JP2007509149A - Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシピリドピロロピラジンジオン化合物 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Abstract
ヒドロキシ置換ピリドピロロピラジンジオン化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬である。1実施形態において、前記ジオン化合物は、式(I)の化合物である
[式中、a、b、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は明細書で定義の通りである。]。この化合物は、HIVによる感染の予防および治療ならびにAIDSの予防、発症遅延および治療において有用である。この化合物は、化合物自体であるいは製薬上許容される塩の形態で、HIV感染およびAIDSに対して使用される。この化合物およびその塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。
[式中、a、b、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は明細書で定義の通りである。]。この化合物は、HIVによる感染の予防および治療ならびにAIDSの予防、発症遅延および治療において有用である。この化合物は、化合物自体であるいは製薬上許容される塩の形態で、HIV感染およびAIDSに対して使用される。この化合物およびその塩は、適宜に他の抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンと組み合わせて、医薬組成物中の成分として用いることができる。
Description
本願は、2003年10月20日出願の米国暫定出願第60/512678号(当該出願の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。)の恩恵を主張するものである。
本発明は、ヒドロキシ−置換ピリドピロロピラジンジオン化合物およびそれの製薬上許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのHIVインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HTVによる感染の予防または治療、ならびにAIDSの治療、発症遅延または予防に有用である。
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊(後天性免疫不全症侯群;AIDS)ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、LAV、HTLV−IIIまたはARVとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトT−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるHIV複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスDNAのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスDNA配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスDNAの3′末端からの2個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスDNAの凹状3′OH末端の共有結合的結合という3段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。このプロセスにおける第4の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
HIVのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にpol遺伝子が存在することがわかる[Ratner et al., Nature, 1985, 313: 277]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびHIVプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える[Toh et al., EMBO J. 1985, 4: 1267; Power et al., Science, 1986, 231: 1567; Pearl et al., Nature, 1987, 329: 351]。これら3種類の酵素はいずれも、HIVの複製において必須であることが明らかになっている。
HIV複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、AIDSおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、これらにはアジドチミジン(AZT)およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬である。インビトロでのインテグラーゼおよび細胞でのHIV複製の阻害は、HIV感染細胞でのインビトロでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、HIVインテグラーゼおよびHIV複製の非常に特異的な阻害である。
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
US5294620には、アンギオテンシンII拮抗薬活性を有するある種の1,6−ナフチリジン−2−オン誘導体が開示されている。
US6380249、US6306891およびUS6262055には、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用な2,4−ジオキソ酪酸類および酸エステルが開示されている。
WO 01/00578には、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用な1−(芳香族−またはヘテロ芳香族−置換)−3−(ヘテロ芳香族置換)−1,3−プロパンジオン類が開示されている。
US2003/0055071およびWO 02/30930には、HIVインテグラーゼ阻害薬としてのある種の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド類であって、カルボキサミド窒素が直接または間接に、フェニルまたは炭素環に縮合しているフェニルに結合しているものが開示されている。WO 02/30426には、HIVインテグラーゼ阻害薬としての別の群の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド類であって、カルボキサミド窒素が直接または間接に複素環に結合しているものが開示されている。WO 02/055079には、HIVインテグラーゼ阻害薬としてのさらに別の群の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド類であって、カルボキサミド窒素が複素環環系の一部であるものが開示されている。
WO 02/036734には、HIVインテグラーゼ阻害薬としてのある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトン類が開示されている。これらのケトンには、ある種の1−アリール−1−(ポリ)アザナフチレニルメタノン類および1−複素環−1−(ポリ)アザナフチレニルメタノン類などがある。キノリニル、ナフチリジニルおよびキノキザリニルが、そのケトン類における好適な(ポリ)アザナフタレニル基として開示されている。
WO 03/35076には、HIVインテグラーゼ阻害薬としてのある種の5,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボキサミド類が開示されており、WO 03/35077にはHIVインテグラーゼ阻害薬としてのある種のN−置換5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキサミド類が開示されている。
WO 03/077857には、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用であるN−(置換ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド類が開示されている。
WO 03/062204には、HIVインテグラーゼ阻害薬として有用であるある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類が開示されている。
本発明は、ヒドロキシ−置換ピリドピロロピラジンジオン化合物に関する。これらの化合物およびそれの製薬上許容される塩は、他のHIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式Iの化合物およびそれの製薬上許容される塩を含む。
環中の結合「a」は、単結合または二重結合であり;
環中の結合「b」は、単結合または二重結合であり;ただし、結合「b」が二重結合である場合には、R7およびR8はいずれも非存在であり;
AおよびBのうちの一方はNであり、AおよびBのうちの他方はCであり;
R1は−C1−6アルキル−RJであり、RJは
(A)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に、
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Re、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Re、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)COO)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良い。];または
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R2は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキルまたは
(4)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換された−C1−6アルキル
であり;
R3は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、−O−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−S−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(SO2Rc)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(Ra)Rb、
(7)−SO2N(Ra)Rb、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)Rb、
(10)−C2−5アルキニル、
(11)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)Rb、
(12)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2−5アルキニル−CH2S(O)nRc、
(14)−RK、
(15)RKで置換された−C1−6アルキル、
(16)RKで置換された−C1−6ハロアルキル、
(17)−C1−6アルキル−O−RK、
(18)−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−RK、
(19)−C1−6アルキル−S(O)n−RK、
(20)−C1−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−RK、
(21)−C1−6アルキル−N(Ra)−RK、
(22)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(23)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−ORK[ただし、前記−N(Ra)−部分および前記−ORK部分は、両方が前記−C1−6アルキル−部分の同一炭素に結合しているわけではない。]、
(24)−C1−6アルキル−C(=O)−RK、
(25)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−RK、
(26)−C1−6アルキル−N(Ra)C(=O)−RK、
(27)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(28)−C1−6アルキル−N(Ra)−S(O)nRK、
(29)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRK、
(30)ハロゲン、
(31)−C(=O)N(Rd)Re、
(32)−C(=O)N(Ra)ORb、
(33)−CN、
(34)−N(Ra)C(=O)Rb、
(35)−N(Ra)CO2Rc、
(36)−N(Ra)SO2Rc、
(37)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Ra)Rb、
(38)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Rd)Re、
(39)−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、
(40)−N=C(Ra)N(Ra)Rb、
(41)−N=C−N=C[N(Ra)Rb]−N(Ra)Rb、
(42)−SRc、
(43)−S(O)Rc、
(44)−SO2Rcまたは
(45)−SO2N(Ra)Rb
であり;
RKは、
(i)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)Ra、−C1−6アルキル−CO2Rc、−C1−6アルキル−S(O)nRc、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和またはモノ不飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルまたはオキソである1〜5個の置換基で置換されていても良く;
(b)アリールまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、ベンゼン環と縮合していても良く;前記縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキルで置換された−C3−8シクロアルキル、
(5)アリールで置換された−C1−6アルキル[前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いアリール
であり;
R5は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbもしくは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−6アルキル
であり;
R6は、−H、−C1−6アルキル、RLまたは−C1−6アルキル−RLであり;RLは、
(A)それぞれが独立に
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良いアリール;
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。];または
(C)それぞれが独立に−C1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い−C3−8シクロアルキル
であり;
R7は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)またはチオキソ(=S)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−8シクロアルキルを形成しており;
R8は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−8シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5が、それぞれ結合している環炭素原子および結合「b」とともに、
(i)ベンゼン環または1または2個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環[前記縮合環は、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]または
(ii)C3−6シクロアルカン環
を形成しており;
各RaおよびRbは独立に、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは独立に、−C1−6アルキルであり;
各RdおよびReは、それら両方が結合しているN原子とともに、RdおよびReに結合している窒素以外に、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を有していても良い4〜7員飽和複素環を形成しており;前記のSは酸化されてS(O)またはS(O)2となっていても良く;前記飽和複素環は、1または2個のC1−6アルキル基で置換されていても良く;
各nは独立に、0、1または2に等しい整数である。
本発明の第1の実施形態には、下記式IIの化合物およびそれの製薬上許容される塩が含まれる。
環中の結合「a」は単結合または二重結合であり;
環中の結合「b」は、単結合または二重結合であり;
R3は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、−O−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−S−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(SO2Rc)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(Ra)Rb、
(7)−SO2N(Ra)Rb、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)Rb、
(10)−C2−5アルキニル、
(11)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)Rb、
(12)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2−5アルキニル−CH2S(O)nRc、
(14)−RK、
(15)RKで置換された−C1−6アルキル、
(16)RKで置換された−C1−6ハロアルキル、
(17)−C1−6アルキル−O−RK、
(18)−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−RK、
(19)−C1−6アルキル−S(O)n−RK、
(20)−C1−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−RK、
(21)−C1−6アルキル−N(Ra)−RK、
(22)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(23)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−ORK[ただし、前記−N(Ra)−部分および前記−ORK部分は、両方が前記−C1−6アルキル−部分の同一炭素に結合しているわけではない。]、
(24)−C1−6アルキル−C(=O)−RK、
(25)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−RK、
(26)−C1−6アルキル−N(Ra)C(=O)−RK、
(27)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(28)−C1−6アルキル−N(Ra)−S(O)nRK、
(29)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRK、
であり;
RKは、
(i)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)Ra、−C1−6アルキル−CO2Rc、−C1−6アルキル−S(O)nRc、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和またはモノ不飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルまたはオキソである1〜5個の置換基で置換されていても良く;
(b)アリールまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、ベンゼン環と縮合していても良く;前記縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R4は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
R5は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
R6は、−H、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルキル−RLであり;RLは、
(A)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。]
である。
本発明はまた、式Iまたは式IIの化合物を含む医薬組成物ならびにこのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、AIDSの治療方法、AIDS発症の遅延方法、AIDSの予防方法、HIV感染の予防方法、ならびにHIV感染の治療方法を含むものである。
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲でさらに詳細に説明されるか、あるいはそれらから明らかになろう。
発明の詳細な説明
本発明は、上記式Iのヒドロキシ−置換ピリドピロロピラジンジオン類を含むものであり、これらは1小群として上記式IIによって包含される化合物を含む。これらの化合物およびその製薬上許容される塩は、HIVインテグラーゼ阻害薬である。本発明の第2の実施形態は、R1が、−C1−4アルキル−RJであり;RJが、それぞれ独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;
他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである(すなわち、式Iで定義の通りである。)式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明は、上記式Iのヒドロキシ−置換ピリドピロロピラジンジオン類を含むものであり、これらは1小群として上記式IIによって包含される化合物を含む。これらの化合物およびその製薬上許容される塩は、HIVインテグラーゼ阻害薬である。本発明の第2の実施形態は、R1が、−C1−4アルキル−RJであり;RJが、それぞれ独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;
他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである(すなわち、式Iで定義の通りである。)式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第3の実施形態は、R1が第2の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第4の実施形態は、R1が−(CH2)1−3−フェニルであり;前記フェニルは、それぞれが独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Reまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Reまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第5の実施形態は、R1が第4の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第6の実施形態は、R1が−(CH2)1−3−フェニルであり;前記フェニルが、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良く;他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第7の実施形態は、R1が第6の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第8の実施形態は、R1が−CH2−フェニルであり;前記フェニルが、それぞれが独立にメチル、メトキシ、フッ素、臭素または塩素である1または2個の置換基で置換されており;他の全ての可変要素が上記で最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第9の実施形態は、R1が第8の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第10の実施形態は、R1が
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)メトキシ、
(5)エトキシ、
(6)−CF3、
(7)フッ素、
(8)臭素、
(9)塩素、
(10)−CN、
(11)−S−CH3または
(12)フェニル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第11の実施形態は、R1が第10の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第12の実施形態は、R1が4−フルオロベンジルまたは3−クロロ−4−フルオロベンジルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第13の実施形態は、R1が第12の実施形態で定義の通りであり、他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第14の実施形態は、R1が4−フルオロベンジルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第15の実施形態は、R1が第14の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第16の実施形態は、R2が
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbのいずれかで置換された−C1−4アルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、または式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbのいずれかで置換された−C1−4アルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、または式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第17の実施形態は、R2が第16の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態または式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第18の実施形態は、R2が−Hまたは−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R2は−Hまたは−C1−3アルキルである。本実施形態の別の態様では、R2は−Hである。
本発明の第19の実施形態は、R2が−Hまたは−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R2は−Hまたは−C1−3アルキルである。本実施形態の別の態様では、R2は−Hである。
本発明の第20の実施形態は、R3が、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(3)−CO2Rc、
(4)−C(=O)N(Ra)Rb、
(5)−RK、
(6)RKで置換された−C1−4アルキル、
(7)−C1−4アルキル−O−RK、
(8)−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−RK、
(9)ハロゲン、
(10)−C(=O)N(Rd)Re、
(11)−C(=O)N(Ra)ORb、
(12)−CN、
(13)−N(Ra)C(=O)Rb、
(14)−N(Ra)CO2Rc、
(15)−N(Ra)SO2Rc、
(16)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Ra)Rb、
(17)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Rd)Re、
(18)−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、
(19)−SRc、
(20)−S(O)Rcまたは
(21)−SO2Rc
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(3)−CO2Rc、
(4)−C(=O)N(Ra)Rb、
(5)−RK、
(6)RKで置換された−C1−4アルキル、
(7)−C1−4アルキル−O−RK、
(8)−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−RK、
(9)ハロゲン、
(10)−C(=O)N(Rd)Re、
(11)−C(=O)N(Ra)ORb、
(12)−CN、
(13)−N(Ra)C(=O)Rb、
(14)−N(Ra)CO2Rc、
(15)−N(Ra)SO2Rc、
(16)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Ra)Rb、
(17)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Rd)Re、
(18)−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、
(19)−SRc、
(20)−S(O)Rcまたは
(21)−SO2Rc
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第21の実施形態は、R3が、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(3)−C(=O)(Ra)Rb、
(4)−RK、
(5)RKで置換された−C1−4アルキル、
(6)−C1−4アルキル−O−RKまたは
(7)−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−RK
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(3)−C(=O)(Ra)Rb、
(4)−RK、
(5)RKで置換された−C1−4アルキル、
(6)−C1−4アルキル−O−RKまたは
(7)−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−RK
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第22の実施形態は、R3が第21の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第23の実施形態は、R3の定義におけるRKが、
(i)それぞれが独立に−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4ハロアルキル、−C1−4アルキル−N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)Ra、−C1−4アルキル−CO2Rc、−C1−4アルキル−S(O)nRc、−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)R、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル;
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルまたはオキソである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(b)フェニルまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキルまたは−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル(あるいは、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキルまたは−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル)である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(i)それぞれが独立に−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4ハロアルキル、−C1−4アルキル−N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)Ra、−C1−4アルキル−CO2Rc、−C1−4アルキル−S(O)nRc、−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)R、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル;
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルまたはオキソである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(b)フェニルまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキルまたは−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル(あるいは、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキルまたは−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル)である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第24の実施形態は、R3の定義におけるRKが第23の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
第23および第24の実施形態のそれぞれの1態様において、
(ii)における前記飽和複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択され;
前記HetA置換基は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され;
(iii)における前記ヘテロ芳香族環は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される。
(ii)における前記飽和複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、チアジアゼパニル、ジチアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択され;
前記HetA置換基は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択され;
(iii)における前記ヘテロ芳香族環は、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される。
本発明の第25の実施形態は、R3が、(1)−H、(2)−C1−3アルキル、(3)−CH2CH2OH、(4)−C(CH3)2OH、(5)−CO2CH3、(6)−C(=O)NH2、(7)−C(=O)NH(CH3)、(8)−C(=O)N(CH3)2、(9)それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2またはSO2NH(CH3)である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル、(10)オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]、
本発明の第26の実施形態は、R3が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、フェニル、オキサジアゾリル(メチルで置換されていても良い。)、塩素、臭素、
本発明の第27の実施形態は、R3が−Hまたは−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R3は−Hまたは−C1−3アルキルである。本実施形態の1態様では、R3は−Hである。
本発明の第28の実施形態は、R3が−Hまたは−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R3は−Hまたは−C1−3アルキルである。本実施形態の1態様では、R3は−Hである。
本発明の第29の実施形態は、R2が−Hであり、R3が−Hまたは−C1−3アルキルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「a」は単結合である。
本発明の第30の実施形態は、R2およびR3がいずれも−Hであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「a」は単結合である。
本発明の第31の実施形態は、R2およびR3がいずれも−Hであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「a」は単結合である。
本発明の第32の実施形態は、R6が−H、−C1−4アルキル、RLまたは−C1−4アルキル−RLであり;RLが、
(A)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良い。];
(B)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキルまたは−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]または
(C)それぞれが独立に−C1−4アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い−C3−7シクロアルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(A)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良い。];
(B)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキルまたは−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]または
(C)それぞれが独立に−C1−4アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い−C3−7シクロアルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第33の実施形態は、R6が、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(4)オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]、
(5)−C3−5シクロアルキル、
(6)−(CH2)1−3−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(7)−(CH2)1−3−HetC[前記HetCは、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環はそれぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]または
(8)−(CH2)1−3−C3−5シクロアルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(4)オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]、
(5)−C3−5シクロアルキル、
(6)−(CH2)1−3−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(7)−(CH2)1−3−HetC[前記HetCは、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環はそれぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]または
(8)−(CH2)1−3−C3−5シクロアルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第34の実施形態は、R6が、(1)−H、(2)メチル、(3)エチル、(4)フェニル、(5)ピリジニル、(6)シクロプロピル、(7)−CH2−フェニルまたは−CH2CH2−フェニルであり;前記フェニルが、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモまたはクロロ、(8)−CH2−ピリジニルまたは(9)−CH2−シクロプロピルである1または2個の置換基で置換されていても良く;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第35の実施形態は、R6が、−H、−C1−4アルキルまたは−(CH2)1−3−フェニルであり;前記フェニルが、それぞれが独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良く;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良く;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第36の実施形態は、R6が第35の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、前記化合物は第36の実施形態で定義の通りであるが、ただし、R6が−(CH2)1−3−フェニルであって、前記フェニルが上記のように置換されていても良い場合に、AはNであり、BはCである。
本発明の第37の実施形態は、R6が、−H、−C1−4アルキルまたは
Y1およびY2がそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)メトキシ、
(5)エトキシ、
(6)−CF3、
(7)フッ素、
(8)臭素、
(9)塩素、
(10)−CN、
(11)−S−CH3または
(12)フェニル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第38の実施形態は、R6が第37の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかに定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、前記化合物は第38の実施形態で定義の通りであり、ただし、R6が定義されたベンジル基である場合、AはNであり、BはCである。
本発明の第39の実施形態は、R6が、−H、−C1−4アルキルまたは4−フルオロベンジルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、前記化合物は第39の実施形態で定義の通りであるが、ただし、R6が4−フルオロベンジルの場合、AはNであり、BはCである。
本発明の第40の実施形態は、R6が−Hまたは−C1−6アルキルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R6は−Hまたは−C1−4アルキルである。
本発明の第41の実施形態は、R6が−Hまたは−C1−6アルキルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、R6は−Hまたは−C1−4アルキルである。
本発明の第42の実施形態は、R4が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−4アルキル、
(4)−C3−7シクロアルキルで置換された−C1−4アルキル、
(5)フェニルで置換された−C1−4アルキル[前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル
であり;
R5が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbまたは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−4アルキル
であり;
R7が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
R8が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子と、および結合「b」とともに
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いベンゼンまたはピリジン環または
(ii)C3−6シクロアルカン環
を形成しており;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−4アルキル、
(4)−C3−7シクロアルキルで置換された−C1−4アルキル、
(5)フェニルで置換された−C1−4アルキル[前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル
であり;
R5が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbまたは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−4アルキル
であり;
R7が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
R8が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子と、および結合「b」とともに
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いベンゼンまたはピリジン環または
(ii)C3−6シクロアルカン環
を形成しており;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素および結合「b」とともに形成している環は、式Iの化合物の3環核に縮合しており、この環上の1以上の適宜の置換基は、1以上の縮合していない環原子に結合している。
本発明の第43の実施形態は、R4が、(1)−H、(2)−C1−3アルキル、(3)−(CH2)2−3OH、(4)−CH2−SCH3、(5)−CH2−SO2CH3、(6)−CH2−N(H)SO2CH3、(7)−CH2−N(CH3)SO2CH3、(8)−(CH2)1−3−C3−5シクロアルキル、(9)−(CH2)1−3−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、(10)−CO2CH3、(11)−C(=O)NH2、(12)−C(=O)NH(CH3)、(13)−C(=O)N(CH3)2、
R5が、(1)−H、(2)−C1−3アルキル、(3)−(CH2)1−2−C(=O)NH2、(4)−(CH2)1−2−C(=O)NH(CH3)、(5)−(CH2)1−2−C(=O)N(CH3)2、
R7が、−Hまたはメチルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており;あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−5シクロアルキルを形成しており;
R8が、−Hまたはメチルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−5シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子および結合「b」とともに、
(i)それぞれが独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1〜3個の置換基で置換されていても良いベンゼンまたはピリジン環または
(ii)シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであるシクロアルカン環
を形成しており;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第44の実施形態は、R4が−Hまたは−C1−3アルキルであり;R5が−Hまたは−C1−3アルキルであり;R7およびR8が、結合「b」が単結合である場合にはいずれも−Hであり、結合「b」が二重結合である場合にはいずれも非存在であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「b」は単結合である。
本発明の第45の実施形態は、R4およびR5のうちの一方が−Hであり;R4およびR5のうちの他方が−Hまたは−C1−3アルキルであり;R7およびR8が、結合「b」が単結合である場合にはいずれも−Hであり、結合「b」が二重結合である場合にはいずれも非存在であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「b」は単結合である。本実施形態の別の態様では、R4およびR5はいずれも−Hである。
本発明の第46の実施形態は、R4およびR5がいずれも−Hであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであり、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、環中の結合「b」は単結合である。
本発明の第47の実施形態は、式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。R2、R3、R4およびR5がいずれも−Hであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の他の前記実施形態のいずれかで定義の通りである。本実施形態の1態様では、結合「a」および結合「b」はいずれも単結合である。
本発明の第48の実施形態は、全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであり、ただしR2、R3、R4およびR5が全て同一であって(すなわち、それらが全て−Hであるか、あるいは全てメチルであるように全て同一の−C1−6アルキル基である場合)、R6が−C1−6アルキル−RLである場合、AがNであり、BがCである式IIの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第49の実施形態は、下記式IAの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第50の実施形態は、下記式IBの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−6アルキル、
(4)−C3−8シクロアルキルで置換された−C1−6アルキル、
(5)アリールで置換された−C1−6アルキル[前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いアリール
であり;
R5は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbまたは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−6アルキル
であり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである。本実施形態の態様には、式IBの化合物が直前に定義の通りであり;可変要素R1、R2、R3、R4、R5およびR6のうちの1以上の定義が、式Iの化合物の前記実施形態のいずれかからの定義と置き換わっているものなどがある。
本発明の第51の実施形態は、下記式ICの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第52の実施形態は、下記式IDの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第53の実施形態は、下記式IIAの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第54の実施形態は、下記式IIBの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第55の実施形態は、各RaおよびRbが独立に−Hまたは−C1−4アルキルであり;各Rcが独立に、−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物である。
本発明の第56の実施形態は、各RaおよびRbが独立に−Hまたは−C1−4アルキルであり;各Rcが独立に、−C1−4アルキルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物である。
本発明の第57の実施形態は、各RaおよびRbが独立に−H、メチルまたはエチルであり;各Rcが独立にメチルまたはエチルであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物である。
本発明の第58の実施形態は、各RaおよびRbが独立に−H、メチルまたはエチルであり;各Rcが独立にメチルまたはエチルであり;他の全ての可変要素が第1の実施形態で定義の通りであるか、あるいは式IIの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式IIの化合物である。
第57および第58の各実施形態の1態様において、各RaおよびRbは独立に−Hまたはメチルであり;各Rcはメチルである。
本発明の第59の実施形態は、各RdおよびReがそれら両方が結合しているN原子とともに、RdおよびReに結合している窒素以外に、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を有していても良い4〜6員飽和複素環を形成しており;前記Sは、酸化されてS(O)またはS(O)2となっていても良く;前記飽和複素環は、C1−4アルキル基で置換されていても良く;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物である。
本発明の第60の実施形態は、各RdおよびReがそれら両方が結合しているN原子とともに、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−1−ピペラジニル、4−モルホリニルおよび4−チオモルホリニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;他の全ての可変要素が最初に定義の通りであるか、あるいは式Iの化合物の前記実施形態のいずれかで定義の通りである式Iの化合物である。
本発明の第1の分類には、R1が第2の実施形態で定義の通りであり;R2が第16の実施形態で定義の通りであり;R3が第20の実施形態で定義の通りであり;RKが第23の実施形態で定義の通りであり;R4、R5、R7およびR8がそれぞれ、第42の実施形態で定義の通りであり;R6が第32の実施形態で定義の通りであり;各RaおよびRbが第56の実施形態で定義の通りであり;各RdおよびReが第59の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の第2の分類には、R1が第4の実施形態で定義の通りであり;R2が−Hまたは−C1−3アルキルであり;R3が第25の実施形態で定義の通りであり;R4、R5、R7およびR8がそれぞれ、第43の実施形態で定義の通りであり;R6が第33の実施形態で定義の通りであり;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の第3の分類には、R1が−CH2−フェニルであり;前記フェニルがそれぞれが独立にメチル、メトキシ、フッ素、臭素または塩素である1または2個の置換基で置換されており;
R2が−Hであり;
R3が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、フェニル、オキサジアゾリル(メチルで置換されていても良い。)、塩素、臭素、
R2が−Hであり;
R3が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、フェニル、オキサジアゾリル(メチルで置換されていても良い。)、塩素、臭素、
、−C(=O)N(CH3)OCH3、CN、−N(CH3)C(=O)CH3、−N(CH3)CO2CH3、−N(CH3)CO2CH2CH3、−N(CH3)SO2CH3、−N(CH3)C(=O)C(=O)N(CH3)2、−SCH3、−S(O)CH3または−SO2CH3であり;
R4が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−(CH2)2OH、−CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、
R4が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−(CH2)2OH、−CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、
R5が、−H、メチル、−CH2−C(=O)NH(CH3)または−CH2−C(=O)N(CH3)2であり;
R6が、(1)−H、(2)メチル、(3)エチル、(4)フェニル、(5)ピリジニル、(6)シクロプロピル、(7)−CH2−フェニルまたは−CH2CH2−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、臭素または塩素である1または2個の置換基で置換されていても良い。]、(8)−CH2−ピリジニルまたは(9)−CH2−シクロプロピルであり;
R7が、−Hまたはメチルであるか;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており;あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、シクロプロピルを形成しており;
R8が、−Hまたはメチルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、シクロプロピルまたはシクロペンチルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子および結合「b」とともに、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1または2個の置換基で置換されていても良いベンゼン環を形成しており;他の全ての可変要素が最初に定義の通りである式Iの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の第4の分類には、下記式IIIの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
X1およびX2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)メトキシ、
(5)エトキシ、
(6)−CF3、
(7)フッ素、
(8)臭素、
(9)塩素、
(10)−CN、
(11)−S−CH3または
(12)フェニル
であり;
R2は、−H、メチルまたは(CH2)1−2C(=O)N(CH3)2であり;
R3は、−H、メチルまたは(CH2)1−2N(CH3)−OCH3であり;
R4およびR5はそれぞれ独立に、−Hまたはメチルであり;
R6は、−H、−C1−4アルキルまたは
Y1およびY2はそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)メチル、
(3)エチル、
(4)メトキシ、
(5)エトキシ、
(6)−CF3、
(7)フッ素、
(8)臭素、
(9)塩素、
(10)−CN、
(11)−S−CH3または
(12)フェニル
である。
この分類の1形態は、式IIIの化合物およびそれの製薬上許容される塩であって、R2、R3、R4およびR5がいずれも同一であって、R6が第4の分類で定義のベンジル基である場合には、AがNであり、BがCであるものである。
第4の分類の1小分類には、下記式IIIAの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
、X1、X2およびR6はそれぞれ、式IIIで上記にて定義の通りである。この小分類の1形態では、R6が式IIIで定義のベンジル基である場合、AはNであり、BはCである。
第4の分類の別の小分類には、下記式IIIBの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
第4の分類の別の小分類には、下記式IIICの化合物およびそれの製薬上許容される塩などがある。
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3−クロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2,8−ビス(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−エチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;および
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第62の実施形態は、下記の実施例16〜106に記載の化合物;2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ブロモ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチルチオ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;および2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチルスルホニル−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンからなる群から選択される化合物または製薬上許容される塩である。本実施形態の1態様では、化合物またはそれの製薬上許容される塩は、実施例16〜106に記載の化合物からなる群から選択される。
理解しておくべき点として、本発明の別の実施形態には、含まれる可変要素(例:R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8)のうちの2個もしくは3個またはそれ以上のそれぞれが独立に、式Iの化合物の実施形態または上記の当該実施形態の態様のいずれかにおけるそれの定義に従って定義される式I、IA、IB、ICおよびIDのいずれかの化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。式I、IA、IB、ICおよびIDのそれぞれにおけるこれら可変要素のいずれかおよび全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態であるが、ただし当然のことながら、安定な化合物を与えないと考えられる組み合わせは除く。
同様に、本発明の別の実施形態には、含まれる可変要素(例:R1、R2、R3、R4、R5およびR6)のうちの2個もしくは3個またはそれ以上のそれぞれが独立に、式IIの化合物の実施形態または上記の当該実施形態の態様のいずれかにおけるこれの定義に従って定義される、あるいは上記の式Iの化合物の前記分類のいずれかまたはその分類の小分類でのその定義に従って定義される、式II、IIAおよびIIBのいずれかの化合物などがあるが、これらに限定されるものではないことは明らかである。式II、IIAおよびIIBのそれぞれにおけるこれら可変要素のいずれかおよび全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態である。
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
(a)治療上有効量の本発明の化合物(式I、IA、IB、IC、ID、II、IIA、IIB、III、IIIAまたはIIIBの化合物あるいは上記で記載のいずれかの具体的な化合物)および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
(b)治療上有効量の本発明の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで(例えば混合)製造される取得物を含む医薬組成物。
(c)HIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のHIV感染/AIDS治療薬をさらに含む(a)または(b)の医薬組成物。 (d)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である(c)の医薬組成物。
(e)治療上有効量の本発明の化合物および治療上有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染/AIDS治療薬である、HIVインテグラーゼを阻害し、HIVによる感染を治療もしくは予防し、あるいはAIDSを予防、治療もしくは発症遅延する上で有用な組み合わせ剤。
(f)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である(e)の組み合わせ剤。
(g)HIVインテグラーゼの阻害を必要とする被験者でのHIVインテグラーゼを阻害する方法であって、前記被験者に治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法。
(h)HIVによる感染の予防または治療を必要とする被験者でのHIVによる感染を予防または治療する方法であって、前記被験者に治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法。
(i)前記式(I)の化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス薬と併用して投与する(h)の方法。
(j)AIDSの予防、治療または発症遅延を必要とする被験者でのAIDSを予防、治療または発症遅延させる方法であって、前記被験者に治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法。
(k)前記化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス薬と併用して投与する(j)の方法。
(l)HIVインテグラーゼの阻害を必要とする被験者でのHIVインテグラーゼを阻害する方法であって、前記被験者に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
(m)HIVによる感染の予防または治療を必要とする被験者でのHIVによる感染を予防または治療する方法であって、前記被験者に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
(n)AIDSの予防、治療または発症遅延を必要とする被験者でのAIDSを予防、治療または発症遅延する方法であって、前記被験者に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
本発明は、(a)HIVプロテアーゼの阻害、(b)HIVによる感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSの予防、治療または発症遅延において、(i)使用される、(ii)医薬品として使用される、または(iii)医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と併用しても良い。
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の実施形態あるいはその態様または形態もしくは下位形態のいずれかの化合物である、上記(a)〜(n)に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。
組成物、組み合わせおよび方法について記載した前記実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形態で使用しても良い。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を指す。従って、例えば「C1−6アルキル」(または「C1〜C6アルキル」)は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体の全てならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。ここで別の例として、「C1−4アルキル」とは、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
「−アルキル−」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキレン(あるいは「アルカンジイル」)を指す。従って、例えば「−C1−6アルキル−」は、C1〜C6の直鎖または分岐のアルキレンを指す。本発明に関して特に興味深いアルキレンの群は、−(CH2)1−6−であり、特に興味深い小群には−(CH2)1−4−、−(CH2)1−3−、−(CH2)1−2−および−CH2−などがある。アルキレン−CH(CH3)−も興味深い。
「アルケニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味する。従って、例えば「C2−6アルケニル」(または「C2〜C6アルケニル」)は、全てのヘキセニルおよびペンテニル異性体ならびに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニルおよびエテニル(またはビニル)を指す。
「−アルケニル−」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルケニレン(あるいは「アルケンジイル」)を指す。従って、例えば「−C2−6アルケニル−」は、C2〜C6の直鎖または分岐のアルケニレンを指す。
「アルキニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味する。従って、例えば「C2−6アルキニル」(または「C2〜C6アルキニル」)は、全てのヘキシニルおよびペンチニル異性体ならびに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニルおよびエチニル(またはアセチレニル)を指す。
「−アルキニル−」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有する直鎖もしくは分岐のアルキニレン(あるいは「アルキンジイル」)を指す。従って、例えば「−C2−5アルキニル−」は、C2〜C5の直鎖または分岐のアルキニレンを指す。
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)を指す。
「ハロアルキル」という用語は、1以上の水素原子がハロゲン(すなわち、F、Cl、Brおよび/またはI)で置き換わっている上記で定義のアルキル基を指す。ここで、例えば「C1−6ハロアルキル」(または「C1〜C6ハロアルキル」)は、1以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のC1〜C6の直鎖または分岐のアルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の(CH2)0−4CF3(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)などがある。
「アリール」という用語は、芳香族の単環式および多環式炭素環系を指し、その多環系での個々の炭素環は、縮合していても良く、あるいは単結合を介して互いに結合していても良い。好適なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明での使用に特に好適なアリール基の1小群は、フェニルおよびナフチルである。アリール基のさらに別の特に好適な小群は、フェニル自体である。
逆のことが明瞭に記載されていない限り、本明細書で引用の全ての範囲は両端を含むものである。例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、その環が1、2、3または4個のヘテロ原子を有することができることを意味している。さらに理解すべき点として、本明細書で引用のいずれの範囲も、この範囲中の全ての小領域をこの範囲内に包含するものである。ここで例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を有すると記載されている複素環は、それの態様として、2〜4個のヘテロ原子、3または4個のヘテロ原子、1〜3個のヘテロ原子、2または3個のヘテロ原子、1または2個のヘテロ原子、1個のヘテロ原子、2個のヘテロ原子などを有する複素環を含むものである。
いずれかの可変要素(例:Ra、RbまたはRc)がいずれかの構成部分または式Iまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのこの定義とは独立である。さらに、置換基および/または可変要素の組合せは、このような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
「置換」(例:「各アリールが1〜5個の置換基で置換されていても良い....」でのように)という用語には、そのような単一および複数の置換(同一箇所での複数置換を含む。)が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。逆のことが明瞭に記載されていない限り、指定の置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であって、安定な化合物を与えるのであれば、環(例:アリール、ヘテロ芳香族環または飽和複素環)中のいずれの原子上でも可能である。
「安定な」化合物とは、製造および単離が可能であり、構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的(例えば、被験者に対する治療的および予防的投与)での化合物の使用が可能なだけの期間にわたって実質的に未変化のままであることができる化合物である。
ある基の構造式における開いた結合の前にある
ヒドロキシ(−OH)置換基がヘテロ芳香族環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、本明細書において下記のヒドロキシピリジニル置換基で例示したように、実際にはこの置換基が、全体的にまたは部分的にケト型で存在する可能性があることは明らかである。
ヘテロ芳香族環の炭素原子上にヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが存在する化合物、互変異のケト型(すなわち、オキソ置換基)のみが存在する化合物、ならびにケト型とエノール型の両方が存在する化合物を含むことは明らかである。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、ある種の本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、立体異性体の混合物として、あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる可能性がある。単離されたものか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が、本発明の範囲に包含される。
当業者には理解されるように、本発明の化合物は、下記のもの:
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の予防もしくは治療、ならびにAIDSなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症遅延、あるいはHIV感染の予防または治療は、広範囲のHIV感染状態:症候性および無症候性の両方のAIDS、ARC(AIDS関連の合併症)ならびに実際のまたは可能性のあるHIVへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のHIVへの曝露後におけるHIVによる感染の治療において有用である。
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、HIVインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。このように、本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
本発明の化合物は、HIVリボヌクレアーゼH(RNaseH)の阻害薬としても作用し得る。ヒト免疫不全ウィルス1型(HIV−1)逆転写酵素(RT)は、RNA依存およびDNA依存ポリメラーゼおよびその酵素のRNaseH活性を用いて、細胞進入後におけるゲノムRNAの二本鎖プロウイルスDNAへの変換を触媒する。HIV−1RTは、p66およびp51ポリペプチドからなる不斉二量体である。RTの触媒活性は、p66サブユニットにおける離れた部位で行われる。すなわち、p66のN末端がRNA依存およびDNA依存DNAポリメラーゼ活性を触媒し、C末端のp15ドメインがRNaseH活性を触媒する。RNaseHは、逆転写においてRNA:DNAヘテロ二重鎖中間体のRNA鎖を開裂させる上で必要である。本発明の化合物は、HIV−1RTのRNaseHドメインに選択的に結合し、これを阻害することができる。当該化合物のRNaseH阻害活性は、シャウ−ライドらの報告(Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem. 2003, 278 (5): 2777-2780)に記載のアッセイのような当業界で公知の好適なアッセイを用いて測定することができる。従って本発明には、阻害を必要とする被験者でのHIVRNaseHの阻害方法であって、この被験者に対して有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する方法が含まれる。本発明にはさらに、HIVRNaseHを阻害する上で、(i)使用される、(ii)医薬として使用される、あるいは(iii)医薬製造において使用される本発明の化合物が含まれる。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない(例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない)塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、これらは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩(例:ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例:カルシウム塩またはマグネシウム塩)、ならびに4級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
HIV感染の予防または治療あるいはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む医薬組成物の単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内への注射もしくは注入法など)、吸入噴霧による投与、あるいは直腸投与することができる。
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびこれの別表現(例:化合物を「投与する」)はそれぞれ、この化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物を1以上の他の活性薬剤(例:HIV感染またはAIDSの治療に有用な抗ウィルス剤)と併用して提供する場合、「投与」およびこれの別表現はそれぞれ、当該化合物および他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
本明細書で使用される「被験者」(別途に「患者」とも称される場合がある)という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療または予防の対象となる疾患または状態の症状の改善または予防を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。本明細書においてこの用語には、HIVインテグラーゼおよび/またはRNaseHを阻害することで、求める応答を誘発するだけの活性化合物量も包含される。活性化合物(すなわち有効成分)を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、この化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、無菌注射製剤(例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液として)あるいは坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当業界で公知の方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、文献(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990;参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする。)に記載されている。
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で0.001〜1000mg/哺乳動物(例:ヒト)体重kg/日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、0.01〜500mg/kg/日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、0.1〜100mg/kg/日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分1.0〜500mg、特には有効成分1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mgおよび500mgを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
上記のように、本発明はさらに、HIV感染またはAIDSの治療または予防において有用な1以上の薬剤と本発明の化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後のいずれの時期であっても、有効量の1以上のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはHIV感染もしくはAIDSの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。好適な抗ウィルス薬には、下記の表に挙げたものなどがある。
US−2003−0055071A1(これの開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。)の表中に列記されたHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬も、本発明の化合物との併用に好適である。本発明の化合物とHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中およびUS−2003−0055071A1の表中のリストに限定されるものではなく、原則的にHIV感染またはAIDSの治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、HIV/AIDS抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集54版(Medical Economics Company, 2000)および58版(2004年)に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、本明細書において上記に記載のものと同じである。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、単一の組成物で一緒にあるいは別個に投与することができる。別個に投与する場合、一方の要素の投与を、他の薬剤の投与の前、それと同時またはそれの後とすることができる。
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
AIDS=後天性免疫不全症候群、
ARC=AIDS関連症候群、
BOCまたはBoc=t−ブチルオキシカルボニル、
CBZ=カルボベンゾキシ(別称として、ベンジルオキシカルボニル)、
DMF=ジメチルホルムアミド、
EDCまたはEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
ES−MS=電気スプレー質量分析、
Et=エチル、
EtOAc=酢酸エチル、
FT/APCI=フーリエ変換/大気圧化学的イオン化(質量分析)、
HIV=ヒト免疫不全ウィルス、
HOBTまたはHOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
HRMS=高分解能質量分析、
Me=メチル、
NMR=核磁気共鳴、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
ARC=AIDS関連症候群、
BOCまたはBoc=t−ブチルオキシカルボニル、
CBZ=カルボベンゾキシ(別称として、ベンジルオキシカルボニル)、
DMF=ジメチルホルムアミド、
EDCまたはEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
ES−MS=電気スプレー質量分析、
Et=エチル、
EtOAc=酢酸エチル、
FT/APCI=フーリエ変換/大気圧化学的イオン化(質量分析)、
HIV=ヒト免疫不全ウィルス、
HOBTまたはHOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
HRMS=高分解能質量分析、
Me=メチル、
NMR=核磁気共鳴、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。
結合「a」および「b」がいずれも単結合であり、A=NおよびB=Cである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的な製造方法を図式1に示したが、この方法では、ピペラジノン1−2およびジヒドロピリジノン1−1の溶媒(1,2−ジクロロベンゼン(通常好ましい)、エチレングリコール、アセトニトリルなど)中溶液を、マイクロ波オーブンで150〜250℃で加熱して、1−3を得る。反応の進行は、LC−MSによってモニタリングすることができる。必要なピペラジノン1−2は、ピペラジノンのアルキル化および適切に置換されたピペラジノン前駆体の環化のように、当業界で公知の各種経路によって製造することができる。ピペラジノン類の好適な製造方法は、文献に記載されている(″Syntheses and Transformations of Piperazinone Rings. A Review″Dinsmore, C. & Beshore D., Org. Prep. Proced. Int. 2002, 34: 367-404)。図式1〜9に示した三環式の目的の阻害薬の合成に必要な各種ピペラジノン類(すなわち、ピペラジノン1−2、2−2および5−1)の製造方法を、図式10パートA〜Fに示した。ジヒドロピリジノン1−4は、適切に置換されたβ−アミノエステルを3−クロロ−3−オキソプロピオン酸アルキルで処理し、次に塩基触媒環化を行うことで製造することができる(例えば、Deslongchamps, G. et al. Tetrahedron 1998, 54: 9043-54参照)。ヒドロキシピリジノン類は、ジアゾメタンで容易にO−メチル化することができる。
結合「a」および「b」がいずれも単結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式2に示した。この方法では、ピペラジノン2−2およびジヒドロピリジノン・トリフレート2−1の混合物を、無希釈で、あるいは好適な溶媒(例:エチレングリコール、1,2−ジクロロベンゼンまたはアセトニトリル)中の溶液として、マイクロ波オーブンにて150〜250℃で加熱して、2−3を得る。反応の進行はLC−MSによってモニタリングすることができる。必要なピペラジノン類およびジヒドロピリジノン類は、上記図式1の説明に記載の方法に従って製造することができる(下記の図式10も参照)。ヒドロキシジヒドロピリジノン2−4を無水トリフ酸で処理することで、トリフレート2−1を得ることができる。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式3に示した。この方法では、ピペラジノン1−2をジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて付加物3−2を得て、それを塩基存在下に環化させて3−3を得ることができる。エステル−アミド交換によって3−4が得られ、これを臭素化し、ヒドロキシ基を適切に保護することができる。次に、3−5上のアミド側鎖をアリル化することができ、得られた生成物3−6を、Pd触媒存在下に環化させて3−7とすることができる(Littke et al, J. Am. Chem. Soc., 2001, 6989)。3−7上の保護基を脱離させることで、目的の化合物3−8が得られる。
別法では、結合「a」および「b」のうちの一方または両方が二重結合である式Iによって包含される本発明の化合物は、好適な酸化剤による飽和類縁体の直接酸化を介して製造することができる。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式4に示した。この方法では、テトラヒドロピリドピロロピラジンジオン4−1(図式1に記載の方法に従って、1,2−ジクロロベンゼン中にてジヒドロピリジノン1−1をピペラジノンと反応させることで製造)をトルエンスルホニルクロライドで処理して、トシレート4−2を得る。中間体4−2は、適切な塩基およびアルキル化試薬で処理することで選択的にN−アルキル化することができる。あるいは、中間体4−1は、パラジウム触媒の存在下に相当するアリールブロマイドまたはヘテロアリールブロマイドでアリール化することができると考えられる(Steinhuebel, D et al Tet. Lett. 2004,3305)。4−3上の保護基をナトリウムアルコキシドのアルコール溶液によって脱離させることで、目的の化合物4−4を得る。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式5に示した。この方法では、適切に置換されたピペラジノン5−1をジエチルエトキシメチレンマロネートと反応させて付加物5−2を得て、これを塩基存在下に環化させて5−3を得ることができる。エステル5−3を加水分解し、得られた酸を適切な1級アミンとカップリングさせてアミド5−4を得る。中間体5−4上のヒドロキシ基を、例えば相当するメチルまたはベンジルエーテルとして保護する。臭素化によって、必要な臭化物5−5を得る。次に、5−5上のアミド側鎖をアリル化することができ、得られた生成物5−6をPd0触媒の存在下に環化させることができる(Littke et al J. Am. Chem. Soc., 2001, 6989)。アリル置換基上の置換基の性質に応じて、環化生成物5−7および5−8の混合物の比率は異なったものとなり得る。水素化/ヒドロキシル保護基の脱離によって目的の化合物5−9および/または5−10が得られ、これを分取高速液体クロマトグラフィーによって精製することができる。ベンジル保護基を用いる場合、同一操作で水素化/保護基脱離が同時に進行する。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式6に示した。この方法では、適切に置換された8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロピラジンカルボン酸エステル6−1をメチルエーテルまたはベンジルエーテルとして保護する。それを臭素化することで、必要なブロマイド6−2を得る。ブロマイド6−2をn−ブチルリチウムで処理し、次にシュウ酸ジアルキルを加えることで、相当するケトエステル6−3を得る。ウィティッヒ試薬(Ohsugi et al, Tetrahedron, 2003, 1859)またはテッベ試薬(Pine et al J Org Chem., 1985, 1212)などの適切なオレフィン化試薬と6−3を反応させることで、アルキリデンエステル6−4を得る。あるいは、適切なトリアルキルスタンニルアルケノエート(Zhang et al J Org Chem, 1990, 1857)を用いるパラジウム触媒カップリング(Levin et al Tet. Lett. 1993, 6211)によって、ブロマイド6−2をアルキリデンエステル6−4に直接変換することができると考えられる。得られたアルケノエート6−4を適切な1級アミンと反応させることで、三環式の中間体6−5を得た。ヒドロキシル基上の保護基を脱離することで、目的の化合物6−6を得る。三環式中間体6−5上のエステル基をさらに変換して適切なアミドとし、保護基を脱離させることで、生成物6−8を得る。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式7に示した。この方法では、適切に置換三環式エステル6−5を、二酸化マンガン(Brimble et al Aust. J. Chem., 1988, 1583)またはDDQなどの酸化剤で処理し、相当する不飽和三環式中間体7−1を得る。あるいは、アルキリデンエステル6−4をアンモニアで処理し、得られた付加/環化生成物を二酸化マンガンで酸化することで、中間体7−2を得る。7−2を塩基で処理し、次に適切なアルキル化試薬で処理することで、不飽和中間体7−1を得る。ヒドロキシル基上の保護基を脱離させることで、目的の化合物7−3を得る。三環式中間体7−1上のエステル基を適切ななアミドにさらに変換し、保護基を脱離させることで、生成物7−5を得る。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式8に示した。この方法では、適切に置換された三環式エステル7−1を加水分解して、相当する酸8−1とする。その酸をアンモニアとカップリングすることで、相当する1級アミド8−2を得る。このアミドを脱水することで、ニトリル8−3を得る(Carling et al, J. Med. Chem., 1997, 754)。ヒドロキシル基上の保護基を脱離させることで、目的の化合物8−4を得る。あるいは、酸8−1をアシルヒドラジンで処理することで、中間体8−5を得る。脱水試薬を用いてさらに変換を行うことで、相当するオキサジアゾール8−6を得て(Brain et al Tet. Lett., 1999, 3275)、保護基を脱離させることで生成物8−7を得る。中間体8−3上のニトリル基および中間体8−1上のカルボキシル基を、テトラゾール(Duncia et al, J. Org. Chem., 1991, 2395)、トリアゾール(Omodei-Sale et al, J. Med. Chem., 1983, 1187)、ピラゾールおよびイミダゾール(Young, et al J. Med. Chem., 2004, 2995)などの各種複素環に変換することができる。
結合「a」および「b」のうちの一方が二重結合であり、A=CおよびB=Nである式Iによって包含される本発明の化合物の一般的製造方法を図式9に示した。この方法では、ジフェニルホスホリルアジドおよびtert−ブタノールの混合物で処理して、適切に置換された三環式酸8−1を相当するアミノ誘導体9−1に変換する(Koskinen et al J Org Chem., 1993, 879)。得られたN−Bocアミノ三環式中間体9−1を適切なアルキルまたはアリールスルホニルハライドでスルホン化して、中間体9−2を得ることができると考えられる。トリフルオロ酢酸またはHClで処理することで、Boc保護基を脱離させる。適切な塩基の存在下に得られたスルホンアミドを適切なアルキル化試薬と反応させることで、最後から2番目の中間体9−3を得る。ヒドロキシル基上の保護基を脱離させることで、目的の化合物9−4を得る。さらに、9−1を塩基と反応させ、次に適切なアルキル化試薬の付加を行って、中間体9−5を得る。トリフルオロ酢酸またはHClで処理することで、Boc保護基を脱離させる。得られたアミンを酸無水物、アルキルイソシアネート、クロルギ酸アルキルなどの各種アシル化試薬と反応させることで、中間体9−6を得る。保護基を脱離させることで、生成物9−7を得る。
図式10のパートAに示した方法および文献(Choi et al., J. Med. Chem. 1999, 3647; Najman-Bronzewska et al., Pharmazie 1997, 198; Fryer et al., J. Org. Chem. 1991, 3715)に記載の方法またはそれらの通常の変法に従い、アミン保護ピペラジン−2−オン10−2のアルキル化とそれに続く脱保護によって、ピペラジン−2−オン10−1を得ることができる。あるいは、ピペラジン−2−オン10−1は、図式2のパートBに示し、文献(DiMaio et al, JCS Perkin 1, 1989,1687およびKitamura et al., J. Med. Chem., 2001, 2438)に記載の方法に従った、ジアルキルアセタール前駆体10−4の環化と、これに続く環化生成物10−5の接触水素化から誘導することができると考えられる。水素ガス雰囲気下にて好適なプロトン性溶媒(例:アルコールなど)中でオレフィンの水素化(例:白金/活性炭など)、次にCBz保護基の開裂(例:パラジウム/活性炭、水酸化パラジウム/活性炭など)を順次行うことで、必要なピペラジン−2−オン10−1を得る。同様に、グリシンアミド10−6をピルビンアルデヒドと反応させることで重要なピラジノン10−7を得て、これをウィルフレッドらの報告(Wilfred et al., JCS Chem Comm., 1980, 334)に記載の図式10のパートCに示した方法に従って水素化して、ピペラジン−2−オン10−1を得た。あるいは、アルデヒド10−8の好適に置換された1級アミンによる段階的な還元的アルキル化および得られた生成物のハロアセチルハライド(クロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイドなど)による処理によって、中間体10−9を得た。図式10のパートDに示され、文献(Williams, et al., J. Med. Chem., 1999, 3779およびLewis, et al., J. Med. Chem., 1995, 923)に記載された方法に従って塩基によって誘発される環化と、これに続くアミノ基の脱保護を行うことでピペラジン−2−オン10−1を得た。同様に、適切に保護されたジアミン誘導体10−11をハロアセチルハライド(クロロアセチルクロライド、ブロモアセチルブロマイドなど)で処理することで、中間体10−12を得た。図式10のパートEに示した方法に従って、塩基誘発の環化とこれに続くアミノ基の脱保護を行うことで、ピペラジン−2−オン10−1を得た。さらに、N−Bocジ酸10−13を相当するモノアミド10−14に変換し、これを適切なグリニャル試薬で処理することで、相当するケトン10−15を得る。適切なアミンを用いた段階的な還元的アルキル化によって、相当するアミノ酸10−16を得る。図式10のパートFに示し、文献(Boger et al Helv. Chem. Acta 2000, 1825)に記載された方法に従って、分子内アミドカップリングと、それに続いてCBz保護基の脱離を行うことで、必要なピペラジノン10−1を得る。
別法として、ピペラジン−2−オン10−1は、文献(Bernotas et al., Tetrahedron Lett. 1996, 7339; Saari et al., J. Med. Chem. 1990, 2590; Sugihara et al., J. Med. Chem. 1998, 489, Dinsmore et al, Organic Prep. & Procedures International. 2002, 369)に記載の方法またはその方法の通常の変法を用いて製造することもできる。
下記の実施例は、本発明およびそれの実務を説明することのみを目的としたものである。これら実施例は、本発明の範囲および精神に対して限定を加えるものと解釈すべきではない。
(実施例1)
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、9.99mmol)のDMF(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、これにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(10.69mL、10.69mmol)を加え、この温度で30分間攪拌した。得られた透明赤褐色溶液を3−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイド(2.34mL、10.49mmol)で処理し、0℃で2時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を、5%KHSO4水溶液、飽和NaHCO3およびブラインの順で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、0%から100%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、ベンジル化生成物を得た。
3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、9.99mmol)のDMF(20mL)懸濁液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、これにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(10.69mL、10.69mmol)を加え、この温度で30分間攪拌した。得られた透明赤褐色溶液を3−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイド(2.34mL、10.49mmol)で処理し、0℃で2時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出液を、5%KHSO4水溶液、飽和NaHCO3およびブラインの順で洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、0%から100%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、ベンジル化生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32(dd、J=6.7、1.8Hz、1H)、7.17〜7.09(m、2H)、4.55(s、2H)、4.16(s、2H)、3.61(t、J=5.3Hz、2H)、3.27(t、J=5.3Hz、2H)、1.47(s、9H)。
段階2:1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン
4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.3g、9.63mmol)の酢酸エチル(150mL)溶液を冷却し(0℃)、これに、無水塩化水素ガスを10分間吹き込んだ。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をアンモニアガスで飽和させたクロロホルムで処理した。得られた白色懸濁液を室温で15分間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をベンゼンに再溶解させ、濾過し、減圧下に濃縮して、標題ピペラジノンを淡黄色粘稠油状物として得た。
4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.3g、9.63mmol)の酢酸エチル(150mL)溶液を冷却し(0℃)、これに、無水塩化水素ガスを10分間吹き込んだ。得られた溶液を0℃で1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をアンモニアガスで飽和させたクロロホルムで処理した。得られた白色懸濁液を室温で15分間攪拌し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をベンゼンに再溶解させ、濾過し、減圧下に濃縮して、標題ピペラジノンを淡黄色粘稠油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36(s、1H)、7.32(dd、J=6.9、2.2Hz、1H)、7.18〜7.08(m、2H)、4.54(s、2H)、3.61(s、2H)、3.23(t、J=5.3Hz、2H)、3.06(t、J=5.3Hz、2H)。
ESMS M+1=243。
段階3:3−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−メチルアミノ]−3−オキソプロパン酸エチル
メチルアミンのエタノール溶液(400mL;33重量%)を冷却し(0℃)、これに20分間の時間をかけて、アクリル酸エチル(39.7g、0.397mol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。上記粗生成物(21.8g、0.166mol)、ジイソプロピルエチルアミン(28.9mL、0.166mol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(2g、16mmol)を塩化メチレン(300mL)に溶かし、冷却して0℃とした。混合物を3−クロロ−3−オキソプロピオン酸エチル(21.3mL、0.166mol)で処理し、0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物をHCl水溶液(400mL、1M)で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。ESMS M+1=246。
段階4:4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液[ナトリウム金属(8.34g、0.36mol)を純粋エタノール(150mL)に溶かすことで調製]に窒素雰囲気下にて0℃で、3−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−メチルアミノ]−3−オキソ−プロパン酸エチル(89.0g、0.36mol)のエタノール(500mL)溶液を、45分間の時間をかけて加えた。得られた溶液を0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンと2M HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、環化生成物を淡黄色固体として得た。上記4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5.0g、25mmol)のTHF(100mL)溶液を冷却し(0℃)、これに氷冷ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液[ジエチルエーテル(150mL)および40%KOH水溶液(100mL)の冷却(0℃)混合物に1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(13.8g、94mmol)を加えることで調製]を加えた。得られた溶液を0℃で2時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、窒素で30分間パージし、室温で終夜放置した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.31(q、J=7.1Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.41(t、J=7.0Hz、2H)、2.95(s、3H)、2.60(t、J=7.0H、2H)、4.31(t、J=7.1Hz、3H)。
ESMS M+1=214。
段階5:8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−ピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.27g、1.27mmol)および1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(0.92g、3.80mmol)のエチレングリコール(2.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクタで封管中、攪拌しながら250℃にて20分間加熱した。得られた溶液をメタノール(2.5mL)で希釈し、冷却して0℃とした。白色固体沈澱を濾過し、冷メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.27g、1.27mmol)および1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(0.92g、3.80mmol)のエチレングリコール(2.5mL)中混合物を、マイクロ波リアクタで封管中、攪拌しながら250℃にて20分間加熱した。得られた溶液をメタノール(2.5mL)で希釈し、冷却して0℃とした。白色固体沈澱を濾過し、冷メタノールおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.38(s、1H)、7.52(dd、J=7.3、1.9Hz、1H)、7.42〜7.31(m、2H)、4.57(s、2H)、3.98(t、J=6.0Hz、2H)、3.55(t、J=6.0Hz、2H)、3.50(t、J=6.7Hz、2H)、2.89(s、3H)、2.83(t、J=6.7Hz、2H)。
ESMS M+1=378。
(実施例2)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:3−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−(4−フルオロベンジル)]アミノ−3−オキソプロパン酸エチル
4−フルオロベンジルアミン(25.4g、0.20mol)のエタノール(200mL)溶液に室温で、アクリル酸エチル(24.2mL、0.22mol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留エタノールおよびアクリル酸エステルを、トルエンとの共沸によって除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。上記生成物(45.7g、0.20mol)、ジイソプロピルエチルアミン(42.4mL、0.24mol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(2.5g、20mmol)を塩化メチレン(300mL)に溶かし、冷却して0℃とした。混合物を3−クロロ−3−オキソプロピオン酸エチル(28.7mL、0.22mol)のクロロホルム(100mL)溶液で処理し、0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を水で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、35%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を黄色粘稠油状物として得た。ESMS M+1=340。
4−フルオロベンジルアミン(25.4g、0.20mol)のエタノール(200mL)溶液に室温で、アクリル酸エチル(24.2mL、0.22mol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留エタノールおよびアクリル酸エステルを、トルエンとの共沸によって除去した。粗生成物をそれ以上精製せずに用いた。上記生成物(45.7g、0.20mol)、ジイソプロピルエチルアミン(42.4mL、0.24mol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(2.5g、20mmol)を塩化メチレン(300mL)に溶かし、冷却して0℃とした。混合物を3−クロロ−3−オキソプロピオン酸エチル(28.7mL、0.22mol)のクロロホルム(100mL)溶液で処理し、0℃で1時間攪拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応混合物を水で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、35%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を黄色粘稠油状物として得た。ESMS M+1=340。
段階2:1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
ナトリウムエトキシド(3.75g、55mmol)のエタノール(120mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下にて、3−[N−(3−エトキシ−3−オキソプロピル)−N−(4−フルオロベンジル)]アミノ−3−オキソプロパン酸エチル(17.8g、52mol)のエタノール(50mL)溶液を、15分間の時間をかけて加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して約100mLとし、ジエチルエーテル(25mL)で処理した。白色沈澱を濾過によって回収し、EtOHおよびエーテル1:2(体積比)の冷混合物で洗浄し、風乾した。固体を塩化メチレンと1M HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、濃縮して、残留水を除去した。得られた生成物をそれ以上精製せずに用いた。上記4−ヒドロキシ−1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1g、3.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.1mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液を冷却し(−78℃)、これに、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.63mL、3.7mmol)を、15分間の時間をかけて加えた。得られた溶液を徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、冷(0℃)脱イオン水で洗浄した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を暗褐色油状物として得た。それを次の段階で直接用いた。
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−4−{[(トリフルオロメチル)−スルホニル]オキシ}−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.67g、1.58mmol)およびピペラジン−2−オン(0.63g、6.3mmol)の混合物を、マイクロ波リアクタ中にて封管中180℃で攪拌しながら10分間加熱した。得られた溶液をメタノールで希釈し、これについで水/アセトニトリル/TFA移動相で溶離を行うC−18固定相でのHPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物の半精製サンプルを得た。生成物のさらなる精製を、相当するトシル酸エステルの形成を介して行った。半精製生成物(0.1g、0.30mmol)およびトリエチルアミン(63μL、0.46mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に室温で、トルエンスルホニルクロライド(58mg、0.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。生成物を単離および精製した。得られたトシル酸エステル(30mg、0.06mmol)およびナトリウムメトキシド(10mg、0.18mmol)の無水メタノール(0.5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物について、水/アセトニトリル/TFA移動相で溶離を行うC−18固定相でのHPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物を得た。
1−(4−フルオロベンジル)−2−オキソ−4−{[(トリフルオロメチル)−スルホニル]オキシ}−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(0.67g、1.58mmol)およびピペラジン−2−オン(0.63g、6.3mmol)の混合物を、マイクロ波リアクタ中にて封管中180℃で攪拌しながら10分間加熱した。得られた溶液をメタノールで希釈し、これについで水/アセトニトリル/TFA移動相で溶離を行うC−18固定相でのHPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物の半精製サンプルを得た。生成物のさらなる精製を、相当するトシル酸エステルの形成を介して行った。半精製生成物(0.1g、0.30mmol)およびトリエチルアミン(63μL、0.46mmol)の塩化メチレン(2mL)溶液に室温で、トルエンスルホニルクロライド(58mg、0.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。生成物を単離および精製した。得られたトシル酸エステル(30mg、0.06mmol)およびナトリウムメトキシド(10mg、0.18mmol)の無水メタノール(0.5mL)溶液を60℃で1時間加熱した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。残留物について、水/アセトニトリル/TFA移動相で溶離を行うC−18固定相でのHPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.47(brs、1H)、7.28(dd、J=8.4,5.3Hz、2H)、7.16(t、J=8.6Hz、2H)、4.63(s、2H)、3.93(brs、2H)、3.68(brs、2H)、3.51(t、J=7.0Hz、2H)2.81(t、J=7.0Hz、2H)。
ESMS M+1=330。
(実施例3)
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(4−フルオロベンジル)アミン
4−フルオロベンズアルデヒド(227.6g、1.83mol)およびジメトキシ−エチルアミン(192.6g、1.83mol)のメタノール(2.5リットル)中混合物を、65℃で1.5時間加熱した。溶液を終夜放冷して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム(47.6g、1.26mol)を2時間の時間をかけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、水(1リットル)で反応停止した。生成物混合物を濃縮して約1リットルとし、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
4−フルオロベンズアルデヒド(227.6g、1.83mol)およびジメトキシ−エチルアミン(192.6g、1.83mol)のメタノール(2.5リットル)中混合物を、65℃で1.5時間加熱した。溶液を終夜放冷して室温とし、水素化ホウ素ナトリウム(47.6g、1.26mol)を2時間の時間をかけて少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、水(1リットル)で反応停止した。生成物混合物を濃縮して約1リットルとし、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.28(dd、J=5.5、8.6Hz、2H)、7.00(t、J=6.8Hz、2H)、4.48(t、J=5.5Hz、1H)、3.77(s、2H)、3.37(s、6H)、2.73(d、J=5.5Hz、2H)。
ESMS M+1=214。
段階2:N
2
−ベンジルオキシカルボニル−N
1
−(2,2−ジメトキシエチル)−N
1
−(4−フルオロベンジル)−グリシンアミド
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−(4−フルオロベンジル)アミン(50.6g、237.3mmol)、N−CBZ−グリシン(54.6g、260.8mmol)、EDC(50.0g、260.8mmol)およびHOBt(4.2g、27mmol)の脱水DMF(500mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(約10mL)を、溶液が約pH7となるまで加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレン(1リットル)と水(250mL)との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
ESMS M−OCH3=374。
段階3:4−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン
N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−(4−フルオロベンジル)グリシンアミド(61.5g、152mmol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(3g)のトルエン(450mL)溶液を、75℃で5日間攪拌した。各日において、追加のトルエンスルホン酸3gを加えた。得られた反応混合物を冷却して室温とし、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンに溶かした。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインの順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、塩化メチレン、次に5%酢酸エチル/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収し、減圧下に濃縮した。残留酢酸エチルおよび塩化メチレンを、トルエンとの共沸3回によって除去し、その後水素化した。残留物をヘキサンで磨砕し、濾過して、環化生成物をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37(brs、5H)、7.23(m、2H)、7.02(t、J=8.6Hz、2H)、6.44(d、J=6.0Hz、1/2H)、6.32(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.53(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.42(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.21(s、2H)、4.65(s、2H)、4.38(s、2H)。
ESMS M+1=341。
段階4:1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン
4−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2(1H)−オン(0.5g、1.45mmol)およびパールマンの触媒(26mg;20%水酸化パラジウム/炭素)のメタノール(25mL)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で終夜攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを得た。
4−ベンジルオキシカルボニル−1−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−ピラジン−2(1H)−オン(0.5g、1.45mmol)およびパールマンの触媒(26mg;20%水酸化パラジウム/炭素)のメタノール(25mL)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で終夜攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オンを得た。
1H NMR(400MHz、d6DMSO)δ7.29(dd、J=8.4,5.7Hz、2H)、7.16(t、J=9.0Hz、2H)、4.48(s、2H)、3.28(s、2H)、3.14(t、J=5.3Hz、2H)2.84(t、7=5.3Hz、2H)。
ESMS M+1=209。
段階5:2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
1−(4−フルオロベンジル)ピペラジン−2−オン(10.0g、48.0mmol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(10.9g、50.4mmol)のトルエン(250mL)中混合物を、封管中80℃で4時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を脱水DMF(350mL)に溶かし、窒素雰囲気下に冷却して0℃とし、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、57.4mL、57.4mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体沈澱を濾過して標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.54(s、1H)、7.40(dd、J=8.3,5.8Hz、2H)、7.36(s、1H)、7.17(t、J=8.3Hz、2H)、4.59(s、2H)、4.18(q、J=7.1Hz、2H)、4.01(t、J=5.3Hz、2H)、3.53(t、J=5.3Hz、2H)、1.24(t、J=7.1Hz、3H)。
ESMS M+1=333。
段階6:2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボン酸エチル(3.0g、9.0mmol)および無水塩化アルミニウム(3.0g、22.5mmol)の脱水クロロホルム(45mL)中混合物に、無水メチルアミンガスを0℃で5分間吹き込んだ。得られた混合物を封管中にて70℃で終夜加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を、HCl水溶液とクロロホルムとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.71(brq、J=4.6、1H)、7.35(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.24(s、1H)、7.17(t、J=8.6Hz、2H)、4.59(s、2H)、4.07(t、J=5.3Hz、2H)、3.50(t、J=5.3Hz、2H)、2.74(s、3H)。
ESMS M+1=318。
段階7:6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−8−ベンジルオキシ−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
2−(4−フルオロベンジル)−8−ヒドロキシ−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.30g、0.95mmol)および炭酸ナトリウム(0.24g、2.84mmol)の塩化メチレン(10mL)中混合物に室温で、臭素の塩化メチレン溶液(0.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮して、臭素化生成物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.01(brs、1H)、7.30(dd、J=8.6、5.7Hz、2H)、7.03(t、J=8.6Hz、2H)、4.69(brs、2H)、4.05(brs、2H)、3.59(brs、2H)、2.99(s、3H)。
ESMS M+1=396、398(1:1)。
上記臭素化生成物(1.1g、2.8mmol)、炭酸セシウム(0.57g、3.3mmol)およびベンジルブロマイド(0.57g、3.3mmol)のDMF(5mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
ESMS M+1=486、488。
段階8:N−アリル−8−ベンジルオキシ−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−8−ベンジルオキシ−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.10g、0.21mmol)のDMF(4mL)懸濁液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.24mL、0.24mmol)を加え、その温度で30分間攪拌した。得られた透明赤褐色溶液を、臭化アリル(0.021mL、0.247mmol)で処理し、0℃で3時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を、5%KHSO4水溶液、飽和NaHCO3およびブラインの順で洗浄した。有機分画を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、0%から100%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によってアルキル化生成物を得た。
ESMS M+1=526、528。
段階9:8−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
窒素でパージしたN−アリル−8−ベンジルオキシ−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(80mg、0.15mmol)およびN−ジシクロヘキシル−N−メチルアミン(45mg、0.23mmol)のジオキサン(4mL)中混合物に、Pd2(dba)3(14mg、0.015mmol)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(6mg、0.03mmol)を加えた。反応混合物を室温で36時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機抽出液を、HCl水溶液およびブラインの順で洗浄した。有機分画を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、0%から100%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、環化生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.72(d、J=7.5、2H)、7.36−7.26(m、5H)、7.01(t、J=8.6Hz、2H)、6.74(s、1H)、5.47(s、2H)、4.71(s、2H)、4.32(t、J=5.5Hz、2H)3.50(s、3H)、3.49(t、J=5.4Hz、2H)、2.28(s、3H)。
ESMS M+1=446。
段階10:8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(27mg、0.06mmol)およびパールマン触媒(2.5mg、20%Pd(OH)2/炭素)のエタノール(5mL)中混合物を、水素ガス雰囲気(1気圧)下に室温で1時間攪拌した。反応生成物が溶液から沈澱した。懸濁液をクロロホルムで処理し、混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して、標題生成物を得た。
8−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(27mg、0.06mmol)およびパールマン触媒(2.5mg、20%Pd(OH)2/炭素)のエタノール(5mL)中混合物を、水素ガス雰囲気(1気圧)下に室温で1時間攪拌した。反応生成物が溶液から沈澱した。懸濁液をクロロホルムで処理し、混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をエタノールから再結晶して、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.58(s、1H)、7.32(dd、J=8.5、5.3Hz、1H)、7.03(t、J=8.6Hz、2H)、6.73(s、1H)、4.69(s、2H)、4.31(t、J=5.4Hz、2H)3.55(t、J=5.4Hz、2H)、3.48(s、3H)、2.27(s、3H)。
ESMS M+1=356。
(実施例4)
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:N−(4−フルオロベンジル)グリシン酸メチル
ブロモ酢酸メチル(24.0mL、253.5mmol)の脱水THF(264mL)溶液に、トリエチルアミン(35.34mL、253.5mmol)を加えた。濁った混合物に4−フルオロベンジルアミン(30.3mL、263.7mmol)を急速に加え、得られた粘稠混合物を不活性雰囲気下にて室温で18時間攪拌した。THFを減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。混合物を濾過し、固体を過剰のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た。
ブロモ酢酸メチル(24.0mL、253.5mmol)の脱水THF(264mL)溶液に、トリエチルアミン(35.34mL、253.5mmol)を加えた。濁った混合物に4−フルオロベンジルアミン(30.3mL、263.7mmol)を急速に加え、得られた粘稠混合物を不活性雰囲気下にて室温で18時間攪拌した。THFを減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルに懸濁させた。混合物を濾過し、固体を過剰のジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31〜7.27(m、2H)、7.04〜6.99(m、2H)、3.77(s、2H)、3.74(s、3H)、3.41(s、2H)、1.82(brs、1H)。
段階2:N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(4−フルオロベンジル)グリシン酸メチル
N−(4−フルオロベンジル)グリシン酸メチル(46.0g、233.3mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.85g、23.33mmol)およびトリエチルアミン(42.3mL、303.2mmol)を加えた。溶液を1Mジ−tert−ブチルジカーボネートのTHF溶液(279.9mL、279.9mmol)で処理し、反応液を閉鎖雰囲気中にて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を勾配溶離(10%EtOAc/ヘキサンから50%EtOAc/ヘキサン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明黄色油状物として得た。
N−(4−フルオロベンジル)グリシン酸メチル(46.0g、233.3mmol)のCH2Cl2(350mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(2.85g、23.33mmol)およびトリエチルアミン(42.3mL、303.2mmol)を加えた。溶液を1Mジ−tert−ブチルジカーボネートのTHF溶液(279.9mL、279.9mmol)で処理し、反応液を閉鎖雰囲気中にて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物を勾配溶離(10%EtOAc/ヘキサンから50%EtOAc/ヘキサン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物を明黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.25〜7.18(m、2H)、7.03〜6.99(m、2H)、4.48(d、J=14.4Hz、2H)、3.92(s、1H)、3.78(s、1H)、3.70(s、3H)、1.47(d、J=2.4Hz、9H)。
LCMS(M+1−100、BOC基喪失のため)=198.0。
段階3:N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(4−フルオロベンジル)グリシン
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(4−フルオロベンジル)グリシン酸メチル(12.37g、41.63mmol)のMeOH(180mL)溶液に、5N NaOH水溶液(18.32mL、91.58mmol)を加えた。反応液を不活性雰囲気下に室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を水に取り、CHCl3で2回洗浄した。水層を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液でpH2の酸性とし、NaClで飽和させた。混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、酸を明黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.26〜7.23(m、2H)、7.03(brs、2H)、4.50(d、J=13.6Hz、2H)、3.96(brs、1H)、3.83(brs、1H)、1.49(s、9H)。
LCMS(M+1)=284.2。
段階4:2−(4−フルオロベンジル)−4−[メトキシ(メチル)アミノ]−4−オキソブタン酸tert−ブチル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(4−フルオロベンジル)グリシン(10.52g、37.15mmol)のCH2Cl2(37mL)溶液を攪拌しながら、これにN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.62g、37.15mmol)を加えた。得られた懸濁液をN−メチルモルホリン(4.08mL、37.15mmol)で処理し、冷却して0℃とした。1M N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのCH2Cl2溶液(37.15mL、37.15mmol)で処理した後、反応液を不活性雰囲気下に昇温させて室温とした。66時間攪拌した後、混合物を濾過し、固体を過剰のCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、EtOAcに再懸濁させた。1時間攪拌した後、混合物を濾過し、固体を過剰のEtOAcで洗浄し、濾液を再度減圧下に濃縮して、橙赤色油状物を得た。勾配溶離(20%から60%EtOAc/ヘキサン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ワインレブアミドを無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.27〜7.20(m、2H)、7.03〜7.01(m、2H)、4.52(d、J=13.6Hz、2H)、4.09(s、1H)、3.95(s、1H)、3.63(d、J=20.4Hz、3H)、3.18(s、3H)、1.47(s、9H)。
LCMS(M+1)=327.2。
段階5:tert−ブチル4−フルオロベンジル{4−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソブチル}−カーバメート
2−(4−フルオロベンジル)−4−[メトキシ(メチル)アミノ]−4−オキソブタン酸tert−ブチル(4.91g、15.04mmol)を、脱水トルエンと共沸させ(10mLで2回)、脱水THF(25mL)に溶かした。溶液を冷却して0℃とし、1MビニルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(18.04mL、18.04mmol)を急速に加えた。0℃で10分間攪拌した後、反応液を1時間かけて昇温させて室温とし、水(18mL)で処理した。混合物を20分間攪拌し、EtOAcと水との間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、赤色油状物を得た。勾配溶離(20%から80%EtOAc/ヘキサン)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によて、生成物を橙赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.24〜7.16(m、2H)、7.03〜6.99(m、2H)、4.45(d、J=17.2Hz、2H)、4.00(s、1H)、3.86(s、1H)、3.42(s、3H)、2.91〜2.85(m、2H)、2.63〜2.57(m、2H)、2.55(s、3H)、1.46(d、J=6.4Hz、9H)。
段階6:N−{1−{[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロベンジル)アミノ]メチル}−3−[メトキシ(メチル)アミノ]プロピル}グリシン酸メチル
グリシンメチルエステル(2.78g、22.14mmol)の脱水THF(13.5mL)中混合物を、トリエチルアミン(3.03mL、21.55mmol)、tert−ブチル4−フルオロベンジル{4−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソブチル}カーバメート(1.50g、4.23mmol)の脱水THF(8.5mL)溶液、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(5.11g、24.11mmol)および酢酸(485μL、8.46mmol)の順で処理した。混合物を室温で不活性雰囲気下に42時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を、ガス発生が停止するまで、攪拌下の反応液に加えた。混合物をEtOAcで抽出し、水層をNaClで飽和させ、再度EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色油状物を得た。勾配溶離(ヘキサンから40%EtOAc/ヘキサン、そしてEtOAcまで)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、アミンを無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.19(brs、2H)、7.02〜6.98(m、2H)、4.56〜4.37(m、2H)、3.72(s、3H)、3.49(s、3H)、3.39(brs、2H)、3.05(brs、1H)、2.97(brs、1H)、2.66(brs、2H)、2.55(s、3H)、1.68〜1.58(m、4H)、1.47(brs、9H)。
LCMS(M+1)=428.4。
段階7:1−(4−フルオロベンジル)−5−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン−2−オン
N−{1−{[(tert−ブトキシカルボニル)(4−フルオロベンジル)アミノ]メチル}−3−[メトキシ(メチル)アミノ]プロピル]グリシン酸メチル(1.63g、3.82mmol)のCH2Cl2(41mL)溶液を、0℃にてTFA(12.6mL)で処理した。混合物を室温で不活性雰囲気下に2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を水(46mL)に懸濁させ、固体K2CO3(3.1g)を少量ずつ加えた。反応液を加熱して100℃として30分間経過させた。冷却して室温とした後、混合物をNaClで飽和させ、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29〜7.23(m、2H)、7.05〜6.99(m、2H)、4.63(d、J=14.8Hz、1H)、4.47(d、J=14.8Hz、1H)、3.62(dt、J=17.2,38.8Hz、2H)、3.47(s、3H)、3.12〜3.10(m、1H)、3.08〜2.94(m、2H)、2.71〜2.62(m、2H)、2.55(s、3H)、1.82(brs、1H)、1.63(dd、J=6.4、12.4Hz、2H)。
LCMS(M+1)=296.4。
段階8:8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
1−(4−フルオロベンジル)−5−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン−2−オン(752mg、2.55mmol)を脱水CH3CN(5mLで3回)および脱水トルエン(5mLで3回)と共沸させ、圧力容器中で脱水エチレングリコール(1.7mL)に溶かした。その溶液に、4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(181mg、0.85mmol)を加えた。容器を不活性雰囲気下に密閉し、反応液をマイクロ波リアクタ条件下に加熱して250℃として20分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、MeOH(1.7mL)で処理した。逆相クロマトグラフィークロマトグラフィー[95:5水(+0.1%TFA)/CH3CN(+0.1%TFA)から5:95水(+0.1%TFA)/CH3CN(+0.1%TFA)]による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩型での明褐色油状物として得た。
1−(4−フルオロベンジル)−5−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}ピペラジン−2−オン(752mg、2.55mmol)を脱水CH3CN(5mLで3回)および脱水トルエン(5mLで3回)と共沸させ、圧力容器中で脱水エチレングリコール(1.7mL)に溶かした。その溶液に、4−メトキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(181mg、0.85mmol)を加えた。容器を不活性雰囲気下に密閉し、反応液をマイクロ波リアクタ条件下に加熱して250℃として20分間経過させた。反応液を冷却して室温とし、MeOH(1.7mL)で処理した。逆相クロマトグラフィークロマトグラフィー[95:5水(+0.1%TFA)/CH3CN(+0.1%TFA)から5:95水(+0.1%TFA)/CH3CN(+0.1%TFA)]による精製によって、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩型での明褐色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.41〜7.38(m、2H)、7.11〜7.07(m、2H)、4.94(d、J=14.8Hz、1H)、4.37〜4.33(m、2H)、3.74(dd、J=4.0、13.2Hz、1H)、3.61(t、J=6.8Hz、2H)、3.42(s、3H)、3.00(s、3H)、2.90(t、J=6.8Hz、2H)、2.44(s、3H)、2.30〜2.26(m、2H)、1.79〜1.67(m、3H)。
HRMS(FT/APCI)M+H:(C22H27FN4O4)の計算値+431.2089、実測値431.2068。
(実施例5〜15)
適切な類縁の原料を用い、実施例1〜4のいずれかに記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例1〜4のいずれかに記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例16〜22)
適切な類縁の原料を用い、実施例1〜4のいずれかに記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例1〜4のいずれかに記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例23)
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:8−(4−フルオロベンジル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(1.0g、3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.64mL、4.6mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(0.64g、3.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(1.0g、3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.64mL、4.6mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(0.64g、3.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
ESMS M+1=484。
段階2:8−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ピリジニルメチル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(60mg、0.12mmol)の脱水DMF(1mL)溶液を冷却し(0℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、1.5当量)を加えた。得られた混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。4−ブロモメチルピリジンのジエチルエーテル溶液(炭酸ナトリウム水溶液とエーテルとの間で分配し、活性化塩基性アルミナ層にそれを通すことで、相当する臭化水素酸塩から形成)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物を得た。
8−(4−フルオロベンジル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(60mg、0.12mmol)の脱水DMF(1mL)溶液を冷却し(0℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、1.5当量)を加えた。得られた混合物を、同じ温度で30分間攪拌した。4−ブロモメチルピリジンのジエチルエーテル溶液(炭酸ナトリウム水溶液とエーテルとの間で分配し、活性化塩基性アルミナ層にそれを通すことで、相当する臭化水素酸塩から形成)。反応混合物を室温で1時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって標題化合物を得た。
ESMS M+1=575。
段階3:8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ピリジニルメチル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(10mg、0.017mmol)およびナトリウムメトキシド(3mg、0.052mmol)の脱水メタノール(0.5mL)溶液を、油浴にて60℃で1時間加熱した。この溶液について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
8−(4−フルオロベンジル)−2−(4−ピリジニルメチル)−10−トルエンスルホニルオキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(10mg、0.017mmol)およびナトリウムメトキシド(3mg、0.052mmol)の脱水メタノール(0.5mL)溶液を、油浴にて60℃で1時間加熱した。この溶液について、逆相分取HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.70(brs、2H)、7.63(d、J=5.1Hz、2H)、7.35(dd、J=8.7、5.4Hz、2H)、7.18(t、J=7.8Hz、2H)、4.74(s、2H)、4.61(s、2H)、4.0(t、J=5.7Hz、2H)、3.57(t、J=6.7Hz、2H)、3.53(t、J=5.7Hz、2H)、2.89(t、J=6.7Hz、2H)。
ESMS M+1=421。
(実施例24〜28)
適切な類縁の原料を用い、実施例23に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例23に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例29)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−ピリジン−2−イル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−ピリジン−2−イル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:1−ピリジン−2−イルピペラジン−2−オン
密閉容器中にて、4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−ピラジン−2(1H)−オン(3.0g、12.8mmol)、2−ブロモピリジン(2.02g、12.8mmol)、酢酸パラジウム(0.29g、1.28mmol)、キサントホス(1.11g、1.92mmol)、炭酸セシウム(6.26g、19.2mmol)の脱水ジオキサン(13mL)中混合物を、油浴にて110℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、酢酸エチル−ヘキサン勾配を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の濃縮によってピリジン中間体を得た。4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピリジン−2−イルピペラジン−2−オン(1.50g、4.94mmol)およびパールマン触媒(0.7g)のエタノール(50mL)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で1時間攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
密閉容器中にて、4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−ピラジン−2(1H)−オン(3.0g、12.8mmol)、2−ブロモピリジン(2.02g、12.8mmol)、酢酸パラジウム(0.29g、1.28mmol)、キサントホス(1.11g、1.92mmol)、炭酸セシウム(6.26g、19.2mmol)の脱水ジオキサン(13mL)中混合物を、油浴にて110℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで希釈し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、酢酸エチル−ヘキサン勾配を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の濃縮によってピリジン中間体を得た。4−ベンジルオキシカルボニル−1−ピリジン−2−イルピペラジン−2−オン(1.50g、4.94mmol)およびパールマン触媒(0.7g)のエタノール(50mL)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で1時間攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.43(dd、J=1.8、4.9Hz、1H)、7.93(d、J=8.3Hz、1H)、7.69(m、1H)、7.10(dd、J=4.9、7.3Hz、1H)、4.00(t、J=5.5Hz、2H)、3.72(s、2H)、3.23(t、J=5.5Hz、2H)。
段階2:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−ピリジン−2−イル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
溶媒としてエチレングリコールを1,2−ジクロロベンゼンに代えて、実施例1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
溶媒としてエチレングリコールを1,2−ジクロロベンゼンに代えて、実施例1に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.38(m、2H)、8.07(d、J=8.4Hz、1H)、7.70(m、1H)、7.31(dd、J=8.6、5.5Hz、2H)、7.07(m、1H)、7.01(t、J=8.7Hz、2H)、4.66(s、2H)、4.47(t、J=5.6Hz、2H)、4.05(t、J=5.6Hz、2H)、3.51(t、J=6.9Hz、2H)、2.82(t、J=6.8Hz、2H)。
ESMS M+1=407。
(実施例30〜31)
適切な類縁の原料を用い、実施例29に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例29に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例32)
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,9−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,9−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:N 2 −ベンジルオキシカルボニル−N 1 −(2,2−ジメトキシエチル)−N 1 −メチルグリシンアミド
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−メチルアミン(760g、6.38mmol)、N−CBZ−グリシン(1337.6g、6.39mol)、EDC(1225.8g、6.39mol)およびHOBt(107.7g、0.70mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(172mL)の脱水DMF(12リットル)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(24リットル)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(10リットルで3回)。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
N−(2,2−ジメトキシエチル)−N−メチルアミン(760g、6.38mmol)、N−CBZ−グリシン(1337.6g、6.39mol)、EDC(1225.8g、6.39mol)およびHOBt(107.7g、0.70mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(172mL)の脱水DMF(12リットル)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(24リットル)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(10リットルで3回)。有機抽出液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。
ESMS M+1=311。
段階2:4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン
N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−メチルグリシンアミド(1.9kg、6.1mol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(270g)のトルエン(29.4リットル)溶液を、80℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、水で洗浄し(2リットルで4回)、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の濃縮によって、環化生成物をオフホワイト固体として得た。
N2−ベンジルオキシカルボニル−N1−(2,2−ジメトキシエチル)−N1−メチルグリシンアミド(1.9kg、6.1mol)およびp−トルエンスルホン酸1水和物(270g)のトルエン(29.4リットル)溶液を、80℃で4時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、水で洗浄し(2リットルで4回)、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留固体について、ヘプタン−酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の濃縮によって、環化生成物をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37(brs、5H)、6.44(d、J=6.0Hz、1/2H)、6.32(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.53(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.42(d、J=6.0Hz、1/2H)、5.21(s、2H)、4.31(s、2H)、3.08(s、3H)。
ESMS M+1=247。
段階3:1−メチルピペラジン−2−オン
4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン(510g、2.1mol)および10%Pt/C(40g)のエタノール(12リットル)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で終夜攪拌した。パールマン触媒(50g;20%Pd(OH)2/C)を加え、水素ガス雰囲気下にさらに24時間攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、1−メチルピペラジン−2−オンを得た。
4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−3,4−ジヒドロピラジン−2(1H)−オン(510g、2.1mol)および10%Pt/C(40g)のエタノール(12リットル)中混合物を、水素雰囲気(1気圧)下に室温で終夜攪拌した。パールマン触媒(50g;20%Pd(OH)2/C)を加え、水素ガス雰囲気下にさらに24時間攪拌した。生成物混合物をセライト層で濾過し、減圧下に濃縮して、1−メチルピペラジン−2−オンを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.52(s、2H)、3.32(t、J=5.7Hz、2H)3.09(t、J=5.7Hz、2H)、2.97(s、3H)。
段階4:8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
1−メチルピペラジン−2−オン(183g、1.6mol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(346g、1.6mol)のトルエン(12リットル)中混合物を、100℃で終夜加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を脱水THF(8リットル)に溶かし、窒素雰囲気下に還流させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、1.05当量)で処理した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、冷却して−20℃とし、沈澱固体を濾過して標題化合物を得た。
1−メチルピペラジン−2−オン(183g、1.6mol)およびジエチルエトキシメチレンマロネート(346g、1.6mol)のトルエン(12リットル)中混合物を、100℃で終夜加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物を脱水THF(8リットル)に溶かし、窒素雰囲気下に還流させ、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、1.05当量)で処理した。反応混合物を放冷して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、冷却して−20℃とし、沈澱固体を濾過して標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.50(s、1H)、7.33(s、1H)、4.18(q、J=7.1Hz、2H)、4.11(t、J=5.5Hz、2H)、3.59(t、J=5.5Hz、2H)、2.92(s、3H)、1.24(t、J=7.1Hz、3H)。
ESMS M+1=239。
段階5:8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(25.0g、104.9mmol)のDMF(500mL)溶液に、炭酸カリウム(58g、420mmol)およびベンジルブロマイド(14.9mL、126mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題物を得た。
8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(25.0g、104.9mmol)のDMF(500mL)溶液に、炭酸カリウム(58g、420mmol)およびベンジルブロマイド(14.9mL、126mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(brd、J=7.5Hz、2H)、7.34〜7.27(m、3H)、7.15(s、1H)、5.29(s、2H)、4.29(q、J=7.0Hz、2H)、4.11(t、J=5.8Hz、2H)、3.62(t、J=5.7Hz、2H)、3.12(s、3H)、1.31(t、J=7.2Hz、3H)。
ESMS M+1=329。
段階6:8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸
8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(0.28g、0.84mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(7mL、1M)を加えた。反応混合物を45℃で4時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンから濃縮して(3回)、標題酸を白色固体として得た。
8−ヒドロキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(0.28g、0.84mmol)のエタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(7mL、1M)を加えた。反応混合物を45℃で4時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をトルエンから濃縮して(3回)、標題酸を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.47(brd、J=7.5Hz、2H)、7.39〜7.34(m、3H)、7.22(s、1H)、5.53(s、2H)、4.16(q、J=5.7Hz、2H)、3.68(t、J=5.7Hz、2H)、3.16(s、3H)。
段階7:8−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸(200mg、0.67mmol)、3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(0.16g、1.00mol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.35g、0.79mmol)の脱水塩化メチレン(10mL)中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.17g、1.33mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題アミドを得た。
8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸(200mg、0.67mmol)、3−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(0.16g、1.00mol)およびベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.35g、0.79mmol)の脱水塩化メチレン(10mL)中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.17g、1.33mmol)を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題アミドを得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.47(brd、J=7.5Hz、2H)、7.32〜718(m)、7.01(brd、2H)、5.35(s、2H)、4.33(d、J=6.1Hz、2H)、4.14(q、J=5.7Hz、2H)、3.67(t、J=5.7Hz、2H)、3.14(s、3H)。
段階8:8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
8−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.23g、0.51mmol)および重炭酸ナトリウム(0.52g、6.13mmol)の塩化メチレン(50mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、1.1mL、0.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。
8−(ベンジルオキシ)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.23g、0.51mmol)および重炭酸ナトリウム(0.52g、6.13mmol)の塩化メチレン(50mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、1.1mL、0.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.62(brd、J=7.5Hz、2H)、7.31〜7.26(m)、7.19(brd、2H)、7.11(m、2H)、5.29(s、2H)、4.32(d、J=6.0Hz、2H)、4.18(q、J=5.7Hz、2H)、3.67(t、J=5.7Hz、2H)、3.14(s、3H)。
段階9:N−アリル−8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.26g、0.50mmol)の脱水DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.55mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、臭化アリル(0.13mL、1.5mmol;活性化塩基性アルミニウムに通した)で処理した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。ESMS M+1=560、562(1:1)。
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.26g、0.50mmol)の脱水DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.55mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、臭化アリル(0.13mL、1.5mmol;活性化塩基性アルミニウムに通した)で処理した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。ESMS M+1=560、562(1:1)。
段階10:10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
N−アリル−8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.18g、0.31mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.11mL、0.50mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(27mg、0.13mmol)およびPd2(dba)3(63mg、0.07mmol)の脱水ジオキサン(10mL)中混合物を、窒素でパージし、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、メタノール/酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から再結晶して、標題生成物を白色固体として得た。
N−アリル−8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.18g、0.31mmol)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.11mL、0.50mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィン(27mg、0.13mmol)およびPd2(dba)3(63mg、0.07mmol)の脱水ジオキサン(10mL)中混合物を、窒素でパージし、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、メタノール/酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画を回収し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液から再結晶して、標題生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.70(d、J=7.5Hz、2H)、7.36〜7.16(m)、7.08(t、J=8.6Hz、1H)、5.45(s、2H)、5.08(s、2H)、4.43(d、J=5.9Hz、2H)、3.63(d、J=5.9Hz、2H)、3.13(s、3H)、2.31(s、3H)。
段階11:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.20g、0.40mmol)および5%Pd/C(40mg)のエタノール(100mL)および酢酸(11mL)混合液中の混合物を、水素ガス(1気圧)雰囲気下に室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
10−(ベンジルオキシ)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.20g、0.40mmol)および5%Pd/C(40mg)のエタノール(100mL)および酢酸(11mL)混合液中の混合物を、水素ガス(1気圧)雰囲気下に室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36(dd、J=2.2、6.7Hz、1H)、7.28〜7.21(m、1H)、7.07(t、J=8.6Hz、1H)、6.71(s、1H)、5.03(s、2H)、4.39(d、J=5.5Hz、2H)、3.67(d、7=5.5Hz、2H)、3.10(s、3H)、2.29(s、3H)。
ESMS M+1=390。
(実施例33〜41)
実施例34を表中に記載の方法で製造した以外は、適切な類縁の原料を用い、実施例32に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
実施例34を表中に記載の方法で製造した以外は、適切な類縁の原料を用い、実施例32に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例42)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(実施例38)の製造における副生成物として、標題化合物を単離した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.30(dd、J=5.5,8.4Hz、2H)、7.00(t、J=8.6Hz、2H)、4.82(d、J=14.6Hz、1H)、4.38(d、J=14.6Hz、1H)、4.35(t、J=5.5Hz、2H)、3.95(m、2H)、3.56(m、2H)、3.34(d、J=13.0Hz、1H)、3.06(s、3H)、3.36(m、1H)、1.78(m、1H)、0.80(d、J=6.9Hz、3H)、0.67(d、J=6.9Hz、3H)。
ESMS M+1=386。
(実施例43)
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:N−(3−メチルブト−2−エン−1−イル)−8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.24g、0.50mmol)の脱水DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、これにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.55mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(0.15mL、1.5mmol;活性化塩基性アルミナに通した)で処理した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。ESMS M+1=486、488(1:1)。
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ−[1,2−a]ピラジン−7−カルボキサミド(0.24g、0.50mmol)の脱水DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(0℃)、これにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.55mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、4−ブロモ−2−メチル−2−ブテン(0.15mL、1.5mmol;活性化塩基性アルミナに通した)で処理した。反応混合物を室温で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。ESMS M+1=486、488(1:1)。
段階2:8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例32段階10および11に記載の手順に相当する手順を用いて、得られた生成物混合物の分取HPLC精製により、標題化合物を得た。
実施例32段階10および11に記載の手順に相当する手順を用いて、得られた生成物混合物の分取HPLC精製により、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31(dd、J=5.3、8.4Hz、2H)、7.03(t、J=8.7Hz、2H)、4.71(d、J=14.8Hz、1H)、4.62(d、J=14.8Hz、1H)、3.89(t、J=5.7Hz、2H)、3.95(dd、J=5,13Hz、1H)、3.49(m、2H)、3.39(d、J=13.2Hz、1H)、3.03(s、3H)、2.49(t、J=5.1Hz、1H)、1.98(7重線、J=6.6Hz、1H)、0.97(d、J=6.8Hz、3H)、0.92(d、J=6.8Hz、3H)。
ESMS M+1=386。
(実施例44)
適切な類縁の原料を用い、実施例43に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例43に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例45)
8′−(2,4−ジメトキシベンジル)−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタン−1,6′ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン
8′−(2,4−ジメトキシベンジル)−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタン−1,6′ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン
段階1:1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸
1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸(5.0g、38.71mmol)のジオキサン(110mL)溶液に0℃で、1N NaOH水溶液(77.42mL、77.42mmol)および1Mジ−tert−ブチルジカーボネートのCH2Cl2溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、残った水溶液を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液で処理してpH2とした。混合物をEtOAcで抽出した。得られた水層をNaClで飽和させ、EtOAcでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をCHCl3と2回共沸させて、生成物を白色固体として得た。
1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸(5.0g、38.71mmol)のジオキサン(110mL)溶液に0℃で、1N NaOH水溶液(77.42mL、77.42mmol)および1Mジ−tert−ブチルジカーボネートのCH2Cl2溶液を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、残った水溶液を冷却して0℃とし、1N HCl水溶液で処理してpH2とした。混合物をEtOAcで抽出した。得られた水層をNaClで飽和させ、EtOAcでさらに2回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた油状物をCHCl3と2回共沸させて、生成物を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ2.27〜2.22(m、2H)、1.94(brs、2H)、1.80〜1.79(m、4H)、1.44(s、9H)。
ESMS M+1=230。
段階2:tert−ブチル1−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}シクロペンチルカーバメート
1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(5.89g、25.68mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.51g、25.68mmol)およびN−メチルモルホリン(2.82mL、25.68mmol)をその順序で加えた。混合物を冷却して0℃とし、1.0M DCCのCH2Cl2溶液で処理し、終夜で室温まで昇温させながら窒素雰囲気下に攪拌した。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。油状物をEtOAcに再懸濁させ、混合物をさらに1回濾過した。得られた濾液について、0%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を不透明白色固体として得た。
1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(5.89g、25.68mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液に、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.51g、25.68mmol)およびN−メチルモルホリン(2.82mL、25.68mmol)をその順序で加えた。混合物を冷却して0℃とし、1.0M DCCのCH2Cl2溶液で処理し、終夜で室温まで昇温させながら窒素雰囲気下に攪拌した。混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮して、油状物を得た。油状物をEtOAcに再懸濁させ、混合物をさらに1回濾過した。得られた濾液について、0%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を不透明白色固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.63(s、3H)、3.13(s、3H)、2.27〜2.21(m、2H)、1.85〜1.80(m、2H)、1.66〜1.63(m、4H)、1.38(s、9H)。
ESMS M+1=273。
段階3:tert−ブチル1−ホルミルシクロペンチルカーバメート
tert−ブチル1−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}−シクロペンチルカーバメート(3.34g、12.27mmol)の脱水THF(112mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下にて、LAH(698mg、18.40mmol)を少量ずつ加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、KHSO4(3.4g)の水溶液(水72mL)で処理し、Et2Oで希釈し、5分間攪拌した。層を分離し、水層をEt2Oでさらに3回抽出した。合わせた有機抽出液を、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインでそれぞれ2回ずつ洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を粘稠性固体として得た。
tert−ブチル1−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}−シクロペンチルカーバメート(3.34g、12.27mmol)の脱水THF(112mL)溶液に0℃で窒素雰囲気下にて、LAH(698mg、18.40mmol)を少量ずつ加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、KHSO4(3.4g)の水溶液(水72mL)で処理し、Et2Oで希釈し、5分間攪拌した。層を分離し、水層をEt2Oでさらに3回抽出した。合わせた有機抽出液を、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインでそれぞれ2回ずつ洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、生成物を粘稠性固体として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.55(s、1H)、2.11〜2.07(m、2H)、1.77〜1.74(m、6H)、1.44(s、9H)。
ESMS M+1=214。
段階4:tert−ブチル1−{[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル}シクロペンチルカーバメート
tert−ブチル1−ホルミルシクロペンチルカーバメート(1.87g、8.78mmol)の脱水THF(9mL)溶液に、2,4−ジメトキシルベンジルアミン(1.98mL、13.17mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.98g、14.04mmol)で処理し、室温で窒素雰囲気下にてさらに2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、ガス発生が停止するまで混合物を攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、分離した水層をNaClで飽和させ、EtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
tert−ブチル1−ホルミルシクロペンチルカーバメート(1.87g、8.78mmol)の脱水THF(9mL)溶液に、2,4−ジメトキシルベンジルアミン(1.98mL、13.17mmol)を加えた。反応液を10分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(2.98g、14.04mmol)で処理し、室温で窒素雰囲気下にてさらに2時間攪拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、ガス発生が停止するまで混合物を攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、分離した水層をNaClで飽和させ、EtOAcでさらに1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.14(d、J=7.6Hz、1H)、6.45〜6.43(m、2H)、4.30(brs、2H)、3.87〜80(m、6H)、2.80(s、2H)、1.96(brs、2H)、1.73(brs、2H)、1.60〜1.57(m、4H)、1.41(s、9H)。
ESMS M+1=365。
段階5:tert−ブチル(1−{[(ブロモアセチル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−メチル}シクロペンチル)カーバメート
tert−ブチル1−{[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル}シクロペンチル−カーバメート(3.20g、8.78mmol)の脱水THF(25mL)溶液に、Et3N(1.35mL、9.65mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、ブロモアセチルブロマイド(0.84mL、9.65mmol)で処理し、3時間攪拌した。反応液を氷水に投入し、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗材料について、0%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
tert−ブチル1−{[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル}シクロペンチル−カーバメート(3.20g、8.78mmol)の脱水THF(25mL)溶液に、Et3N(1.35mL、9.65mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、ブロモアセチルブロマイド(0.84mL、9.65mmol)で処理し、3時間攪拌した。反応液を氷水に投入し、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗材料について、0%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.94(d、J=7.2Hz、1H)、6.46〜6.43(m、2H)、4.76〜4.58(m、3H)、3.86〜3.74(m、10H)、1.88〜1.70(m、8H)、1.43(s、9H)。
ESMS M+1=487。
段階6:9−(2,4−ジメトキシベンジル)−8−オキソ−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸tert−ブチル
tert−ブチル(1−{[(ブロモアセチル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル}シクロペンチル)カーバメート(3.84g、7.90mmol)のDMF(79mL)溶液に、1.0MナトリウムヘキサメチルジシリルアジドのTHF溶液(7.90mL、7.90mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、追加の1.0MナトリウムヘキサメチルジシリルアジドのTHF溶液(2.96mL、2.96mmol)で処理し、室温でさらに3時間攪拌した。MeOHで反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物について、0%から70%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を黄色泡状物として得た。
tert−ブチル(1−{[(ブロモアセチル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]メチル}シクロペンチル)カーバメート(3.84g、7.90mmol)のDMF(79mL)溶液に、1.0MナトリウムヘキサメチルジシリルアジドのTHF溶液(7.90mL、7.90mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、追加の1.0MナトリウムヘキサメチルジシリルアジドのTHF溶液(2.96mL、2.96mmol)で処理し、室温でさらに3時間攪拌した。MeOHで反応停止し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物について、0%から70%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を黄色泡状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.20(d、J=7.6Hz、1H)、6.46〜6.44(m、2H)、4.54(s、2H)、4.08(s、2H)、3.79(d、J=2.4Hz、6H)、3.14(s、2H)、2.15〜1.76(m、6H)、1.43(s、9H)、1.40〜1.33(m、2H)。
ESMS M+1=405。
段階7:9−(2,4−ジメトキシベンジル)−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−オン
9−(2,4−ジメトキシベンジル)−8−オキソ−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.76g、4.36mmol)のジオキサン(34mL)溶液に0℃で、4.0M HClのジオキサン溶液(10.22mL、40.89mmol)を加えた。反応液を室温で4日間攪拌し、MP−カーボネート樹脂(6.70g、添加値2.62mmol/g)およびヒューニッヒ塩基(26μL)で処理した。混合物を回転器上に2日間置き、濾過し、CH2Cl2で洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮して、生成物を橙赤色油状物として得た。
9−(2,4−ジメトキシベンジル)−8−オキソ−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−6−カルボン酸tert−ブチル(1.76g、4.36mmol)のジオキサン(34mL)溶液に0℃で、4.0M HClのジオキサン溶液(10.22mL、40.89mmol)を加えた。反応液を室温で4日間攪拌し、MP−カーボネート樹脂(6.70g、添加値2.62mmol/g)およびヒューニッヒ塩基(26μL)で処理した。混合物を回転器上に2日間置き、濾過し、CH2Cl2で洗浄した。得られた濾液を減圧下に濃縮して、生成物を橙赤色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.18(d、J=7.6Hz、1H)、6.46〜6.44(m、2H)、4.55(s、2H)、3.80(s、6H)、3.70(s、1H)、3.57(s、2H)、3.11(s、2H)、1.73〜1.45(m、8H)。
ESMS M+1=305。
段階8:8′−(2,4−ジメトキシベンジル)−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタン−1,6′ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン
1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(75mg、0.244mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)溶液に、9−(2,4−ジメトキシベンジル)−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−オン(297mg、0.976mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)溶液を加えた。溶液をガラス容器中に密閉し、マイクロ波リアクタ中で20分間にわたり250℃で3回加熱した。窒素気流下に70℃で溶媒を除去し、得られた粗残留物について、95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1−(4−フルオロベンジル)−4−メトキシ−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(75mg、0.244mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)溶液に、9−(2,4−ジメトキシベンジル)−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−オン(297mg、0.976mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(1.5mL)溶液を加えた。溶液をガラス容器中に密閉し、マイクロ波リアクタ中で20分間にわたり250℃で3回加熱した。窒素気流下に70℃で溶媒を除去し、得られた粗残留物について、95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.31〜7.21(m、2H)、7.05〜6.97(m、3H)、6.48〜6.44(m、2H)、5.02(s、1H)、4.63〜4.55(m、3H)、3.80(d、J=1.2Hz、6H)、3.79〜3.72(m、3H)、3.39(s、1H)、2.89〜2.86(m、2H)、1.84〜1.49(m、8H)。
ESMS M+1=534.2383(実測値);534.2399(計算値)。
(実施例46〜60)
適切な類縁の原料を用い、実施例45に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例45に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例61)
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:ベンジル2−アミノ−2−メチルプロピルカーバメート
2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(10.00g、113.44mmol)およびヒューニッヒ塩基(23.71mL.136.13mmol)の脱水CH2Cl2(378mL)溶液に0℃で、窒素雰囲気下にてジベンジルジカーボネート(32.48g、113.44mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をH2O(600mL)に懸濁させ、1N HCl水溶液でpH2の酸性とした。混合物をCH2Cl2で2回洗浄し、1N NaOH水溶液で水層を強塩基性とした。溶液をCH2Cl2で4回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
2−メチルプロパン−1,2−ジアミン(10.00g、113.44mmol)およびヒューニッヒ塩基(23.71mL.136.13mmol)の脱水CH2Cl2(378mL)溶液に0℃で、窒素雰囲気下にてジベンジルジカーボネート(32.48g、113.44mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をH2O(600mL)に懸濁させ、1N HCl水溶液でpH2の酸性とした。混合物をCH2Cl2で2回洗浄し、1N NaOH水溶液で水層を強塩基性とした。溶液をCH2Cl2で4回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39〜7.29(m、5H)、5.29〜5.23(brs、1H)、5.11(s、2H)、3.07(d、J=6.4Hz、2H)、1.09(s、6H)。
ESMS M+1=223。
段階2:ベンジル2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメート
ベンジル2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメート(3.50g、15.75mmol)のジクロロエタン(56mL)溶液に窒素雰囲気下にて、アセトアルデヒド(884μL、15.75mmol)を加えた。溶液を10分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(4.67g、22.04mmol)および酢酸(901μL、15.75mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、1N NaOH水溶液(80mL)を加えることで反応停止した。混合物を1:1 Et2O/EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
ベンジル2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメート(3.50g、15.75mmol)のジクロロエタン(56mL)溶液に窒素雰囲気下にて、アセトアルデヒド(884μL、15.75mmol)を加えた。溶液を10分間攪拌し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(4.67g、22.04mmol)および酢酸(901μL、15.75mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、1N NaOH水溶液(80mL)を加えることで反応停止した。混合物を1:1 Et2O/EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37〜7.29(m、5H)、5.24(brs、1H)、5.10(s、2H)、3.09(d、J=5.6Hz、2H)、2.54〜2.49(m、2H)、1.06(s、6H)1.05〜0.96(m、3H)。
ESMS M+1=251。
段階3:ベンジル2−[(ブロモアセチル)(エチル)アミノ]−2−メチルプロピルカーバメート
実施例45段階5に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
実施例45段階5に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル2−(エチルアミノ)−2−メチルプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35〜7.30(m、5H)、5.15(brs、1H)、5.09(s、2H)、3.83(s、2H)、3.67(d、J=6.8Hz、2H)、3.44〜3.38(m、2H)、1.39(s、6H)1.25(m、3H)。
ESMS M+1=397。
段階4:4−エチル−3,3−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
実施例45段階6に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル2−[(ブロモアセチル)(エチル)アミノ]−2−メチルプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
実施例45段階6に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル2−[(ブロモアセチル)(エチル)アミノ]−2−メチルプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36〜7.31(m、5H)、5.16(s、2H)、4.15(s、2H)、3.50(s、2H)、3.39〜3.37(m、2H)、1.29(s、6H)1.19(t、J=7.0Hz、3H)。
ESMS M+1=291。
段階5:1−エチル−6,6−ジメチルピペラジン−2−オン
デグッサ型10%パラジウム/炭素を触媒として用い、トルエンによる追加の濾過が必要なかった以外は、実施例66段階6に記載のものと同様の手順を用いて、4−エチル−3,3−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジルから標記化合物を製造した。
デグッサ型10%パラジウム/炭素を触媒として用い、トルエンによる追加の濾過が必要なかった以外は、実施例66段階6に記載のものと同様の手順を用いて、4−エチル−3,3−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジルから標記化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.49〜3.48(m、2H)、3.37〜3.31(m、2H)、2.85〜2.84(m、2H)、1.28(s、6H)1.20(t、J=6.8Hz、3H)。
ESMS M+1=157。
段階6:8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
反応液についてマイクロ波リアクタ条件で60分間にわたって1回処理を行った以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、1−エチル−6,6−ジメチルピペラジン−2−オンから標題化合物を製造した。粗生成物について95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)および65%から35%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行うことで、精製を行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
反応液についてマイクロ波リアクタ条件で60分間にわたって1回処理を行った以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、1−エチル−6,6−ジメチルピペラジン−2−オンから標題化合物を製造した。粗生成物について95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)および65%から35%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行うことで、精製を行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32〜7.29(m、2H)、7.02〜6.98(m、2H)、4.65(s、2H)、3.67(s、2H)、3.54〜3.45(m、4H)、2.73(t、J=6.4Hz、2H)、1.38(s、6H)、1.23(t、J=6.8Hz、3H)。
ESMS M+1=386.1871(実測値);386.1875(計算値)。
(実施例62〜64)
適切な類縁の原料を用い、実施例61に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例61に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例65)
8′−エチル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン1,7′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H,8′H)−ジオン
8′−エチル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン1,7′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H,8′H)−ジオン
から標記化合物を製造した。1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロ−プロパンカルボン酸に記載のものと同様の手順を用いて実施例45、段階2.
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.33〜7.28(m、5H)、5.85(brs、1H)、5.11(brs、2H)、3.63(s、3H)、3.14(s、3H)、1.45(s、2H)、1.06(s、2H)。
ESMS M+1=279。
段階2:ベンジル1−ホルミルシクロプロピルカーバメート
実施例45段階3に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル1−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}−シクロプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
実施例45段階3に記載のものと同様の手順を用いて、ベンジル1−{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}−シクロプロピルカーバメートから標記化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ9.12(s、1H)、7.37〜7.26(m、5H)、5.44(brs、1H)、5.13(s、2H)、1.52〜1.29(m、4H)。
段階3:N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)メチル]グリシン酸エチル
グリシンメチルエステル塩酸塩(16.24g、116.31mmol)およびEt3N(16.21mL、116.31mmol)のMeOH溶液に、ベンジル1−ホルミルシクロプロピルカーバメート(5.10g、23.26mmol)のMeOH(100mL)溶液および水素化シアノホウ素ナトリウム(1.83g、29.08mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をEt2Oに懸濁させ、5%NaOH水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで1回、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
グリシンメチルエステル塩酸塩(16.24g、116.31mmol)およびEt3N(16.21mL、116.31mmol)のMeOH溶液に、ベンジル1−ホルミルシクロプロピルカーバメート(5.10g、23.26mmol)のMeOH(100mL)溶液および水素化シアノホウ素ナトリウム(1.83g、29.08mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物をEt2Oに懸濁させ、5%NaOH水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで1回、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37〜7.27(m、5H)、5.08(s、2H)、4.22〜4.09(m、2H)、3.61〜3.40(m、2H)、2.71(s、2H)、1.29〜1.24(m、3H)、1.21〜0.68(m、4H)。
ESMS M+1=307。
段階4:N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)メチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチル
N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロ−プロピル)メチル]グリシン酸エチル(6.95g、22.69mmol)の脱水CH2Cl2150mL)溶液に、Et3N(3.48mL、24.95mmol)およびジメチルアミノピリジン(277mg、2.27mmol)を加えた。混合物をジ−tert−ブチルジカーボネート(5.45g、24.95mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液を、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインでそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、0%から50%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロ−プロピル)メチル]グリシン酸エチル(6.95g、22.69mmol)の脱水CH2Cl2150mL)溶液に、Et3N(3.48mL、24.95mmol)およびジメチルアミノピリジン(277mg、2.27mmol)を加えた。混合物をジ−tert−ブチルジカーボネート(5.45g、24.95mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液を、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインでそれぞれ1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、0%から50%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
ESMS M+1=407。
段階5:N−({1−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](エチル)アミノ]シクロプロピル}メチル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチル
N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)メチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチル(1.6g、3.94mmol)のDMF(23mL)溶液に0℃で、窒素雰囲気下にてNaH(60%オイル中分散品、19mg、7.87mmol)を加えた。ガス発生が停止するまで、混合物を40分間攪拌した。その反応液に、ヨウ化エチル(346μL、4.33mmol)を加え、この後室温で3時間攪拌した。水で反応停止し、DMFを減圧下に除去した。得られた水系混合物を、EtOAcおよびCH2Cl2で各2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色粘稠固体を得た。この粗生成物について、0%から50%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を無色油状物として得た。
N−[(1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロプロピル)メチル]−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチル(1.6g、3.94mmol)のDMF(23mL)溶液に0℃で、窒素雰囲気下にてNaH(60%オイル中分散品、19mg、7.87mmol)を加えた。ガス発生が停止するまで、混合物を40分間攪拌した。その反応液に、ヨウ化エチル(346μL、4.33mmol)を加え、この後室温で3時間攪拌した。水で反応停止し、DMFを減圧下に除去した。得られた水系混合物を、EtOAcおよびCH2Cl2で各2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色粘稠固体を得た。この粗生成物について、0%から50%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、生成物を無色油状物として得た。
ESMS M+1=435。
段階6:N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{{1−(エチルアミノ)シクロプロピル]メチル}グリシン酸エチル
トルエンによる追加の濾過が必要なかった以外は、実施例66段階6に記載のものと同様の手順を用いて、N−({1−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]−エチル)アミノ]シクロプロピル}メチル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチルから標記化合物を製造した。
トルエンによる追加の濾過が必要なかった以外は、実施例66段階6に記載のものと同様の手順を用いて、N−({1−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]−エチル)アミノ]シクロプロピル}メチル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン酸エチルから標記化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.34〜4.18(m、2H)、4.00〜3.94(m、2H)、3.38〜3.36(m、2H)、2.75〜2.61(m、2H)、1.49〜1.42(m、9H)、1.31〜1.24(m、3H)、1.11〜1.02(m、3H)、0.62〜0.59(m、2H)、0.38〜0.37(m、2H)。
ESMS M+1=301。
段階7:4−エチル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{{1−(エチルアミノ)シクロプロピル]メチル}グリシン酸エチル(454mg、1.51mmol)の水(17mL)懸濁液に、K2CO3(1.76g)を加えた。混合物を加熱して100℃として、30分間経過させた。反応液をCH2Cl2で3回抽出し、水層をNaClで飽和させ、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{{1−(エチルアミノ)シクロプロピル]メチル}グリシン酸エチル(454mg、1.51mmol)の水(17mL)懸濁液に、K2CO3(1.76g)を加えた。混合物を加熱して100℃として、30分間経過させた。反応液をCH2Cl2で3回抽出し、水層をNaClで飽和させ、EtOAcで1回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ4.22〜4.18(m、2H)、3.38〜3.36(m、2H)、3.29〜3.24(m、2H)、1.50〜1.43(m、9H)、1.32〜1.26(m、2H)、1.18〜1.15(m、3H)、1.11〜0.90(m、2H)。
ESMS M+1=255。
段階8:4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オン
4−エチル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(279mg、1.10mmol)のCH2Cl2溶液に、窒素雰囲気下にてTFA(254μL、3.29mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって黄色油状物を得て、これをCH2Cl2に溶かし、MP−カーボネートで処理した。混合物を4時間回転し、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た。 ESMS M+1=155。
4−エチル−5−オキソ−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−カルボン酸tert−ブチル(279mg、1.10mmol)のCH2Cl2溶液に、窒素雰囲気下にてTFA(254μL、3.29mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物について、95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって黄色油状物を得て、これをCH2Cl2に溶かし、MP−カーボネートで処理した。混合物を4時間回転し、濾過した。得られた濾液を減圧下に濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た。 ESMS M+1=155。
段階9:8′−エチル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン1,7′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H,8′H)−ジオン
反応液についてマイクロ波リアクタ条件で2.8時間処理した以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オンから標題化合物を製造した。95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって、精製を行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を橙赤色残留物として得た。
反応液についてマイクロ波リアクタ条件で2.8時間処理した以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、4−エチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5−オンから標題化合物を製造した。95%から5%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって、精製を行った。適切な分画の回収および濃縮によって、標題化合物を橙赤色残留物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32〜7.27(m、2H)、7.02〜6.98(m、2H)、4.65(s、2H)、3.66(s、2H)、3.46(t、J=6.8Hz、2H)、3.40〜3.34(m、2H)、2.69(t、J=6.8Hz、2H)、1.65〜1.09(m、5H)、0.90〜0.86(m、2H)。
ESMS M+1=384.1702(実測値);384.1718(計算値)。
(実施例66)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(カルボキシメチル)グリシン
N−(カルボキシメチル)グリシン(13.31g、100.00mmol)の2N NaOH水溶液(100mL)中溶液に、クロルギ酸ベンジル(18.77g、110.00mmol)の2N NaOH水溶液(55mL)中溶液を0℃で加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、Et2Oで洗浄した。水層を1N HCl水溶液でpH2の酸性とし、Et2Oで4回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を透明油状物として得た。
N−(カルボキシメチル)グリシン(13.31g、100.00mmol)の2N NaOH水溶液(100mL)中溶液に、クロルギ酸ベンジル(18.77g、110.00mmol)の2N NaOH水溶液(55mL)中溶液を0℃で加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、Et2Oで洗浄した。水層を1N HCl水溶液でpH2の酸性とし、Et2Oで4回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を透明油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ10.25(brs、1H)、8.71(brs、1H)、7.34〜7.17(m、5H)、5.14(s、2H)、4.16(s、2H)、4.11(s、2H)。
ESMS M+1=268。
段階2:[[2−(メトキシメチルアミノ)−2−オキソエチル][(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]−酢酸
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(カルボキシメチル)グリシン(28.45g、106.46mmol)のDMF(163mL)溶液に、EDC(24.08g、125.62mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、N−メトキシメチルアミン塩酸塩(12.25g、125.62mmol)およびヒューニッヒ塩基(21.88mL、125.62mmol)のDMF(55mL)中混合物で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、氷および10%HCl水溶液の混合物に投入した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を10%HCl水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得た。これを飽和NaHCO3水溶液に懸濁させた。混合物をEtOAcで洗浄し、1N HCl水溶液でpH2に調節し、EtOAcで3回抽出した。最終的な3つの有機抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を金色油状物として得た。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(カルボキシメチル)グリシン(28.45g、106.46mmol)のDMF(163mL)溶液に、EDC(24.08g、125.62mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、N−メトキシメチルアミン塩酸塩(12.25g、125.62mmol)およびヒューニッヒ塩基(21.88mL、125.62mmol)のDMF(55mL)中混合物で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、氷および10%HCl水溶液の混合物に投入した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を10%HCl水溶液で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗油状物を得た。これを飽和NaHCO3水溶液に懸濁させた。混合物をEtOAcで洗浄し、1N HCl水溶液でpH2に調節し、EtOAcで3回抽出した。最終的な3つの有機抽出液を合わせ、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物を金色油状物として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37〜7.27(m、5H)、5.17(s、2H)、4.36(s、2H)、4.05(s、2H)、3.79(s、3H)、3.27(s、3H)。
ESMS M+1=311。
段階3:N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−オキソプロピル)グリシン
[[2−(メトキシメチルアミノ)−2−オキソエチル][(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸(6.5g、20.95mmol)のTHF(116mL)溶液に0℃で、1.0MメチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(69.12mL、69.12mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を再度冷却して0℃とし、飽和NH4Cl水溶液(56mL)および水(56mL)で処理し、1.5時間攪拌した。混合物をEt2Oと1N NaOH水溶液との間で分配し、水層を1N HCl水溶液でpH2の酸性とし、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
[[2−(メトキシメチルアミノ)−2−オキソエチル][(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]酢酸(6.5g、20.95mmol)のTHF(116mL)溶液に0℃で、1.0MメチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液(69.12mL、69.12mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応液を再度冷却して0℃とし、飽和NH4Cl水溶液(56mL)および水(56mL)で処理し、1.5時間攪拌した。混合物をEt2Oと1N NaOH水溶液との間で分配し、水層を1N HCl水溶液でpH2の酸性とし、Et2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.37〜7.27(m、5H)、5.17〜5.13(m、2H)、4.20〜4.06(m、4H)、2.20(m、3H)。
ESMS M+1=266。
段階4:N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(メチルアミノ)プロピル]グリシン
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−オキソプロピル)グリシン(2.29g、8.63mmol)のCH2Cl2(44mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(1.52g、22.45mmol)およびEt3N(3.13mL、22.45mmol)のCH2Cl2溶液、酢酸(0.99mL、17.27mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(5.12g、24.17mmol)を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−(2−オキソプロピル)グリシン(2.29g、8.63mmol)のCH2Cl2(44mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(1.52g、22.45mmol)およびEt3N(3.13mL、22.45mmol)のCH2Cl2溶液、酢酸(0.99mL、17.27mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(5.12g、24.17mmol)を加えた。懸濁液を室温で終夜攪拌し、減圧下に濃縮して生成物を得た。
ESMS M+1=281。
段階5:3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(メチルアミノ)プロピル]グリシン(2.42g、8.63mmol)のDMF(40mL)溶液をEDC(1.66g、8.63mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで各1回洗浄した。合わせた水層をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、50%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(メチルアミノ)プロピル]グリシン(2.42g、8.63mmol)のDMF(40mL)溶液をEDC(1.66g、8.63mmol)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応液をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで各1回洗浄した。合わせた水層をEtOAcで1回抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、50%から100%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39〜7.27(m、5H)、5.16(s、3H)、4.35〜4.30(m、1H)、3.99〜3.85(m、2H)、3.45(d、J=12.8Hz、2H)、2.97(s、3H)、1.24(s、3H)。
ESMS M+1=263。
段階6:1,6−ジメチルピペラジン−2−オン
3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(780mg、2.97mmol)のEtOH溶液を脱気し、窒素でパージし、10%パラジウム/炭素(78mg)で処理した。混合物を脱気し、再度窒素でパージし、風船の水素雰囲気下に置いた。反応液を室温で3時間攪拌し、セライト層で濾過し、MeOHで洗浄した。得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これをトルエンに溶かした。溶液を再度セライトで濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮して生成物を得た。
3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(780mg、2.97mmol)のEtOH溶液を脱気し、窒素でパージし、10%パラジウム/炭素(78mg)で処理した。混合物を脱気し、再度窒素でパージし、風船の水素雰囲気下に置いた。反応液を室温で3時間攪拌し、セライト層で濾過し、MeOHで洗浄した。得られた濾液を濃縮して油状物を得て、これをトルエンに溶かした。溶液を再度セライトで濾過し、得られた濾液を減圧下に濃縮して生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ3.49(m、2H)、3.45〜3.39(m、1H)、3.18〜3.15(m、1H)、2.95(d、J=1.2Hz、3H)、2.81〜2.76(m、1H)、1.96(s、1H)、1.28〜1.26(m、3H)。
段階7:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
反応液をマイクロ波リアクタ中にて、250℃で20分間を4回、1時間を1回、および40分間を1回加熱した以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。粗生成物について、70%から55%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
反応液をマイクロ波リアクタ中にて、250℃で20分間を4回、1時間を1回、および40分間を1回加熱した以外は、実施例45段階8に記載のものと同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。粗生成物について、70%から55%H2O(0.1%TFA)/CH3CN(0.1%TFA)の勾配溶離を用いるC−18カラムでの逆相クロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32〜7.29(m、2H)、7.02〜6.98(m、2H)、4.69(d、J=14.8Hz、1H)、4.59(d、J=14.8Hz、1H)、4.05〜4.01(m、1H)、3.73〜3.66(m、2H)、3.48〜3.45(m、2H)、3.03(s、3H)、2.74(t、J=6.8Hz、2H)、1.61(brs、1H)、1.28(d、J=6.4Hz、3H)。
ESMS M+1=358.1560(実測値);358.1562(計算値)。
(実施例67〜75)
適切な類縁の原料を用い、実施例66に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例66に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例76)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(5.0g、15.2mmol;実施例32、段階5)および重炭酸ナトリウム(19.2g、228mmol)の塩化メチレン(150mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、32mL、16mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン−酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た。
8−(ベンジルオキシ)−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(5.0g、15.2mmol;実施例32、段階5)および重炭酸ナトリウム(19.2g、228mmol)の塩化メチレン(150mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、32mL、16mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン−酢酸エチル勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.59(brd、J=7.1Hz、2H)、7.37〜7.29(m、3H)、5.23(s、2H)、4.30(q、J=7.3Hz、2H)、4.14(t、J=5.9Hz、2H)、3.64(t、J=5.9Hz、2H)、3.12(s、3H)、1.31(t、J=7.3Hz、3H)。
ESMS M+1=407、409(1:1)。
段階2:10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(4.0g、9.8mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)アクリル酸メチル(5.5g、14.7mmol;Zhang, J. Org. Chem., 1990, 1857)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、2.4mmol)およびヨウ化銅(I)(2.0g、10.8mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を窒素でパージし、油浴で封管中にて80℃で終夜加熱した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物について酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、中間体の不飽和エステルを得た。この不飽和エステル(0.40g、0.97mmol)、4−フルオロベンジルアミン(0.73g、5.82mmol)および酢酸(1.17g、19.4mmol)の純粋エタノール(25mL)溶液を、封管中において油浴で80℃にて終夜加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
8−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(4.0g、9.8mmol)、2−(トリ−n−ブチルスタンニル)アクリル酸メチル(5.5g、14.7mmol;Zhang, J. Org. Chem., 1990, 1857)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、2.4mmol)およびヨウ化銅(I)(2.0g、10.8mmol)のジメチルホルムアミド(100mL)中混合物を窒素でパージし、油浴で封管中にて80℃で終夜加熱した。生成物混合物を減圧下に濃縮し、残留物について酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、中間体の不飽和エステルを得た。この不飽和エステル(0.40g、0.97mmol)、4−フルオロベンジルアミン(0.73g、5.82mmol)および酢酸(1.17g、19.4mmol)の純粋エタノール(25mL)溶液を、封管中において油浴で80℃にて終夜加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
段階3:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(50mg、0.10mmol)およびパールマン触媒(5mg、20%Pd(OH)2/炭素)のエタノール(4mL)中混合物を、水素ガス(1気圧)雰囲気下に室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(50mg、0.10mmol)およびパールマン触媒(5mg、20%Pd(OH)2/炭素)のエタノール(4mL)中混合物を、水素ガス(1気圧)雰囲気下に室温で1時間攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.20(brs、1H)、7.30(dd、J=8.4,5.5Hz、1H)、7.00(t、J=8.8Hz、2H)、4.68(d、J=14.6Hz、1H)、4.59(d、J=14.6Hz、1H)、4.14〜3.56(m)、3.60(s、3H)、3.07(s、3H)。
ESMS M+1=402。
(実施例77)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:2−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.25g、0.51mmol;実施例76段階2)および水酸化ナトリウム水溶液(2mL、1M)のメタノール(15mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、相当するカルボン酸を得た。この酸(80mg、0.17mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.15g、0.34mmol)およびジメチルアミン/THF溶液(0.34mL、2M)の脱水DMF(5mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、10%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題アミドを得た。
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.25g、0.51mmol;実施例76段階2)および水酸化ナトリウム水溶液(2mL、1M)のメタノール(15mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムとHCl水溶液との間で分配した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、相当するカルボン酸を得た。この酸(80mg、0.17mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.15g、0.34mmol)およびジメチルアミン/THF溶液(0.34mL、2M)の脱水DMF(5mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、10%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題アミドを得た。
ESMS M+1=505。
段階2:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例76段階3に記載の手順に従い、2−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンを原料として、標題生成物を得た。
実施例76段階3に記載の手順に従い、2−(4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンを原料として、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.28(brs、1H)、7.30(dd、J=8.4,5.5Hz、1H)、6.99(t、J=8.8Hz、2H)、4.93(d、J=15.0Hz、1H)、4.32(m、2H)、3.88(m、1H)、3.77(m、1H)、3.59〜3.44(m)、3.04(s、3H)、3.03(s、3H)、2.93(s、3H)。
ESMS M+1=415。
(実施例78〜85)
適切な類縁の原料を用い、実施例76および77に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例76および77に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例86)
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.4g、0.81mmol)および酸化マンガン(IV)(0.21g、2.44mmol)のトルエン(10mL)中混合物を、封管中において油浴にて80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(100mL)で希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。濾液について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,3,4,6,7,8,9−オクタヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.4g、0.81mmol)および酸化マンガン(IV)(0.21g、2.44mmol)のトルエン(10mL)中混合物を、封管中において油浴にて80℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(100mL)で希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。濾液について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
段階2:2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(30mg、0.06mmol)および臭化水素/酢酸溶液(0.7mL、30%溶液)の塩化メチレン(10mL)溶液を、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
10−(ベンジルオキシ)−2−(4−フルオロベンジル)−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(30mg、0.06mmol)および臭化水素/酢酸溶液(0.7mL、30%溶液)の塩化メチレン(10mL)溶液を、室温で6時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00(brs、1H)、7.35(dd、J=8.4,5.5Hz、2H)、7.02(t、J=8.8Hz、2H)、5.15(s、2H)、4.70(brt、2H)、3.85(s、3H)、3.63(brt、2H)、3.10(s、3H)。
ESMS M+1=400。
(実施例87〜98)
適切な類縁の原料を用い、実施例86に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例86に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例99)
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(メチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(メチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン
段階1:(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
4(S)−2−エチル−8−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(6.6g、25.8mmol;N−Boc−1−アラニンを原料として実施例32および45に記載の手順と同様にして製造)のDMF(125mL)溶液に、炭酸カリウム(13.7g、99.1mmol)およびヨウ化メチル(1.86mL、29.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題物を得た。
4(S)−2−エチル−8−ヒドロキシ−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(6.6g、25.8mmol;N−Boc−1−アラニンを原料として実施例32および45に記載の手順と同様にして製造)のDMF(125mL)溶液に、炭酸カリウム(13.7g、99.1mmol)およびヨウ化メチル(1.86mL、29.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンとブラインとの間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行って、標題物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.19(s、1H)、4.30(q、J=7.2Hz、2H)、4.24〜4.22(m、1H)、4.02(s、3H)、3.68〜3.63(m、1H)、3.58〜3.50(m、2H)、3.49〜3.34(m、1H)、1.52(d、J=6.6Hz、3H)、1.35(t、J=7.2Hz、3H)、1.19(t、J=7.1Hz、3H)。
段階2:(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[メトキシ(オキソ)アセチル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(6.2g、22.1mmol)および重炭酸ナトリウム(20.0g、238.0mmol)の塩化メチレン(500mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、24.2mmol)を60分間の時間をかけて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって相当するブロマイドを得た。
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(6.2g、22.1mmol)および重炭酸ナトリウム(20.0g、238.0mmol)の塩化メチレン(500mL)中混合物に0℃で、臭素の塩化メチレン溶液(0.5M、24.2mmol)を60分間の時間をかけて加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって相当するブロマイドを得た。
上記ブロマイド(2.28g、6.35mmol)の脱水THF(250mL)溶液を無水窒素雰囲気下に冷却し(−78℃)、それにn−BuLiのヘキサン溶液(3.05mL、7.6mmol、2.5M)を加えた。得られた混合物を−60℃で50分間攪拌し、再度冷却して−78℃とした。シュウ酸ジメチル(2.40g、20.3mmol;減圧下でのベンゼンからの濃縮によって脱水)を加えた。反応混合物を−45℃で1時間攪拌し、再度冷却して−78℃とし、カニューレで硫酸水溶液(175mL、1M)に0℃で加えた。混合物を酢酸エチルで分配した(3回)。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.07(m、1H)、4.29(q、J=7.2Hz、2H)、4.00(s、3H)、3.99〜3.93(m、1H)、3.89(s、3H)、3.74〜3.66(m、1H)、3.53〜3.48(m、1H)、3.23(dd、J=1.3、13.2Hz、1H)、1.46(d、J=6.6Hz、3H)、1.36(t、J=7.2Hz、3H)、1.22(t、J=7.1Hz、3H)。
段階3:(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[メトキシ(オキソ)−アセチル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(1.0g、2.73mmol)の脱水THF(100mL)溶液を冷却し(0℃)、それにテッベ試薬(6.0mL、0.5M)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。生成物混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(4mL、1M)で処理した。混合物を濾過した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によってオレフィン化生成物を得た。
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[メトキシ(オキソ)−アセチル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(1.0g、2.73mmol)の脱水THF(100mL)溶液を冷却し(0℃)、それにテッベ試薬(6.0mL、0.5M)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。生成物混合物をエーテル(100mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(4mL、1M)で処理した。混合物を濾過した。有機抽出液を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によってオレフィン化生成物を得た。
ESMS M+1=365。
段階4:(6S)−8−エチル−10−(メトキシ)−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(0.19g、0.54mmol)のトルエン(10mL)およびメタノール(4mL)混合液中の溶液を、飽和アンモニア/メタノール溶液(10mL)で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮して、相当する環化生成物を得た。上記中間体(0.34g、1.01mmol)および酸化マンガン(IV)(0.26g、3.04mmol)のトルエン(10mL)溶液を、封管中において油浴で80℃にて終夜加熱処理した。反応混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(100mL)で希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。濾液について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
(4S)−2−エチル−8−(メトキシ)−6−[1−(メトキシカルボニル)ビニル]−4−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−7−カルボン酸エチル(0.19g、0.54mmol)のトルエン(10mL)およびメタノール(4mL)混合液中の溶液を、飽和アンモニア/メタノール溶液(10mL)で処理した。混合物を室温で終夜攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮して、相当する環化生成物を得た。上記中間体(0.34g、1.01mmol)および酸化マンガン(IV)(0.26g、3.04mmol)のトルエン(10mL)溶液を、封管中において油浴で80℃にて終夜加熱処理した。反応混合物を冷却して室温とし、クロロホルム(100mL)で希釈し、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。濾液について、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
ESMS M+1=334。
段階5:(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−メトキシ−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル
(6S)−8−エチル−10−(メトキシ)−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.29g、0.87mmol)の脱水DMF(15mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(−25℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.96mmol)を加えた。反応混合物を−25℃で25分間攪拌し、3−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイド(0.27g、1.2mmol;活性化塩基性アルミナに通した)で処理した。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。
(6S)−8−エチル−10−(メトキシ)−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチル(0.29g、0.87mmol)の脱水DMF(15mL)溶液を窒素雰囲気下に冷却し(−25℃)、それにリチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(1M、0.96mmol)を加えた。反応混合物を−25℃で25分間攪拌し、3−クロロ−4−フルオロベンジルブロマイド(0.27g、1.2mmol;活性化塩基性アルミナに通した)で処理した。反応混合物を0℃で40分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、酢酸エチルと希HCl水溶液との間で分配した。有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.00(s、1H)、7.40(dd、J=2.4、6.8、1H)、7.28〜7.24(m、1H)、7.11(t、J=8.6Hz、1H)、5.15(d、J=15.7Hz、1H)、5.08(d、J=15.7Hz、1H)、4.12(s、3H)、3.94(dd、J=3.8、13.0Hz、1H)、3.88(s、3H)、3.71(m、1H)、3.52(m、1H)、3.19(dd、J=1.8、13.2、1H)、1.39(d、J=6.5Hz、3H)、1.22(t、J=7.2Hz、3H)。
ESMS M+1=476。
段階6:(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(メチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン
実施例77に記載の手順に従って、(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−メトキシ−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチルを加水分解し、メチルアミンとカップリングさせ、脱保護して、標題化合物を得た。
実施例77に記載の手順に従って、(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−メトキシ−6−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]−ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸メチルを加水分解し、メチルアミンとカップリングさせ、脱保護して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.34(brd、J=6.4、1H)、7.17(m、1H)、7.06(brt、J=8.3Hz、1H)、6.82(brs、1H)、5.08(brs、1H)、4.96(d、J=14.4Hz、1H)、4.81(d、J=14.4Hz、1H)、4.01(brd、J=10Hz、1H)、3.73(m、1H)、3.40(m、1H)、3.18(dd、J=12.6、1H)、3.02(s、3H)、1.28(d、J=6.6Hz、3H)、1.21(t、J=7.1Hz、3H)。
ESMS M+1=461。
(実施例100)
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(ジメチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(ジメチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン
カップリング試薬としてメチルアミンに代えてジメチルアミンを用いて、実施例99に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39(dd、J=2.4、6.8、1H)、7.25〜7.23(m、1H)、7.09(t、J=8.6Hz、1H)、5.10(s、2H)、4.12(s、3H)、3.95(dd、J=3.8,13.0Hz、1H)、3.68(m、1H)、3.49(m、1H)、3.19(dd、J=1.8、13.2、1H)、3.13(s、3H)、3.03(s、3H)、1.26(d、J=6.6Hz、3H)、1.21(t、J=7.1Hz、3H)。
ESMS M+1=475。
(実施例101)
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−シアノ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−シアノ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ベンジルオキシ−4−(アミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.10g、0.20mmol)およびトリエチルアミン(87mg、0.86mmol)の脱水THF溶液に0℃で、無水トリフルオロ酢酸(0.11g、0.53mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。生成物混合物を水およびジエチルエーテルで希釈した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、10%から20%メタノール/塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって、相当するベンジル化ニトリルを得た。上記ニトリル(22mg、0.05mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液を、三臭化ホウ素/塩化メチレン溶液(0.13mL、1M)で処理し、室温で2時間攪拌した。生成物混合物をメタノールで処理し、減圧下に濃縮した。残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.61(s、1H)、7.40(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.25(m、1H)、7.13(t、J=8.7Hz、1H)、5.11(s、2H)、4.52(t、J=5.8,2H)、3.72(t、J=5.8,2H)、3.13(s、3H)。
ESMS M+1=401。
(実施例102)
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸(0.22g、0.51mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、0.53g、1.01mmol)、アセチルヒドラジン(75mg、1.01mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2.03mmol)の脱水DMF(5mL)中混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、固体を濾過して、相当するカップリング生成物を得た。ESMS M+1=490。
上記ヒドラジンアミド(87mg、0.18mmol)およびバージェス試薬(85mg、0.36mmol;[メトキシカルボニルスルファモイル]トリエチルアンモニウムヒドロキシド])の脱水THF中混合物を、封管中において油浴で70℃にて36時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、メタノール/酢酸エチルの勾配を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって相当するオキサジアゾールを得た。ESMS M+1=472。その取得物を、実施例101に記載の方法に従って三臭化ホウ素で処理することで、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.73(s、1H)、7.42(dd、J=2.0、6.9、1H)、7.31〜7.25(m、1H)、7.11(t、J=8.6Hz、1H)、5.17(s、2H)、4.91(m、2H)、3.66(m、2H)、3.12(s、3H)、2.63(s、3H)。
ESMS M+1=458、
(実施例103)
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸(0.74g、1.70mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.28g、2.13mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.57g、2.13mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)および脱水tert−ブチルアルコール(10mL)混合液中の溶液を、封管中において油浴で120℃にて1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、メタノール/酢酸エチル勾配を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−8−メチル−1,9−ジオキソ−1,2,6,7,8,9−ヘキサヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]−ピラジン−4−カルボン酸(0.74g、1.70mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.28g、2.13mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(0.57g、2.13mmol)の1,2−ジクロロベンゼン(10mL)および脱水tert−ブチルアルコール(10mL)混合液中の溶液を、封管中において油浴で120℃にて1時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、メタノール/酢酸エチル勾配を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.22〜7.18(m、1H)、7.06(t、J=8.6Hz、1H)、6.98(s、1H)、6.21(brs、1H)、4.97(s、2H)、4.33(t、J=5.5Hz、2H)、4.03(s、3H)、3.58(t、J=5.5Hz、2H)、3.04(s、3H)、1.48(s、9H)。
ESMS M+1=505。
段階2:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.74g、1.70mmol)の脱水DMF(3mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)で処理した。得られた混合物を同じ温度で30分間攪拌し、メタンスルホニルクロライド(34mg、0.30mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.74g、1.70mmol)の脱水DMF(3mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(7mg、0.30mmol)で処理した。得られた混合物を同じ温度で30分間攪拌し、メタンスルホニルクロライド(34mg、0.30mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.18〜7.14(m、1H)、7.08(t、J=8.6Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.28(d、J=15.2Hz、1H)、4.90(d、J=15.2Hz、1H)、4.56〜4.50(m、1H)、4.15〜4.06(m、1H)、4.13(s、3H)、3.72〜3.67(m、1H)、3.62(m、1H)、3.45(s、3H)、3.10(s、3H)、1.45(s、9H)。
ESMS M+1=583。
段階3:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(90mg、0.15mmol)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の脱水塩化メチレン(3mL)溶液を冷却し(0℃)、これを3時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(90mg、0.15mmol)およびトリフルオロ酢酸(2mL)の脱水塩化メチレン(3mL)溶液を冷却し(0℃)、これを3時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、20%メタノール/酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。適切な分画の回収および濃縮によって標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CD3OD−CDCl3)δ7.36(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.30(s、1H)、7.21〜7.18(m、1H)、7.06(t、J=8.6Hz、IM、4.90(s、2H)、4.58(t、J=5.5Hz、2H)、4.03(s、3H)、3.61(t、J=5.5Hz、2H)、3.04(s、3H)、2.99(s、3H)。
ESMS M+1=483。
段階4:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−メチル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(74mg、0.15mmol)の脱水DMF(8mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(15mg、0.61mmol)で処理した。得られた混合物をその温度で30分間攪拌し、ヨウ化メチル(87mg、0.61mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(74mg、0.15mmol)の脱水DMF(8mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(15mg、0.61mmol)で処理した。得られた混合物をその温度で30分間攪拌し、ヨウ化メチル(87mg、0.61mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、クロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.35(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.21〜7.18(m、1H)、7.10(t、J=8.6Hz、1H)、7.07(s、1H)、5.09(d、J=15.1Hz、1H)、5.04(d、J=15.1Hz、1H)、4.70〜4.64(m、1H)、4.38〜4.32(m、1H)、4.12(s、3H)、3.69〜3.61(m、2H)、3.29(s、3H)、3.11(s、3H)、2.94(s、3H)。
ESMS M+1=497。
段階5:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−メチル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(60mg、0.12mmol)および三臭化ホウ素(180mg、0.72mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。生成物混合物をメタノールで処理し、減圧下に濃縮した。残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−メチル−N−メタンスルホニル−アミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(60mg、0.12mmol)および三臭化ホウ素(180mg、0.72mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、室温で2時間攪拌した。生成物混合物をメタノールで処理し、減圧下に濃縮した。残留物について逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.36(dd、J=2.2,6.8、1H)、7.20(brs、1H)、7.10(t、J=8.6Hz、1H)、7.04(s、1H)、5.09(brs、2H)、4.66〜4.60(m、1H)、4.33〜4.27(m、1H)、3.71〜3.44(m、2H)、3.27(s、3H)、3.10(s、3H)、2.94(s、3H)。
ESMS M+1=483。
(実施例104)
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
段階1:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.54g、1.07mmol)の脱水DMF(6mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(38mg、1.60mmol)で処理した。得られた混合物を、同じ温度で30分間攪拌し、ヨウ化メチル(0.23g、1.60mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−アミノ)8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.54g、1.07mmol)の脱水DMF(6mL)溶液を冷却し(0℃)、これを水素化ナトリウム(38mg、1.60mmol)で処理した。得られた混合物を、同じ温度で30分間攪拌し、ヨウ化メチル(0.23g、1.60mmol)で処理した。0℃で1時間攪拌後、生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物をクロロホルムとブラインとの間で分配した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.29(dd、J=2.2、6.8,1H)、7.18〜7.14(m、1H)、7.08(t、J=8.6Hz、1H)、7.06(s、1H)、5.28(d、J=15.2Hz、1H)、4.90(d、J=15.2Hz、1H)、4.56〜4.50(m、1H)、4.15〜4.06(m、1H)、4.13(s、3H)、3.72〜3.67(m、1H)、3.62(m、1H)、3.45(s、3H)、3.10(s、3H)、1.45(s、9H)。
ESMS M+1=519。
段階2:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.55g、1.06mmol)の脱水塩化メチレン(20mL)溶液を冷却し(0℃)、それをトリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。得られた混合物を、同じ温度で3時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物をTFA塩として得た。
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−メトキシ−4−(N−tert−ブトキシルカルボニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン(0.55g、1.06mmol)の脱水塩化メチレン(20mL)溶液を冷却し(0℃)、それをトリフルオロ酢酸(8mL)で処理した。得られた混合物を、同じ温度で3時間攪拌した。生成物混合物を減圧下に濃縮した。残留物について、逆相HPLC精製を行った。適切な分画の回収および凍結乾燥によって、標題生成物をTFA塩として得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.32(dd、J=1.9、6.8、1H)、7.20〜7.16(m、1H)、7.07(t、J=8.4Hz、1H)、6.47(s、1H)、5.02(s、2H)、4.63(t、J=5.7Hz、2H)、4.03(s、3H)、3.61(t、J=5.7Hz、2H)、3.07(s、3H)、2.74(s、3H)。
ESMS M+1=419。
段階3:2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
実施例103段階5に記載の方法に従って、無水酢酸を用いたアセチル化および三臭化ホウ素による脱保護を行った。
実施例103段階5に記載の方法に従って、無水酢酸を用いたアセチル化および三臭化ホウ素による脱保護を行った。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.39(dd、J=2.2、6.8、1H)、7.26〜7.22(m、1H)、7.11(t、J=8.6Hz、1H)、5.08(s、2H)、4.06(m、2H)、3.66(m、2H)、3.19(s、3H)、3.11(s、3H)、1.91(s、3H)。
ESMS M+1=447。
(実施例105〜106)
適切な類縁の原料を用い、実施例104に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
適切な類縁の原料を用い、実施例104に記載の手順に従って、下記表中の化合物を製造した。
(実施例107)
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1の化合物50mgを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜106のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1の化合物50mgを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜106のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
(実施例108)
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するWO02/30930に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例1〜106で製造した化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、いずれも1μM未満のIC50値を有することが認められた。
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するWO02/30930に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例1〜106で製造した化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、いずれも1μM未満のIC50値を有することが認められた。
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている(Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650)。
(実施例109)
HIV複製阻害のアッセイ
T−リンパ球系細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告(Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096)に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1〜106で製造した化合物は、本アッセイにおいて10μM以下のIC95値を有することが認められた。
HIV複製阻害のアッセイ
T−リンパ球系細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告(Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096)に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1〜106で製造した化合物は、本アッセイにおいて10μM以下のIC95値を有することが認められた。
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および/または改良が全て含まれる。
Claims (16)
- 下記式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
環中の結合「a」は、単結合または二重結合であり;
環中の結合「b」は、単結合または二重結合であり;ただし、結合「b」が二重結合である場合には、R7およびR8はいずれも非存在であり;
AおよびBのうちの一方はNであり、AおよびBのうちの他方はCであり;
R1は−C1−6アルキル−RJであり、RJは
アリール[前記アリールは、(A)それぞれが独立に、
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Re、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Re、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)COO)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良い。];または
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R2は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキルまたは
(4)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換された−C1−6アルキル
であり;
R3は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、−O−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−S−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(SO2Rc)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(Ra)Rb、
(7)−SO2N(Ra)Rb、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)Rb、
(10)−C2−5アルキニル、
(11)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)Rb、
(12)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2−5アルキニル−CH2S(O)nRc、
(14)−RK、
(15)RKで置換された−C1−6アルキル、
(16)RKで置換された−C1−6ハロアルキル、
(17)−C1−6アルキル−O−RK、
(18)−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−RK、
(19)−C1−6アルキル−S(O)n−RK、
(20)−C1−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−RK、
(21)−C1−6アルキル−N(Ra)−RK、
(22)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(23)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−ORK[ただし、前記−N(Ra)−部分および前記−ORK部分は、両方が前記−C1−6アルキル−部分の同一炭素に結合しているわけではない。]、
(24)−C1−6アルキル−C(=O)−RK、
(25)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−RK、
(26)−C1−6アルキル−N(Ra)C(=O)−RK、
(27)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(28)−C1−6アルキル−N(Ra)−S(O)nRK、
(29)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRK、
(30)ハロゲン、
(31)−C(=O)N(Rd)Re、
(32)−C(=O)N(Ra)ORb、
(33)−CN、
(34)−N(Ra)C(=O)Rb、
(35)−N(Ra)CO2Rc、
(36)−N(Ra)SO2Rc、
(37)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Ra)Rb、
(38)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Rd)Re、
(39)−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、
(40)−N=C(Ra)N(Ra)Rb、
(41)−N=C−N=C[N(Ra)Rb]−N(Ra)Rb、
(42)−SRc、
(43)−S(O)Rc、
(44)−SO2Rcまたは
(45)−SO2N(Ra)Rb
であり;
RKは、
(i)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)Ra、−C1−6アルキル−CO2Rc、−C1−6アルキル−S(O)nRc、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和またはモノ不飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルまたはオキソである1〜5個の置換基で置換されていても良く;
(b)アリールまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、ベンゼン環と縮合していても良く;前記縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−6アルキル、
(4)−C1−6アルキルで置換された−C3−8シクロアルキル、
(5)アリールで置換された−C1−6アルキル[前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いアリール
であり;
R5は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbもしくは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−6アルキル
であり;
R6は、−H、−C1−6アルキル、RLまたは−C1−6アルキル−RLであり;RLは、
(A)それぞれが独立に
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−CO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良いアリール;
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。];または
(C)それぞれが独立に−C1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い−C3−8シクロアルキル
であり;
R7は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)またはチオキソ(=S)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−8シクロアルキルを形成しており;
R8は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−8シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5が、それぞれ結合している環炭素原子および結合「b」とともに、
(i)ベンゼン環または1または2個の窒素原子を含む6員ヘテロ芳香族環[前記縮合環は、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]または
(ii)C3−6シクロアルカン環
を形成しており;
各RaおよびRbは独立に、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
各Rcは独立に、−C1−6アルキルであり;
各RdおよびReは、それら両方が結合しているN原子とともに、RdおよびReに結合している窒素以外に、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を有していても良い4〜7員飽和複素環を形成しており;前記のSは酸化されてS(O)またはS(O)2となっていても良く;前記飽和複素環は、1または2個のC1−6アルキル基で置換されていても良く;
各nは独立に、0、1または2に等しい整数である。] - 下記式IIの化合物でる請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
環中の結合「a」は単結合または二重結合であり;
環中の結合「b」は、単結合または二重結合であり;
R3は、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、−O−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−S−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(Ra)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−N(SO2Rc)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−C(=O)Ra、
(5)−CO2Rc、
(6)−C(=O)N(Ra)Rb、
(7)−SO2N(Ra)Rb、
(8)−C2−6アルケニル、
(9)−C2−6アルケニル−C(=O)−N(Ra)Rb、
(10)−C2−5アルキニル、
(11)−C2−5アルキニル−CH2N(Ra)Rb、
(12)−C2−5アルキニル−CH2ORa、
(13)−C2−5アルキニル−CH2S(O)nRc、
(14)−RK、
(15)RKで置換された−C1−6アルキル、
(16)RKで置換された−C1−6ハロアルキル、
(17)−C1−6アルキル−O−RK、
(18)−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル−RK、
(19)−C1−6アルキル−S(O)n−RK、
(20)−C1−6アルキル−S(O)n−C1−6アルキル−RK、
(21)−C1−6アルキル−N(Ra)−RK、
(22)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(23)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−ORK[ただし、前記−N(Ra)−部分および前記−ORK部分は、両方が前記−C1−6アルキル−部分の同一炭素に結合しているわけではない。]、
(24)−C1−6アルキル−C(=O)−RK、
(25)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−RK、
(26)−C1−6アルキル−N(Ra)C(=O)−RK、
(27)−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)−C1−6アルキル−RK、
(28)−C1−6アルキル−N(Ra)−S(O)nRK、
(29)−C1−6アルキル−N(Ra)−C1−6アルキル−S(O)nRK、
であり;
RKは、
(i)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−OH、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6ハロアルキル、−C1−6アルキル−N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−6アルキル−C(=O)Ra、−C1−6アルキル−CO2Rc、−C1−6アルキル−S(O)nRc、−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−OH、ハロ、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和またはモノ不飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルまたはオキソである1〜5個の置換基で置換されていても良く;
(b)アリールまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、ベンゼン環と縮合していても良く;前記縮合していても良いヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R4は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
R5は、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
R6は、−H、−C1−6アルキルまたは−C1−6アルキル−RLであり;RLは、
(A)アリール[前記アリールは、それぞれが独立に
(1)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO2、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル、
(2)それぞれが独立に−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)nRc、−C(=O)N(Ra)Rb、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rb、−OC(=O)N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル、
(3)−C1−6ハロアルキル、
(4)−O−C1−6ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−C(=O)N(Ra)Rb、
(11)−C(=O)Ra、
(12)−CO2Rc、
(13)−SRc、
(14)−S(=O)Rc、
(15)−SO2Rc、
(16)−N(Ra)SO2Rc、
(17)−SO2N(Ra)Rb、
(18)−N(Ra)C(=O)Rb、
(19)−N(Ra)CO2Rc、
(20)フェニルまたは
(21)ベンジル
である1〜5個の置換基で置換されていても良い。];
(B)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5もしくは6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、
(i)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(ii)それぞれが独立にアリールまたは−C1−6アルキル−アリールである1または2個の置換基で置換されていても良い。]
である。] - R1が、−C1−4アルキル−RJであり;RJが、それぞれ独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;
R2が
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)C(=O)Rb、−N(Ra)CO2Rc、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rbのいずれかで置換された−C1−4アルキル
であり;
R3が、
(1)−H、
(2)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRc、−SO2N(Ra)Rb、−N(Ra)−C(Rb)=O、−N(Ra)SO2Rc、−N(Ra)SO2N(Ra)Rbまたは−N(Ra)−ORbのいずれかで置換されていても良い−C1−4アルキル、
(3)−CO2Rc、
(4)−C(=O)N(Ra)Rb、
(5)−RK、
(6)RKで置換された−C1−4アルキル、
(7)−C1−4アルキル−O−RK、
(8)−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル−RK、
(9)ハロゲン、
(10)−C(=O)N(Rd)Re、
(11)−C(=O)N(Ra)ORb、
(12)−CN、
(13)−N(Ra)C(=O)Rb、
(14)−N(Ra)CO2Rc、
(15)−N(Ra)SO2Rc、
(16)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Ra)Rb、
(17)−N(Ra)C(=O)C(=O)N(Rd)Re、
(18)−N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb、
(19)−SRc、
(20)−S(O)Rcまたは
(21)−SO2Rc
であり;
RKが、
(i)フェニル[前記フェニルには、それぞれが独立に−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−OH、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4ハロアルキル、−C1−4アルキル−N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)N(Ra)Rb、−C1−4アルキル−C(=O)Ra、−C1−4アルキル−CO2Rc、−C1−4アルキル−S(O)nRc、−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−OH、ハロ、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)R、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbである1〜3個の置換基で置換されていても良い。];
(ii)少なくとも1個の炭素原子および独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環[前記複素環は、
(a)それぞれが独立にハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルまたはオキソである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(b)フェニルまたはHetAでモノ置換されていても良く;
HetAは、独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。];または
(iii)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキルまたは−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]
であり;
R4が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−4アルキル、
(4)−C3−7シクロアルキルで置換された−C1−4アルキル、
(5)フェニルで置換された−C1−4アルキル[前記フェニルは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル
であり;
R5が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbまたは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−4アルキル
であり;
R6が−H、−C1−4アルキル、RLまたは−C1−4アルキル−RLであり;RLが、
(A)フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立に
(1)−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(Ra)Rb、−C(=O)N(Ra)Rb、−C(=O)Ra、−CO2Rc、−S(O)nRcまたは−SO2N(Ra)Rbでモノ置換されていても良い−C1−4アルキル、
(2)−O−C1−4アルキル、
(3)−C1−4ハロアルキル、
(4)−O−C1−4ハロアルキル、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−CN、
(8)−NO2、
(9)−N(Ra)Rb、
(10)−SRc、
(11)−S(=O)Rc、
(12)−SO2Rc、
(13)−N(Ra)SO2Rc、
(14)−SO2N(Ra)Rb、
(15)−N(Ra)C(=O)Rb、
(16)−N(Ra)CO2Rcまたは
(17)フェニル
である1〜3個の置換基で置換されていても良い。];
(B)独立に1〜4個のN原子、0〜2個のO原子および0〜2個のS原子から選択される合計で1〜4個のヘテロ原子を有する5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立に−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキルまたは−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]または
(C)それぞれが独立に−C1−4アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い−C3−7シクロアルキル
であり;
R7が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
R8が、−Hまたは−C1−4アルキルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに、−C3−7シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子と、および結合「b」とともに
(i)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いベンゼンまたはピリジン環または
(ii)C3−6シクロアルカン環
を形成しており;
各RaおよびRbが独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
各Rcが独立に、−C1−4アルキルであり;
各RdおよびReがそれら両方が結合しているN原子とともに、RdおよびReに結合した窒素以外にN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を有していても良い4〜6員飽和複素環を形成しており;前記Sは酸化されてS(O)またはS(O)2となっていても良く;前記飽和複素環はC1−4アルキル基で置換されていても良い、請求項1に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R1が−(CH2)1−3−フェニルであり;前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R2が−Hまたは−C1−3アルキルであり;
R3が、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)−CH2CH2OH、
(4)−C(CH3)2OH、
(5)−CO2CH3、
(6)−C(=O)NH2、
(7)−C(=O)NH(CH3)、
(8)−C(=O)N(CH3)2、
(9)それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2またはSO2NH(CH3)である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル、
(10)オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]、
(23)臭素、
(24)フッ素、
(32)CN、
(33)−N(H)C(=O)CH3、
(34)−N(CH3)C(=O)CH3、
(35)−N(H)CO2CH3、
(36)−N(CH3)CO2CH3、
(37)−N(CH3)CO2CH2CH3、
(38)−N(H)SO2CH3、
(39)−N(CH3)SO2CH3、
(40)−N(H)C(=O)C(=O)N(CH3)2、
(41)−N(CH3)C(=O)C(=O)N(CH3)2、
(49)−S(O)CH3または
(50)−SO2CH3であり;
R4が、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)−(CH2)2−3OH、
(4)−CH2−SCH3、
(5)−CH2−SO2CH3、
(6)−CH2−N(H)SO2CH3、
(7)−CH2−N(CH3)SO2CH3、
(8)−(CH2)1−3−C3−5シクロアルキル、
(9)−(CH2)1−3−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(10)−CO2CH3、
(11)−C(=O)NH2、
(12)−C(=O)NH(CH3)、
(13)−C(=O)N(CH3)2、
(20)それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニルであり;
R5が、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)−(CH2)1−2−C(=O)NH2、
(4)−(CH2)1−2−C(=O)NH(CH3)、
(5)−(CH2)1−2−C(=O)N(CH3)2、
R6が、
(1)−H、
(2)−C1−3アルキル、
(3)それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル、
(4)オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環[前記ヘテロ芳香族環は、それぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]、
(5)−C3−5シクロアルキル、
(6)−(CH2)1−3−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、CN、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、N(H)SO2CH3、N(CH3)SO2CH3、SO2N(CH3)2、SO2NH2、SO2NH(CH3)、N(CH3)C(=O)CH3、N(H)C(=O)CH3、N(CH3)CO2CH3またはN(H)CO2CH3である1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(7)−(CH2)1−3−HetC[前記HetCは、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5または6員ヘテロ芳香族環であり、前記ヘテロ芳香族環はそれぞれが独立にメチルまたはエチルである1または2個の置換基で置換されていても良い。]または
(8)−(CH2)1−3−C3−5シクロアルキル
であり;
R7が、−Hまたはメチルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており;あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−5シクロアルキルを形成しており;
R8が、−Hまたはメチルであり;あるいはR4およびR8がそれら両方が結合している環炭素原子とともに−C3−5シクロアルキルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子および結合「b」とともに、
(i)それぞれが独立にクロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1〜3個の置換基で置換されていても良いベンゼンまたはピリジン環または
(ii)シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンであるシクロアルカン環
を形成している、請求項1に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R1が−CH2−フェニルであり;前記フェニルが、それぞれが独立にメチル、メトキシ、フッ素、臭素または塩素である1または2個の置換基で置換されており;
R2が−Hであり;
R3が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、フェニル、オキサジアゾリル(メチルで置換されていても良い)、塩素、臭素、
R4が、−H、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル、−(CH2)2OH、−CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、−CO2CH3、−C(=O)NH2、−C(=O)NH(CH3)、−C(=O)N(CH3)2、
R5が、−H、メチル、−CH2−C(=O)NH(CH3)または−CH2−C(=O)N(CH3)2であり;
R6が、(1)−H、(2)メチル、(3)エチル、(4)フェニル、(5)ピリジニル、(6)シクロプロピル、(7)−CH2−フェニルまたは−CH2CH2−フェニル[前記フェニルは、それぞれが独立にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素、臭素または塩素である1または2個の置換基で置換されていても良い。]、(8)−CH2−ピリジニルまたは(9)−CH2−シクロプロピルであり;
R7が−Hまたはメチルであり;あるいはR5およびR7が一体となってオキソ(=O)を形成しており、あるいはR5およびR7がそれら両方が結合している環炭素原子とともにシクロプロピルを形成しており;
R8が−Hまたはメチルであり;あるいはR4およびR8それら両方が結合している環炭素原子とともにシクロプロピルまたはシクロペンチルを形成しており;
あるいはR7およびR8が非存在であり;R4およびR5がそれぞれが結合している環炭素原子および結合「b」とともに、それぞれが独立に塩素、臭素、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメトキシである1または2個の置換基で置換されていても良いベンゼン環を形成している、請求項4に記載の式Iの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式IBの化合物である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R4は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキル、
(3)OH、SRc、S(O)Rc、SO2Rcまたは−N(Ra)SO2Rcで置換された−C1−6アルキル、
(4)−C3−8シクロアルキルで置換された−C1−6アルキル、
(5)アリールで置換された−C1−6アルキル[前記アリールは、それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良い。]、
(6)−CO2Rc、
(7)−C(=O)N(Ra)Rb、
(8)−C(=O)N(Rd)Reまたは
(9)それぞれが独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキルまたは−O−C1−6ハロアルキルである1〜3個の置換基で置換されていても良いアリール
であり;
R5は、
(1)−H、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)−C(=O)N(Ra)Rbまたは−C(=O)N(Rd)Reで置換された−C1−6アルキル
である。] - 8−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2,4−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3,4−ジクロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3−クロロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3,4−ジフルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ−[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2,8−ビス(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3,4−ジメトキシベンジル)−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−エチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;および
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−(2−ジメチルアミノ−2−オキソエチル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
9−(4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]キノキザリン−6,8(5H,9H)−ジオン;
2−クロロ−9−(4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]キノキザリン−6,8(5H,9H)−ジオン;
9−(4−フルオロベンジル)−7−ヒドロキシ−5−メチル−10,11−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]キノキザリン−6,8(5H,9H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
8−エチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−(2−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,7,9(2H,6H,8H)−トリオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−(ピリジン−2−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(シクロプロピルメチル)−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−ピリジン−2−イル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−ピリジン−3−イル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−メチルベンジル)−10−ヒドロキシ−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4,6−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
(6S)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4,8−ジメチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン;
((6S)−8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソプロピル−4−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−エチル−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
4−ベンジル−8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−2−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−イソプロピル−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロリル、2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−プロピル−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8′−(2,4−ジメトキシベンジル)−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロ−1′H−スピロ[シクロペンタン−1,6′ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン;
8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−(2−ヒドロキシエチル)−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−6−イソブチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6−(シクロプロピルメチル)−8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−6−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−8−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−6−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−8−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
6−ベンジル−2−(4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8′−エチル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロピリド−1′H−スピロ[シクロプロパン1,6′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン;
8′−(シクロプロピルメチル)−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロピリド−1′H−スピロ[シクロプロパン1,6′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン;
8′−シクロプロピル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロピリド−1′H−スピロ[シクロプロパン1,6′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン;
2′−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8′−エチル−10′−ヒドロキシ−3′,4′,7′,8′−テトラヒドロピリド−1′H−スピロ[シクロプロパン1,6′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(3,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(シクロプロピルメチル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,7−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8′−エチル−2′−(4−フルオロベンジル)−10′−ヒドロキシ−3′,4′−ジヒドロスピロ[シクロプロパン1,7′−ピリド[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1′,9′(2′H,8′H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−エチル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
8−エチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
8−エチル−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−シクロプロピル−2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−8−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−(シクロプロピルメチル)−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−7,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−シクロプロピル−10−ヒドロキシ−7−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオンおよびそれのエナンチオマー;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ピペリジニルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(モルホリニルカルボニル)−8−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(モルホリニルカルボニル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルアミノカルボニル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ピペリジニルカルボニル)−2−メチル−3,4,7,8−テトラヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルアミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メチルアミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ジメチルアミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(アミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(モルホリニルカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メチルピペラジニルカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メチル−N−メトキシアミノカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(アゼチジニルカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(ピロリジニルカルボニル)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メトキシカルボニル)−2−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
8−(4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(メチルアミノカルボニル)−2−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(メチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン;
(6S)−2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−8−エチル−10−ヒドロキシ−6−メチル−4−(ジメチルアミノカルボニル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,8H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−シアノ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−8−メチル−4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−メタンスルホニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(N−エトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−(2−N′,N′−ジメチルアミノ−2−オキソアセチル−N−メチルアミノ)−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−ブロモ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチルチオ−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン;および
2−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−10−ヒドロキシ−4−メチルスルホニル−8−メチル−7,8−ジヒドロピリド−[3′,4′:4,5]ピロロ[1,2−a]ピラジン−1,9(2H,6H)−ジオン
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- HIVインテグラーゼの阻害を必要とする被験者におけるHIVインテグラーゼの阻害方法であって、該被験者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- HIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延を必要とする被験者におけるHIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延方法であって、該被験者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する方法。
- HIVインテグラーゼの阻害を必要とする被験者におけるHIVインテグラーゼの阻害における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- HIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延を必要とする被験者におけるHIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- HIVインテグラーゼの阻害を必要とする被験者におけるHIVインテグラーゼ阻害用の医薬製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- HIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延を必要とする被験者におけるHIV感染の予防もしくは治療またはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延用の医薬製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
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