JP4523281B2 - Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 - Google Patents

Hivインテグラーゼ阻害薬として有用なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類 Download PDF

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Description

本願は、2002年1月17日出願の米国暫定出願第60/349775号(当該出願の開示内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする)の恩恵を主張するものである。
本発明は、4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド類およびそれの製薬上許容される塩、それらの合成、ならびにそれらのHIVインテグラーゼ酵素阻害薬としての使用に関する。本発明の化合物およびそれの製薬上許容される塩は、HTVによる感染の予防または治療、ならびにAIDSの治療、発症遅延または予防に有用である。
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)と称されるレトロウィルスは、免疫系の進行性破壊(後天性免疫不全症侯群;AIDS)ならびに中枢および末梢神経系の変性などの複雑な疾患の病原体である。このウィルスはこれまで、LAV、HTLV−IIIまたはARVとして知られていた。レトロウィルス複製の共通の特徴は、ヒトT−リンパ球系細胞および単球様細胞におけるHIV複製で必要な段階である宿主細胞ゲノム中へのプロウィルスDNAのウィルスでコードされたインテグラーゼによる挿入である。同化には、ウィルスDNA配列との安定な核蛋白複合体の組立て、線状プロウィルスDNAの3′末端からの2個のヌクレオチドの開裂、宿主標的細胞で起こる互い違い切断でのプロウィルスDNAの凹状3′OH末端の共有結合的結合という3段階でインテグラーゼが介在していると考えられている。そのプロセスにおける第4の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって行われると考えられる。
HIVのヌクレオチド配列決定から、一つの転写解読枠にpol遺伝子が存在することがわかる[Ratner et al., Nature, 1985, 313: 277]。アミノ酸配列の相同性は、pol配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびHIVプロテアーゼをコードすることを示す証拠を与える[Toh et al., EMBO J. 1985, 4: 1267; Power et al., Science, 1986, 231: 1567; Pearl et al., Nature, 1987, 329: 351]。これら3種類の酵素はいずれも、HIVの複製において必須であることが明らかになっている。
HIV複製阻害薬として作用する抗ウィルス化合物の中には、AIDSおよび同様の疾患の治療において有効な薬剤があることが知られており、それにはアジドチミジン(AZT)およびエファビレンツなどの逆転写酵素阻害薬ならびにインジナビルおよびネルフィナビルなどのプロテアーゼ阻害薬などがある。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬およびHIV複製の阻害薬である。in vitroでのインテグラーゼおよび細胞でのHIV複製の阻害は、HIV感染細胞でのin vitroでの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転写反応阻害の直接的な結果である。本発明の特に有利な点は、HIVインテグラーゼおよびHIV複製の非常に特異的な阻害である。
以下の参考文献が、背景技術として興味深いものである。
ハートの報告(Hart, J. Chem. Soc. 1954,1879-1882)には、1,5−ナフチリジンのアミノ化、ヒドロキシル化、酸化および塩素化が記載されている。
オークスらの報告(Oakes et al., J. Chem. Soc. 1958, 204-208)には、2,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジンなどのある種の2,4−ジ置換1,5−ナフチリジン類の製造が開示されている。
マコーストランドらの報告(McCaustland et al., J. Heterocyclic Chem. 1970, 7: 467-473)には、7−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−1,5−ナフチリジンの製造が開示されている。
バックルらの報告(Buckle et al., J. Med. Chem. 1975, 18: 726-732)には、相当するケトアミドの直接ニトロ化による4−ヒドロキシ−3−ニトロ−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの製造が開示されている。
ダンの報告(Dunn, Z. Chem. 1990, 30: 20-21)には、マロン酸ジエチル、ナトリウムエトキシドおよび3−アミノ−2−シアノピリジンを還流下に加熱することによる4−アミノ−3−エトキシカルボニル−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの製造が開示されている。
チェンらの報告(Chen et al., J. Heterocyclic Chem. 1993, 30: 909-912)には、3−(o−メトキシベンジルカルボニルアミノ)ピリジン−2−カルボン酸のエチルエステルをナトリウムエトキシドとともにベンゼン中で還流させることによる4−ヒドロキシ−3−(o−メトキシフェニル)−1,5−ナフチリジン−2(1H)−オンの製造が開示されている。
ゾグラフォスらの報告(Zografos et al., J. Org. Chem. 2001, 66: 4413-4415)には、t−BuOKで処理することで形成されるβ−ケトエステルのアニオンとピリド[2,3−d][3,1]オキサジン−4−オンを反応させることによるある種の4−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−2−オン類の製造が開示されている。
米国特許第4996213号には、ある種の4−アミノ−3−カルボキシ−1,5−ナフチリジン誘導体が開示されている。その誘導体は、神経系に影響する特性を有することが開示されている。
米国特許第5294620号には、アンギオテンシンII拮抗薬活性を有するある種の1,6−ナフチリジン−2−オン誘導体が開示されている。
WO96/11198およびWO96/11199には、ある種の4−ヒドロキシ−1,8−ナフチリジン−2−オン誘導体が開示されている。
WO95/00511には、ある種の4−(フェニル−またはピリジル−またはピリミジニル−アミノ)−1,5−ナフチリジン誘導体が開示されている。その誘導体は、抗リウマチ剤であることが開示されている。
WO02/30930(国際特許出願公開PCT/US01/31456、2001年10月9日出願)には、とりわけHIV感染およびAIDSの治療に有用なHIVインテグラーゼ阻害薬であるある種の8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド類が開示されている。
本発明は、新規なヒドロキシナフチリジノンカルボキサミド類に関する。これらの化合物は、他のHIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬、免疫調節剤、抗生物質またはワクチンとの併用の有無に拘わらず、化合物、製薬上許容される塩として、あるいは医薬組成物成分として、HIVインテグラーゼの阻害、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、ならびにAIDSおよび/またはARCの予防、治療および発症遅延において有用である。より詳細には本発明は、下記式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む。
Figure 0004523281
式中、
Lは、フェニル環の炭素原子を−NH−部分の窒素に連結する連結基であり;Lは、
(i)単結合、
(ii)−C(=O)N(R)で置換されていても良い−(C1−6アルキル)−、
(iii)−(C0−3アルキル)−C=C−(C1−3アルキル)−、
(iv)−(C0−3アルキル)−C≡C−(C1−3アルキル)−、または
(v)−(C0−6アルキル)−(C3−6シクロアルキル)−(C0−6アルキル)−
であり;
1a、R1bおよびR1cはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
2aおよびR2bはそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)1以上の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−N(R)SON(R)である]、
(3)−C3−8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである1個の置換基で置換された−C1−6アルキル[この場合、
(a)前記シクロアルキルは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)、各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキルまたはフェニルであり;
(b)前記アリールは、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系であり;前記アリールは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)、各置換基は独立にハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C1−6アルキル−N(R)、−C(=O)N(R)、−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−C1−6アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−6アルキル−CO、−OCO、−C1−6アルキル−OCO、−S(O)、−C1−6アルキル−S(O)、−SON(R)、−C1−6アルキル−SON(R)、−N(R)SO、−C1−6アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−6アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−6アルキル−N(R)CO、−N(R)SON(R)、−C1−6アルキル−N(R)SON(R)、フェニル、−C1−6アルキル−フェニル、−O−フェニル、−C1−6アルキル−O−フェニル、HetAまたは−C1−6アルキル−HetAであり;各HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く;各HetAは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)、各置換基は独立に−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、オキソまたは−COであり;
(c)前記ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環系または1〜6個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員の二環式ヘテロ芳香環系であり、前記ヘテロアリールにおける前記ヘテロ原子は独立にN、OおよびSから選択され;前記ヘテロアリールは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)、各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−C1−6アルキル、−C1−6アルキル−O−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル,−N(R)、−C1−6アルキル−N(R)、−C(=O)N(R)、−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R−C1−6アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−6アルキル−CO、−OCO、−C1−6アルキル−OCO、−S(O)、−C1−6アルキル−S(O)、−SON(R)、−C1−6アルキル−SON(R)、−N(R)SO、−C1−6アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−6アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−6アルキル−N(R)CO、フェニル、−C1−6アルキル−フェニルまたはオキソである];
(4)1以上の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル(例えば、1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−S(O)、−N(R)−COまたは−C(=O)N(R)である]、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−NO
(8)−CN、
(9)−C(=O)R
(10)−CO
(11)−S(O)
(12)−SON(R)、
(13)−N(R)、
(14)−C(=O)N(R)、
(15)−N(R)SO
(16)−OC(=O)N(R)、
(17)−N(R)C(=O)N(R)、
(18)−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、
(19)−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、
(20)−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、
(21)−OCO
(22)−N(R)−SON(R)、
(23)−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、
(24)−N(R)C(=O)R
(25)−N(R)CO
(26)−S−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、または
(27)−N(SO)−C1−6アルキル−C(=O)N(R
であり;
は、
(1)−H、
(2)1以上の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−6アルキル−C(=O)N(R)であり;GはOまたはSまたはN(SO)であり;
ただし、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−NO、−N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−OCO、−N(R)−SON(R),−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−6アルキル−C(=O)N(R)(GはOまたはN(SO)である)の置換基のいずれも、前記環窒素に結合した(すなわちその窒素に対してα位の)−C1−6アルキル基における炭素原子に結合していない。]、
(3)
(i)−R
(ii)−S(O)−R
(iii)−S(O)−C1−6アルキル−R
(iv)−C(=O)−R
(v)−C(=O)−C1−6アルキル−R
(vi)−C(=O)N(R)−R、または
(vii)−C(=O)N(R)−C1−6アルキル−R
のうちのいずれかで置換された−C1−6アルキル、
(4)
(i)−O−R
(ii)−O−C1−6アルキル−R
(iii)−N(R)−R
(iv)−N(R)−C1−6アルキル−R
(v)−N(R)C(=O)−R
(vi)−N(R)C(=O)−C1−6アルキル−R
のうちのいずれかで置換された−C2−6アルキル[ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した(すなわちその窒素に対してα位の)前記−C2−6アルキル基における炭素に結合していない。]、
(5)−S(O)
(6)−SON(R)、
(7)−C(=O)−N(R)または−Rである1個の置換基で置換されていても良い−C2−6アルケニル、
(8)−CHN(R)、−CHORまたは−Rである1個の置換基で置換されていても良い−C2−5アルキニル、
(9)−R
(10)−S(O)−C1−6アルキル−R
(11)−N(R)C(=O)−R、または
(12)−N(R)C(=O)−C1−6アルキル−R
であり;
およびRはそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)1以上の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−6アルキル−C(=O)N(R)であり;Gは、OまたはSまたはN(SO)である]、
(3)−SON(R)、または
(4)−C1−6アルキル−R
であり;
およびRはそれぞれ独立に、−H、−C1−6アルキルまたは−C3−8シクロアルキルであり;
は、炭素環または複素環であり;
各Rは独立に、炭素環または複素環であり;
各炭素環は独立に、(i)C〜C単環式飽和もしくは不飽和環、(ii)C〜C12二環式環系または(iii)C11〜C16三環式環系であり;(ii)または(iii)における各環は、他方の環または他の環から独立であるか、それと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり;前記炭素環は、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い);各置換基は独立に、
(1)ハロゲン、
(2)−OH、
(3)1以上の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SO、フェニル、−O−フェニルまたはHetBである]、
(4)−C1−6ハロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O−C1−6ハロアルキル、
(7)−CN、
(8)−NO
(9)−N(R)、
(10)−C(=O)N(R)、
(11)−C(=O)R
(12)−CO
(13)−OCO
(14)−S(O)
(15)−N(R)SO
(16)−SON(R)、
(17)−N(R)C(=O)R
(18)−N(R)CO
(19)フェニル、
(20)−O−フェニル、または
(21)HetB
であり;各HetBは独立に、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であり;前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く;各HetBは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い);各置換基は独立に、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、オキソまたは−COであり;
各複素環は独立に、(i)4〜8員飽和もしくは不飽和単環式環、(ii)7〜12員二環式環系または(iii)11〜16員三環式環系であり;(ii)または(iii)における各環は、他方の環または他の環から独立であるかそれと縮合しており、各環は飽和または不飽和であり;前記単環式環、二環式環系または三環式環系は、独立にN、OおよびSから選択される1〜6個のヘテロ原子を有し;前記窒素および硫黄ヘテロ原子のいずれか1以上が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか1以上が四級化されていても良く;前記複素環は、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い);各置換基は独立に、
(1)ハロゲン、
(2)−OH、
(3)1以上の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル(例えば、1〜6個、または1〜5個、または1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い)[各置換基は独立に、−OH、−O−C1−6アルキル、−CN、−NO、−N(R)、−(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−N(R)SO、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、フェニル、−O−フェニルまたはHetCである]、
(4)−C1−6ハロアルキル、
(5)−O−C1−6アルキル、
(6)−O−C1−6ハロアルキル、
(7)−CN、
(8)−NO
(9)−N(R)、
(10)−C(=O)N(R)、
(11)−C(=O)R
(12)−CO
(13)−OCO
(14)−S(O)
(15)−N(R)SO
(16)−SON(R)、
(17)−N(R)C(=O)R
(18)−N(R)CO
(19)フェニル、
(20)−O−フェニル、
(21)HetC、または
(22)オキソ
であり;
各HetCは独立に、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員のヘテロ芳香環であり;前記ヘテロ芳香環は、ベンゼン環と縮合していても良く;各HetCは、1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜4個、または1〜3個、または1もしくは2個の置換基で置換されていても良いか;あるいはモノ置換されていても良い);各置換基は独立に、−C1−6アルキル、−C1−6ハロアルキル、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、オキソまたは−COであり;
各nは独立に、0、1または2に等しい整数である。
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物ならびにそのような医薬組成物の製造方法も包含する。本発明はさらに、AIDSの治療方法、AIDS発症の遅延方法、AIDSの予防方法、HIV感染の予防方法、ならびにHIV感染の治療方法を含むものである。
本発明の他の実施形態、態様および特徴については、さらに詳細に説明されるか、あるいは下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
本発明は、上記式(I)の4−ヒドロキシ−1,5−ナフチリジン−2−オン3−カルボキサミド類を含むものである。これらの化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、HIVインテグラーゼ阻害薬である。
本発明の第1の実施形態は、R1a、R1bおよびR1cがそれぞれ独立に−H、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキルまたは−CFであり;
他のいずれの変数も最初に定義の通りである式(I)の化合物;または
それの製薬上許容される塩である。
本発明の第2の実施形態は、R1aおよびR1cがいずれも−Hであり;R1bが−H、ハロゲン、−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
他のいずれの変数も最初に定義の通りである式(I)の化合物;または
それの製薬上許容される塩である。
第2の実施形態の1態様において、R1aおよびR1cはいずれも−Hであり;R1bはフッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキルまたは−CFである。前記実施形態のさらに別の態様において、R1aおよびR1cはいずれも−Hであり;R1bはフッ素である。
本発明の第3の実施形態は、R2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方が上記で最初に定義の通りであり;
他のいずれの変数も上記で最初に定義の通りである式(I)の化合物;または
それの製薬上許容される塩である。
本発明の第4の実施形態は、R2aおよびR2bがそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−N(R)SON(R)である]、
(3)−C3−8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである1個の置換基で置換された−C1−6アルキル[ここで、
(a)前記シクロアルキルは1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキルまたはフェニルであり;
(b)前記アリールは、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系であり;前記アリールは、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C1−4アルキル−N(R)、−(=O)N(R)、−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−C1−4アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−4アルキル−CO、−OCO、−C1−4アルキル−OCO、−S(O)、−C1−4アルキル−S(O)、−SON(R)、−C1−4アルキル−SON(R)、−N(R)SO、−C1−4アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−4アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−4アルキル−N(R)CO、−N(R)SON(R)、−C1−4アルキル−N(R)SON(R)、フェニル、−C1−4アルキル−フェニル、−O−フェニル、−C1−4アルキル−O−フェニル、HetAまたは−C1−4アルキル−HetAであり;各HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く;各HetAは、独立に−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、オキソまたは−COである1〜4個の置換基で置換されていても良く;
(c)前記ヘテロアリールは、1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環または1〜6個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員の二環式ヘテロ芳香環系であり;前記ヘテロアリールにおける前記ヘテロ原子は独立に、N、OおよびSから選択され;前記ヘテロアリールは、1〜5個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−C1−4アルキル、−C1−4アルキル−O−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−N(R)、−C1−4アルキル−N(R)、−C(=O)N(R)、−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−C1−4アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−4アルキル−CO、−OCO、−C1−4アルキル−OCO、−S(O)、−C1−4アルキル−S(O)、−SON(R)、−C1−4アルキル−SON(R)、−N(R)SO、−C1−4アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−4アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−4アルキル−N(R)CO、フェニル、−C1−4アルキル−フェニルまたはオキソである。]、
(4)1〜5個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−S(O)、−N(R)−COまたは−C(=O)N(R)である]、
(5)−OH、
(6)ハロ、
(7)−NO
(8)−CN、
(9)−C(=O)R
(10)−CO
(11)−S(O)
(12)−SON(R)、
(13)−N(R)、
(14)−C(=O)N(R)、
(15)−N(R)SO
(16)−OC(=O)N(R)、
(17)−N(R)C(=O)N(R)、
(18)−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、
(19)−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、
(20)−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、
(21)−OCO
(22)−N(R)−SON(R)、
(23)−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、
(24)−N(R)C(=O)R
(25)−N(R)CO
(26)−S−C1−6アルキル−C(=O)N(R)または
(27)−N(SO)−C1−6アルキル−C(=O)N(R
であり;
他の変数がいずれも上記で定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第5の実施形態は、R2aおよびR2bがそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル[各置換基は独立に、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−CF、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)COまたは−N(R)SOである]、
(3)−CF
(4)−C3−6シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールのいずれかで置換された−C1−4アルキル[ここで、
前記シクロアルキルは、1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−OH、−C1−4アルキル、−(CH1−2−O−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキル、−OCFまたはフェニルであり;
前記アリールは、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルであり;前記アリールは、1〜3個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−OH、−C1−4アルキル、−(CH1−2−O−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキル、−OCF、−CN、−NO、−N(R)、−C1−4アルキル−N(R)、−C(=O)N(R)、−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−C1−4アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−4アルキル−CO、−OCO、−C1−4アルキル−OCO、−S(O)、−C1−4アルキル−S(O)、−SON(R)、−C1−4アルキル−SON(R)、−N(R)SO、−C1−4アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−4アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−4アルキル−N(R)CO、−N(R)SON(R)、−C1−4アルキル−N(R)SON(R)、フェニル、−C1−4アルキル−フェニル、−O−フェニル、−C1−4アルキル−O−フェニル、HetAまたは−C1−4アルキル−HetAであり;各HetAは独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であり、前記ヘテロ芳香環はベンゼン環と縮合していても良く;各HetAは1〜4個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立に−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキル、−OCF、オキソまたは−COであり;
前記ヘテロアリールは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であり;前記ヘテロアリールは1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−OH、−C1−4アルキル、−(CH1−2−O−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキル、−OCF、−N(R)、−C1−4アルキル−N(R)、−C(=O)N(R)、−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−C1−4アルキル−C(=O)R、−CO、−C1−4アルキル−CO、−OCO、−C1−4アルキル−OCO、−S(O)、−SON(R)、−C1−4アルキル−S(O)、−SON(R)、−N(R)SO、−C1−4アルキル−N(R)SO、−N(R)C(=O)R、−C1−4アルキル−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−C1−4アルキル−N(R)CO、フェニル、−C1−4アルキル−フェニルまたはオキソである。]、
(5)1個もしくは2個の置換基で置換されていても良い−O−C1−6アルキル[各置換基は独立に、−OH、−O−C1−4アルキル、−OCF、−S(O)または−NH−CO、または−C(=O)N(R)である]、
(6)−OCF
(7)−OH、
(8)フッ素、塩素もしくは臭素、
(9)−NO
(10)−CN、
(11)−C(=O)R
(12)−CO
(13)−S(O)
(14)−SON(R)、
(15)−N(R)、
(16)−C(=O)N(R)、
(17)−N(R)SO、または
(18)−N(R)C(=O)R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第6の実施形態は、R2aおよびR2bがそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−OH、OCH、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−SR、−SO、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)COまたは−N(R)SOである1個の置換基で置換された−C1−2アルキル、
(4)−CF
(5)−CH−シクロプロピル、
(6)−CH−フェニル[前記フェニルは、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−CHOCH、−CF、−O−C1−4アルキル、−OCF、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−COまたは−S(O)である]、
(7)−CH−ヘテロアリール[前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであり;前記ヘテロアリールは1個もしくは2個の置換基で置換されていても良く、各置換基は独立にフッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキルまたはオキソである]、
(8)−O−C1−4アルキル、
(9)−OCF
(10)−OH、
(11)フッ素、塩素もしくは臭素、
(12)−NO
(13)−CN、
(14)−C(=O)R
(15)−CO
(16)−S(O)
(17)−SON(R)、
(18)−N(R)、
(19)−C(=O)N(R)、
(20)−N(R)SOまたは
(21)−N(R)C(=O)R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第5および第6の実施形態のそれぞれの1態様において、各RおよびRは独立に−Hまたは−C1−4アルキルである。第5および第6の実施形態のそれぞれの別の態様において、R2aおよびR2bの一方は−Hであり、R2aおよびR2bの他方は前記実施形態で丁度定義した通りである。
本発明の第7の実施形態は、R2aおよびR2bがそれぞれ独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−CF
(4)フッ素、塩素もしくは臭素、
(5)−SO−C1−4アルキル、
(6)−S−C1−4アルキル、
(7)−SON(−C1−4アルキル)
(8)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(9)−NHSO−C1−4アルキル、
(10)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル、
(11)−NHC(=O)−C1−4アルキル、
(12)−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C1−4アルキル、または
(13)−C(=O)NH(−C1−4アルキル)
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;
またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第8の実施形態は、R2aおよびR2bがそれぞれ独立に、第7の実施形態に定義の基(1)〜(12)のいずれかであり;他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
第7および第8の実施形態のそれぞれの1態様において、R2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方は前記実施形態で丁度定義した通りである。第7の実施形態の1態様において、R2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方が、
(1)−H、
(2)−SOCH
(3)−SOCHCH
(4)−S−CH、または
(5)−S−CHCH
である。
第8の実施形態の1態様において、R2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方が、
(1)−H、
(2)−SOCH
(3)−SOCHCH
(4)−S−CH
(5)−S−CHCH、または
(6)−C(=O)NH(CH
である。
本発明の第9の実施形態は、R
(1)−H、
(2)1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−4アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−C1−4アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−4アルキル−C(=O)N(R)であり;GはOまたはSまたはN(SO)であり、
ただし、−OH、−O−C1−6アルキル、−O−C1−6ハロアルキル、−NO、−N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−6アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−OCO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−C1−6アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−6アルキル−C(=O)N(R)(GはOまたはN(SO)である)の置換基のうちで、前記環窒素に結合した前記−C1−6アルキル基における炭素に結合したものはない。]、
(3)
(i)−R
(ii)−S(O)−R
(iii)−S(O)−C1−4アルキル−R
(iv)−C(=O)−R
(v)−C(=O)−C1−4アルキル−R
(vi)−C(=O)N(R)−R、または
(vii)−C(=O)N(R)−C1−4アルキル−R
のうちのいずれかで置換された−C1−6アルキル、
(4)
(i)−O−R
(ii)−O−C1−4アルキル−R
(iii)−N(R)−R
(iv)−N(R)−C1−4アルキル−R
(v)−N(R)C(=O)−R
(vi)−N(R)C(=O)−C1−4アルキル−R
のうちのいずれかで置換された−C2−6アルキル[ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−C2−6アルキル基における炭素には結合していない。]、
(5)−S(O)
(6)−SON(R)、
(7)−C(O)−N(R)または−Rである1個の置換基で置換されていても良い−C2−4アルケニル、
(8)−CHN(R)、−CHORまたは−Rである1個の置換基で置換されていても良い−C2−4アルキニル、
(9)−R
(10)−S(O)−C1−4アルキル−R
(11)−N(R)C(=O)−R;または
(12)−N(R)C(=O)−C1−4アルキル−R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第10の実施形態は、R
(1)−H、
(2)−O−C1−4アルキル、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)C(=O)CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SOCHN(R)または−N(R)SOである1個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル[ただし、
−O−C1−4アルキル、−N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−CHN(R)または−N(R)SOの置換基の中で、前記環窒素に結合した前記−C1−4アルキル基における炭素に結合しているものはない]、
(3)−C1−4アルキル−R
(4)−C1−4アルキル−C(=O)−R、または
(5)−CH2−4アルキル−N(R)−C(=O)−R[ただし前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−C2−4アルキルにおける炭素に結合していない]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第11の実施形態は、R
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
(4)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)
(5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(6)−(CH2−3−OC(=O)N(−C1−4アルキル)
(7)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)N(−C1−4アルキル)
(8)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−CHN(−C1−4アルキル)
(9)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(10)−(CH1−3−CO−C1−4アルキル、
(11)−(CH1−3−S(O)−C1−4アルキル、
(12)−(CH1−3−SON(−C1−4アルキル)
(13)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−CO−C1−4アルキル、
(14)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SON(−C1−4アルキル)
(15)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SOCHN(−C1−4アルキル)
(16)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SO−C1−4アルキル、
(17)−(CH1−3−R
(18)−(CH1−3−C(=O)−Rまたは
(19)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−C(=O)−R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第12の実施形態は、Rが、
(i)−C3−8シクロアルキル、
(ii)フェニルおよびナフチルから選択されるアリール[前記アリールは、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SO、−(CH1−2−O−C1−4アルキル、−(CH1−2−O−C1−4ハロアルキル、−(CH1−2−CN、−(CH1−2−N(R)、−(CH1−2−C(=O)N(R)、−(CH1−2−C(=O)R、−(CH1−2−CO、−(CH1−2−S(O)、−(CH1−2−SON(R)、−(CH1−2−N(R)C(=O)R、−(CH1−2−N(R)CO、−(CH1−2−N(R)SO、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetBまたは−(CH1−2HetBである]、
(iii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和複素環[前記飽和複素環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、オキソ、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetCまたは−(CH1−2HetCである]、または
(iv)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetCまたは−(CH1−2−HetCである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第12の実施形態の1態様において、Rは第9の実施形態で定義の通りである。第12の実施形態の別の態様において、Rは第10の実施形態で定義の通りである。第12の実施形態のさらに別の態様において、Rは第11の実施形態で定義の通りである。
本発明の第13の実施形態は、R
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである、
(ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第13の実施形態の1態様において、Rは第9の実施形態で定義の通りである。第13の実施形態の別の態様において、Rは第10の実施形態で定義の通りである。第13の実施形態のさらに別の態様において、Rは第11の実施形態で定義の通りである。
本発明の第14の実施形態は、R
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキルまたは−OCFである]、
(ii)ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環[前記飽和複素環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第14の実施形態の1態様において、Rは第9の実施形態で定義の通りである。第14の実施形態の別の態様において、Rは第10の実施形態で定義の通りである。第14の実施形態のさらに別の態様において、Rは第11の実施形態で定義の通りである。
本発明の第15の実施形態は、RおよびRのそれぞれが独立に、
(1)−H、
(2)1〜5個の置換基で置換されていても良い−C1−6アルキル[各置換基は独立に、ハロゲン、−OH、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−NO、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C1−4アルキル−C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−C1−4アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−OCO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−C1−4アルキル−N(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SOまたは−G−C1−4アルキル−C(=O)N(R)(Gは、OもしくはSもしくはN(SO)である)である]、
(3)−SON(R)、または
(4)−C1−6アルキル−R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第16の実施形態は、RおよびRのそれぞれが独立に、
(1)−H、
(2)−CN、−N(R)、−C(=O)(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)または−N(R)SOである1個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル、または
(3)−C1−4アルキル−R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第17の実施形態は、RおよびRのそれぞれが独立に、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−(CH1−3−N(−C1−4アルキル)
(4)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(5)−(CH1−3−CO−C1−4アルキル、
(6)−(CH1−3−S(O)−C1−4アルキル、
(7)−(CH1−3−SON(−C1−4アルキル)
(8)−(CH1−3−N(−C1−4アルキル)−SO−C1−4アルキル、または
(9)−(CH1−3−R
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第18の実施形態は、RおよびRがいずれも−Hであり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第19の実施形態は、各Rが独立に、
(i)−C3−8シクロアルキル、
(ii)フェニルおよびナフチルから選択されるアリール[前記アリールは1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキル、−O−C1−4ハロアルキル、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)C(=O)R、−N(R)CO、−N(R)SO、−(CH1−2−O−C1−4アルキル、−(CH1−2−O−C1−4ハロアルキル、−(CH1−2−CN、−(CH1−2−N(R)、−(CH1−2−C(=O)N(R)、−(CH1−2−C(=O)R、−(CH1−2−CO、−(CH1−2−S(O)、−(CH1−2−SON(R)、−(CH1−2−N(R)C(=O)R、−(CH1−2−N(R)CO、−(CH1−2−N(R)SO、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetBまたは−(CH1−2HetBである]、
(iii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良いく;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、オキソ、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetCまたは−(CH1−2HetCである]、または
(iv)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、フェニル、−(CH1−2−フェニル、HetCまたは−(CH1−2−HetCである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第19の実施形態の1態様において、RおよびRはそれぞれ、第15の実施形態で定義の通りである。第19の実施形態の別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第16の実施形態で定義の通りである。第19の実施形態のさらに別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第17の実施形態で定義の通りである。
本発明の第20の実施形態は、各Rが独立に、
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
(ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第20の実施形態の1態様において、RおよびRはそれぞれ、第15の実施形態で定義の通りである。第20の実施形態の別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第16の実施形態で定義の通りである。第20の実施形態のさらに別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第17の実施形態で定義の通りである。
本発明の第21の実施形態は、Rが、
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキルまたは−OCFである]、
(ii)ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環[前記飽和複素環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第21の実施形態の1態様において、RおよびRはそれぞれ、第15の実施形態で定義の通りである。第21の実施形態の別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第16の実施形態で定義の通りである。第21の実施形態のさらに別の態様において、RおよびRはそれぞれ、第17の実施形態で定義の通りである。
本発明の第22の実施形態は、RおよびRがそれぞれ独立に、−Hまたは−C1−6アルキルであり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第22の実施形態の1態様において、RおよびRはそれぞれ独立に、−H、メチルまたはエチルである。第22の実施形態の別の態様において、RおよびRはそれぞれ独立に、−Hまたはメチルである。第22の実施形態のさらに別の態様において、RおよびRはそれぞれメチルである。
本発明の第23の実施形態は、RおよびRがそれぞれ独立に、−H、−C1−4アルキルまたは−C3−6シクロアルキルであり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
第23の実施形態の1態様において、RおよびRはそれぞれ独立に、−H、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。第23の実施形態の別の態様において、RおよびRはそれぞれ独立に、−H、メチルまたはシクロプロピルである。
本発明の第24の実施形態は、Lが
(i)単結合、
(ii)−C(=O)N(R)で置換されていても良い−(CH1−4−、
(iii)−(CH0−3−C=C−(CH1−3−、
(iv)−(CH0−3−C≡C−(CH1−3−、または
(v)−(CH0−4−(C3−6シクロアルキル)−(CH0−4
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第25の実施形態は、Lが
(i)単結合、
(ii)−C(=O)N(R)で置換されていても良い−(CH1−2−、
(iii)−(CH0−2−C=C−CH−、
(iv)−(CH0−3−C≡C−CH−、または
(v)−(CH0−2−(C3−6シクロアルキル)−(CH0−2
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の第26の実施形態は、LがCHであり;他の変数がいずれも最初に定義の通りである式(I)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩である。
本発明の化合物の第1の群には、下記式(II)の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
Figure 0004523281
式中、
1bは、−H、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキルまたは−CFであり;
2aは、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−CF
(4)フッ素、塩素もしくは臭素、
(5)−SO−C1−4アルキル、
(6)−S−C1−4アルキル、
(7)−SON(R)、
(8)−N(R)SO−C1−4アルキル、または
(9)−C(=O)N(R
であり;
は、
(1)−H、
(2)−O−C1−4アルキル、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)C(=O)CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SOCHN(R)または−N(R)SOである1個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル[ただし、
−O−C1−4アルキル、−N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−CHN(R)または−N(R)SOの置換基のうちで、前記環窒素に結合した前記−C1−4アルキル基における炭素に結合しているものはない]、
(3)−C1−4アルキル−R
(4)−C1−4アルキル−C(=O)−R、または
(5)−C2−4アルキル−N(R)−C(=O)−R[ただし、
前記置換基は、前記環窒素に結合した前記−C2−4アルキル基における炭素に結合しておらず;Rは、
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
(ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]である]
であり;
各RおよびRは独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
nは0、1または2に等しい整数である。
本発明の化合物の第2の群には、
1bが、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはエチルであり;
2aが、
(1)−H、
(2)メチルもしくはエチル、
(3)フッ素、
(4)−SO−C1−4アルキル、
(5)−S−C1−4アルキル、
(6)−SON(−C1−4アルキル)
(7)−NHSO−C1−4アルキル、
(8)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル、または
(9)−C(=O)NH(−C1−4アルキル)
であり;
が、
(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
(4)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)
(5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(6)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)N(−C1−4アルキル)
(7)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
(8)−(CH1−3−CO−C1−4アルキル、
(9)−(CH1−3−S(O)−C1−4アルキル、
(10)−(CH1−3−SON(−C1−4アルキル)
(11)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SON(−C1−4アルキル)
(12)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SO−C1−4アルキル、
(13)−(CH1−3−R
(14)−(CH1−3−C(=O)−R、または
(15)−(CH2−3−N(R)−C(=O)−R
であり;
が、
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
(ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
nが0、1または2に等しい整数である式(II)の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第3の群には、R2aが−C(=O)NH(−C1−4アルキル)ではない以外は、前記第2の群で定義の式(II)の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第4の群には、
1bがフッ素であり;
2a
(1)−H、
(2)フッ素、
(3)−SO−C1−4アルキル、
(4)−S−C1−4アルキル、
(5)−SON(−C1−4アルキル)
(6)−NHSO−C1−4アルキル、
(7)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル、または
(8)−C(=O)NH(−C1−4アルキル)
であり;

(1)−H、
(2)−C1−4アルキル、
(3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
(4)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)
(5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−2アルキル)
(6)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)C(=O)N(−C1−2アルキル)
(7)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−2アルキル)
(8)−(CH1−3−S(O)−C1−2アルキル、
(9)−(CH1−3−SON(−C1−2アルキル)
(10)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)−SON(−C1−2アルキル)
(11)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)−SO−C1−2アルキル、
(12)−(CH1−3−Rまたは
(13)−(CH1−3−C(=O)−R
であり;

(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
(ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
であり;
nが0、1または2に等しい整数である式(II)の化合物;またはそれの製薬上許容される塩などがある。
本発明の化合物の第5の群には、R2aが−C(=O)NH(−C1−4アルキル)ではない以外は前記第4の群で定義の式(II)の化合物またはそれの製薬上許容される塩などがある。
前記各群の1形態において、R
(i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキルまたは−OCFである];
(ii)ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
(iii)ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
である。
理解すべき点として、本発明の別の実施形態には、L、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R、R、R、R、R、R、RおよびRのうちの2もしくは3以上のそれぞれが独立に、上記の実施形態のいずれかまたはその実施形態の態様におけるそれの定義に従って、あるいは上記の群のいずれかまたはそれの小群もしくは形態でのそれの定義に従って定義される式Iの化合物などがあるが、それらに限定されるものではない。式Iにおけるこれら変数のいずれかおよび全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲に含まれる別の実施形態である。
本発明の1態様は、
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)メチル]−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−エチル−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−エチル−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルフィニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−{2−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−1−{2−[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)−アミノ]エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
1−ベンジル−N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イルエチル)−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド;
およびそれの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物である。
本発明の他の実施形態には、以下のものなどがある。
(a)治療上有効量の式(I)の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
(b)治療上有効量の式(I)の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで(例えば混合)製造される取得物を含む医薬組成物。
(c)HIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される治療上有効量のHIV感染/AIDS治療薬をさらに含む(a)または(b)の医薬組成物。 (d)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である(c)の医薬組成物。
(e)治療上有効量の式(I)の化合物および治療上有効量のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択されるHIV感染/AIDS治療薬である、HIVインテグラーゼを阻害し、HIVによる感染を治療もしくは予防し、あるいはAIDSを予防、治療もしくは発症遅延する上で有用な組み合わせ剤。
(f)前記HIV感染/AIDS治療薬が、HIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス薬である(e)の組み合わせ剤。
(g)処置を必要とする対象でのHIVインテグラーゼを阻害する方法において、前記対象に治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
(h)処置を必要とする対象でのHIVによる感染を予防または治療する方法において、前記対象に治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
(i)前記式(I)の化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス薬と併用して投与する(h)の方法。
(j)処置を必要とする対象でのAIDSを予防、治療または発症遅延させる方法において、前記対象に治療上有効量の式(I)の化合物を投与する段階を有する方法。
(k)前記化合物を、治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される少なくとも1種類の抗ウィルス薬と併用して投与する(j)の方法。
(l)処置を必要とする対象でのHIVインテグラーゼを阻害する方法において、前記対象に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
(m)処置を必要とする対象でのHIVによる感染を予防または治療する方法において、前記対象に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
(n)処置を必要とする対象でのAIDSを予防、治療または発症遅延する方法において、前記対象に(a)、(b)、(c)もしくは(d)の医薬組成物または(e)もしくは(f)の組み合わせ剤を投与する段階を有する方法。
本発明は、(a)HIVプロテアーゼの阻害、(b)HIVによる感染の予防または治療、あるいは(c)AIDSの予防、治療または発症遅延において、(i)使用される、(ii)医薬品として使用される、または(iii)医薬品の製造に使用される本発明の化合物をも含む。これらの使用において前記本発明の化合物は、HIV/AIDS抗ウィルス薬、抗感染薬および免疫調節剤から選択される1以上のHIV/AIDS治療薬と併用しても良い。
本発明の別の実施形態には、使用される本発明の化合物が上記の化合物の実施形態、態様、群、小群または形態のいずれかの化合物である、上記(a)〜(n)に記載の医薬組成物、組み合わせ剤および方法、ならびに前段落に記載の使用が含まれる。これら実施形態のいずれにおいても、化合物は製薬上許容される塩の形態で使用しても良い。
本明細書で使用される場合、「C1−6アルキル」(または「C〜Cアルキル」)という用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。「C1−4アルキル」とは、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
「−C1−6アルキル−」という用語は、2価である直前で定義のC〜C直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。別の呼称では、「C1−6アルキレン」または「C1−6アルカンジイル」と称することができる。本発明に関して得に興味深いアルキレンの群は、−(CH1−6−であり、特に興味深い小群には−(CH1−4−、−(CH1−3−、−(CH1−2−および−CH−などがある。
「C0−6アルキル」などの表現で用いられる「C」という用語は、直接共有結合を意味する。例えば、化合物IにおけるLが−(C0−3アルキル)−C=C−(C1−3アルキル)−である場合、第1のアルキル基が「C」の時にはLは−C=C−(C1−3アルキル)−である。さらに別のより具体的な例として、Lが−(C0−3アルキル)−C=C−(C1−3アルキル)−であり、第1のアルキル基が「C」であり、第2のアルキル基が「C」である場合には、化合物は下記式(III)の化合物である。
Figure 0004523281
「C2−6アルケニル」(または「C〜Cアルケニル」)という用語は、2〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルケニル基を意味し、全てのヘキセニルおよびペンテニル異性体ならびに1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、イソブテニル、1−プロペニル、2−プロペニルおよびエテニル(またはビニル)を含む。「C2−4アルケニル」などの類似の用語は同様の意味を有する。
「C2−5アルキニル」(または「C〜Cアルキニル」)という用語は、2〜5個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキニル基を意味し、全てのペンチニル異性体ならびに1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−プロピニル、2−プロピニルおよびエチニル(またはアセチレニル)を含む。「C2−4アルキニル」などの類似の用語は、同様の意味を有する。
「C3−8シクロアルキル」(または「C〜Cシクロアルキル」)という用語は、計3〜8個の炭素原子を有するアルカンの環を意味する(すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル)。「C〜Cシクロアルキル」などの用語は同様の意味を有する。
「ハロゲン」(または「ハロ」)という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(別の表現では、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード)を指す。
「C1−6ハロアルキル」(別の表現として、「C〜Cハロアルキル」または「ハロゲン化C〜Cアルキル」と称される場合がある)という用語は、1以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のC〜Cの直鎖または分岐のアルキル基を意味する。「C1−4ハロアルキル」という用語は、同様の意味を有する。「C1−6フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフッ素に限定される以外は同様の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の(CH0−4CF(すなわち、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−n−プロピルなど)などがある。
本明細書で使用される場合の「炭素環」(および「炭素環式」もしくは「炭素環系」などのそれの別表現)という用語は、(i)C〜Cの単環式で飽和または不飽和の環、(ii)C〜C12の二環式環系、または(iii)C11〜C16の三環式環系を指し、(ii)または(iii)における各環は独立であるか他方の環または他の環に縮合しており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物を生じるあらゆる炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。炭素環が置換基を有する場合、その置換基は、安定な化学構造を生じるいずれの環原子にも結合可能であることは明らかである。
縮合二環式炭素環は、炭素環の1小群である。すなわち「縮合二環式炭素環」という用語は、各環が飽和または不飽和であり、2個の隣接する炭素原子が環系中の各環によって共有されているC〜C12の二環式環系を指す。縮合三環系炭素環は、類似の意味を有する。縮合二環式炭素環の1小群は、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和であり、安定な化合物を与える炭素原子を介して結合している二環式炭素環である。この小群の代表例には、以下のものなどがある。
Figure 0004523281
アリール基は、炭素環の1小群を形成している。すなわち本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族炭素環または芳香族炭素環縮合環系を指す。その縮合環系は、各環が少なくとも1個の他の環と2個の隣接炭素原子を共有している2個以上の炭素環を有する。アリール基は、安定な化合物を与える炭素原子で分子の残りの部分に結合していることができる。
本発明での使用に特に好適なアリール基の1小群(例えば、R2aまたはR2bがアリールで置換された−C1−6アルキルである場合のR2aまたはR2bの定義におけるもの)には、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルから選択されるものなどがある。アリール基の別の特に好適な小群は、フェニルおよびナフチルである。アリール基のさらに別の特に好適な小群は、フェニル自体である。
本発明での使用に特に好適な炭素環の1小群(例えば、RまたはRの定義におけるもの)には、(i)−C3−8シクロアルキルまたは(ii)アリールである炭素環などがある。別の特に好適な小群には、−C3−8シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリルまたはフェナントリルである炭素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、−C3−8シクロアルキル、フェニルまたはナフチルである炭素環などがある。さらに別の特に好適な小群はフェニルおよびナフチルであり、さらに別のものはフェニル自体である。
「複素環」(ならびに「複素環式」または「複素環系」などのそれの別表現)は、(i)4〜8員の飽和もしくは不飽和単環式環、(ii)7〜12員の二環式環系、または(iii)11〜16員の三環式環系を指し;(ii)または(iii)における各環は他方の環または他の環から独立であるかそれに縮合しており、各環は飽和または不飽和であり、前記単環式環、二環式環系または三環式環系は独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子(例えば、1〜6個のヘテロ原子、1〜5個のヘテロ原子、または1〜4個のヘテロ原子)および残りの炭素原子(単環式環は代表的には少なくとも1個の炭素原子を有し、その環系は代表的には少なくとも2個の炭素原子を有する)を有し;1以上の前記窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか1以上が酸化されていても良く、前記窒素ヘテロ原子のいずれか1以上が4級化されていても良い。複素環は、結合によって安定な構造が形成される場合に、環中のいずれかのヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。複素環が置換基を有する場合、その置換基は、ヘテロ原子であるか炭素原子であるかを問わず、安定な化学構造が得られるのであれば、いずれの環原子に結合していても良いことは明らかである。
飽和複素環は複素環の1小群を形成している。すなわち「飽和複素環」という用語は、環系全体(単環式であるか多環式であるかを問わず)が飽和である上記で定義の複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子からなる4〜7員の飽和単環式環を指す。代表例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル(すなわち
Figure 0004523281
)、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル(またはテトラヒドロフラニル)、チアジナニル(例えば、1,2−チアジナニル、
Figure 0004523281
)、チアジアジナニル(例えば、1,2,6−チアジアジナニル
Figure 0004523281
)およびジオキサニルなどがある。
ヘテロ芳香族は複素環の別の小群を形成している。すなわち、「ヘテロ芳香族」(あるいは、「ヘテロアリール」)という用語は、環系全体(単環系であるか多環系であるかを問わず)が芳香環系である上記で定義の複素環を指す。「ヘテロ芳香環」という用語は、炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1以上の(例えば、1〜4個の)ヘテロ原子からなる5員または6員の単環式芳香環を指す。ヘテロ芳香環の代表例には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル(またはチオフェニル)、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
二環式複素環の代表例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−ジオキシニル(すなわち、
Figure 0004523281
)およびベンゾ−1,3−ジオキソリル(すなわち、
Figure 0004523281
)などがある。
三環式複素環の代表例には、フェノチアジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニルおよびフェノキサジニルなどがある。
本発明での使用に特に好適な複素環の1小群(例えば、RまたはRの定義で)には、(i)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員の飽和複素環、または(ii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環である複素環などがある。別の特に好適な小群には、(i)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環、または(ii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環である複素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、(i)独立にN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環、または(ii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環である複素環などがある。さらに別の特に好適な小群には、(i)独立にN、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環、または(ii)1〜4個のN原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環である複素環などがある。
本発明での使用に特に好適なヘテロアリール基の1小群(例えば、R2aまたはR2bがヘテロアリールで置換された−C1−6アルキルである場合のR2aまたはR2bの定義で)には、1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環または1〜6個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員の二環式ヘテロ芳香環系であるヘテロアリールなどがあり、そのヘテロアリールにおけるヘテロ原子は、独立にN、OおよびSから選択される。アリール基の別の特に好適な小群には、1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環であるヘテロアリールなどがある。ヘテロアリールのさらに別の特に好適な小群には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリルであるヘテロアリールなどがある。
別の意味で明瞭に記載されていない限り、「不飽和」環は、部分または完全不飽和環である。例えば、「不飽和単環式C炭素環」とは、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
別の意味で明瞭に記載されていない限り、本明細書に引用されている範囲はいずれも両端を含むものである。例えば、「1〜4個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その複素環が1、2、3または4個のヘテロ原子を含むことが可能であることを意味している。
いずれかの変数(例:R、RまたはR)がいずれかの構成部分または式Iまたは本発明の化合物を描出および説明する他の式において複数個ある場合、各場合についてのそれの定義は、他の全てのものについてのそれの定義とは独立である。さらに、置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合に限り許容されるものである。
「置換」(例:「1以上の置換基で置換されていても良い....アリール」の場合)という用語には、そのような単一および複数の置換(同一箇所での複数置換を含む)が化学的に許容される程度までの、指定の置換基によるモノ置換および多置換が含まれる。
本発明の化合物は不斉中心を有する場合があり、具体的に記載している場合を除き、立体異性体の混合物あるいは個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして得られる場合があり、異性体はいずれも本発明に含まれるものとする。
=Hである式Iの化合物は、それの互変異体として得られる場合もある。互変異体には下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 0004523281
理解すべき点として、本発明は、式Iによって包含されるヒドロキシナフチリジノン化合物の全ての互変異体を、単独または混合物での両方で含むものである。
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)感染の予防もしくは治療、ならびにAIDSなどの結果的に生じる病理状態の予防、治療もしくは発症遅延において有用である。AIDSの予防、AIDSの治療、AIDSの発症遅延、あるいはHIV感染の予防または治療は、広範囲のHIV感染状態:症候性および無症候性の両方のAIDS、ARC(AIDS関連の合併症)ならびに実際のまたは可能性のあるHIVへの曝露の処置などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、偶発的に刺さった針または手術時の患者血液への曝露などによる疑わしい過去のHIVへの曝露後におけるHIVによる感染の治療において有用である。
本発明の化合物は、抗ウィルス化合物の製造およびスクリーニングアッセイ実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物に関して優れたスクリーニング手段である酵素突然変異体の単離に有用である。さらに本発明の化合物は、例えば競争的阻害によって、HIVインテグラーゼへの他の抗ウィルス薬の結合部位を確認または決定する上で有用である。そこで本発明の化合物は、これらの目的用に販売される商業的製品である。
本発明の化合物は、製薬上許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、生理的その他において望ましくないものではない(例えば、被投与者に対して有毒でも他の形態で有害でもない)塩を指す。好適な塩には酸付加塩などがあり、それは例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸などの製薬上許容される酸の溶液と本発明の化合物の溶液を混合することで形成することができる。本発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩(例:ナトリウム塩もしくはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例:カルシウム塩またはマグネシウム塩)、ならびに4級アンモニウム塩などの好適な有機配位子で形成された塩などがあり得る。さらに、酸(−COOH)またはアルコール基が存在する場合、製薬上許容されるエステルを用いて、化合物の溶解度または加水分解特性を変えることができる。
HIV感染の予防または治療あるいはAIDSの予防、治療もしくは発症遅延に関して、本発明の化合物は、治療上有効量の前記化合物および従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む医薬組成物の単位製剤の形態で、経口投与、非経口投与(皮下注射、静脈、筋肉、胸骨内への注射もしくは注入法など)、吸入噴霧による投与、あるいは直腸投与することができる。
本発明の化合物に関して「投与」という用語およびそれの別表現(例:化合物を「投与する」)はそれぞれ、その化合物を、処置を必要とする者に対して与えることを意味する。本発明の化合物を1以上の他の活性薬剤(例:HIV感染またはAIDSの治療に有用な抗ウィルス剤)と併用して提供する場合、「投与」およびそれの別表現はそれぞれ、当該化合物および他薬剤の同時および順次提供を含むものと理解される。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有するもの、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られるものを包含するものである。
「製薬上許容される」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、その製剤の投与を受ける患者に対して有害性があってはならないことを意味するものである。
本明細書で使用される「対象」(別途に「患者」とも称される場合がある)という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、治療対象疾患の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物またはヒトでの生理的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬の量を意味する。活性化合物(すなわち有効成分)を塩として投与する場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸型または遊離塩基型に対するものである。
これらの医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液もしくは錠剤もしくはカプセル、経鼻噴霧剤、例えば無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液としての無菌注射製剤あるいは坐剤の形とすることができる。これらの組成物は、当業界で公知の方法によって製造することができ、公知の賦形剤を含むことができる。好適な方法および成分は、文献(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990;参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるものとする)に記載されている。
本発明の化合物は、単回投与または分割投与で0.001〜1000mg/哺乳動物(例:ヒト)体重kg/日の用量範囲にて、経口投与することができる。ある好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、0.01〜500mg/kg/日である。別の好ましい用量範囲は、単回投与または分割投与で経口投与して、0.1〜100mg/kg/日である。経口投与の場合、これら組成物は、治療を受ける患者に対する用量の症状に応じた調節のため、有効成分1.0〜500mg、特には有効成分1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mgおよび500mgを含む錠剤またはカプセルの形態で提供することができる。特定の患者における具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、ならびに治療を受ける宿主などの各種要素によって決まる。
上記のように、本発明はさらに、HIV感染またはAIDS治療において有用な1以上の薬剤と本発明のHIVインテグラーゼ阻害薬化合物との使用に関するものでもある。例えば、本発明の化合物は、曝露前および/または曝露後のいずれの時期であっても、有効量の1以上のHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはHIV感染もしくはAIDSの治療に有用なワクチンと組み合わせて、効果的に投与することができる。好適な薬剤には、下記の表に挙げたものなどがある。
Figure 0004523281
Figure 0004523281
Figure 0004523281
Figure 0004523281
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本発明の化合物とHIV/AIDS抗ウィルス薬、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンとの組み合わせの範囲は上記の表中のリストに限定されるものではなく、原則的にAIDS治療に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを含むことは明らかであろう。HIV/AIDS抗ウィルス薬および他の薬剤は代表的には、医師用添付文書集54版(Medical Economics Company, 2000;参照によって本明細書に全内容が組み込まれるものとする)に記載の用量のように、当業界で報告されているそれら薬剤の従来の用量範囲および投与法で、上記組み合わせにて用いられる。これらの組み合わせにおける本発明の化合物の用量範囲は、上記に記載のものと同じである。
本明細書、特に図式および実施例で使用される略称は以下の通りである。
AIDS=後天性免疫不全症候群、
APCI=大気圧化学イオン化質量分析、
ARC=AIDS関連症候群、
BOCまたはBoc=t−ブチルオキシカルボニル、
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
CBZ=カルボベンゾキシ(別称として、ベンジルオキシカルボニル)、
DIEAまたはDIPEA=ジイソプロピルエチルアミン(またはヒューニッヒ塩基)、
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン=ヒューニッヒ塩基、
DMF=ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
EDCまたはEDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、
EIMS=電子イオン化質量分析、
ESMS=電気スプレー質量分析、
EtOAc=酢酸エチル、
EtOH=エタノール、
HRMS=高分解能質量分析、
m−CPBA=メタクロロ過安息香酸、
MeOH=メタノール、
HIV=ヒト免疫不全ウィルス、
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、
HPLC=高速液体クロマトグラフィー、
Me=メチル、
MS=質量分析、
NBS=N−ブロモコハク酸イミド、
NMR=核磁気共鳴、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン、
TLC=薄層クロマトグラフィー、
UV=紫外線。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者には公知であって、詳細には言及されていない変法を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物の他の製造方法については、以下の反応図式および実施例を考慮すれば、当業者には容易に明らかになろう。別段の断りがない限り、全ての変数は上記で定義の通りである。
本発明の化合物は、下記の一般図式によって示したように、好適な1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸(または酸ハライドもしくはエステルなどの酸誘導体)を適切なアミンとカップリングさせることで製造することができる。
Figure 0004523281
カルボン酸(および酸誘導体)をアミンとカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当業界では公知である。好適な方法は、例えばマーチの著作(Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp.370-376)に記載されている。式1−1のアミンは、例えばラロックの著作(Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989, pp 385-438)に記載の方法またはそれの通常の変法を用いて製造することができる。下記の図式2〜4には、図式1に描いた化学の説明とそれの展開を示してある。
=Hである式1−2の化合物は、図式2に従って製造することができ、そこでは3−アミノ−2−カルボキシピリジン2−1(文献(Sucharda, Chem. Ber. 1925, 1727)に従って製造することができる)を酸およびアルコール中でエステル化して、塩の形態でのアミノエステル2−2を得ることができる。そのような方法は、当業界では公知であり、例えばマーチの著作(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, pp.348-351)、マドリガルらの報告(Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11: 3515-352, 2000)およびカルバートソンらの報告(Culbertson et al., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122: 4032-4038)に記載されている。このエステルは、クロマトグラフィーによる中和によって、あるいは水系の後処理によって遊離塩基として得ることができ、その後にアミノエステル2−2を適切な塩基および3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルと反応させて、アシル化アミン2−3を得ることができる。同様の種類のアシル化が、文献に記載されている(J. Org. Chem., 1996, 61: 1872-1874)。別法として、アミノエステル2−2を高温でマロン酸ジアルキルで処理してアシル化を行うことができる(例えば、Chem. Pharm. Bull., 1993, 41: 1163-1165参照)。過剰の塩基が存在する場合、アシル化中間体についてディークマン環化を行って、1,5−ナフチリジン−2−オン−3−カルボン酸エステル2−4を得ることができる(J. Heterocyclic Chem., 1998, 35: 627-636およびJ. Heterocyclic Chem., 1993, 30: 909-912参照)。次に、エステル2−4を適切なアミンの存在下にアルコール中で加熱して、3−アミドを得ることができる(The Chemistry of Amides, edited by S. Patai, Wiley Interscience, 1970, p.96参照)。
Figure 0004523281
がH以外である式1−2化合物は、図式3に従って製造することができ、その場合、3−フルオロ−2−シアノピリジン3−1(サカモトらの報告(Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33: 565-571)に従って製造することができる)を好適な溶媒(例:DMSO)中で適切に誘導体化されたアミン3−2と組み合わせることができ、塩基(例:DIPEAなどのトリアルキルアミン)存在下に加熱することができる。次に、得られた2−シアノ誘導体3−3を、ピンナー(Pinner)条件下でアルコール、HClおよび水で処理して、アミノエステル3−4を塩として得ることができる。ピンナー反応についての説明は文献にある(The Chemistry of the Cyano Group, edited by S. Patai, Wiley-Interscience, 1970, p.264)。アミノシアノピリジンのプロトン化によってシアノ基の反応性を低下させることができることから、中間体のイミデートを得るには通常、加圧下での大過剰のHClおよび長い反応時間が必要である。イミデートを水と還流することで、アミノエステルが得られる。水系の後処理を行ってアミノエステルを遊離塩基型として得た後、アミノエステルを適切な塩基(例えば、NaOMeなどのアルカリ金属アルコキシド)および3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルで処理して、環化後に1,5−ナフチリジン−2−オン−3−カルボン酸エステル3−6を得ることができ(例えば、J. Heterocyclic Chem., 1998, 35: 627-636およびJ. Heterocyclic Chem., 1993, 30: 909-912参照)、次にそれを適切なアミン存在下にアルコール中で加熱して、3−アミドを得ることができる。
Figure 0004523281
図式4には、アミン1−1におけるR2aおよびR2bの一方がアルキルスルホニルである場合における図式1に示したカップリング反応の変法を示してある。この図式では、フェニル環上にo−アルキルチオ置換基を有するアミン反応物4−1を、1,5−ナフチリジン−2−オン−3−カルボン酸エステル4−2とカップリングさせてアミド4−3を得て、それをm−CPBAまたは文献(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.1089)に記載のものなどの当業界で公知の別の酸化剤を用いて酸化して最終生成物4−4とする。アルキルチオ含有アミン反応剤4−1は、アリールハロゲンの強リチウム塩基との金属−ハロゲン交換反応を用いるアリールアニオンの形成等を介した当業界で公知の方法によって製造することができる。この化学については、文献に記載されている(例えば、B. Wakefield, Chemistry of Organolithium Compounds, Pergamon Press, Oxford, 1974)。この手法の応用例として、4−フルオロ−2−メチルチオ−ベンジルアミンは、最初に酸をグリニャール試薬で脱プロトン化し、次にn−ブチルリチウムなどの強塩基を用いる金属−臭素交換を行い、次にジメチルジスルフィドを捕捉して2−メチルチオ−4−フルオロ安息香酸を得ることによる2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸の金属−ハロゲン交換によって製造することができる(例えば、Synthetic Methods 1993, 56(1): 2128)。次にその安息香酸を、標準的なカップリング条件(M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1984参照)を用いて1級アミドに変換することができ、そのアミドを文献(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.815)に記載のものなどの強力な還元剤を用いてベンジルアミンに還元することができる。次に、得られた4−フルオロ−2−メチルチオベンジルアミンを、図式4に示した方法でカップリングおよび酸化して、所望のナフチリジン生成物とすることができる。
Figure 0004523281
別法として、カップリング段階前にメチルスルホンをベンジルアミンに組み込むことができる。適切な4−フルオロ−2−メチルスルホニルベンジルアミンは、3段階工程で製造することができ、最初に2,4−ジフルオロベンゾニトリルをトルエンなどの非プロトン性溶媒存在下にチオメトキシドで処理する。同様の置き換えが、文献に記載されている(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.589)。次に、得られた2−メチルスルフィドを上記の方法に従って酸化してスルホンとし、次に酸存在下に水素およびパラジウム触媒作用でシアノ基を還元して、ベンジルアミンを得ることができる。そのような還元は、文献に記載されている(J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, p.815)。
図式5には、5−N−置換化合物の製造における変法を示してある。この図式では、アシル化中間体3−5をナトリウムメトキシドなどの塩基で処理し、得られたビス−ナトリウム塩5−1を単離する。次に、非常に水溶性の高いこの塩を、好適なアルキルハライドで相間移動条件下に処理することで、ビス−アルキル化生成物5−2を得る。同様の反応が文献に記載されている(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, p.362-365)。次に、7−エステルをNaOHで加水分解して、酸5−3を得る。次に、図式1に示したカップリング条件によって、7−アミド5−4を得て、次にトリフルオロ酢酸(TFA)などの強酸を用いて8−O−アルキル基を脱離させて、最終生成物5−5を得る。フェノールアルキル基の同様の開裂方法が、グリーンの著作(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p.246-292)に記載されている。
Figure 0004523281
Figure 0004523281
前記の図式に示した本発明の化合物および中間体の製造方法において、各種の部分および置換基における官能基が、使用される反応条件下および/または使用される試薬存在下で感受性または反応性である場合がある。そのような感受性/反応性は、所望の反応の進行を妨害して、所望の生成物の収率を低下させる可能性があったり、あるいはそれが形成されなくなる場合すらある。従って、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要または望ましい場合がある。保護は、マコーミーの編著(Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973)およびグリーンらの著作(T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991)に記載のものなどの従来の保護基によって行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用いる簡便な後段階で脱離させることができる。別法として、対象の反応段階の後に、分子に妨害基を導入することができる。例えば、化合物1−1における置換基R1a−c、R2a−b、R、RおよびRのうちの1以上が図式1の化合物1−1と1−2との間のカップリング反応を妨害する可能性がある場合、その置換基をカップリング段階後に分子に導入して、化合物Iを得るようにすることができる。
以下の実施例は、本発明およびそれの実施を説明することのみを目的としたものである。これらの実施例は、本発明の範囲および精神に対する限定と解釈すべきではない。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:3−アミノピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
メタノール(75mL)を冷却して0℃とし、塩化チオニル(3.5mL、48mmol)を滴下した。3−アミノピリジン−2−カルボン酸(0.9g、6.52mmol、文献(Sucharda, Chem. Ber. 1925, 1727)に記載の方法に従って製造)を加え、混合物を還流させた。その後2日間かけて、さらに2つのMeOH/塩化チオニル混合物を調製し、反応液に加えた。反応液を溶媒留去して乾固させ、塩化チオニル(5.7mL、78.3mmol)のMeOH(75mL)溶液で処理し、さらに2日間還流させた。反応液を溶媒留去して乾固させ、9:1:1EtOH/NHOH/HOを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを行って、3−アミノピリジン−2−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
NMR(DMSO−d、400MHz)δ7.84(1H、dd、J=1.3、4Hz)、7.28(1H、dd、J=4.0、8.4Hz)、7.21(1H、dd、J=1.5、8.4Hz)、6.67(1H、bs)、3.80(3H、s)ppm。
MS:Cの計算値152(M)、実測値153(MH)。
この化合物は、下記のように別途でも製造した。
段階1a′:3−アミノピリジン−2−カルボニトリルの製造
Figure 0004523281
3−フルオロ−2−シアノピリジン(Sakamoto et. al., Chem. Pharm. Bull. 1985, 33: 565-571)(10g、82mmol)のDMSO(30mL)溶液を圧力容器に入れ、アンモニアガスで飽和させた。反応液にキャップを施し、70℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、通気し、アンモニアで再度飽和させ、密閉し、再度数時間加熱した。反応液を冷却し、通気し、CHClで希釈し、生成した固体を濾去した。得られた溶液を、CHClで飽和したシリカゲルカラム(150mm×約17.7cm(7インチ))の頂部に加え、カラムを100%CHClからNH飽和100%CHClの勾配で溶離した。分画を回収し、濃縮して、残留DMSOを少量含む生成物を得た。それを次の段階で用いた。
NMR(CDCl、400MHz)δ7.83(1H、dt、J=1.37、4.2Hz)、7.28(1H、dd、J=4.3、8.6Hz)、7.18(1H、dt、J=1.37、8.6Hz)、6.22(2H、bs)ppm。
段階1b′:3−アミノピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
3−アミノピリジン−2−カルボニトリル(9.7g、81.8mmol)のMeOH(100mL)溶液を丸底圧力容器に入れた。溶液を冷却して−78℃とし、溶液の体積が顕著に増加するまで溶液にHClガスを吹き込み、フラスコを封止し、反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。その時点で、LCMS(−78℃まで反応液を再度冷却した後にサンプリング)によって、原料のシアノ化合物の残留はごく少量であることが明らかになった。水(14mL、818mmol)を加え、反応液を冷却管を取り付けたフラスコに移し入れた。反応液を終夜還流させた。溶液を濃縮し、残った溶液を1N NaOHでpH9の塩基性とし、除去されるUV活性材料がほとんどなくなるまで、CHClで繰り返し抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物をピンク固体として得た。
NMR(CDCl、400MHz)δ8.06(1H、dd、J=1.46、4.2Hz)、7.21(1H、dd、J=4.2、8.5Hz)、7.04(1H、dd、J=1.46、8.4Hz)、5.8(2H、bs)、3.97(3H、s)ppm。
MS:Cの計算値152(M)、実測値153(MH)。
段階2:3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
3−アミノピリジン−2−カルボン酸メチル(0.25g、1.6mmol)のピリジン(3mL)溶液を冷却して0℃とし、ヒューニッヒ塩基(DIPEA、0.86mL、4.9mmol)および3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチル(0.18mL、1.6mmol)で処理した。反応液を昇温させて室温とした。その後数時間かけて、追加の3当量の酸塩化物を加えた。反応液を溶媒留去し、再度CHClに溶かし、NHClで洗浄し、溶媒留去して油状物を得た。それを80%から95%EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてシリカで精製して、生成物を白色油状物として得た。その油状物は、モノ−およびビス−アシル化生成物の混合物であり、それを次の反応に用いた。
別法として、3−アミノピリジン−2−カルボン酸メチル(0.565g、3.4mmol)をマロン酸ジメチル(5g、37.4mmol)と合わせ、封管中で加熱して125℃とした。反応液を3日間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、粗取得物を次の段階に用いた。
Rf(シリカ、20%ヘキサン/EtOAc)=0.46(UV光下で青色)。
段階3:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
THF(20mL)に溶かした3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.9g、3.4mmol)に、ナトリウムメトキシド(0.73g、13.5mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌した。水を加え、溶媒を除去した。残留物を水に溶かし、5%から40%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を溶離液とする逆相HPLCによって精製して、生成物を黄色固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ11.7(1H、bs)、8.53(1H、d、J=4.2Hz)、7.70(1H、d、J=8.4Hz)、7.65(1H、dd、J=4.2、8.2Hz)、3.77(3H、s)ppm。
段階4:N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(0.2g、0.91mmol)および4−フルオロベンジルアミン(アルドリッチ(Aldrich)、0.31mL、2.72mmol)の純粋エタノール(5mL)中混合物を100℃で6時間加熱した。粘稠ペーストが得られた。反応液を水で希釈し、固体を回収した。粗取得物を、5%から95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を溶離液とする分取逆相HPLCによって精製した。カラム分画から沈殿した生成物を回収して、所望の生成物を白色固体として得た。
H NMR(DMSO、400MHz)δ12.0(1H、bs)、10.63、(1H、bs)、8.58(1H、d、J=4.0Hz)、7.75(1H、d、J=8.8Hz)、7.67(1H、dd、J=4.2、8.5Hz)、7.42(2H、dd、J=5.6、8.4Hz)、7.2(2H、m)、4.58(2H、d、J=5.7Hz)ppm。
HRMS:C1612FN+1Hの計算値=314.0936、実測値314.0946。
C、H、N:C1612FNの計算値;C=60.99、H=3.90、N=13.34、実測値C=60.93、H=3.80、N=13.02。
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:ベンジル2−(クロロスルホニル)エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
この化合物は、文献(T. S. Widlanski and J. Huang, Tet. Lett. 1992, 33: 2657)の方法を用いて製造した。トリフェニルホスフィン(17.6g、67.4mmol)の脱水CHCl(90mL)溶液を、窒素下に冷却して0℃とし、無希釈の塩化スルフリル(5.96mL、74.2mmol)で処理して黄色溶液を得た。溶液を再度冷却して5℃とし、文献(Bricas et al., Biochimica et Biophysica Acta 1955, (18), 358)に記載の方法に従って製造した粉砕固体2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エタンスルホン酸ナトリウム(12g、42.6mmol)を一気に加えて、白色懸濁液を得た。反応液を昇温させて室温とし、3時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して油状/固体残留物を得た。それをEtOAcに懸濁させ、EtOAcで充填したシリカカラム(約7.6cm(3インチ)×150mm)の頂部に加えた。生成物をEtOAcで溶離し、UV活性分画を合わせ、溶媒留去して、生成物を白色固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.35(5H、bs)、5.20(1H、bs)、5.12(2H、bs)、3.89(2H、bs)、3.85(2H、bs)ppm。
段階2:ベンジル2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
乾燥機で乾燥させたフラスコに入れた脱水CHCl(150mL)の溶液を秤量し、気体のジメチルアミンを、重量増が3.4gとなるまで溶液に吹き込んだ。滴下漏斗を取り付け、フラスコに窒素を流し、溶液を冷却して0℃とした。ベンジル2−(クロロスルホニル)エチルカーバメート(8.8g、31.6mmol)のCHCl(20mL)溶液を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、分液漏斗に移し、溶液を10%KHSO溶液で2回洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物を油状物として得た。それをそのまま次の段階で用いた。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.35(5H、bs)、5.45(1H、bs)、5.11(2H、bs)、3.69(2H、m)、3.13(2H、m)、2.86(6H、s)ppm。
段階3:2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エタンアンモニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
ベンジル2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチルカーバメート(8.8g、30.7mmol)を6N HCl(75mL)に懸濁/溶解させ、混合物を加熱して90℃とした。固体は溶解した。1.5時間後、反応液を冷却し、エーテルで抽出した。水層を溶媒留去して、粘稠白色固体を得た。エーテル層は、未反応の原料を含むことが認められた。それを、室温で終夜にて6N HClで再度処理した。反応液をエーテルで洗浄し、水層を前記で単離した生成物と合わせ、溶媒留去して白色固体を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ8.2(2H、bs)、3.43(2H、m)、3.15(2H、m)、2.80(6H、s)ppm。
段階4:2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチルエタンスルホンアミドの製造
Figure 0004523281
3−フルオロ−2−シアノピリジン(Sakamoto et. al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33: 565-571)(1g、8.2mmol)を、撹拌バーを入れた高圧管に入れた。DMSO(7mL)、ヒューニッヒ塩基(1.57mL、9.0mmol)および2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−エタンアンモニウムクロライド(1.7g、9.0mmol)を加え、容器を封止し、80℃で5.5時間加熱し、次に室温で終夜撹拌した。反応液を追加の0.3当量のヒューニッヒ塩基および0.2当量のアミン塩で処理し、3時間加熱したが、反応はそれ以上進行しなかった。混合物を冷却し、EtOAcで充填したシリカゲルカラム(60mm×約17.8cm(7インチ))の頂部に加え、カラムをEtOAcで溶離した。分画を注意深くカットすることで、溶媒留去後に生成物を、透明無色油状物として単離し、それは静置していると固化した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.05(1H、dd、J=1.0、4.4Hz)、7.34(1H、dd、J=4.6、8.6Hz)、7.10(1H、d、J=8.6Hz)、5.20(1H、bs)、3.75(2H、dd、J=6.3、12.6Hz)、3.2(2H、m)、2.92(6H、s)ppm。
段階5:3−({2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}アミノ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]−N,N−ジメチルエタンスルホンアミド(1.4g、5.5mmol)をMeOH50mLに溶かし、100mLの圧力フラスコに入れた。溶液を冷却して−78℃とし、溶液の容量が顕著に増加するまでHClガスを溶液に吹き込んだ。フラスコを封止し、反応液を昇温させて室温とし、4時間撹拌した。その時点で、LCMS(反応液を−78℃まで再冷却した後にサンプリング)によって、原料のシアノ化合物の残留がごく少量であることが示された。水(1mL、55mmol)を加え、反応液を冷却管を取り付けたフラスコに移し入れた。反応液を1.5時間還流させ、室温で終夜撹拌し、さらに2時間還流させ、室温で48時間撹拌した。溶液を溶媒留去して乾固させて、緑色/黄色泡状物を得た。それをCHClと飽和NaHCOとの間で分配した。層を分液し、水層を約10回またはUV活性物がほとんど除去されなくなるまで抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を透明油状物として得た。それは静置していると固化した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.05(1H、d、J=4.2Hz)、7.34(1H、dd、J=4.2、8.6Hz)、7.12(1H、d、J=8.6Hz)、3.97(3H、s)、3.75(2H、dd、J=6.6、13.1Hz)、3.22(2H、m)、2.90(6H、s)ppm。
段階6:1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
3−({2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}アミノ)ピリジン−2−カルボン酸メチル(0.877g、3.05mmol)を脱水THF(10mL)に溶かし、冷却して0℃とした。NaH(338mg、オイル中60%懸濁物、8.45mmol)を加え、沈殿が生成した。得られたスラリーを3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチル(0.410mL、3.82mmol)およびMeOH3滴で処理し、昇温させ、終夜撹拌した。反応液をやや減圧下に濃縮し、水に投入した。混合物をCHClで1回抽出し、酸性とし、UV活性物の除去が痕跡量となるまでCHClで繰り返し抽出した。酸性有機抽出液をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物をピンク泡状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.70(1H、d、J=3.8Hz)、7.92(1H、d、J=8.5Hz)、7.67(1H、dd、J=4.2、8.7Hz)、4.6(2H、m)、4.07(3H、s)、3.34(2H、m)、2.91(6H、m)ppm。
段階7:1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(0.3g、0.84mmol)を純粋EtOH 8mLに懸濁させ、4−フルオロベンジルアミン(0.29mL、2.53mmol)で処理した。混合物を2.5時間還流させ、冷却し、固体を回収し、少量の冷EtOHで洗浄して、生成物を白色固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.4(1H、bs)、8.75(1H、d、J=4.3Hz)、7.92(1H、d、J=8.7Hz)、7.66(1H、dd、J=4.2、8.7Hz)、7.36(2H、dd、J=5.4、8.6Hz)、7.05(2H、m)、4.6(4H、m)、3.28(2H、m)、2.91(6H、s)ppm。
HRMS:C2021FNS+1Hの計算値=449.1290、実測値449.1286。
C、H、N:C2021FNSの計算値:C=53.56、H=4.72、N=12.49、実測値:C=53.51、H=4.58、N=12.42。
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:4−フルオロ−2−(メチルチオ)安息香酸の製造
Figure 0004523281
2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(15g、68.5mmol、Marshallton Research Laboratories)のTHF(150mL)溶液をアルゴン下に0℃で、5分間かけてクロロ(メチル)マグネシウム(5.64g、75.34mmol、2.94MのTHF溶液)で処理した。添加中の温度は、10℃以下に維持した。得られた溶液を冷却して−78℃とし、n−ブチルリチウム(9.65g、150.7mmol、2.5Mのヘキサン溶液)を10分間かけて加えた。添加の際、反応液を−65℃に維持した。反応液を−78℃で50分間撹拌した。予め−78℃まで冷却した(メチルジチオ)メタン(38.71g、410.9mmol)のTHF(20mL)溶液を、カニューレによって加えた。反応液を10分間撹拌し、昇温させて0℃とし、固体が沈殿し始めるまで0℃で2時間撹拌した。反応液を昇温させて25℃とし、終夜撹拌した。反応液を1N HClに投入し、EtOAcで抽出した。水層をEtOAcでさらに2回抽出し、有機層を合わせ、NaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去した。得られた粗固体を5%EtOAc/ヘキサンに懸濁させ、1時間撹拌し、濾過し、脱水して、生成物を白色固体として得た。
H NMR(d−DMSO、400MHz)δ7.98(1H、dd、J=8.8、6.4Hz)、7.15(1H、d、J=10.8Hz)、7.05(1H、dd、J=8.8、6.4Hz)、2.41(3H、bs)ppm。
EI HRMS:CFOSの正確な質量計算値186.0151(M)、実測値186.0151。
段階2:4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンズアミドの製造
Figure 0004523281
4−フルオロ−2−(メチルチオ)安息香酸(8.1g、43.6mmol)の脱気DMF(100mL)溶液に窒素下で、塩化アンモニウム(4.66g、87.2mmol)と次に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(11.87g、87.2mmol)およびN,N,N−ジイソプロピルエチルアミン(30.38mL、174.4mmol)を加えた。その混合物に、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N′−エチルカルボジイミド塩酸塩を加え、反応液を16時間撹拌した。LCMS分析で、反応が完結していることが示された。DMFを減圧下に除去し、残留物を塩化メチレン(800mL)と5%HCl水溶液(400mL)との間で分配した。有機相を水(400mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(400mL)およびブライン(400mL)で洗浄した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、減圧下に減量して少量とした。溶液量が減ったら、生成物が結晶化した。結晶を濾過し、真空乾燥して、標題化合物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.67(1H、dd、J=8.4、5.86Hz)、7.00(1H、dd、J=9.89、2.4Hz)、6.88(1H、dd、J=8.4、2.4Hz)、2.48(3H、s)ppm。
APCI HRMS:CFNOSの正確な質量計算値186.0783(MH)、実測値186.0365。
段階3:1−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メタンアミンの製造
Figure 0004523281
4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンズアミド(9g、48.6mmol)のジエチルエーテル(500mL)中スラリーを窒素下に冷却して0℃とし、水素化リチウムアルミニウム(5.53g、145.8mmol、1.0Mのジエチルエーテル溶液)を滴下した。反応液を、終夜で徐々に25℃まで昇温させながら撹拌した。水(5.53mL)、15%NaOH(5.53mL)および水(16mL)を加えることで反応停止した。混合物を撹拌し、リチウム塩が沈殿し、それを濾去した。有機濾液を飽和重炭酸ナトリウム(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、NaSOで脱水し、濾過し、減量として少量とした。得られた褐色油状物を高真空下に起きて、所望の化合物を遊離塩基として得た。
H NMR(d−DMSO、400MHz)δ7.43(1H、t、J=7Hz)、7.03(1H、dd、J=10.0、2.4Hz)、6.94(1H、ddd、J=8.8、6.4、2.4Hz)、3.64(2H、s)、2.50(3H、s)ppm。
APCI HRMS:C10FNSの正確な質量計算値172.0591(MH)、実測値172.0566。
段階4:1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(0.3g、0.84mmol)を純粋EtOH8mLに懸濁させ、1−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メタンアミン(0.21g、1.3mmol)で処理した。混合物を4.5時間還流させ、冷却し、固体を回収し、少量の冷EtOHで洗浄して、生成物を白色固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.53(1H、bs)、8.67(1H、d、J=4.1Hz)、8.05(1H、d、J=8.8Hz)、7.83(1H、dd、J=4.1、8.6Hz)、7.35(1H、m)、7.15(1H、dd、J=2.2、10Hz)、6.99(1H、見かけのdt、J=2.1、8.4Hz)、4.6(4H、m)、3.28(2H、t、J=7.6Hz)、2.79(6H、s)、2.55(3H、s)ppm。
段階5:1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
1−{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド(0.194g、0.39mmol)をCHClおよびCHClの1:2混合液(10mL)に溶かし、m−CPBA(380mg、純度70%、1.54mmol)で処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応液をDMSO3滴で処理し、30分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れ、飽和NaHCO溶液で2回抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を泡状物として得た。一部を、95:5から5:95水/アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配を溶離液とする逆相HPLCで精製し、分画から生成物が沈殿し、それを白色固体として回収した。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.73(1H、bs)、8.67(1H、d、J=3.8Hz)、8.05(1H、d、J=8.8Hz)、7.84(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.75(1H、dd、J=2.6、8.6Hz)、7.69(1H、dd、J=5.5、8.6Hz)、7.61(1H、見かけのdt、J=2.8、8.3Hz)、4.94(2H、J=5.7Hz)、4.60(2H、m)、3.41(5H、m)、2.80(6H、s)、ppm。
HRMS:C2123FN+1Hの計算値=527.1065、実測値527.1051。
C、H、N:C2123FNの計算値:C=47.90、H=4.40、N=10.64、実測値:C=47.85、H=4.27、N=10.43。
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法で、3−フルオロ−2−シアノピリジンをR,S−1,4−ジオキサン−2−イルメチルアミン(Chembridge Corporation)と反応させ、ピンナー反応によってシアノ基をメチルエステルに変換し、得られたアミンを3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルでアシル化し、環化して1,5−ナフチリジン−6−オンとし、4−フルオロベンジルアミンとの反応によってアミドを形成して、生成物を黄色−緑色固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.62(1H、bs)、8.63(1H、d、J=4.2Hz)、8.18(1H、d、J=8.9Hz)、7.77(1H、ddd、J=1.3、4.2、8.7Hz)、7.44(2H、m)、7.19(2H、m)、4.58(2H、J=5.1Hz)、4.30(2H、m)、3.84(1H、m)、3.80(1H、d、J=12.1Hz)、3.66(1H、m)、3.60(1H、m)、3.45(2H、m)、3.40(1H、m)ppm。
C、H、N:C2120FNの計算値:C=61.01、H=4.88、N=10.16、実測値:C=60.77、H=4.71、N=9.97。
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、標題生成物を白色固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.49(1H、bs)、8.70(1H、d、J=4.2Hz)、7.99(1H、d、J=8.3Hz)、7.57(1H、dd、J=4.2、8.7Hz)、7.35(1H、dd、J=5.0、8.4Hz)、6.95(1H、dd、J=2.5、9.6Hz)、6.83(1H、見かけのdt、J=2.6、8.3Hz)、4.66(2H、J=5.9Hz)、4.38(1H、dd、J=3.4、14.7Hz)、4.08(1H、dd、J=6.6、14.5Hz)、3.94(1H、m)、3.92(1H、d、J=10.3Hz)、3.75〜3.60(4H、m)、3.43(1H、dd、J=10.6、11.8Hz)、2.51(3H、s)ppm。
C、H、N:C2222FNSの計算値:C=57.51、H=4.83、N=9.15、実測値:C=57.15、H=4.63、N=8.95。
1−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例3および4に記載の方法と同様にして、標題生成物を白色泡状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.8(1H、bs)、8.70(1H、d、J=4.4Hz)、8.01(1H、d、J=8.9Hz)、7.78(1H、dd、J=2.8、8.1Hz)、7.69(1H、dd、J=5.1、8.4Hz)、7.59(1H、dd、J=4.3、8.8Hz)、7.33(1H、見かけのdt、J=2.5、8.0Hz)、4.98(2H、J=6.2Hz)、4.42(1H、dd、J=3.2、14.7Hz)、4.08(1H、dd、J=6.5、14.5Hz)、3.94(2H、m)、3.75〜3.55(4H、m)、3.43(1H、m)、3.25(3H、s)ppm。
HRMS:C2222FNS+1Hの計算値=492.1235、実測値:492.1219。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:ベンジル2−(メチルアミノ)エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
N−メチルエチレンジアミン(10g、135mmol)のCHCl(100mL)溶液に、TFA(11.43mL、148.4mmol)を加え、溶液を数分間撹拌した。反応液を、1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオン(Aldrich、43.7g、175.3mmol)および18−クラウン−6(71.3g、269.8mmol)の順で処理した。反応液は淡緑色となった。室温で1時間撹拌後、TLC(ニンヒドリン染色)で、原料のアミンが残っていないことが示された。反応液を分液漏斗に移し、KOH溶液で洗浄した。水層を数回逆抽出した。有機層を合わせ、NaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物100gを得た。油状物をCHCl300mLに溶かし、その容量の半量について、NH飽和CHClを溶離液とするシリカ(150mm×約17.8cm(7インチ)、シリカゲル1kg、CHClで充填)でのクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を回収し、粗取得物の残り半量を同様にクロマトグラフィー精製した。少量のビス−CBZ保護物を不純物として含む生成物分画をCHClに溶かし、酸性水で洗浄した。水層を塩基性とし、CHClで抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、他の純粋な分画とともに濃縮して、生成物を透明無色油状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.3〜7.4(5H、m)、5.13(2H、s)、3.35(2H、bs)、2.96(3H、s)、2.85(2H、bs)、1.25(2H、bs)。
段階2:ベンジル2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチルカーバメートの製造
Figure 0004523281
ベンジル2−(メチルアミノ)エチルカーバメート(0.05g、0.24mmol)のCHCl(5mL)溶液を冷却して6℃とし、トリエチルアミン(0.1mL、0.72mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.02mL、0.24mmol)で処理した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。反応液を10%KHSOで洗浄し、有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.3〜7.4(5H、m)、5.23(1H、bs)、5.10(2H、s)、3.4(2H、m)、3.25(2H、m)、2.88(3H、s)、2.78(3H、s)。
段階3:2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
ベンジル2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチルカーバメート(6.1g、30.7mmol)の溶液を6N HCl(100mL)で処理し、90℃で1.5時間加熱し、室温で終夜撹拌した。溶液をエーテルで2回抽出し、水層を溶媒留去して、生成物を粘稠白色固体として得た。それを次の段階で用いた。
Rf(シリカ、20%MeOH/CHCl/NH)=0.17。
段階4:N−{2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]エチル}−N−メチルメタンスルホンアミドの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エタンアミニウムクロライド(4g、25.4mmol)をDMSO(20mL)に溶かし、3−フルオロ−2−シアノピリジン(2.5g、21.2mmol)およびヒューニッヒ塩基(4.4mL、25.4mmol)で処理し、加圧下に加熱して90℃とした。生成物を油状オフホワイト固体として単離した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.18(1H、m)、7.38(2H、m)、5.0(1H、bs)、3.62(2H、m)、3.5(2H、m)、3.05(3H、s)、3.00(3H、s)。
段階5:4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、N−{2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]エチル}−N−メチルメタンスルホンアミドをMeOH、HClおよび水で処理して、水系後処理後に3−({2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−アミノ)ピリジン−2−カルボン酸メチルを得た。実施例2に記載の方法に従って、粗生成物をNaHおよび3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルで処理し、水系後処理後に粗4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルをピンク泡状物として得た。取得物の一部をEtOHから結晶化させて、生成物を明褐色結晶として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.67(1H、d、J=4.3Hz)、8.00(1H、d、J=8.7Hz)、7.65(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、4.44(2H、m)、4.07(3H、s)、3.43(2H、m)、2.96(3H、s)、2.84(3H、s)。
段階6:N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
実施例2に記載の方法と同様にして、4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルをEtOHに溶かし、還流下に4−フルオロベンジルアミンで処理した。冷却後、生成物は溶液から沈殿したので、それを回収した。粗取得物をCHClに溶かし、10%KHSO溶液で洗浄し、有機層をMgSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して、生成物を白色泡状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.46(1H、bs)、8.72(1H、d、J=4.2Hz)、8.02(1H、d、J=8.9Hz)、7.65(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.35(2H、dd、J=5.5、8.3Hz)、7.05(2H、m)、4.63(2H、d、J=6.0Hz)、4.45(2H、m)、3.39(2H、m)、2.95(3H、s)、2.84(3H、s)。
HRMS:C2021FNS+1Hの計算値=449.1289、実測値:449.1266。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)−アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例3に記載の方法と同様にして、4−ヒドロキシ−1−{2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルをEtOHに溶かし、還流下に1−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メタンアミンと反応させた。実施例3に記載の方法に従って、粗生成物をm−CPBAで酸化して、生成物を白色泡状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.76(1H、bs)、8.72(1H、d、J=4.2Hz)、8.02(1H、d、J=8.9Hz)、7.78(1H、dd、J=2.8、8.2Hz)、7.72(1H、dd、J=5.1、8.6Hz)、7.65(1H、dd、J=4.2、8.8Hz)、7.33(1H、見かけのdt、J=2.8、8.1Hz)、4.97(2H、d、J=6.2Hz)、4.47(2H、m)、3.41(2H、m)、3.24(3H、s)、2.95(3H、s)、2.83(3H、s)。
HRMS:C2123FN+1Hの計算値=527.1065、実測値:527.1031。
1−[(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)メチル]−N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)メタンアミニウムクロライド(Chembridge)を3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して、最終化合物を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.62(1H、bs)、8.65(1H、d、J=4.2Hz)、8.24(1H、d、J=4.1Hz)、7.78(1H、dd、J=4.1、8.6Hz)、7.43(2H、m)、7.19(2H、m)、4.59(2H、m)、4.40(2H、m)、3.29、(1H、m)、3.23(1H、m)、3.02(2H、m)、2.80(1H、m)、2.22(1H、m)1.94(1H、m)。
C、H、N:C2120FNS・1.5HOの計算値:C=53.38、H=4.91、N=8.89、実測値:C=53.38、H=4.59、N=8.54。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、2−(メチルチオ)エタンアミンを3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させ、誘導体化して最終生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.65(1H、bs)、8.73(1H、d、J=4.0Hz)、7.92(1H、d、J=8.8Hz)、7.78(1H、dd、J=2.6、8.2Hz)、7.73(1H、dd、J=5.1、8.4Hz)、7.66(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.34(1H、見かけのdt、J=2.6、8.1Hz)、4.56(2H、d、J=6.3Hz)、4.71(2H、m)、3.43(2H、m)、3.23(3H、s)、3.04(3H、s)。
HRMS:C2020FN+1Naの計算値=520.0625、実測値:520.0619。
1−エチル−N−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、エチルアミン(2.0M THF溶液1.3当量)を3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.60(1H、bs)、8.71(1H、d、J=4.3Hz)、7.72(1H、d、J=8.7Hz)、7.61(1H、dd、J=4.2、8.7Hz)、7.36(1H、dd、J=6.0、8.4Hz)、6.96(1H、dd、J=2.5、9.5Hz)、6.84(1H、見かけのdt、J=2.5、8.2Hz)、4.67(2H、d、J=5.9Hz)、4.30(2H、q、J=7.1Hz)、2.52(3H、s)、1.34(3H、t、7.1Hz)。
HRMS:C1918FNS+1Hの計算値=388.1126、実測値:388.1138。
1−エチル−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、エチルアミン(2.0M THF溶液1.3当量)を3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(DMSO、400MHz)δ10.86(1H、bs)、8.65(1H、d、J=3.7Hz)、8.15(1H、d、J=8.5Hz)、7.79(1H、dd、J=4.1、8.6Hz)、7.76〜7.61(3H、m)、4.94(2H、d、J=5.0Hz)、4.29(2H、q、J=6.4Hz)、3.41(3H、s)、1.21(3H、t、6.8Hz)。
HRMS:C1918FNS+1Hの計算値=420.1024、実測値:420.1037。
C、H、N:C1918FNS+.5EtOAcの計算値:C=54.42、H=4.70、N=9.24、実測値:C=54.7、H=4.92、N=9.24。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、メチルアミン(2.0M THF溶液1.3当量)を3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(DMSO、400MHz)δ10.85(1H、bs)、8.65(1H、d、J=3.4Hz)、8.10(1H、d、J=8.6Hz)、7.80(1H、dd、J=4.2、8.6Hz)、7.74(1H、dd、J=2.8、8.6Hz)、7.69(1H、dd、J=5.5、8.6Hz)、7.69(1H、見かけのdt、J=2.7、8.4Hz)、4.94(2H、d、J=6.0Hz)、3.63(3H、s)、3.41(3H、s)。
HRMS:C1816FNS+1Hの計算値=406.0867、実測値:406.0868。
C、H、N:C1918FNS+0.05HO+0.2TFAの計算値:C=51.5、H=3.83、N=9.79、実測値:C=51.55、H=3.88、N=9.4。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルフィニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、2−(メチルチオ)エタンアミンを3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.38(1H、bs)、8.76(1H、d、J=4.3Hz)、8.06(1H、d、J=8.7Hz)、7.68(1H、dd、J=4.2、8.7Hz)、7.34(2H、dd、J=5.5、8.3Hz)、7.05(2H、t、J=8.6Hz)、4.76(1H、m)、4.67(1H、m)、4.63(2H、d、J=5.7Hz)、3.18(1H、m)、3.05(1H、m)、2.71(3H、s)。
HRMS:C1918FNS+1Hの計算値=404.1080、実測値:404.1073。
C、H、N:C1918FNS+0.55TFAの計算値:C=51.79、H=4.01、N=8.86、実測値:C=51.70、H=3.90、N=8.86。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、2−(メチルチオ)エタンアミンを3−フルオロ−2−シアノピリジンで処理し、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.34(1H、bs)、8.75(1H、dd、J=1.1、4.3Hz)、7.92(1H、d、J=8.8Hz)、7.68(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.35(2H、m)、7.07(2H、t、J=8.7Hz)、4.69(2H、t、J=7.4Hz)、4.63(2H、d、J=5.8Hz)、3.42(2H、t、J=7.4Hz)、3.03(3H、s)。
HRMS:C1918FNS+1Hの計算値=420.1029、実測値:404.1024。
C、H、N:C1918FNS+0.1TFAの計算値:C=53.53、H=4.23、N=9.75、実測値:C=53.66、H=3.81、N=9.47。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、2−モルホリン−4−イルエタンアミン(Aldrich)を3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.56(1H、bs)、9.68(1H、bs)、8.71(1H、d、J=4.2Hz)、8.17(1H、d、J=9.0Hz)、7.77(1H、dd、J=4.2、8.8Hz)、7.43(2H、m)、7.21(2H、m)、4.62(4H、m)、4.01(4H、m)、3.63(2H、m)、3.43(2H、m)および3.21(2H、m)ppm。
APCI精密質量分析:測定質量[M+1]=427.1796、理論質量[M+1]=427.1776。
N−(4−フルオロベンジル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エチル]−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、硫酸水素2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタンアミニウム(Chembridge Corp.)を3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.51(1H、bs)、8.60(1H、d、J=4.2Hz)、8.45(1H、s)、7.89(1H、s)、7.79(1H、d、J=8.8Hz)、7.66(1H、dd、J=4.2、8.8Hz)、7.44(2H、m)、7.21(2H、m)、4.64(2H、t、J=5.68)、4.59(2H、d、J=5.67)および4.53(2H、m)ppm。
APCI精密質量分析:測定質量[M+Na]=431.1239、理論質量[M+Na]=431.1238。
1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩を3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させた。実施例2に記載の方法に従って、得られたシアノ化合物をピンナー条件下で処理してエステルを得て、それを3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルと反応させて、生成物を粘稠橙赤色固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ8.62(1H、d)、8.31(1H、s)、8.04(1H、d)、7.74(1H、dd)、5.06(2H、s)、3.79(3H、s)、3.70(3H、s)ppm。
段階2:[3−({[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルを、80℃で48時間にわたり、1−[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メタンアミンのEtOH溶液で処理した。反応液を冷却し、固体沈殿物を回収し、EtOHで洗浄し、生成物を白色固体として得た。
ESMS:計算値431.4、実測値431.9(M+1)。
段階3:[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例3に記載の方法と同様にして、[3−({[4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−L、5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸メチルをm−クロロ過安息香酸で処理し、逆相HPLCでの精製後に明黄色固体として単離した。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.58(1H、bs)、8.66(1H、d、J=4.0Hz)、8.10(1H、d、J=8.6Hz)、7.78(1H、dd、J=4.0、8.4Hz)、7.73(1H、dd、J=2.6、8.6Hz)、7.67(1H、dd、J=5.5、8.7Hz)、7.62(1H、見かけのdt、J=2.6、8.3Hz)、5.13(2H、bs)、4.92(2H、d、J=5.9Hz)、3.70(3H、s)、3.4(3H、s)。
段階4:[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}−カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸の製造
Figure 0004523281
[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸メチル(77mg、0.166mmol)の3N NaOH(0.55mL)懸濁液を1時間加熱還流した。溶液を10%KHSOに投入し、EtOAcで4回抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ13.1(1H、bs)、10.64(1H、bs)、8.66(1H、bs)、8.07(1H、d、J=8.6Hz)、7.8(1H、m)、7.74(1H、m)、7.7(1H、m)、7.62(1H、m)、5.04(2H、bs)、4.93(2H、d、J=5.4Hz)、3.41(3H、s)ppm。
段階5:1−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキシレートの製造
脱水DMF(0.5mL)をジメチルアミンガスで飽和させ、[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]酢酸(0.40g、0.089mmol)およびトリエチルアミン(0.025mL、0.178mmol)およびBOP試薬(0.051g、0.116mmol)を加えた。反応液を室温で撹拌し、1時間後にジメチルアミンで再度飽和させ、終夜撹拌した。粗反応生成物を5:95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)から95:5%を溶離液とする逆相HPLCで精製して、生成物を明黄色固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.68(1H、bs)、8.64(1H、d、J=4.2Hz)、7.94(1H、d、J=8.8Hz)、7.76〜7.60(4H、m)、5.19(2H、m)、4.93(2H、m)、3.40(3H、s)、3.15(3H、s)および2.85(3H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:C2121FNS測定質量[M+1]=477.1215、理論質量[M+1]=477.1239。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例1および3に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ11.99(1H、bs)、10.79(1H、bs)、8.58(1H、d、J=2.2Hz)、7.77〜7.68(5H、m)、4.94(2H、d、J=5.7Hz)および3.40(3H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=392.0711、理論質量[M+1]=392.0711。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、2−(メトキシエチル)メタンアミンを3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.88(1H、bs)、8.67(1H、d、J=4.3Hz)8.00(1H、d、J=8.8Hz)、7.79(1H、m)、7.70(1H、dd、J=5.2、8.4Hz)、7.57(1H、m)、7.33(1H、m)4.98(2H、d、J=6.22Hz)、4.44(2H、m)、3.73(2H、m)、3.29(3H、s)、3.25(3H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=450.1127、理論質量[M+1]=450.1135。
1−ベンジル−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例2および3に記載の方法と同様にして、ベンジルアミンを3−フルオロ−2−シアノピリジンと反応させ、さらに誘導体化して生成物を得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.89(1H、bs)、8.67(1H、d、J=4.2Hz)7.77(1H、dd、J=2.8、8.2Hz)、7.71(1H、dd、5.1、8.6Hz)、7.60(1H、d、J=8.7Hz)、7.46(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.28〜7.36(4H、m)、7.15(2H、d、J=7.14Hz)、5.52(2H、s)、5.00(2H、d、J=6.2Hz)、3.23(3H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=482.1178、理論質量[M+1]=482.1186。
1−{2−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:ベンジル2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]エチル(メチル)カーバメートの製造
Figure 0004523281
ベンジル2−(メチルアミノ)エチルカーバメート(実施例7に記載の方法に従って製造、14g、72.1mmol)のDMSO(20mL)溶液を、圧力容器中85℃で3−フルオロ−2−シアノピリジン(実施例2参照、8g、65.5mmol)と終夜反応させた。得られた混合物をCHCl(100mL)で希釈し、20%EtOAc/ヘキサンで充填したシリカゲルカラム(150mm×約17.8cm(7インチ))の頂部に加えた。カラムを20%EtOAc/ヘキサンから100%EtOAcへの勾配で溶離し、透明な分画を合わせ、溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.97(1H、bs)、7.4〜7.3(5H、m)、7.15(1H、m)、7.03(1H、bs)、6.85(1H、m)、5.17(2H、s)、3.55(2H、m)、3.40(2H、m)、2.99(3H、s)ppm。
段階2:3−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}ピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、ベンジル2−[(2−シアノピリジン−3−イル)アミノ]エチルカーバメート(11.9g、38.3mmol)をMeOHに溶かし、HClガスと水で処理してエステルを得た。反応液を濃縮し、MeOHに溶かし、シリカゲルに吸着させた。生成物をNHで飽和したCHClで溶離し、分画を回収し、溶媒留去して、生成物を黄色油状物として得た。それは静置していると結晶化した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.0(1H、dd、J=0.8、4.2Hz)、7.88(1H、bs)、7.27(1H、dd、埋もれている、J=4.2Hz)、7.11(1H、d、J=8.4Hz)、3.96(3H、s)、3.32(2H、m)、2.90(2H、m)、2.49(3H、s)ppm。
段階3:3−[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
3−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチル(3.9g、18.6mmol)のCHCl(25mL)溶液を、ピリジン(3mL、37.3mmol)、次に1−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ}ピロリジン−2,5−ジオン(Aldrich、5.57g、22.3mmol)で1/2時間処理した。水で反応停止し、CHClで3回抽出した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。粗取得物を、ISCO順相系を用い、50%から90%EtOAc/ヘキサン勾配を溶離液とするシリカゲルで精製した。透明な分画を合わせて、生成物を油状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ8.0(1H、bd、J=12.72Hz)、7.84(1H、bs)、7.36(5H、bs)、7.26(1H、bs)、7.02〜6.95(1H、m)、5.16(2H、s)、3.94(3H、s)、3.4〜3.28(4H、m)、3.0(3H、s)ppm。
段階4:1−{2−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]−エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
実施例2に記載の方法と同様にして、3−[(2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−2−カルボン酸メチルをNaHおよび3−クロロ−3−オキソプロピオン酸メチルで処理した。水系の後処理後、得られた油状物をエーテルおよびCHClで磨砕して、生成物をオフホワイト固体として得た。母液の逆相HPLC精製から、追加の生成物を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ8.23(1H、m)、7.5(1H、m)、7.4〜7.25(5H、m)、7.1(1H、m)、5.06(1H、s)、4.99(1H、s)、4.2(2H、bs)、3.6(3H、s)、3.38(2H、bs)、2.86(3H、s)ppm。
段階5:4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンゾニトリルの製造
Figure 0004523281
2,4−ジフルオロベンゾニトリル(2.0g、14.38mmol)およびチオメトキシド(1.02g、14.38mmol)を、冷却管を取り付けた乾燥機乾燥した100mL丸底フラスコに入れた。トルエン(40mL)を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下とした。反応液を48時間かけて加熱して90℃とした。粗反応液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を塩化メチレンに取り、水で抽出した。有機相を脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮して白色固体を得た。固体を最少量の塩化メチレンに溶かし、流量45mL/分で15分間かけて100%から80%ヘキサン/20%酢酸エチルとする勾配とし、次に5分間にわたって20%EtOAc/80%ヘキサンとするISCOカラム(シリカ110g)での精製を行った。合わせた分画を減圧下に溶媒留去して、所望の取得物を4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンゾニトリル:2−フルオロ−4−(メチルチオ)ベンゾニトリルの比7.5:1で得た。得られた白色固体を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
H NMR(CDCl、400MHz、主要な位置異性体)δ7.56(1H、dd、J=5.58、8.51Hz)、6.95(1H、dd、J=2.38、9.34Hz)、6.88(1H、dt、J=2.38、8.24Hz)、2.54(3H、s)ppm。
EI HRMS精密質量分析:CFNSの計算値167.0203、実測値:167.0205。
段階6:4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリルの製造
Figure 0004523281
4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンゾニトリル(1.59g、9.51mmol、段階1からの位置異性体の7.5:1混合物)を塩化メチレン(50mL)に溶かし、3−クロロ過安息香酸(60重量%、4.6g、16mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下とし、室温で終夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した(100mLで2回)。LCMS分析で、有機相には少量の3−クロロ過安息香酸がまだ含まれていたことから、DMSO1mLを加え、1時間撹拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で再度抽出し、脱水し(MgSO)、濾過し、濃縮して、所望の取得物を4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル:2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)−ベンゾニトリルの比7:1のものとして得た。メタノールからの選択的結晶化、濾過および真空乾燥によって、所望の4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリルを白色結晶として得た。
H NMR(CDCl、400MHz、主要な位置異性体)δ7.93(1H、dd、J=4.77、8.51Hz)、7.90(1H、dd、J=2.36、7.70Hz)、7.45(1H、ddd、J=2.56、7.24、8.47Hz)、3.28(3H、s)ppm。
EI HRMS精密質量分析:CFNSO計算値:199.0103、実測値:199.0103。
段階7:1−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(5.6g、28.11mmol)を、乾燥したパールの瓶に入れた。メタノール(50mL)および濃HCl(10mL)を加え、反応溶液をアルゴン雰囲気下とした。10%Pd/C(1g)を加え、反応容器をパールの水素化装置に乗せた。反応液をH雰囲気下とし(約0.34MPa(50psi))、終夜振盪した。終夜経過後、原料/生成物の比は50:50であった。反応液をセライトで濾過し、軽く濃縮した。濃HCl(10mL)および10%Pd/C(1g)を加え、反応液を再度H下に置いた(約0.34MPa(50psi))。反応液を再度終夜振盪した。粗反応液をセライトで濾過し、濃縮して、所望の取得物を白色固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.86(1H、dd、J=2.74、8.24Hz)、7.74(1H、dd、J=5.03、8.51Hz)、7.57(1H、dt、J=2.75、8.15Hz)、4.45(2H、s)、3.27(3H、s)ppm。
MS:C10FNOSの計算値:203(MH)、実測値:204。
EI HRMS精密質量分析:C10FNOSの計算値:203.0410、実測値:203.0416。
C、H、N:C10FNOS・1.1HClの計算値:%C39.49、%H4.6、%N5.76、実測値:%C39.50、%H4.34、%N5.56。
段階8:ベンジル2−[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]エチル(メチル)カーバメートの製造
Figure 0004523281
1−{2−[[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]−エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(0.5g、1.21mmol)のMeOH(6mL)溶液を、ヒューニッヒ塩基(0.33mL、1.82mmol)および1−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]メタンアミニウムクロライド(0.35g、1.46mmol)で処理し、封止した反応管中にて80℃で加熱した。終夜経過後、追加の0.5当量のアミンおよび1.5当量のヒューニッヒ塩基を加え、HPLCで原料の消失が示されるまで反応液を加熱した。反応液を冷却し、沈殿した固体を濾過によって回収して、純粋な生成物を得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ11.2(1H、bs)、8.3(1H、bd)、7.9(1H、m)、7.85(1H、m)、7.65(2H、m)、7.55(1H、m)、7.48(1H、m)、7.3(4H、m)、7.1(1H、m)、5.05(1H、s)、4.95(1H、s)、4.8(2H、bs)、4.2(2H、bs)、3.4(3H、s)、3.4(3H、s)、2.88(2H、bs)ppm。
段階9:N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
ベンジル2−[3−({[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ}−カルボニル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,5−ナフチリジン−1(2H)−イル]エチル(メチル)カーバメート(0.55g、0.94mmol)のMeOH(10mL)溶液を圧力管中で冷却して−78℃とし、HClガスで飽和させた。フラスコ中の体積は肉眼で見て増えた。反応液を終夜で昇温させて室温とし、冷却して−78℃とし、通気した。反応液を丸底フラスコに移し、溶媒を減圧下に除去した。反応液をトルエンに懸濁させ、溶媒留去して生成物を固体として得た。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.7(1H、m)、9.2〜9.1(1H、m)、8.67(1H、d、J=4.2Hz)、8.40(1H、d、J=8.5Hz)、7.80(1H、dd、J=4.3、8.7Hz)、7.6〜7.2(2H、m)、7.63(1H、見かけのt、J=2.7、8.5Hz)、4.95(2H、d、J=5.8Hz)、4.6(2H、m)、3.41(3H、s)、3.16(2H、bs)、2.56(3H、bs)ppm。
段階10:1−{2−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]エチル}−N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド(0.07g、0.16mmol)のDMF(3mL)溶液をジメチルスルファモイルクロライド(0.44g、0.31mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.11mL、0.62mmol)で処理し、室温で数時間撹拌した。1時間後に追加のジメチルスルファモイルクロライドを加えた。反応液を逆相HPLCカラムに直接注入し、95%水/アセトニトリルから5%水/アセトニトリルへの勾配で溶離した後に化合物を回収した。分画を合わせ、溶媒留去し、粗油状物をアセトニトリルおよび水から凍結乾燥して、生成物を綿毛状固体として得た。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.77(1H、m)、8.72(1H、d、J=4.2Hz)、8.07(1H、d、J=8.6Hz)、7.77(1H、dd、J=2.7、8.2Hz)、7.70(1H、dd、J=5.1、13.3Hz)、7.66(1H、dd、J=4.3、8.8Hz)、7.33(1H、見かけのdt、J=2.7、8.0Hz)、4.98(2H、d、J=6.2Hz)、4.48(2H、m)、3.45(2H、m)、3.24(3H、s)、2.94(3H、s)、2.79(6H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=556.1325、理論質量[M+1]=556.1330。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例18に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.6(1H、bs)、9.88(1H、bs)、8.65(1H、d、J=4.2Hz)、7.94(1H、d、J=8.97Hz)、7.8〜7.7(3H、m)、7.64(1H、m)、5.4(1H、d、J=16.4Hz)、5.16(1H、d、J=16.4Hz)、4.91(2H、d、J=6.0Hz)、4.3(2H、m)、3.5(8H、m)、3.2(1H、m)、3.0(1H、m)、2.88(3H、s)。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=532.1652、理論質量[M+1]=532.1661。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例18に記載の方法と同様にして、上記化合物を製造した。
H NMR(DMSO−d、400MHz)δ10.68(1H、m)、8.64(1H、d、J=4.2Hz)、7.93(1H、d、J=8.6Hz)、7.78〜7.59(4H、m)、5.23(2H、s)、4.92(2H、d、J=6.2Hz)、3.7(2H、bs)、3.6〜3.4(6H、m)、3.40(3H、s)ppm。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=519.1338、理論質量[M+1]=519.1344。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−1−{2−[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)−アミノ]エチル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−1−[2−(メチルアミノ)エチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドおよびN,N−ジメチルカルバモイルクロライドを用いて、実施例22に記載の方法と同様にして上記化合物を製造した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ10.8(1H、m)、8.72(1H、d、J=3.74Hz)8.42(1H、d、J=8.7Hz)、7.77(1H、dd、J=2.7、8.1Hz)、7.71(2H、m)、7.33(1H、見かけのt、J=2.7、8.1Hz)、4.87(2H、d、J=6.3Hz)、4.49(2H、m)、3.35(2H、m)、3.25(3H、s)、3.02(3H、s)、2.85(6H、s)。
ESMS精密質量分析:測定質量[M+1]=520.1642、理論質量[M+1]=520.1661。
1−ベンジル−N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
段階1:2−(ブロモメチル)−5−フルオロ安息香酸メチル
Figure 0004523281
乾燥雰囲気に維持するための注意を払わずに、5−フルオロ−2−メチル安息香酸メチル(Maybridge、5g、29.7mmol)をCCl(50mL)に溶かした。N−ブロモコハク酸イミド(5.82g、32.7mmol)および過酸化ベンゾイル(0.36g、1.48mmol)を加え、反応液を終夜還流させた。追加のNBS0.3当量および過酸化ベンゾイル0.01当量を加え、反応液を4時間還流させ、冷却し、濾過し、濃縮した。残留物について、0%から10%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーを行った。分画を回収して、モノ−およびビス−臭素化物の混合物としての生成物を透明油状物として得た。
H NMR(CDCl、400MHz、主要な生成物ピーク)δ7.67(1H、dd、J=2.8、9Hz)、7.45(1H、dd、J=5.4、9Hz)、7.20(1H、m)、4.93(2H、s)、3.95(3H、s)ppm。
段階2:2−{[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−5−フルオロ安息香酸メチル
Figure 0004523281
窒素下の乾燥フラスコ中、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(Aldrich、3.86g、17.8mmol)を脱水DMF(5mL)に溶かし、NaH(60%オイル中分散品、0.71g、17.8mmol)で処理した。ガス発生が停止した後、DMF(5mL)に溶かした2−(ブロモメチル)−5−フルオロ安息香酸メチル(4g、16.2mmol)を加えた。追加のDMF5mLを加えて、撹拌しやすくした。反応液を2時間撹拌し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層をNaSOで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物について最初にトルエン、次に0%から5%MeOH/CHClの勾配で溶離を行うシリカでの精製を行った。そうして得られた純度の低い生成物を、0%から30%EtOAc/ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーで再度精製した。生成物を透明油状物として得た。
H NMR(DMSO、400MHz)δ7.63(1H、dd、J=2.8、9.4Hz)、7.52(1H、m)、7.20(1H、dd、J=5.3、8.7Hz)、4.98(2H、s)、3.86(3H、s)、1.38(s、18H)ppm。
段階3:tert−ブチル4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]−ベンジルカーバメートの製造
Figure 0004523281
2−{[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−5−フルオロ安息香酸メチル(5.0g、13.04mmol)のトルエン(40mL)溶液を、溶液が飽和するまで−78℃でメチルアミンガスで処理した。反応内容物をスチールボンベに入れ、70℃で終夜加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、固体をエーテルで磨砕した。得られた固体を減圧濾過によって回収した。比較的過酷な反応条件であったために、BOC保護基の一つが分子から脱離した。
H NMR(CDCl、400MHz)δ7.41(1H、dd、J=5.6、8.3Hz)、7.14〜7.06(2H、m)、6.64(1H、bs)、5.69(1H、bs)、4.26(2H、d、J=6.3Hz)、2.98(3H、d、J=4.8Hz)、1.41(9H、s)ppm。
段階4:{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−メタンアミニウムクロライドの製造
Figure 0004523281
tert−ブチル4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]−ベンジルカーバメート(2.59g、9.17mmol)のEtOAc(75mL)溶液を冷却して−78℃とした。冷却後、固体が溶液から沈殿した。HClガスを、飽和するまで懸濁液に加えたところ、その時点で反応液は均一となった。HClガスを加えた後、ドライアイス浴を氷水浴に代え、反応液を0℃で10分間撹拌した。溶液をゆっくり濃縮し、EtOAcに再度溶解させ、それをさらに2回繰り返した。得られた固体をEtOAcから磨砕し、綿毛状白色固体を減圧濾過によって回収した。
H NMR(DMSO、400MHz)δ8.82(1H、d、J=4.2Hz)、8.34(3H、bs)、7.64(1H、dd、J=5.6、8.5Hz)、7.49〜7.41(2H、m)、4.04(2H、s)、2.80(3H、d、J=4.5Hz)ppm。
上記化合物({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}−メタンアミニウムクロライド)は他の方法によっても製造することができ、そのうちの一つの方法は以下の通りである。4−フルオロ−2−ヨード−1−メチルベンゼン(Maybridge)を、上記図式の段階1について記載の方法に従って臭素化して1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−ヨードベンゼンを得て、次にジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレートで処理して、ジ(tert−ブチル)4−フルオロ−2−ヨードベンジルイミドジカーボネートを得ることができる。次にそのヨウ化物を、それを一酸化炭素、dppf、Pd(OAc)、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基および大過剰のメチルアミンとともにDMFなどの溶媒中で加圧下に加熱することでカルボニル化して、少量のモノ(tert−ブチル)イミドジカーボネート化物を含むジ(tert−ブチル)4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルイミドジカーボネートを得ることができる。次にその混合物を、低温で酢酸エチルなどの溶媒中、HCLガスで処理して、(tert−ブチル)イミドジカーボネート基を脱離させて、{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)−カルボニル]フェニル}メタンアミニウムクロライドを得ることができる。
段階5:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(ビスナトリウム塩)の製造
Figure 0004523281
3−[(3−メトキシ−3−オキソプロパノイル)アミノ]−ピリジン−2−カルボン酸メチル(7.3g、29.9mmol、実施例1に記載の方法に従って製造)の脱水THF(100mL)溶液に、固体のナトリウムメトキシド(3.9g、72.4mmol)を0℃で加えた。ナトリウムメトキシドの添加直後に、固体が溶液から急激に析出した。氷浴を外し、懸濁液をさらに0.5時間撹拌した。次に、懸濁液を中程度の有孔度の漏斗で濾過して、黄色固体を得た。
NMR(DO、400MHz)δ8.17(1H、d、J=4.4Hz)、7.38(1H、d、J=8.4Hz)、7.26(1H、dd、J=4.4、8.4Hz)、3.72(3H、s)ppm。
段階6:1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルの製造
Figure 0004523281
4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸メチルのナトリウム塩(2.0g、7.57mmol)の水溶液(水50mL)に、臭化ベンジル(3.89g、22.72mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を加えた。その二相溶液にテトラブチルアンモニウムブロマイド(1.2g、3.79mmol)を加え、反応液を封止し、加熱して50℃とした。終夜撹拌後、反応液を冷却し、2層を分液した。水層を塩化メチレンで1回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗混合物を、流量40mL/分で流れる10%から60%EtOAc/ヘキサンの50分間の勾配でのIsco120gシリカゲルカートリッジを用いる順相クロマトグラフィーによって分離した。所望の生成物を含む試験管を濃縮し、次の段階で用いた。
NMR(CDCl、400MHz)δ8.55(1H、m)、7.59(1H、d、J=8.7Hz)、7.48(2H、d、J=7.3Hz)、7.37〜7.16(9H、m)、5.69(2H、s)、5.46(2H、s)、3.87(3H、s)ppm。
MS:C2420の計算値:400(M)、実測値:401(MH)。
段階7:1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸の製造
Figure 0004523281
1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5ナフチリジン−3−カルボン酸メチル(0.65g、1.62mmol)のTHF(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム(16.2mL、1N)を加え、溶液を加熱して80℃とし、1.5時間後に反応は完了した。反応液を放冷し、THFを除去して、生成物が水中に残った。その水を1H HClで酸性としてpH3に調節し、得られた粗固体を減圧濾過によって回収し、そのまま用いた。
MS:C2318の計算値:386(M)、実測値:387(MH)。
段階8:1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミドの製造
Figure 0004523281
1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボン酸(0.15g、0.39mmol)のDMF(4mL)溶液に、HOAT(0.26g、1.94mmol)およびEDC(0.07g、0.47mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、そこでEDC(0.036g、0.23mmol)、{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}メタンアミニウムクロライド(0.108g、0.47mmol)およびDIEA(0.10g、0.78mmol)を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、そこで溶液を5%から95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を溶離液とする分取逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮した。留意すべき点として、この製造中に、脱−O−ベンジル生成物も得られた。その混合物を次の段階で用いた。
NMR(CDCl、400MHz)δ8.59(1H、d、J=3.9Hz)、7.69(1H、t、J=5.7Hz)、7.59(2H、d、J=8.3Hz)、7.50(2H、dd、J=5.5、8.5Hz)、7.40(1H、dd、J=4.4、8.6Hz)、7.37〜7.28(6H、m)、7.18〜7.12(4H、m)、7.03(1H、dt、J=2.7、8.3Hz)、5.23(2H、s)、5.48(2H、s)、4.59(2H、d、J=5.8Hz)、2.94(3H、d、J=4.6Hz)ppm。
MS:C3227FNの計算値:550(M)、実測値:551(MH)。
段階9:1−ベンジル−3−[({4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}アミノ)カルボニル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−4−オール酸ナトリウムの製造
1−ベンジル−4−(ベンジルオキシ)−N−{4−フルオロ−2[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド(0.06g、0.11mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応液を室温で5分間撹拌し、濃縮した。残留物を最少量のDMFに再度溶かし、5%から95%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を溶離液とする分取逆相HPLCによって精製した。所望の生成物を含む分画を濃縮した。固体をCHCN/アセトンの50:50混合物に溶かし、次に1N NaOH(0.109mL)を加えた。溶液を0.5時間撹拌し、濃縮して黄色固体を得た。
NMR(DMSO、400MHz)δ11.20(1H、d、J=5.5Hz)、8.68(1H、d、J=4.2Hz)、8.28(1H、d、J=5.8Hz)、7.51〜7.47(2H、m)、7.23(1H、dd、J=4.2、8.4Hz)、7.29〜7.16(7H、m)、5.38(2H、bs)、4.53(2H、d、J=5.8Hz)、2.78(3H、d、J=4.4Hz)ppm。
高分解能MS:C2521FNの計算値:461.1620(MH)、実測値:461.1619(MH)。
N−[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)ベンジル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−チオモルホリン−4−イルエチル)−1,2−ジヒドロ−1,5−ナフチリジン−3−カルボキサミド
Figure 0004523281
実施例18に記載の方法と同様にして上記化合物を製造し、ジオキサンから凍結乾燥させて、生成物をオフホワイト固体として得た。
H NMR(DMSO、400MHz)δ10.6(1H、bs)、8.65(1H、d、J=4.2Hz)、7.94(1H、d、J=8.6Hz)、7.8〜7.6(4H、m)、5.22(2H、bs)、4.93(2H、bd、J=5.1Hz)、3.86(2H、bs)、3.8〜3.6(2H、bs)、3.57(3H、s)、2.8(2H、bs)、2.6(2H、bs)ppm。
MS:C2323FNの計算値:534(M)、実測値:534.9(MH)低分解能MS電気スプレー。
経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1の化合物50mgを、量の十分に微粉砕した乳糖とともに製剤して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。実施例2〜27のいずれかの化合物を含むカプセル封入した経口組成物も、同様に製造することができる。
HIVインテグラーゼアッセイ:組換えインテグラーゼを触媒とする鎖転写
インテグラーゼの鎖転写活性についてのアッセイを、組換えインテグラーゼに関するWO02/30930の実施例193に記載の方法に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで鎖転写活性の阻害を示す。例えば、実施例1〜27で製造した化合物をインテグラーゼアッセイで調べたところ、いずれも0.5μM未満のIC50値を有することが認められた。
前集合複合体を用いるアッセイ実施についての詳細は、文献に記載されている(Wolfe, A. L. et al. , J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; and Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650)。
HIV複製阻害のアッセイ
T−リンパ球系細胞の急性HIV感染の阻害に関するアッセイを、バッカらの報告(Vacca, J. P. et al., (1994), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 4096)に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイでHIV複製の阻害を示す。例えば、実施例1〜27で製造した化合物についてこのアッセイを行ったところ、いずれも5μM未満のIC95値を有することが認められた。
以上の明細書は、説明を目的として提供された実施例を用いて本発明の原理について説明したものであるが、本発明の実務には、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変更、修正および/または改良が全て含まれる。

Claims (10)

  1. 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004523281
    [式中、
    Lは、CHであり;
    1a、R1bおよびR1cはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−C1−6アルキルまたは−C1−6ハロアルキルであり;
    2aおよびR2bはそれぞれ独立に、
    (1)−H、
    (2)−C1−4アルキル、
    (3)−CF
    (4)フッ素、塩素もしくは臭素、
    (5)−SO−C1−4アルキル、
    (6)−S−C1−4アルキル、
    (7)−SON(−C1−4アルキル)
    (8)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (9)−NHSO−C1−4アルキル、
    (10)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル、
    (11)−NHC(=O)−C1−4アルキル、または
    (12)−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C1−4アルキル
    であり;
    は、
    (1)−H、
    (2)−O−C1−4アルキル、−CN、−N(R)、−C(=O)N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)C(=O)CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−C(=O)R、−CO、−S(O)、−SON(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SOCHN(R)または−N(R)SOである1個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル[ただし、前記−C 1−4 アルキルにおいて、R が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−O−C1−4アルキル、−N(R)、−OC(=O)N(R)、−N(R)C(=O)N(R)、−N(R)−C(=O)−CHN(R)、−N(R)C(=O)−C(=O)N(R)、−N(R)CO、−N(R)−SON(R)、−N(R)−SO−CHN(R)または−N(R)SO は結合していない]、
    (3)−C1−4アルキル−R
    (4)−C1−4アルキル−C(=O)−R、または
    (5)− −4アルキル−N(R)−C(=O)−R[ただし、−C 2−4 アルキル−において、R が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−N(R )−C(=O)−R 結合していない]
    であり;
    は、
    (i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
    (ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
    (iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
    であり;
    およびRは、共にHであり;
    およびRはそれぞれ独立に、−H、−C1−6アルキルまたは−C3−8シクロアルキルであり;
    各nは独立に、0、1または2に等しい整数である。]
  2. 1aおよびR1cがいずれも−Hであり;R1bがフッ素である請求項1に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  3. 2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方が請求項1に定義の通りである請求項1に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. 2aおよびR2bの一方が−Hであり、R2aおよびR2bの他方が、
    (1)−H、
    (2)−SOCH
    (3)−SOCHCH
    (4)−S−CH、または
    (5)−S−CHCH
    である請求項3に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。

  5. (1)−H、
    (2)−C1−4アルキル、
    (3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
    (4)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)
    (5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (6)−(CH2−3−OC(=O)N(−C1−4アルキル)
    (7)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (8)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−CHN(−C1−4アルキル)
    (9)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (10)−(CH1−3−CO−C1−4アルキル、
    (11)−(CH1−3−S(O)−C1−4アルキル、
    (12)−(CH1−3−SON(−C1−4アルキル)
    (13)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−CO−C1−4アルキル、
    (14)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SON(−C1−4アルキル)
    (15)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SOCHN(−C1−4アルキル)
    (16)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SO−C1−4アルキル、
    (17)−(CH1−3−R
    (18)−(CH1−3−C(=O)−Rまたは
    (19)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−C(=O)−R
    である請求項1に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  6. 下記式(II)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004523281
    [式中、
    1b は、−H、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキルまたは−CFであり;
    2a は、
    (1)−H、
    (2)−C1−4アルキル、
    (3)−CF
    (4)フッ素、塩素もしくは臭素、
    (5)−SO−C1−4アルキル、
    (6)−S−C1−4アルキル、
    (7)−SON(R )、
    (8)−N(R )SO−C1−4アルキル、または
    (9)−C(=O)N(R
    であり;
    は、
    (1)−H、
    (2)−O−C1−4アルキル、−CN、−N(R )、−C(=O)N(R )、−OC(=O)N(R )、−N(R )C(=O)N(R )、−N(R )C(=O)CHN(R )、−N(R )C(=O)−C(=O)N(R )、−C(=O)R 、−CO 、−S(O) 、−SON(R )、−N(R )CO 、−N(R )−SON(R )、−N(R )−SOCHN(R )または−N(R )SO である1個の置換基で置換されていても良い−C1−4アルキル[ただし、前記−C 1−4 アルキルにおいて、R 3’ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−O−C1−4アルキル、−N(R )、−OC(=O)N(R )、−N(R )C(=O)N(R )、−N(R )−C(=O)−CHN(R )、−N(R )C(=O)−C(=O)N(R )、−N(R )CO 、−N(R )−SON(R )、−N(R )−SO−CHN(R )または−N(R )SO は結合してない]、
    (3)−C1−4アルキル−R
    (4)−C1−4アルキル−C(=O)−R、または
    (5)−C2−4アルキル−N(R )−C(=O)−R[ただし、−C 2−4 アルキル−において、R 3’ が結合している環窒素に直接結合する炭素には、−N(R a’ )−C(=O)−R は結合していない];
    は、
    (i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキル、−C1−4ハロアルキル、−O−C1−4アルキルまたは−O−C1−4ハロアルキルである]、
    (ii)N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
    (iii)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]である
    であり;
    各R およびR は独立に、−Hまたは−C1−4アルキルであり;
    nは0、1または2に等しい整数である。]
  7. 1b が、フッ素、塩素、臭素、メチルまたはエチルであり;
    2a が、
    (1)−H、
    (2)メチルもしくはエチル、
    (3)フッ素、
    (4)−SO−C1−4アルキル、
    (5)−S−C1−4アルキル、
    (6)−SON(−C1−4アルキル)
    (7)−NHSO−C1−4アルキル、または
    (8)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル
    であり;
    が、
    (1)−H、
    (2)−C1−4アルキル、
    (3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
    (4)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)
    (5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (6)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (7)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−4アルキル)
    (8)−(CH1−3−CO−C1−4アルキル、
    (9)−(CH1−3−S(O)−C1−4アルキル、
    (10)−(CH1−3−SON(−C1−4アルキル)
    (11)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SON(−C1−4アルキル)
    (12)−(CH2−3−N(−C1−4アルキル)−SO−C1−4アルキル、
    (13)−(CH1−3−R
    (14)−(CH1−3−C(=O)−R、または
    (15)−(CH2−3−N(R )−C(=O)−R
    である請求項6に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  8. 1b がフッ素であり;
    2a
    (1)−H、
    (2)フッ素、
    (3)−SO−C1−4アルキル、
    (4)−S−C1−4アルキル、
    (5)−SON(−C1−4アルキル)
    (6)−NHSO−C1−4アルキル、または
    (7)−N(−C1−4アルキル)SO−C1−4アルキル
    であり;

    (1)−H、
    (2)−C1−4アルキル、
    (3)−(CH2−3−O−C1−4アルキル、
    (4)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)
    (5)−(CH1−3−C(=O)N(−C1−2アルキル)
    (6)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)C(=O)N(−C1−2アルキル)
    (7)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)C(=O)−C(=O)N(−C1−2アルキル)
    (8)−(CH1−3−S(O)−C1−2アルキル、
    (9)−(CH1−3−SON(−C1−2アルキル)
    (10)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)−SON(−C1−2アルキル)
    (11)−(CH2−3−N(−C1−2アルキル)−SO−C1−2アルキル、
    (12)−(CH1−3−Rまたは
    (13)−(CH1−3−C(=O)−R
    である請求項7に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  9. が、
    (i)1〜3個の置換基で置換されていても良いフェニル[各置換基は独立に、フッ素、塩素、臭素、−C1−4アルキル、−CF、−O−C1−4アルキルまたは−OCFである];
    (ii)ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびジオキサニルからなる群から選択される飽和複素環[前記飽和複素環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、−C1−4アルキルまたはオキソである]、または
    (iii)ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロ芳香環[前記ヘテロ芳香環は、1〜3個の置換基で置換されていても良く;各置換基は独立に、ハロゲン、−C1−4アルキルまたは−O−C1−4アルキルである]
    である請求項8に記載の化合物;または該化合物の製薬上許容される塩。
  10. 下記のものからなる群;およびこれらの製薬上許容される塩から選択される化合物。
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
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    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
    Figure 0004523281
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