CN1964975B

CN1964975B - Hiv整合酶抑制剂

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Publication number: CN1964975B
Application number: CN2005800144929A
Authority: CN
Inventors: 卫小文; J·P·瓦卡; 庄凌航; 金甫瑛; T·A·利尔; C·M·维斯库恩特; M·S·埃伯特森; L·A·奈尔逊; M·恩布里; T·E·菲希尔; D·D·斯塔斯
Original assignee: MERCK
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2004-05-07
Filing date: 2005-05-03
Publication date: 2011-11-30
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Also published as: CA2564372C; EP1756114B1; US7538112B2; WO2005110415A1; WO2005110414A2; EP1756114A4; CA2564372A1; JP2007536236A; JP4824673B2; WO2005110414A3; EP1756114A2; CN1964975A; US20080287394A1; AU2005244157A1; AU2005244157B2; ES2529038T3

Abstract

羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。在一个实施方案中，所述二酮化合物是式(I)化合物：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所定义。本发明化合物可用于预防或治疗HIV感染，和用于预防AIDS、延迟AIDS的发作和治疗AIDS。本发明化合物可以以化合物自身或可药用盐的形式用于抗HIV感染和AIDS。本发明化合物及其盐可以用作药物组合物的组分，并任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂或疫苗联合使用。

Description

HIV整合酶抑制剂

本申请要求U.S.临时申请60/569,150(2004年5月7日)的优先权，本文将其公开内容全文引入本文以供参考。

发明领域

本发明涉及羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物及其可药用盐、它们的合成以及它们作为HIV整合酶抑制剂的应用。本发明化合物及其可药用盐可用于预防或治疗HIV感染，和用于治疗AIDS、延迟AIDS的发作或预防AIDS。

发明背景

称为人类免疫缺陷病毒(HIV)，特别是称为HIV型-1(HIV-1)病毒和HIV型-2(HIV-2)病毒株的逆转录病毒是包括渐进破坏免疫系统(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)以及中枢和周围神经系统变性的复杂疾病的病原体。该病毒先前称为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是，通过病毒编码的整合酶将前病毒DNA插入到宿主细胞基因组内，这是在人T-淋巴细胞和单核细胞样细胞中HIV复制的必需步骤。据信整合酶在三个步骤中介导整合：稳定的核蛋白复合物与病毒DNA序列的装配；从线性前病毒DNA的3’-末端切割两个核苷酸；在于宿主靶位点所做的交错切口共价连接前病毒DNA的3’OH凹陷末端。过程中的第四个步骤，所得缺口的修复合成，可以由细胞酶来完成。

HIV的核苷酸测序显示在一个开放读框中存在pol基因[Ratner等人，Nature 1985，313：277]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和HIV蛋白酶的证据[Toh等人，EMBOJ.1985，4：1267；Power等人，Science 1986，231：1567；Pearl等人，Nature1987，329：351]。已经证明所有三种酶对于HIV的复制都是必需的。

已经知道作为HIV复制抑制剂的某些抗病毒化合物在AIDS和类似疾病的治疗中是有效的活性剂，所述抗病毒化合物包括逆转录酶抑制挤例如叠氮胸苷(AZT)和依法韦林以及蛋白酶抑制剂例如茚地那韦和萘非那韦。本发明化合物是HIV整合酶抑制剂和HIV复制抑制剂。体外整合酶和细胞中HIV复制的抑制，是在HIV感染的细胞中抑制由体外重组整合酶催化的链转移反应的直接结果。本发明的特别优点是对HIV整合酶和HIV复制的高度特异性抑制。

下列参考文献是制得注意的背景技术：

US 6380249、US 6306891和US 6262055公开了用作HIV整合酶抑制剂的2，4-二氧代丁酸和酸酯。

WO 01/00578公开了用作HIV整合酶抑制剂的1-(芳族或杂芳族取代的)-3-(杂芳族取代的)-1，3-丙二酮化合物。

US 2003/0055071(相当于WO 02/30930)、WO 02/3042和WO02/55079公开了作为HIV整合酶抑制剂的某些8-羟基-1，6-二氮杂萘-7-甲酰胺化合物。

WO 02/036734公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的氮杂和多氮杂萘基酮化合物。

WO 03/016275公开了一些具有整合酶抑制活性的化合物。

WO 03/35076公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的5，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物，WO 03/35077公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的N-取代的5-羟基-6-氧代-1，6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺化合物。

WO 03/062204公开了一些用作HIV整合酶抑制剂的羟基二氮杂萘二酮甲酰胺化合物。

WO 2004/004657公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的羟基吡咯衍生物。

WO 2004/035576和WO 2004/035577公开了一些作为HIV整合酶抑制剂的三环化合物。

发明概述

本发明涉及羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物。这些化合物及其可药用盐可用于抑制HIV整合酶、预防HIV感染、治疗HIV感染和预防、治疗以及延迟AIDS发作，所述化合物以化合物或其可药用盐的形式使用，或者作为药物组合物的组分使用，并且与或不与其它HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联合使用。更特别地，本发明包括式I化合物及其可药用盐：

其中

R¹是：

(1)-C_1-6烷基，

(2)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

(4)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

(5)杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如下文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，

(6)被R^J取代的-C_1-6烷基，其中R^J是：

(A)芳基，所述芳基：

(i)任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为：

(1)-C_1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(2)-O-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)-O-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)卤素，

(7)-CN，

(8)-NO₂，

(9)-N(R^A)R^B，

(10)-C(O)N(R^A)R^B，

(11)-C(O)R^A，

(12)-CO₂R^A，

(13)-SR^A，

(14)-S(O)R^A，

(15)-SO₂R^A，

(16)-SO₂N(R^A)R^B，

(17)-N(R^A)SO₂R^B，

(18)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，

(19)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(21)-N(R^A)CO₂R^B，和

(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地为：

(1)-C_3-8环烷基，

(2)芳基，

(3)-C_1-6烷基，所述烷基被下列基团取代：芳基、-C_3-8环烷基、HetA或HetB，

(4)-HetA，

(5)-C(O)-HetA；或

(6)-HetB；

其中：

每一环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

每一芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，每一HetA独立地为(i)-C_4-7氮杂环烷基或氧杂环烷基或硫杂环烷基，或(ii)-C_3-6二氮杂环烷基或氧氮杂环烷基或硫氮杂环烷基，其中硫杂环烷基或硫氮杂环烷基中的S任选被氧化成S(O)或SO₂，并且其中在(i)或(ii)中定义的任何环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为氧代基、-C_1-6烷基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A或-S(O)₂R^A；并且

每一HetB独立地为含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为如下文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，或者

(B)杂芳基，所述杂芳基：

(i)任选被1-6个取代基取代，所述取代基分别独立地为：

(1)-C_1-6烷基，

(2)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-S(O)₂R^A、-S(O)₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)S(O)₂R^B、-N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)-O-C_1-6烷基，

(4)-C_1-6卤代烷基，

(5)-O-C_1-6卤代烷基，

(6)-OH，

(7)-氧代基，

(8)卤素，

(9)-CN，

(10)-NO₂，

(11)-N(R^A)R^B，

(12)-C(O)N(R^A)R^B，

(13)-C(O)R^A，

(14)-C(O)-C_1-6卤代烷基，

(15)-C(O)OR^A，

(16)-OC(O)N(R^A)R^B，

(17)-SR^A，

(18)-S(O)R^A，

(19)-S(O)₂R^A，

(20)-S(O)₂N(R^A)R^B，

(21)-N(R^A)S(O)₂R^B，

(22)-N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B，

(23)-N(R^A)C(O)R^B，

(24)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(25)-N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B，或

(26)-N(R^A)CO₂R^B，和

(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地为：

(1)-C_3-8环烷基，

(2)芳基，

(4)-HetA，

(5)-C(O)-HetA；或

(6)-HetB；

其中：

每一芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，

每一HetA独立地如R^J的定义的部分(A)(ii)中所定义，且

每一HetB独立地为如R^J的定义的部分(A)(ii)中所定义；

(7)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；

R²是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，或

(5)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetC、-C(O)-HetC、-SO₂-HetC、-N(R^A)C(O)-HetC或-N(R^A)C(O)C(O)-HetC；

其中HetC是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个硫原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是环经由环N原子与分子的其余部分连接，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；

或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5-7元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是3-5元亚甲基链，其中一个亚甲基任选被N(H)替代，其中所述链任选被1-3个彼此独立地为-C_1-6烷基、-OH或氧代基的取代基取代；

R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(4)被下列基团取代的-C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(5)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetD、-C(O)-HetD、-SO₂-HetD、-N(R^A)C(O)-HetD或-N(R^A)C(O)C(O)-HetD，

(6)CycM、AryM或HetM，或

(7)被下列基团取代的-C_1-6烷基：CycM、AryM或HetM；

其中：

HetD独立地具有与HetC相同的含义；

CycM是-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

AryM是芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；且

HetM是杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；

或者，R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成：

(i)3-8元饱和碳环，所述碳环任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_13-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

(ii)苯环，所述苯环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，

(iii)4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，或

(iv)5或6元杂芳环，所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；

其中，当R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成苯环或杂芳环时，则R⁶和R⁷不存在；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_1-6卤代烷基，

(5)-OH，

(6)-O-C_1-6烷基，

(7)-O-C_1-6卤代烷基，

(8)-CN，

(9)-NO₂，

(10)-N(R^C)R^D，

(11)-C(O)N(R^C)R^D，

(12)-C(O)R^A，

(13)-CO₂R^A，

(14)-SR^A，

(15)-S(O)R^A，

(16)-SO₂R^A，

(17)-SO₂N(R^A)R^B，

(18)-N(R^A)C(O)R^B，

(19)-N(R^A)CO₂R^B，

(20)-N(R^A)SO₂R^B，

(21)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，

(22)-OC(O)N(R^A)R^B，

(23)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(24)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(25)卤素，

(26)-S-C(O)N(R^C)R^D，

(27)-N＝C(R^A)-N(R^C)R^D，

(28)-C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(29)-C(O)-C_1-6亚烷基-N(R^C)R^D，

(30)-C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基-C_1-6卤代烷基，

(31)-C(O)-C_1-6亚烷基-C_1-6卤代烷基，

(32)-N(SO₂R^A)-V，

(33)-N[C(O)R^A]-V，

(34)被下列基团取代的-C_1-6烷基：HetE、-C(O)-HetE、-SO₂-HetE、-N(R^A)C(O)-HetE或-N(R^A)C(O)C(O)-HetE，

(35)被下列基团取代的-C_1-6烷基：CycL、AryL、HetL或HetS，或

(36)-T-R^L，

其中：

T是单键、O、C(O)、C(O)N(R^A)、N(R^A)C(O)、S、S(O)、S(O)₂、N(R^A)S(O)₂、S(O)₂N(R^A)、O-C_1-6亚烷基、C(O)-C_1-6亚烷基、C(O)N(R^A)-C_1-6亚烷基、N(R^A)C(O)-C_1-6亚烷基、S-C_1-6亚烷基、S(O)-C_1-6亚烷基、S(O)₂-C_1-6亚烷基、C_1-6亚烷基-S、C_1-6亚烷基-S(O)、C_1-6亚烷基-S(O)₂、C_1-6亚烷基-O、C_1-6亚烷基-C(O)、C_1-6亚烷基-C(O)N(R^A)、C_1-6亚烷基-N(R^A)C(O)、C_1-6亚烷基-N(R^A)S(O)₂或C_1-6亚烷基-S(O)₂N(R^A)；

V是(i)-CH₂-C_2-6链烯基或(ii)被下列基团取代的-C_1-6烷基：

C(O)N(R^C)R^D、CycL、AryL、HetL或HetS；且

R^L是CycL、AryL、HetL或HetS；

CycL是-C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

AryL是芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)；

HetE独立地具有与HetC相同的含义；

HetL是杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)；

HetS是4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有至少1个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是HetS经由环碳原子与分子的其余部分连接；并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-C(O)N(R^A)R^B、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；

R⁵是：

(1)-C_1-6烷基，

(4)被-C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述-C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基，

(5)杂芳基，所述杂芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分B的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(26)，

(6)被R^K取代的-C_1-6烷基，其中R^K独立地具有与上文在R¹的定义中所给出的R^J相同的定义，或者

并且条件是：当R¹不是被R^J取代的-C_1-6烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基；

R⁶和R⁷分别独立地为-H或-C_1-6烷基；

或者R³和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成：(i)3-8元饱和碳环，所述碳环任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C1_-6卤代烷基，(ii)4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-CH＝CH₂、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，

每一芳基独立地为(i)苯基，(ii)9或10元二环稠合碳环系，在所述环系中，至少有一个环是芳环，或(iii)11-14元三环稠合碳环系，在所述环系中，至少一个环是芳环；

每一杂芳基独立地为(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个N任选呈氧化物形式，或(ii)9或10元二环稠合环系，所述环系含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且在非芳族的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；

每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-6烷基；并且

每个R^D独立地为-H或-C_1-6烷基；

或者R^C和R^D与他们所连接的N一起形成4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-H₂-C_2-6链烯基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。

本发明还包括含有式I化合物的药物组合物以及制备这样的药物组合物的方法。本发明还包括治疗AIDS的方法，延迟AIDS发作的方法，预防AIDS的方法，预防HIV感染的方法，和治疗HIV感染的方法。

本发明的其它实施方案、方面和特征可从后面的描述、实施例和所附权利要求书中将得到进一步描述，或者从中显而易见地看出。

发明详述

本发明包括上述羟基取代的吡嗪并吡咯并哒嗪二酮化合物。这些化合物及其可药用盐抑制HIV整合酶和抑制HIV复制。本发明的第一个实施方案是式II化合物或其可药用盐：

其中变量R¹、R²、R³、R⁴和R⁵分别如上面最初所定义(即如发明概述所定义)。

本发明的第二个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中：

R¹是：

(1)C_1-6烷基，

(2)被下列基团取代的C_1-6烷基：-OH、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(3)C_3-8环烷基，所述环烷基任选被1-6个分别独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(4)被-C_3-8环烷基取代的C_1-6烷基，其中所述-C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为-C_1-6烷基、-OH，-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(5)杂芳基，所述杂芳基任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代基或-OH，

(6)被R^J取代的C_1-6烷基，其中R^J是：

(A)芳基，所述芳基：

(i)任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，和

(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地为：(1)芳基、(2)被芳基取代的-C_1-6烷基，(3)-HetA，(4)-C(O)-HetA，或(5)-HetB；其中每个HetA独立地为-C_4-7氮杂环烷基或-C_3-6二氮杂环烷基，所述基团任选被1-3个分别独立地为氧代基或-C_1-6烷基的取代基取代；并且

其中每个HetB是5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或羟基；或者

(B)杂芳基，所述杂芳基：

(i)任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为为卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、氧代基或-OH；和

(ii)任选被1或2个取代基取代，所述取代基分别独立地为芳基或被芳基取代的-C_1-6烷基，或

(7)芳基，所述芳基任选被1-5个取代基取代，所述取代基分别独立地为如上文在R^J的定义的部分A的部分(i)中所定义的任一取代基(1)-(21)，

R²和R³分别独立地为：(1)-H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6卤代烷基，或(4)被下列基团取代的C_1-6烷基：-OH、O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B；

R⁴是：(1)-H，(2)C_1-6烷基，(3)C_1-6卤代烷基，(4)被下列基团取代的C_1-6烷基：-OH、O-C_1-6烷基、O-C_1-6卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A、-SO₂N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)R^B、-N(R^A)CO₂R^B、-N(R^A)SO₂R^B、-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B、-OC(O)N(R^A)R^B、-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 或-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，(5)-OH，(6)-O-C_1-6烷基，(7)-O-C_1-6卤代烷基，(8)-CN，(9)-NO₂，(1O)-N(R^C)R^D，(11)-C(O)N(R^C)R^D，(12)-C(O)R^A，(13)-CO₂R^A，(14)-SR^A，(15)-S(O)R^A，(16)-SO₂R^A，(17)SO₂N(R^A)R^B，(18)-N(R^A)C(O)R^B，(19)-N(R^A)CO₂R^B，(20)-N(R^A)SO₂R^B，(21)-N(R^A)SO₂N(R^A)R^B，(22)-OC(O)N(R^A)R^B，(23)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，或(24)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B；

R⁵是：

(1)C_1-6烷基，

(4)被-C_3-8环烷基取代的C_1-6烷基，所述-C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为-C_1-6烷基、-OH、-O-C_1-6烷基或-C_1-6卤代烷基的取代基取代，

(5)杂芳基，所述杂芳基任选杯被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-O-C_1-6卤代烷基或-OH，

(6)被R^K取代的C_1-6烷基，其中R^K独立地具有与上文在R¹的定义中给出的R^J相同的定义，或

每个芳基独立地为(i)苯基或(ii)9或10元二环稠合碳环系，在所述环系中，至少有一个环是芳环；

每个杂芳基独立地为(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个N任选呈氧化物形式，或(ii)9或10元二环稠合环系，所述环系含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中一个或两个环含有杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且在非芳族的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂；

每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-6烷基；并且每个R^D独立地为-H或-C_1-6烷基；

或者R^C和R^D与他们所连接的N一起形成5或6元饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子。

本发明的第三个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中

R¹是：

(1)C_1-4烷基，或

(2)被R^J取代的C_1-4烷基，其中R^J是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

X¹和X²分别独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，且

X³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂或HetB，或

(B)杂芳基，所述杂芳基是

(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基或-OH的取代基取代，或

(ii)与含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环稠合的苯环，其中所述稠合二环环系任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基或-OH的取代基取代；

并且所有其它变量如上最初所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第四个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹如第三个实施方案中所定义，并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第五个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R¹是：(1)-C_1-4烷基或(2)-CH₂-R^J；R^J如最初所定义或者如第三个实施方案中所定义；并且所有其它变量如最初所定义；以及条件是：当R¹是-C1_-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第六个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹是：(1)-C_1-4烷基或(2)-CH₂-R^J；R^J如第二个实施方案中所定义或者如第三个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

在每一上述实施方案的一个方面中，R^J的定义中的杂芳基(B)是：(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基或-OH的取代基取代，或(ii)与含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环稠合的苯环，其中所述稠合二环环系是未取代的。

在每一上述实施方案的另一个方面中，R^J的定义中的杂芳基(B)是：(i)如上一方面中所定义的任选取代的5或6元杂芳环，或(ii)选自下列的苯并稠合环系：1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并-2，3-二氢呋喃基、苯并咪唑基和苯并哌啶基。

本发明的第七个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₂-R^J；R^J是苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氰基苯基、4-氟-2-(甲基氨基羰基)苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(甲基氨基羰基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基或1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；并且所有其它变量如最初所定义。在该实施方案的一个方面中，R^J是4-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。在该实施方案的另一个方面中，R^J是4-氟苯基。在该实施方案的另一个方面中，R^J是3-氯-4-氟苯基。

本发明的第八个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹是-CH₂-R^J；R^J如第七个实施方案中所定义；并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R^J是4-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。在该实施方案的另一个方面中，R^J是4-氟苯基。在该实施方案的另一个方面中，R^J是3-氯-4-氟苯基。

本发明的第九个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R¹是-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义；以及条件是：R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第十个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹是-C_1-4烷基；并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义；以及条件是：R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第十一个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R¹是甲基或乙基；并且所有其它变量如最初所定义；以及条件是：R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第十二个实施方案是式II化合物或其可药用盐，其中R¹是甲基或乙基；并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义；以及条件是：R⁵是被R^K取代的-C_1-6烷基。

本发明的第十三个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R²和R³分别独立地为-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，化合物是式II化合物，并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义。

本发明的第十四个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R²和R³分别独立地为-H或-C_1-3烷基(即甲基、乙基、正丙基或异丙基)；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案(例如第二个实施方案)中所定义。在该实施方案的一个方面中，R²是-H；且R³是-H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在该实施方案的另一个方面中，R²是-H；且R³是-H、甲基或异丙基。

本发明的第十五个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R²和R³都是-H；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案(例如第二个实施方案)中所定义。

本发明的第十六个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁴是-H、-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^C)R^D、-C(O)N(R^C)R^D、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-SO₂N(R^A)R^B；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案(例如第二个实施方案)中所定义。

本发明的第十七个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁴是-H、-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基(即

其中星号^＊是指连接点)或4-硫代吗啉基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案(例如第二个实施方案)中所定义。

本发明的第十八个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁴是-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案(例如第二个实施方案)中所定义。

本发明的第十九个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁴是-H、甲基、乙基、NH₂或4-吗啉基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁵是：

(1)C_1-4烷基，

(2)被下列基团取代的C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂，

(3)C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(4)被-C_3-7环烷基取代的C_1-4烷基，其中-C_3-7环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(5)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基或-OH的取代基取代，或

(6)被R^K取代的C_1-4烷基，其中R^K是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

Y¹和Y²分别独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，且

Y³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂或HetB，或

(B)杂芳基，所述杂芳基是

并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十一个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁵是：

(1)C_1-4烷基，

(2)(CH₂)_1-3-Q，其中Q是-OH、-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂，

(4)CH₂-C_3-7环烷基，其中-C_3-7环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(6)CH₂-R^K；

R^K如最初所定义或者如第二十个实施方案中所定义；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十二个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁵是：

(1)甲基，

(2)乙基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-CN，

(5)C_3-6环烷基，

(6)CH₂-R^K，其中R^K是苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氰基苯基、4-氟-2-(甲基氨基羰基)苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(甲基氨基羰基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基或1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)；

本发明的第二十三个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中R⁵是：-CH₂-R^K；R^K如最初所定义或者如第二十个实施方案中或第二十二个实施方案中所定义；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

应当理解，在第二十、第二十一和第二十二个实施方案中，R⁵的定义要满足以下条件：当R¹不是被R^J取代的烷基时，则R⁵是被R^K取代的烷基。

在第二十、第二十一和第二十三个实施方案的一个方面中，R^K的定义中的杂芳基(B)是：(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基或-OH的取代基取代，或(ii)与含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环稠合的苯环，其中所述稠合二环环系是未取代的。

在第二十、第二十一和第二十三个实施方案的另一个方面中，R^K的定义中的杂芳基(B)是：(i)如上一方面中所定义的任选取代的5或6元杂芳环，或(ii)选自下列的苯并稠合环系：1，3-苯并二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、苯并-2，3-二氢呋喃基、苯并咪唑基和苯并哌啶基。

本发明的第二十四个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中每个R^A和R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十五个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中每个R^A和R^B独立地为-H或甲基；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第二十六个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中每个R^C和R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；或者R^C和R^D与它们所连接的N原子一起形成5或6元饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自1或2个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的另外的杂原子；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，每个R^C和R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；或者，R^C和R^D与它们所连接的N原子一起形成1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基或4-硫代吗啉基。

本发明的第二十七个实施方案是式I或式II化合物或其可药用盐，其中每个R^C和R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；或者R^C和R^D与它们所连接的N原子一起形成5或6元饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自1或2个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的另外的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、S(O)₂R^A或-CH₂-CH＝CH₂的取代基取代；并且所有其它变量如最初所定义或者如任一前述实施方案中所定义。

本发明的第一个类别包括式II化合物及其可药用盐，其中R¹如第三个实施方案中所定义；R⁵如第二十个实施方案中所定义；每个HetB独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环任选被1或2个分别独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；并且所有其它变量如第二个实施方案中所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-4烷基。

本发明的第二个类别包括式II化合物及其可药用盐，其中：

R¹是：

(1)C_1-4烷基，或

(2)CH₂-R^J；

R⁵是：

(1)C_1-4烷基，

(4)CH₂-C_3-7环烷基，其中所述-C_3-7环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(6)CH₂-R^K；

并且所有其它变量如第一个类别中所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是-CH₂-R^K。

第二个类别的一个子类别包括式II化合物及其可药用盐，其中：R¹是-CH₂-R^J；并且R^J是4-氟苯基；并且所有其它变量如第二个类别中所定义。

本发明的第三个类别包括式II化合物及其可药用盐，其中：

R¹是-CH₂-R^J，其中R^J是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

(B)含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元苯并稠合杂环；

R²和R³分别独立地为-H或-C_1-4烷基；

R⁴是-H、-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基、-O-C_1-4卤代烷基、-CN、-NO₂、-N(R^C)R^D、-C(O)N(R^C)R^D、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-SO₂N(R^A)R^B；

R⁵是

(1)C_1-4烷基，

(6)CH₂-R^K，其中R^K是

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

(B)杂芳基，所述杂芳基是

(ii)含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元苯并稠合杂环；

每个HetB独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

或者R^C和R^D与它们所连接的N原子一起形成5或6元饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自1或2个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的另外的杂原子。

第三个类别的一个子类别包括式II化合物及其可药用盐，其中R¹是4-氟苄基；R²和R³分别独立地为-H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R⁴是-H、甲基、乙基、OH、甲氧基、NH₂或4-吗啉基；且R⁵是：

(1)甲基，

(2)乙基，

(3)(CH₂)_1-2-OH，

(4)(CH₂)_1-2-CN，

(5)C_3-6环烷基，或

(6)CH₂-R^K，其中R^K是苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氰基苯基、4-氟-2-(甲基氨基羰基)苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(甲基氨基羰基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基。

本发明的第四个类别包括式II化合物及其可药用盐，其中：

R¹是-C_1-4烷基；

R²和R³分别独立地为-H或-C_1-4烷基；

R⁵是-CH₂-R^K，其中R^K是

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

HetB为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

第四个类别的一个子类别包括式II化合物及其可药用盐，其中R¹是甲基或乙基；R²和R³分别独立地为-H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R⁴是-H、甲基、乙基、OH、甲氧基、NH₂或4-吗啉基；且R⁵是-CH₂-R^K，其中R^K是苯基、4-(乙酰基氨基)苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氰基苯基、4-氟-2-(甲基氨基羰基)苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-(甲基氨基羰基)苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-三氟甲基苯基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基。

本发明的第五个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R¹如第三个实施方案中所定义；R⁵如第二十个实施方案中所定义；每个HetB独立地为5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；并且所有其它变量如最初所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-4烷基。

本发明的第六个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R¹和R⁵分别如第二个类别中所定义；并且所有其它变量如最初所定义；以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是-CH₂-R^K。

本发明的第七个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中：R¹是-C_1-4烷基或被-C_3-6环烷基取代的-C_1-4烷基，其中所述环烷基任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代；

R²是-H是-C_1-4烷基；

或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5-7元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是式(CH₂)_3-5所示亚甲基链，其中亚甲基链任选被-C_1-4烷基、-OH或氧代基取代；

R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基或

(3)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-N(R^A)SO₂R^B；

或者，R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成：

(i)3-6元饱和碳环，所述碳环任选被1-2个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH或-O-C_1-4烷基的取代基取代，

(ii)苯环，所述苯环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基或-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，或

(iii)6元杂芳环，所述杂芳环含有总共1-2个N原子，其中所述杂芳环任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基或-OH的取代基取代；

其中当R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成苯环或杂芳环时，则R⁷不存在；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(3)-C_1-4卤代烷基，

(4)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-N(R^A)R^B、-C(O)N(R^A)R^B、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-SO₂N(R^A)R^B，

(5)-OH，

(6)-O-C_1-4烷基，

(7)-O-C_1-4卤代烷基，

(8)-CN，

(9)-NO₂，

(10)-N(R^C)R^D，

(11)-C(O)N(R^C)R^D，

(12)-C(O)R^A，

(13)-CO₂R^A，

(14)-SR^A，

(15)-S(O)R^A，

(16)-SO₂R^A，

(17)-SO₂N(R^A)R^B，

(18)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)SO₂R^B，

(21)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(22)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(23)卤素，

(24)-S-C(O)N(R^C)R^D

(25)-N＝C(R^A)-N(R^C)R^D，

(26)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，

(27)-C(O)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，

(28)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-C_1-4氟烷基，

(29)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，

(30)-N[C(O)R^A]-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，

(3 1)-N(SO₂R^A)-CH₂-CH＝CH₂，

(32)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2-CycL，

(33)被HetE取代的-C_1-4烷基，

(34)被CycL、AryL、HetL或HetS取代的-C_1-4烷基，

(35)HetL或HetS，

(36)-C(O)N(R^A)-CycL，

(37)-C(O)N(R^A)-AryL，条件是：AryL是二氢茚基或四氢萘基，并且经由非芳环碳与分子的其余部分连接，

(38)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-2-AryL，

(39)-(CH₂)_1-2-S-AryL，

(40)-(CH₂)_1-2-S(O)₂-AryL，

(41)-N(R^A)SO₂-CycL，或

(42)-SO₂-CycL；

CycL是-C_3-6环烷基，所述环烷基任选被1-2个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH或-O-C_1-4烷基的取代基取代；

AryL是二氢茚基、四氢萘基、萘基或苯基，其中所述二氢茚基、四氢萘基、萘基或苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基或-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基；HetE是5或6元饱和杂环，所述杂环含有1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自1-2个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是环经由环N原子与分子的其余部分连接，并且其中所述饱和杂环任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A或-S(O)₂R^A的取代基取代；

HetL是5或6元杂芳环，所述杂芳环总共含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-CN、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、氧代基、-OH或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；HetS是5或6元杂环，所述杂环总共含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是HetS经由环碳原子与分子的其余部分连接；并且其中所述杂环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；

R⁵是(CH₂)_1-2-R^K或-CH(CH₃)-R^K，其中R^K是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

R⁶是-H；

R⁷是-H或-C_1-4烷基；

或者R³和R⁷与他们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和碳环，所述碳环任选被1-2个C_1-4烷基取代；

HetB是5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳环任选被1或2个分别独立地为-C_1-3烷基的取代基取代；

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

或者R^C和R^D与它们所连接的N原子一起形成5或6元饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自1或2个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子的另外的杂原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和杂环任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、S(O)₂R^A或-CH₂-CH＝CH₂的取代基取代。

本发明的第八个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中：

R¹是-C_1-4烷基或-CH₂-环丙基；

R²是-H；

或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5或6元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是(CH₂)₃或(CH₂)₄；

R³是-H、-C_1-3烷基、-(CH₂)_1-2OH、-(CH₂)_1-2SCH₃、-(CH₂)_1-2S(O)CH₃、-(CH₂)_1-2SO₂CH₃、-(CH₂)_1-2NHSO₂CH₃或-(CH₂)_1-2N(CH₃)SO₂CH₃；

或者^R2和R³与他们所连接的碳原子一起形成3元碳环(即与三环核稠合的环丙基环，其中R²和R³一起形成亚甲基)；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(3)-(CH₂)_1-2OH、-CH(CH₃)OH、-C(CH₃)₂OH、-(CH₂)_1-2NH₂、-(CH₂)_1-2NH-C_1-3烷基、-(CH₂)_1-2N(C_1-3烷基)₂、-(CH₂)_1-2OCH₃、-(CH₂)_1-2CO₂CH₃、-(CH₂)_1-2SCH₃、-(CH₂)_1-2S(O)CH₃或-(CH₂)_1-2SO₂CH₃，

(4)-O-C_1-3烷基，

(5)-NH₂、-N(H)-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)₂，

其中星号^＊是指与该分子的其余部分连接的位点，

(7)-C(O)NH₂、-C(O)N(H)-C_1-3烷基或-C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(9)-C(O)-C_1-3烷基，

(10)-CO₂-C_1-3烷基，

(11)-S-C_1-3烷基，

(12)-S(O)-C_1-3烷基，

(13)-SO₂-C_1-3烷基，

(14)-SO₂N(C_1-3烷基)₂，

(15)-NHC(O)-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)C(O)-C_1-3烷基，

(16)-NHSO₂-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)SO₂-C_1-3烷基，

(17)-NHC(O)NH(C_1-3烷基)、-NHC(O)N(C_1-3烷基)₂、-N(C_1-3烷基)C(O)NH(C_1-3烷基)或-N(C_1-3烷基)C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(18)-NHC(O)C(O)NH(C_1-3烷基)、-NHC(O)C(O)N(C_1-3烷基)₂、-N(C_1-3烷基)C(O)C(O)NH(C_1-3烷基)或-N(C_1-3烷基)C(O)C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(19)-Cl、-Br或-F，

(20)-S-C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(21)-N＝CH-N(C_1-3烷基)₂或-N＝C(C_1-3烷基)-N(C_1-3烷基)₂，

(22)-C(O)NH-(CH₂)_2-3-N(C_1-3烷基)₂或-C(O)N(C_1-3烷基)-(CH₂)_2-3-N(C_1-3烷基)₂，

(24)-C(O)NHCH₂CH₂F、-C(O)NHCH₂CHF₂或-C(O)NHCH₂CF₃，

(25)-N(SO₂-C_1-3烷基)-(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(26)-N[C(O)-C_1-3烷基]-(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂

(27)-N(SO₂-C_1-3烷基)-CH₂-CH＝CH₂，

(28)-N(SO₂-C_1-3烷基)-CH₂-CycL，

(30)-CH₂-HetL，

(31)HetL，

(33)-C(O)NH-CycL或-C(O)N(C_1-3烷基)-CycL，

(35)-C(O)NH-CH₂-AryL或-C(O)N(CH₃)-CH₂-AryL，

(36)-CH₂-S-AryL，

(37)-CH₂-S(O)₂-AryL，

(38)-N(C_1-3烷基)SO₂-CycL，或

(39)-SO₂-CycL；

CycL是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

AryL是苯基，所述苯基任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-Cl、-Br、-F、-C_1-3烷基、-O-C_1-3烷基、-CF₃、-OCF₃、-CO₂CH₃、-SO₂CH₃、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃或-N(CH₃)C(O)CH₃；

HetL是(i)选自下列的5或6元杂芳环：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-CN、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH或(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂，(ii)2-氧代-吡啶-1(2H)-基，(iii)4-氰基-2-氧代-吡啶-1(2H)-基，(iv)1-(C_1-4烷基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或(v)1-{[(二-C_1-3烷基氨基)羰基]甲基}-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基；

R⁵是

其中星号^＊是指与该化合物的其余部分连接的位点；

Y¹和Y²分别独立地选自-H、-Cl、-Br、-F、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃、-OCF₃、-CO₂CH₃、-SO₂CH₃、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃和-N(CH₃)C(O)CH₃；且

Y³是-H、-Cl、-Br、-F、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃、-SO₂CH₃、-C(O)NH(CH₃)或-C(O)N(CH₃)₂；

R⁶是-H；且

R⁷是-H或-C_1-3烷基。

第八个类别的一个子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R⁵是4-氟苄基或3-氯-4-氟苄基；并且所有其它变量如第八个类别中所定义。第八个类别的另一个子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R⁵是4-氟苄基；并且所有其它变量如第八个类别中所定义。第八个类别的另一个子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R⁵是3-氯-4-氟苄基；并且所有其它变量如第八个类别中所定义。

本发明的第九个类别包括式I化合物及其可药用盐，其中：R¹是-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；R²是H；R³是-CH₃或-CH₂OH；R⁴是-H、-CH₃、-C(O)N(H)CH₃、-C(O)N(H)CH₂CH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-N(CH₃)SO₂CH₃、-N(CH₂CH₃)SO₂CH₃或SO₂CH₃；R⁵是4-氟苄基或3-氯-4-氟苄基；R⁶是H；且R⁷是H。第九个类别的一个子类别包括式I化合物及其可药用盐，其中R³是并且所有其它变量如第九个类别中所定义。

应当理解，本发明另外的实施方案包括但不限于式I或式II化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷当中的两个或三个或更多个分别独立地根据上述任一个实施方案、方面、类别或子类别中所定义。在式I和II中的这些变量的任何和所有可能的组合都在本发明范围内。

本发明的另一个实施方案是选自实施例1-209化合物的化合物或其可药用盐。本发明的另一个实施方案是选自下面实施例1-44和47化合物的化合物或其可药用盐。本发明的另一个实施方案是选自下面实施例37、50、56、62、69、86、87、88、151、153、159-A、159-B、166、189、193和205化合物的化合物或其可药用盐。

本发明的其它实施方案包括下列：

(a)药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物与可药用载体。

(b)药物组合物，其中包括通过将有效量的式I化合物与可药用载体合并(例如混合)而制得的产物。

(c)(a)或(b)的药物组合物，其中所述组合物还包含有效量的选自下列的HIV感染/AIDS治疗/预防剂：HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。

(d)(c)的药物组合物，其中所述HIV感染/AIDS治疗剂是选自下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(e)药物组合，所述组合是(i)式I化合物和(ii)选自HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的HIV感染/AIDS治疗/预防剂；其中式I化合物和HIV感染/AIDS治疗/预防剂分别以使得该组合能有效抑制HIV整合酶，治疗或预防HIV感染，或预防、治疗或延迟AIDS发作的量采用。

(f)(e)的组合，其中所述HIV感染/AIDS治疗/预防剂是选自下列的抗病毒剂：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(g)抑制有此需要的个体中HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物。

(h)预防或治疗有此需要的个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的式I化合物。

(i)(h)的方法，其中将式I化合物与有效量的至少一种选自下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(j)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用有效量的式I化合物。

(k)(j)的方法，其中将所述化合物与有效量的至少一种选自的下列的抗病毒剂联合给药：HIV蛋白酶抑制剂、非核苷类HIV逆转录酶抑制剂和核苷类HIV逆转录酶抑制剂。

(1)抑制有此需要的个体中HIV整合酶的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。

(m)预防或治疗有此需要的个体中HIV感染的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。(n)预防、治疗或延迟有此需要的个体中AIDS发作的方法，包括给所述个体施用(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物或(e)或(f)的组合。

本发明还包括具有以下用途的本发明化合物：(i)用于，(ii)作为药物用于，或(iii)用于制备药物，所述药物用于：(a)抑制HIV整合酶，(b)预防或治疗HIV感染，或(c)预防、治疗或延迟AIDS发作。在这些应用中，本发明化合物可任选与一种或多种选自下列的HIV/AIDS治疗/预防剂联合应用：HIV/AIDS抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。

本发明另外的实施方案包括上文(a)-(n)中提出的药物组合物、组合和方法以及在前一段落中提出的用途，其中所用的本发明化合物是一个上述实施方案、方面、类别、子类别或特征的化合物。在所有这些实施方案中，化合物任选以可药用盐形式使用。

本文所用术语“烷基”是指具有指定范围内的碳原子数目的任何直链或支链烷基。因此，例如“C_1-6烷基”(或“C₁-C₆烷基”)是指己基烷基和戊基烷基的所有异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“C_1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、乙基和甲基。

术语“亚烷基”是指具有指定范围内的碳原子数目的任何直链或支链亚烷基(即二价烷烃基团或“烷二基”)。因此，例如“-C_1-6亚烷基-”是指C₁-C₆直链或支链亚烷基。对于本发明，一类特别优选的亚烷基是-(CH₂)_1-6-，特别优选的小类包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。亚烷基-CH(CH₃)-也是优选的。

术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)₂”和“SO₂”分别是指磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。

符号“^＊”和“”分别是指官能团或其它化学部分与分子的其余部分连接的位点。

术语“环烷基”是指具有指定范围内的碳原子数目的任何环状烷烃环。由此，例如“C_3-8环烷基”(或者“C₃-C₈环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或称为氟代、氯代、溴代和碘代)。

术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子已经被卤素(即F、Cl、Br和/或I)替代。因此，例如“C_1-6卤代烷基”(或“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C₁-C₆直链或支链烷基。术语“氟代烷基”具有类似含义，除了卤素取代基被限定为氟。合适的氟代烷基包括系列(CH₂)_0-4CF₃(即三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。

术语“C_4-7氮杂环烷基”(或者“C₄-C₇氮杂环烷基”)是指由一个氮原子和4～7个碳原子组成的饱和环(即吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基或八氢氮杂环辛烷基)。术语“C_4-7氧杂环烷基”(或“C₄-C₇氧杂环烷基”)是指由一个氧和4-7个碳原子组成的饱和环。术语“C_4-7硫杂环烷基”(或“C₄-C₇硫杂环烷基”)是指由一个硫和4-7个碳原子组成的饱和环。

术语“C_3-6二氮杂环烷基”(或者“C₃-C₆二氮杂环烷基”)是指由两个氮原子和3-6个碳原子组成的饱和环(例如咪唑烷基、吡唑烷基或哌嗪基)。术语“C_3-6氧氮杂环烷基”(或者“C₃-C₆氧氮杂环烷基”)是指由一个氧原子、一个氮原子和3-6个碳原子组成的饱和环。术语“C_3-6硫氮杂环烷基”(或者“C₃-C₆硫氮杂环烷基”)是指由一个硫原子、一个氮原子和3-6个碳原子组成的饱和环。

术语“芳基”是指(i)苯基或(ii)9或10元二环稠合碳环系，其中至少一个环是芳环。一类适用于本发明的芳基是苯基、萘基和茚基。另一类合适的芳基是苯基和萘基，至少一个环是芳环。特别合适的芳基是苯基。

术语“杂芳基”独立地为(i)5或6元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每一个N任选呈氧化物形式，或(ii)9或10元二环稠合环系，所述环系含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳环，每一个N任选呈氧化物形式，并且在非芳族的环中的每个S任选是S(O)或S(O)₂。合适的杂芳基包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、色满基、异色满基、噌啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二氧杂环己烯基(即

)、苯并-1，3-二氧杂环戊烯基(即

)、噻唑基和异噻唑基。

适合于本发明的一类杂芳基由5和6元杂芳环组成，所述杂芳环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个N任选呈氧化物形式。另一类合适的杂芳基由5和6元杂芳环组成，所述杂芳环含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0-4个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中每个N任选呈氧化物形式。属于该类的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。

除非另有说明(参见例如HetS的定义)，本文所定义的任何芳基和杂芳基都是在任何环原子(即任何碳原子或然后杂原子)上与化合物的其余部分连接，只要所得化合物是稳定的即可。

除非另有说明，在本文中提及的所有范围都是封闭式的。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环是指，该环可以含有1、2、3或4个杂原子。应当理解，在本文中提及的任何范围包括在该范围内的所有亚范围。因此，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环包括作为其方面的，含有2-4个杂原子的杂环，含有3或4个杂原子的杂环，含有1-3个杂原子的咱阿訇，含有2或3个杂原子的杂环，含有1或2个杂原子的杂环，含有1个杂原子的杂环，含有2个杂原子的杂环，含有3个杂原子的杂环，和含有4个杂原子的杂环。

当任何变量(例如R^A、R^B和HetB)在任何成分或在式I或描绘和描述本发明化合物的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生稳定化合物时才是被允许的。

术语“取代”(例如，在“任选被1-5个取代基取代......”中)包括被所指定的取代基单取代和多取代至这种一个和多个取代(包括在同一位置上的多个取代)是化学允许的程度。除非另有说明，否则被所指定的取代基的取代可在环(例如环烷基、芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上发生，条件是这样的环取代是化学允许的并且带来稳定的化合物。

当在杂芳基上允许存在羟基(-OH)取代基并且酮-烯醇互变异构现象是可能的时，应当理解，取代基可能实际上完全或部分地以酮基形式存在，例如羟基吡啶基取代基所举例说明的那样：

应当理解，在杂芳环的碳原子上具有羟基取代基的本发明化合物包括其中仅存在羟基的化合物，其中仅存在互变异构酮基形式(即氧代取代基)的化合物，和其中既存在酮基形式又存在烯醇形式的化合物。

除了由于在前一段落中描述的酮-烯醇互变异构现象而存在氧代基取代基以外，在存在于杂芳基中(例如在苯并稠合二环环系的饱和杂环中)的饱和环原子上也容许氧代基取代基。

氧代基取代的杂芳基还包括含氮杂芳基，其中N原子是叔原子(即，N与3个碳原子连接)，并且氧代基连接在环碳原子上，如下面的氧代吡啶基所举例说明的：

“稳定的”化合物是指这样的化合物，其可以被制备和分离，其结构和特征在足以容许使用化合物用于本文所述目的(例如对个体治疗或预防性的给药)的时间内得以保持或者保持基本上不变。

作为选择取代基和取代基模式的结果，一些本发明化合物可具有不对称中心，并且可以以立体异构体混合物、单一非对映体或对映体的形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是分离出来的还是在混合物中，都在本发明范围内。

本领域技术人员应当认识到，本发明化合物可以作为互变异构体存在，例如如下：

(对于羟基氨基哒嗪类似物：)

本发明包括所有单独的或者混合物形式的互变异构体形式。

由于存在阻止围绕键自由旋转的大体积取代基，因此本发明某些化合物可以显示出手性。这些旋转的对映异构体称为阻转异构体，其互变充分缓慢，足以进行它们的分离和表征。参见，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第四版，John Wiley&Sons，1992，PP.101-102；和Ahmed等人，Tetrahedron 1998，13277。例如，当R³不是H(例如，R³＝烷基或取代的烷基)时，其中R⁴为(i)-C(＝O)N(R^C)R^D，其中R^C和R^D当中至少有一个是烷基，或者R^C和R^D形成环，或(ii)-N(R^A)SO₂R^B，其中R^A和R^B当中至少有一个是烷基的某些本发明化合物沿将R⁴连接至分子三环核心的键可以具有充分地位阻旋转，这就可以使用例如柱色谱在手性固定相上进行对映异构体的分离。本发明包括式I包含的化合物的阻转异构体，不论为单独形式还是混合物形式。

本发明化合物可用于抑制HIV整合酶，预防或治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，和预防、治疗或延迟随后的病症例如AIDS的发作。预防AIDS、治疗AIDS、延迟AIDS发作或预防或治疗HIV感染定义为，包括但不限于治疗多种HIV感染的状态：AIDS、ARC(AIDS相关并发症)，其是症状性的和非症状性的，以及实际上或可能暴露于HIV。例如，本发明化合物可用于在由于输血、体液交换、叮咬、意外针刺或手术期间暴露于患者血液而被怀疑以前暴露于HIV之后治疗HIV感染。

本发明化合物可用于准备和进行筛选抗病毒化合物的分析实验。例如，本发明化合物可用于分离是更有效的抗病毒化合物的筛选根据的酶突变体。此外，本发明化合物可用于提供例如竞争性抑制来建立或确定其它抗病毒剂对HIV整合酶的结合位点。因此，本发明化合物是出于这些目的而销售的市售产品。

很多临床HIV分离株含有突变，这样的突变降低了其对目前批准用于临床的抗逆转录病毒药物的敏感性，因此称为耐药分离株。这样的分离株可能耐受蛋白酶抑制剂、核苷类似物逆转录酶抑制剂、非核苷类似物逆转录酶抑制剂、gp41抑制剂或其任何组合。本发明化合物可有效地抑制耐受目前用于临床的抗逆转录病毒药物的HIV分离株。因此，本发明化合物给感染了耐药病毒的HIV感染患者提供了治疗选择。

已经发现，没有任何临床HIV分离株耐受HIV整合酶抑制剂，可能反映了这样的事实，目前没有任何HIV整合酶抑制剂被标准用于临床。在临床前实验室实验中，已经可能选择耐受整合酶抑制剂的病毒，所述抑制剂所属的结构类别上不是本发明化合物所包括的结构类别，例如二酮基酸、二氮杂萘甲酰胺和二氢嘧啶甲酰胺。带来针对这样的化合物的耐药性(在本文中定义为大于或等于10倍丧失敏感性)的整合酶基因中的突变包括T66I/S153Y、N155S和F121Y。一些本发明化合物具有小于10倍丧失抗病毒敏感性，所述病毒含有这些突变以及与耐受其它整合酶抑制剂有关的其它突变，因此这些本发明化合物可以是这样的病毒的有效抑制剂。有效抗这样的病毒的本发明化合物包括例如实施例37、50、56、62、69、86、87、88、151、153、159-A、159-B、166、189、193和205的化合物。

本发明化合物可以以可药用盐的形式给药。术语“可药用盐”是指具有母化合物的活性，并且在生物学或其它方面没有不利作用(例如，对于其接受者没有毒性以及其它有害作用)的盐。合适的盐包括酸加成盐，其可通过例如将本发明化合物的溶液与可药用酸例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合来形成。当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与合适的有机配体形成的盐例如季铵盐。而且，当存在酸(-COOH)或醇基团时，可采用可药用酯来修饰化合物的溶解度或水解性质。

关于本发明化合物的术语“给药”及其改变形式(例如“施用”化合物)分别是指给需要治疗的个体提供化合物。当本发明化合物与一种或多种其它活性剂(例如用于治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂)联合提供时，“给药”及其改变形式应当分别理解为包括同时或依次提供化合物和其他活性剂。

本文所用术语“组合物”包括这样的产品：含有特定量的具体组分的产品，以及通过将具体组分以特定量合并而直接或间接形成的任何产品。

“可药用”是表示药物组合物的组分必须彼此相容，并且对其接受者无害。

本文所用术语“个体”(或者在本文中称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文所用术语“有效量”是指这样的量：由研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员正在寻找的在组织、系统、动物或人中引起生物或医疗反应的活性化合物或药物活性剂的量。在一个实施方案中，有效量是用于减轻所治疗疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是用于预防所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。该术语还包括足以抑制HIV整合酶并由此引起所寻求的反应的活性化合物的量(即“抑制有效量”)。当活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所提到的活性组分的量是指游离酸或游离碱形式的化合物的量。

为了抑制HIV整合酶、预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作，本发明化合物(任选为其盐的形式)可以以使活性剂与试剂作用部分产生接触的任何方式给药。它们可以通过任何常规的可用于药剂结合使用的方法给药，或者以单个治疗剂的形式给药或者以组合治疗剂的形式给药。它们可以单独给药，但是它们一般与根据给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物可以，以含有有效量的化合物和常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式，例如，口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、膜内注射或者输液法)、通过吸入喷雾剂或者直肠给药。适用于口服给药的液体制剂(例如混悬剂、糖浆剂和酏剂等等)可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且可以使用任何常用的介质，比如水、乙二醇、油和醇等等。适用于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域熟知的方法进行制备并且可以使用以下固体赋形剂，比如淀粉、食糖、高岭土、润滑剂、粘合剂和崩解剂等等。胃肠外组合物可以根据本领域熟知的方法进行制备，并且一般使用无菌水作为载体和任选其它成分，比如溶解辅助剂。可注射的液剂可以根据本领域熟知的方法进行制备，其中载体包括食盐水、葡萄糖溶液或者含有盐水和葡萄糖混合物的溶液。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，editedby A.R.Gennaro，Mack Publishing Co.，1990中提供了其它适于制备本发明药物组合物的方法和适于应用于所述组合物中的成分的描述。

本发明化合物可以以每天约0.001～约1000mg/kg哺乳动物(例如，人类)体重的剂量给药，可以以单一剂量形式给药或者分为多个剂量给药。口服给药的一个优选剂量范围为每天约0.01～约500mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。口服给药的另一优选剂量范围为每天约0.1～约100mg/kg体重，以单一剂量或者分为多个剂量给药。对于口服给药，所述组合物可以以含有约1.0～约500毫克活性成分，特别是含有1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克症状调节活性成分的片剂或者胶囊形式提供给要进行治疗的患者。对于任何具体的患者，具体的剂量水平和剂量频率都可能不同，这取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的宿主。

如上所述，本发明还涉及本发明HIV整合酶抑制剂化合物与一种或多种试剂用于治疗HIV感染或者AIDS的用途。例如，不论是在暴露之前期间和/或暴露之后期间，本发明化合物都可以与有效量的一种或多种用于治疗HIV感染或者AIDS的HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗有效地给药，比如公开于WO01/38332表1或者WO 02/30930表格中的那些HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗。用于与本发明化合物组合使用的适宜的HIV/AIDS抗病毒剂包括，例如，HIV蛋白酶抑制剂(例如，印地那韦、安他沙那韦、任选与利托那韦一起使用的罗品那韦、沙奎那韦或者那非那韦)、核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、拉米夫定(3TC)、叠氮胸苷(AZT)或者替诺福韦)和非核苷HIV逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑或者奈韦拉平)。应当理解，本发明化合物与HIV/AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗的组合并不限于上述物质或者限于WO01/38332和WO02/30930中上述相关表格所列物质，而是在原则上包括与任何可用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。所述HIV/AIDS抗病毒剂以及其它试剂一般以本领域内报道的它们的常规剂量范围和服用方法用于这些组合中，包括，例如，Physicians′Desk Reference，第57版，Thomson PDR，2003中所述的剂量。在这些组合中本发明化合物的剂量范围与以上所述相同。应当理解，也可以使用本发明化合物的可药用盐和/或其它物质的可药用盐(例如硫酸印地那韦)。

用于本发明说明书，特别是以下反应方案和实施例中的缩写包括以下：AcOH＝乙酸；AIDS＝获得性免疫缺乏综合症；ARC＝AIDS相关并发症；Bn＝苄基；CBZ＝苄氧羰基(或者苄氧基羰基)；DME＝1，2-二甲氧基乙烷；DMF＝二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDTA＝乙二胺四乙酸；ES-MS＝电喷射质谱学；Et＝乙基；EtOH＝乙醇；HIV＝人类免疫缺陷性病毒；HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物；HPLC＝高效液相色谱；i-Pr＝异丙基；Me＝甲基；MTBE＝甲基叔丁基醚；NMR＝核磁共振；Ph＝苯基；t-Bu＝叔丁基；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。

本发明化合物根据以下反应方案和实施例或者其变形，使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法，可以轻易得到制备。在这些反应中，还可以使用自身对于本领域熟练的技术人员熟知但是在此没有更详细说明的变体。此外，按照以下反应方案和实施例，其它制备本发明化合物的方法对于本领域熟练的技术人员将是显而易见的。除非另有说明，所有的变量都如上所定义。

本发明式I化合物可以如反应方案1-5中所示制得。反应方案1代表制备本发明式(I)化合物的一般方法，其中在无水非质子溶剂(例如DMF或THF)中，在约0-80℃温度下，将哌嗪-2-酮1-1用烷氧基亚甲基丙二酸二烷基酯1-2处理，然后用去质子化剂(例如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠或氢化钠)处理，生成8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并吡嗪-7-甲酸烷基酯1-4。将中间体1-4上的酚羟基用合适的保护基(例如苄基、甲基或甲苯磺酰基)保护，用溴化剂(例如溴或N-溴琥珀酰亚胺)在合适的溶剂(例如卤代烃例如二氯甲烷或氯仿)中卤化，生成溴化物1-6。通过与乙烯基烷基醚(Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2001，6989；Cabri等人，Tetrahedron Lett.1991，1753)或适当取代的三烷基(乙烯基)锡进行钯催化的偶联反应，然后将乙烯基氧化(Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2002，6343；Ley等人，Org.Lett.2003，185)，将溴化物1-6转化成相应的羰基衍生物1-7或1-9。然后通过与适当取代的肼反应以形成第三个哒嗪环，来将1-7或1-9进一步转化成式I化合物。或者，1-10还可以通过将1-7或1-9与肼反应，然后用合适的烷基化试剂烷基化来获得。酚羟基上的保护基可以在三环系形成之前或之后除去。适用于本发明的保护基及其连接方法和从羟基上裂解下来的方法描述在Protective Groups inOrganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，第3版，1999，和第2版，1991中。

适于用作1-2的一些烷氧基亚甲基丙二酸二烷基酯(例如乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯或甲氧基亚甲基丙二酸二甲酯)可以从市售来源中获得。其它烷氧基亚甲基丙二酸二烷基酯可以通过本领域已知的制备方法获得。例如，杂环基烷氧基亚甲基丙二酸酯可以通过Boger等人，J.Org.Chem 1988，3408中描述的方法或其常规变型制得。

反应方案1

哌嗪-2-酮1-1可这样获得：将胺保护的哌嗪-2-酮2-1烷基化，然后脱保护，这如反应方案2部分A中所示，并且描述在Choi等人，J.Med.Client.1999，3647；Najman-Bronzewska等人，Phannazie 1997，198；Fryer等人，J.Org.Client.1991，3715，Dinsmore等人，OrganicPrep.&Procedures International.2002，369中，或其常规变型。或者，哌嗪-2-酮1-1可这样获得：将醛缩二烷基醇2-3环合，然后将环合产物2-4进行催化氢化，这如反应方案2部分B中所示，并且描述在DiMaio等人，JCS Perkin 1，1989，1687和Kitamura等人，J.Med.Client.，2001，2438中。在合适的质子溶剂例如醇(例如甲醇或乙醇)中，在氢气氛下，将烯烃进行依次氢化(例如Pd或Pt催化剂例如以炭为载体的Pt)，然后裂解掉CBZ保护基(例如披钯炭或披氢氧化钯炭)，获得所需的酮1-1。类似地，将甘氨酰胺2-5与丙酮醛反应，获得关键的吡嗪酮2-6，将其氢化，获得哌嗪-2-酮1-1，这如反应方案2部分C中所示，并且描述在Wilfred等人，JCS Chem Comm.，1980，334中。在合适的催化剂、手性配体和添加剂存在下氢化，获得富含旋光体的哌嗪-2-酮1-1，这是以类似于Zhang等人，Chem.Rev，2003，3029和Angew.Chem.Int.Ed.2001，3425中描述的方式进行的。或者，用适当取代的胺将醛2-7进行梯度还原烷基化，并用卤代乙酰卤(例如氯乙酰氯或溴乙酰溴)处理所得产物，获得了中间体2-8。基于诱导的环合，然后将氨基脱保护，获得了哌嗪-2-酮1-1，这如反应方案2部分D中所示，并且描述在Williams等人，J.Med.Chem.，1999，3779，和Lewis，等人，J.Med.Chem.，1995，923中。或者，用合适的还原试剂例如氢化锂铝将N-Boc氨基酸甲酰胺2-9进行梯度还原，并且将所得胺与卤代乙酸偶联，可获得中间体胺2-10。基于诱导的环合，然后将氨基脱保护，获得了哌嗪-2-酮1-1，这如反应方案2部分D中所示，并且描述在Schanen等人，Tetrahedron Lett，1994，2533&Synthesis，1996，833；Pohlmann等人，J.Org.Chem.，1997，1016中。或者，哌嗪-2-酮1-1还可以使用Bemotas等人，Tetrahedron Lett.1996，7339；Saari等人，J.Med.Chem.1990，2590；Sugihara等人，J.Med.Chem.1998，489，Dinsmore等人，Organic Prep.&ProceduresInteniational.2002，369中描述的方法或其常规变型来制得。

反应方案2

部分A：

部分B：

部分C：

部分D：

部分E：

反应方案3显示了制备本发明式I化合物的另一种方法，其中在非质子溶剂例如DMF中将二溴哒嗪酮3-1用碱和烷基化试剂处理，生成烷基二溴哒嗪酮3-2。将二溴化物与哌嗪酮1-1在溶剂(例如烷基醇如乙醇)中反应，获得加成产物3-3(Betti等人，J.Med.Chem.2003，3555)。可通过钯催化的羰基化，然后进行碱催化的环合，将溴化物3-3转化成相应的三环产物(Zhuang产物，J.Med.Chem.2003，453)。

反应方案3

反应方案4显示了制备其中R⁴取代基携带直接与三环系连接的氨基的式I化合物的一般方法，其中是将二环溴代酯1-6用氰化锌在如Maddaford S.P.等人，SynLett，2236，2003中描述的钯催化剂存在下处理，获得相应的腈4-1。将腈4-1与取代的肼反应，获得三环中间体4-2。除去保护基，获得化合物4-3。4-2的适当顺序的烷基化/酰化或烷基化/烯丙基化或二溴化，可获得4-4，然后脱保护，获得4-5。当R5是苄基或取代的苄基时，或者并且优选地，将腈4-1用肼处理，以获得相应的三环中间体4-6，可将其区域选择性地苄基化，获得中间体4-2(参见反应方案4A)。

反应方案4

反应方案4A

反应方案5显示了其中制备R⁴取代基携带与三环系连接的氧的式I化合物的一般方法，其中是将二环酯1-5水解成相应的酸，并且转化成相应的酰氯5-1。将所得酰氯用适当取代的肼处理，获得所需肼酰胺5-2(Fassler A.等人，J.Med Chem.1996，3203-2316)。将5-2溴化，并选择性的除去肼酰胺上的保护基，获得中间体5-3。进行钯(0)催化的羰基化和环合，获得三环中间体5-4。除去保护基，获得类似物5-5。三环中间体5-4可这样获得：用烷基化试剂/碱或重氮烷处理，获得O-和N-烷基化产物的混合物。可分离出O-烷基化产物，并除去保护基，获得类似物5-7。

反应方案5

反应方案6显示了制备其中R⁴取代基是羧酸衍生物例如酰胺或酯的式I化合物的一般方法，其中是用烷基锂将二环溴化物1-6锂化，然后用草酸二烷基酯处理，获得相应的酮基酯6-1，这是以类似于Engler等人，Bioorganic&Medicinal Chem.Lett.，2003，2261中描述的方法进行的。可使用类似于Bethune等人，JCS，Perkin Trans.1：Org&Bio-Org Chem.，1994，1925中描述的条件，将酮基酯用肼处理，获得相应的三环肼酰胺6-2。使用类似于Cheung等人，J.Org.Chenz.，1965，315和Wolman等人，JACS.，1962，1889中描述的方法和条件，在醇或胺存在下，将肼甲酰胺氧化活化，分别获得相应的酯或酰胺6-3。然后选择性地烷基化，获得三环中间体6-4。除去保护基，获得所需类似物6-5。

反应方案6

反应方案7显示了制备其中R⁴是经由亚甲基或取代的亚甲基与三环核连接的杂环、硫化物或砜的式I化合物的一般方法，其中使用类似于Bethune等人，JCS，Perkin Trans.1：Org&Bio-Org Chem.，1994，1925中描述的条件，将二环酮基酯6-1用乙酸肼在冰醋酸中处理，获得相应的三环酯7-1。可将酯7-1烷基化，获得三环中间体7-2，可将其选择性地还原成相应的醇7-3(Brown等人，J.Org.Chem.，1963，3261)。将醇7-3用亚硫酰氯处理，获得了相应的氯化物7-5(其中Ry＝H；Tetrahedron Lett.，1970，2931；1971，71)。可通过氧化(Swem等人，Tetrahedron，1978，1651)/格式反应顺序(March，Advanced OrganicChemistry，第4版，p920，John Wiley&Sons)而容易地将伯醇7-3转化成仲醇7-4。类似地，可将仲醇7-4用亚硫酰氯处理，获得相应的仲氯化物7-5(R^Y＝R^X)。将各种杂环或硫醇与氯化物7-5在碱存在下反应，获得相应的三环中间体7-6。可使用氧化剂例如间氯苯甲酸将硫化物类似物氧化成相应的砜(March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，p1201，John Wiley&Sons)。除去保护基，获得所需类似物7-7。

反应方案7

反应方案8显示了制备其中R⁴是经由亚甲基与三环核连接的杂环的式I化合物的一般方法，其中在冰醋酸中将二环酮1-7用溴和溴化氢处理，获得相应的溴代酮8-1(March，Advanced OrganicChemistry，第4版，p 587，John Wiley&Sons)。将所得溴化物与杂环在合适的碱存在下反应，获得相应的取代的酮8-2。可将酮8-2与肼反应，获得三环中间体8-3(Bethune等人，JCS，PerkinTrans.1：Org&Bio-Org Chem.，1994，1925中描述的条件的改进)，可将其选择性地烷基化，获得化合物8-4。除去保护基，获得所需类似物8-5。

反应方案8

反应方案9显示了制备其中R⁴取代基是仲或叔醇的式I化合物的一般方法，其中可将伯醇7-3氧化(使用例如(COCl)₂、DMSO、Et₃N、CH₂Cl₂)，以获得相应的醛9-1(Swem等人，Tetrahedron，1978，1651)。可将该醛与合适的格式试剂或烷基锂反应，以生成相应的仲醇9-2(March，Advanced Organic Chemistry，第4版，p 920，John Wiley&Sons)。从9-2中除去保护基，获得所需类似物9-3。用9-2重复相同步骤顺序，可获得所需叔醇9-4。

反应方案9

反应方案10显示了制备其中R⁴是杂环基、烷硫基、烷基磺酰基或胺的式I化合物的一般方法，其中是将氨基中间体4-2用亚硝酸叔丁酯在溴化铜(II)(Doyle等人，J.Org.Chem.，1980，2570)或者用亚硝酸钠在氟化氢-吡啶存在下(Zhang等人，J.Med.Chem.，2004，2453)重氮化，以分别获得相应的溴化物或氟化物10-1。将溴化物与合适的杂硼酸在钯催化剂存在下反应，获得相应的杂环取代的中间体10-2(Littke等人，JACS，2000，4020)。除去保护基，获得类似物10-3。将溴化物10-1用亲核试剂例如胺、硫醇钠、杂环处理，加入或不加入碘化亚铜(I)或钯催化剂(Wu等人，Tetrahedron Lett.，2003，3385；Steinhuebel等人，Tetrahedron Lett.，2004，3305)，获得了适当取代的中间体10-2。可将中间体硫化物氧化成相应的砜(March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，p1201，John Wiley&Sons)。这些化合物当中的某一些还可以通过在碱存在下用亲核性杂环系统处理氟化物10-1来制得。除去保护基，获得所需类似物10-3。

反应方案10

反应方案11显示了制备其中R⁴取代基是与三环系连接的杂环的式I化合物的一般方法，其中是用烷基锂将二环溴化物1-6锂化，然后用杂环羧酸酯处理，获得相应的酮基酯11-1(March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，p 488，John Wiley&Sons)。将所得酮基酯用肼处理，获得了相应的三环中间体11-2(Bethune等人，JCS，Perkin Trans.1：Org & Bio-OrgCheni.，1994，1925中描述的条件的改进)，可将其选择性地烷基化，然后脱保护，获得所需类似物11-3。

反应方案11

反应方案12显示了制备其中R⁴是直接或经由羧基甲基与三环核连接的杂环的式I化合物的一般方法。在钯催化剂存在下将溴化物10-1用三烷基(1-烷氧基乙烯基)锡处理，然后使用酸的水溶液水解，获得相应的甲基酮12-1(Murali Dhar等人，J.Med.Chem.，2002，2127)。可将中间体12-1溴化，获得溴甲基酮12-2(March，Advanced OrganicChemistry，第4版，p 587，John Wiley&Sons)。将溴化物12-2用亲核试剂例如胺、硫醇钠或杂环处理，然后脱保护，获得所需适当取代的化合物12-3。可在特定条件下将这些中间体中的某一些转化成另外的杂环系(Gilchrist等人，JCS，Perkin Trans.1：Org & Bio-OrgChem.，2001，2491)。

反应方案12

反应方案13显示了其中制备R⁴是磺酰胺的式I化合物的一般方法。将溴化物10-1与二烷基二硫代氨基甲酸铜(II)反应，获得了相应的三环氨基甲酸酯13-1，这是按照类似于Dureja等人，J.IndianChemical Society，1980，1017中描述的方法进行的。将13-1氧化，获得了相应的磺酸13-2(Sartori等人，J.Fluorine Chemistry，1979，201)。将磺酸13-2用亚硫酰氯处理，然后加入胺的溶液，然后脱保护，获得所需适当取代的磺酰胺13-3(Ikemoto等人，Tetrahedron，2003，1317)。

反应方案13

下列实施例仅是为了举例说明本发明及其实施。这些实施例不应当理解为限制本发明的范围或实质。

实施例1

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺

将4-氟苯甲醛(227.6g，1.83mol)和二甲氧基-乙基胺(192.6g，1.83mol)在甲醇(2.5 L)中的混合物于65℃加热1.5小时。让该溶液冷却至室温并保持过夜，用2小时分批加入硼氢化钠(47.6g 1.26mol)。将所得混合物在室温搅拌3小时，用水(1L)中止反应。将该产物混合物浓缩至约1L，并用乙醚萃取(3×)。将乙醚萃取液合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色油状物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.28(dd，J＝5.5，8.6 Hz，2H)，7.00(t，J＝6.8 Hz，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.37(s，6H)，2.73(d，J＝5.5 Hz，2H).

ES MS M+1＝214

步骤2：N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)-甘氨酰胺

想N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(4-氟苄基)胺(50.6 g，237.3mmol)、N-CBZ-甘氨酸(54.6g，260.8mmol)、EDC(50.0g，260.8mmol)和HOBt(4.2g，27mmol)在无水DMF(500mL)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(～10 mL)直至溶液为约pH 7。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(1L)与水(250mL)之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M-OCH₃＝374

步骤3：4-苄氧基羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮

将N-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-(4-氟苄基)甘氨酰胺(61.5g，152mmol)和对甲苯磺酸一水合物(3g)在甲苯(450mL)内的溶液于75℃搅拌5天。每天加入另外3g甲苯磺酸。将所得反应混合物冷却至室温并经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余固体通过硅胶柱色谱纯化，首先用二氯甲烷洗脱，然后用5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脱。收集合适的级份，并真空浓缩。通过与甲苯共同蒸发3次来除去残余乙酸乙酯与二氯甲烷以用于随后的氢化。将残余物用己烷研制，并过滤，获得了结晶产物，为灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37(brs，5H)，7.23(m，2H)，7.02(t，J＝8.6 Hz，2H)，6.44(d，J＝6.0Hz，1/2H)，6.32(d，J＝6.0 Hz，1/2H)，5.53(d，J＝6.0 Hz，1/2H)，5.42(d，J＝6.0 Hz，1/2H)，5.21(s，2H)，4.65(s，2H)，4.38(s，2H).

ES MS M+1＝341

步骤4：1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮

将4-苄氧基羰基-1-(4-氟苄基)-3，4-二氢-吡嗪-2(1H)-酮(0.5 g，1.45mmol)和Pearlman′s催化剂(26mg；20％披氢氧化钯碳在甲醇(25mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，然后真空浓缩，获得了1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮。

¹H NMR(400 MHz，d₆ DMSO)δ7.29(dd，J＝8.4，5.7 Hz，2H)，7.16(t，J＝9.0 Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.28(s，2H)，3.14(t，J＝5.3 Hz，2H) 2.84(t，J＝5.3 Hz，2H).

ES MS M+1＝209

步骤5：2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将1-(4-氟苄基)哌嗪-2-酮(10.0g，48.0mmol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(10.9g，50.4mmol)在甲苯(250mL)内的混合物在密封的管中于80℃加热4小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在无水DMF(350mL)中，在氮气氛下冷却至0℃，用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(1M，57.4mL，57.4mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚研制，过滤出固体沉淀，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 8.54(s，1H)，7.40(dd，J＝8.3，5.8 Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.17(t，J＝8.3 Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.18(q，J＝7.1 Hz，2H)，4.01(t，J＝5.3 Hz，2H)，3.53(t，J＝5.3 Hz，2H)，1.24(t，J＝7.1 Hz，3H).

ES MS M+1＝333

步骤6：8-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

向2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(8.2g，24.6mmol)在DMF(200mL)内的溶液中加入碳酸铯(10.4g，32.0mmol)和苄基溴(3.2mL，27.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.62(brd，J＝7.5 Hz，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.14(s，1H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，5.33(s，2H)，4.72(s，2H)，4.28(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.07(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.49(t，J＝5.7Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2 Hz，3H).

ESMSM+1＝423.2

步骤7：8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

在室温向8-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(8.0g，18.9mmol)和碳酸氢钠(4.8g，56.8mmol)在二氯甲烷(100mL)内的混合物中滴加溴(3.5g，21.7mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.60(br d，J＝7.1 Hz，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.02(t，J＝8.0Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.72(s，2H)，4.30(q，J＝7.2 Hz，2H)，4.05(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.51(t，J＝5.7 Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2 Hz，3H).

ES MS M+1＝501，503(1∶1)

步骤8：6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.32g，0.64mmol)和N-甲基二环己基胺(0.20mL，0.96mmol)在二氧杂环己烷(1mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟，加入正丁基乙烯基醚(0.83mL，6.4mmol)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0.12g，0.13mmol)和三叔丁基膦(0.065g，0.32mmol)。在室温搅拌两天后，将该反应混合物用1N HCl处理，并在室温搅拌过夜。将该反应混合物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.53(br d，J＝6.8Hz，2H)，7.24-7.38(m，5H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.70(s，2H)，4.34(t，J＝5.8 Hz，2H)，4.28(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.51(t，J＝5.8 Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.29(t，J＝7.2 Hz，3H).

ES MS M+1＝465.2

步骤9：6-乙酰基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(140mg，0.30mmol)和Pearlman′s催化剂(5.0mg，20％Pd(OH)₂碳)在乙醇(20mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.68(br s，1H)，7.28(d，J＝8.4，2H)，7.03(t，J＝8.6 Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.39(q，J＝7.1 Hz，2H)，4.26(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.49(t，J＝5.6 Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H).

ESMSM+1＝375.2

步骤10：8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将6-乙酰基-2-(4-氟苄基)-8-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(75mg，0.2mmol)、甲基肼(46mg，1mmol)和一滴乙酸在乙醇中的溶液(4mL)的混合物在密封的管中于105℃加热过夜。将产物混合物真空浓缩。将残余物从甲醇中重结晶，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz， CDCl₃)88.40(br s，1H)，7.32(dd，J＝8.4，5.3 Hz，2H)，7.06(t，J＝8.8 Hz，2H)，4.71(s，2H)，4.36(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.63(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.52(s，3H).

ES MS M+1＝357

实施例2-6

在下表中的化合物是根据实施例1中描述的方法，使用合适的肼代替甲基肼制得的。

实施例7

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-甲基甘氨酰胺

将N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基胺(760 g，6.38 mmol)、N-CBZ-甘氨酸(1337.6g，6.39mol)、EDC(1225.8g，6.39mol)和HOBt(107.7g，0.70mol)和N，N-二异丙基乙基胺(172mL)在无水DMF(12L)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水(24L)稀释，用二氯甲烷(3×10L)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝311

步骤2：4-苄氧基羰基-1-甲基-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮

将N²-苄氧基羰基-N¹-(2，2-二甲氧基乙基)-N¹-甲基甘氨酰胺(1.9Kg，6.1mol)和对甲苯磺酸一水合物(270g)在甲苯(29.4L)中的溶液于80℃搅拌4小时。将所得反应混合物冷却至室温，用水(4×2L)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余固体通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷-乙酸乙酯洗脱。将合适的级份浓缩，获得了结晶产物，为灰白色固体。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.37(br s，5H)，6.44(d，J＝6.0Hz，1/2H)，6.32(d，J＝6.0Hz，1/2H)，5.53(d，J＝6.0 Hz，1/2H)，5.42(d，J＝6.0 Hz，1/2H)，5.21(s，2H)，4.31(s，2H)，3.08(s，3H).

ES MS M+1＝247

步骤3：1-甲基哌嗪-2-酮

将4-苄氧基羰基-1-甲基-3，4-二氢吡嗪-2(1H)-酮(510g，2.1mol)和10％Pt/C(40g)在乙醇(12L)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。加入Pearlman′s催化剂(50g；20％以C为载体的Pd(OH)₂)，在氢气氛下再搅拌24小时。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，然后真空浓缩，获得了1-甲基哌嗪-2-酮。

¹HNMR(400 MHz，CDCl₃)δ3.52(s，2H)，3.32(t，J＝5.7 Hz，2H)3.09(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.97(s，3H).

步骤4：8-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将1-甲基哌嗪-2-酮(183g，1.6mol)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(346g，1.6mol)在甲苯(12L)中的混合物于100℃搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在无水THF(8L)中，在氮气氛下加热至回流，用二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(1M，1.05eq)处理。让该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制，冷却至-20℃，过滤出固体沉淀，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ8.50(s，1H)，7.33(s，1H)，4.18(q，J＝7.1 Hz，2H)，4.11(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.59(t，J＝5.5Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.24(t，J＝7.1 Hz，3H).

ES MS M+1＝239

步骤5：8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

向8-羟基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(25.0g，104.9mmol)在DMF(500mL)内的溶液中加入碳酸钾(58g，420mmol)和苄基溴(14.9mL，126mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.62(br d，J＝7.5 Hz，2H)，7.34-7.27(m，3H)，7.15(s，1H)，5.29(s，2H)，4.29(q，J＝7.0 Hz，2H)，4.11(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.62(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H).

ES MS M+1＝329

步骤6：8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

在0℃，向8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(5.0g，15.2mmol)和碳酸氢钠(19.2g，228mmol)在二氯甲烷(150mL)内的混合物中滴加溴的二氯甲烷溶液(0.5M，32mL，16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.29(m，3H)，5.23(s，2H)，4.30(q，J＝7.3 Hz，2H)，4.14(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.64(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.31(t，J＝7.3 Hz，3H).

ES MS M+1＝407，409(1∶1)

步骤7：6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.42g，1.03mmol)、乙酸钯(29mg，0.13mmol)、乙酸铊(0.34g，1.29mmol)、二异丙基乙基胺(0.58mL，4.12mmol)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(60mg，0.14mol)、正丁基乙烯基醚(0.67mL，5.2mmol)在DMF(3mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。将该混合物在密封并且于100℃加热过夜。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用1N盐酸处理，在室温搅拌1小时。将该反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.52(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，5.22(s，2H)，4.47(t，J＝5.9 Hz，2H)，4.29(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.60(t，J＝5.9Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.48(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H).

ES MS M+1＝371

步骤8：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并-[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(65mg，0.18mmol)和4-氟苄基肼(0.12g，0.88mmol)和乙酸(3滴)在甲苯(40mL)中的混合物在密封的管中于120℃加热过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物进行柱色谱法纯化，使用1-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.98(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.45(s，2H)，5.25(s，2H)，4.36(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.55(s，3H).

ES MS M+1＝467

步骤9：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并-[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(17mg，38gmol)和Pearlman′s催化剂(6.0mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂)在乙醇(20mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌30分钟。将该反应混合物用乙腈稀释并经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物用甲醇和乙醚的混合物研制。通过过滤获得固体沉淀，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.48(br s，1H)，7.44(dd，J＝8.4，5.3 Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.56(s，3H).

ES MS M+1＝357

实施例8

2-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.44g，1.2mmol；参见实施例7，步骤7)和肼一水合物(0.37mL，11.9mmol)在冰醋酸(2mL)中的溶液在微波烘箱中于180℃加热20分钟。将该反应混合物真空浓缩，把将残余物二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液在之间分配。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题二酮。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 9.64(s，1H)，7.65(d，J＝6.9 Hz，2H)，7.33(t，J＝7.1Hz，2H)，5.54(s，2H)，5.29(s，1H)，4.45(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.68(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.14(s，3H)，2.58(s，3H).

ES MS M+1＝339

步骤2：2-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.05g，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液用氢化钠(5mg，0.17mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌5分钟。冒泡停止后，加入3，4-二氯苄基氯(0.02mL，0.16mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应用33％HBr在乙酸中的溶液(2mL)处理，并在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物用水处理，通过过滤收集固体沉淀，获得了本标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(500 MHz，CD₃OD)δ7.46(m，2H)，7.27(m，1H)，5.25(s，2H)，4.53(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.77(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.62(s，3H).

ES MS M+1＝407.0640(实测值)；407.0670(计算值)

实施例9-32

下表中的化合物是根据实施例8中描述的方法，用合适的苄基肼制得的。

实施例33

2-(4-氟苄基)-10-羟基-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮

将N′-甲基甘氨酰胺(6.34g，71.9mmol)、丙酮醛(40％wt水溶液，12.9mL，71.9mmol)和氢氧化钠(2.88g，71.9mmol)在水(250mL)中的混合物于100℃加热30分钟。将该溶液冷却至0℃，用固体氯化钠饱和。将所得混合物用二氯甲烷萃取(3×)。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.12(1H，s)；6.93(1H，s)；3.50(3H，s)；2.28(3H，s).

ESMSM+1＝125

步骤2：1，5-二甲基哌嗪-2-酮

将1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮g，45.9mmol)和氧化铂(0.57g)在乙酸乙酯(100mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得了1，5-二甲基-哌嗪-2-酮。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ3.55(2H，d，J＝6 Hz)；3.07-3.19(3H，m)；2.95(3H，s)；1.17(3H，d，J＝6Hz)

ES MS M+1＝129

步骤3：8-(苄氧基)-6-溴-2，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

按照实施例7的步骤4-6中描述的方法，用1，5-二甲基哌嗪-2-酮代替1-甲基哌嗪-2-酮，制得了本标题羧酸酯。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.58(2H，d，J＝7 Hz)，7.35(2H，t，J＝7 Hz)，7.29-7.31(1H，m)，5.23(2H，s)，4.57-4.60(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，3.96(1H，dd，J＝4，13 Hz)，3.24(1H，d，J＝13Hz)，3.14(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7Hz)，1.30(3H，t，J＝7Hz).

ES MS M+1＝421，423

步骤4：8-(苄氧基)-2，4-二甲基-1-氧代-6-乙烯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将8-(苄氧基)-6-溴-2，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.5g，1.19mmol)、三正丁基乙烯基锡(0.46mL，1.42mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0)(0.12g，0.24mmol)在甲苯(6mL)中的混合物用氮气吹扫2分钟并密封。将该混合物在微波烘箱中于100℃加热10分钟。将该反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.59(2H，d，J＝7 Hz)，7.35(2H，t，J＝7 Hz)，7.27-7.30(1H，m)，6.97(1H，dd)，5.61(1H，dd)，5.22(2H，q)，4.60-4.63(1H，m)，4.23-4.29(2H，m)，3.92(1H，dd，J＝4，13Hz)，3.21(1H，dd，J＝1，13Hz)，3.15(3H，s)，1.44(3H，d，J＝7 Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz).

ES MS M+1＝369

步骤5：8-(苄氧基)-2，4-二甲基-1-氧代-6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将8-(苄氧基)-2，4-二甲基-1-氧代-6-乙烯基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.11g，0.29mmol)、四氧化锇(2.5％在叔丁醇中的溶液，0.59mL，0.058mmol)、高碘酸钠(0.19g，0.87mmol)在THF的水溶液(6mL，1：2v/v)中的混合物于室温搅拌4小时。将该反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液处理，用乙酸乙酯稀释。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ10.33(1H，s)，7.56-7.58(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，5.40-5.53(1H，m)，5.22(2H，q，J＝10Hz)，4.34(2H，q，J＝7 Hz)，3.96(2H，dd，J＝4，13Hz)，3.23(1H，dd，J＝1，13Hz)，3.17(3H，s)，1.47(3H，d，J＝7Hz)，1.32(3H，t，J＝7Hz).

ES MS M+1＝371

步骤6：10-(苄氧基)-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(苄氧基)-2，4-二甲基-1-氧代-6-甲酰基-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.29g，0.79mmol)和肼一水合物(0.20mL，3.96mmol)在冰醋酸(2mL)中的溶液在微波烘箱中于100℃加热5分钟。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题二酮。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.09(1H，s)，7.58-7.60(2H，m)，7.42(1H，s)，7.24-7.35(3H，m)，5.56(2H，dd，J＝11，24 Hz)，4.69-4.72(1H，m)，4.03(1H，dd，J＝4，13 Hz)，3.36(1H，dd，J＝2，13 Hz)，3.17(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7 Hz).

ES MS M+1＝339

步骤7：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并-[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.12g，0.34mmol)、4-氟苄基溴(63μL，0.34mmol)和碳酸铯(0.22g，0.68mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯与柠檬酸水溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得了本标题二酮。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用甲醇-氯仿进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.92(1H，s)，7.63(2H，d，J＝7 Hz)，7.43(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.32(2H，t，J＝7 Hz)，7.25-7.26(1H，m)，7.00(2H，t，J＝9 Hz)，5.59(2H)，5.36(2H，d，J＝5 Hz)，4.52-4.61(1H，m)，3.99(1H，dd，J＝4，13 Hz)，3.29(1H，dd，J＝2，13Hz)，3.17(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7Hz).

ES MS M+1＝447.

步骤8：2-(4-氟苄基)-10-羟基-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并-[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(99 mg，0.22 mmol)和Pearlman′s催化剂(20mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂)在甲醇(2mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌1小时。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物用乙醚研制。通过过滤获得固体沉淀，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.30(1H，s)，7.92(1H，s)，7.46(2H，dd，J＝5.5，8.5 Hz)，6.98(2H，t，J＝9 Hz)，5.32(2H)；4.57-4.60(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝4，13 Hz)，3.34(1H，dd，J＝3，13 Hz)，3.14(3H，s)，1.50(3H，d，J＝7 Hz).

ES MS M+1＝357.1355(实测值)；357.1363(计算值)

实施例34-35

下表中的化合物是按照实施例33中描述的方法，但是在实施例34中使用合适的3-氯-4-氟苄基溴代替4-氟苄基溴，并且在实施例35中还使用1-乙基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮代替1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮制得的。

实施例36

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：4，5-二溴-2-(4-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮

将4，5-二溴哒嗪-3(2H)-酮(1.0g，3.94mmol)、4-氟苄基溴(0.89g，4.7mmol)和碳酸铯(1.67g，5，12mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在盐水与乙酸乙酯之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用二氯甲烷和己烷的混合物研制。通过过滤获得固体沉淀，获得了本标题二溴化物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.80(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，5.27(s，2H).

ES MS M+1＝361.1，363.1，365.1.

步骤2：4-溴-2-(4-氟苄基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮

将4，5-二溴-2-(4-氟苄基)哒嗪-3(2H)-酮(0.8g，2.21mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(0.33，2.87mmol；参见实施例7，步骤3)和二异丙基乙基胺(0.34g，3.32mmol)在无水乙醇(3mL)中的混合物在密封的管中在100℃的油浴中加热过夜。将该混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷和乙酸乙酯进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.50(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.00(s，2H)，3.71(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.51(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.03(s，3H).

ES MS M+1＝395.2，397.2

步骤3：2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将4-溴-2-(4-氟苄基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(0.2g，0.51mmol)、二环己基甲基胺(0.15g，0.76mmol)和二-(三叔丁基膦)钯(0)(52mg，0.10mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物在不锈钢耐压容器中于一氧化碳气氛下(250psi)在90℃的油浴中加热过夜。将所得混合物用甲醇稀释，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余油状物用甲醇研制。将白色固体沉淀过滤，获得了本标题二酮。

¹H NMR(400 MHz，d₆ DMSO)δ8.98(s，1H)，8.35(s，1H)，7.31(dd，J＝8.4，5.6 Hz，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，2H)，5.22(s，2H)，4.33(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.71(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.99(s，3H).

ES MS M+1＝343.3.

实施例37

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6，8-三甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

按照实施例33的步骤1-3和实施例7的步骤7中描述的方法，用8-(苄氧基)-6-溴-2，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯代替8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯，并且根据实施例8的步骤1-2中描述的方法，制得了本标题二酮。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.51(1H，br s)，7.45-7.48(2H，m)，6.97(2H，t，J＝8 Hz)，5.26(2H，dd)，4.81-4.83(1H，m)，4.04(1H，dd，J＝4，13 Hz)，3.29(1H，d，J＝13Hz)，3.14(3H，s)，2.57(3H，s)，1.46(3H，d，J＝7 Hz).

ES MS M+1＝371.1493(实测值)；371.1519(计算值)

实施例38

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是根据实施例37中描述的方法，使用1-乙基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮代替1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮制得的。

¹H NMR(400 MHz，d₆ DMSO)δ7.27-7.30(2H，m)，7.09(2H，t，J＝9 Hz)，5.15(2H，s)，4.78-4.84(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝3，13 Hz)，3.50-3.55(1H，m)，3.37-3.42(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，2.49(3H，s)，1.25(3H，d，J＝7 Hz)，1.08(3H，t，J＝7 Hz).

ES MS M+1＝385.1668(实测值)；385.1676(计算值)

实施例39

4-氨基-8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：8-(苄氧基)-6-氰基-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

将8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(1.40g，2.79mmol；实施例1，步骤7)、氰化锌(0.26g，2.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.51g，0.56mmol)、三苯基膦(0.15g，0.56mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。将该反应混合物于100℃搅拌过夜，并真空浓缩。将该反应混合物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.58(br d，J＝7.1 Hz，2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.03(t，J＝8.0 Hz，2H)，5.27(s，2H)，4.68(s，2H)，4.35(q，J＝7.2 Hz，2H)，4.14(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9 Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2 Hz，3H).

ESMSM+1＝448

步骤2：4-氨基-8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(苄氧基)-6-氰基-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.50g，1.12mmol)和甲基肼(0.30mL，5.59mmol)和一低乙酸在乙醇中的溶液(12mL)的混合物在密封的管中于105℃加热过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化，收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了中间体氨基哒嗪。将该氨基哒嗪(113mg，0.25mmol)和Pearlman′s催化剂(5mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂)在乙醇-THF(12mL，1∶1 v/v)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将该反应混合物用DMF稀释，经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物用乙醚研制。通过过滤获得固体沉淀，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.86(br s，1H)，7.39(dd，J＝8.6，5.7，2H)，7.03(t，J＝9.0 Hz，2H)，5.49(s，2H)，4.45(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.63(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.43(s，3H).

ES MS M+1＝358.1308(实测值)；358.1310(计算值)

实施例40

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-4-吗啉-4-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-8-(4-氟苄基)-2-甲基-4-吗啉-4-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(苄氧基)-6-氰基-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(0.50 g，1.12 mmol；步骤1，实施例39)和甲基肼(0.30mL，5.59mmol)和一滴乙酸在乙醇中的溶液(12mL)的混合物在密封的管中于105℃加热过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化，收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了中间体氨基哒嗪。通过从乙腈溶液中真空浓缩，然后从苯溶液中真空浓缩来除去氨基哒嗪样本中的残余水和TFA。将该氨基哒嗪(0.10g，0.22mmol)在无水DMF(2.5mL)中的溶液置于室温、氮气氛下，加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(0.67mL，1M)。在室温搅拌30分钟后，加入2-溴乙基醚(78mg，0.34mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱纯化，用80-100％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝518

步骤2：8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-4-吗啉-4-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-8-(4-氟苄基)-2-甲基-4-吗啉-4-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(50mg，0.097mmol)和Pearlman′s催化剂(2 mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌过夜。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化，收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.31(dd，J＝8.6，5.7，2H)，7.06(t，J＝9.0 Hz，2H)，4.70(s，2H)，4.47(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.59(t，J＝5.7Hz，2H)，3.08(br t，8H).

ESMS M+1＝428

实施例41

4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-(苄氧基)-8-甲基-7，8-二氢-吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

按照实施例39中描述的方法，在步骤1中用8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯(实施例7，步骤6)代替8-(苄氧基)-6-溴-2-(4-氟苄基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯，并且在步骤中用4-氟苄基肼代替甲基肼，制得了本标题二酮。

ES MS M+1＝448

步骤2：4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在0℃，向4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-(苄氧基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.11g，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)内的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.7mL，1M)。将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物通过反相HPLC纯化，收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.39(dd，J＝8.6，5.5，2H)，6.96(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.48(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.71(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.10(s，3H).

ESMS M+1＝358

实施例42

4-氨基-2-苄基-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例41中描述的方法，使用苄基肼代替4-氟苄基肼制得的。ES MS M+1＝340

实施例43

2-(4-氟苄基)-4，10-二羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-2-[(8-苄氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)羰基]肼甲酸叔丁酯

向2-(4-氟苄基)肼甲酸叔丁酯(7.30g，30.37mmol；参见Fassler等人，J.Med.Chem.1996，3203)和二异丙基乙基胺(10.70g，82.82mmol)在二氯甲烷(200mL)内冷(0℃)溶液中加入8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-羰基氯(8.80g，27.61mmol；通过于室温在催化量的DMF存在下用在二氯甲烷中的草酰氯处理相应的酸而获得的)在二氯甲烷中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用氯化铵水溶液和盐水洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题酰胺。其不用进一步纯化直接使用。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.30-6.87(m，10H)，5.20(br信号，4H)，4.08(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.62(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.12(s，3H)，1.60(s，9H).

ES MS M+1＝523

步骤2：2-(4-氟苄基)-2-[(8-苄氧基-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)羰基]肼甲酸叔丁酯

向2-(4-氟苄基)-2-[(8-苄氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)羰基]肼甲酸叔丁酯(14.43g，27.61mol)和固体碳酸氢钠(25g)在二氯甲烷(300mL)内的混合物中加入溴在二氯甲烷中的溶液(77mL，0.5 M)。在室温搅拌1小时后，将该混合物过滤，并将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用二氯甲烷-乙酸乙酯进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题溴化物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.30-6.87(m，9H)，5.20(br信号，4H)，4.09(br s 2H)，3.63(br s，2H)，3.12(s，3H)，1.56(s，9H).

ES MS M+1＝523

步骤3：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(4-氟苄基)-2-[(8-苄氧基-6-溴-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)羰基]肼-甲酸叔丁酯(12.30g，20.45mmol)在二氯甲烷(150mL)中的冷(0℃)溶液用无水HCl气体饱和。在0℃搅拌半小时后，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理。分离出有机层，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在苯中，并真空浓缩。所得残余白色固体不用进一步纯化直接使用。将上述8-(苄氧基)-6-溴-N-(4-氟苄基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酰肼(5.20g，10.37mmol)和二环己基甲基胺(3.03g，15.53mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液用氮气吹扫10分钟。加入二-(三叔丁基膦)钯(0.74g，1.45mmol)，将该混合物在不锈钢容器中于一氧化碳气氛下(400psi)在90℃的油浴中加热过夜。将该混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩以除去约80mL溶剂。将残余物在二氯甲烷(600mL)与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。在将溶液浓缩至约20mL后，将该溶液在冰水浴中冷却。过滤出固体沉淀，用冷的(0℃)二氯甲烷洗涤，并真空干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.60(br d，2H)，7.36-7.29(m，5H)，6.98(br t，2H)，5.49(s，2H)，5.10(s，2H)，4.58(br t，2H)，3.71(br t，2H)，3.15(s，3H).

ES MS M+1＝449

步骤4：2-(4-氟苄基)-4，10-二羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(23mg，0.05mmol)和Pearlman′s催化剂[25mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂]在甲醇(10mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌45分钟。将该反应混合物用乙腈稀释，并过滤。将滤液真空浓缩，通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃ with 10％d₆ DMSO)δ 8.35(br s，1H)，7.39(br m，2H)，6.98(br m，2H)，5.15(br d，2H)，4.55(br t，2H)，3.63(br t，2H)，3.11(s，3H).

ES MS M+1＝359

实施例44

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在室温，将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.50 g，1.11mmol)在二氯甲烷(20mL)和甲醇(1mL)的混合物中的悬浮液用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液处理。搅拌30分钟后，将所得均匀溶液用几滴乙酸处理，将该混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用2％甲醇在氯仿中的混合物洗脱。收集较快洗脱下列的主产物并浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝463

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-4-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(23mg，0.05mmol)和Pearlman′s催化剂[23mg，20％以碳为载体的Pd(OH)₂]在甲醇(20mL)中的混合物在氢气氛下(1atm)于室温搅拌25分钟。将该反应混合物用乙腈稀释并过滤。将滤液真空浓缩，通过反相HPLC纯化残余物。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，d₆ DMSO)δ8.95(br s，1H)，.7.30(dd，J＝8.6，5.5，2H)，7.15(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.05(s，2H)，4.37(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.66(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.95(s，3H).

ES MS M+1＝373

实施例45-46

下表中的化合物是根据实施例44中描述的方法制得的。

实施例47

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例37中描述的方法，使用(5S)-1-甲基-5-异丙基吡嗪-2(1H)-酮(Williams等人，J Med.Chem.，1999，3779)代替1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.51(br s，1H)，7.47(dd，J＝8.6，5.7，2H)，7.03(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.30(dd，J＝13.9 Hz，1H)，5.23(dd，J＝13.9Hz，1H)，4.35(br m，1H)，3.97(d，J＝4.3Hz，1H)，3.94(d，J＝4.3 Hz，1H)，3.53(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.54(s，3H)，2.16(七重峰，J＝6.9 Hz，1H)，0.98(d，J＝7.1Hz，3H)，0.80(d，J＝7.1 Hz，3H).

ES MS M+1＝399.1826(实测值)；399.1827(计算值).

实施例48-58

下表中的化合物是根据实施例47中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例59

4-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-6-丙酰基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

向6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.60g，1.62mmol；实施例7，步骤7)在无水DMF(17mL)内的冷(-78℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.94mL，1.94mmol)在MTBE中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌15分钟，用碘甲烷(0.12mL，1.94mmol)处理，让其缓慢地升至室温，在室温搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。在C-18固定相上通过制备HPLC纯化残余物，用在乙酸铵(1g/L)存在下的甲醇在水中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。还分离出了相应的二甲基化酮，并且用于

实施例60&61的制备。

ES MS M+1＝385

步骤2：4-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例7的步骤8-9中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.51(br s，1H)，7.46(dd，J＝8.4，5.3 Hz，2H)，6.96(t，J＝8.8Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.39(t，J＝6.7 Hz，2H)，3.71(t，J＝6.7 Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.87(q，J＝7.4 Hz，2H)，1.32(t，J＝7.4 Hz，3H).ES MS M+1＝371.

实施例60-61

下表中的化合物是根据实施例59中描述的方法制得的。

实施例62

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺

步骤1：[(1S)-2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯

向N-(叔丁氧基羰基)-1-丙氨酸N′-甲氧基-N′-甲基酰胺(15.6g，67.2mmol)在无水THF(150mL)和乙醚(400mL)内的冷(0℃)溶液中用30分钟分批加入固体氢化锂铝(5.1g，134.3mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，再冷却至0℃。将该反应用硫酸氢钾水溶液(250mL，1M)小心地处理，将所得混合物用乙醚稀释。将有机萃取液依次用稀盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了相应的醛，为无色固体。不用进一步纯化，向该中间体醛(10.7g，61.8mmol)和乙胺盐酸盐(10.1g，123.5mmol)在甲醇(72 mL)中的冷(0℃)的搅拌着的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.2g，80.9mmol)。将该混合物温热至室温。在室温搅拌过夜后，将该溶液真空浓缩。将残余物在乙醚与冷的氢氧化钠水溶液(1.5M)之间分配。将乙醚萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ4.68(br s，1H)，3.75(brt，1H)，2.62(m，5 H)，1.13(d，J＝6.7 Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0 Hz，3H).ES MS M+1＝203

步骤2：{(1S)-2-[(溴乙酰基)乙基氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向[(1S)-2-(乙基氨基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(11.0g，54.6mmol)在乙酸乙酯(107mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(65mL)的混合物内的冷(0℃)的搅拌着的溶液中分批加入溴乙酰基溴(12.1g，60.0mmol)。用3.5小时将该混合物温热至室温。分离出有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物作为在甲苯中的溶液真空浓缩，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝323，325。

步骤3：(2S)-4-乙基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向氢化钠(1.7g，69.8mmol)在无水THF(800mL)内的搅拌着的浆液中用1小时滴加{(1S)-2-[(溴乙酰基)乙基氨基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(17.4g，53.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时，在冰水浴中冷却，滴加柠檬酸水溶液(80mL，1M)。将该混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-15％乙腈在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ4.46(brs，1H)，4.24(d，J＝18.4Hz，1H)，3.78(d，J＝18.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝12.3，4.2 Hz，1 H)，3.54(七重峰，J＝7.1Hz，1 H)，3.38(七重峰，J＝7.1Hz，1H)，2.99(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.21(d，J＝6.8 Hz，3H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H).ES MS M+1＝243.

步骤4：(5S)-1-乙基-5-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐

在氮气下，将无水氯化氢通入到(2S)-4-乙基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.5g，43.4mmol)在乙酸乙酯(250mL)内的冷(-20℃)溶液中。将该溶液用氯化氢饱和后，将该反应混合物在冰水浴中搅拌30分钟。将产物混合物用氮气吹扫，真空浓缩，获得了本标题盐酸盐，为浅黄色固体。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ10.00(br d，2H)，3.72(d，J＝16.6 Hz，1 H)，3.62(d，J＝16.6 Hz，1H)，3.49-3.35(m，5H)，3.29(七重峰，J＝7.3Hz，1H)，1.31(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H).

步骤5：(45)-2-乙基-8-羟基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

将无水氨气通入(5S)-1-乙基-5-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(5.8g，32.3mmol)在氯仿中的冷(0℃)溶液30分钟。将所得浆液过滤并真空浓缩。把残余油状物作为在甲苯中的溶液真空浓缩，再溶解在甲苯(120mL)中，用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7.0g，32.3mmol)处理，在密封烧瓶中在100℃油浴中加热过夜。将所得溶液真空浓缩。将残余油状物作为在甲苯中的溶液真空浓缩，获得了相应的([(2S)-4-乙基-2-甲基-5-氧代哌嗪-1-基]亚甲基}丙二酸二乙酯。不用进一步纯化，在氮气氛下，向用65℃内油浴温热的丙二酸酯(10.5g，33.5mmol)在无水THF(330mL)内的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(35.1mL，1M，35.1mmol)。将该溶液在相同温度下加热1小时，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐酸(1M)之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醚研制。过滤出固体沉淀，用乙醚洗涤，获得了本标题化合物，为浅棕色固体。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.43(s，1H)，7.11(s，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(m，1H)，3.65-3.35(m，4H)，1.51(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.36(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.19(t，J＝7.0 Hz，3H).ES MS M+1＝267

步骤6：(4S)-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

将(4S)-2-乙基-8-羟基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(6.6g，24.8mmol)、无水碳酸钾(13.7g，99.1mmol，325mesh)和碘甲烷(4.2g，29.7mmol)在无水DMF(123mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物过滤，并真空浓缩。将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-3％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。通过从其在甲苯内的溶液中真空浓缩来除去残余甲醇。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.19(s，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(m，1H)，4.03(s，3H)，3.70-3.32(m，4H)，1.52(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.35(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2 Hz，3H).ES MS M+1＝281

步骤7：(4S)-6-溴-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

在0℃，向(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(6.2g，22.1mmol)和碳酸氢钠(20.0g，238.0mmol)在二氯甲烷(500mL)内的混合物中用60分钟加入溴在二氯甲烷(24.2mmol，0.5M)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌2小时，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了相应的溴化物。通过从其在苯内的溶液中真空浓缩来除去残余乙酸乙酯。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 4.58(br m，1H)，4.34(m，1H)，3.99(s，3H)，3.92(dd，J＝13.0，4.0 Hz，1H)，3.67(七重峰，J＝7.1 Hz，1 H)，3.49(七重峰，J＝7.1Hz，1H)，3.23(d，J＝13.0Hz，1H)，1.40(d，J＝7.1 Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.20(t，J＝7.0 Hz，3H).ES MS M+1＝359，361，

步骤8：(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[甲氧基(氧代)乙酰基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

在无水氮气氛下，向(4S)-6-溴-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(8.51g，23.7mmol)在无水THF(800mL)内的冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi在己烷中的溶液(10.5mL，26.3mmol，2.5M)。将所得混合物在-78℃搅拌20分钟。加入草酸二甲酯(6.4g，53.8mmol；通过从苯中真空浓缩而干燥的)在无水THF(30mL)中的溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌1小时，经由插管加到硫酸水溶液(240mL，2M)和THF(200mL)的保持在-5至-35℃的混合物内。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40-100％乙酸乙酯-己烷进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ5.07(m，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(s，3H)，3.99-3.93(m，1H)，3.89(s，3H)，3.74-3.66(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.23(dd，J＝1.3，13.2 Hz，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).ES MS M+1＝367

步骤9：(6S)-8-乙基-10-甲氧基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰肼

将(4S)-2-乙基-8-(甲氧基)-6-[甲氧基(氧代)乙酰基]-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(3.3g，8.9mmol)和无水肼(1.7mL，53.7mmol)在甲醇(400mL)中的混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物从甲苯中浓缩。将所得树胶状固体用甲醇(20mL)处理。将乙醚加到所得浆液中，过滤，获得了本标题化合物，为白色固体。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 8.99(br s，2H)，5.54(br m，1H)，4.12(m，1H)，4.10(s，3H)，3.81(m，1H)，3.39(m，1H)，3.21(d，J＝12.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3 Hz，3H).ES MS M+1＝335

步骤10：(6S)-8-乙基-10-甲氧基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺

在室温的水浴中，向(6S)-8-乙基-1 0-甲氧基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰肼(0.39g，1.2mmol)和甲基胺(5.9mL，11.8mmol；2M in THF)在无水二氯甲烷(25mL)内的溶液中滴加碘(0.60g，2.4mmol)在二氯甲烷中的溶液。加入完成后，加入亚硫酸钠水溶液，将该混合物距离搅拌10分钟。分离出有机相，用氯仿稀释，用盐水洗涤。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醇(7mL)和乙醚(25mL)的混合物研制。通过过滤获得白色固体沉淀，从其在甲苯中的溶液真空干燥。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ11.57(s，1H)，7.38(m，1H)，5.95(br m，1H)，4.17(s，3H)，4.03(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，3.76(七重峰，J＝7.1 Hz，1 H)，3.50(七重峰，J＝7.1 Hz，1 H)，2.99(dd，J＝12.9，1.0Hz，1H)，3.03(d，J＝5.0Hz，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).ES MS M+1＝334

步骤11：(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-甲氧基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺

向(6S)-8-乙基-10-甲氧基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺(1.58g，4.73mmol)在无水DMF(50mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.97mL，4.97mmol，1M在THF中的溶液)。在相同温度下搅拌25分钟后，加入3-氯-4-氟苄基溴(1.27g，5.68mmol)。将该反应混合物在室温搅拌10分钟，并真空浓缩。将残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1-5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.46(dd，J＝6.9，2.2 Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.09(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.03(br信号，1H)，5.92(m，1H)，5.32(d，J＝14.1 Hz，1H)，5.26(d，J＝14.1 Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.97(dd，J＝13.2，3.7Hz，1H)，3.73(七重峰，J＝7.2 Hz，1 H)，3.51(七重峰，J＝7.1 Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.2，1.7Hz，1H)，3.03(d，J＝5.0 Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1 Hz，3H).ES MS M+1＝476

步骤12：(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺

向(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-甲氧基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺(1.15g，2.41mmol)在无水二氯甲烷(800mL)内的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(3.14mL，3.14mmol；1M)。在室温搅拌5分钟后，将该反应混合物用无水甲醇处理，搅拌30分钟，并真空浓缩。该操作重复2次。将残余物溶解在甲醇和乙腈的混合物中，用氢氧化钠水溶液处理。将该混合物通过制备反相高压柱色谱纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物，为白色无定形固体。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.48(dd，J＝7.0，2.2 Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.09(t，J＝8.7Hz，1H)，6.01(m，1H)，5.33(d，J＝14.1 Hz，1H)，5.27(d，J＝14.1 Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.8，4.0 Hz，1H)，3.71(七重峰，J＝7.1Hz，1H)，3.49(七重峰，J＝7.1 Hz，1H)，3.24(dd， J＝13.2，1.5 Hz，1 H)，3.03(d，J＝5.1Hz，3H)，1.42(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3 Hz，3H).ES MS M+1＝462

将该无定形产物溶解在煮沸的甲醇(1.4g/200mL)中。在冰水浴中冷却后，通过过滤获得分离出来的形成的沉淀，获得了白色固体结晶。

相应的钠盐是这样制得的：将(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺(920mg，1.99mmol)在含水乙腈中的溶液用氢氧化钠水溶液(1.03当量)处理，然后将所得溶液冷冻干燥。

或者，(5S)-1-乙基-5-甲基哌嗪-2-酮是如下所述制得的：

步骤1：N²-叔丁氧基羰基-N¹-乙基甘氨酰胺

在0℃，将乙基胺(37g，0.82mol)冷凝到耐压溶液中。加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸甲酯(50mL，0.34mol)。将容器密封，将该混合物在室温搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩，将残余物通过硅胶垫，用乙酸乙酯洗脱。将该溶液真空浓缩，获得了本标题化合物，为澄清油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ6.11(br s，1H)，5.18(br s，1H)，3.77(d，J＝5.7 Hz，2H)，3.31(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15(t，J＝7.1 Hz，3H).

步骤2：1-乙基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮

将N-叔丁氧基羰基-N-乙基甘氨酰胺(68.0g，0.33mol)在无水二氯甲烷(500mL)中的冷(0℃)溶液用无水氯化氢气体饱和。在相同温度下搅拌1.5小时后，再向该溶液中通入氯化氢气体，再搅拌15分钟。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在甲醇中，用甲苯稀释，并真空浓缩，获得了中间体N-乙基甘氨酰胺盐酸盐。将其在真空下贮藏过夜，不用进一步纯化直接使用。将N-乙基甘氨酰胺盐酸盐(44.2g，0.32mol)、氢氧化钠水溶液(640mL，1M)、水(350mL)、丙酮醛(20.9mL，40％的水溶液)的溶液在120℃的油浴中加热1小时。将该反应混合物冷却，用固体氯化钠饱和。将该混合物用氯仿(4×250mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，通过硅胶塞。将硅胶依次用乙酸乙酯与2％甲醇在乙酸乙酯中的混合物洗涤。合并洗脱级份，并真空浓缩。将残余固体从乙醚中重结晶，获得了本标题化合物，为浅黄色固体。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.11(s，1H)，6.92(s，1H)，3.92(q，J＝7.2Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz.3H).

步骤3：(5S)-1-乙基-5-甲基哌嗪-2-酮

在氮气氛下，将氯-1，5-环辛二烯铱(I)二聚体(34mg，51mol)和(S)-1-[(R)-2-二-(3，5-二(三氟甲基)苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(44mg，51mol；Solvias AG，SL-J006-2)在1∶2甲苯和甲醇的混合物(100mL；用氮气吹扫15分钟)中的混合物超声处理15分钟。向所得混合物中加入碘(0.39g，1.52mmol)和1-乙基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(7.0g，50.66mmol)。将所得混合物在50℃的油浴中于800psi的氢气氛下加热48小时。将产物混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用被氨气饱和的氯仿(100mL)处理。将所得悬浮液经由硅藻土垫过滤，用被氨气饱和的氯仿洗涤。将合并的滤液真空浓缩。把残余物作为在甲苯中的溶液浓缩，以用于随后的反应。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ3.58(d，J＝17.2 Hz，1H)，3.53(d，J＝17.2 Hz，1H)，3.49-3.35(m，2H)，1.19(d，J＝5.9 Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2 Hz，3H).

实施例63-94

下表中的化合物是根据实施例62中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例95-96

下表中的化合物是根据实施例62中描述的方法制得的。

实施例97

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(羟基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酸甲酯

将2-甲基-8-(甲氧基)-6-[甲氧基(氧代)乙酰基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(1.28g，3.78mmol；按照类似于实施例62步骤5-8中描述的方法由1-甲基哌嗪-2-酮(实施例7步骤1-3)制得的)和乙酸肼(1.05g，11.36mmol)在冰醋酸(8mL)中的溶液在微波烘箱中于160℃加热20分钟。将该混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物用乙醇与乙醚的4∶1混合物研制。过滤出沉淀，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝321

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酸甲酯

本标题化合物是按照实施例62的步骤11中描述的方法制得的。ES MS M+1＝415

步骤3：2-(4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酸甲酯(0.10g，0.24mmol)在甲醇(4mL)中的溶液用硼氢化钠(9mg，0.24mmol)处理。在室温搅拌30分钟后，将该反应混合物真空浓缩至一半的体积。将白色固体沉淀过滤并风干，获得了本标题醇。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.8(dd，J＝8.4，5.3 Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.24(s，2H)，4.76(d，J＝6.4 Hz，2H)，4.63(t，J＝6.7 Hz，2H)，4.37(t，J＝6.4 Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.81(t，J＝6.7 Hz，2H)，3.11(s，3H).ES MS M+1＝387.

步骤4：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(羟基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向2-(4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(27mg g，70μmol)在无水二氯甲烷(1mL)内的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(90μL，90mol；1 M)。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物用无水甲醇(2mL)处理，搅拌30分钟，并真空浓缩。该操作重复两次。将残余物通过制备反相高压柱色谱纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ8.97(s，1H)，7.46(dd，J＝8.8，5.2 Hz，2H)，7.14(t，J＝9.0 Hz，2H)，5.75(t，J＝5.6 Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.59(d，J＝5.6 Hz，2H)，4.53(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.73(t，J＝5.6Hz，2H)，3.00(s，3H).ES MS M+1＝373

实施例98

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：6-(溴乙酰基)-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

将6-乙酰基-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.50g，1.35mmol；实施例7，步骤7)、溴(0.24 g，1.49mmol)、33％溴化氢的冰醋酸溶液(10drops)在氯仿(15mL)中的溶液在室温搅拌6小时。将该混合物用碳酸氢钠水溶液处理，用氯仿稀释。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20-80％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝407，409

步骤2：8-(苄氧基)-6-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙酰基]-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

将1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(70mg，0.51mmol)和氢化钠(0.51mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将该混合物用6-(溴乙酰基)-8-(苄氧基)-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(0.23g，0.51mmol)在DMF中的溶液处理。将该反应混合物在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.52(d，J＝6.9Hz，2H)，7.36(t，J＝6.9 Hz，2H)，7.29(t，1H)，5.23(s，2H)，4.37(s，2H)，4.28-4.23(m，4H)，3.58(t，J＝5.8Hz，2H)，3.45(t，J＝5.8 Hz，2H)，3.12(s，3H)，2，98(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.19(m，2H)，1.68(m，2H)，1.29(t，J＝6.9 Hz，3H).ES MS M+1＝504

步骤3：8-(苄氧基)-4-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将8-(苄氧基)-6-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙酰基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(50mg，99mol)和肼(20mg，0.39mmol)在乙醇(9mL)中的溶液在微波烘箱中于140℃加热45分钟。将该混合物冷却至0℃，过滤出固体沉淀，获得了本标题化合物。ES MSM+1＝472

步骤4：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例97中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ9.00(br s，1H)，.7.32(dd，J＝8.8，5.5 Hz，2H)，7.14(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.51(s，2H)，4.48(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.73(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.26(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.05(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.00(m，2H)，1.51(m，2H).ES MS M+1＝490

实施例99

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例98中描述的方法，在步骤2中使用吡啶酮代替1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物制得的。ES MS M+1＝450

实施例100

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉-4-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-4-(氯甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在0℃，将2-(4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.24g，0.62mmol；实施例97)溶解在亚硫酰氯(4.8mL)中。让将该溶液缓慢地温热至室温，并且在室温搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩。将残余物从其在苯中的溶液浓缩，获得了本标题氯化物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.43(dd，J＝8.4，5.3 Hz，1H)，6.98(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.74(s，3H)，4.53(t，J＝5.5 Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.73(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.14(s，3H).ES MS M+1＝405.

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉-4-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(4-氟苄基)-4-(氯甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.50mg 0.12mmol)和吗啉(43mg，0.49mmol)在2-丙醇(1mL)中的混合物加热回流1小时。将产物混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了烷基化中间体。不用进一步纯化，将残余物溶解在无水二氯甲烷(3mL)中，冷却至0℃，用三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.25mL，1M)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，用无水甲醇(5mL)处理，并真空浓缩。将残余物通过制备反相高压柱色谱纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物，为TFA盐。

¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)δ7.39(dd，J＝8.5，5.5 Hz，2H)，7.06(t，J＝8.7 Hz，2H)，5.32(s，2H)，4.50(br信号，4H)，3.86(br信号，4H)，3.80(br信号，2H)，3.13(宽信号，2H)，3.10(s，3H).ESMS M+1＝442

实施例101-112

下表中的化合物是根据实施例100中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例113

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-羟基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-8-甲基-10-甲氧基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲醛

在氮气氛下，向草酰氯(0.25mL，2.8mmol)在无水二氯甲烷(15mL)内的冷(-78℃)溶液中加入无水DMSO(0.21mL，2.93mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。加入2-(4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.47g，1.22mmol)在无水二氯甲烷(3mL)和DMSO(5mL)的混合物中的溶液。在相同温度下搅拌2小时后，让该反应混合物温热至-35℃，用三乙胺(8mL)处理。让该反应混合物温热至室温，倒入水(40mL)内。将产物混合物用二氯甲烷稀释。将有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余油状物用己烷处理，并冷却至0℃。过滤出固体沉淀并真空干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.73(S，1H)，7.50(dd，J＝8.6，5.5，2H)，7.01(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.43(s，2H)，4.85(m，2H)，4.15(s，3H)，3.67(m，2H)，3.15(s，3H).ES MS M+1＝385

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(1-羟基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向2-(4-氟苄基)-8-甲基-10-甲氧基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲醛(42mg，0.11mmol)在无水DME(10mL)内的溶液中加入溴化甲基镁在堆积醚中的溶液(0.26mL，0.26mmol；1 M)。在室温搅拌5分钟后，将该反应混合物用稀盐酸处理，并用二氯甲烷稀释。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得了本标题化合物，为黄色固体。ES MS M+1＝401

步骤3：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-羟基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 8.56(br s，1H)，7.41(dd，J＝8.6，5.5 Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6 Hz， 2H)，5.32(d，J＝13.6 Hz，1H)，5.07(d，J＝13.6 Hz，1H)，4.95(q，J＝6.2 Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.52(m，1H)，3.79(m，1H)，3.67(m，1H)，3.09(s，3H)，1.65(d，J＝6.2 Hz，2H).ES MS M+1＝387

实施例114

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[1-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(1-氯乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6FD-二酮

将2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(1-羟基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.12g，0.30mmol)在亚硫酰氯(3.3mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物从其在苯中的溶液中真空浓缩，并且用乙醚研制。过滤出固体沉淀并真空干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.45(dd，J＝8.6，5.5 Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，5.45(d，J＝13.6Hz，1H)，5.25(q，J＝6.2 Hz，1H)，5.14(d，J＝13.6 Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.37(m，1H)，4.15(s，3H)，3.79(m，1H)，3.64(m，1H)，3.13(s，3H)，1.98(d，J＝6.4 Hz，2H).ES MS M+1＝419

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-4-[1-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在氮气氛下，向1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(32mg，0.24mmol)在无水DMF(2mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(0.18mL，1M)。在室温搅拌20分钟后，加入固体2-(4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(1-氯乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(50mg.0.12mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将产物混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。

ES MS M+1＝518

步骤3：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[1-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62，步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.42(dd，J＝8.5，5.4 Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6 Hz，2H)，5.56(q，J＝6.6Hz，1H)，5.38(d，J＝13.8 Hz，1H)，5.287(d，J＝13.8 Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.47(m，1H)，3.72(m，2H)，3.13(m，2H)，3.11(s，3H)，2.94(m，2H)，2.20(m，2H)，1.61(d，J＝6.8 Hz，2H)，1.34(M，1H).

ES MS M+1＝504

实施例115

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-吗啉-4-基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例114中描述的方法，在步骤2中使用吗啉代替1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物制得的。ES MSM+1＝456

实施例116

4-乙酰基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例113的步骤1、2和1中中描述的方法，由2-(3-氯-4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮开始制得的。或者，酮中间体可以如实施例185步骤1中所述制得。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.14(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.40(m，2H)，5.32(s，2H)，4.16(t，J＝5.9Hz，2H)，3.66(t，J＝5.9 Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.56(s，3H).ES MS M+1＝419

实施例117

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例113的步骤1和2，然后再次步骤1和2中描述的方法，由2-(3-氯-4-氟苄基)-4-(羟基甲基)-1 0-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮开始制得的。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.07(s，1H)，7.52(dd，J＝7.1，5.7 Hz，1H)，7.33(m，2H)，5.83(s，1H)，5.18(s，2H)，4.86(t，J＝5.2 Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2 Hz，2H)，2.99(s，3H)，1.51(s，6H).ES MSM+1＝435

实施例118

[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙酸甲酯

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-4-(氰基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-4-(氯甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.16g，0.37mmol；实施例100)和氢化钠(30mg，0.61mmol)在无水DMF(2mL)中的混合物在密封的管中于室温加热过夜。将产物混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.50(dd，J＝7.2，1.2 Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.08(t，J＝8.6 Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.47(t，J＝5.7 Hz，2H)，4.16(s，3H)，4.01(s，2H)，3.76(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.14(s，3H).ES MS M+1＝430.

步骤2：[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙酸甲酯

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。将2-(4-氟苄基)-4-(氰基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮用在二氯甲烷中的三溴化硼处理并且加入甲醇之后，除了将酚羟基脱保护以外，还将腈基团转化成相应的甲酯。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.48(dd，J＝7.0，1.9 Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.05(t，J＝8.8 Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.35(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.71(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.11(s，3H).ES MS M+1＝449

实施例119

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(5.-氧代吡咯烷-3-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：3-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-3-氰基丙酸甲酯

向2-(3-氯-4-氟苄基)-4-(氰基甲基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.11g，0.25mmol；实施例118，步骤1)在无水DMF(1mL)内的冷(0℃)溶液中用5分钟加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.28mL，0.28mmol；1M)在THF中的溶液。将该反应溶液在相同温度下搅拌30分钟，用溴乙酸甲酯(43mg，0.28mmol)处理。在室温搅拌2小时之后，将产物混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与氯化铵水溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 7.43(dd，J＝7.2，2.2 Hz，1H)，7.30(m，1H)，7.08(t，J＝8.6 Hz，1H)，5.38(d，J＝14.0 Hz，1H)，5.08(d，J＝14.0 Hz，1H)，4.76-4.50(m，3H)，4.16(s，3H)，3.77(m，3 H)，3.16(s，3H).ES MS M+1＝502

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-4-(5-氧代吡咯烷-3-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将3-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-3-氰基丙酸甲酯(0.12g，0.24mmol)和阮内镍(200mg；依次用去离子水洗涤直至pH纸达到中性，并且用无水乙醇洗涤3次)在无水乙醇(35mL)中的混合物在帕尔氢化容器中于50psi氢气氛下和室温氢化48小时。将产物混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝474

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(5-氧代吡咯烷-3-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ9.01(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(dd，J＝7.1，1.9 Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，5.18(s，2H)，4.47(七重峰，J＝6.1 Hz，1H)，4.40(七重峰，J＝6.1 Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.71(t，J＝6.1 Hz，1H)，3.62(t，J＝9.8 Hz，1H)，3.50(m，3 H)，3.03(s，3H)，2.64 to 2.52(m，2 H).ES MS M+1＝460

实施例120

(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：(4S)-6-氰基-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯

将(4S)-6-溴-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(4.1g，11.41mmol；实施例62，步骤7)、锌粉(0.15g，2.28mmol)、氰化锌(1.11g，9.47mmol)、三苯基膦(0.46g，1.77mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.57g，1.71mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物用氩气吹扫15分钟。将该混合物在密封的管中在140℃油浴中加热过夜。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在氯仿与EDTA一钠盐水溶液之间分配。将该混合物在室温搅拌30分钟。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-40％乙酸乙酯在氯仿中的混合物进行梯度洗脱.收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题腈。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ4.63(br m，1H)，4.37(q，J＝7.2 Hz，2H)，4.03(s，3H)，3.99(dd，J＝12.3，4.2 Hz，1H)，3.70(七重峰，J＝6.7 Hz，1H)，3.51(七重峰，J＝7.2 Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.2，1.4 Hz，1H)，1.52(d，J＝6.7 Hz，3H)，1.40(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.22(t，J＝7.2 Hz，3H).ES MS M+1＝306.

步骤2：(6S)-4-氨基-8-乙基-10-甲氧基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将(4S)-6-氰基-2-乙基-8-甲氧基-4-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸乙酯(1.10g，3.60mmol)在无水乙醇(25mL)中的溶液用氩气吹扫15分钟。将该混合物用肼(1.16g，36.02mmo1)和20滴冰醋酸处理，在密封的管中在110℃油浴中加热过夜。将产物混合物冷却至0℃。通过过滤收集固体沉淀，用冷乙醇和乙醚洗涤，获得了本标题化合物。将滤液真空浓缩，把将残余物通过制备高压反相柱色谱纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了另外的产物，将产物从其在乙腈和无水DMF中的溶液中浓缩，然后进行苄基化。ES MS M+1＝292。

步骤3：(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在氮气氛下，向(6S)-4-氨基-8-乙基-10-甲氧基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.94g，3.23mmol)在无水DMF(32mL)内的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液3.87mL，1M，3.87mmol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，用4-氟-3-氯苄基溴(0.72g，3.23mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并真空浓缩。将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％甲醇在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.46(dd，J＝7.2，2.0 Hz，1H)，7.37(t，J＝8.7 Hz，1H)，7.27(m，1H)，5.57(s，2H)，5.19(m，1H)，5.11(d，J＝14.7Hz，1H)，5.03(d，J＝14.7 Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.89(m，1H)，3.65(七重峰，J＝6.4 Hz，1H)，3.37(m)，1.32(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2 Hz，3H).

ESMSM+1＝434

步骤4：(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(62mg，0.14mmol)在无水二氯甲烷(2mL)内的溶液中加入三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.43mL，0.43mmol；1M)。在室温搅拌30分钟后，将该反应混合物用无水甲醇处理，搅拌30分钟，并真空浓缩。该操作重复两次。将残余物通过制备反相高压柱色谱纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 8.98(s，1H)，7.44(dd，J＝7.1，2.0 Hz，1H)，7.37(t，J＝8.9 Hz，1H)，7.25(m，1H)，5.61(s，2H)，5.12(m.1H)，5.07(d，J＝14.8 Hz，1H)，5.01(d，J＝14.8 Hz，1H)，3.92(dd，J＝13.4，3.9 Hz，1H)，3.62(七重峰，J＝6.9 Hz，1 H)，3.48(d，J＝13.0 Hz，1H)，3.41-3.30(m)，1.28(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.13(t，J＝7.1 Hz，3H).ES MS M+1＝420

实施例121-23

下表中的化合物是根据实施例120中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例124

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺

步骤1：N-[10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙酰胺

向4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-苄氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(21mg，47μmol)和二异丙基乙基胺(10μL，56mol)在无水氯仿(2mL)内的混合物中加入乙酰氯(8μL，104μmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟并真空浓缩。将中间体二乙酰化产物溶解在甲醇中，在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化.收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题单乙酰化产物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ7.65(d，J＝7.33，2H)，7.41(m，5H)，7.03(t，J＝8.8 Hz，2H)，5.36(s，2H)，5.31(s，2H)，4.35(br s，2H)，3.70(m，3H)，3.07(s，3H)，2.14(d，J＝5.2 Hz，3H).

ES MS M+1＝490

步骤2：N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺

向N-[10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙酰胺(0.13g，0.27mmol)在无水DMF(5mL)内的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(0.4mL，0.4mmol；1M在THF中的溶液)。将该混合物在室温搅拌10分钟，用碘甲烷(25L，0.40mmol)处理，在室温搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。根据实施例62步骤12中描述的方法将本标题化合物去苄基化。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ7.33(dd，J＝8.6，5.9，2H)，7.15(t，J＝8.9 Hz，2H)，5.31(d，J＝14.4Hz，1H)，5.13(d，J＝14.4 Hz，1H)，4.16(t，J＝6.1 Hz，2H)，3.72(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.99(s，3H)，1.79(s，3H).ES MS M+1＝414

实施例125-130

下表中的化合物是根据实施例124中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例131

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′-二甲基脲

步骤1：N-[10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′-甲基脲

将4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-苄氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(75mg，168μmol)和异氰酸甲酯(24mg，419μmol)在无水1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物在密封的管中在100℃的油浴内加热过夜。将产物混合物真空浓缩。将中间体二甲亚胺二酰胺溶解在甲醇中，用KOH水溶液(0.1mL，2M)处理，在室温搅拌1小时，并真空浓缩。将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝505

步骤2：N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′-二甲基脲

本标题化合物是按照实施例124步骤2中描述的方法制得的。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.33(dd，J＝8.6，5.6，2H)，7.14(t，J＝8.9Hz，2H)，6.62(br s，1H)，5.28(d，J＝15.0Hz，1H)，5.05(d，J＝15.0Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.00(m，1H)，3.70(m，1H)，3.64(m，1H)，3.11(s，3H)，2.98(s，3H)，2.57(d，J＝4.3Hz，3H).ES MS M+1＝429

实施例132-134

下表中的化合物是根据实施例131中描述的方法制得的。

实施例	名称	A	B	C	M+1
						132	N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′-甲基脲	H	NHMe	H	415
133	N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′-乙基脲	H	NHEt	H	429
						134	N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′，N′-三甲基脲	Cl	NMe₂	Me	477

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例135

N′-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基乙亚胺酰胺

步骤1：N′-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基乙亚胺酰胺

将(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6FD-二酮(0.20g，0.46mmol；实施例120，步骤3)和N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇(0.37mL，2.51mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液在40℃的油浴中搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-5％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49(dd，J＝6.9，2.0 Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.05(t，J＝8.6 Hz，1H)，5.41(m，1H)，5.28(d，J＝14.3Hz，1H)，5.11(d，J＝14.3Hz，1H)，4.20(s，3H)，3.93(dd，J＝13.0，4.0Hz，1H)，3.71(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.51(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，3.19(d，J＝12.8Hz，1H)，3.14(s，6H)，2.06(s，3H)，1.40(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.21(t，J＝7.2 Hz，3H).ES MS M+1＝503

步骤2：N′-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基乙亚胺酰胺

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 7.48(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，7.36(t，J＝8.8 Hz，1H)，7.29(m，1H)，5.12(s，2H)，3.90(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.60(七重峰，J＝6.7 Hz，1H)，3.41(d，J＝13.4 Hz，1H)，3.36(七重峰，J＝6.7 Hz，1H)，3.12(s，6H)，2.07(s，3H)，1.27(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.121(t，J＝7.0 Hz，3H).

ES MS M+1＝489

实施例136-137

下表中的化合物是根据实施例135中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例138

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(100mg，246wmol)、己-2，5-二酮(34mg，296mol)和甲苯磺酸(催化量)在甲苯(2mL)中的混合物在密封的管中在120℃油浴内加热1小时。将产物混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％甲醇在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.53(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.07(t，J＝8.8 Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.30(s，2H)，4.22(s，3H)，3.47(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.17(t，J＝6.0 Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.00(s，6H).ES MS M+1＝484

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62的步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.53(dd，J＝7.1，2.2 Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.06(t，J＝8.8 Hz，1H)，5.95(s，2H)，5.32(s，2H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，3.21(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.06(s，3H)，1.98(s，6H).ES MS M+1＝470

实施例139

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-4-氟-10-羟基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2 H，6H)-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-4-氟-10-甲氧基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在聚乙烯管中，向4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.55g，1.26mmol)在氟化氢-吡啶(9.5mL)内的搅拌着的冷(0℃)溶液中用10分钟以少量多次的方式加入固体亚硝酸钠(96mg，1.38mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将产物混合物滴加到冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液内。将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz.CDCl₃)δ7.51(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.08(t，J＝8.7 Hz，1H)，5.17(d，J＝14.2 Hz，1H)，5.12(d，J＝14.2 Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.21(s，3H)，4.02(dd，J＝13.2，3.9 Hz，1H)，3.73(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.54(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.30(dd，J＝13.2，1.3Hz，1H)，1.51(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(t，J＝7.2 Hz，3H).ES MS M+1＝437

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-4-氟-10-羟基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，GH)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 9.24(s，1H)，7.52(dd，J＝7.2，2.1 Hz，1H)，7.38(t，J＝8.6 Hz，1H)，7.33(m，1H)，5.13(d，J＝15.1Hz，1H)，5.09(d，J＝15.1Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.95(dd，J＝13.3，3.9Hz，1H)，3.62(七重峰，J＝7.1 Hz，1H)，3.47(d，J＝13.1 Hz，1H)，3.38(七重峰，J＝7.1 Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H).ES MS M+1＝423

实施例140

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，61-1)-二酮

步骤1：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-甲氧基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-4-氟-10-甲氧基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.10g，0.23mmol；实施例139)，1，2-噻嗪烷1，1-二氧化物(45mg，0.33mmol)和碳酸铯(0.15g，0.46mmol)在无水DMSO(9.5mL)中的溶液在50℃油浴内加热5小时。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题产物。分析HPLC表明产物是两种异构体的1∶1混合物，这两种异构体是由于6-甲基的相对立体化学以及内酰胺环和三环核之间的旋转受限制所产生的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.48(m 1H)，7.28(m，1H)，7.11(t，J＝8.5 Hz，1H)，5.17(d，J＝14.2 Hz，1/2H)，5.34(m，1/2H)，5.29(d，J＝14.2 Hz，1/2H)，5.23(d，J＝14.2Hz，1/2H)，5.09(d，J＝14.2 Hz，1/2H)，5.07(m，1/2H)，4，18(s，1.5H)，4.16(s，1.5H)，4.12-3.17(m)，2.58-2.00(m)，1.57(d，J＝6.6 Hz，1.5H)，1.42(d，J＝6.8 Hz，1.5H)，1.23(t，J＝6.8 Hz，1.5H)，1.22(t，J＝7.1 Hz，1.5H).ES MS M+1＝552

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。分析HPLC表明产物是两种异构体的1∶1混合物，这两种异构体是由于6-甲基的相对立体化学以及内酰胺环和三环核之间的旋转受限制所产生的。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.58(br s，1H)，7.49(m 1H)，7.30(m，1H)，7.10(t，J＝8.4Hz，1H)，5.42(d，J＝14.1Hz，1/2H)，5.31(d，J＝13.9Hz，1/2H)，5.24(m，1/2H)，5.18(d，J＝13.9Hz，1/2H)，5.10(d，J＝14.1Hz，1/2H)，4.99(m，1/2H)，4.11-3.17(m)，2.45-1.57(m)，1.53(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.37(d，J＝7.6Hz，1.5H)，1.24(t，J＝6.2Hz，1.5H)，1.23(t，J＝7.2Hz，1.5H).ES MS M+1＝538

实施例141-159

下表中的化合物是根据实施例140中描述的方法制得的。

实施例

名称

A

B

C

D

M+1

141

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]丙-2-磺酰胺

Cl

NHSO₂CH(Me)₂

H

Me

498

142

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙磺酰胺

Cl

NHSO₂Et

Me

Et

512

143

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺

H

N(Me)SO₂Me

H

Me

450

144

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺

Cl

N(Me)SO₂Me

H

Me

484

145

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-乙基甲磺酰胺

Cl

N(Et)SO₂Me

H

Me

498

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例160

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(甲基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-4-溴-2-(4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

向溴化铜(II)(83mg，0.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(58mg，0.56mmol)在无水乙腈(4mL)内的在82℃油浴中加热的搅拌着的混合物中用10分钟以少量多次的方式加入固体10-(苄氧基)-4-氨基-2-(4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(167mg，0.37mmol)。让产物混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物用氯仿与饱和EDTA二钠盐水溶液处理，在室温搅拌30分钟。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题溴化物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.35-7.26(m，3H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，5.47(s，2H)，5.30(s， 2H)，4.74(m，2H)，3.65(m，2H)，3.14(s，3H).ES MS M+1＝511

步骤2：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-4-(甲硫基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-4-溴-2-(4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(133mg，0.26mmol)和硫代甲醇钠(73mg，1.04mmol)在无水DMF(2.6mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将产物混合物真空浓缩，将残余物在氯仿与稀盐酸之间分配。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(d，J＝7.1 Hz，2H)，7.42(m，2H)，7.32(m，2H)，7.25(m，1H)，6.99(t，J＝8.6 Hz，2H)，5.51(s，2H)，5.32(s，2H)，4.62(m，2H)，3.64(m，2H)，3.14(s，3H)，2.53(s，3H).

ESMS M+1＝479

步骤3：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-4-(甲基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-4-(甲硫基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(80mg，0.16mmol)和间氯过苯甲酸(119mg，0.62mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将产物混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤4：2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(甲基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 9.27(s，1H)，7.42(dd，J＝6.4，3.0 Hz，2H)，7.18(t，J＝9.0 Hz，2H)，5.28(s，2H)，4.54(d，J＝5.7 Hz，2H)，3.76(d，J＝5.7 Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.99(s，3H).

ES MS M+1＝421

实施例161-167

下表中的化合物是根据实施例160中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例168

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-4-溴-2-(4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.10g，0.19mmol；实施例160，步骤1)和1-甲基哌嗪-2-酮(2mL)的混合物在密封的管中在100℃油浴中加热过夜。还将苄基保护基在该方法中裂解。将该反应混合物通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ7.33(dd，J＝8.6，5.7 Hz，2H)，7.14(t，J＝9.0Hz，2H)，5.08(s，2H)，4.49(br s，2H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，2.99(s，3H)，2.83(s，3H).ES MS M+1＝455

实施例169-171

下表中的化合物是根据实施例168中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例172

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2-氧代吡啶基-1(2H)-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-4-溴-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.15g，0.28mmol)、碘化亚铜(I)(27mg，0.14mmol)、碳酸钾(76mg，0.55mmol)和2-羟基吡啶(52mg，0.55mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2.7mL)中的混合物在140℃油浴中搅拌3小时。将所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1-5％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。ES MS M+1＝560

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2-氧代吡啶基-1(2H)-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.10g，0.21mmol)和10％披钯碳(10mg)在乙醇(20mL)中的混合物在氢气囊下于室温搅拌30分钟。将所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ 8.21(dd，J＝5.6，1.9 Hz，1H)，7.96(td，J＝7.8，2.0 Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.1，1.9 Hz，1H)，7.36(t，J＝8.7 Hz，1H)，7.26(m，1H)，5.10(s，2H)，4.15(t，J＝5.2 Hz，2H)，3.63(t，J＝5.2 Hz，2H)，2.95(s，3H).ES MS M+1＝470

实施例173-174

下表中的化合物是根据实施例172中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例175

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-嘧啶-5-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：10-(苄氧基)-2-(4-氟苄基)-8-甲基-4-嘧啶-5-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将10-(苄氧基)-4-溴-2-(4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.10g，0.19mmol；实施例160，步骤1)、嘧啶-5-硼酸(73mg，0.59mmol)、氟化铯(0.12g，0.78mmol)、二(三叔丁基膦)钯(0)(10mg，0.02mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg，0.02mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物用氮气吹扫2分钟，并且在密封管中于80℃加热过夜。将该反应混合物经由硅藻土垫过滤，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题产物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ 9.36(s，1H)，8.95(s，2H)，7.64(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.46(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.32(t，J＝6.9Hz，2H)，7.28(t，1H)，7.00(t，J＝8.6 Hz，2H)，5.49(s，2H)，5.35(s，2H)，3.76(t，J＝6.1 Hz，2H)，3.42(t，J＝6.1 Hz，2H)，3.05(s，3H).ES MS M+1＝511

步骤2：2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-嘧啶-5-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.31(s，1H)，9.04(s，2H)，7.44(br t，J＝7.9 Hz，2H)，7.00(br t，J＝8.6Hz，2H)，5.37(s，2H)，3.59(br信号，2H)，3.48(br信号，2H)，3.05(s，3H).ES MS M+1＝421

实施例176-182

下表中的化合物是根据实施例175中描述的方法制得的。

注释：M+1是通过ES MS确定的

实施例183

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-吡嗪-2-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-6-(吡嗪-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯

在无水氮气氛下，向6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸酯(0.5g，1.51mmol；实施例7，步骤1-6，在步骤5中用碘甲烷代替苄基溴)在无水THF(15mL)内的冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi在己烷中的溶液(1.81mL，1.81mmol，1M)。将所得混合物在-78℃搅拌15分钟，用吡嗪-2-甲酸甲酯(0.21g，1.51mmol)处理。将该反应混合物温热至室温，用稀盐酸处理，并真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用碳酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物进行梯度洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ9.25(dJ＝1.5Hz，1H)，8.75(d，J＝2.6 Hz，1H)，8.57(d，J＝2.6，1.5Hz，1H)，4.43(m，2H)，4.07(s，3H)，3.81(q，J＝7.1Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.15(s，3H)，0.97(t，J＝7.1Hz，3H).ESMSM+1＝359

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-吡嗪-2-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤9、11&12中描述的方法制得的。在步骤9中，在密封管中于110℃，将8-甲氧基-2-甲基-1-氧代-6-(吡嗪-2-基羰基)-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]-吡嗪-7-甲酸乙酯用肼在含有催化量冰醋酸的乙醇中处理过夜。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)δ9.14(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.80(br d，J＝2.6 Hz，1H)，8.77(br m，1H)，7.58(br d，J＝6.7 Hz，1H)，7.38(br d，J＝7.3Hz，2H)，5.32(s，2H)，4.00(t，J＝5.4 Hz，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96(s，3H).ES MS M+1＝455

实施例184

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-吡啶-2-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例183中描述的方法，使用吡啶-2-基羰基类似物代替吡嗪-2-基羰基吡咯并吡嗪制得的。ES MS M+1＝454

实施例185

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(3-氧代-1，2，3，6-四氢-1，2，4-三嗪-5-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

步骤1：4-乙酰基-10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将4-溴-10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(1.00g，1.83mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.73g，2.01mmol)和反式-二氯化二(三苯基膦)钯(II)(64mg，92mol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟。将该反应混合物在密封的管中于100℃加热过夜。将产物混合物经由硅藻土垫过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯在氯仿中的1：1混合物洗脱。收集并将合适的级份浓缩，获得了中间体乙氧基乙烯基醚，为灰白色固体。在室温将乙氧基乙烯基醚(0.70g，1.30mmol)在丙酮中的溶液用盐酸(2mL，1M)处理，在相同温度下搅拌30分钟。将所得溶液真空浓缩，获得了本标题酮。

¹H NMR(400 MHz， CDCl₃)δ7.64(d，J＝6.9 Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.0，2.0 Hz，1H)，7.49-7.28(m，3H)，7.11(t，J＝8.7 Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.37(s，2H)，4.56(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.59(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.64(s，3H).ES MS M+1＝508

步骤2：4-溴乙酰基-10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

在氮气氛下，向4-乙酰基-10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.50g，0.98mmol)在无水THF(20mL)内的冷(0℃)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.08mL，1.08mmol)在THF中的溶液。在相同温度下搅拌15分钟后，加入溴(0.24g，1.47mmol)，将该反应在室温搅拌。通过LC-MS监测反应。再加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液和溴w以促进反应完全。作为在THF中的溶液产生的溴化物不用进一步后处理或纯化而直接使用。ES MSM+1＝587

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-(苄氧基)-4-(3-氧代-1，2，3，6-四氢-1，2，4-三嗪-5-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

将4-溴乙酰基-10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮粗产物(1.25g，2.13mmol)在无水THF中的溶液、氨基脲盐酸盐(0.35g，3.14mmol)和二异丙基乙基胺(0.66mL，3.77mmol)在密封的管中于100℃加热30分钟.将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶解在DMSO中，通过反相制备HPLC进行纯化，收集合适的级份并冷冻干燥，获得了中间体2-{2-[10-(苄氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：I，S]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-2-氧代乙基}肼甲酰胺，为白色固体。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)宽信号δ8.16(1H)，7.63-7.42(8H)，6.65(2H)，5.40(s，2H)，5.35(s，2H)，4.33(2H)，3.68(2H)，3.08(s，3H)，2.13(s).ES MS M+1＝582

将上面的肼甲酰胺(0.20g，0.34mmol)和冰醋酸(0.1mL)在无水乙醇(5mL)中的溶液在密封的管中在100℃油浴内加热过夜。将该反应混合物真空浓缩。将残余物在氯仿与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，获得了相应的环合的三嗪基中间体。ES MSM+1＝564

步骤4：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(3-氧代-1，2，3，6-四氢-1，2，4-三嗪-5-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz，DMSO-d₆)宽信号δ13.47(s，1H)，9.21(s，1H)，8.48(s，1H)，7.7(d，1H)，7.41(m，2H)，5.36(s，2H)，4.47(2H)，3.65(2H)，2.99(s，3H)，2.69(s，2H).ES MS M+1＝474

实施例186

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例1 85中描述的方法。在步骤3中用1-甲基哌嗪-2-酮代替氨基脲盐酸盐制得的。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 9.20(br s，1H)，7.60(d，J＝6.8 Hz，1H)，7.40(m，2H)，5.32(s，2H)，5.54(br s，2H)，4.49(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.69(t，J＝5.6 Hz，2H)，3.65(br s，2H)，3.48(br s，2H)，3.29(brs，2H)，3.00(s，3H)，2.88(s，3H).ES MS M+1＝531

实施例187

[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酰胺

步骤1：S-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]二乙基硫代氨基甲酸酯

将10-(甲氧基)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-甲基-4-溴-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮(0.50g，1.07mmol)和二乙基二硫代氨基甲酸铜(II)(1.92g，5.32mmol)在DMF(5mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷与盐水之间分配。将有机萃取液直接负载到硅胶柱上，用10％甲醇在氯仿中的混合物洗脱。收集合适的级份并且浓缩，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.48(dd，J＝7.1，2.2 Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.06(t，J＝8.8 Hz，1H)，5.32(s，2H)，4.68(t，J＝5.7Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.65(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.44(m，4H)，1.34(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).ES MS M+1＝522

步骤2：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酸

将S-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]二甲硫基氨基甲酸酯(0.10g，0.19mmol)和32％过乙酸在乙酸中的溶液(0.62mL，9.29mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩。将残余物通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.48(dd，J＝7.1，2.0 Hz，1H)，7.38(t，J＝8.7 Hz，1H)，7.26(m，1H)，5.23(s，2H)，4.89(t，J＝5.5 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.65(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.99(s，3H).

ESMSM+1＝471

步骤3：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酰胺

将2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酸(32mg，68mol)、无水DMF(11L，0.14mmol)和亚硫酰氯(1.05g，8.84mmol)在无水乙腈(0.6mL)中的混合物在80℃加热30分钟。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解在无水乙腈(3mL)中，用二甲基胺的THF溶液(1mL，2M)处理。将该混合物在室温搅拌1小时，用氢氧化钠水溶液(0.5mL，1M)处理。在室温搅拌1小时后，将产物混合物真空浓缩。将残余物通过反相制备HPLC进行纯化。收集合适的级份并且冷冻干燥，获得了本标题化合物。

¹HNMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.44(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.11(t，J＝7.6 Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.69(t，J＝5.9 Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.69(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，6H).ES MSM+1＝498

步骤4：2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酰胺

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法制得的。

¹H NMR(400 MHz， DMSO-d₆)δ9.25(br s，1H)，7.62(dd，J＝7.3，2.0 Hz，1H)，7.41(t，J＝9.0 Hz，1H)，7.35(m，1H)，5.32(s，2H)，4.50(t，J＝5.7 Hz，2H)，3.75(t，J＝5.7 Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.94(s，6H).ESMS M+1＝484

实施例188

S-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]二乙基硫代氨基甲酸酯

本标题化合物是按照实施例62步骤12中描述的方法，从实施例187步骤1中的S-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-甲氧基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]二甲硫基氨基甲酸酯开始制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ7.50(dd，J＝7.0，2.0 Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.05(t，J＝8.7 Hz，1H)，5.31(s，2H)，4.60(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.67(t，J＝5.9 Hz，2H)，3.44(m，4H)，3.10(s，3H)，1.33(t，J＝6.9 Hz，3H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H).ES MS M+1＝508

实施例189

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮

本标题化合物是按照实施例33中描述的方法，使用(5S)-1-乙基-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(实施例62步骤4)在代替1，5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮制得的。

¹H NMR(400 MHz，CDCl₃)δ8.39(s，1H)，7.93(s，1H)，7.52(dd，J＝7.1，2.2 Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.06(t，J＝8.5 Hz，1H)，5.31(d，J＝14.2 Hz，1H)，5.25(d，J＝14.2 Hz，1H)，4.59(m，1H)，3.96(dd，J＝12.9，4.4 Hz，1H)，3.74(m，1 H)，3.51(m，1H)，3.35(dd，J＝12.7，2.2 Hz，1H)，1.49(d，J＝6.6 Hz，3H)，1.24 (t，J＝7.3 Hz，3H).ES MS M+1＝405.

实施例190-209

下表中的化合物是根据实施例189中描述的方法制得的。

注释：

1.除非在表另有说明，否则D’＝H

2.M+1是通过ES MS确定的

实施例210

包囊的口服组合物

通过分别用100mg实施例1的化合物、150mg乳糖、50mg纤维素和3mg硬脂酸填充标准两片型硬明胶胶囊来制备胶囊制剂。含有任一种实施例2-209的化合物的包囊口服组合物可以类似地制得。

实施例211

HIV整合酶试验：重组整合酶催化的链转移

根据WO02/30930中关于重组整合酶的内容，进行整合酶的链转移活性的测定。本发明的代表性化合物在该试验中表现出抑制链转移活性。例如，在该整合酶试验中测试实施例1-44和47中制得的化合物，其都具有小于0.1微摩尔的IC₅₀值。

关于使用预装配的复合物进行试验的其它描述可参见Wolfe，A.L.等人，J.Virol.1996，70：1424-1432，Hazuda等人，J.Virol.1997，71：7005-7011；Hazuda等人，Drug Design and Discovery 1997，15：17-24；和Hazuda等人，Science 2000，287：646-650。

实施例212

关于HIV复制抑制的试验

依据Vacca，J.P.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91：4096，进行抑制T-淋巴细胞的急性HIV感染的试验。本发明的代表性化合物在该试验中表现出抑制HIV复制。例如，在该试验中发现，实施例1-209中制得的化合物都具有10微摩尔或更小的IC₉₅值。

虽然上面的说明书教导了本发明的原理，并且提供了实施例来举例说明，但是本发明的实施包括在权利要求书范围内的所有通常的改变、变化和/或修饰。

Claims

1.式I化合物或其可药用盐：

其中

R¹是：

(1)-C_1-4烷基，

(2)被R^J取代的-C_1-4烷基，其中R^J是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

X³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，或

(3)被C_3-8环烷基取代的-C_1-6烷基，其中所述C_3-8环烷基任选被1-6个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、CN、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基或-O-C_1-6卤代烷基；

R²是-H或-C_1-4烷基；

或者R¹和R²与R¹所连接的环氮以及R²所连接的环碳一起形成5-7元饱和杂环，其中由R¹和R²形成的环部分是式(CH₂)_3-5所示亚甲基链；R³是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，或

或者，R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成：

(i)3-6元饱和碳环，

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-4烷基，

(5)-OH，

(6)-O-C_1-4烷基，

(10)-N(R^C)R^D，

(11)-C(O)N(R^C)R^D，

(12)-C(O)R^A，

(13)-CO₂R^A，

(14)-SR^A，

(15)-S(O)R^A，

(16)-SO₂R^A，

(17)-SO₂N(R^A)R^B，

(18)-N(R^A)C(O)R^B，

(20)-N(R^A)SO₂R^B，

(21)-N(R^A)C(O)N(R^A)R^B，

(22)-N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B，

(23)卤素，

(24)-S-C(O)N(R^C)R^D，

(25)-N＝C(R^A)-N(R^C)R^D，

(26)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，

(27)-C(O)-(CH₂)_1-3-N(R^C)R^D，

(28)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-3-C_1-4氟烷基，

(29)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，

(30)-N[C(O)R^A]-(CH₂)_1-2C(O)N(R^C)R^D，

(31)-N(SO₂R^A)-CH₂-CH＝CH₂，

(32)-N(SO₂R^A)-(CH₂)_1-2-CycL，

(33)被HetE取代的-C_1-4烷基，

(34)被CycL、AryL、HetL或HetS取代的-C_1-4烷基，

(35)HetL或HetS，

(36)-C(O)N(R^A)-CycL，

(38)-C(O)N(R^A)-(CH₂)_1-2-AryL，

(39)-(CH₂)_1-2-S-AryL，

(40)-(CH₂)_1-2-S(O)₂-AryL，

(41)-N(R^A)SO₂-CycL，或

(42)-SO₂-CycL；

HetL是5或6元杂芳环，所述杂芳环总共含有1-4个杂原子，所述杂原子独立地选自0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-CN、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；HetS是饱和或单不饱和5或6元杂环，其中所述环总共含有1-3个杂原子，所述杂原子独立地选自1-3个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子，其中S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，条件是HetS经由环碳原子与分子的其余部分连接；并且其中所述杂环任选被1-4个取代基取代，所述取代基分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A或-(CH₂)_1-2C(O)N(R^A)R^B；

R⁵是：

(1)-C_1-4烷基，

(2)被下列基团取代的-C_1-4烷基：-OH、-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂，

(3)-C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，

(6)被R^K取代的-C_1-4烷基，其中R^K是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

Y³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，或

(B)杂芳基，所述杂芳基是与含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环稠合的苯环，其中所述稠合二环环系任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、氧代基或-OH的取代基取代；和

以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是被R^K取代的-C_1-4烷基；

R⁶是-H；

R⁷是-H或-C_1-4烷基；

每个R^A独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-6烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-6烷基；并且

每个R^D独立地为-H或-C_1-6烷基；

或者R^C和R^D与它们所连接的N一起形成4-7元饱和或单不饱和杂环，所述杂环含有R^C和R^D所连接的N以及任选含有1或2个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中每个S任选被氧化成S(O)或S(O)₂，并且其中所述饱和或单不饱和杂环任选被1-4个分别独立地为下列基团的取代基取代：卤素、-CN、-C_1-6烷基、-OH、氧代基、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-S(O)R^A、-SR^A、-S(O)₂R^A、-CH₂-C_2-6链烯基、-O-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-C_1-6亚烷基-CN、-C_1-6亚烷基-OH或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。

2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：

R¹是：

(1)-C_1-4烷基，或

(2)-CH₂-R^J；且

R⁵是：

(1)-C_1-4烷基，

(2)-(CH₂)_1-3-Q，其中Q是-OH、-O-C_1-4烷基、-CN、-NH₂、-NH(C_1-4烷基)或-N(C_1-4烷基)₂，

(3)-C_3-7环烷基，所述环烷基任选被1-4个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代，或

(4)-CH₂-R^A；

以及条件是：当R¹是-C_1-4烷基时，则R⁵是-CH₂-R^K。

3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式II化合物：

其中：

R¹是-CH₂-R^J，其中R^J是：

下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

X³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，

R²和R³分别独立地为-H或-C_1-4烷基；

R⁴是-H、-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基、-N(R^C)R^D、-C(O)N(R^C)R^D、-C(O)R^A、-CO₂R^A、-SR^A、-S(O)R^A、-SO₂R^A或-SO₂N(R^A)R^B；

R⁵是：

(1)-C_1-4烷基，

(4)-CH₂-R^K，其中R^K是

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

Y³是-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)或-C(O)-N(C_1-4烷基)₂，或

(B)杂芳基，所述杂芳基是含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的9或10元苯并稠合的饱和或不饱和杂环；

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：

R¹是-C_1-4烷基或被-C_3-6环烷基取代的-C_1-4烷基，其中所述环烷基任选被1-3个分别独立地为-C_1-4烷基、-OH、-O-C_1-4烷基或-C_1-4卤代烷基的取代基取代；

R⁵是(CH₂)_1-2-R^K或-CH(CH₃)-R^K其中R^K是：

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

Y¹和Y²分别独立地选自-H、卤素、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-C_1-4氟烷基、-O-C_1-4氟烷基、-CN、-CO₂H、-CO₂-C_1-4烷基、-SO₂-C_1-4烷基、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-NHC(O)-C_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)C(O)-C_1-4烷基，且

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中

R¹是-C_1-4烷基或-CH₂-环丙基；

R²是-H；

或者R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成3元碳环；

R⁴是：

(1)-H，

(2)-C_1-3烷基，

(4)-O-C_1-3烷基，

(5)-NH₂、-N(H)-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)₂，

其中星号＊是指与该分子的其余部分连接的位点，

(7)-C(O)NH₂、-C(O)N(H)-C_1-3烷基或-C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(8)

(9)-C(O)-C_1-3烷基，

(10)-CO₂-C_1-3烷基，

(11)-S-C_1-3烷基，

(12)-S(O)-C_1-3烷基，

(13)-SO₂-C_1-3烷基，

(14)-SO₂N(C_1-3烷基)₂，

(15)-NHC(O)-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)C(O)-C_1-3烷基，

(16)-NHSO₂-C_1-3烷基或-N(C_1-3烷基)SO₂-C_1-3烷基，

(19)-Cl、-Br或-F，

(20)-S-C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(21)-N＝CH-N(C_1-3烷基)₂或-N＝C(C_1-3烷基)-N(C_1-3烷基)₂，

(23)

(24)-C(O)NHCH₂CH₂F、-C(O)NHCH₂CHF₂或-C(O)NHCH₂CF₃，

(25)-N(SO₂-C_1-3烷基)-(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(26)-N[C(O)-C_1-3烷基]-(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂，

(27)-N(SO₂-C_1-3烷基)-CH₂-CH＝CH₂，

(28)-N(SO₂-C_1-3烷基)-CH₂-CycL，

(29)

(30)-CH₂-HetL，

(31)HetL，

(32)

(33)-C(O)NH-CycL或-C(O)N(C_1-3烷基)-CycL，

(34)

(35)-C(O)NH-CH₂-AryL或-C(O)N(CH₃)-CH₂-AryL，

(36)-CH₂-S-AryL，

(37)-CH₂-S(O)₂-AryL，

(38)-N(C_1-3烷基)SO₂-CycL，或

(39)-SO₂-CycL；

CycL是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

HetL是(i)选自下列的5或6元杂芳环：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异

唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其中所述杂芳环任选被1-3个取代基取代，所述取代基分别独立地为-CN、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-OH或(CH₂)_1-2C(O)N(C_1-3烷基)₂；

R⁵是

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点；

Y¹和Y²分别独立地选自-H、-Cl、-Br、-F、-C_1-4烷基、-O-C_1-4烷基、-CF₃、-CO₂CH₃、-SO₂CH₃、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂、-NHC(O)CH₃和-N(CH₃)C(O)CH₃；且

R⁶是-H；且

R⁷是-H或-C_1-3烷基。

6.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是式II化合物：

其中：

R¹是-C_1-4烷基；

R²和R³分别独立地为-H或-C_1-4烷基；

R⁵是-CH₂-R^K，其中R^K是

(A)下式所示任选取代的苯基：

其中星号＊是指与该化合物的其余部分连接的位点，

每个R^A独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^B独立地为-H或-C_1-4烷基；

每个R^C独立地为-H或-C_1-4烷基；且

每个R^D独立地为-H或-C_1-4烷基；

7.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中

R¹是-CH₃、-CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂；

R²是H；

R³是-CH₃或-CH₂OH；

R⁴是-H、-CH₃、-C(O)N(H)CH₃、-C(O)N(H)CH₂CH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-N(CH₃)SO₂CH₃、-N(CH₂CH₃)SO₂CH₃或SO₂CH₃；

R⁵是4-氟苄基或3-氯-4-氟苄基；

R⁶是H；且

R⁷是H。

8.化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2，4-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-乙基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-苄基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-环己基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-氰基乙基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-羟基乙基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3，4-二氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2，3，4-三氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2，4-二氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2-氨-4-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2-氰基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-甲氧基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-甲氧基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟-2-甲氧基羰基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟-2-甲基氨基羰基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2，3-二氯苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2，3-二氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3，4-二氟苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2-甲氧基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(2-甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并]2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3，4-二甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并]2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-三氟甲基苄基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)-10-羟基-4，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6，8-三甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-氨基-8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-2-甲基-4-吗啉-4-基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-氨基-2-苄基-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-4，10-二羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-8-甲基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]-吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-乙氧基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲氧基-2-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-4-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-4，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6，8-三甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(+)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6，8-三甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(-)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4，6，8-三甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(6aR)-2-(4-氟苄基)-12-羟基-4-甲基-6a，7，8，9-四氢-1H，6H-吡咯并[1″，2″：4′，5′]吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，11(2H)-二酮；

(6aS)-2-(4-氟苄基)-12-羟基-4-甲基-6a，7，8，9-四氢-1H，6H-吡咯并[1″，2″：4′，5′]吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，11(2H)-二酮；

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲基-6-(羟基甲基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲基-6-[(甲硫基)甲基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-甲基-6-[(甲基磺酰基)甲基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-异丙基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并-[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(R)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

乙基2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酸酯；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，8-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-乙基-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-环丙基-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-(2-氟乙基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-(2，2-二氟乙基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-N-乙基-10-羟基-N，8-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N-异丙基-N，8-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(哌啶-1-基羰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-N-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-N-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-N，N，6-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，8-二乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-6-甲基-1，9-二氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，N，6-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-N，2-二(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-(环丙基甲基)-10-羟基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丁基-N，6-二甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-2-(2-苯基乙基)-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

8-(4-氟苄基)-10-羟基-N，N，2-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-甲酰胺；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(羟基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(吗啉-4-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5}吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-{[乙基)甲基)氨基]甲基}-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1H-咪唑-1-基甲基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(2-氧代哌啶-1-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(甲硫基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(甲基磺酰基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(苯硫基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[(苯基磺酰基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-羟基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-[1-(1，1-二氧化-1，2-噻嗪烷-2-基)乙基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-吗啉-4-基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-乙酰基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

甲基[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙酸酯；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(5-氧代吡咯烷-3-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(6S)-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

(6S)-4-氨基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，2-二甲基丙酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-(N′，N′-二甲基羰基甲基)-2-甲基丙酰胺；

[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(2-氧代哌啶-1-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′，N′-二甲基乙二酰胺；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′，N′-三甲基乙二酰胺；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′-二甲基脲；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′-甲基脲；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N′-乙基脲；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N′，N′-三甲基脲；

N′-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基乙亚胺酰胺；

N′-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺；

N′-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-4-氟-10-羟基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]丙-2-磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]乙磺酰胺；

N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-乙基甲磺酰胺；

N-(环丙基甲基)-N-[2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]甲磺酰胺；

N-(环丙基甲基)-N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]甲磺酰胺；

N-烯丙基-N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]甲磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基环丙烷磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基丙-2-磺酰胺；

N-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基丙-2-磺酰胺；

N-[(6S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N²-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N²-(异丙基磺酰基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺；

N²-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N²-(甲磺酰基)-N¹，N¹-二甲基甘氨酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻嗪烷-2-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

N-[(6S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-甲基甲磺酰胺；

N-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-N-乙基甲磺酰胺；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(甲基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

4-溴-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(甲硫基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(甲基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(异丙基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(环戊基磺酰基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(乙基磺酰基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(异丙基磺酰基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(甲基氨基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2-氧代吡啶基-1(2H)-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(2-氧代-4-氰基吡啶基-1(2H)-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-嘧啶-5-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-吡啶-4-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

5-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]噻吩-2-甲腈；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-[5-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N，N二甲基乙酰胺；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-吡嗪-2-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-吡啶-2-基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-(3-氧代-1，2，3，6-四氢-1，2，4-三嗪-5-基)-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-4-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-N，N，8-三甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-磺酰胺；

S-[2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-甲基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-4-基]二乙基硫代氨基甲酸酯；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-6，8-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3，4-二氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟-3-甲基苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(2，4-二氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氯-3-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-叔丁基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-叔丁基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-8-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-6-异丙基-8-乙基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6，6-二甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-羟基甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(R)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-羟基甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(R)-2-(3-氯-4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-羟基甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

N-{[8-乙基-2-(4-氟苄基)-10-羟基-1，9-二氧代-1，2，6，7，8，9-六氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-6-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺；和

6-(3-氯-4-氟苄基)-4-羟基-2-乙基-1a，91-二氢-1H-环丙烯并[5′，6′]吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-3，5(2H，6H)-二酮。

9.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

2-(3-氯-4-氟苄基)-8-乙基-10-羟基-4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；

6(S)-2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-异丙基-6-甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮；和

2-(4-氟苄基)-10-羟基-8-乙基-6-羟基甲基-7，8-二氢吡嗪并[1′，2′：1，5]吡咯并[2，3-d]哒嗪-1，9(2H，6H)-二酮。

10.药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐与可药用载体。

11.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐在制备用来抑制有此需要的个体中HIV整合酶的药物中的用途。

12.权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐在制备用来在有此需要的个体中预防或治疗HIV感染或者预防、治疗或延迟AIDS发作的药物中的用途。