mi) bajo agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, cloroformo (100 mi) y el compuesto (5.22 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 3 se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa al 5% de hidrógeno-sulfato de potasio y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5% de hidrógeno-sulfato de potasio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :4 -1 :3), una solución de acetato de etilo/hexano (1 :3) se añadió y la mezcla se lavó en suspensión. El residuo se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (6.348 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 9.07 (s, 1 H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.07-7.00 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz).

Etapa 2-6 A una solución de ácido (R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2-metilpropiónico (5.00 g) en dimetilformamida (50 mi) se añadieron carbonato de potasio (6.31 g) y yodometano (2.84 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El agua ( 00 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mi). La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (5.06 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 5.29 (br s, 1 H), 3.99 (dd, 1 H, J = 1 1.6, 6.0 Hz), 3,83-3.73 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.23 (br s, 1 H), 1.48 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).

Etapa 2-7 A una solución del compuesto (2.50 g) obtenida en la etapa 2-6 en dimetiisulfóxido (25 mi) se añadieron trietilamina (2.25 mi) y un complejo de piridina-trióxido de azufre (2.62 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (100 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (100 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (1.22 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 9,57 (s, 1 H), 5,63 (br s, 1 H), 3,81 (s, 3H), 1 ,57 (s, 3H), 1 ,45 (s, 9H).

Etapa 2-8 A una solución del compuesto (660 mg) obtenida en la etapa 2-7 en cloroformo (7.0 mi) se añadieron isopropilamina (368 µ?), ácido acético (245 µ?_) y triacetoxiborhidruro de sodio (955 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (30 mi) y cloroformo (50 mi) se añadieron y la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (30 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (764 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 5.74 (br s, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.89 (br s, 2H) 2.73 (sep, 1 H, J = 6.2 Hz), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.2 Hz).

Etapa 2-9 El compuesto (155 mg) obtenido en la etapa 2-8 se disolvió en solución de ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró, el cloroformo se añadió y la mezcla se concentró. Esta operación se realizó dos veces. Tolueno (5 mi), diisopropiletilamina (395 µ?) y el compuesto (200 mg) obtenido en la etapa 2-5 se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tolueno (5 mi) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (100 µ?) se añadieron y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el ácido acético (1.0 mi) se añadió y la mezcla se agitó luego a 110 °C durante 1 h. Una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (30 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mi). La capa orgánica se secó y se concentró, el tolueno se añadió y esta operación se repitió dos veces para dar el compuesto objeto (263 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.87 (s, 1 H), 7.59 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41- 7.13 (m, 4H), 7.08-6.98 (m, 3H), 5.46 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.86 (sep, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.85 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 3.44 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 1.96 (s, 3H), 1 .14 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.12 (d, 3H, J = 6.3 Hz).

Etapa 2-10 A una solución del compuesto (40.0 mg) obtenido en la etapa 2-9, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28.0 mg) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (22.0 mg) en dimetilformamida (400 µ?) se añadió azetidina (20 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (10 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (25 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (10 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (10 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (26.7 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.99 (s, 1 H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 5H), 7.07-6.99 (m, 2H), 5.53 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 5.39 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.82 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.97 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 3.75-3.66 (m, 1 H), 3.61-3.51 (m, 1 H), 3.27 (d, 1 H, J = 13.4 Hz), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.15 (d, 6H, J = 6.7 Hz).

Etapa 2-1 1 El compuesto (25.0 mg) obtenido en la etapa 2-10 se disolvió en ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se concentró, se añadió cloroformo y la mezcla se concentró. Se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo y la mezcla se concentró. La cristalización en acetato de etilo-hexano dio el compuesto objeto (17.2 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.91 (br s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.70 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.29-4.18 (br m, 1 H), 4.02 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.90-3.81 (br m, 2H), 3.80-3.72 (br m, 1 H), 3.71 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 2.16-2.04 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

EJEMPLO 3 Etapa 3-1 A una solución de éster ter-butílico del ácido (R)-1-benciloximetil-2-hidroxietilcarbámico (5.0 g) y 2,6— di— ter— butilpiridina (8.0 mi) en cloroformo (50 mi) se añadieron yodometano (1.33 mi) y trifluorometansulfonato de plata (I) (6.85 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30 min y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión de reacción se filtró a través de celite y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :20 - 1 :4) para dar el compuesto objeto (2.8 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 7.38-7.27 (m, 5H), 4.97-4.85 (m, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.00-3.81 (m, 1 H), 3.59 (dd, 1 H, J = 9.4, 4.2 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 9.4, 5.8 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 9.4, 4.4 Hz), 3.44 (dd, 1 H, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.34 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Etapa 3-2 A una solución del compuesto (2.8 g) obtenido en la etapa 3-1 en metanol (100 mi) se añadió un catalizador de paladio-carbón al 7.5% (1.4 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 h bajo una atmósfera de hidrógeno y presión moderada (0.4 MPa). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar el compuesto objeto (2.05 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.22-5.10 (m, 1 H), 3.84-3.64 (m, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.73-2.55 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H).

Etapa 3-3 A una solución del compuesto (1.6 g) obtenido en la etapa 3-2, ftalimida (1.38 g) y trifenilfosfina (2.47 g) en tetrahidrofurano (20 mi) se añadieron gota a gota a una solución 2.2M de azodicarboxilato de dietilo/tolueno (4.3 mi) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :10 - 1 :2). El sólido obtenido se disolvió en etanol (30 ml)-tolueno (30 mi), monohidrato de hidrazina (1.6 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 80 °C durante 40 min. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. Tolueno se añadió al residuo y el sólido precipitado se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto objeto (1.3 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.08^.89 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m. 1 H), 3.50 (dd, 1 H, J = 9.5, 3.7 Hz), 3.40 (dd, 1 H, J = 9.5, 5.1 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.84 (dd, 1 H, J = 13,0, 6,0 Hz), 2.80 (dd, 1 H, J= 13.0, 6.0 Hz), 1.45 (s, 9H).

Etapa 3-4 A una solución del compuesto (0.8 g) obtenido en la etapa 3-3 en dioxano (8 mi) se añadió solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (2 mi), cloroformiato de bencilo (0.84 mi) se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 40 min y a temperatura ambiente durante 10 min. Agua (15 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :10 - 1 :2). Al sólido obtenido se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/dioxano (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en cloroformo. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (2 mi) se añadió y la mezcla se agitó. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (639 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.27-5.20 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.41-3.24 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 2H), 1.39 (br s, 2H).

Etapa 3-5 A una solución del compuesto (150 mg) obtenido en la etapa 3-4 en cloroformo (4 mi) se añadieron acetona (70 µ?), ácido acético (54 µ?) y triacetoxiborhidruro de sodio (200 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se añadió solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se agitó. La capa de cloroformo se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (156 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.39-7.28 (m, 5H), 5.39-5.29 (m, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.22-3.14 (m, 1 H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.04 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

Etapa 3-6 De la misma manera que en la etapa 2-9 y la etapa 2-1 , el compuesto objeto (17.0 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo a partir del compuesto (156 mg) obtenido en la etapa 3-5. Para eliminar el grupo protector de amino (grupo benciloxicarbonilo) del compuesto obtenido en la etapa 3-5, se usó un método conocido de acuerdo con el grupo protector.

H-NMR (DMSO-de) d: 8.84 (s, 1 H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.66 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.47 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.34 (dd, 1 H, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.22-4.17 (m, 1 H), 3.49 (dd, 1 H, J = 10.6, 4.3 Hz), 3.39 (dd, 1 H, J = 10.6, 7.5 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.28 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

EJEMPLO 4 Etapa 4-1 A una solución de éster ter-butílico de ácido (R)-l-aminometil-2-metoxietilcarbámico (1.0 g) producido a partir de éster ter-butílico del ácido (S)-1-benciloximetil-2-hidroxietilcarbámico de la misma manera que en el Ejemplo 3, etapa 3-1 a etapa 3-3 en cloroformo (15 mi) se añadieron acetona (432 µ?) y ácido acético (337 µ?) bajo enfriamiento con hielo, el triacetoxiborhidruro de sodio (1.25 g) se añadió a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. A la mezcla de reacción se añadió solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa de cloroformo combinada se secó y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1 - 7:1 ) para dar el compuesto objeto (1.12 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.09^.90 (m, 1 H), 3.81-3.69 (m, 1 H), 3.49 (dd, 1 H, J = 9.5, 4.0 Hz), 3.43-3.37 (m, 1 H), 3.34 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.03 (d, 3H, J = 6.4 Hz).

Etapa 4-2 De la misma manera que en la etapa 2-9 y etapa 2-1 1 (reacciones conocidas de desprotección y condensación se pueden omitir de ser necesario), el compuesto objeto (10.8 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo a partir del compuesto (19.0 mg) obtenido en la etapa 4-1. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.82 (br s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.01^.93 (m, 1 H), 4.77 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1 H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.75 (dd, 1 H, J = 13.8, 1.3 Hz), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

EJEMPLO 5 Etapa 5-1 BocNH- CH, De la misma manera que en la etapa 3-3, el compuesto objeto (1.0 g) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster ter-butílico del ácido (S)-2-hidrox¡-1-metiletilcarbámico (1.4 g).

H-NMR (CDCI3) d: 4.68^.49 (m, 1 H), 3.71-3.58 (m, 1 H), 2.74 (dd, 1 H, J = 13.0, 4.9 Hz), 2.62 (dd, 1 H, J = 13.0, 6.5 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H, J= 6.7 Hz).

Etapa 5-2 De la misma manera que en la etapa 4-1 , el compuesto objeto (180 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo a partir del compuesto (190 mg) obtenido en la etapa 5-1. 1H-NMR (CDCI3) d: 4.91^1.66 (m, 1 H), 3.81-3.66 (m, 1 H), 2.81 (sep, 1 H, J = 6.4 Hz), 2.66 (dd, 1 H, J = 12.0, 4.9 Hz), 2.60 (dd, 1 H, J = 12.0, 6.7 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.14 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.06 (d, 6H, J = 6.4 Hz).

Etapa 5-3 De la misma manera que en la etapa 2-9 y etapa 2-11 , el compuesto objeto (27.5 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo a partir del compuesto (30.0 mg) obtenido en la etapa 5-2.

H-NMR (DMSO-<.6) d: 12.81 (br s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.92 (ddd, 1 H, J = 6.8, 3.5, 2.2 Hz), 4.80 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.81 (dd, 1 H, J = 13.5, 3.5 Hz), 3.63 (dd, 1 H, J = 13.5, 2.2 Hz), 1.39 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

EJEMPLO 6 Etapa 6-1 De la misma manera que en la etapa 3-3 a etapa 3-5, el compuesto objeto (105 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster ter-butílico del ácido (R)-2-hidroxi-1-metiletilcarbámico (2.0 9)- 1H-NMR (CDCI3) d: 7.40-7.28 (m, 5H), 5.28 (br s, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.29-3.17 (m, 1 H), 3.02-2.92 (m, 1 H), 2.92-2.80 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.0 Hz).

Etapa 6-2 De la misma manera que en la etapa 2-9 y etapa 2-11 (reacciones conocidas de desprotección y condensación se pueden omitir de ser necesario), el compuesto objeto (16.6 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo a partir del compuesto (105 mg) obtenido en la etapa 6-1. Para eliminar el grupo protector de amino (grupo benciloxicarbonilo) del compuesto obtenido en la etapa 6-1 , se usó un método conocido de acuerdo con el grupo protector. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.54 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.62^1.53 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 3H), 4.32 (dd, 1 H, J = 13.1 , 3.4 Hz), 4.26^1.18 (m, 1 H), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.26 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

EJEMPLO 7 Etapa 7-1 El compuesto 2-am¡no-2-met¡l-1 ,3-propanodiol (20.0 g) se suspendió en tetrahidrofurano (400 mi) y se añadió dicarbonato de di-ter- butilo (41.6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró. Dimetilformamida (200 mi) se añadió para disolver el concentrado nuevamente, se añadieron imidazol (13.0 g) y ter-butilclorodimetilsilano (29.3 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. El agua (500 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (800 mi). La capa orgánica se lavó con agua (400 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :10) para dar el compuesto objeto (35.9 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.13 (br s, 1 H), 4.00 (br s, 1 H), 3.77 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 3.70 (dd, 1 H, J = 1 1.4, 4.2 Hz), 3.61 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J = 1 1.4, 8.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

Etapa 7-2 A una solución del compuesto (15.5 g) obtenido en la etapa 7-1 en dimetilsulfóxido (120 mi) se añadieron trietilamina (8.12 mi) y un complejo de trióxido de azufre-piridina (1 1.9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (300 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (700 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (150 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (200 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :20) para dar el compuesto objeto (1 1.0 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 9.49 (s, 1 H), 5.29 (br s, 1 H), 3.86-3.71 (br m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

Etapa 7-3 A una solución del compuesto (1 1.0 g) obtenido en la etapa 7-2 en cloroformo (1 10 mi) se añadieron isopropilamina (4.46 mi), ácido acético (2.97 mi) y triacetoxiborhidruro de sodio (11.6 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se dividió en solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (150 mi) y cloroformo (200 mi). La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada acuosa de hidrógeno- carbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 10: 1) para dar el compuesto objeto (14.1 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 5.43 (br s, 1 H), 3.73 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 9.6 Hz), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.55 (d, 1 H, J = 11.6 Hz), 1.43 (s, 9H), 1.24 (s, 3H), 1.05 (br s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

A una solución de ácido 3-benciloxi-4-oxo-4H-piran-2- carboxílico (5.00 g) en tolueno (100 mi) se añadieron trietilamina (3.40 mi) y cloruro de tionilo (1.78 mi) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min.

La sal precipitada se filtró, el filtrado se concentró y el concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi). Esta solución de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución del compuesto (10.3 g) obtenida en la etapa 7-3 y piridina (30 mi) en tetrahidrofurano (60 mi) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se añadió tolueno y la mezcla se concentró. Esta operación se realizó dos veces. Una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (150 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (250 mi). La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) para dar el compuesto objeto (9.65 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 7.74-7.66 (m, 1 H), 7.46-7.28 (m, 5H), 6.50-6.42 (m, 1 H), 5.96 (br s, 1 H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.02-3.33 (m, 5H), 1.47-1.37 (m, 9H), 1.29-1.00 (m, 9H), 0.95-0.83 (m, 9H), 0.13-0.03 (m, 6H).

Etapa 7-5 Al compuesto (9.65 g) obtenido en la etapa 7—4 se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo (100 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Esto se concentró, etanol (400 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El material insoluble se filtró y el filtrado se concentró. El agua (100 mi) se añadió y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo (200 mi, 100 mi). La capa orgánica se secó y se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1 - 20:1 -10:1) para dar el compuesto objeto (2.20 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.52 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.37-7.22 (m, 3H), 6.25 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 5.79 (br s, 1 H), 5.20 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 5.17 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.85 (sep, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.80 (d, 1 H, J = 12.1 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 3.35 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.14 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 1.47 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.5 Hz).

Etapa 7-6 El compuesto (2.20 g) obtenido en la etapa 7-5, tribromuro de trimetilfenilamonio (3.48 g) e hidrógeno-carbonato de sodio (1.04 g) se disolvieron en 2:1 cloroformo-metanol (60 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con cloroformo (200 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 de ácido clorhídrico (100 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (100 mi), se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (2.23 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (DMSO-de) d: 8.22 (s, 1 H), 7.53 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.27 (m, 3H), 5.48 (br s, 1 H), 5.10 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 5.03 (d, 1 H, J = 10.2 Hz), 4.67 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 3.66 (d, 1 H, J = 1 1.6 Hz), 3.59 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 3.56 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.45 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 1.48 (s, 3H), 1 , 1 (d, 6H, J = 6.7 Hz).

Etapa 7-7 A una solución del compuesto (2.12 g) obtenido en la etapa 7-6 en cloroformo (45 mi) se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (882 µ?) y ácido canforsulfónico (56 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para dar el compuesto objeto (2.23 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.91-7.89 (m, 1 H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 5.41-5.36 (m, 1 H), 5.27-5.17 (m, 1 H), 5.02-4.92 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 1 H), 3.92-3.81 (m, 1 H), 3.79-3.27 (m, 5H), 1.78-1.48 (m, 9H), 1.20-1.14 (m, 6H).

Etapa 7-8 El compuesto (250 mg) obtenido en la etapa 7-7, tris(dibencilidenacetona)dipaladio (44 mg), tri(2-furil)fosfina (45 mg) y 5-(2,4-difluorobencil)— 2— tributilstaniltiazol (835 mg) se disolvieron en dioxano (5.0 mi) y la mezcla se calentó en un aparato de microondas a 1 10 °C durante 40 min. Esta operación se llevó a cabo dos veces usando las mismas cantidades y las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1) para dar el compuesto objeto (682 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDC ) d: 8.78-8.74 (m, 1 H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 7.37-7.17 (m, 4H), 6.86-6.71 (m, 2H), 5.52-5.46 (m, 1 H), 5.34-5.25 (m, 1 H), 5.03-4.93 (m, 1 H), 4.62^.53 (m, 1 H), 4.20^.14 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 1 H), 3.77-3.43 (m, 5H), 3.36-3.26 (m, 1 H), 1.78-1.42 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 6H).

Etapa 7-9 El compuesto (682 mg) obtenido en la etapa 7-8 se disolvió en tetrahidrofurano-metanol-agua (4:1 :1 , 6.0 mi). El ácido acético (2.0 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió tolueno y la mezcla se concentró. Esta operación se llevó a cabo dos veces y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 40:1) para dar el compuesto objeto (390 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.66 (s, 1 H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 1 H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.40 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.29 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 4.93 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.51 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.25 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 1.65 (s, 3H), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

Etapa 7-10 A una solución del compuesto (250 mg) obtenido en la etapa 7-9 en cloroformo (5.0 mi) se añadieron trietilamina (93 µ?) y cloruro de metansulfonilo (41 µ?) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Trietilamina (93 µ?) y cloruro de metansulfonilo (41 µ?) se añadieron y la mezcla se agitó luego a 0 °C durante 1 h. Una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (20 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con cloroformo (40 mi). La capa orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (20 mi), se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (295 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 7.68-7.61 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.92- 6.82 (m, 2H), 5.45 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 9.8 Hz), 4.98 (sep, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.80 (br s, 1 H), 4.50 (d, 1 H, J = 10.1 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.58 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 3.37 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 3.20 (br s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

Etapa 7-1 1 El compuesto (30 mg) obtenido en la etapa 7-10 y ftalimida de potasio (26 mg) se disolvieron en dimetilformamida (1.0 mi) y la mezcla se calentó en un aparato de microondas a 150 °C durante 2 h. Esta operación se llevó a cabo dos veces más usando el compuesto (115 mg) obtenido en la etapa 7-10, se combinaron la ftalimida de potasio (100 mg) y la dimetilformamida (4.0 mi) y todas las mezclas de reacción. El agua (30 mi) se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (60 mi). La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (30 mi) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (30 mi), se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo.metanol = 30:1) para dar el compuesto objeto (277 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.45 (s, 1 H), 7.91-7.58 (m, 7H), 7.40-7.14 (m, 4H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.60 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.31 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.07 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.21 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.12 (s, 2H), 3.88 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 3.58 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.47 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 1.78 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

Etapa 7-12 A una solución del compuesto (277 mg) obtenido en la etapa 7-1 1 en 1 :1 etanoi-tolueno (6.0 mi) se añadió monohidrato de hidrazina (60 µ?) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 h. Por otra parte, monohidrato de hidrazina (60 µ?) se añadió y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. El precipitado se filtró y el filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 30:1 - 20:1 ) para dar el compuesto objeto (104 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.71 (s, 1 H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1 H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1 H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.53 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.26 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 4.97 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.18 (s, 2H), 3.51 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.32 (d, 1 H, J = 13.9 Hz), 3.05 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 2.98 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 1.67 (s, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

Etapa 7-13 A una solución del compuesto (20.0 mg) obtenido en la etapa 7- 12 en cloroformo (400 µ?) se añadieron trietilamina (9.9 µ?) y cloruro de propionilo (4.8 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción obtenida se purificó directamente por cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (14.2 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.58 (s, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 6.86-6.78 (m, 2H), 6.21 (br s, 1 H), 5.40 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 5.28 (d, 1 H, J = 9.7 Hz), 4.96 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.15 (s, 2H), 3.76 (dd, 1 H, J = 14.7, 7.1 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.39 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 3.35 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 2.28 (dt, 2H, J = 14.5, 6.6 Hz), 1.61 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.7 Hz).

Etapa 7-14 A una solución del compuesto (14.0 mg) obtenido en la etapa 7- 13 en tetrahidrofurano (1.0 mi) se añadieron cantidades en exceso de yodometano y ter-butóxido de potasio a 0 °C (hasta la desaparición de los materiales de partida). La mezcla de reacción obtenida se purificó directamente por cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (5.6 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 8.60 (s, 1 H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 1 H), 6.86-6.77 (m, 2H), 5.58 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 5.32 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 4.98 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.28 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.19 (s, 2H), 3.47 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.32 (d, 1 H, J = 14.2 Hz), 3.12 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.37 (dq, 1 H, J = 15.5, 7.0 Hz), 2.30 (dq, 1 H, J = 15.5, 7.0 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.21 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

Etapa 7-15 El compuesto (5.6 mg) obtenido en la etapa 7-14 se disolvió en ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución de reacción se concentró, se añadió cloroformo y la mezcla se concentró. Se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo y la mezcla se concentró. La cristalización en acetato de etilo-hexano dio el compuesto objeto (3.2 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (DMSO-de) d: 13.18 (br s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.44 (td, 1 H, J = 8.8, 6.7 Hz), 7.25 (ddd, 1 H, J = 10.2, 9.3, 2.6 Hz), 7.07 (tdd, 1 H, J = 8.8, 2.6, 0.9 Hz), 4.80 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 3.78 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 3.68 (d, 1 H, J = 13.7 Hz), 3.51 (d, 1 H, J = 14.1 Hz), 2.77 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 0.69 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 8 Etapa 8-1 Bajo nitrógeno, una solución 1.6 M de hexametildisilazida de litio-THF (11.73 mi) en THF (100 mi) se enfrió hasta -78 °C y una solución del compuesto (5 g) obtenido en la etapa 2-2 en THF (15 mi) se añadió gota a gota durante 2 min bajo agitación. Después de agitar durante 13 min, se agregó cloroglioxilato de ter-butilo (3.58 mi) de una vez. Después de agitar durante 25 min, solución saturada acuosa de hidrógeno-sulfato de potasio y acetato de etilo se añadieron y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-sulfato de potasio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se añadió tolueno al residuo y la mezcla se concentró una vez. Tolueno (100 mi) y trietilamina (10 mi) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y se concentró 30 min más tarde. La operación antes mencionada se repitió una vez más y ambas se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :9 - 1 :6) para dar el compuesto objeto (4.496 g) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDC ) d: 8.37 (s, 1 H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).

Etapa 8-2 A una solución del compuesto (4.49 g) obtenido en la etapa 8-1 en dioxano (5 mi) se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/dioxano (20 mi) con agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró, una solución de acetato de etilo/hexano (1 :4) se añadió y la mezcla se lavó en suspensión. El residuo se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto objeto (3.30 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 8.78 (s, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).

Etapa 8-3 A una solución del compuesto (1 g) obtenido en la etapa 8-2 en tolueno (20 ml)/cloroformo (5 mi) se añadieron cloruro de oxalilo (0.326 mi) y dimetilformamida (0.01 mi) bajo agitación y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, THF (20 mi) se añadió y la mezcla se enfrió hasta -78 °C bajo nitrógeno. Trietilamina (1.21 mi) e hidrazida de ácido (2,4-difluorofenil)tioacético (555 mg) se añadieron y la temperatura de la mezcla se elevó lentamente. Después de 25 min, se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Al residuo se añadió ácido acético (20 mi) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :9 - 1 :4) para dar el compuesto objeto (1 12 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 9.05 (s, 1 H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.39-7.18 (m, 5H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 1.53 (s, 9H).

Etapa 8^1 Una solución del compuesto (1.01 g) obtenido en la etapa 8-3 en ácido fórmico (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, solución de acetato de etilo/hexano (1 :4) se añadió y la mezcla se lavó en suspensión. Los cristales se recolectaron por filtración. El licor madre se concentró, se añadió ácido fórmico (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, una solución de acetato de etilo/hexano (1 :4) se añadió y la mezcla se lavó en suspensión. Los cristales se recolectaron por filtración. Ambos cristales se combinaron y se secaron para dar el compuesto objeto (238 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 9.13 (s, 1 H), 7.43-7.18 (m, 6H), 6.93-6.79 (m, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.51 (s, 2H).

Etapa 8-5 A una solución del compuesto (69 mg) obtenido en la etapa 8-4 en N,N-dimetilformamida (1.5 mi) se añadieron hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotr¡azol-1-il)-N,N,N\N etrametiluronio (HATU) (86 mg), 1-hidroxi- 7-azabenzotriazol (HOAt) (31 mg), trietilamina (1.1 mi) y éster ter-butilico del ácido [4-(isopropilaminometil)tetrahidropiran-4-il]carbámico (49 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa al 5% de hidrógeno-sulfato de potasio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (18 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

Etapa 8-6 Al compuesto (18 mg) obtenido en la etapa 8-5 se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/dioxano (1 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró, 2-propanol (6 mi), agua (0.6 mi) y solución saturada acuosa de hidrogenócarbonato de sodio (0.6 mi) se añadieron y la mezcla se agitó con calentamiento a 100 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente una vez, se dejó reposar durante la noche y se volvió a agitar con calentamiento a 100 °C durante 8 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para dar el compuesto objeto (10 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 9.05 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.88-6.81 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.97 (sep, 1 H, J = 7.0 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 7.0 Hz).

Etapa 8-7 El compuesto (10 mg) obtenido en la etapa 8-6 se disolvió en ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 50 min. Se concentró una solución de ácido trifluoroacético, se añadió solución 4N de ácido clorhídrico/dioxano y la mezcla se concentró. El tolueno se añadió y la mezcla se concentró. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo (0.5 ml)-hexano (2 mi) para dar el compuesto objeto (4.7 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (DMSO-d6) d: 13.25 (br s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 7.58-7.50 (m, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 4.83 (sep, 1 H, J = 6.9 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz).

EJEMPLO 9 De la misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-11 , el compuesto objeto (18.0 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((S)-2-etilamino-3-metoxipropil)carbámico (80 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 12.64-12.34 (m, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.64 (dd, 1 H, J = 13.4, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.42 (dd, 1 H, J = 13.4, 4.4 Hz), 4.17-4.1 1 (m, 1 H), 3.86 (dq, 1 H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.54 (dd, 1 H, J = 10.4, 4.9 Hz), 3.50 (dd, 1 H, J = 10.4, 6.3 Hz), 3.27 (dq, 1 H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.22 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

EJEMPLO 10 De la misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-1 1 , el compuesto objeto (10.7 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((S)-2-ciclopropilmetilamino-3-metoxipropil)carbámico (36 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.46 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.67 (dd, 1 H, J = 13.7, 1.6 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.45 (dd, 1 H, J = 13.7, 3.9 Hz), 4.27-4.20 (m, 1 H), 3.69 (dd, 1 H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 10.3, 4.8 Hz), 3.51 (dd, 1 H, J = 10.3, 6.5 Hz), 3.21 (dd, 1 H, J = 14.0, 7.0 Hz), 3.21 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 1 H), 0.59-0.47 (m, 2H), 0.44-0.36 (m, 1 H), 0.36-0.27 (m, 1 H).

EJEMPLO 11 misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-11 , el compuesto objeto (32.0 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((S)-2-ciclopropilmetilamino-3-etoxipropil)carbámico (295 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.50 (br s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.67 (d, 1 H, J=12.3 Hz), 4.46 (s, 2H), 4.46- 42 (m, 1 H), 4.22^.19 (m, 2H), 3.67 (dd, 1 H, J=14.2, 7.2 Hz), 3.61 (dd, 1 H, j=10.4, 4.4 Hz), 3.55 (dd, 1 H, J=10.4, 6.2 Hz), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, 1 H, J=14.2, 7.0 Hz), 0.94 (t, 3H, J=7,0 Hz), 0.54-0.46 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 1 H), 0.33-0.27 (m, 1 H).

EJEMPLO 12 De la misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-11 , el compuesto objeto (35.0 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((S)-3-etox¡-2-isopropilaminopropil)carbámico (230 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-d6) d: 12.40 (br s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (d, 1 H, J=11.9 Hz), 4.51^.47 (m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1 H, J=13.3, 3.9 Hz), 4.20^1.16 (m, 1 H), 3.54 (dd, 1 H, J=10.5, 4.1 Hz), 3.45-3.32 (m, 3H), 1.30 (d, 3H, J=4.6 Hz), 1.28 (d, 3H, J=4.6 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0 Hz).

EJEMPLO 13 De la misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-1 1 , el compuesto objeto (37.0 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((S)-3-etoxi-2-etilaminopropil)carbámico (250 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido.

H-NMR (DMSO-de) d: 12.50 (br s, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.67, (dd, 1 H, J=13.5, 1.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.35 (dd, 1 H, J=13.5, 4.2 Hz), 4.14^.11 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1 H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.0Hz).

EJEMPLO 14 De la misma manera que en la etapa 2-9 (el grupo protector de amino se eliminó por un método conocido de acuerdo con el grupo protector) y etapa 2-11 , el compuesto objeto (32.9 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster bencílico del ácido ((1 S,2S)-2-etilamino-3-metoxi-1-metilpropil)carbámico (51 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido.

H-NMR (DMSO-d6) d: 12.77 (br s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.77^.71 (m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.14 (q, 1 H, J=4.0 Hz), 3.92-3.84 (m, 1 H), 3.59 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.33-3.26 (m, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.64 (d, 3H, J=6.5 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.1 Hz).

EJEMPLO 15 De la misma manera que en la etapa 2-9 y etapa 2-11 , el compuesto objeto (6.2 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster ter-butílico del ácido [(R)-2-isopropilamino-1-((2-metoxietoxi)metil)etil]carbámico ester (19.3 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido.

H-NMR (DMSO-d6) d: 12.83 (br s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.99^.91 (m, 1 H), 4.77 (sep, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.84 (dd, 1 H, J = 13.8, 4.1 Hz), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.64 (dd, 1 H, J = 10.4, 7.7 Hz), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3. 1 (s, 3H), 1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

EJEMPLO 16 De la misma manera que en la etapa 2-9 y etapa 2-11 , el compuesto objeto (10.7 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster ter-butílico del ácido [(R)-2-ciclopropilamino-1-((2- metoxietoxi)metil)etil]carbámico (16 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-de) d: 8.81 (s, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.22- 7.14 (m, 2H), 4.92^.84 (br m, 1 H), 4.47 (s, 2H), 4.09-3.99 (m, 1 H), 3.74-3.57 (m, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.34 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.13 (s, 3H), 2.94-2.84 (m, 1 H), 0.97-0.67 (m, 4H).

De la misma manera que en la etapa 2-9 a etapa 2-1 1 , el compuesto objeto (39 mg) descrito en el esquema antes mencionado se obtuvo de éster metílico del ácido (R)-2-ter-butoxicarbonilamino-3-etilamino-2-metilpropiónico (60 mg) que se puede obtener de un compuesto disponible comercialmente por un método conocido. 1H-NMR (DMSO-de) d: 12.69 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2H). 7.16-7.12 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 1 H), 4.01 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 3.89 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1 H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.10 (t, 3H, J=7.2 Hz).

EJEMPLO 340 Etapa 340-1 A una solución de L-treoninol (2.05 g) en cloroformo (14 mi) se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (4.26 g) y solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se dejó reposar durante 3 días. A la mezcla de reacción se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (40 mi) y, bajo enfriamiento con hielo, imidazol (2.97 g) y ter-butilclorodimetilsilano (1.49 g) se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El agua se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :10 - 1 :3) para dar el compuesto objeto (2.39 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 5.18 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 4.18-4,14 (m, 1 H), 3.89 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.3 Hz), 3.82 (dd, 1 H, J = 10.4, 2.6 Hz), 3.48-3.45 (m, 1 H), 3.29 (s, 1 H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

Etapa 340-2 A una solución del compuesto (2.39 g) obtenida en la etapa 340-1 en tolueno (12 mi) se añadieron hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (76 mg), solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (8 mi) y metilsulfato (922 µ?) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Se añadió agua helada y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (20 mi), se añadió solución 1.0 M de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano (8.16 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 100 min. El agua se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. Tolueno se añadió y la mezcla se concentró nuevamente. A una solución del residuo obtenido en tetrahidrofurano (40 mi) se añadieron ftalimida (1.85 g) y trifenilfosfina (3.30 g), solución 2.2 M de azodicarboxilato de dietilo/tolueno (5.05 mi) se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1 :10— 1 :2). El sólido obtenido se disolvió en etanol (60 ml)-tolueno (60 mi), monohidrato de hidrazina (2.05 mi) se añadió y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y el filtrado se concentró. Tolueno se añadió al residuo y el sólido precipitado se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto objeto (1.54 g) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 4.82 (br s, 1 H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dd, 2H, J = 13. 2H), 1.15 (d, 3H, J = 6.2 H Etapa 340-3 A una solución del compuesto (187 mg) obtenido en la etapa 340-2 en cloroformo (3 mi) se añadieron acetona (76 µ?), ácido acético (59 µ?) y triacetoxiborhidruro de sodio (218 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio se añadió y la mezcla se agitó. La capa de cloroformo se secó y se concentró para dar el compuesto objeto (190 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (CDCI3) d: 4.84 (br s, 1 H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 3H), 1.51 (br s, 1 H), 1.14 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.04 (d, 3H, J = 6.4 Hz).

Etapa 340^ El compuesto (190 mg) obtenido en la etapa 340-3 se disolvió en ácido trifluoroacético (2.0 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 min. Se concentró la solución de ácido trifluoroacético, tetrahidrofurano (1.58 mi) y diisopropiletilamina (636 µ?) se añadieron para dar una solución. A una solución del compuesto (75 mg) obtenido en la etapa 2-5 en tetrahidrofurano (500 µ?) se añadió la solución antes mencionada (634 µ?) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Tolueno (6 mi) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (250 µ?) se añadieron y la mezcla se agitó a 100 °C durante 20 min. El ácido acético (750 µ?) se añadió y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, una solución acuosa al 5% de hidrógeno-sulfato de potasio se añadió y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en capa fina de gel de sílice (acetato de et¡lo:metanol = 15:1 ) para dar el compuesto objeto (73 mg) descrito en el esquema antes mencionado.

H-NMR (CDCI3) d: 8.65 (s, 1 H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.51 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 5.24 (d, 1 H, J = 9.9 Hz), 4.94 (sep, 1 H, J = 6.8 Hz), 4.43 (s, 2H), 3.93-3.89 (m, 1 H), 3.67 (dd, 1 H, J = 14.2, 3.9 Hz), 3.47 (dq, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 3.42 (dd, 1 H, J = 14.2, 1.5 Hz), 3.15 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.19 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.8 Hz).

Etapa 340-5 El compuesto (72 mg) obtenido en la etapa 340-4 se disolvió en ácido trifluoroacético (1.0 mi) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 h. La solución de ácido trifluoroacético se concentró, el tolueno se añadió y la mezcla se concentró. Acetato de etilo, solución 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo y hexano se añadieron para permitir la cristalización para dar el compuesto objeto (65 mg) descrito en el esquema antes mencionado. 1H-NMR (DMSO-De) d: 12.82 (br s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 4.77 (sep, 1 H, J = 6.6 Hz), 4.65 (ddd, 1 H, J = 8.2, 4.1 , 0.9 Hz), 4.47 (s, 2H), 3.88 (dd, 1 H, J = 14.0, 4.1 Hz), 3.76 (dd, 1 H, J = 14.0, 0.9 Hz), 3.52 (dq, 1 H, J = 8.2, 6.2 Hz), 3.03 (s, 3H), 1 .21 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.17 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

Los compuestos de los Ejemplos 18 a 465 mostrados en los siguientes cuadros fueron producidos de la misma manera que en los ejemplos 1 a 17 y 340 antes mencionados, o usando otros métodos convencionales de ser necesario. Las fórmulas estructurales y los datos de propiedad de los compuestos de los ejemplos 18 a 465 se muestran en los siguientes cuadros.

CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 CUADRO 1-3 CUADRO 1-4 CUADRO 1-5 CUADRO 1-6 CUADRO 1-7 CUADRO 1-8 CUADRO 1-9 CUADRO 1-10 CUADRO 1-11 CUADRO 1-12 CUADRO 1-13 CUADRO 1-14 CUADRO 1-15 CUADRO 1-16 CUADRO 1-17 CUADRO 1-18 CUADRO 1-19 CUADRO 1-20 CUADRO 1-21 CUADRO 1-22 CUADRO 1-23 CUADRO 1-24 CUADRO 1-25 CUADRO 1-26 CUADRO 1-27 CUADRO 1-28 CUADRO 1-29 CUADRO 1-30 CUADRO 1-31 CUADRO 1-32 CUADRO 1-33 CUADRO 1-34 CUADRO 1-35 CUADRO 1-36 CUADRO 1-37 CUADRO 1-38 CUADRO 1-39 Fórmula sal estructural H-NMR ?-NMR (DMSO-de) <5: 13.18 (br s, 1H).8.47 (s, H), 7.67 (s, 1 H).7.46 (td.1 H, J = 8.8.6.6 Hz).7.25 (ddd, 1H. J = 10.4, 9.3, 2.6 Hz).7.08 (tdd, 1H, J = 8.8.2.6, 0.9 Hz).4.79 (sep.1H, J = 6.7 Hz), 4.21 (s.

HCI 2H).3.79 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 13.9 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.75 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz).1.17 (d, 3H, J = 6.7 Hz).

?-NMR (DMSO-d,) <5: 12.42 (br s, H), 8.71 (s, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 7.57-7.50 (m.1H). 7.33-7.26 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.58 (sep, 1H. J = 6.8 Hz).4.49 (s.2H), 4.43 (d, 1H. J = 13.0 HCI Hz).4.30 (dd.1H. J - 13.0, 3.0 Hz), 3.98-3.91 (m, 1H), 2.96-2.86 (m.1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.80 (s. 3H).1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz).1.27 (d.3H. J = 6.8 Hz).

?-NMR (DMSO-de) d : 12.84 (s, H).8.82 (s, 1H), 7.45-7.38 (m.2H).7.23-7.15 (m, 2H),. 4.99-4.91 (m, 1H).4.77 (sep, 1H, J = 6.8 Hz).4.47 (s.2H), 3.84 (dd.1H, J = 13.8.4.1 Hz).3.75 (dd, HCI 1H, J = 13.8, 1.7 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 10.4, 6.0 Hz).3.59 (dd.1H. J = 10.4, 7.5 Hz).3.50-3.34 (m, 2H), 1.17 (d, 3H. J = 6.8 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t,3H,J = 7.1 Hz).

CUADRO 1-40 CUADRO 1-41 CUADRO 1-42 CUADRO 1-43 CUADRO 1-44 CUADRO 1-45 CUADRO 1-46 CUADRO 1-47 CUADRO 1-48 CUADRO 1-49 CUADRO 1-50 CUADRO 1-51 CUADRO 1-52 CUADRO 1-53 CUADRO 1-54 CUADRO 1-55 CUADRO 1-56 CUADRO 1-57 CUADRO 1-58 CUADRO 1-59 CUADRO 1-60 CUADRO 1-61 CUADRO 1-62 CUADRO 1-63 CUADRO 1-64 CUADRO 1-65 CUADRO 1-66 CUADRO 1-67 CUADRO 1-68 CUADRO 1-69 CUADRO 1-70 CUADRO 1-71 CUADRO 1-72 CUADRO 1-73 CUADRO 1-74 CUADRO 1-75 CUADRO 1-76 CUADRO 1-77 CUADRO 1-78 CUADRO 1-79 CUADRO 1-80 CUADRO 1-81 CUADRO 1-82 CUADRO 1-83 CUADRO 1-84 CUADRO 1-85 CUADRO 1-86 CUADRO 1-87 CUADRO 1-88 CUADRO 1-89 CUADRO 1-90 CUADRO 1-91 CUADRO 1-92 CUADRO 1-93 CUADRO 1-94 CUADRO 1-95 CUADRO 1-96 CUADRO 1-97 CUADRO 1-98 CUADRO 1-99 CUADRO 1-100 CUADRO 1-101 CUADRO 1-102 CUADRO 1-103 CUADRO 1-104 CUADRO 1-105 CUADRO 1-106 CUADRO 1-107 CUADRO 1-108 CUADRO 1-109 CUADRO 1-110 CUADRO 1-111 CUADRO 1-112 CUADRO 1-113 CUADRO 1-114 CUADRO 1-115 CUADRO 1-116 CUADRO 1-117 CUADRO 1-118 CUADRO 1-119 EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Lo siguiente explica métodos de evaluación de la actividad inhibidora de la integrasa del VIH del compuesto de la presente invención. (i) Construcción del sistema de expresión de genes recombinantes de la integrasa Se insertó una secuencia génica de longitud total (No. de acceso: M19921 ) de integrasa del VIH-1 pNL4-3 en los sitios de enzimas de restricción Nde I y Xho I de plásmido pET21a(+) (fabricado por Novagen) para construir un vector de expresión de la integrasa pET21a-IN-tipo salvaje. (ii) Producción y purificación de la proteína integrasa Escherichia coli recombinante BL21(DE3) transformado con plásmido pET21a-IN-tipo salvaje obtenido en (i) se agitó en cultivo a 30 °C en un medio líquido que contenia ampicilina. Una vez que el cultivo alcanzó la fase de crecimiento logarítmico, se añadió isopropil-p-D-tiogalactopiranósido para promover la expresión del gen de integrasa. El cultivo se continuó durante 5 h para promover la acumulación de la proteína integrasa. El E. coli recombinante se recolectó en aglomerados por separación centrífuga y se preservó a -80 °C.

Este Escherichia coli se suspendió en tampón de lisis (50 mM de Tris-HCI (pH 7.6), 10 mM de MgCI2, 5 mM de DTT) y se desestabilizó por tratamientos repetidos de presurización y despresurización y la fracción insoluble se recolectó por centrifugación a 4 °C, 18,000 rpm durante 60 min. Esto se suspendió en tampón de lisis que contenía un inhibidor de la proteasa, se añadieron 1.25 mM de cloruro de sodio y 10 mM de CHAPS y la mezcla se agitó a 4 °C durante 30 min. La fracción hidrosoluble se recolectó por centrifugación a 4 °C, 9,000 rpm durante 30 min. La fracción obtenida se diluyó con un tampón en columna (50 mM de Tris-HCI (pH 7.6), 1 mM de DTT, 10% de glicerol, 10 mM de CHAPS) hasta 5 veces y la mezcla se aplicó a una columna de heparina (columna HiPrep 16/10 Heparina FF: fabricada por GE Healthcare Bio-Sciences). Usando un tampón en columna con NaCI 1 M, se eluyó una proteína con un gradiente de concentración de NaCI 0.1 M y se recolectó una fracción eluida que contenía una proteína integrasa. La fracción obtenida se diluyó 5 veces con un tampón en columna (50 mM de Tris-HCI (pH 7.6), 1 mM de DTT, 10% de Glicerol, 10 mM de CHAPS) y la mezcla se aplicó a una columna de intercambio catiónico (columna Mono-S: fabricada por GE Healthcare Bio-Sciences). Usando un tampón en columna que contenía NaCI 1 M, se eluyó una proteína con un gradiente de concentración de NaCI 0.1 M y se recolectó una fracción eluida que contenía una proteína integrasa. Las fracciones obtenidas de la proteína integrasa se recolectaron y preservaron a -80 °C. (iii) Preparación de una solución de ADN El siguiente ADN sintetizado por FASMAC se disolvió en el tampón de TE (10 mM de Tris-ácido clorhídrico (pH 8.0), 1 mM EDTA) y se mezcló con ADN donante, ADN blanco y cada cadena complementaria (cadenas + y -) hasta 1 µ?. La mezcla se calentó a 95 °C durante 5 min, 80 °C durante 10 min, 70 °C durante 10 min, 60 °C durante 10 min, 50 °C durante 10 min y 40 °C durante 10 min y se mantuvo a 25 °C para dar un ADN bicatenario que se usó para el ensayo.

ADN donante (cadena + que tiene biotina unida a la terminal 5') Cadena + donante: 5'-Biotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO: 1 ) Cadena - donante: 5 -ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3" (SEQ ID NO: 2) ADN blanco (cadenas +, - que ambas tienen digoxigenina unida a terminal 3') Cadena + blanco: 5 -TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO: 3) Cadena - blanco: 5 -AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO: 4) (iv) Determinación de la actividad inhibidora de la enzima (inteqrasa del VIH) El ADN donante se diluyó con tampón de TE hasta 20 nM, de lo cual se añadió 50 µ? a cada cavidad de la placa negra revestida con estreptavidina (fabricada por PIAS Corporation) y se dejó adsorber a 37 °C durante 20 min. La placa se lavó con tampón de fosfato (Dulbecco's PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) con 0.1 % de Tween 20 y tampón de fosfato. A continuación, se añadieron una mezcla de reacción enzimática (70 µ?), una sustancia de ensayo (10 µ?) diluida con la mezcla de reacción enzimática y 0.75 µ? de proteína integrasa (10 µ?) a cada cavidad y la mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 60 min.

Composición de la mezcla de reacción enzimática: 30 mM de MOPS (ácido 3-morfolinopropansulfónico), 5 mM de cloruro de magnesio, 3 mM de DTT (ditiotreitol), 0.1 mg/ml de BSA (albúmina de suero bovino), 5% de glicerol, 10% de DMSO (dimetilsulfóxido), 0.01 % de Tween 20.

A continuación, se añadieron 25 nM de ADN blanco (10 µ?) y la mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 20 min y se lavó con tampón de fosfato que contenía 0.1 % de Tween 20 para detener la reacción.

A continuación, se añadieron 100 mU/ml de solución de anticuerpos anti-digoxigenina rotulada con peroxidasa (Roche, 100 µ?) y la mezcla se hizo reaccionar a 37 °C durante 60 min, seguido de lavado con tampón de fosfato que contenía 0.1 % de Tween 20.

A continuación, se añadió solución de sustrato fluorescente de peroxidasa (fabricado por PIAS Corporation, 100 µ?) y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 20 min a 30 min. Se añadió un líquido para neutralización de la reacción (fabricado por PIAS Corporation, 100 µ?_) para discontinuar la reacción y se midió la intensidad de la fluorescencia a una longitud de excitación de 325 nm/longitud de onda de fluorescencia de 420 nm.

La actividad inhibidora de la integrasa del VIH (IC50) del compuesto de la presente invención se calculó a partir de la tasa de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula: tasa de inhibición (%)=[1-(objeto-blanco)/(control-blanco)]x 00 Objeto: intensidad de fluorescencia de la cavidad en presencia del compuesto de ensayo Control: intensidad de fluorescencia de la cavidad en ausencia del compuesto de ensayo Blanco: intensidad de fluorescencia de la cavidad en ausencia del compuesto de ensayo y la proteína integrasa Los resultados se muestran en los siguientes cuadros.

CUADRO 2-1 CUADRO 2-2 5 10 20 CUADRO 2-4 10 CUADRO 2-6 15 CUADRO 2-7 5 20 CUADRO 2-8 CUADRO 2-9 5 10 20 CUADRO 2-10 5 10 15 20 CUADRO 2-11 20 CUADRO 2-12 5 10 15 CUADRO 2-13 CUADRO 2-14 15 CUADRO 2-15 15 CUADRO 2-16 15 CUADRO 2-17 CUADRO 2-18 10 CUADRO 2-19 5 10 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 EVALUACION DE LA ACTIVIDAD ANTIVIRAL Se puede determinar el efecto del uso combinado del compuesto de la presente invención y los agentes anti-VIH existentes de la siguiente manera.

Por ejemplo, se evalúa el efecto del uso combinado de dos agentes de los inhibidores existentes de transcriptasa inversa nucleosídica (zidovudina, lamivudina, tenofovir), inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídica (efavirenz) o inhibidores de las proteasas (indinavir, nelfinavir) y la sustancia de ensayo A, y similares usando células CEM-SS infectadas con VIH-1 IIIB por medio del método XTT.

Además, se evalúa el efecto del uso combinado de tres agentes de la sustancia de ensayo A, zidovudina y lamivudina o la sustancia de ensayo A, tenofovir y lamivudina, y similares.

Antes del ensayo del uso combinado, se miden IC50 y CC50 de cada medicamento solo. Se combinan 5 concentrados del medicamento A y 9 concentrados del medicamento B, determinados con base en estos resultados, para evaluar el efecto del uso combinado de dos agentes. Para el uso combinado de tres agentes, se mezclan un medicamento B altamente concentrado y un medicamento C; y el medicamento A y su concentración se combinan para evaluación.

Los resultados del ensayo de la sustancia de ensayo y el fármaco concomitante solo o en combinación se analizan sobre la base de los programas de Prichard y Shipman MacSynergy II versión 2.01 y Deltagraph versión 1.5d. Se esquematiza un diagrama tridimensional del % de inhibición en las concentraciones de cada medicamento combinado, obtenido de 3 ensayos, con 95% (o 68%, 99%) de límites de confianza y se evalúa el efecto del uso combinado con base en los valores numéricos de mM2% calculados a partir de ello. Los criterios de evaluación se muestran a continuación.

Definición de interacción µ?2% Fuerte acción sinérgica >100 Ligera acción sinérgica +51 +100 Acción aditiva +50 -50 Ligera acción antagonista -51 -100 Fuerte acción antagonista <-100 EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 ENSAYO DE ESTABILIDAD METABÓLICA Ensayo de estabilidad metabólica en microsomas hepáticos Se suspenden microsomas hepáticos de especies humanas o animales (rata o mono) (fabricados por Xenotech LLC (Lenexa, KS, Estados Unidos), 20 mg de proteína/ml) (2.5 µ?) y solución coenzimática generadora de NADPH (ß-nicotinamida adenina dinucleótido fosfato: 5.2 mM, D-glucosa-6-fosfato: 13.2 mM de cloruro de magnesio: 13.2 mM de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa: 1.8 U/ml) (50 µ?) en 100 mM de tampón de fosfato de potasio (pH 7.4, 147.5 µ?) y se mezclan con una sustancia de ensayo (2 µ?) disuelta en acetonitrilo con 0.5% de DMSO. Después de incubar a 37 °C durante 0, 10 y 60 min, se añade acetonitrilo con ácido fórmico (concentración final 0.1 %) y la mezcla se centrifuga. La sustancia de ensayo (forma no cambiada) en el sobrenadante se mide por cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masa (LC/MS). La relación residual (%) se calcula a partir de los valores de medición obtenidos de acuerdo con la siguiente fórmula.

Relación residual (%) = cantidad de sustancia de ensayo después de la incubación (0, 10 ó 60 min)/cantidad de sustancia de ensayo con una incubación de 0 min x 100 Se prefiere como compuesto de la presente invención un compuesto con una relación residual 60 min después no inferior al 40%, con mayor preferencia no inferior al 60%, con mayor preferencia no inferior al 80%.

El Ejemplo de Formulación se proporciona más abajo. Este ejemplo es meramente ilustrativo y no limita la invención.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN (a) compuesto del Ejemplo 1 10 g (b) lactosa 50 g (c) almidón de maíz 15 g (d) carboximetilcelulosa sódica 44 g (e) estearato de magnesio 1 g Las cantidades totales de (a), (b) y (c) y 30 g de (d) se amasan con agua, se secan al vacío y se granulan. Los gránulos obtenidos se mezclan con 14 g de (d) y 1 g de (e) y se procesan en comprimidos con una máquina tableteadora para dar 1000 comprimidos con un contenido individual 10 mg de (a).

Aplicación Industrial Los compuestos de la presente invención muestran una gran actividad inhibidora contra la integrasa del VIH.

En consecuencia, estos compuestos pueden ser medicamentos efectivos, por ejemplo, para la profilaxis o el tratamiento de SIDA, como inhibidores de integrasa, agentes antivirales, agentes anti-VIH, y similares, que tienen una actividad inhibidora de la integrasa del VIH. Además, con el uso combinado con otros agentes anti-VIH tales como inhibidor de la proteasa, inhibidor de la transcriptasa inversa, y similares, pueden ser agentes anti-VIH más efectivos. Por otra parte, con una gran actividad inhibidora específica de la integrasa, pueden ser medicamentos seguros para el cuerpo humano con menor cantidad de efectos colaterales.

[Texto libre del listado de secuenciasl SEQ ID NO: 1 : cadena+ donante para la medición de la actividad de la integrasa del VIH SEQ ID NO: 2: cadena- donante para la medición de la actividad de la integrasa del VIH SEQ ID NO: 3: cadena+ blanco para la medición de la actividad de la integrasa del VIH SEQ ID NO: 4: cadena- blanco para la medición de la actividad de la integrasa del VIH

Claims (46)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula [I] I farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: en donde R1 es (1 ) un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3-a, y (ii) un grupo alcoxi de Ci_6, (2) un grupo cicloalquilo de C3_8, o (3) un grupo heterociclico monociclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo carboxilo, (3) -CO-NRaRb, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monociclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, (4) un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo A, o (5) un grupo ciano, o R2 y R3, o R4 y R5 forman opcionalmente, junto con el átomo de carbono al que están unidos, i) cicloalcano de C3_8, o ii) un heteroanillo monocíclico saturado que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, en donde R2, R3, R4 y R5 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R6 es (1 ) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con los 1 a 5 átomos de halógeno iguales o diferentes, (2) un grupo alcoxi de Ci_6, (3) un átomo de halógeno, o (4) un grupo cicloalquilo de C3_3, Y es (1 ) CH, o (2) un átomo de nitrógeno, m es un número entero de 1 a 5 y cuando m es un número entero de 2 a 5, entonces cada R6 puede ser igual o diferente, y n es un número entero de 1 a 3, grupo A: (a) -CO-NRA1RA2, en donde RA1 y RA2 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_8, o RA1 y RA2 forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del siguiente grupo B, (b) un grupo hidroxilo, (c) un grupo alcoxi de Ci_6, (d) un grupo alcoxi de Ci_6-alcox¡ de Ci_6, (e) un grupo ciano, (f) -NRA3RA4, en donde RA3 y RM son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6, (i¡¡) un grupo alquilcarbonilo de Ci_5, o (¡v) un grupo alquilsulfonilo de C^, o RA3 y R forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo, (g) un grupo carboxilo, (h) un grupo alquilsulfonilo de C-i_6, e (i) un grupo alquilcarbonilo de Ci_6¡ grupo B: (a) un grupo hidroxilo, (b) un grupo alcoxi de Ci_6, (c) un grupo alcoxi de Ci_6-alquilo de Ci_6, (d) un grupo cicloalquilo de C3_8, y (e) un grupo oxo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3-8, y (ii) un grupo alcoxi de Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de C-i_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo de Ci_6 sustituido con un grupo cicloalquilo de C3-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo cicloalquilo de C3_8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R2, R3, R4 y R5 es -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3-8, o Ra y R forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno de R2, R3, R4 y R5 es un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es un átomo de halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la siguiente fórmula [1-1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: en donde R11 es (1) un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3_8, y (ii) un grupo alcoxi de Ci_6, o (2) un grupo cicloalquilo de C3_s, R2 , R31, R41 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_e, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monociclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (3) un grupo alquilo de Ci_e opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, en donde R21, R3 , R41 y R5 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R6 es un átomo de halógeno, y R62 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R21 es un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, y R31, R41 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R21 es un grupo alquilo de C-i_6, y R31, R4 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R41 es un grupo alquilo de opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, y R21, R31 y R5 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R21 es un grupo alquilo de C-i_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, R41 es un grupo alquilo de Ci_6, y R31 y R51 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

18. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la siguiente fórmula [I-2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: en donde R12 es un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un grupo cicloalquilo de C3--8, y (¡i) un grupo alcoxi de Ci_s, R22, R32, R42 y R52 son iguales o diferentes y cada uno es (1) un átomo de hidrógeno, (2) -CO-NRaRb en donde Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (iii) un grupo cicloalquilo de C3_e, o Ra y Rb forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, o (3) un grupo alquilo de Ci_s opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo A, en donde R22, R32, R42 y R52 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo, R63 es un átomo de halógeno, y R64 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R42 es -CO-NRaRb, en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heteroanillo monocíclico saturado que opcionalmente contiene, además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 5 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre y opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de grupo B, R52 es un grupo alquilo de C-i_6, y R22 y R32 es un átomo de hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo: OH O CH,

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

28 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo:

30.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque comprende uno o más de otros tipos de sustancias activas anti-VIH.

32. - Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como un ingrediente activo.

33. - Un inhibidor de la integrasa del VIH que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, como un ingrediente activo.

34.- Un agente anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en combinación con uno o más de otros tipos de sustancias activas anti-VIH.

35. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de un agente anti-VIH.

36. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para la producción de un inhibidor de la integrasa del VIH.

37. - Un método para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad infecciosa de VIH en un mamífero, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, a dicho mamífero.

38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado además porque comprende adicionalmente la administración de una cantidad efectiva de uno o más de otros tipos de sustancias activas anti-VIH al mamífero.

39. - Un método para inhibir la integrasa del VIH en un mamífero, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, a dicho mamífero.

40.- Una composición anti-VIH que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

41.- Una composición farmacéutica para inhibir la integrasa del VIH, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

42.- Un envase comercial que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 30 y un material escrito asociado con la misma, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debe usar para tratar el VIH.

43. - Un kit que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 30 y un material escrito asociado con la misma, que establece que la composición farmacéutica se puede o se debe usar para tratar el VIH.

44. - El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para preparar un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad infecciosa de VIH en un mamífero.

45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 44, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con una cantidad efectiva de uno o más de otros tipos de sustancias activas anti-VIH al mamífero.

46.- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la integrasa del VIH en un mamífero.