JP4523281B2 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 - Google Patents

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Description

本願は、２００２年１月１７日出願の米国暫定出願第６０／３４９７７５号（当該出願の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）の恩恵を主張するものである。
本発明は、４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、ＨＴＶによる感染の予防または治療、ならびにＡＩＤＳの治療、発症遅延または予防に有用である。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症侯群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトＴ−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるＨＩＶ複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスＤＮＡのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスＤＮＡ配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスＤＮＡの３′末端からの２個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスＤＮＡの凹状３′ＯＨ末端の共有結合的結合という３段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にｐｏｌ遺伝子が存在することがわかる［Ratner et al., Nature, 1985, 313: 277］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える［Toh et al., EMBO J. 1985, 4: 1267; Power et al., Science, 1986, 231: 1567; Pearl et al., Nature, 1987, 329: 351］。これら３種類の酵素はいずれも、ＨＩＶの複製において必須であることが明らかになっている。
ＨＩＶ複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、ＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害薬およびＨＩＶ複製の阻害薬である。in vitroでのインテグラーゼおよび細胞でのＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞でのin vitroでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製の非常に特異的な阻害である。
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
ハートの報告（Hart, J. Chem. Soc. 1954,1879-1882）には、１，５−ナフチリジンのアミノ化、ヒドロキシル化、酸化および塩素化が記載されている。
オークスらの報告（Oakes et al., J. Chem. Soc. 1958, 204-208）には、２，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジンなどのある種の２，４−ジ置換１，５−ナフチリジン類の製造が開示されている。
マコーストランドらの報告（McCaustland et al., J. Heterocyclic Chem. 1970, 7: 467-473）には、７−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−１，５−ナフチリジンの製造が開示されている。
バックルらの報告（Buckle et al., J. Med. Chem. 1975, 18: 726-732）には、相当するケトアミドの直接ニトロ化による４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造が開示されている。
ダンの報告（Dunn, Z. Chem. 1990, 30: 20-21）には、マロン酸ジエチル、ナトリウムエトキシドおよび３−アミノ−２−シアノピリジンを還流下に加熱することによる４−アミノ−３−エトキシカルボニル−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造が開示されている。
チェンらの報告（Chen et al., J. Heterocyclic Chem. 1993, 30: 909-912）には、３−（ｏ−メトキシベンジルカルボニルアミノ）ピリジン−２−カルボン酸のエチルエステルをナトリウムエトキシドとともにベンゼン中で還流させることによる４−ヒドロキシ−３−（ｏ−メトキシフェニル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの製造が開示されている。
ゾグラフォスらの報告（Zografos et al., J. Org. Chem. 2001, 66: 4413-4415）には、ｔ−ＢｕＯＫで処理することで形成されるβ−ケトエステルのアニオンとピリド［２，３−ｄ］［３，１］オキサジン−４−オンを反応させることによるある種の４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−オン類の製造が開示されている。
米国特許第４９９６２１３号には、ある種の４−アミノ−３−カルボキシ−１，５−ナフチリジン誘導体が開示されている。その誘導体は、神経系に影響する特性を有することが開示されている。
米国特許第５２９４６２０号には、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬活性を有するある種の１，６−ナフチリジン−２−オン誘導体が開示されている。
ＷＯ９６／１１１９８およびＷＯ９６／１１１９９には、ある種の４−ヒドロキシ−１，８−ナフチリジン−２−オン誘導体が開示されている。
ＷＯ９５／００５１１には、ある種の４−（フェニル−またはピリジル−またはピリミジニル−アミノ）−１，５−ナフチリジン誘導体が開示されている。その誘導体は、抗リウマチ剤であることが開示されている。
ＷＯ０２／３０９３０（国際特許出願公開ＰＣＴ／ＵＳ０１／３１４５６、２００１年１０月９日出願）には、とりわけＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療に有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害薬であるある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド類が開示されている。
本発明は、新規なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
Figure 0004523281
 式中、
Ｌは、フェニル環の炭素原子を−ＮＨ−部分の窒素に連結する連結基であり；Ｌは、
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で置換されていても良い−（Ｃ１−６アルキル）−、
（ｉｉｉ）−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１−３アルキル）−、
（ｉｖ）−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ１−３アルキル）−、または
（ｖ）−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（Ｃ０−６アルキル）−
であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである１個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル［この場合、
（ａ）前記シクロアルキルは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはフェニルであり；
（ｂ）前記アリールは、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系であり；前記アリールは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−フェニル、ＨｅｔＡまたは−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＡであり；各ＨｅｔＡは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く；各ＨｅｔＡは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
（ｃ）前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環系または１〜６個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員の二環式ヘテロ芳香環系であり、前記ヘテロアリールにおける前記ヘテロ原子は独立にＮ、ＯおよびＳから選択され；前記ヘテロアリールは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）、各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル，−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−６アルキル−フェニルまたはオキソである］；
（４）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＮＯ２、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１２）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１６）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２１）−ＯＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（２６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（２７）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）
であり；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であり；ＧはＯまたはＳまたはＮ（ＳＯ２Ｒａ）であり；
ただし、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ），−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）（ＧはＯまたはＮ（ＳＯ２Ｒａ）である）の置換基のいずれも、前記環窒素に結合した（すなわちその窒素に対してα位の）−Ｃ１−６アルキル基における炭素原子に結合していない。］、
（３）
（ｉ）−Ｒｋ、
（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、または
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
のうちのいずれかで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（４）
（ｉ）−Ｏ−Ｒｋ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（ｖｉ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
のうちのいずれかで置換された−Ｃ２−６アルキル［ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した（すなわちその窒素に対してα位の）前記−Ｃ２−６アルキル基における炭素に結合していない。］、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（６）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｒｋである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ２−６アルケニル、
（８）−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｒｋである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ２−５アルキニル、
（９）−Ｒｋ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
（１２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｋ
であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であり；Ｇは、ＯまたはＳまたはＮ（ＳＯ２Ｒａ）である］、
（３）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ
であり；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒｋは、炭素環または複素環であり；
各Ｒｍは独立に、炭素環または複素環であり；
各炭素環は独立に、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式環系または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他方の環または他の環から独立であるか、それと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記炭素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｏ−フェニルまたはＨｅｔＢである］、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（１９）フェニル、
（２０）−Ｏ−フェニル、または
（２１）ＨｅｔＢ
であり；各ＨｅｔＢは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり；前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く；各ＨｅｔＢは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
各複素環は独立に、（ｉ）４〜８員飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員二環式環系または（ｉｉｉ）１１〜１６員三環式環系であり；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、他方の環または他の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり；前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を有し；前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか１以上が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上が四級化されていても良く；前記複素環は、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、
（１）ハロゲン、
（２）−ＯＨ、
（３）１以上の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル（例えば、１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｏ−フェニルまたはＨｅｔＣである］、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＮＯ２、
（９）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１６）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（１９）フェニル、
（２０）−Ｏ−フェニル、
（２１）ＨｅｔＣ、または
（２２）オキソ
であり；
各ＨｅｔＣは独立に、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員のヘテロ芳香環であり；前記ヘテロ芳香環は、ベンゼン環と縮合していても良く；各ＨｅｔＣは、１以上の置換基で置換されていても良く（例えば、１〜４個、または１〜３個、または１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか；あるいはモノ置換されていても良い）；各置換基は独立に、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳ発症の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法、ならびにＨＩＶ感染の治療方法を含むものである。
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに詳細に説明されるか、あるいは下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
本発明は、上記式（Ｉ）の４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−２−オン３−カルボキサミド類を含むものである。これらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬である。
本発明の第１の実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがそれぞれ独立に−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３であり；
他のいずれの変数も最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；または
それの製薬上許容される塩である。
本発明の第２の実施形態は、Ｒ１ａおよびＲ１ｃがいずれも−Ｈであり；Ｒ１ｂが−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
他のいずれの変数も最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；または
それの製薬上許容される塩である。
第２の実施形態の１態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｃはいずれも−Ｈであり；Ｒ１ｂはフッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３である。前記実施形態のさらに別の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｃはいずれも−Ｈであり；Ｒ１ｂはフッ素である。
本発明の第３の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方が上記で最初に定義の通りであり；
他のいずれの変数も上記で最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；または
それの製薬上許容される塩である。
本発明の第４の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである１個の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル［ここで、
（ａ）前記シクロアルキルは１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはフェニルであり；
（ｂ）前記アリールは、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系であり；前記アリールは、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−フェニル、ＨｅｔＡまたは−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＡであり；各ＨｅｔＡは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く；各ＨｅｔＡは、独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａである１〜４個の置換基で置換されていても良く；
（ｃ）前記ヘテロアリールは、１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環または１〜６個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員の二環式ヘテロ芳香環系であり；前記ヘテロアリールにおける前記ヘテロ原子は独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；前記ヘテロアリールは、１〜５個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニルまたはオキソである。］、
（４）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ２Ｒｂまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（５）−ＯＨ、
（６）ハロ、
（７）−ＮＯ２、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１０）−ＣＯ２Ｒａ、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１２）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１３）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１６）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２１）−ＯＣＯ２Ｒａ、
（２２）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２３）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２４）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（２５）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、
（２６）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）または
（２７）−Ｎ（ＳＯ２Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）
であり；
他の変数がいずれも上記で定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第５の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである］、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかで置換された−Ｃ１−４アルキル［ここで、
前記シクロアルキルは、１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３またはフェニルであり；
前記アリールは、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルであり；前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−フェニル、ＨｅｔＡまたは−Ｃ１−４アルキル−ＨｅｔＡであり；各ＨｅｔＡは独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く；各ＨｅｔＡは１〜４個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、オキソまたは−ＣＯ２Ｒａであり；
前記ヘテロアリールは、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であり；前記ヘテロアリールは１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−フェニルまたはオキソである。］、
（５）１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い−Ｏ−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａまたは−ＮＨ−ＣＯ２Ｒａ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である］、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−ＯＨ、
（８）フッ素、塩素もしくは臭素、
（９）−ＮＯ２、
（１０）−ＣＮ、
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１２）−ＣＯ２Ｒａ、
（１３）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１４）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１５）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、または
（１８）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第６の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂまたは−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１個の置換基で置換された−Ｃ１−２アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＣＨ２−シクロプロピル、
（６）−ＣＨ２−フェニル［前記フェニルは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲａである］、
（７）−ＣＨ２−ヘテロアリール［前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり；前記ヘテロアリールは１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、
（８）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（９）−ＯＣＦ３、
（１０）−ＯＨ、
（１１）フッ素、塩素もしくは臭素、
（１２）−ＮＯ２、
（１３）−ＣＮ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（１５）−ＣＯ２Ｒａ、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（１７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１８）−Ｎ（ＲａＲｂ）、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
（２０）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは
（２１）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第５および第６の実施形態のそれぞれの１態様において、各ＲａおよびＲｂは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルである。第５および第６の実施形態のそれぞれの別の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は前記実施形態で丁度定義した通りである。
本発明の第７の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）フッ素、塩素もしくは臭素、
（５）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（９）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、または
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；
またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第８の実施形態は、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ独立に、第７の実施形態に定義の基（１）〜（１２）のいずれかであり；他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
第７および第８の実施形態のそれぞれの１態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は前記実施形態で丁度定義した通りである。第７の実施形態の１態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＳＯ２ＣＨ３、
（３）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（４）−Ｓ−ＣＨ３、または
（５）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３
である。
第８の実施形態の１態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方が、
（１）−Ｈ、
（２）−ＳＯ２ＣＨ３、
（３）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
（４）−Ｓ−ＣＨ３、
（５）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、または
（６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）
である。
本発明の第９の実施形態は、Ｒ３が
（１）−Ｈ、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）であり；ＧはＯまたはＳまたはＮ（ＳＯ２Ｒａ）であり、
ただし、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）（ＧはＯまたはＮ（ＳＯ２Ｒａ）である）の置換基のうちで、前記環窒素に結合した前記−Ｃ１−６アルキル基における炭素に結合したものはない。］、
（３）
（ｉ）−Ｒｋ、
（ｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒｋ、
（ｉｉｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（ｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（ｖｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、または
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
のうちのいずれかで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（４）
（ｉ）−Ｏ−Ｒｋ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｒｋ、
（ｉｖ）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（ｖ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、
（ｖｉ）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
のうちのいずれかで置換された−Ｃ２−６アルキル［ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−Ｃ２−６アルキル基における炭素には結合していない。］、
（５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、
（６）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（７）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｒｋである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ２−４アルケニル、
（８）−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＣＨ２ＯＲａまたは−Ｒｋである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ２−４アルキニル、
（９）−Ｒｋ、
（１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（１１）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ；または
（１２）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ３が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［ただし、
−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂの置換基の中で、前記環窒素に結合した前記−Ｃ１−４アルキル基における炭素に結合しているものはない］、
（３）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
（５）−ＣＨ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ［ただし前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−Ｃ２−４アルキルにおける炭素に結合していない］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１１の実施形態は、Ｒ３が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−（ＣＨ２）２−３−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（８）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（９）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１０）−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１１）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
（１２）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１３）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１５）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１７）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１８）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋまたは
（１９）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１２の実施形態は、Ｒｋが、
（ｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール［前記アリールは、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＢまたは−（ＣＨ２）１−２ＨｅｔＢである］、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和複素環［前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）１−２ＨｅｔＣである］、または
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第１２の実施形態の１態様において、Ｒ３は第９の実施形態で定義の通りである。第１２の実施形態の別の態様において、Ｒ３は第１０の実施形態で定義の通りである。第１２の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ３は第１１の実施形態で定義の通りである。
本発明の第１３の実施形態は、Ｒｋが
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである、
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第１３の実施形態の１態様において、Ｒ３は第９の実施形態で定義の通りである。第１３の実施形態の別の態様において、Ｒ３は第１０の実施形態で定義の通りである。第１３の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ３は第１１の実施形態で定義の通りである。
本発明の第１４の実施形態は、Ｒｋが
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＦ３である］、
（ｉｉ）ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第１４の実施形態の１態様において、Ｒ３は第９の実施形態で定義の通りである。第１４の実施形態の別の態様において、Ｒ３は第１０の実施形態で定義の通りである。第１４の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ３は第１１の実施形態で定義の通りである。
本発明の第１５の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）１〜５個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−６アルキル［各置換基は独立に、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂまたは−Ｇ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）（Ｇは、ＯもしくはＳもしくはＮ（ＳＯ２Ｒａ）である）である］、
（３）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、または
（４）−Ｃ１−６アルキル−Ｒｍ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１６の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル、または
（３）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｍ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１７の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（４）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（６）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（８）−（ＣＨ２）１−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
（９）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｍ
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１８の実施形態は、Ｒ４およびＲ５がいずれも−Ｈであり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第１９の実施形態は、各Ｒｍが独立に、
（ｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｉ）フェニルおよびナフチルから選択されるアリール［前記アリールは１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）１−２−ＣＮ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２−ＣＯ２Ｒａ、−（ＣＨ２）１−２−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−（ＣＨ２）１−２−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−（ＣＨ２）１−２−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＢまたは−（ＣＨ２）１−２ＨｅｔＢである］、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良いく；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、オキソ、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）１−２ＨｅｔＣである］、または
（ｉｖ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、フェニル、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＣである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第１９の実施形態の１態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１５の実施形態で定義の通りである。第１９の実施形態の別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１６の実施形態で定義の通りである。第１９の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１７の実施形態で定義の通りである。
本発明の第２０の実施形態は、各Ｒｍが独立に、
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第２０の実施形態の１態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１５の実施形態で定義の通りである。第２０の実施形態の別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１６の実施形態で定義の通りである。第２０の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１７の実施形態で定義の通りである。
本発明の第２１の実施形態は、Ｒｍが、
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＦ３である］、
（ｉｉ）ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第２１の実施形態の１態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１５の実施形態で定義の通りである。第２１の実施形態の別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１６の実施形態で定義の通りである。第２１の実施形態のさらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、第１７の実施形態で定義の通りである。
本発明の第２２の実施形態は、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第２２の実施形態の１態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈ、メチルまたはエチルである。第２２の実施形態の別の態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈまたはメチルである。第２２の実施形態のさらに別の態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれメチルである。
本発明の第２３の実施形態は、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
第２３の実施形態の１態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈ、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。第２３の実施形態の別の態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈ、メチルまたはシクロプロピルである。
本発明の第２４の実施形態は、Ｌが
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−４−、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）１−３−、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）１−３−、または
（ｖ）−（ＣＨ２）０−４−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（ＣＨ２）０−４−
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第２５の実施形態は、Ｌが
（ｉ）単結合、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）で置換されていても良い−（ＣＨ２）１−２−、
（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）０−２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２−、
（ｉｖ）−（ＣＨ２）０−３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、または
（ｖ）−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−６シクロアルキル）−（ＣＨ２）０−２−
であり；
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第２６の実施形態は、ＬがＣＨ２であり；他の変数がいずれも最初に定義の通りである式（Ｉ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の化合物の第１の群には、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
Figure 0004523281
 式中、
Ｒ１ｂは、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２ａは、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−ＣＦ３、
（４）フッ素、塩素もしくは臭素、
（５）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（６）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、
（８）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
（９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）
であり；
Ｒ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［ただし、
−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂの置換基のうちで、前記環窒素に結合した前記−Ｃ１−４アルキル基における炭素に結合しているものはない］、
（３）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
（４）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
（５）−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ［ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−Ｃ２−４アルキル基における炭素に結合しておらず；Ｒｋは、
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］である］
であり；
各ＲａおよびＲｂは独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
ｎは０、１または２に等しい整数である。
本発明の化合物の第２の群には、
Ｒ１ｂが、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２ａが、
（１）−Ｈ、
（２）メチルもしくはエチル、
（３）フッ素、
（４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（５）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（６）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（７）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（８）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
（９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）
であり；
Ｒ３が、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（８）−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（９）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
（１０）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１１）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（１２）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（１３）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
（１４）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
（１５）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
Ｒｋが、
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
ｎが０、１または２に等しい整数である式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第３の群には、Ｒ２ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）ではない以外は、前記第２の群で定義の式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第４の群には、
Ｒ１ｂがフッ素であり；
Ｒ２ａが
（１）−Ｈ、
（２）フッ素、
（３）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
（５）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
（６）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
（８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）
であり；
Ｒ３が
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（８）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−２アルキル、
（９）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（１０）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
（１１）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル、
（１２）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋまたは
（１３）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
であり；
Ｒｋが
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
であり；
ｎが０、１または２に等しい整数である式（ＩＩ）の化合物；またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第５の群には、Ｒ２ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）ではない以外は前記第４の群で定義の式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
前記各群の１形態において、Ｒｋは
（ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＦ３である］；
（ｉｉ）ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
（ｉｉｉ）ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
である。
理解すべき点として、本発明の別の実施形態には、Ｌ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｋおよびＲｍのうちの２もしくは３以上のそれぞれが独立に、上記の実施形態のいずれかまたはその実施形態の態様におけるそれの定義に従って、あるいは上記の群のいずれかまたはそれの小群もしくは形態でのそれの定義に従って定義される式Ｉの化合物などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉにおけるこれら変数のいずれかおよび全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態である。
本発明の１態様は、
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−エチル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−｛２−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−｛２−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）−アミノ］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド；
およびそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物である。
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
（ａ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで（例えば混合）製造される取得物を含む医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬をさらに含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。 （ｄ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物および治療上有効量のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬である、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶによる感染を治療もしくは予防し、あるいはＡＩＤＳを予防、治療もしくは発症遅延する上で有用な組み合わせ剤。
（ｆ）前記ＨＩＶ感染／ＡＩＤＳ治療薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である（ｅ）の組み合わせ剤。
（ｇ）処置を必要とする対象でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
（ｈ）処置を必要とする対象でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
（ｉ）前記式（Ｉ）の化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｈ）の方法。
（ｊ）処置を必要とする対象でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延させる方法において、前記対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する方法。
（ｋ）前記化合物を、治療上有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも１種類の抗ウィルス薬と併用して投与する（ｊ）の方法。
（ｌ）処置を必要とする対象でのＨＩＶインテグラーゼを阻害する方法において、前記対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
（ｍ）処置を必要とする対象でのＨＩＶによる感染を予防または治療する方法において、前記対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
（ｎ）処置を必要とする対象でのＡＩＤＳを予防、治療または発症遅延する方法において、前記対象に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
本発明は、（ａ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶによる感染の予防または治療、あるいは（ｃ）ＡＩＤＳの予防、治療または発症遅延において、（ｉ）使用される、（ｉｉ）医薬品として使用される、または（ｉｉｉ）医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ治療薬と併用しても良い。
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、小群または形態のいずれかの化合物である、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これら実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形態で使用しても良い。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
「−Ｃ１−６アルキル−」という用語は、２価である直前で定義のＣ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。別の呼称では、「Ｃ１−６アルキレン」または「Ｃ１−６アルカンジイル」と称することができる。本発明に関して得に興味深いアルキレンの群は、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い小群には−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。
「Ｃ０−６アルキル」などの表現で用いられる「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味する。例えば、化合物ＩにおけるＬが−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１−３アルキル）−である場合、第１のアルキル基が「Ｃ０」の時にはＬは−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１−３アルキル）−である。さらに別のより具体的な例として、Ｌが−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ＝Ｃ−（Ｃ１−３アルキル）−であり、第１のアルキル基が「Ｃ０」であり、第２のアルキル基が「Ｃ１」である場合には、化合物は下記式（ＩＩＩ）の化合物である。
Figure 0004523281
「Ｃ２−６アルケニル」（または「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのヘキセニルおよびペンテニル異性体ならびに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を含む。「Ｃ２−４アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
「Ｃ２−５アルキニル」（または「Ｃ２〜Ｃ５アルキニル」）という用語は、２〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニル（またはアセチレニル）を含む。「Ｃ２−４アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード）を指す。
「Ｃ１−６ハロアルキル」（別の表現として、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ６アルキル」と称される場合がある）という用語は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１〜Ｃ６の直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「Ｃ１−４ハロアルキル」という用語は、同様の意味を有する。「Ｃ１−６フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。
本明細書で使用される場合の「炭素環」（および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現）という用語は、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８の単環式で飽和または不飽和の環、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２の二環式環系、または（ｉｉｉ）Ｃ１１〜Ｃ１６の三環式環系を指し、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は独立であるか他方の環または他の環に縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。炭素環が置換基を有する場合、その置換基は、安定な化学構造を生じるいずれの環原子にも結合可能であることは明らかである。
縮合二環式炭素環は、炭素環の１小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、２個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているＣ７〜Ｃ１２の二環式環系を指す。縮合三環系炭素環は、類似の意味を有する。縮合二環式炭素環の１小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
Figure 0004523281
アリール基は、炭素環の１小群を形成している。すなわち本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系を指す。その縮合環系は、各環が少なくとも１個の他の環と２個の隣接炭素原子を共有している２個以上の炭素環を有する。アリール基は、安定な化合物を与える炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。
本発明での使用に特に好適なアリール基の１小群（例えば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂがアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである場合のＲ２ａまたはＲ２ｂの定義におけるもの）には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルから選択されるものなどがある。アリール基の別の特に好適な小群は、フェニルおよびナフチルである。アリール基のさらに別の特に好適な小群は、フェニル自体である。
本発明での使用に特に好適な炭素環の１小群（例えば、ＲｋまたはＲｍの定義におけるもの）には、（ｉ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは（ｉｉ）アリールである炭素環などがある。別の特に好適な小群には、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである炭素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、−Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルまたはナフチルである炭素環などがある。さらに別の特に好適な小群はフェニルおよびナフチルであり、さらに別のものはフェニル自体である。
「複素環」（ならびに「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現）は、（ｉ）４〜８員の飽和もしくは不飽和単環式環、（ｉｉ）７〜１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１１〜１６員の三環式環系を指し；（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は他方の環または他の環から独立であるかそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式環、二環式環系または三環式環系は独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子（例えば、１〜６個のヘテロ原子、１〜５個のヘテロ原子、または１〜４個のヘテロ原子）および残りの炭素原子（単環式環は代表的には少なくとも１個の炭素原子を有し、その環系は代表的には少なくとも２個の炭素原子を有する）を有し；１以上の前記窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか１以上が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか１以上が４級化されていても良い。複素環は、結合によって安定な構造が形成される場合に、環中のいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、いずれの環原子に結合していても良いことは明らかである。
飽和複素環は複素環の１小群を形成している。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体（単環式であるか多環式であるかを問わず）が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上のヘテロ原子からなる４〜７員の飽和単環式環を指す。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル（すなわち
Figure 0004523281
 ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、チアジナニル（例えば、１，２−チアジナニル、
Figure 0004523281
 ）、チアジアジナニル（例えば、１，２，６−チアジアジナニル
Figure 0004523281
 ）およびジオキサニルなどがある。
ヘテロ芳香族は複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは、「ヘテロアリール」）という用語は、環系全体（単環系であるか多環系であるかを問わず）が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子および独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１以上の（例えば、１〜４個の）ヘテロ原子からなる５員または６員の単環式芳香環を指す。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（またはチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 0004523281
 ）およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
Figure 0004523281
 ）などがある。
三環式複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルなどがある。
本発明での使用に特に好適な複素環の１小群（例えば、ＲｋまたはＲｍの定義で）には、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環である複素環などがある。別の特に好適な小群には、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環である複素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、または（ｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環である複素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環、または（ｉｉ）１〜４個のＮ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環である複素環などがある。
本発明での使用に特に好適なヘテロアリール基の１小群（例えば、Ｒ２ａまたはＲ２ｂがヘテロアリールで置換された−Ｃ１−６アルキルである場合のＲ２ａまたはＲ２ｂの定義で）には、１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環または１〜６個のヘテロ原子を有する９員もしくは１０員の二環式ヘテロ芳香環系であるヘテロアリールなどがあり、そのヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、独立にＮ、ＯおよびＳから選択される。アリール基の別の特に好適な小群には、１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環であるヘテロアリールなどがある。ヘテロアリールのさらに別の特に好適な小群には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであるヘテロアリールなどがある。
別の意味で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式Ｃ６炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
別の意味で明瞭に記載されていない限り、本明細書に引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含むことが可能であることを意味している。
いずれかの変数（例：Ｒａ、ＲｂまたはＲｍ）がいずれかの構成部分または式Ｉまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
「置換」（例：「１以上の置換基で置換されていても良い．．．．アリール」の場合）という用語には、そのような単一および複数の置換（同一箇所での複数置換を含む）が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
Ｒ３＝Ｈである式Ｉの化合物は、それの互変異体として得られる場合もある。互変異体には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004523281
 理解すべき点として、本発明は、式Ｉによって包含されるヒドロキシナフチリジノン化合物の全ての互変異体を、単独または混合物での両方で含むものである。
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染の予防もしくは治療、ならびにＡＩＤＳなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症遅延、あるいはＨＩＶ感染の予防または治療は、広範囲のＨＩＶ感染状態：症候性および無症候性の両方のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連の合併症）ならびに実際のまたは可能性のあるＨＩＶへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のＨＩＶへの曝露後におけるＨＩＶによる感染の治療において有用である。
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、ＨＩＶインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない（例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない）塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩（例：ナトリウム塩もしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例：カルシウム塩またはマグネシウム塩）、ならびに４級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
ＨＩＶ感染の予防または治療あるいはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む医薬組成物の単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内への注射もしくは注入法など）、吸入噴霧による投与、あるいは直腸投与することができる。
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現（例：化合物を「投与する」）はそれぞれ、その化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物を１以上の他の活性薬剤（例：ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な抗ウィルス剤）と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物および他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
本明細書で使用される「対象」（別途に「患者」とも称される場合がある）という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。活性化合物（すなわち有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当業界で公知の方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、文献（Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990；参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例：ヒト）体重ｋｇ／日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分１．０〜５００ｍｇ、特には有効成分１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
上記のように、本発明はさらに、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ治療において有用な１以上の薬剤と本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害薬化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの時期であっても、有効量の１以上のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。好適な薬剤には、下記の表に挙げたものなどがある。
Figure 0004523281
Figure 0004523281
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本発明の化合物とＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的にＡＩＤＳ治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。ＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集５４版（Medical Economics Company, 2000；参照によって本明細書に全内容が組み込まれるものとする）に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、上記組み合わせにて用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群、
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化質量分析、
ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群、
ＢＯＣまたはＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ（別称として、ベンジルオキシカルボニル）、
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン（またはヒューニッヒ塩基）、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン＝ヒューニッヒ塩基、
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＥＤＣまたはＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＥＩＭＳ＝電子イオン化質量分析、
ＥＳＭＳ＝電気スプレー質量分析、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析、
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス、
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｍｅ＝メチル、
ＭＳ＝質量分析、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
ＮＭＲ＝核磁気共鳴、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、
ＵＶ＝紫外線。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示したように、好適な１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（または酸ハライドもしくはエステルなどの酸誘導体）を適切なアミンとカップリングさせることで製造することができる。
Figure 0004523281
カルボン酸（および酸誘導体）をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界では公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作（Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp.370-376）に記載されている。式１−１のアミンは、例えばラロックの著作（Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438）に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。下記の図式２〜４には、図式１に描いた化学の説明とそれの展開を示してある。
Ｒ３＝Ｈである式１−２の化合物は、図式２に従って製造することができ、そこでは３−アミノ−２−カルボキシピリジン２−１（文献（Sucharda, Chem. Ber. 1925, 1727）に従って製造することができる）を酸およびアルコール中でエステル化して、塩の形態でのアミノエステル２−２を得ることができる。そのような方法は、当業界では公知であり、例えばマーチの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp.348-351）、マドリガルらの報告（Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11: 3515-352, 2000）およびカルバートソンらの報告（Culbertson et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122: 4032-4038）に記載されている。このエステルは、クロマトグラフィーによる中和によって、あるいは水系の後処理によって遊離塩基として得ることができ、その後にアミノエステル２−２を適切な塩基および３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルと反応させて、アシル化アミン２−３を得ることができる。同様の種類のアシル化が、文献に記載されている（J. Org. Chem., 1996, 61: 1872-1874）。別法として、アミノエステル２−２を高温でマロン酸ジアルキルで処理してアシル化を行うことができる（例えば、Chem. Pharm. Bull., 1993, 41: 1163-1165参照）。過剰の塩基が存在する場合、アシル化中間体についてディークマン環化を行って、１，５−ナフチリジン−２−オン−３−カルボン酸エステル２−４を得ることができる（J. Heterocyclic Chem., 1998, 35: 627-636およびJ. Heterocyclic Chem., 1993, 30: 909-912参照）。次に、エステル２−４を適切なアミンの存在下にアルコール中で加熱して、３−アミドを得ることができる（The Chemistry of Amides, edited by S. Patai, Wiley Interscience, 1970, p.96参照）。
Figure 0004523281
Ｒ３がＨ以外である式１−２化合物は、図式３に従って製造することができ、その場合、３−フルオロ−２−シアノピリジン３−１（サカモトらの報告（Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33: 565-571）に従って製造することができる）を好適な溶媒（例：ＤＭＳＯ）中で適切に誘導体化されたアミン３−２と組み合わせることができ、塩基（例：ＤＩＰＥＡなどのトリアルキルアミン）存在下に加熱することができる。次に、得られた２−シアノ誘導体３−３を、ピンナー（Pinner）条件下でアルコール、ＨＣｌおよび水で処理して、アミノエステル３−４を塩として得ることができる。ピンナー反応についての説明は文献にある（The Chemistry of the Cyano Group, edited by S. Patai, Wiley-Interscience, 1970, p.264）。アミノシアノピリジンのプロトン化によってシアノ基の反応性を低下させることができることから、中間体のイミデートを得るには通常、加圧下での大過剰のＨＣｌおよび長い反応時間が必要である。イミデートを水と還流することで、アミノエステルが得られる。水系の後処理を行ってアミノエステルを遊離塩基型として得た後、アミノエステルを適切な塩基（例えば、ＮａＯＭｅなどのアルカリ金属アルコキシド）および３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルで処理して、環化後に１，５−ナフチリジン−２−オン−３−カルボン酸エステル３−６を得ることができ（例えば、J. Heterocyclic Chem., 1998, 35: 627-636およびJ. Heterocyclic Chem., 1993, 30: 909-912参照）、次にそれを適切なアミン存在下にアルコール中で加熱して、３−アミドを得ることができる。
Figure 0004523281
図式４には、アミン１−１におけるＲ２ａおよびＲ２ｂの一方がアルキルスルホニルである場合における図式１に示したカップリング反応の変法を示してある。この図式では、フェニル環上にｏ−アルキルチオ置換基を有するアミン反応物４−１を、１，５−ナフチリジン−２−オン−３−カルボン酸エステル４−２とカップリングさせてアミド４−３を得て、それをｍ−ＣＰＢＡまたは文献（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.1089）に記載のものなどの当業界で公知の別の酸化剤を用いて酸化して最終生成物４−４とする。アルキルチオ含有アミン反応剤４−１は、アリールハロゲンの強リチウム塩基との金属−ハロゲン交換反応を用いるアリールアニオンの形成等を介した当業界で公知の方法によって製造することができる。この化学については、文献に記載されている（例えば、B. Wakefield, Chemistry of Organolithium Compounds, Pergamon Press, Oxford, 1974）。この手法の応用例として、４−フルオロ−２−メチルチオ−ベンジルアミンは、最初に酸をグリニャール試薬で脱プロトン化し、次にｎ−ブチルリチウムなどの強塩基を用いる金属−臭素交換を行い、次にジメチルジスルフィドを捕捉して２−メチルチオ−４−フルオロ安息香酸を得ることによる２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸の金属−ハロゲン交換によって製造することができる（例えば、Synthetic Methods 1993, 56(1): 2128）。次にその安息香酸を、標準的なカップリング条件（M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1984参照）を用いて１級アミドに変換することができ、そのアミドを文献（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.815）に記載のものなどの強力な還元剤を用いてベンジルアミンに還元することができる。次に、得られた４−フルオロ−２−メチルチオベンジルアミンを、図式４に示した方法でカップリングおよび酸化して、所望のナフチリジン生成物とすることができる。
Figure 0004523281
別法として、カップリング段階前にメチルスルホンをベンジルアミンに組み込むことができる。適切な４−フルオロ−２−メチルスルホニルベンジルアミンは、３段階工程で製造することができ、最初に２，４−ジフルオロベンゾニトリルをトルエンなどの非プロトン性溶媒存在下にチオメトキシドで処理する。同様の置き換えが、文献に記載されている（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.589）。次に、得られた２−メチルスルフィドを上記の方法に従って酸化してスルホンとし、次に酸存在下に水素およびパラジウム触媒作用でシアノ基を還元して、ベンジルアミンを得ることができる。そのような還元は、文献に記載されている（J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.815）。
図式５には、５−Ｎ−置換化合物の製造における変法を示してある。この図式では、アシル化中間体３−５をナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し、得られたビス−ナトリウム塩５−１を単離する。次に、非常に水溶性の高いこの塩を、好適なアルキルハライドで相間移動条件下に処理することで、ビス−アルキル化生成物５−２を得る。同様の反応が文献に記載されている（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, p.362-365）。次に、７−エステルをＮａＯＨで加水分解して、酸５−３を得る。次に、図式１に示したカップリング条件によって、７−アミド５−４を得て、次にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの強酸を用いて８−Ｏ−アルキル基を脱離させて、最終生成物５−５を得る。フェノールアルキル基の同様の開裂方法が、グリーンの著作（T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p.246-292）に記載されている。
Figure 0004523281
Figure 0004523281
前記の図式に示した本発明の化合物および中間体の製造方法において、各種の部分および置換基における官能基が、使用される反応条件下および／または使用される試薬存在下で感受性または反応性である場合がある。そのような感受性／反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低下させる可能性があったり、あるいはそれが形成されなくなる場合すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著（Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973）およびグリーンらの著作（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991）に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物１−１における置換基Ｒ１ａ−ｃ、Ｒ２ａ−ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１以上が図式１の化合物１−１と１−２との間のカップリング反応を妨害する可能性がある場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Ｉを得るようにすることができる。
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
メタノール（７５ｍＬ）を冷却して０℃とし、塩化チオニル（３．５ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。３−アミノピリジン−２−カルボン酸（０．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、文献（Sucharda, Chem. Ber. 1925, 1727）に記載の方法に従って製造）を加え、混合物を還流させた。その後２日間かけて、さらに２つのＭｅＯＨ／塩化チオニル混合物を調製し、反応液に加えた。反応液を溶媒留去して乾固させ、塩化チオニル（５．７ｍＬ、７８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液で処理し、さらに２日間還流させた。反応液を溶媒留去して乾固させ、９：１：１ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．３、４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｂｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値１５２（Ｍ）、実測値１５３（ＭＨ＋）。
この化合物は、下記のように別途でも製造した。
段階１ａ′：３−アミノピリジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 0004523281
３−フルオロ−２−シアノピリジン（Sakamoto et. al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33: 565-571）（１０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を圧力容器に入れ、アンモニアガスで飽和させた。反応液にキャップを施し、７０℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、通気し、アンモニアで再度飽和させ、密閉し、再度数時間加熱した。反応液を冷却し、通気し、ＣＨＣｌ３で希釈し、生成した固体を濾去した。得られた溶液を、ＣＨＣｌ３で飽和したシリカゲルカラム（１５０ｍｍ×約１７．７ｃｍ（７インチ））の頂部に加え、カラムを１００％ＣＨＣｌ３からＮＨ３飽和１００％ＣＨＣｌ３の勾配で溶離した。分画を回収し、濃縮して、残留ＤＭＳＯを少量含む生成物を得た。それを次の段階で用いた。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．３７、４．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．３７、８．６Ｈｚ）、６．２２（２Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
段階１ｂ′：３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
３−アミノピリジン−２−カルボニトリル（９．７ｇ、８１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を丸底圧力容器に入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、溶液の体積が顕著に増加するまで溶液にＨＣｌガスを吹き込み、フラスコを封止し、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。その時点で、ＬＣＭＳ（−７８℃まで反応液を再度冷却した後にサンプリング）によって、原料のシアノ化合物の残留はごく少量であることが明らかになった。水（１４ｍＬ、８１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却管を取り付けたフラスコに移し入れた。反応液を終夜還流させた。溶液を濃縮し、残った溶液を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９の塩基性とし、除去されるＵＶ活性材料がほとんどなくなるまで、ＣＨＣｌ３で繰り返し抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物をピンク固体として得た。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４６、４．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４６、８．４Ｈｚ）、５．８（２Ｈ、ｂｓ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値１５２（Ｍ）、実測値１５３（ＭＨ＋）。
段階２：３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、ヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ、０．８６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とした。その後数時間かけて、追加の３当量の酸塩化物を加えた。反応液を溶媒留去し、再度ＣＨＣｌ３に溶かし、ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、溶媒留去して油状物を得た。それを８０％から９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカで精製して、生成物を白色油状物として得た。その油状物は、モノ−およびビス−アシル化生成物の混合物であり、それを次の反応に用いた。
別法として、３−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（０．５６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をマロン酸ジメチル（５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）と合わせ、封管中で加熱して１２５℃とした。反応液を３日間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗取得物を次の段階に用いた。
Ｒｆ（シリカ、２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）＝０．４６（ＵＶ光下で青色）。
段階３：４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（０．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌した。水を加え、溶媒を除去した。残留物を水に溶かし、５％から４０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配を溶離液とする逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．７（１Ｈ、ｂｓ）、８．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．２Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階４：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（アルドリッチ（Aldrich）、０．３１ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５ｍＬ）中混合物を１００℃で６時間加熱した。粘稠ペーストが得られた。反応液を水で希釈し、固体を回収した。粗取得物を、５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配を溶離液とする分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。カラム分画から沈殿した生成物を回収して、所望の生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１２．０（１Ｈ、ｂｓ）、１０．６３、（１Ｈ、ｂｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．４Ｈｚ）、７．２（２Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３＋１Ｈの計算値＝３１４．０９３６、実測値３１４．０９４６。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３の計算値；Ｃ＝６０．９９、Ｈ＝３．９０、Ｎ＝１３．３４、実測値Ｃ＝６０．９３、Ｈ＝３．８０、Ｎ＝１３．０２。
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：ベンジル２−（クロロスルホニル）エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
この化合物は、文献（T. S. Widlanski and J. Huang, Tet. Lett. 1992, 33: 2657）の方法を用いて製造した。トリフェニルホスフィン（１７．６ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液を、窒素下に冷却して０℃とし、無希釈の塩化スルフリル（５．９６ｍＬ、７４．２ｍｍｏｌ）で処理して黄色溶液を得た。溶液を再度冷却して５℃とし、文献（Bricas et al., Biochimica et Biophysica Acta 1955, (18), 358）に記載の方法に従って製造した粉砕固体２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エタンスルホン酸ナトリウム（１２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を一気に加えて、白色懸濁液を得た。反応液を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して油状／固体残留物を得た。それをＥｔＯＡｃに懸濁させ、ＥｔＯＡｃで充填したシリカカラム（約７．６ｃｍ（３インチ）×１５０ｍｍ）の頂部に加えた。生成物をＥｔＯＡｃで溶離し、ＵＶ活性分画を合わせ、溶媒留去して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５（５Ｈ、ｂｓ）、５．２０（１Ｈ、ｂｓ）、５．１２（２Ｈ、ｂｓ）、３．８９（２Ｈ、ｂｓ）、３．８５（２Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
段階２：ベンジル２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
乾燥機で乾燥させたフラスコに入れた脱水ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）の溶液を秤量し、気体のジメチルアミンを、重量増が３．４ｇとなるまで溶液に吹き込んだ。滴下漏斗を取り付け、フラスコに窒素を流し、溶液を冷却して０℃とした。ベンジル２−（クロロスルホニル）エチルカーバメート（８．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、分液漏斗に移し、溶液を１０％ＫＨＳＯ４溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を油状物として得た。それをそのまま次の段階で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５（５Ｈ、ｂｓ）、５．４５（１Ｈ、ｂｓ）、５．１１（２Ｈ、ｂｓ）、３．６９（２Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、２．８６（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階３：２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エタンアンモニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
ベンジル２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチルカーバメート（８．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）に懸濁／溶解させ、混合物を加熱して９０℃とした。固体は溶解した。１．５時間後、反応液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を溶媒留去して、粘稠白色固体を得た。エーテル層は、未反応の原料を含むことが認められた。それを、室温で終夜にて６Ｎ ＨＣｌで再度処理した。反応液をエーテルで洗浄し、水層を前記で単離した生成物と合わせ、溶媒留去して白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２（２Ｈ、ｂｓ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．８０（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階４：２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドの製造
Figure 0004523281
３−フルオロ−２−シアノピリジン（Sakamoto et. al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33: 565-571）（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、撹拌バーを入れた高圧管に入れた。ＤＭＳＯ（７ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（１．５７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−エタンアンモニウムクロライド（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、容器を封止し、８０℃で５．５時間加熱し、次に室温で終夜撹拌した。反応液を追加の０．３当量のヒューニッヒ塩基および０．２当量のアミン塩で処理し、３時間加熱したが、反応はそれ以上進行しなかった。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで充填したシリカゲルカラム（６０ｍｍ×約１７．８ｃｍ（７インチ））の頂部に加え、カラムをＥｔＯＡｃで溶離した。分画を注意深くカットすることで、溶媒留去後に生成物を、透明無色油状物として単離し、それは静置していると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、４．４Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｂｓ）、３．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１２．６Ｈｚ）、３．２（２Ｈ、ｍ）、２．９２（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階５：３−（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝アミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶かし、１００ｍＬの圧力フラスコに入れた。溶液を冷却して−７８℃とし、溶液の容量が顕著に増加するまでＨＣｌガスを溶液に吹き込んだ。フラスコを封止し、反応液を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。その時点で、ＬＣＭＳ（反応液を−７８℃まで再冷却した後にサンプリング）によって、原料のシアノ化合物の残留がごく少量であることが示された。水（１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷却管を取り付けたフラスコに移し入れた。反応液を１．５時間還流させ、室温で終夜撹拌し、さらに２時間還流させ、室温で４８時間撹拌した。溶液を溶媒留去して乾固させて、緑色／黄色泡状物を得た。それをＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。層を分液し、水層を約１０回またはＵＶ活性物がほとんど除去されなくなるまで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を透明油状物として得た。それは静置していると固化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、１３．１Ｈｚ）、３．２２（２Ｈ、ｍ）、２．９０（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階６：１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
３−（｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝アミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．８７７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＨ（３３８ｍｇ、オイル中６０％懸濁物、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、沈殿が生成した。得られたスラリーを３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（０．４１０ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ３滴で処理し、昇温させ、終夜撹拌した。反応液をやや減圧下に濃縮し、水に投入した。混合物をＣＨＣｌ３で１回抽出し、酸性とし、ＵＶ活性物の除去が痕跡量となるまでＣＨＣｌ３で繰り返し抽出した。酸性有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物をピンク泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ）、４．６（２Ｈ、ｍ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｍ）、２．９１（６Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
段階７：１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ ８ｍＬに懸濁させ、４−フルオロベンジルアミン（０．２９ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２．５時間還流させ、冷却し、固体を回収し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．４（１Ｈ、ｂｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．６Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．６（４Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、２．９１（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋１Ｈの計算値＝４４９．１２９０、実測値４４９．１２８６。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ＝５３．５６、Ｈ＝４．７２、Ｎ＝１２．４９、実測値：Ｃ＝５３．５１、Ｈ＝４．５８、Ｎ＝１２．４２。
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：４−フルオロ−２−（メチルチオ）安息香酸の製造
Figure 0004523281
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、Marshallton Research Laboratories）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で、５分間かけてクロロ（メチル）マグネシウム（５．６４ｇ、７５．３４ｍｍｏｌ、２．９４ＭのＴＨＦ溶液）で処理した。添加中の温度は、１０℃以下に維持した。得られた溶液を冷却して−７８℃とし、ｎ−ブチルリチウム（９．６５ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を１０分間かけて加えた。添加の際、反応液を−６５℃に維持した。反応液を−７８℃で５０分間撹拌した。予め−７８℃まで冷却した（メチルジチオ）メタン（３８．７１ｇ、４１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、カニューレによって加えた。反応液を１０分間撹拌し、昇温させて０℃とし、固体が沈殿し始めるまで０℃で２時間撹拌した。反応液を昇温させて２５℃とし、終夜撹拌した。反応液を１Ｎ ＨＣｌに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた粗固体を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに懸濁させ、１時間撹拌し、濾過し、脱水して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ）、２．４１（３Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
ＥＩ ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ７ＦＯ２Ｓの正確な質量計算値１８６．０１５１（Ｍ）、実測値１８６．０１５１。
段階２：４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンズアミドの製造
Figure 0004523281
４−フルオロ−２−（メチルチオ）安息香酸（８．１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素下で、塩化アンモニウム（４．６６ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）と次に１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１．８７ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０．３８ｍＬ、１７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応液を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。ＤＭＦを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン（８００ｍＬ）と５％ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）との間で分配した。有機相を水（４００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に減量して少量とした。溶液量が減ったら、生成物が結晶化した。結晶を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．８６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８９、２．４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＡＰＣＩ ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ８ＦＮＯＳの正確な質量計算値１８６．０７８３（ＭＨ＋）、実測値１８６．０３６５。
段階３：１−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メタンアミンの製造
Figure 0004523281
４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンズアミド（９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５００ｍＬ）中スラリーを窒素下に冷却して０℃とし、水素化リチウムアルミニウム（５．５３ｇ、１４５．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍのジエチルエーテル溶液）を滴下した。反応液を、終夜で徐々に２５℃まで昇温させながら撹拌した。水（５．５３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（５．５３ｍＬ）および水（１６ｍＬ）を加えることで反応停止した。混合物を撹拌し、リチウム塩が沈殿し、それを濾去した。有機濾液を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減量として少量とした。得られた褐色油状物を高真空下に起きて、所望の化合物を遊離塩基として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４、２．４Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＡＰＣＩ ＨＲＭＳ：Ｃ８Ｈ１０ＦＮＳの正確な質量計算値１７２．０５９１（ＭＨ＋）、実測値１７２．０５６６。
段階４：１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ８ｍＬに懸濁させ、１−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メタンアミン（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４．５時間還流させ、冷却し、固体を回収し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．５３（１Ｈ、ｂｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．６Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、４．６（４Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階５：１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
１−｛２−［（ジメチルアミノ）スルホニル］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．１９４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３およびＣＨ２Ｃｌ２の１：２混合液（１０ｍＬ）に溶かし、ｍ−ＣＰＢＡ（３８０ｍｇ、純度７０％、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応液をＤＭＳＯ３滴で処理し、３０分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を泡状物として得た。一部を、９５：５から５：９５水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を溶離液とする逆相ＨＰＬＣで精製し、分画から生成物が沈殿し、それを白色固体として回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．７３（１Ｈ、ｂｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．８、８．３Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６０（２Ｈ、ｍ）、３．４１（５Ｈ、ｍ）、２．８０（６Ｈ、ｓ）、ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２＋１Ｈの計算値＝５２７．１０６５、実測値５２７．１０５１。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２の計算値：Ｃ＝４７．９０、Ｈ＝４．４０、Ｎ＝１０．６４、実測値：Ｃ＝４７．８５、Ｈ＝４．２７、Ｎ＝１０．４３。
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法で、３−フルオロ−２−シアノピリジンをＲ，Ｓ−１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン（Chembridge Corporation）と反応させ、ピンナー反応によってシアノ基をメチルエステルに変換し、得られたアミンを３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルでアシル化し、環化して１，５−ナフチリジン−６−オンとし、４−フルオロベンジルアミンとの反応によってアミドを形成して、生成物を黄色−緑色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６２（１Ｈ、ｂｓ）、８．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、４．２、８．７Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、４．５８（２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５の計算値：Ｃ＝６１．０１、Ｈ＝４．８８、Ｎ＝１０．１６、実測値：Ｃ＝６０．７７、Ｈ＝４．７１、Ｎ＝９．９７。
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、標題生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．４９（１Ｈ、ｂｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．４Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．６Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．６、８．３Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．４、１４．７Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．６、１４．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｍ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．７５〜３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１１．８Ｈｚ）、２．５１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ＝５７．５１、Ｈ＝４．８３、Ｎ＝９．１５、実測値：Ｃ＝５７．１５、Ｈ＝４．６３、Ｎ＝８．９５。
１−（１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例３および４に記載の方法と同様にして、標題生成物を白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．８（１Ｈ、ｂｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．１Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．５、８．０Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．２、１４．７Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、１４．５Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．５５（４Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ７Ｓ＋１Ｈの計算値＝４９２．１２３５、実測値：４９２．１２１９。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：ベンジル２−（メチルアミノ）エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
Ｎ−メチルエチレンジアミン（１０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１１．４３ｍＬ、１４８．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を数分間撹拌した。反応液を、１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（Aldrich、４３．７ｇ、１７５．３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（７１．３ｇ、２６９．８ｍｍｏｌ）の順で処理した。反応液は淡緑色となった。室温で１時間撹拌後、ＴＬＣ（ニンヒドリン染色）で、原料のアミンが残っていないことが示された。反応液を分液漏斗に移し、ＫＯＨ溶液で洗浄した。水層を数回逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物１００ｇを得た。油状物をＣＨＣｌ３３００ｍＬに溶かし、その容量の半量について、ＮＨ３飽和ＣＨＣｌ３を溶離液とするシリカ（１５０ｍｍ×約１７．８ｃｍ（７インチ）、シリカゲル１ｋｇ、ＣＨＣｌ３で充填）でのクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を回収し、粗取得物の残り半量を同様にクロマトグラフィー精製した。少量のビス−ＣＢＺ保護物を不純物として含む生成物分画をＣＨＣｌ３に溶かし、酸性水で洗浄した。水層を塩基性とし、ＣＨＣｌ３で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、他の純粋な分画とともに濃縮して、生成物を透明無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３〜７．４（５Ｈ、ｍ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｂｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｂｓ）、１．２５（２Ｈ、ｂｓ）。
段階２：ベンジル２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
ベンジル２−（メチルアミノ）エチルカーバメート（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を冷却して６℃とし、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を１０％ＫＨＳＯ４で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３〜７．４（５Ｈ、ｍ）、５．２３（１Ｈ、ｂｓ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、３．４（２Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）。
段階３：２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
ベンジル２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチルカーバメート（６．１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理し、９０℃で１．５時間加熱し、室温で終夜撹拌した。溶液をエーテルで２回抽出し、水層を溶媒留去して、生成物を粘稠白色固体として得た。それを次の段階で用いた。
Ｒｆ（シリカ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３／ＮＨ３）＝０．１７。
段階４：Ｎ−｛２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エタンアミニウムクロライド（４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶かし、３−フルオロ−２−シアノピリジン（２．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（４．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理し、加圧下に加熱して９０℃とした。生成物を油状オフホワイト固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、５．０（１Ｈ、ｂｓ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５（２Ｈ、ｍ）、３．０５（３Ｈ、ｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ）。
段階５：４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、Ｎ−｛２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＭｅＯＨ、ＨＣｌおよび水で処理して、水系後処理後に３−（｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−アミノ）ピリジン−２−カルボン酸メチルを得た。実施例２に記載の方法に従って、粗生成物をＮａＨおよび３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルで処理し、水系後処理後に粗４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルをピンク泡状物として得た。取得物の一部をＥｔＯＨから結晶化させて、生成物を明褐色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｍ）、４．０７（３Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）。
段階６：Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
実施例２に記載の方法と同様にして、４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルをＥｔＯＨに溶かし、還流下に４−フルオロベンジルアミンで処理した。冷却後、生成物は溶液から沈殿したので、それを回収した。粗取得物をＣＨＣｌ３に溶かし、１０％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．４６（１Ｈ、ｂｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．３Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、３．３９（２Ｈ、ｍ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ５Ｓ＋１Ｈの計算値＝４４９．１２８９、実測値：４４９．１２６６。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例３に記載の方法と同様にして、４−ヒドロキシ−１−｛２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルをＥｔＯＨに溶かし、還流下に１−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メタンアミンと反応させた。実施例３に記載の方法に従って、粗生成物をｍ−ＣＰＢＡで酸化して、生成物を白色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．７６（１Ｈ、ｂｓ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．２Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．８、８．１Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ、ｍ）、３．４１（２Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、２．９５（３Ｈ、ｓ）、２．８３（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ７Ｓ２＋１Ｈの計算値＝５２７．１０６５、実測値：５２７．１０３１。
１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メチル］−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）メタンアミニウムクロライド（Chembridge）を３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して、最終化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６２（１Ｈ、ｂｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．１９（２Ｈ、ｍ）、４．５９（２Ｈ、ｍ）、４．４０（２Ｈ、ｍ）、３．２９、（１Ｈ、ｍ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）１．９４（１Ｈ、ｍ）。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ＝５３．３８、Ｈ＝４．９１、Ｎ＝８．８９、実測値：Ｃ＝５３．３８、Ｈ＝４．５９、Ｎ＝８．５４。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、２−（メチルチオ）エタンアミンを３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させ、誘導体化して最終生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．６５（１Ｈ、ｂｓ）、８．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．２Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．６、８．１Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｍ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ７Ｓ２＋１Ｎａ＋の計算値＝５２０．０６２５、実測値：５２０．０６１９。
１−エチル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、エチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３当量）を３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．６０（１Ｈ、ｂｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、８．４Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．５Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．５、８．２Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、７．１Ｈｚ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３Ｓ＋１Ｈの計算値＝３８８．１１２６、実測値：３８８．１１３８。
１−エチル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、エチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３当量）を３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．８６（１Ｈ、ｂｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．６Ｈｚ）、７．７６〜７．６１（３Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、６．８Ｈｚ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋１Ｈの計算値＝４２０．１０２４、実測値：４２０．１０３７。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋．５ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ＝５４．４２、Ｈ＝４．７０、Ｎ＝９．２４、実測値：Ｃ＝５４．７、Ｈ＝４．９２、Ｎ＝９．２４。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、メチルアミン（２．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３当量）を３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．８５（１Ｈ、ｂｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋１Ｈの計算値＝４０６．０８６７、実測値：４０６．０８６８。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋０．０５Ｈ２Ｏ＋０．２ＴＦＡの計算値：Ｃ＝５１．５、Ｈ＝３．８３、Ｎ＝９．７９、実測値：Ｃ＝５１．５５、Ｈ＝３．８８、Ｎ＝９．４。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、２−（メチルチオ）エタンアミンを３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．３８（１Ｈ、ｂｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．３Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｍ）、３．０５（１Ｈ、ｍ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋１Ｈの計算値＝４０４．１０８０、実測値：４０４．１０７３。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓ＋０．５５ＴＦＡの計算値：Ｃ＝５１．７９、Ｈ＝４．０１、Ｎ＝８．８６、実測値：Ｃ＝５１．７０、Ｈ＝３．９０、Ｎ＝８．８６。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、２−（メチルチオ）エタンアミンを３−フルオロ−２−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．３４（１Ｈ、ｂｓ）、８．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．１、４．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．０３（３Ｈ、ｓ）。
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋１Ｈの計算値＝４２０．１０２９、実測値：４０４．１０２４。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ５Ｓ＋０．１ＴＦＡの計算値：Ｃ＝５３．５３、Ｈ＝４．２３、Ｎ＝９．７５、実測値：Ｃ＝５３．６６、Ｈ＝３．８１、Ｎ＝９．４７。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、２−モルホリン−４−イルエタンアミン（Aldrich）を３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．５６（１Ｈ、ｂｓ）、９．６８（１Ｈ、ｂｓ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．８Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｍ）、４．６２（４Ｈ、ｍ）、４．０１（４Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｍ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）および３．２１（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
ＡＰＣＩ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝４２７．１７９６、理論質量［Ｍ＋１］＝４２７．１７７６。
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、硫酸水素２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタンアミニウム（Chembridge Corp.）を３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．５１（１Ｈ、ｂｓ）、８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．８Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｍ）、４．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６８）、４．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６７）および４．５３（２Ｈ、ｍ）ｐｐｍ。
ＡＰＣＩ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋Ｎａ］＝４３１．１２３９、理論質量［Ｍ＋Ｎａ］＝４３１．１２３８。
１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩を３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させた。実施例２に記載の方法に従って、得られたシアノ化合物をピンナー条件下で処理してエステルを得て、それを３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルと反応させて、生成物を粘稠橙赤色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階２：［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルを、８０℃で４８時間にわたり、１−［４−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル］メタンアミンのＥｔＯＨ溶液で処理した。反応液を冷却し、固体沈殿物を回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、生成物を白色固体として得た。
ＥＳＭＳ：計算値４３１．４、実測値４３１．９（Ｍ＋１）。
段階３：［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例３に記載の方法と同様にして、［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−Ｌ、５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチルをｍ−クロロ過安息香酸で処理し、逆相ＨＰＬＣでの精製後に明黄色固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．５８（１Ｈ、ｂｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．７Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．６、８．３Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｂｓ）、４．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．４（３Ｈ、ｓ）。
段階４：［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸の製造
Figure 0004523281
［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の３Ｎ ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ）懸濁液を１時間加熱還流した。溶液を１０％ＫＨＳＯ４に投入し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．１（１Ｈ、ｂｓ）、１０．６４（１Ｈ、ｂｓ）、８．６６（１Ｈ、ｂｓ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８（１Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｍ）、７．７（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、５．０４（２Ｈ、ｂｓ）、４．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階５：１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレートの製造
脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）をジメチルアミンガスで飽和させ、［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］酢酸（０．４０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（０．０５１ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で撹拌し、１時間後にジメチルアミンで再度飽和させ、終夜撹拌した。粗反応生成物を５：９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）から９５：５％を溶離液とする逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物を明黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６８（１Ｈ、ｂｓ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６〜７．６０（４Ｈ、ｍ）、５．１９（２Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、３．１５（３Ｈ、ｓ）および２．８５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ６Ｓ測定質量［Ｍ＋１］＝４７７．１２１５、理論質量［Ｍ＋１］＝４７７．１２３９。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例１および３に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．９９（１Ｈ、ｂｓ）、１０．７９（１Ｈ、ｂｓ）、８．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．７７〜７．６８（５Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）および３．４０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝３９２．０７１１、理論質量［Ｍ＋１］＝３９２．０７１１。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、２−（メトキシエチル）メタンアミンを３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．８８（１Ｈ、ｂｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）４．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２２Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．２９（３Ｈ、ｓ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝４５０．１１２７、理論質量［Ｍ＋１］＝４５０．１１３５。
１−ベンジル−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例２および３に記載の方法と同様にして、ベンジルアミンを３−フルオロ−２−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．８９（１Ｈ、ｂｓ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．２Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄ、５．１、８．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．２８〜７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ、ｓ）、５．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝４８２．１１７８、理論質量［Ｍ＋１］＝４８２．１１８６。
１−｛２−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：ベンジル２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］エチル（メチル）カーバメートの製造
Figure 0004523281
ベンジル２−（メチルアミノ）エチルカーバメート（実施例７に記載の方法に従って製造、１４ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、圧力容器中８５℃で３−フルオロ−２−シアノピリジン（実施例２参照、８ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）と終夜反応させた。得られた混合物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで充填したシリカゲルカラム（１５０ｍｍ×約１７．８ｃｍ（７インチ））の頂部に加えた。カラムを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶離し、透明な分画を合わせ、溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．９７（１Ｈ、ｂｓ）、７．４〜７．３（５Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｂｓ）、６．８５（１Ｈ、ｍ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、３．５５（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｍ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階２：３−｛［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、ベンジル２−［（２−シアノピリジン−３−イル）アミノ］エチルカーバメート（１１．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かし、ＨＣｌガスと水で処理してエステルを得た。反応液を濃縮し、ＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルに吸着させた。生成物をＮＨ３で飽和したＣＨＣｌ３で溶離し、分画を回収し、溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。それは静置していると結晶化した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝０．８、４．２Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｂｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、埋もれている、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ、ｓ）、３．３２（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｍ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階３：３−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
３−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（３．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）溶液を、ピリジン（３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）、次に１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（Aldrich、５．５７ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で１／２時間処理した。水で反応停止し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。粗取得物を、ＩＳＣＯ順相系を用い、５０％から９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を溶離液とするシリカゲルで精製した。透明な分画を合わせて、生成物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．０（１Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｂｓ）、７．３６（５Ｈ、ｂｓ）、７．２６（１Ｈ、ｂｓ）、７．０２〜６．９５（１Ｈ、ｍ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、３．４〜３．２８（４Ｈ、ｍ）、３．０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階４：１−｛２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例２に記載の方法と同様にして、３−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸メチルをＮａＨおよび３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチルで処理した。水系の後処理後、得られた油状物をエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２で磨砕して、生成物をオフホワイト固体として得た。母液の逆相ＨＰＬＣ精製から、追加の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２３（１Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｍ）、７．４〜７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｍ）、５．０６（１Ｈ、ｓ）、４．９９（１Ｈ、ｓ）、４．２（２Ｈ、ｂｓ）、３．６（３Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｂｓ）、２．８６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階５：４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルの製造
Figure 0004523281
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）およびチオメトキシド（１．０２ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を、冷却管を取り付けた乾燥機乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに入れた。トルエン（４０ｍＬ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下とした。反応液を４８時間かけて加熱して９０℃とした。粗反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り、水で抽出した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体を最少量の塩化メチレンに溶かし、流量４５ｍＬ／分で１５分間かけて１００％から８０％ヘキサン／２０％酢酸エチルとする勾配とし、次に５分間にわたって２０％ＥｔＯＡｃ／８０％ヘキサンとするＩＳＣＯカラム（シリカ１１０ｇ）での精製を行った。合わせた分画を減圧下に溶媒留去して、所望の取得物を４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル：２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンゾニトリルの比７．５：１で得た。得られた白色固体を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、主要な位置異性体）δ７．５６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５８、８．５１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３８、９．３４Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．３８、８．２４Ｈｚ）、２．５４（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＩ ＨＲＭＳ精密質量分析：Ｃ８Ｈ６ＦＮＳの計算値１６７．０２０３、実測値：１６７．０２０５。
段階６：４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルの製造
Figure 0004523281
４−フルオロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル（１．５９ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、段階１からの位置異性体の７．５：１混合物）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かし、３−クロロ過安息香酸（６０重量％、４．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下とし、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した（１００ｍＬで２回）。ＬＣＭＳ分析で、有機相には少量の３−クロロ過安息香酸がまだ含まれていたことから、ＤＭＳＯ１ｍＬを加え、１時間撹拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で再度抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の取得物を４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル：２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）−ベンゾニトリルの比７：１のものとして得た。メタノールからの選択的結晶化、濾過および真空乾燥によって、所望の４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリルを白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、主要な位置異性体）δ７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７７、８．５１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３６、７．７０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．５６、７．２４、８．４７Ｈｚ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＩ ＨＲＭＳ精密質量分析：Ｃ８Ｈ６ＦＮＳＯ２計算値：１９９．０１０３、実測値：１９９．０１０３。
段階７：１−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（５．６ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥したパールの瓶に入れた。メタノール（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下とした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応容器をパールの水素化装置に乗せた。反応液をＨ２雰囲気下とし（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））、終夜振盪した。終夜経過後、原料／生成物の比は５０：５０であった。反応液をセライトで濾過し、軽く濃縮した。濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、反応液を再度Ｈ２下に置いた（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））。反応液を再度終夜振盪した。粗反応液をセライトで濾過し、濃縮して、所望の取得物を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７４、８．２４Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０３、８．５１Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７５、８．１５Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ、ｓ）、３．２７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓの計算値：２０３（ＭＨ＋）、実測値：２０４。
ＥＩ ＨＲＭＳ精密質量分析：Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓの計算値：２０３．０４１０、実測値：２０３．０４１６。
Ｃ、Ｈ、Ｎ：Ｃ８Ｈ１０ＦＮＯ２Ｓ・１．１ＨＣｌの計算値：％Ｃ３９．４９、％Ｈ４．６、％Ｎ５．７６、実測値：％Ｃ３９．５０、％Ｈ４．３４、％Ｎ５．５６。
段階８：ベンジル２−［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル（メチル）カーバメートの製造
Figure 0004523281
１−｛２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．３３ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および１−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル］メタンアミニウムクロライド（０．３５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、封止した反応管中にて８０℃で加熱した。終夜経過後、追加の０．５当量のアミンおよび１．５当量のヒューニッヒ塩基を加え、ＨＰＬＣで原料の消失が示されるまで反応液を加熱した。反応液を冷却し、沈殿した固体を濾過によって回収して、純粋な生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．２（１Ｈ、ｂｓ）、８．３（１Ｈ、ｂｄ）、７．９（１Ｈ、ｍ）、７．８５（１Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．３（４Ｈ、ｍ）、７．１（１Ｈ、ｍ）、５．０５（１Ｈ、ｓ）、４．９５（１Ｈ、ｓ）、４．８（２Ｈ、ｂｓ）、４．２（２Ｈ、ｂｓ）、３．４（３Ｈ、ｓ）、３．４（３Ｈ、ｓ）、２．８８（２Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
段階９：Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
ベンジル２−［３−（｛［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝−カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル］エチル（メチル）カーバメート（０．５５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を圧力管中で冷却して−７８℃とし、ＨＣｌガスで飽和させた。フラスコ中の体積は肉眼で見て増えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、冷却して−７８℃とし、通気した。反応液を丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下に除去した。反応液をトルエンに懸濁させ、溶媒留去して生成物を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．７（１Ｈ、ｍ）、９．２〜９．１（１Ｈ、ｍ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ）、７．６〜７．２（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、見かけのｔ、Ｊ＝２．７、８．５Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６（２Ｈ、ｍ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｂｓ）、２．５６（３Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
段階１０：１−｛２−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をジメチルスルファモイルクロライド（０．４４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で数時間撹拌した。１時間後に追加のジメチルスルファモイルクロライドを加えた。反応液を逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入し、９５％水／アセトニトリルから５％水／アセトニトリルへの勾配で溶離した後に化合物を回収した。分画を合わせ、溶媒留去し、粗油状物をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥して、生成物を綿毛状固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．７７（１Ｈ、ｍ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、見かけのｄｔ、Ｊ＝２．７、８．０Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｍ）、３．４５（２Ｈ、ｍ）、３．２４（３Ｈ、ｓ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝５５６．１３２５、理論質量［Ｍ＋１］＝５５６．１３３０。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例１８に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６（１Ｈ、ｂｓ）、９．８８（１Ｈ、ｂｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９７Ｈｚ）、７．８〜７．７（３Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｍ）、５．４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３（２Ｈ、ｍ）、３．５（８Ｈ、ｍ）、３．２（１Ｈ、ｍ）、３．０（１Ｈ、ｍ）、２．８８（３Ｈ、ｓ）。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝５３２．１６５２、理論質量［Ｍ＋１］＝５３２．１６６１。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例１８に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１０．６８（１Ｈ、ｍ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８〜７．５９（４Ｈ、ｍ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、４．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．７（２Ｈ、ｂｓ）、３．６〜３．４（６Ｈ、ｍ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝５１９．１３３８、理論質量［Ｍ＋１］＝５１９．１３４４。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−｛２−［［（ジメチルアミノ）カルボニル］（メチル）−アミノ］エチル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドを用いて、実施例２２に記載の方法と同様にして上記化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１０．８（１Ｈ、ｍ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７４Ｈｚ）８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ）、７．７１（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、見かけのｔ、Ｊ＝２．７、８．１Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．２５（３Ｈ、ｓ）、３．０２（３Ｈ、ｓ）、２．８５（６Ｈ、ｓ）。
ＥＳＭＳ精密質量分析：測定質量［Ｍ＋１］＝５２０．１６４２、理論質量［Ｍ＋１］＝５２０．１６６１。
１−ベンジル−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階１：２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル
Figure 0004523281
乾燥雰囲気に維持するための注意を払わずに、５−フルオロ−２−メチル安息香酸メチル（Maybridge、５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．８２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜還流させた。追加のＮＢＳ０．３当量および過酸化ベンゾイル０．０１当量を加え、反応液を４時間還流させ、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。分画を回収して、モノ−およびビス−臭素化物の混合物としての生成物を透明油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、主要な生成物ピーク）δ７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、９Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、９Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階２：２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸メチル
Figure 0004523281
窒素下の乾燥フラスコ中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（Aldrich、３．８６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（６０％オイル中分散品、０．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。ガス発生が停止した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル（４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。追加のＤＭＦ５ｍＬを加えて、撹拌しやすくした。反応液を２時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物について最初にトルエン、次に０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配で溶離を行うシリカでの精製を行った。そうして得られた純度の低い生成物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーで再度精製した。生成物を透明油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．７Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、１．３８（ｓ、１８Ｈ）ｐｐｍ。
段階３：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ベンジルカーバメートの製造
Figure 0004523281
２−｛［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−フルオロ安息香酸メチル（５．０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液を、溶液が飽和するまで−７８℃でメチルアミンガスで処理した。反応内容物をスチールボンベに入れ、７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、固体をエーテルで磨砕した。得られた固体を減圧濾過によって回収した。比較的過酷な反応条件であったために、ＢＯＣ保護基の一つが分子から脱離した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．３Ｈｚ）、７．１４〜７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｂｓ）、５．６９（１Ｈ、ｂｓ）、４．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．９８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階４：｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−メタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−ベンジルカーバメート（２．５９ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。冷却後、固体が溶液から沈殿した。ＨＣｌガスを、飽和するまで懸濁液に加えたところ、その時点で反応液は均一となった。ＨＣｌガスを加えた後、ドライアイス浴を氷水浴に代え、反応液を０℃で１０分間撹拌した。溶液をゆっくり濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶解させ、それをさらに２回繰り返した。得られた固体をＥｔＯＡｃから磨砕し、綿毛状白色固体を減圧濾過によって回収した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．３４（３Ｈ、ｂｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、８．５Ｈｚ）、７．４９〜７．４１（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、２．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
上記化合物（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−メタンアミニウムクロライド）は他の方法によっても製造することができ、そのうちの一つの方法は以下の通りである。４−フルオロ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（Maybridge）を、上記図式の段階１について記載の方法に従って臭素化して１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−ヨードベンゼンを得て、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレートで処理して、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−フルオロ−２−ヨードベンジルイミドジカーボネートを得ることができる。次にそのヨウ化物を、それを一酸化炭素、ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基および大過剰のメチルアミンとともにＤＭＦなどの溶媒中で加圧下に加熱することでカルボニル化して、少量のモノ（ｔｅｒｔ−ブチル）イミドジカーボネート化物を含むジ（ｔｅｒｔ−ブチル）４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジルイミドジカーボネートを得ることができる。次にその混合物を、低温で酢酸エチルなどの溶媒中、ＨＣＬガスで処理して、（ｔｅｒｔ−ブチル）イミドジカーボネート基を脱離させて、｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル｝メタンアミニウムクロライドを得ることができる。
段階５：４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（ビスナトリウム塩）の製造
Figure 0004523281
３−［（３−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メチル（７．３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、実施例１に記載の方法に従って製造）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、固体のナトリウムメトキシド（３．９ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ナトリウムメトキシドの添加直後に、固体が溶液から急激に析出した。氷浴を外し、懸濁液をさらに０．５時間撹拌した。次に、懸濁液を中程度の有孔度の漏斗で濾過して、黄色固体を得た。
１ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
段階６：１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸メチルのナトリウム塩（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）に、臭化ベンジル（３．８９ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を加えた。その二相溶液にテトラブチルアンモニウムブロマイド（１．２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を封止し、加熱して５０℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、２層を分液した。水層を塩化メチレンで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、流量４０ｍＬ／分で流れる１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの５０分間の勾配でのＩｓｃｏ１２０ｇシリカゲルカートリッジを用いる順相クロマトグラフィーによって分離した。所望の生成物を含む試験管を濃縮し、次の段階で用いた。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５５（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３７〜７．１６（９Ｈ、ｍ）、５．６９（２Ｈ、ｓ）、５．４６（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４の計算値：４００（Ｍ）、実測値：４０１（ＭＨ＋）。
段階７：１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸の製造
Figure 0004523281
１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５ナフチリジン−３−カルボン酸メチル（０．６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１６．２ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を加熱して８０℃とし、１．５時間後に反応は完了した。反応液を放冷し、ＴＨＦを除去して、生成物が水中に残った。その水を１Ｈ ＨＣｌで酸性としてｐＨ３に調節し、得られた粗固体を減圧濾過によって回収し、そのまま用いた。
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：３８６（Ｍ）、実測値：３８７（ＭＨ＋）。
段階８：１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＯＡＴ（０．２６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．０７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、そこでＥＤＣ（０．０３６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル｝メタンアミニウムクロライド（０．１０８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、そこで溶液を５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配を溶離液とする分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮した。留意すべき点として、この製造中に、脱−Ｏ−ベンジル生成物も得られた。その混合物を次の段階で用いた。
１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．６Ｈｚ）、７．３７〜７．２８（６Ｈ、ｍ）、７．１８〜７．１２（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．７、８．３Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ３２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４の計算値：５５０（Ｍ）、実測値：５５１（ＭＨ＋）。
段階９：１−ベンジル−３−［（｛４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−オール酸ナトリウムの製造
１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛４−フルオロ−２［（メチルアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌し、濃縮した。残留物を最少量のＤＭＦに再度溶かし、５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の勾配を溶離液とする分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮した。固体をＣＨ３ＣＮ／アセトンの５０：５０混合物に溶かし、次に１Ｎ ＮａＯＨ（０．１０９ｍＬ）を加えた。溶液を０．５時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得た。
１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１１．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．５１〜７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ）、７．２９〜７．１６（７Ｈ、ｍ）、５．３８（２Ｈ、ｂｓ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）ｐｐｍ。
高分解能ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４の計算値：４６１．１６２０（ＭＨ＋）、実測値：４６１．１６１９（ＭＨ＋）。
Ｎ−［４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル］−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例１８に記載の方法と同様にして上記化合物を製造し、ジオキサンから凍結乾燥させて、生成物をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１０．６（１Ｈ、ｂｓ）、８．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８〜７．６（４Ｈ、ｍ）、５．２２（２Ｈ、ｂｓ）、４．９３（２Ｈ、ｂｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｂｓ）、３．８〜３．６（２Ｈ、ｂｓ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、２．８（２Ｈ、ｂｓ）、２．６（２Ｈ、ｂｓ）ｐｐｍ。
ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ６Ｓ２の計算値：５３４（Ｍ）、実測値：５３４．９（ＭＨ＋）低分解能ＭＳ電気スプレー。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１の化合物５０ｍｇを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量５８０〜５９０ｍｇとし、サイズ０の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例２〜２７のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０の実施例１９３に記載の方法に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例１〜２７で製造した化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、いずれも０．５μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている（Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650）。
ＨＩＶ複製阻害のアッセイ
Ｔ−リンパ球系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告（Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096）に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜２７で製造した化合物についてこのアッセイを行ったところ、いずれも５μＭ未満のＩＣ９５値を有することが認められた。
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および／または改良が全て含まれる。

Claims (10)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004523281
     ［式中、
    Ｌは、ＣＨ２であり；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはそれぞれ独立に、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立に、
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｃ１−４アルキル、
    （３）−ＣＦ３、
    （４）フッ素、塩素もしくは臭素、
    （５）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （６）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （７）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （９）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１０）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、または
    （１２）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル
    であり；
    Ｒ３は、
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂである１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［ただし、前記−Ｃ １−４ アルキルにおいて、Ｒ ３ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ２−ＣＨ２Ｎ（ＲａＲｂ）または−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ は結合していない］、
    （３）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
    （４）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
    （５）−Ｃ ２ −４アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ［ただし、−Ｃ ２−４ アルキル−において、Ｒ ３ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ｋ は結合していない］
    であり；
    Ｒｋは、
    （ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
    （ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
    （ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
    であり；
    Ｒ４およびＲ５は、共にＨであり；
    ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
    各ｎは独立に、０、１または２に等しい整数である。］
  2. Ｒ１ａおよびＲ１ｃがいずれも−Ｈであり；Ｒ１ｂがフッ素である請求項１に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  3. Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方が請求項１に定義の通りである請求項１に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が−Ｈであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方が、
    （１）−Ｈ、
    （２）−ＳＯ２ＣＨ３、
    （３）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、
    （４）−Ｓ−ＣＨ３、または
    （５）−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３
    である請求項３に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  5. Ｒ３が
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｃ１−４アルキル、
    （３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （６）−（ＣＨ２）２−３−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （８）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （９）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１０）−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１１）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
    （１２）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１３）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１５）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１７）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
    （１８）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋまたは
    （１９）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
    である請求項１に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  6. 下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004523281
     ［式中、
    Ｒ１ｂ ’は、−Ｈ、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３であり；
    Ｒ２ａ ’は、
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｃ１−４アルキル、
    （３）−ＣＦ３、
    （４）フッ素、塩素もしくは臭素、
    （５）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （６）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （７）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、
    （８）−Ｎ（Ｒａ ’）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
    （９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）
    であり；
    Ｒ３ ’は、
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ ’、−ＣＯ２Ｒａ ’、−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）ＣＯ２Ｒｂ ’、−Ｎ（Ｒａ ’）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）−ＳＯ２ＣＨ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）または−Ｎ（Ｒａ ’）ＳＯ２Ｒｂ ’である１個の置換基で置換されていても良い−Ｃ１−４アルキル［ただし、前記−Ｃ １−４ アルキルにおいて、Ｒ ３’ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）ＣＯ２Ｒｂ ’、−Ｎ（Ｒａ ’）−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）、−Ｎ（Ｒａ ’）−ＳＯ２−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ ’Ｒｂ ’）または−Ｎ（Ｒａ ’）ＳＯ２Ｒｂ’ は結合してない］、
    （３）−Ｃ１−４アルキル−Ｒｋ、
    （４）−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
    （５）−Ｃ２−４アルキル−Ｎ（Ｒａ ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ［ただし、−Ｃ ２−４ アルキル−において、Ｒ ３’ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−Ｎ（Ｒ ａ’ ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ ｋ は結合していない］；
    Ｒｋは、
    （ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルである］、
    （ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
    （ｉｉｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］である
    であり；
    各Ｒａ ’およびＲｂ ’は独立に、−Ｈまたは−Ｃ１−４アルキルであり；
    ｎは０、１または２に等しい整数である。］
  7. Ｒ１ｂ ’が、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ２ａ ’が、
    （１）−Ｈ、
    （２）メチルもしくはエチル、
    （３）フッ素、
    （４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （６）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （７）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
    （８）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
    であり；
    Ｒ３ ’が、
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｃ１−４アルキル、
    （３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （８）−（ＣＨ２）１−３−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （９）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−４アルキル、
    （１０）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１１）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１２）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （１３）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋ、
    （１４）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ、または
    （１５）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（Ｒａ ’）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
    である請求項６に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  8. Ｒ１ｂ ’がフッ素であり；
    Ｒ２ａ ’が
    （１）−Ｈ、
    （２）フッ素、
    （３）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （６）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、または
    （７）−Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル
    であり；
    Ｒ３ ’が
    （１）−Ｈ、
    （２）−Ｃ１−４アルキル、
    （３）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （４）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （５）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （６）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （７）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （８）−（ＣＨ２）１−３−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１−２アルキル、
    （９）−（ＣＨ２）１−３−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （１０）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）−ＳＯ２Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）２、
    （１１）−（ＣＨ２）２−３−Ｎ（−Ｃ１−２アルキル）−ＳＯ２−Ｃ１−２アルキル、
    （１２）−（ＣＨ２）１−３−Ｒｋまたは
    （１３）−（ＣＨ２）１−３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｋ
    である請求項７に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  9. Ｒｋが、
    （ｉ）１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル［各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＯＣＦ３である］；
    （ｉｉ）ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環［前記飽和複素環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、−Ｃ１−４アルキルまたはオキソである］、または
    （ｉｉｉ）ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、１〜３個の置換基で置換されていても良く；各置換基は独立に、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
    である請求項８に記載の化合物；または該化合物の製薬上許容される塩。
  10. 下記のものからなる群；およびこれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
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