JP4824673B2 - Hivインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(3)−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)C3−8シクロアルキルで置換されている−C1−6アルキル(C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)ヘテロアリール(それぞれが独立にRJの定義のパートBのパート(i)において下記で定義される(1)から(26)の置換基の何れか1個である、1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(6)RJで置換されている−C1−6アルキル(RJは、
(A)アリール(該アリールは、
(i)それぞれが独立に、
(1)C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで場合によっては置換されている。)、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロゲン、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RA)RB、
(10)−C(O)N(RA)RB、
(11)−C(O)RA、
(12)−CO2RA、
(13)−SRA、
(14)−S(O)RA、
(15)−SO2RA、
(16)−SO2N(RA)RB、
(17)−N(RA)SO2RB、
(18)−N(RA)SO2N(RA)RB、
(19)−N(RA)C(O)RB、
(20)−N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB又は
(21)−N(RA)CO2RB
である1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、及び
(ii)それぞれが独立に、
(1)−C3−8シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)−C1−6アルキル(アリール、−C3−8シクロアルキル、HetA又はHetBで置換されている。)、
(4)−HetA、
(5)−C(O)−HetA又は
(6)−HetB;
(ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立に、RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である、1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、
各HetAは、独立に(i)−C4−7アザシクロアルキルもしくはオキサシクロアルキルもしくはチアシクロアルキル又は(ii)−C3−6ジアザシクロアルキルもしくはオキサザシクロアルキルもしくはチアザシクロアルキル(ここで、該チアシクロアルキル又はチアザシクロアルキルのSは、場合によってはS(O)又はSO2に酸化されており、(i)もしくは(ii)で定義される環のいずれも、それぞれが独立にオキソ、−C1−6アルキル、−C(O)RA、−C(O)2RA、−SRA、−S(O)RAもしくは−S(O)2RAである1個から4個の置換基で場合によっては置換されており;
各HetBは、独立に、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する、5又は6員の複素環式芳香環である(ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に、RJの定義のパートBのパート(i)において下記で定義される置換基(1)から(26)の何れか1個である、1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)。)である1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(B)ヘテロアリール(該へテロアリールは、
(i)それぞれが独立に、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)S(O)2RB、−N(RA)S(O)2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−C1−6ハロアルキル、
(5)−O−C1−6ハロアルキル、
(6)−OH、
(7)−オキソ、
(8)ハロゲン、
(9)−CN、
(10)−NO2、
(11)−N(RA)RB、
(12)−C(O)N(RA)RB、
(13)−C(O)RA、
(14)−C(O)−C1−6ハロアルキル、
(15)−C(O)ORA、
(16)−OC(O)N(RA)RB、
(17)−SRA、
(18)−S(O)RA、
(19)−S(O)2RA、
(20)−S(O)2N(RA)RB、
(21)−N(RA)S(O)2RB、
(22)−N(RA)S(O)2N(RA)RB、
(23)−N(RA)C(O)RB、
(24)−N(RA)C(O)N(RA)RB、
(25)−N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB又は
(26)−N(RA)CO2RBである1個から6個の置換基で場合によっては置換されており、及び;
(ii)それぞれが独立に、
(1)−C3−8シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)−C1−6アルキル(アリール、−C3−8シクロアルキル、HetA又はHetBで置換されている。)、
(4)−HetA、
(5)−C(O)−HetA又は
(6)−HetB;
(ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立にRJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である、1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、
各HetAは、独立にRJの定義のパート(A)(ii)で定義されるとおりであり;
各HetBは、独立にRJの定義のパート(A)(ii)で定義されるとおりである。)である1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)である。)、
(7)アリール(それぞれが独立に、RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される置換基(1)から(21)の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり、
R2は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)又は
(5)−C1−6アルキル(HetC、−C(O)−HetC、−SO2−HetC、−N(RA)C(O)−HetC又は−N(RA)C(O)C(O)−HetCで置換されている。)
(ここで、HetCは、1個から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子(該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている。)から独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する4から7員の、飽和又は単不飽和複素環であり、ただし、該環は環N原子を介して分子の残りの部分に結合しており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)であるか、あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5から7員の飽和複素環を形成し、R1及びR2から形成される該環の一部が3から5員のメチレン鎖であり、該メチレン部分の1個は、N(H)で場合によっては置換されており、該鎖は、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH又はオキソである1個から3個の置換基で場合によっては置換されており;
R3は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(5)−C1−6アルキル(HetD、−C(O)−HetD、−SO2−HetD、−N(RA)C(O)−HetD又は−N(RA)C(O)C(O)−HetDで置換されている。)、
(6)CycM、AryMもしくはHetM又は
(7)CycM、AryMもしくはHetMで置換されている−C1−6アルキル
(ここで、HetDは、独立に、HetCと同様の定義を有し;
CycMは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている−C3−8シクロアルキルであり;
AryMは、アリール(それぞれが独立にRJの定義のパートAの(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
HetMは、ヘテロアリール(それぞれが独立にRJの定義のパートBのパート(i)において上記で定義される(1)から(26)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)である。)
であるか;あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
(i)3から8員の飽和炭素環(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(ii)ベンゼン環(それぞれが独立にRJの定義のパートAの(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(iii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する、4から7員の、飽和又は単不飽和複素環(ここで、各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、−S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OHもしくは−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(iv)5もしくは6員の複素環式芳香環(それぞれが独立にRJの定義のパートBのパート(i)において上記で定義される(1)から(26)の置換基の何れか1個である1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)を形成し
(ここで、R2及びR3が、これらが結合する炭素原子と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、R6及びR7は存在しない。);
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(5)−OH、
(6)−O−C1−6アルキル、
(7)−O−C1−6ハロアルキル、
(8)−CN、
(9)−NO2、
(10)−N(RC)RD、
(11)−C(O)N(RC)RD、
(12)−C(O)RA、
(13)−CO2RA、
(14)−SRA、
(15)−S(O)RA、
(16)−SO2RA、
(17)−SO2N(RA)RB、
(18)−N(RA)C(O)RB、
(19)−N(RA)CO2RB、
(20)−N(RA)SO2RB、
(21)−N(RA)SO2N(RA)RB、
(22)−OC(O)N(RA)RB、
(23)−N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(25)ハロゲン、
(26)−S−C(O)N(RC)RD、
(27)−N=C(RA)−N(RC)RD、
(28)−C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−N(RC)RD、
(29)−C(O)−C1−6アルキレン−N(RC)RD、
(30)−C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C1−6ハロアルキル、
(31)−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6ハロアルキル、
(32)−N(SO2RA)−V、
(33)−N[C(O)RA]−V、
(34)−C1−6アルキル(HetE、−C(O)−HetE、−SO2−HetE、−N(RA)C(O)−HetE又は−N(RA)C(O)C(O)−HetEで置換されている。)、
(35)−C1−6アルキル(CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている。)又は
(36)−T−RL
(ここで、Tは、単結合、O、C(O)、C(O)N(RA)、N(RA)C(O)、S、S(O)、S(O)2、N(RA)S(O)2、S(O)2N(RA)、−O−C1−6アルキレン、C(O)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、N(RA)C(O)−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−S、C1−6アルキレン−S(O)、C1−6アルキレン−S(O)2、C1−6アルキレン−O、C1−6アルキレン−C(O)、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)、C1−6アルキレン−N(RA)C(O)、C1−6アルキレン−N(RA)S(O)2もしくはC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)であり;
Vは、(i)−CH2−C2−6アルケニル又は(ii)−C1−6アルキル(C(O)N(RC)RD、CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている。)であり、
RLは、CycL、AryL、HetL又はHetSである。)であり;
CycLは、−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
AryLは、アリール(それぞれが独立にRJの定義のパートAの(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
HetEは、独立に、HetCと同様の定義を有し;
HetLは、ヘテロアリール(それぞれが独立にRJの定義のパートBのパート(i)において上記で定義される(1)から(26)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
HetSは、少なくとも1個の炭素原子と、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子とを含有する4から7員の、飽和又は単不飽和複素環であり(該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されており、ただし、HetSは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。);
R5は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(3)−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)C3−8シクロアルキルで置換されている−C1−6アルキル(C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)ヘテロアリール(それぞれが独立にRJの定義のパートBのパート(i)において上記で定義される(1)から(26)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(6)RKで置換されている−C1−6アルキル(ここでRKは、独立に、R1の定義において上述したRJと同様の定義を有する。)又は
(7)アリール(それぞれが独立に、RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
ただし、R1が、RJで置換されているC1−6アルキル以外である場合、R5は、RKで置換されているC1−6アルキルであり;
R6及びR7は、それぞれ独立に−H又は−C1−6アルキルであるか;あるいは、
R3及びR7は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
(i)3から8員の飽和炭素環(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する、4から7員の、飽和又は単不飽和複素環(ここで、各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、−S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)を形成し、
各アリールは独立に、(i)フェニル、(ii)9から10員の二環式、縮合炭素環系(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である。)又は(iii)11から14員の、三環式、縮合炭素環系(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である。)であり;
各ヘテロアリールは、独立に、(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(各Nは、場合によってはオキシドの形態である。)又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する、9又は10員の二環式、縮合環系(該環の1個又は両方がヘテロ原子1又は複数を含有し、少なくとも1個の環が芳香環であり、各Nは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2である。)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−6アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、場合によってはN、O及びSから独立に選択される1個から2個のさらなるヘテロ原子を含有する4から7員の、飽和又は単不飽和複素環(ここで、各Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−C2−6アルケニル、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)を形成する。)。
R1は、
(1)C1−6アルキル、
(2)C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(3)C3−8シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル又は−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)C3−8シクロアルキルで置換されている−C1−6アルキル(−C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル又は−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)ヘテロアリール(それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、オキソ又は−OHである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(6)RJで置換されている−C1−6アルキル(RJは、
(A)アリール(該アリールは、
(i)それぞれが独立に、当初RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義した(1)から(21)の置換基の何れか1個である、1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、及び
(ii)それぞれが独立に(1)アリール、(2)アリールデ置換されている−C1−6アルキル、(3)−HetA、(4)−C(O)−HetA又は(5)−HetBである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されており、
ここで各HetAは、独立に−C4−7アザシクロアルキル又は−C3−6ジアザシクロアルキルであり、それぞれが独立にオキソ又はC1−6アルキルである1個から3個の置換基で場合によっては置換されており、
各HetBは、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環で(該複素環式芳香環は、それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル又はヒドロキシである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)あるか;又は
(B)ヘテロアリール(該へテロアリールは、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、オキソ又は−OHである1個から4個の置換基で場合によっては置換されおり;及び
(ii)それぞれが独立にアリール又はアリールで置換されているC1−6アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)である。)又は
(7)アリール(それぞれが独立に、当初RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義した置換基(1)から(21)の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
R2及びR3は、それぞれ独立に、(1)−H、(2)C1−6アルキル、(3)C1−6ハロアルキル又は(4)C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)であり;
R4は、(1)−H、(2)−C1−6アルキル、(3)−C1−6ハロアルキル、(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、(5)−OH、(6)−O−C1−6アルキル、(7)−O−C1−6ハロアルキル、(8)−CN、(9)−NO2、(10)−N(RC)RD、(11)−C(O)N(RC)RD、(12)−C(O)RA、(13)−CO2RA、(14)−SRA、(15)−S(O)RA、(16)−SO2RA、(17)−SO2N(RA)RB、(18)−N(RA)C(O)RB、(19)−N(RA)CO2RB、(20)−N(RA)SO2RB、(21)−N(RA)SO2N(RA)RB、(22)−OC(O)N(RA)RB、(23)−N(RA)C(O)N(RA)RB又は(24)−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBであり;
R5は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている。)、
(3)−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル又は−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)C3−8シクロアルキルで置換されている−C1−6アルキル(C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル又は−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)ヘテロアリール(それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル又は−OHである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(6)RKで置換されているC1−6アルキル(ここでRKは、独立に、R1の定義において上述したRJと同様の定義を有する。)又は
(7)アリール(それぞれが独立に、RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
ただし、R1が、RJで置換されているC1−6アルキル以外である場合、R5は、RKで置換されているC1−6アルキルであり;
各アリールは独立に、(i)フェニル又は(ii)9から10員の二環式、縮合炭素環系(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である。)であり;
各ヘテロアリールは、独立に、(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(各Nは、場合によってはオキシドの形態である。)又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する、9又は10員の二環式、縮合環系(該環の1個又は両方がヘテロ原子1又は複数を含有し、少なくとも1個の環が芳香環であり、各Nは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2である。)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;各RBは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;各RCは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;各RDは、独立に−H又は−C1−6アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、場合によってはN、O及びSから独立に選択される1個から2個のさらなるヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和複素環を形成する。
R1は、
(1)C1−4アルキル又は
(2)RJで置換されているC1−4アルキルであり、ここで、RJは、
(A)式:
X1及びX2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)であるか、又は、
(B)ヘテロアリール(該へテロアリールは、
(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)又は、
(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環(ここで、縮合二環式環系は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソもしくは−OHである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)である。)であり、
他の全ての可変要素は、上記で当初定義されたとおりであり;ただし、R1がC1−4アルキルである場合、R5は、RKで置換されている−C1−6アルキルである。
R1は、第三の実施形態において定義されるとおりであり、他の全ての可変要素は、第二の実施形態において定義されるとおりであり、ただし、R1がC1−4アルキルである場合、R5は、RKで置換されている−C1−6アルキルである。
(1)−C1−4アルキル、
(2)−C1−4アルキル(−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)もしくは−N(C1−4アルキル)2で置換されている。)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキルもしくは−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)−C3−7シクロアルキルで置換されている−C1−4アルキル(該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキルもしくは−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(6)RKで置換されている−C1−4アルキル(RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)又は
(B)ヘテロアリールである(該へテロアリールは、
(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)であるか、又は
(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和又は不飽和複素環に縮合するベンゼン環(ここで該縮合二環式環系は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ又は−OHである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)である。)。)であり;他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか1つで定義したとおりである。
(1)−C1−4アルキル、
(2)−(CH2)1−3−Q(式中、Qは、−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)又は−N(C1−4アルキル)2である。)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル(ここで、該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(6)−CH2−RKであり;
RKは、当初定義したとおりであるか、又は第二十の実施形態で定義したとおりであり; 他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか1つで定義したとおりである。
(1)メチル、
(2)エチル、
(3)(CH2)1−2−OH、
(4)(CH2)1−2−CN、
(5)C3−6シクロアルキル、
(6)−CH2−RK(RKは、フェニル、4−(アセチルアミノ)フェニル、4−カルボキシフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、4−フルオロ−2−(メチルアミノカルボニル)フェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、4−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−(メチルアミノカルボニル)フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル又は1,3−ベンゾジオキソリル(例えば、1,3−ベンゾジオキソール−4−イル又は1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)である。)であり;
他の全ての可変要素は、当初定義したとおりであるか、又は先行する実施形態の何れか1つで定義したとおりである。
R1は、
(1)C1−4アルキル又は
(2)CH2−RJであり;
R5は、
(1)C1−4アルキル、
(2)(CH2)1−3−Q(式中、Qは、−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)又は−N(C1−4アルキル)2である。)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル(ここで、該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(6)−CH2−RKであり;
他の全ての可変要素は、第一のクラスで定義したとおりであり;ただし、R1が、C1−4アルキルである場合、R5は、−CH2−RKである。
R1は、−CH2−RJであり、ここでRJは、
(A)式:
X1及びX2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)であるか、又は、
(B)N、O及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する9もしくは10員のベンゾ縮合複素環であり;
R2及びR3は、それぞれ独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
R4は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RC)RD、−C(O)N(RC)RD、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBであり;
R5は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−(CH2)1−3−Q(ここでQは、−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)又は−N(C1−4アルキル)2である。)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル(ここで該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(5)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(ここで該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(6)−CH2−RK(RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)であるか、又は、
(B)ヘテロアリール(該へテロアリールは、
(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該環は、それぞれが独立に−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)であるか、又は
(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する9又は10員のベンゾ縮合飽和又は不飽和複素環である。)である。)であり;
各HetBは、独立に、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、5又は6員の飽和複素環を形成する。
(1)メチル、
(2)エチル、
(3)(CH2)1−2−OH、
(4)(CH2)1−2−CN、
(5)C3−6シクロアルキル、
(6)−CH2−RK(RKは、フェニル、4−(アセチルアミノ)フェニル、4−カルボキシフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−シアノフェニル、4−フルオロ−2−(メチルアミノカルボニル)フェニル、4−フルオロ−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−(メチルアミノカルボニル)フェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル又は1,3−ベンゾジオキソリルである。
R1は、−C1−4アルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
R4は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RC)RD、−C(O)N(RC)RD、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBであり;
R5は、−CH2−RKであり、ここでRKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)であるか、又は
(B)N、O及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する9又は10員のベンゾ縮合複素環であり;
HetBは、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、5又は6員の飽和複素環を形成する。
R1は、−C1−4アルキル又は、−C3−6シクロアルキルで置換されている−C1−4アルキル(ここで該シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
R2は、−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5から7員の飽和複素環を形成し、ここで、R1及びR2から形成される該環の一部は、式(CH2)3−5のメチレン鎖であり、該メチレン鎖は、−C1−4アルキル、−OH又はオキソで場合によっては置換されており;
R3は、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル又は
(3)−C1−4アルキル(−OH、−O−C1−4アルキル、−C(O)RA、CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−N(RA)SO2RBで置換されている。)であるか、あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素と一緒に、
(i)3から6員の飽和炭素環(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OHもしくは−O−C1−4アルキルである1から2個の置換基で場合によっては置換されている。)、
(ii)ベンゼン環(それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキルもしくは−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)又は
(iii)合計1個から2個のN原子を含有する6員の複素環式芳香環(ここで、該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)
を形成し、
R2及びR3が、これらが結合する炭素と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、R7は存在せず;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−C1−4アルキル(−OH、−O−C1−4アルキル、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBで置換されている。)、
(5)−OH、
(6)−O−C1−4アルキル、
(7)−O−C1−4ハロアルキル、
(8)−CN、
(9)−NO2、
(10)−N(RC)RD、
(11)−C(O)N(RC)RD、
(12)−C(O)RA、
(13)−CO2RA、
(14)−SRA、
(15)−S(O)RA、
(16)−SO2RA、
(17)−SO2N(RA)RB、
(18)−N(RA)C(O)RB、
(20)−N(RA)SO2RB、
(21)−N(RA)C(O)N(RA)RB、
(22)−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(23)ハロゲン、
(24)−S−C(O)N(RC)RD、
(25)−N=C(RA)−N(RC)RD、
(26)−C(O)N(RA)−(CH2)1−3−N(RC)RD、
(27)−C(O)−(CH2)1−3−N(RC)RD、
(28)−C(O)N(RA)−(CH2)1−3−C1−4フルオロアルキル、
(29)−N(SO2RA)−(CH2)1−2C(O)N(RC)RD、
(30)−N[C(O)RA]−(CH2)1−2C(O)N(RC)RD、
(31)−N(SO2RA)−CH2−CH=CH2、
(32)−N(SO2RA)−(CH2)1−2−CycL、
(33)HetEで置換されている−C1−4アルキル、
(34)CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている−C1−4アルキル、
(35)HetLもしくはHetS、
(36)−C(O)N(RA)−CycL、
(37)−C(O)N(RA)−AryL(ただし、AryLはジヒドロインデニルもしくはテトラヒドロナフチルであり、非芳香環炭素を介して分子の残りと結合する。)、
(38)−C(O)N(RA)−(CH2)1−2−AryL、
(39)−(CH2)1−2−S−AryL、
(40)−(CH2)1−2−S(O)2−AryL、
(41)−N(RA)SO2−CycLもしくは
(42)−SO2−CycLであり;
CycLは、−C3−6シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OHもしくは−O−C1−4アルキルである1個から2個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
AryLは、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチルもしくはフェニル(ここで、該ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチルもしくはフェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキルもしくは−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
HetEは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和複素環(該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている。)であり(ただし、該環は、環N原子を介して分子の残りに結合する。)、ここで該飽和複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA又は−S(O)2RAである1個から4個の置換基で場合によっては置換されており;
HetLは、0から4個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−CN、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、オキソ、−OH又は−(CH2)1−2C(O)N(RA)RBである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
HetSは、飽和又は単不飽和の5又は6員の複素環(該環は、1個から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1個から3個のヘテロ原子を含有し、該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている。)(ただし、HetSは、環炭素原子を介して分子の残りと結合し、該複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、−S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA又は−(CH2)1−2C(O)N(RA)RBである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
R5は、(CH2)1−2−RK又は−CH(CH3)−RKであり、ここで、RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである。)であるか、又は
(B)N、O及びSから独立に選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する9又は10員のベンゾ縮合複素環であり;
R6は、−Hであり;
R7は、−H又は−C1−4アルキルであるか、あるいは、
R3及びR7は、これらが結合する炭素原子と一緒に、1個から2個のC1−4アルキルで場合によっては置換されている、3から6員の飽和炭素環を形成し;
HetBは、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている。)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、5又は6員の飽和複素環を形成し(該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている。)、該飽和複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)2RA又は−CH2−CH=CH2である1個から4個の置換基で場合によっては置換されている。
R1は、−C1−4アルキル又は−CH2−シクロプロピルであり;
R2は、−Hであるか;あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5又は6員の飽和複素環を形成し(R1及びR2から形成される該環の一部は、(CH2)3又は(CH2)4である。);
R3は、−H、−C1−3アルキル、−(CH2)1−2OH、−(CH2)1−2SCH3、−(CH2)1−2S(O)CH3、−(CH2)1−2SO2CH3、−(CH2)1−2NHSO2CH3又は−(CH2)1−2N(CH3)SO2CH3であるか;あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素と一緒に3員の炭素環を形成し(即ち、三環式環コアに縮合するシクロプロピル(R2及びR3は一緒にメチレンを形成する。);
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)−(CH2)1−2OH、−CH(CH3)OH、−C(CH3)2OH、−(CH2)1−2NH2、−(CH2)1−2NH−C1−3アルキル、−(CH2)1−2N(C1−3アルキル)2、−(CH2)1−2OCH3、−(CH2)1−2CO2CH3、−(CH2)1−2SCH3、−(CH2)1−2S(O)CH3又は−(CH2)1−2SO2CH3、
(4)−O−C1−3アルキル、
(5)−NH2、N(H)−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)2、
(6)
(10)−CO2−C1−3アルキル、
(11)−S−C1−3アルキル、
(12)−S(O)−C1−3アルキル、
(13)−SO2−C1−3アルキル、
(14)−SO2N(C1−3アルキル)2、
(15)−NHC(O)−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)C(O)−C1−3アルキル、
(16)−NHSO2−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)SO2−C1−3アルキル、
(17)−NHC(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)2、−N(C1−3アルキル)C(O)NH(C1−3アルキル)又は−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)2、
(18)−NHC(O)C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)C(O)N(C1−3アルキル)2、−N(C1−3アルキル)C(O)C(O)NH(C1−3アルキル)又は−N(C1−3アルキル)C(O)C(O)N(C1−3アルキル)2、
(19)−Cl、−Br又は−F、
(20)−S−C(O)N(C1−3アルキル)2、
(21)−N=CH−N(C1−3アルキル)2又は−N=C(C1−3アルキル)−N(C1−3アルキル)2、
(22)−C(O)NH−(CH2)2−3−N(C1−3アルキル)2又は−C(O)N(C1−3アルキル)−(CH2)2−3−N(C1−3アルキル)2、
(23)
(25)−N(SO2−C1−3アルキル)−(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2、
(26)−N[C(O)−C1−3アルキル]−(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2、
(27)−N(SO2−C1−3アルキル)−CH2−CH=CH2、
(28)−N(SO2−C1−3アルキル)−CH2−CycL、
(29)
(36)−CH2−S−AryL、
(37)−CH2−S(O)2−AryL、
(38)−N(C1−3アルキル)SO2−CycL又は
(39)−SO2−CycLであり、
CycLは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;
AryLは、それぞれが独立に−Cl、−Br、−F、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−OCF3、−CO2CH3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−NHC(O)CH3又は−N(CH3)C(O)CH3である1個から3個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
HetLは、(i)ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される5又は6員の複素環式芳香環(ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−CN、−C1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OH又は(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2である1個から3個の置換基で場合によっては置換されている。)、(ii)2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、(iii)4−シアノ−2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、(iv)1−(C1−4アルキル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル又は(v)1−{[(ジ−C1−3アルキルアミノ)カルボニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルであり;
R5は、
Y1及びY2は、−H、−Cl、−Br、−F、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−CF3、−OCF3、−CO2CH3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−NHC(O)CH3及び−N(CH3)C(O)CH3からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Y3は、−H、−Cl、−Br、−F、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−CF3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)又は−C(O)N(CH3)2である。);
R6は、−Hであり;
R7は、−H又は−C1−3アルキルである。
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
メタノール(2.5L)中の、4−フルオロベンズアルデヒド(227.6g、1.83mol)及びジメトキシエチルアミン(192.6g、1.83mol)の混合物を65℃で1.5時間加熱した。溶液を一晩室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(47.6g、1.26mol)で2時間にわたり分割して処理した。生じた混合物を室温で3時間撹拌し、水(1L)を用いて反応停止させた。生成混合物を約1Lに濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。エーテル抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。
無水DMF(500ml)中の、N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(4−フルオロベンジル)アミン(50.6g、237.3mmol)、N−CBZ−グリシン(54.6g、260.8mmol)、EDC(50.0g、260.8mmol)及びHOBt(4.2g、27mmol)の溶液に、この溶液がpH約7になるまでN,N−ジイソプロピルエチルアミン(〜10ml)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン(1l)と水(250ml)との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、表題化合物を得た。ES MS M−OCH3=374
トルエン(450ml)中の、N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−(4−フルオロベンジル)グリシンアミド(61.5g、152mmol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(3g)の溶液を75℃で5日間撹拌した。毎日、トルエンスルホン酸さらに3gを添加した。生じた反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン中で溶解させた。有機溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに供し、最初にジクロロメタンで、次いでジクロロメタン中の5%酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、真空濃縮した。残った酢酸エチル及びジクロロメタンをその後の水素化のため、トルエンを用いて3回共蒸発させることにより回収した。残渣をヘキサンとともに摩砕し、ろ過して、灰白色の固体として環化生成物を得た。
メタノール(25ml)中の、4−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2(1H)−オン(0.5g、1.45mmol)及びPearlmanの触媒(26mg;炭素担持20%水酸化パラジウム)の混合物を室温で一晩、水素(1気圧)の雰囲気下で撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した後、真空濃縮し、1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを得た。
トルエン(250ml)中の、1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(10.0g、48.0mmol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(10.9g、50.4mmol)の混合物を密封試験管中で80℃にて4時間加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水DMF(350ml)中で溶解させ、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M、57.4ml、57.4mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。
DMF(200ml)中のエチル2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(8.2g、24.6mmol)の溶液に、炭酸セシウム(10.4g、32.0mmol)及び臭化ベンジル(3.2mL、27.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
室温のジクロロメタン100ml中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(8.0g、18.9mmol)及び重炭酸ナトリウム(4.8g、56.8mmol)の混合物に、ジクロロメタン(30ml)中の臭素(3.5g、21.7mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
ジオキサン(1ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.32g、0.64mmol)及びN−メチルジシクロヘキシルアミン(0.20ml、0.96mmol)の溶液を窒素で5分間パージし、n−ブチルビニルエーテル(0.83ml、6.4mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)二パラジウム(0.12g、0.13mmol)及びトリ−tert−ブチルホスフィン(0.065g、0.32mmol)を添加した。室温で2日間撹拌した後、反応混合物を1NのHClで処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題物質を得た。
エタノール(20ml)中の、6−アセチル−8−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレートエチル(140mg、0.30mmol)及びPearlmanの触媒(5.0mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気圧)雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮して、表題生成物を得た。
エタノール(4ml)中の、エチル6−アセチル−2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(75mg、0.2mmol)、メチルヒドラジン(46mg、1mmol)及び酢酸1滴の混合物を密封試験管中で105℃にて一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をメタノールから再結晶化して、表題生成物を得た。
メチルヒドラジンの代わりに適切なヒドラジンを使用して、実施例1に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMF(12L)中の、N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−メチルアミン(760g、6.38mmol)、N−CBZ−グリシン(1337.6g、6,39mol)、EDC(1225.8g、6.39mol)及びHOBt(107.7g、0.70mol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(172ml)の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(24L)で希釈し、ジクロロメタン(3x10L)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=311
トルエン(29.4L)中の、N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−メチルグリシンアミド(1.9kg、6.1mol)及びp−トルエンスルホン酸一水和物(270g)の溶液を80℃で4時間撹拌した。生じた反応混合物を室温に冷却し、水(4x2L)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残余固体をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘプタン−酢酸エチルで溶出した。分画を適切に濃縮することにより、灰白色の固体として環化生成物を得た。
エタノール(12L)中の、4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン(510g、2.1mol)及び10%Pt/C(40g)の混合物を水素(1気圧)雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。Pearlmanの触媒(50g;C担持20%Pd(OH)2)を添加し、水素ガス雰囲気下でさらに24時間撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した後、真空濃縮し、1−メチルピペラジン−2−オンを得た。
トルエン(12L)中の、1−メチルピペラジン−2−オン(183g、1.6mol)及びジエチルエトキシメチレンマロネート(346g、1.6mol)を100℃で一晩加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水THF(8L)中で溶解させ、窒素雰囲気下で還流させ、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(1M、1.05当量)で処理した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残渣を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルとともに摩砕し、−20℃に冷却し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。
DMF(500ml)中の、エチル8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(25.0g、104.9mmol)の溶液へ、炭酸カリウム(58g、420mmol)及び臭化ベンジル(14.9ml、126mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、表題物質を得た。
0℃のジクロロメタン(150ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(5.0g、15.2mmol)及び重炭酸ナトリウム(19.2g、228mmol)の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液(0.5M、32mL、16mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン−酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
DMF(3ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.42g、1.03mmol)、酢酸パラジウム(29mg、0.13mmol)、酢酸タリウム(0.34g、1.29mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.58ml、4.12mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(60mg、0.14mol)、n−ブチルビニルエーテル(0.67ml、5.2mmol)の混合物を窒素で5分間パージした。混合物を密封し、100℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を1NのHCl水溶液で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出して、表題生成物を得た。
トルエン(40ml)中の、6−アセチル−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレートエチル(65mg、0.18mmol)及び4−フルオロベンジルヒドラジン(0.12g、0.88mmol)及び酢酸(3滴)の混合物を密封試験管中で120℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中の1%から5%のメタノールの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
エタノール(20ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ−[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(17mg、38μmol)及びPearlmanの触媒(6.0mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気圧)雰囲気下で室温にて30分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をメタノール及びジエチルエーテルの混合物とともに摩砕した。固体沈殿物をろ過により得て、表題化合物を得た。
2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
氷酢酸(2ml)中の、エチル6−アセチル−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.44g、1.2mmol;実施例7、段階7参照)及びヒドラジン一水和物(0.37ml、11.9mol)の溶液を電子レンジで180℃にて20分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題のジオンを得た。
DMF(1ml)中の10−(ベンジルオキシ)−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.05g、0.15mmol)の溶液を水素化ナトリウム(5mg、0.17mmol)で処理した。生じた混合物を室温で5分間撹拌した。発泡が止まったら、塩化3,4−ジクロロベンジル(0.02ml、0.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を酢酸(2ml)中の33%HBr溶液で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を水で処理し、沈殿した固体をろ過により回収し、白色固体として表題化合物を得た。
適切なベンジルヒドラジンを使用して、実施例8に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
水(250ml)中の、N’−メチルグリシンアミド(6.34g、71.9mmol)、ピルビン酸アルデヒド(40重量%水溶液、12.9ml、71.9mmol)及び水酸化ナトリウム(2.88g、71.9mmol)の混合物を100℃で30分間加熱した。溶液を0℃に冷却し、固体塩化ナトリウムで飽和させた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
酢酸エチル(100mL)中の、1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オン(5.7g、45.9mmol)及び酸化白金(0.57g)の混合物を水素(1気圧)雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、真空濃縮して、1,5−ジメチル−ピペラジン−2−オンを得た。
実施例7の段階4から6に記載の手段に従い、1−メチルピペラジン−2−オンを1,5−ジメチルピペラジン−2−オンと置き換えて、表題のカルボキシレートを調製した。
トルエン(6ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2,4−ジメチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.5g、1.19mmol)、トリ−n−ブチルビニルスズ(0.46mL、1.42mmol)及びビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.12g、0.24mmol)の混合物を窒素で2分間パージし、密封した。この混合物を電子レンジで100℃にて10分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
THF水溶液(6ml、1:2v/v)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−2,4−ジメチル−1−オキソ−6−ビニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.11g、0.29mmol)、四酢酸オスミウム(t−ブタノール中の2.5%、0.59ml、0.058mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(0.19g、0.87mmol)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出して、表題生成物を得た。
氷酢酸(2ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−2,4−ジメチル−1−オキソ−6−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.29g、0.79mmol)及びヒドラジン一水和物(0.20ml、3.96mmol)の溶液を電子レンジで100℃にて5分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、表題のジオンを得た。
無水DMF(1ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.12g、0.34mmol)、臭化4−フルオロベンジル(63μL、0.34mmol)及び炭酸セシウム(0.22g、0.68mmol)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルとクエン酸水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題のジオンを得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、メタノール−クロロホルム勾配で溶出して、表題生成物を得た。
メタノール(2ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ−[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(99mg、0.22mmol)及びPearlmanの触媒(20mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気圧)雰囲気下で室温にて1時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題生成物を得た。
実施例34及び実施例35において臭化4−フルオロベンジルの代わりに適切な臭化3−クロロ−4−フルオロベンジルを使用して、また、1,5−ジメチルピラジン−2(1H)−オンの替わりに1−エチル−5−メチルピラジン−2(1H)−オンを使用して、実施例33に記載の手段に従い、以下の表にある化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMF(20ml)中の、4,5−ジブロモピリダジン−3(2H)−オン(1.0g、3.94mmol)、臭化4−フルオロベンジル(0.89g、4.7mmol)及び炭酸セシウム(1.67g、5.12mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を塩水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ジクロロメタンとヘキサンとの混合物とともに残渣を摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題の二臭化物を得た。
無水エタノール(3ml)中の、4,5−ジブロモ−2−(4−フルオロベンジル)ピリダジン−3(2H)−オン(0.8g、2.21mmol)、1−メチルピペラジン−2−オン(0.33、2.87mmol;実施例7、段階3参照)及びジイソプロピルエチルアミン(0.34g、3.32mmol)の混合物を、100℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。この混合物を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン及び酢酸エチルの勾配で溶出し、表題物質を得た。
無水メタノール(5ml)中の、4−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−5−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)ピリダジン−3(2H)−オン(0.2g、0.51mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.15g、0.76mmol)、及びビス−(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(52mg、0.10mmol)の混合物を、90℃の油浴中、一酸化炭素(250psi)雰囲気下で、ステンレス鋼圧力容器中にて一晩加熱した。生じた混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残った油状物質をメタノールとともに摩砕した。沈殿した白色固体をろ過して、表題のジオンを得た。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
4−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
DMF(4.5ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(1.40g、2.79mmol;実施例1、段階7)、シアン化亜鉛(0.26g、2.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.51g、0.56mmol)、トリフェニルホスフィン(0.15g、0.56mmol)の溶液を窒素で5分間パージした。反応混合物を100℃で一晩加熱し、真空濃縮した。反応混合物をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から10%メタノールで溶出して、表題生成物を得た。
エタノール(12ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−シアノ−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.50g、1.12mmol)及びメチルヒドラジン(0.30ml、5.59mmol)及び酢酸の滴の混合物を密封試験管中で105℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥することで、中間体アミノピリダジンを得た。エタノール−THF(12ml、1:1v/v)中の、このアミノピリダジン(113mg、0.25mmol)及びPearlmanの触媒(5mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気体)雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をDMFで希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過により得て、表題生成物を得た。
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
エタノール(12ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−シアノ−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.50g、1.12mmol;実施例39、段階1)及びメチルヒドラジン(0.30ml、5.59mmol)及び酢酸の滴の混合物を密封試験管中で105℃にて一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製した。適切な分画を回収し凍結乾燥することにより、中間体アミノピリダジンを得た。アセトニトリル中の溶液からの濃縮の後、真空下でベンゼンから濃縮することにより、このアミノピリダジン試料中の残余水及びTFAを除去した。窒素雰囲気下で室温の無水DMF(2.5ml)中のこのアミノピリダジン(0.10g、0.22mmol)の溶液、THF(0.67ml、1M)中のナトリウムビス(トリメチルシリルアミド)の溶液を添加した。室温で30分間撹拌した後、2−ブロモエチルエーテル(78mg、0.34mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン中80から100%の酢酸エチルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=518
メタノール(20ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−8−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(50mg、0.097mmol)及びPearlmanの触媒(2mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気圧)雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題生成物を得た。
4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例39に記載の手段に従い、段階1においてエチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレートの代わりにエチル8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(実施例7、段階6)を用いて、段階2においてメチルヒドラジンの代わりに4−フルオロベンジルヒドラジンを用いて、表題のジオンを調製した。ES MS M+1=448
0℃のジクロロメタン(10ml)中の4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−(ベンジルオキシ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.11g、0.25mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(0.7ml、1M)を添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
4−アミノ−2−ベンジル−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−4,10−ジヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
ジクロロメタン(200ml)中の、tert−ブチル2−(4−フルオロベンジル)ヒドラジンカルボキシレート(7.30g、30.37mmol;Fasslerら、J.Med Chem.1996,3203参照)及びジイソプロピルエチルアミン(10.70g、82.82mmol)の冷却溶液(0℃)に、ジクロロメタン中の8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボニルクロリド(8.80g、27.61mmol;室温でDMFの触媒量の存在下で、ジクロロメタン中の塩化オキサリルにより対応する酸を処理することにより得られる。)の溶液を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を塩化アンモニウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題のアミドを得た。これをさらに精製せずに使用した。
ジクロロメタン(300ml)中の、tert−ブチル2−(4−フルオロベンジル)−2−[(8−ベンジルオキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート(14.43g、27.61mol)及び固体の重炭酸ナトリウム(25g)の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液(77mL、0.5M)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ジクロロメタン−酢酸エチル勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題の臭化物を得た。
ジクロロメタン(150ml)中のtert−ブチル2−(4−フルオロベンジル)−2−[(8−ベンジルオキシ−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)カルボニル]ヒドラジンカルボキシレート(12.30g、20.45mmol)の冷却溶液(0℃)を無水HClガスで飽和させた。0℃で30分間撹拌した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をベンゼン中で溶解させ、真空濃縮した。残った白色固体をさらに精製せずに使用した。無水DMF(100ml)中の、前述の8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボヒドラジド(5.20g、10.37mmol)及びジシクロヘキシルメチルアミン(3.03g、15.53mmol)の溶液を窒素で10分間パージした。ビス−(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.74g、1.45mmol)を添加し、90℃の油浴中で、一酸化炭素(400psi)雰囲気下にて、ステンレス容器中で混合物を一晩加熱した。混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮して溶媒の〜80mlを除去した。残渣をジクロロメタン(600ml)と希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。溶液を約20mlまで濃縮し、この溶液を氷水浴中で冷却した。沈殿した固体をろ過し、冷ジクロロメタン(0℃)で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。
メタノール(10ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(23mg、0.05mmol)及びPearlmanの触媒(25mg、炭素担持20%Pd(OH)2)の混合物を水素ガス(1気圧)雰囲気下で室温にて45分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
室温の、ジクロロメタン(20ml)及びメタノール(1ml)の混合液中の10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.50g、1.11mmol)の懸濁液を、ヘキサン中の(トリメチルシリル)ジアゾメタンの溶液で処理した。30分間撹拌した後、生じた均一な溶液を酢酸数滴で処理し、混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中の2%メタノールで溶出した。先に溶出される主要生成物を回収、濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=463
メタノール(20ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(23mg、0.05mmol)及びPearlmanの触媒[23mg、炭素担持20%Pd(OH)2]を水素ガス(1気体)の雰囲気下で室温にて25分間撹拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣を逆相HPLCでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
実施例44に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例47に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
4−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMF(17ml)中のエチル6−アセチル−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(0.60g、1.62mmol;実施例7、段階7)の冷却溶液(−78℃)に、MTBE中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.94ml、1.94mmol)の溶液を添加した。混合物を−78℃で15分間撹拌し、ヨードメタン(0.12ml、1.94mmol)で処理し、室温へとゆっくりと温め、この温度で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をC−18固定相での分取HPLCに供し、酢酸アンモニウム(1g/L)を含有するメタノール水の勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。対応するビスメチル化ケトンも単離し、実施例60及び61の調製のために使用した。ES MS M+1=385
実施例7、段階8から9に記載の手段に従い表題化合物を調製した。
実施例59に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド
無水THF(150ml)及びジエチルエーテル(400ml)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニンN’−メトキシ−N’−メチルアミド(15.6g、67.2mmol)の冷却溶液(0℃)に、固体の水素化アルミニウムリチウム(5.1g、134.3mmol)を30分間にわたり少量ずつ添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、0℃に冷却し戻した。反応物を硫酸水素カリウムの水溶液(250mL、1M)で慎重に処理した。生じた混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機抽出物を希塩酸及び塩水で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、対応するアルデヒドを無色の固体として得た。さらに精製せずに、メタノール(72ml)中の、中間体アルデヒド(10.7g、61.8mmol)及びエチルアミン塩酸塩(10.1g、123.5mmol)の冷却撹拌溶液(0℃)を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17.2g、80.9mmol)で一度に処理した。混合物を室温に温めた。室温で一晩撹拌した後、溶液を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルと冷水酸化ナトリウム水溶液(1.5M)との間で分配した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。
酢酸エチル(107mL)及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液(65mL)の混合液中のtert−ブチル[(1S)−2−(エチルアミノ)−1−メチルエチル]カルバメート(11.0g、54.6mmol)の冷却撹拌溶液(0℃)に、臭化ブロモアセチル(12.1g、60.0mmol)を窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。混合物を3.5時間にわたり室温に温めた。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣を真空下でトルエン中の溶液として濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=323,325
無水THF(800ml)中の水素化ナトリウム(1.7g、69.8mmol)の撹拌スラリーに、無水THF(100ml)中のtert−ブチル{(1S)−2−[(ブロモアセチル)エチルアミノ]−1−メチルエチル}カルバメート(17.4g、53.7mmol)の溶液を1時間にわたり窒素雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水浴中で冷却し、クエン酸水溶液(80ml、1M)を滴下添加することにより反応停止させた。混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から15%のアセトニトリルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
酢酸エチル(250ml)中のtert−ブチル(2S)−4−エチル−2−メチル−5−オキソピペラジン−1−カルボキシレート(10.5g、43.4mmol)の冷却溶液(−20℃)に、窒素下で乾燥塩化水素ガスを泡立て通気した。この溶液を塩化水素で飽和させた後、反応混合物を氷水浴中で30分間撹拌した。生成混合物を窒素でパージし、真空濃縮し、淡黄色の固体として表題の塩化水素を得た。
クロロホルム中の(5S)−1−エチル−5−メチルピペラジン−2−オン塩酸塩(5.8g、32.3mmol)の冷却溶液(0℃)に、乾燥アンモニアガスを30分間泡立て通気した。生じたスラリーをろ過し、真空濃縮した。残った油状物質をトルエン中の溶液として真空濃縮し、トルエン(120ml)中で再溶解させ、ジエチルエトキシメチレンマロネート(7.0g、32.3mmol)で処理し、100℃の油浴中の密封フラスコ中で一晩加熱した。生じた溶液を真空濃縮した。残った油状物質をトルエン中の溶液として真空濃縮し、対応するジエチル{[(2S)−4−エチル−2−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]メチレン}マロネートを得た。さらに精製せずに、窒素雰囲気下で65℃の外部油浴で温めている無水THF(330ml)中の上述のマロネート(10.5g、33.5mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(35.1mL、1M、35.1mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を同一温度で1時間加熱し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩酸(1M)との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ジエチルエーテルとともに残渣を摩砕した。沈殿した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、薄茶色の固体として表題化合物を得た。
無水DMF(123ml)中の、エチル(4S)−2−エチル−8−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(6.6g、24.8mmol)、無水炭酸カリウム(13.7g、99.1mmol、325メッシュ)及びヨードメタン(4.2g、29.7mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から3%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。そのトルエン溶液から真空濃縮することにより、残ったメタノールを除去した。
0℃でのジクロロメタン(500ml)中の、エチル(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(6.2g、22.1mmol)及び重炭酸ナトリウム(20.0g、238.0mmol)の混合物に、ジクロロメタン中の臭素の溶液(24.2mmol、0.5M)を60分間にわたり添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、対応する臭化物を得た。そのベンゼン溶液から真空濃縮することにより、残った酢酸エチルを除去した。
乾窒素雰囲気下で無水THF(800ml)中のエチル(4S)−6−ブロモ−2−エチル−8−メトキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(8.51g、23.7mmol)の冷却溶液(−78℃)に、ヘキサン中のn−BuLiの溶液(10.5ml、26.3mmol、2.5M)を添加した。生じた混合物を−78℃で20分間撹拌した。無水THF(30ml)中のシュウ酸ジメチル(6.4g、53.8mmol;真空下でのベンゼンからの濃縮物から乾燥させた。)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、−5℃から−35℃に維持した硫酸水溶液(240mL、2M)及びTHF(200mL)の混合液にカニューレで添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、40から100%の酢酸エチル−ヘキサンの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
メタノール(400ml)中の、エチル(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[メトキシ(オキソ)アセチル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(3.3g、8.9mmol)及び無水ヒドラジン(1.7ml、53.7mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をトルエンから濃縮した。生じた粘性の高い固体をメタノール(20ml)で処理した。生じたスラリーにジエチルエーテルを添加し、ろ過して、白色固体として表題化合物を得た。
室温の水浴中にある無水ジクロロメタン(25ml)中の、(6S)−8−エチル−10−メトキシ−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボヒドラジド(0.39g、1.2mmol)及びメチルアミン(5.9mL、11.8mmol、THF中2M)の溶液に、ジクロロメタン中のヨウ素(0.60g、2.4mmol)の溶液を滴下添加した。添加終了後、亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、混合物を10分間激しく撹拌した。有機相を分離し、クロロホルムで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。エタノール(7ml)及びジエチルエーテル(25ml)の混合液とともに残渣を摩砕した。沈殿した白色固体をろ過によって得、そのトルエン溶液から真空下で乾燥させた。
無水DMF(50ml)中の(6S)−8−エチル−10−メトキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド(1.58g、4.73mmol)の冷却溶液(0℃)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.97ml、4.97mmol、THF中の1M)の溶液を添加した。同一温度で25分間撹拌した後、3−クロロ−4−フルオロベンジルブロミド(1.27g、5.68mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中1から5%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
無水ジクロロメタン(800ml)中の(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−メトキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド(1.15g、2.41mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(3.14mL、3.14mmol;1M)を添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物を無水メタノールで処理し、30分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を2回繰り返した。メタノール及びアセトニトリルの混合液中で残渣を溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液で処理した。混合物を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、白色の無定形固体として表題化合物を得た。
得られた無定形生成物を沸騰メタノール中で溶解させた(1.4g/200ml)。氷水浴中での冷却時に、形成された沈殿をろ過により得て分離し、白色の結晶性固体を得た。
エチルアミン(37g、0.82mol)を0℃の圧力容器へ入れて凝縮した。N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシンメチルエステル(50ml、0.34mol)を添加した。この容器を密封し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通し、酢酸エチルで溶出させた。溶液を真空濃縮して、透明な油状物質として表題化合物を得た。
無水ジクロロメタン(500ml)中のN2−tert−ブトキシカルボニル−N1−エチルグリシンアミド(68.0g、0.33mol)の冷却溶液(0℃)を乾燥塩化水素ガスで飽和させた。同一温度で1.5時間撹拌した後、この溶液にさらなる塩化水素ガスを添加し、さらに15分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をメタノール中で溶解させ、トルエンで希釈し、真空濃縮し、中間体N−エチルグリシンアミドHCl塩を得た。これを真空下で一晩保存し、さらに精製せずに使用した。N−エチルグリシンアミドHCl塩(44.2g、0.32mol)、水酸化ナトリウム水溶液(640ml、1M)、水(350ml)、ピルビン酸アルデヒド(20.9ml、40%水溶液)の溶液を120℃の油浴中で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体の塩化ナトリウムで飽和させた。混合物をクロロホルムで抽出した(4x250ml)。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲルのプラグに通した。このシリカゲルを酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の2%メタノールで連続してすすいだ。溶出した分画を合わせ、真空濃縮した。残った固体をジエチルエーテルから再結晶化させ、表題化合物を淡黄色の固体として得た。
1:2のトルエンとメタノールとの混合液(100ml; 窒素で15分間パージした。)中の、クロロ−1,5−シクロオクタジエンイリジウム(I)二量体(34mg、51μmol)及び(S)−1−[(R)−2−ジ−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ホスフィノ]フェロセニル]エチルジシクロヘキシルホスフィン(44mg、51μmol;Solvias AG,SL−J006−2)の混合物を窒素雰囲気下で15分間超音波処理した。生じた混合物に、ヨウ素(0.39g、1.52mmol)及び1−エチル−5−メチルピラジン−2(1H)−オン(7.0g、50.66mmol)を添加した。生じた混合物を50℃の油浴中で800psiの水素ガス雰囲気下で48時間加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。アンモニアガスで飽和させたクロロホルム(100ml)を用いて残渣を処理した。生じた懸濁液をセライトのパッドに通してろ過し、アンモニアガスで飽和させたクロロホルムですすいだ。合わせたろ液を真空濃縮した。その後の反応のために、残渣をトルエン溶液として濃縮した。
実施例62に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
実施例62に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
氷酢酸(8ml)中のエチル2−メチル−8−(メトキシ)−6−[メトキシ(オキソ)アセチル]−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(1.28g、3.78mmol;1−メチルピペラジン−2−オン(実施例7、段階1から3)及びヒドラジンアセテート(1.05g、11.36mmol)で出発して、実施例62、段階5から8に記載のものと同様の方法で調製する。)の溶液を電子レンジで160℃にて20分間加熱した。混合物を真空濃縮した。残渣をクロロホルムと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。エタノールとジエチルエーテルとの4:1混合液中で残渣を摩砕した。沈殿をろ過して表題化合物を得た。ES MS M+1=321
実施例62、段階11に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。ES MS M+1=415
メタノール(4ml)中のメチル2−(4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキシレート(0.10g、0.24mmol)の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(9mg、0.24mmol)で処理した。室温で30分間撹拌した後、容積の半分になるまで反応混合物を真空濃縮した。沈殿した白色固体をろ過し、風乾して、表題のアルコールを得た。
無水ジクロロメタン(1ml)中の2−(4−フルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(27mg、70μmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(90μl、90μmol;1M)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を無水メタノール(2ml)で処理し、30分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を2回繰り返した。分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に残渣を供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
クロロホルム(15ml)中の、エチル6−アセチル−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(0.50g、1.35mmol;実施例、段階7)、臭素(0.24g、1.49mmol)、氷酢酸(10滴)中の33%臭化水素酸の溶液を室温で6時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中の20から80%酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ES MS M+1=407,409
無水DMF(2ml)中の、1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(70mg、0.51mmol)及び水素化ナトリウム(0.51mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物をDMF中のエチル6−(ブロモアセチル)−8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(0.23g、0.51mmol)の溶液で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン中20から100%の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
エタノール(9ml)中の、エチル8−(ベンジルオキシ)−6−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)アセチル]−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(50mg、99μmol)及びヒドラジン(20mg、0.39mmol)の溶液を電子レンジで140℃にて45分間加熱した。混合物を0℃に冷却し、沈殿した固体をろ過して、表題化合物を得た。ES MS M+1=472
実施例97に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(モルホリン−4−イルメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.24g、0.62mmol;実施例97)を0℃にて塩化チオニル(4.8ml)中で溶解させた。溶液をゆっくりと室温に温め、室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をそのベンゼン溶液から濃縮し、表題の塩化物を得た。
2−プロパノール(1ml)中の、2−(4−フルオロベンジル)−4−(クロロメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.50mg、0.12mmol)及びモルホリン(43mg、0.49mmol)の混合物を還流下で1時間加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、アルキル化中間体を得た。さらに精製せずに、無水ジクロロメタン(3ml)中で残渣を溶解させ、0℃に冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(0.25ml、1M)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、無水メタノール(5ml)で処理し、真空濃縮した。残渣を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、TFA塩として表題化合物を得た。
実施例100に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
窒素雰囲気下の、無水ジクロロメタン(15ml)中の塩化オキサリル(0.25ml、2.8mmol)の冷却溶液(−78℃)に、無水ジクロロメタン(5ml)中の無水DMSO(0.21ml、2.93mmol)の溶液を添加した。生じた混合物を同一温度で10分間撹拌した。無水ジクロロメタン(3ml)及びDMSO(5ml)の混合液中の2−(4−フルオロベンジル)−4−(ヒドロキシメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.47g、1.22mmol)の溶液を添加した。同一温度で2時間撹拌した後、反応混合物を−35℃に温め、トリエチルアミン(8ml)で処理した。反応混合物を室温に温め、水(40ml)へと注いだ。生成混合物をジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残った油状物質をヘキサンで処理し、0℃に冷却した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、表題生成物を得た。
無水DME(10ml)中の2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−10−メトキシ−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピラジン−4−カルボキシアルデヒド(42mg、0.11mmol)の溶液に、ブチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液(0.26ml、0.26mmol; 1M)を添加した。室温で5分間撹拌した後、反応混合物を希塩酸で処理し、ジクロロメタンで希釈した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の固体として表題化合物を得た。ES MS M+1=401
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)エチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
塩化チオニル(3.3ml)中の2−(4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.12g、0.30mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。ベンゼン溶液から残渣を真空濃縮し、ジエチルエーテルとともに摩砕した。沈殿した固体をろ過し、真空乾燥して、表題化合物を得た。
窒素雰囲気下の、無水DMF(2ml)中の1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(32mg、0.24mmol)の冷却溶液(0℃)に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.18mL、1M)を添加した。室温で20分間撹拌した後、固体の2−(4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(1−クロロエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(50mg、0.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=518
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−モルホリン−4−イルエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
4−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
メチル[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]アセテート
無水DMF(2ml)中の、2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(クロロメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.16g、0.37mmol; 実施例100)及びシアン化ナトリウム(30mg、0.61mmol)の混合物を密封試験管中で室温にて一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと塩水との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から10%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
実施例62、段階12に記載の手段に従い表題化合物を調製した。2−(4−フルオロベンジル)−4−(シアノメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオンをジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理した後、メタノールを添加し、フェノールヒドロキシ基を脱保護することに加えて、ニトリル基も対応するメチルエステルに変換した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−3−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMF(1ml)中の2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−(シアノメチル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.11g、0.25mmol;実施例118、段階1)の冷却溶液(0℃)に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.28mL、0.28mmol;1M)を5分間にわたり添加した。反応溶液を同一温度で30分間撹拌し、ブロモ酢酸メチル(43mg、0.28mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、生成混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンと塩化アンモニウム水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から10%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
無水エタノール(35ml)中の、メチル3−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−3−シアノプロパノアート(0.12g、0.24mmol)及びラネーニッケル(200mg;pH試験紙が中性になるまで脱イオン水で連続洗浄し、無水エタノールで3回洗浄した。)の混合物を、室温のParr水素添加容器中の50psiの水素ガス雰囲気下に48時間入れた。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ES MS M+1=474
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
(6S)−4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMF(10ml)中の、エチル(4S)−6−ブロモ−2−エチル−8−メトキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(4.1g、11.41mmol;実施例62、段階7)、亜鉛末(0.15g、2.28mmol)、シアン化亜鉛(1.11g、9.47mmol)、トリフェニルホスフィン(0.46g、1.77mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1.57g、1.71mmol)の混合物をアルゴンガスで15分間パージした。140℃の油浴中の密封試験管において混合物を一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。クロロホルムとEDTA一ナトリウム塩水溶液との間で残渣を分配した。混合物を室温で30分間撹拌した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から40%の酢酸エチルの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題のニトリルを得た。
無水エタノール(25ml)中のエチル(4S)−6−シアノ−2−エチル−8−メトキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキシレート(1.10g、3.60mmol)の溶液をアルゴンガスで15分間パージした。混合物をヒドラジン(1.16g、36.02mmol)及び20滴の氷酢酸で処理し、110℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。生成混合物を0℃に冷却した。沈殿した固体をろ過により回収し、冷エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得た。ろ液を真空濃縮し、残渣を分取高圧逆相カラムクロマトグラフィーに供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、さらなる生成物を得て、これをアセトニトリル及び無水DMF中のその生成物の溶液から濃縮した後、次のベンジル化を実施した。ES MS M+1=292
窒素雰囲気下の、無水DMF(32ml)中の(6S)−4−アミノ−8−エチル−10−メトキシ−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’、2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.94g、3.23mmol)の溶液に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(3.87mL、1M、3.87mmol)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌し、4−フルオロ−3−クロロベンジルブロミド(0.72g、3.23mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。クロロホルムと希塩酸との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中0から20%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題物質を得た。
無水ジクロロメタン(2ml)中の(6S)−4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(62mg、0.14mmol)の溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液(0.43ml、0.43mmol;1M)を添加した。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を無水メタノールで処理し、30分間撹拌し、真空濃縮した。この手順を2回繰り返した。残渣を分取逆相高圧カラムクロマトグラフィーでの精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
実施例120に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルアセトアミド
無水クロロホルム(2mL)中の、4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(21mg、47μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(10μL、56μmol)の混合物に、塩化アセチル(8μL、104μmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、真空濃縮した。中間体のビスアセチル化生成物をメタノール中で溶解させ、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題のモノアセチル化生成物を得た。
無水DMF(5ml)中のN−[10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]アセトアミド(0.13g、0.27mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(0.4mL、0.4mmol;THF中1M)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、ヨードメタン(25μL、0.40mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を脱ベンジル化した。
実施例124に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N’−ジメチル尿素
無水1,2−ジクロロエタン(3ml)中の、4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(75mg、168μmol)及びメチルイソシアネート(24mg、419μmol)の混合物を、100℃の油浴中の密封試験管中において一晩加熱した。生成混合物を真空濃縮した。中間体ジカルボンイミドジアミドをメタノール中で溶解させ、KOH(0.1ml、2M)の水溶液で処理し、室温で1時間撹拌し、真空濃縮した。クロロホルムと希塩酸との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=505
実施例124、段階2に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
実施例131に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
N’−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−へキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N−ジメチルエタンイミドアミド
無水DMF(50ml)中の、(6S)−4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.20g、0.46mmol;実施例120、段階3)及びN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタル(0.37ml、2.51mmol)の溶液を40℃の油浴中で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から5%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
実施例135に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロロ−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
トルエン(2ml)中の、4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(100mg、246μmol)、ヘキサン−2,5−ジオン(34mg、296μmol)及びトルエンスルホン酸(触媒量)の混合物を、120℃の油浴中の密封試験管において1時間加熱した。生成混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中0から30%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−4−フルオロ−10−ヒドロキシ−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
ポリエチレン試験管中に入ったフッ化水素−ピリジン(9.5ml)中の4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.55g、1.26mmol)の撹拌冷却溶液(0℃)に、固体の亜硝酸ナトリウム(96mg、1.38mmol)を少量ずつ10分間にわたり添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。生成混合物を氷冷重炭酸ナトリウム飽和水溶液へと滴下添加した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題物質を得た。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアジナン−2−イル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
無水DMSO(9.5ml)中の、2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−4−フルオロ−10−メトキシ−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.10g、0.23mmol;実施例139)、1,2−チアジナン1,1−ジオキシド(45mg、0.33mmol)及び炭酸セシウム(0.15g、0.46mmol)の溶液を50℃の油浴中で5時間加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を逆相分取HPLC精製で精製した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題物質を得た。分析HPLCから、この生成物が、6−メチル基の相対的な立体化学及び、スルタム環と三環式コアとの間の回転が制限されていることから生じる、2種類の異性体の1:1混合物であることが示された。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。分析HPLCにより、この生成物が、6メチル基の相対的な立体化学及び、スルタム環と三環式コアとの間の回転が制限されていることから生じる、2種類の異性体の1:1混合物であることが示された。
実施例140に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
82℃の油浴中で加熱している無水アセトニトリル(4ml)中の、臭化銅(II)(83mg、0.37mmol)及び亜硝酸tert−ブチル(58mg、0.56mmol)の撹拌混合物に、固体10−(ベンジルオキシ)−4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(167mg、0.37mmol)を少量ずつ10分間にわたり添加した。生成混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。クロロホルム及びEDTA二ナトリウム塩の飽和水溶液で残渣を処理し、室温で30分間撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題の臭化物を得た。
無水DMF(2.6ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(133mg、0.26mmol)及びナトリウムチオメトキシド(73mg、1.04mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。生成混合物を真空濃縮し、残渣をクロロホルムと希塩酸との間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチルで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
無水ジクロロメタン(5ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−4−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(80mg、0.16mmol)及びm−クロロ過安息香酸(119mg、0.62mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。生成混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をさらに精製せずにその後の段階において使用した。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
実施例160に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例168に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2−オキソピリジニル−1(2H)−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
N−メチル−2−ピロリジノン(2.7ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−4−ブロモ−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.15g、0.28mmol)、ヨウ化銅(I)(27mg、0.14mmol)、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)及び2−ヒドロキシピリジン(52mg、0.55mmol)の混合物を140℃の油浴において3時間撹拌した。生じた混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中1から5%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。ES MS M+1=560
エタノール(20ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−4−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.10g、0.21mmol)及びチャコール担持10%パラジウム(10mg)の混合物を水素ガスのバルーン下で室温にて30分間撹拌した。生じた混合物をろ過し、真空濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
実施例172に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピリミジン−5−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
ジオキサン(3ml)中の、10−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.10g、0.19mmol;実施例160、段階1)、ピリミジン−5−ボロン酸(73mg、0.59mmol)、フッ化セシウム(0.12g、0.78mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.02mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(18mg、0.02mmol)の混合物を窒素で2分間パージし、密封試験管中で80℃にて一晩加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中0から20%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題物質を得た。
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
実施例175に記載の手段に従い、以下の表における化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピラジン−2−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
乾燥窒素雰囲気下の、無水THF(15ml)中のエチル6−ブロモ−8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレート(0.5g、1.51mmol;実施例7、段階1から6、段階5において臭化ベンジルの代わりにヨードメタンを使用。)の冷却溶液(−78℃)に、ヘキサン中のn−BuLiの溶液(1.81ml、1.81mmol、1M)を添加した。生じた混合物を−78℃で15分間撹拌し、メチルピラジン−2−カルボキシレート(0.21g、1.51mmol)で処理した。反応混合物を室温に温め、希塩酸で処理し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、酢酸エチル中0から10%のメタノールの勾配で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
実施例62、段階9、11及び12に記載の手段に従い表題化合物を調製した。段階9において、エタノール中のヒドラジンを用いて、氷酢酸の触媒量とともに、密封試験管中で、エチル8−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−6−(ピラジン−2−イルカルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボキシレートを110℃にて一晩処理した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピリジン−2−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアジン−5−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
ジオキサン(10ml)中の、4−ブロモ−10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(1.00g、1.83mmol)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.73g、2.01mmol)及びトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(64mg、92μmol)の混合物を窒素で15分間パージした。反応混合物を密封試験管中で100℃にて一晩加熱した。生成混合物をセライトのパッドに通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム中の酢酸エチルの1:1混合液で溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、灰白色の固体として中間体エトキシビニルエーテルを得た。室温のアセトン中のエトキシビニルエーテル(0.70g、1.30mmol)の溶液を塩酸(2ml、1M)で処理し、同一温度で30分間撹拌した。生じた溶液を真空濃縮し、表題のケトンを得た。
窒素雰囲気下の、無水THF(20ml)中の4−アセチル−10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.50g、0.98mmol)の冷却溶液(0℃)に、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.08ml、1.08mmol)の溶液を添加した。同一温度で15分間撹拌した後、臭素(0.24g、1.47mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。この反応物をLC−MSにより監視した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのさらなる溶液及び臭素を添加して反応を終了させた。さらに処理又は精製することなく、THF中の溶液として生じた臭化物を次の反応に使用した。ES MS M+1=587
無水THF中の、粗製4−ブロモアセチル−10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(1.25g、2.13mmol)、塩酸セミカルバジド(0.35g、3.14mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.66ml、3.77mmol)の溶液を密封試験管中で100℃にて30分間加熱した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をDMSO中で溶解させ、逆相分取HPLC精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、中間体2−{2−[10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−へキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−2−オキソエチル}ヒドラジンカルボキサミドを白色固体として得た。
無水エタノール(5ml)中の、前述のヒドラジンカルボキサミド(0.20g、0.34mmol)及び氷酢酸(0.1ml)の溶液を、100℃の油浴中の密封試験管において一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮した。クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液との間で残渣を分配した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、対応する環化トラジニル中間体を得た。ES MS M+1=564
実施例62、段階12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,N,8−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−スルホンアミド
DMF(5ml)中の、10−(メトキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−メチル−4−ブロモ−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.50g、1.07mmol)及びジエチルジチオカルバミン酸銅(II)(1.92g、5.32mmol)の混合物を110℃で一晩撹拌した。生じた混合物を真空濃縮した。ジクロロメタンと塩水との間で残渣を分配した。有機抽出物をシリカゲルのカラムに直接載せ、クロロホルム中の10%メタノールで溶出した。適切な分画を回収し、濃縮して、表題化合物を得た。
ジクロロメタン(8ml)中の、S−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−へキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]ジメチルチオカルバメート(0.10g、0.19mmol)及び酢酸中の32%過酢酸(0.62ml、9.29mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
無水アセトニトリル(0.6ml)中の、2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−へキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−スルホン酸(32mg、68μmol)、無水DMF(11μl、0.14mmol)及び塩化チオニル(1.05g、8.84mmol)の混合物を80℃で30分間加熱した。生じた混合物を真空濃縮した。残渣を無水アセトニトリル(3ml)中で溶解させ、THF中のジメチルアミンの溶液(1ml、2M)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml、1M)で処理した。室温で1時間撹拌した後、生成混合物を真空濃縮した。残渣を逆相分取HPLC精製に供した。適切な分画を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
実施例62、12に記載の手段に従い、表題化合物を調製した。
S−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−へキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]ジエチルチオカルバメート
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例189に記載の手段に従い、以下の表における化合物を、調製した。
カプセル封入経口組成物
実施例1の化合物100mg、ラクトース150mg、セルロース50mg及びステアリン酸3mgを標準的なツーピースゼラチンカプセルそれぞれに充填することによって、カプセル製剤を調製する。実施例2から209の化合物のいずれか1つを含有するカプセル封入経口組成物を同様に調製することができる。
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼにより触媒される鎖移転
組換えインテグラーゼに関するWO02/30930に従い、インテグラーゼの鎖移転活性についてアッセイを行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて鎖移転の阻害を示す。例えば、このインテグラーゼアッセイにおいて、実施例1から44及び47で調製した化合物を試験し、全ての化合物のIC50が0.1μM未満であることが分かった。さらに全般的には、このインテグラーゼアッセイにおいて、実施例1から209で調製した化合物のIC50値が1μM未満であることが分かった。
HIV複製の阻害に対するアッセイ
Vacca,J.P.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91:4096に従い、Tリンパ球細胞の急性HIV感染の阻害に対するアッセイを行った。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいてHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1から209で調製した化合物のIC95は、本アッセイにおいて10μM未満であることが分かった。
Claims (10)
- 式Iの化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
R1は、
(1)−C1−6アルキル、
(4)C3−8シクロアルキルで置換されている−C1−6アルキル(C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)又は
(6)RJで置換されている−C1−6アルキルであり、
(RJは、(A)アリールであり、該アリールは、
(i)それぞれが独立に、
(1)C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで場合によっては置換されている)、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロゲン、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(RA)RB、
(10)−C(O)N(RA)RB、
(11)−C(O)RA、
(12)−CO2RA、
(13)−SRA、
(14)−S(O)RA、
(15)−SO2RA、
(16)−SO2N(RA)RB、
(17)−N(RA)SO2RB、
(18)−N(RA)SO2N(RA)RB、
(19)−N(RA)C(O)RB、
(20)−N(RA)C(O)−C(O)N(RA)RB又は
(21)−N(RA)CO2RB
である1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、
(ii)それぞれが独立に、
(1)−C3−8シクロアルキル、
(2)アリール、
(3)−C1−6アルキル(アリール、−C3−8シクロアルキル、HetA又はHetBで置換されている)、
(4)−HetA、
(5)−C(O)−HetA又は
(6)−HetB;
である1個又は2個の置換基で場合によっては置換されており、
ここで、各シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で、場合によっては置換されており、
各アリールは、それぞれが独立に、RJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である、1個から5個の置換基で場合によっては置換されており、
各HetAは、独立に(i)−C4−7アザシクロアルキルもしくはオキサシクロアルキルもしくはチアシクロアルキル又は(ii)−C3−6ジアザシクロアルキルもしくはオキサザシクロアルキルもしくはチアザシクロアルキルであり(ここで、該チアシクロアルキル又はチアザシクロアルキルのSは、場合によってはS(O)又はSO2に酸化されており、(i)又は(ii)で定義される環のいずれも、それぞれが独立にオキソ、−C1−6アルキル、−C(O)RA、−C(O)2RA、−SRA、−S(O)RA又は−S(O)2RAである1個から4個の置換基で場合によっては置換されており、
各HetBは、独立に、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環である):
R2は、
(1)−H、又は
(2)−C1−6アルキルであるか、あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5から7員の飽和複素環を形成し、R1及びR2から形成される該環の一部が3から5員のメチレン鎖であり、該メチレン部分の1個は、N(H)で場合によっては置換されており、該鎖は、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−OH又はオキソである1個から3個の置換基で場合によっては置換されており;
R3は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、又は
(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている)であるか;あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素原子と一緒に、3から8員の飽和炭素環(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)を形成し;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C1−6アルキル(−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA、−SO2N(RA)RB、−N(RA)C(O)RB、−N(RA)CO2RB、−N(RA)SO2RB、−N(RA)SO2N(RA)RB、−OC(O)N(RA)RB、−N(RA)C(O)N(RA)RB又は−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RBで置換されている)、
(5)−OH、
(6)−O−C1−6アルキル、
(7)−O−C1−6ハロアルキル、
(8)−CN、
(9)−NO2、
(10)−N(RC)RD、
(11)−C(O)N(RC)RD、
(12)−C(O)RA、
(13)−CO2RA、
(14)−SRA、
(15)−S(O)RA、
(16)−SO2RA、
(17)−SO2N(RA)RB、
(18)−N(RA)C(O)RB、
(19)−N(RA)CO2RB、
(20)−N(RA)SO2RB、
(21)−N(RA)SO2N(RA)RB、
(22)−OC(O)N(RA)RB、
(23)−N(RA)C(O)N(RA)RB、
(24)−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(25)ハロゲン、
(26)−S−C(O)N(RC)RD、
(27)−N=C(RA)−N(RC)RD、
(28)−C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−N(RC)RD、
(29)−C(O)−C1−6アルキレン−N(RC)RD、
(30)−C(O)N(RA)−C1−6アルキレン−C1−6ハロアルキル、
(31)−C(O)−C1−6アルキレン−C1−6ハロアルキル、
(32)−N(SO2RA)−V、
(33)−N[C(O)RA]−V、
(34)−C1−6アルキル(HetE、−C(O)−HetE、−SO2−HetE、−N(RA)C(O)−HetE又は−N(RA)C(O)C(O)−HetEで置換されている)、
(35)−C1−6アルキル(CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている)又は
(36)−T−RL
であり
(ここで、Tは、単結合、O、C(O)、C(O)N(RA)、N(RA)C(O)、S、S(O)、S(O)2、N(RA)S(O)2、S(O)2N(RA)、−O−C1−6アルキレン、C(O)−C1−6アルキレン、C(O)N(RA)−C1−6アルキレン、N(RA)C(O)−C1−6アルキレン、S−C1−6アルキレン、S(O)−C1−6アルキレン、S(O)2−C1−6アルキレン、C1−6アルキレン−S、C1−6アルキレン−S(O)、C1−6アルキレン−S(O)2、C1−6アルキレン−O、C1−6アルキレン−C(O)、C1−6アルキレン−C(O)N(RA)、C1−6アルキレン−N(RA)C(O)、C1−6アルキレン−N(RA)S(O)2又はC1−6アルキレン−S(O)2N(RA)であり、
Vは、(i)−CH2−C2−6アルケニル又は(ii)−C1−6アルキル(C(O)N(RC)RD、CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている)であり、
RLは、CycL、AryL、HetL又はHetSである);
CycLは、−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
AryLは、アリール(それぞれが独立にRJの定義のパートAのパート(i)において上記で定義される(1)から(21)の置換基の何れか1個である1個から5個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
HetEは、1〜3個のN原子、0〜1個のO原子及び0〜1個のS原子(該Sは、S(O)又はS(O) 2 に場合によっては酸化されている。)から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜7員の、飽和又は単不飽和複素環であり、ただし、該環は環N原子を介して分子の残りの部分に結合しており、該飽和又は単不飽和複素環は、ハロゲン、−CN、−C 1−6 アルキル、−OH、オキソ、−C(O)R A 、−CO 2 R A 、−S(O)R A 、−SR A 、−S(O) 2 R A 、−CH 2 −CH=CH 2 、−O−C 1−6 アルキル、−C 1−6 ハロアルキル、−C 1−6 アルキレン−CN、−C 1−6 アルキレン−OH又は−C 1−6 アルキレン−O−C 1−6 アルキルである1〜4個の置換基で場合によっては置換されている;
HetLは、ヘテロアリールであり;
HetSは、少なくとも1個の炭素原子と、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子とを含有する4から7員の、飽和又は単不飽和複素環であり(各Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されており、ただし、HetSは、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合しており;該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−C(O)N(RA)RB、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている);
R5は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルキル(−OH又は−CNで置換されている)、
(3)−C3−8シクロアルキル(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)、
(4)−C1−6アルキル(C3−8シクロアルキル(C3−8シクロアルキルは、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)で置換されている)又は
(6)RKで置換されている−C1−6アルキル(ここでRKは、独立に、R1の定義において上述したRJと同様の定義を有する)であり;
ただし、R1が、RJで置換されているC1−6アルキル以外である場合、R5は、RKで置換されているC1−6アルキルであり;
R6及びR7は、それぞれ独立に−H又は−C1−6アルキルであるか;あるいは、
R3及びR7は、これらが結合する炭素原子と一緒に、
(i)3から8員の飽和炭素環(それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル又は−O−C1−6ハロアルキルである1個から6個の置換基で場合によっては置換されている)又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する、4から7員の飽和又は単不飽和複素環を形成し(ここで、各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2に酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、−S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−CH=CH2、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)、
各アリールは独立に、(i)フェニル、(ii)9から10員の二環式、縮合炭素環系(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である)又は(iii)11から14員の三環式縮合炭素環系(ここで、少なくとも1個の環が芳香環である)であり;
各ヘテロアリールは、独立に、(i)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(各Nは、場合によってはオキシドの形態である)又は(ii)N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する、9又は10員の二環式、縮合環系(該環の1個又は両方がヘテロ原子1又は複数を含有し、少なくとも1個の環が芳香環であり、各Nは、場合によってはオキシドの形態であり、芳香環ではない環中の各Sは、場合によってはS(O)又はS(O)2である)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−6アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−6アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、並びに場合によってはN、O及びSから独立に選択される1個から2個のさらなるヘテロ原子を含有する4から7員の飽和又は単不飽和複素環を形成する(ここで、各Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されており、該飽和又は単不飽和複素環は、それぞれが独立にハロゲン、−CN、−C1−6アルキル、−OH、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA、−CH2−C2−6アルケニル、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキレン−CN、−C1−6アルキレン−OH又は−C1−6アルキレン−O−C1−6アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている))。 - 請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
(式中、R1は、
(1)−C1−4アルキル又は
(2)RJで置換されている−C1−4アルキルであり(ここで、RJは、
(A)式:
X1及びX2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
R5は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−C1−4アルキル(−OH又は−CNで置換されている)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキルもしくは−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)、
(4)−C3−7シクロアルキルで置換されている−C1−4アルキル(該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキルもしくは−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)又は
(6)RKで置換されている−C1−4アルキルであり(RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
各HetBは、独立に、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
ただし、R1が−C1−4アルキルである場合、R5は、RKで置換されている−C1−4アルキルである)。 - 請求項2に記載の化合物又はそれらの医薬適合性の塩:(式中、
R1は、
(1)−C1−4アルキル又は
(2)−CH2−RJであり;
R5は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−(CH2)1−3−Q(式中、Qは、−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)又は−N(C1−4アルキル)2である)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル(ここで、該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)又は
(6)−CH2−RKであり、
ただし、R1が−C1−4アルキルである場合、R5は、−CH2−RKである)。 - 式II:
(式中、
R1は、−CH2−RJであり、ここでRJは、
(A)式:
X1及びX2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
X3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
R2及びR3は、それぞれ独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
R4は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RC)RD、−C(O)N(RC)RD、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBであり;
R5は、
(1)−C1−4アルキル、
(2)−(CH2)1−3−Q(ここでQは、−OH、−O−C1−4アルキル、−CN、−NH2、−NH(C1−4アルキル)又は−N(C1−4アルキル)2である)、
(3)−C3−7シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)、
(4)−CH2−C3−7シクロアルキル(ここで該−C3−7シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)又は
(6)−CH2−RK(RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
各HetBは、独立に、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、5又は6員の飽和複素環を形成する)。 - 請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
(式中、
R1は、−C1−4アルキル又は、−C3−6シクロアルキルで置換されている−C1−4アルキル(ここで該シクロアルキルは、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル又は−C1−4ハロアルキルである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
R2は、−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5から7員の飽和複素環を形成し、ここで、R1及びR2から形成される該環の一部は、式(CH2)3−5のメチレン鎖であり、該メチレン鎖は、−C1−4アルキル、−OH又はオキソで場合によっては置換されており;
R3は、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル又は
(3)−C1−4アルキル(−OH、−O−C1−4アルキル、−C(O)RA、CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−N(RA)SO2RBで置換されている)であるか、あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素と一緒に、
(i)3から6員の飽和炭素環(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OHもしくは−O−C1−4アルキルである1から2個の置換基で場合によっては置換されている)、
(ii)ベンゼン環(それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキルもしくは−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)又は
(iii)合計1個から2個のN原子を含有する6員の複素環式芳香環(ここで、該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルもしくは−OHである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)
を形成し、
R2及びR3が、これらが結合する炭素と一緒にベンゼン環又は複素環式芳香環を形成する場合、R7は存在せず;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−C1−4アルキル(−OH、−O−C1−4アルキル、−N(RA)RB、−C(O)N(RA)RB、−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBで置換されている)、
(5)−OH、
(6)−O−C1−4アルキル、
(7)−O−C1−4ハロアルキル、
(8)−CN、
(9)−NO2、
(10)−N(RC)RD、
(11)−C(O)N(RC)RD、
(12)−C(O)RA、
(13)−CO2RA、
(14)−SRA、
(15)−S(O)RA、
(16)−SO2RA、
(17)−SO2N(RA)RB、
(18)−N(RA)C(O)RB、
(20)−N(RA)SO2RB、
(21)−N(RA)C(O)N(RA)RB、
(22)−N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、
(23)ハロゲン、
(24)−S−C(O)N(RC)RD、
(25)−N=C(RA)−N(RC)RD、
(26)−C(O)N(RA)−(CH2)1−3−N(RC)RD、
(27)−C(O)−(CH2)1−3−N(RC)RD、
(28)−C(O)N(RA)−(CH2)1−3−C1−4フルオロアルキル、
(29)−N(SO2RA)−(CH2)1−2C(O)N(RC)RD、
(30)−N[C(O)RA]−(CH2)1−2C(O)N(RC)RD、
(31)−N(SO2RA)−CH2−CH=CH2、
(32)−N(SO2RA)−(CH2)1−2−CycL、
(33)HetEで置換されている−C1−4アルキル、
(34)CycL、AryL、HetLもしくはHetSで置換されている−C1−4アルキル、
(35)HetLもしくはHetS、
(36)−C(O)N(RA)−CycL、
(37)−C(O)N(RA)−AryL(ただし、AryLはジヒドロインデニルもしくはテトラヒドロナフチルであり、非芳香環炭素を介して分子の残りと結合する)、
(38)−C(O)N(RA)−(CH2)1−2−AryL、
(39)−(CH2)1−2−S−AryL、
(40)−(CH2)1−2−S(O)2−AryL、
(41)−N(RA)SO2−CycL又は
(42)−SO2−CycLであり;
CycLは、−C3−6シクロアルキル(それぞれが独立に−C1−4アルキル、−OH又は−O−C1−4アルキルである1個から2個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
AryLは、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル又はフェニル(ここで、該ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、ナフチル又はフェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル又は−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
HetEは、1から2個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する5又は6員の飽和複素環(該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている)であり(ただし、該環は、環N原子を介して分子の残りに結合する)、ここで該飽和複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA又は−S(O)2RAである1個から4個の置換基で場合によっては置換されており;
HetLは、0から4個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−CN、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、オキソ、−OH又は−(CH2)1−2C(O)N(RA)RBである1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
HetSは、飽和又は単不飽和の5又は6員の複素環(該環は、1個から3個のN原子、0から1個のO原子及び0から1個のS原子から独立に選択される合計1個から3個のヘテロ原子を含有し、該Sは、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されている)(ただし、HetSは、環炭素原子を介して分子の残りと結合し、該複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、−S(O)RA、−SRA、−S(O)2RA又は−(CH2)1−2C(O)N(RA)RBである1個から4個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
R5は、(CH2)1−2−RK又は−CH(CH3)−RKであり、ここで、RKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−O−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
R6は、−Hであり;
R7は、−H又は−C1−4アルキルであるか、あるいは、
R3及びR7は、これらが結合する炭素原子と一緒に、1個から2個のC1−4アルキルで場合によっては置換されている、3から6員の飽和炭素環を形成し;
HetBは、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する、5又は6員の飽和複素環を形成する(該S原子は、S(O)又はS(O)2に場合によっては酸化されており、該飽和複素環は、それぞれが独立に−C1−4アルキル、オキソ、−C(O)RA、−CO2RA、S(O)2RA又は−CH2−CH=CH2である1個から4個の置換基で場合によっては置換されている))。 - 請求項5に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
(式中、
R1は、−C1−4アルキル又は−CH2−シクロプロピルであり;
R2は、−Hであるか;あるいは、
R1及びR2は、R1が結合する環窒素及びR2が結合する環炭素と一緒に、5又は6員の飽和複素環を形成し(R1及びR2から形成される該環の一部は、(CH2)3又は(CH2)4である);
R3は、−H、−C1−3アルキル、−(CH2)1−2OH、−(CH2)1−2SCH3、−(CH2)1−2S(O)CH3、−(CH2)1−2SO2CH3、−(CH2)1−2NHSO2CH3又は−(CH2)1−2N(CH3)SO2CH3であるか;あるいは、
R2及びR3は、これらが結合する炭素と一緒に3員の炭素環を形成し;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)−(CH2)1−2OH、−CH(CH3)OH、−C(CH3)2OH、−(CH2)1−2NH2、−(CH2)1−2NH−C1−3アルキル、−(CH2)1−2N(C1−3アルキル)2、−(CH2)1−2OCH3、−(CH2)1−2CO2CH3、−(CH2)1−2SCH3、−(CH2)1−2S(O)CH3又は−(CH2)1−2SO2CH3、
(4)−O−C1−3アルキル、
(5)−NH2、N(H)−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)2、
(6)
(7)−C(O)NH2、−C(O)N(H)−C1−3アルキル又は−C(O)N(C1−3アルキル)2、
(8)
(10)−CO2−C1−3アルキル、
(11)−S−C1−3アルキル、
(12)−S(O)−C1−3アルキル、
(13)−SO2−C1−3アルキル、
(14)−SO2N(C1−3アルキル)2、
(15)−NHC(O)−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)C(O)−C1−3アルキル、
(16)−NHSO2−C1−3アルキル又は−N(C1−3アルキル)SO2−C1−3アルキル、
(17)−NHC(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)N(C1−3アルキル)2、−N(C1−3アルキル)C(O)NH(C1−3アルキル)又は−N(C1−3アルキル)C(O)N(C1−3アルキル)2、
(18)−NHC(O)C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)C(O)N(C1−3アルキル)2、−N(C1−3アルキル)C(O)C(O)NH(C1−3アルキル)又は−N(C1−3アルキル)C(O)C(O)N(C1−3アルキル)2、
(19)−Cl、−Br又は−F、
(20)−S−C(O)N(C1−3アルキル)2、
(21)−N=CH−N(C1−3アルキル)2又は−N=C(C1−3アルキル)−N(C1−3アルキル)2、
(22)−C(O)NH−(CH2)2−3−N(C1−3アルキル)2又は−C(O)N(C1−3アルキル)−(CH2)2−3−N(C1−3アルキル)2、
(23)
(25)−N(SO2−C1−3アルキル)−(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2、
(26)−N[C(O)−C1−3アルキル]−(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2、
(27)−N(SO2−C1−3アルキル)−CH2−CH=CH2、
(28)−N(SO2−C1−3アルキル)−CH2−CycL、
(29)
(31)HetL、
(32)
(34)
(36)−CH2−S−AryL、
(37)−CH2−S(O)2−AryL、
(38)−N(C1−3アルキル)SO2−CycL又は
(39)−SO2−CycLであり、
CycLは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;
AryLは、それぞれが独立に−Cl、−Br、−F、−C1−3アルキル、−O−C1−3アルキル、−CF3、−OCF3、−CO2CH3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−NHC(O)CH3又は−N(CH3)C(O)CH3である1個から3個の置換基で場合によっては置換されているフェニルであり;
HetLは、(i)ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピラジニルからなる群から選択される5又は6員の複素環式芳香環(ここで該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−CN、−C1−4アルキル、−OC1−4アルキル、−OH又は(CH2)1−2C(O)N(C1−3アルキル)2である1個から3個の置換基で場合によっては置換されている)、(ii)2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、(iii)4−シアノ−2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、(iv)1−(C1−4アルキル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル又は(v)1−{[(ジ−C1−3アルキルアミノ)カルボニル]メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルであり;
R5は、
Y1及びY2は、−H、−Cl、−Br、−F、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−CF3、−OCF3、−CO2CH3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、−NHC(O)CH3及び−N(CH3)C(O)CH3からなる群からそれぞれ独立に選択され;
Y3は、−H、−Cl、−Br、−F、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−CF3、−SO2CH3、−C(O)NH(CH3)又は−C(O)N(CH3)2である);
R6は、−Hであり;
R7は、−H又は−C1−3アルキルである)。 - 式IIの化合物である、請求項5に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
R1は、−C1−4アルキルであり;
R2及びR3は、それぞれ独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
R4は、−H、−C1−4アルキル、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(RC)RD、−C(O)N(RC)RD;−C(O)RA、−CO2RA、−SRA、−S(O)RA、−SO2RA又は−SO2N(RA)RBであり;
R5は、−CH2−RKであり、ここでRKは、
(A)式:
Y1及びY2は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−CN、−CO2H、−CO2−C1−4アルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2、−NHC(O)−C1−4アルキル及び−N(C1−4アルキル)C(O)−C1−4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Y3は、−H、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、−C1−4フルオロアルキル、−SO2−C1−4アルキル、−C(O)−NH(C1−4アルキル)、−C(O)−N(C1−4アルキル)2又はHetBである);
R7は、−Hであり;
HetBは、N、O及びSから独立に選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する5又は6員の複素環式芳香環(該複素環式芳香環は、それぞれが独立に−C1−3アルキルである1個又は2個の置換基で場合によっては置換されている)であり;
各RAは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RBは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RCは、独立に−H又は−C1−4アルキルであり;
各RDは、独立に−H又は−C1−4アルキルであるか;あるいは、
RC及びRDは、これらの両方が結合するNと一緒に、これらの両方が結合するNを含有し、1又は2個のN原子、0又は1個のO原子及び0又は1個のS原子から独立に選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有する5又は6員の飽和複素環を形成する)。 - 請求項5に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩(式中、
R1は、−CH3、−CH2CH3又は−CH(CH3)2であり;
R2は、Hであり;
R3は、−CH3又は−CH2OHであり;
R4は、−H、−CH3、−C(O)N(H)CH3、−C(O)N(H)CH2CH3、−C(O)N(CH3)2、−N(CH3)SO2CH3、−N(CH2CH3)SO2CH3又は−SO2CH3であり;
R5は、4−フルオロベンジル又は3−クロロ−4−フルオロベンジルであり;
R6は、Hであり;
R7は、Hである)。 - 次の化合物からなる群から選択される化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−エチル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−ベンジル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−シクロヘキシル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−シアノエチル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−ヒドロキシエチル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−クロロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2,3,4−トリフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−メチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2−シアノベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−メチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−メトキシベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−メトキシルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(ベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロ−2−メトキシカルボニルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロ−2−メチルアミノカルボニルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2,3−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2,3−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2−メトキシベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(2−メチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3,4−ジメチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−トリフルオロメチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イルメチル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−アミノ−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−4−モルホリン−4−イル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−アミノ−2−ベンジル−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−4,10−ジヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−8−メチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]−ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−エトキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(+)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(−)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(6aR)−2−(4−フルオロベンジル)−12−ヒドロキシ−4−メチル-6a,7,8,9−テトラヒドロ−1H,6H−ピロロ[1’’,2’’:4’,5’]ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,11(2H)−ジオン;
(6aS)−2−(4−フルオロベンジル)−12−ヒドロキシ−4−メチル-6a,7,8,9−テトラヒドロ−1H,6H−ピロロ[1’’,2’’:4’,5’]ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,11(2H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチル−6−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチル−6−[(メチルチオ)メチル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチル−6−[(メチルスルホニル)メチル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ−[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(R)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,N,8−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
エチル2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキシレート;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,8−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−エチル−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−シクロプロピル−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−フルオロエチル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2,2−ジフルオロエチル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,N,8−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−エチル−10−ヒドロキシ−N,8-ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N−イソプロピル−N,8−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(モルホリン−4−イルカルボニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−[(4−アリルピペラジン−1−イル)カルボニル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−[(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)カルボニル]−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N,N,6−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,8−ジエチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−1,9−ジオキソ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,N,6−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−N,2−ビス(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソブチル−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−2−(2−フェニルエチル)−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(2-オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(モルホリン−4−イルメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ピロリジン−1−イルメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−{[エチル)メチル)アミノ]メチル}−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(2−オキソピペリジン−1−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(メチルチオ)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(メチルスルホニル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(フェニルチオ)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(フェニルスルホニル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[1−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)エチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−モルホリン−4−イルエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−アセチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
メチル[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]アセテート;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(5−オキソピロリジン−3−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(6S)−4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(6S)−4−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(6S)−4−アミノ−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルアセトアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,2−ジメチルプロパンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−(N’,N’−ジメチルカルボニルメチル)−2−メチルプロパンアミド;
[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(2−オキソピペリジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N’,N’−ジメチルエタンジアミド;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N’,N’−トリメチルエタンジアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N’,N’−トリメチルエタンジアミド;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N’−ジメチル尿素;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N’−メチル尿素;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N’−エチル尿素;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N’,N’−トリメチル尿素;
N’−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N−ジメチルエタンイミドアミド;
N’−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド;
N’−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N,N−ジメチルイミドホルムアミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2,5−ジメチル−1H−ピロル−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−4−フルオロ−10−ヒドロキシ−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアジナン−2−イル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]プロパン−2−スルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]エタンスルホンアミド;
N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−エチルメタンスルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−アリル−N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]メタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド;
N−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N2−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N2−(イソプロピルスルホニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド;
N2−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N2−(メタンスルホニル)−N1,N1−ジメチルグリシンアミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアジナン−2−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアジナン−2−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−[(6S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−エチルメタンスルホンアミド;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−ブロモ−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(メチルチオ)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(メチルスルホニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(イソプロピルスルホニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(シクロペンチルスルホニル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(エチルスルホニル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(イソプロピルスルホニル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(メチルアミノ)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2−オキソピリジニル−1(2H)−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2−オキソ−4−シアノピリジニル−1(2H)−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピリミジン−5−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピリジン−4−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(6-メトキシピリジン−3−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(6-メトキシピリジン−3−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
5−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(5-メチル−2−チエニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−[5−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピラジン−2−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ピリジン−2−イル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(3−オキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−1,2,4−トリアジン−5−イル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−[(4-メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセチル]−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−N,N,8−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−スルホンアミド;
S−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]ジエチルチオカルバメート;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(2,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−tert−ブチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−tert−ブチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−8−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−8−エチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(R)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(R)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−{[8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−6−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド;及び
6−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−エチル−1a,91−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[5’,6’]ピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−3,5(2H,6H)−ジオン。 - 次の化合物からなる群から選択される請求項8に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩:
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6,8−トリメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチル−6−(ヒドロキシメチル)−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9−(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−N,6−ジメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−エチル−10−ヒドロキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−N,N,6,−トリメチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−カルボキサミド;
N−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
N−[(6S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−[2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−4−イル]−N−エチルメタンスルホンアミド;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−4−(エチルスルホニル)−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6(S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−イソプロピル−6−メチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン;及び
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−エチル−6−ヒドロキシメチル−7,8−ジヒドロピラジノ[1’,2’:1,5]ピロロ[2,3−d]ピリダジン−1,9(2H,6H)−ジオン。
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