JP7355741B2 - ベンズアミド化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月10日出願の米国特許第62/615,857号に対する優先権を主張し、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、Bcl-2阻害剤である化合物、並びにこれらの化合物を使用して、癌及び腫瘍などの過剰な細胞増殖、及びヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染などのウイルス感染を特徴とする病態を治療する方法に関する。
量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)と接触させることを含み得る、本明細書に記載の癌を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、本明細書に記載の癌を治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)の使用に関し、この使用は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、本明細書に記載の悪性増殖又は腫瘍と接触する、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)に関し、悪性増殖又は腫瘍は、本明細書に記載の癌によるものである。
させることも含み得る、HIV感染症を寛解又は治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、又はHIV感染症を寛解若しくは治療する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、HIVに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染症を寛解若しくは治療する、又はHIVに感染した細胞を接触させることによりHIV感染症を寛解若しくは治療する、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、HIV感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染細胞集団を低減する、又はHIV感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、HIVに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染細胞集団を低減する、又はHIVに感染した細胞を接触させることによりHIV感染細胞集団を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
た細胞を、Bclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、HIV感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HIV感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、又はHIV感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量のBclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、HIVに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染細胞集団を低減する、又はHIVに感染した細胞を接触させることによりHIV感染細胞集団を低減する、有効量のBclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、シクロアルキル(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン(アルキル)基、及び二置換アミン(アルキル)から個々に、かつ独立して選択された1つ以上の基(複数可)で置換されてもよいことを意味する。
続いて炭素原子数、続いて「*」によって表されてもよい。例えば、
はエチレンを表す。アルキレン基は、1~30個の炭素原子を有してもよい(本明細書中に現れる場合は常に、「1~30」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「1~30個の炭素原子」とは、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子などからなってよく、最大30個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキレン」の出現時にも及ぶ)。アルキレン基はまた、1~12個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキレン基はまた、1~4個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。アルキレン基は、置換されていても非置換であってもよい。例えば、低級アルキレン基は、C3~6一環式シクロアルキル基(例えば、
)で、低級アルキレン基の1つ以上の水素を置き換えることによって、かつ/又は同じ炭素上の両方の水素を置換することによって置換され得る。
素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、1つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。2つ以上の環からなる場合、環は、縮合、架橋、又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、2個の原子と1つの結合を共有する2つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」又は「架橋ヘテロアリシクリル」という用語は、ヘテロシクリル又はヘテロアリシクリルが非隣接原子を接続する1個以上の原子の連結を含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、1個の原子を共有する2つの環を指し、2つの環は、架橋によって結合されていない。ヘテロシクリル及びヘテロアリシクリル基は、環(複数可)中に3~30個の原子、環(複数可)中に3~20個の原子、環(複数可)中に3~10個の原子、環(複数可)中に3~8個の原子、又は環(複数可)中に3~6個の原子を含有することができる。例えば、5個の炭素原子及び1個のヘテロ原子;4個の炭素原子及び2個のヘテロ原子;3個の炭素原子及び3個のヘテロ原子;4個の炭素原子及び1個のヘテロ原子;3個の炭素原子及び2個のヘテロ原子;2個の炭素原子及び3個のヘテロ原子;1個の炭素原子及び4個のヘテロ原子;3個の炭素原子及び1個のヘテロ原子;又は2個の炭素原子及び1個のヘテロ原子などである。加えて、ヘテロ脂環式環中の任意の窒素は、四級化されてもよい。ヘテロシクリル又はヘテロ脂環式基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリシクリル」基の例としては、1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アゼパン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び/又は3,4-メチレンジオキシフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。スピロヘテロシクリル基の例としては、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.4]オクタン、及び2-アザスピロ[3.4]オクタンが挙げられる。
、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。O-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
ルキル)、又はヘテロシクリル(アルキル)であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
しては、例えば、モノ-アルキルアミン(アルキル)基、モノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)基、モノ-アリールアミン(アルキル基)、モノ-C6~C10アリールアミン(C1~C6アルキル)基などが挙げられ得る。一置換アミン(アルキル)基の例として、-CH2NH(メチル)、-CH2NH(フェニル)、-CH2CH2NH(メチル)、-CH2CH2NH(フェニル)などが挙げられるが、これらに限定されない。
体での置換は、例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低減などといった、代謝安定性がより大きいことに由来するある種の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、前述の元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素-1(プロチウム)及び水素-2(重水素)が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
請求項中のいかなる参照符号も、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
本明細書に開示のいくつかの実施形態は、以下の構造を有する式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンから選択することができ、各R2は、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルから独立して選択することができ、R3は、水素、ハロゲン、X-R3A、
から選択することができ、R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであってよく、R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換のC1~C6ハロアルキルから選択することができ、R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9から選択することができ、Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択することができ、R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルから選択することができ、R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ基、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択す
ることができ、R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択することができ、R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換の一環式又は二環式C6~C10アリールから選択することができ、mは、0、1、2、及び3であってもよく、n及びpは、0及び1から独立して選択することができ、X、X1、X2、及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-から独立して選択することができ、mが2又は3である場合、2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル又は置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成する。
1は、メチルアミン又はエチルアミンであってよい。
ドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
であってよい。いくつかの実施形態では、R3Aは
であってよい。
であってよく、「*」は、R7への結合点を表す。例えば、いくつかの実施形態では、Alk1は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、本明細書に記載されるものなどの、ハロゲン(フルオロ又はクロロなど)又は非置換のC1~C3アルキルで一置換されてよい。他の実施形態では、Alk1は、本明細書に記載されるものなどの、非置換のC1~C3ハロアルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、本明細書に記載されるものなどの、1つのフルオロ及び1つの非置換のC1~C3アルキルで二置換されてよい。他の実施形態では、Alk1は、本明細書に記載されるものなどの、1つの非置換のC1~C3ハロアルキル、及び本明細書に記載されるものなどの、1つの非置換のC1~C3アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、1つのフルオロ及び1つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、本明細書に記載されるものなどの、2つの独立して選択された非置換のC1~C3アルキル基で二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk1は、非置換のメチルで二置換されてよい。
チル-シクロプロピルスピロアルキル、-シクロヘプチル-シクロブチルスピロアルキル、又は-シクロオクチル-シクロプロピルスピロアルキルであってよい。
イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、6-オキサスピロ[3.4]オクタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-オキサスピロ[3.5]ノナン、及び2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式3~10員ヘテロシクリルは、窒素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。他の実施形態では、置換又は非置換の一環式又は二環式3~10員ヘテロシクリルは、炭素原子を介して分子の残りの部分に接続することができる。いくつかの実施形態では、置換された一環式又は二環式3~10員ヘテロシクリルは、1つ以上の窒素原子上で置換され得る。
など)、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び-SO2-(非置換のC1~C6アルキル)から独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換されてよい。例えば、R7のC1~C6アルコキシ、C3~C10シクロアルキル、3~10員ヘテロシクリル、一置換アミン基、二置換アミン基、N-カルバミル、C-アミド、及びN-アミド基は、前述の置換基のいずれかから独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換されてよい。
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、
であってもよい。いくつかの実施形態では、R7は、
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、
であってもよい。いくつかの実施形態では、R7は、
であってよい。いくつかの実施形態では、R7は、
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、
であってもよい。いくつかの実施形態では、R7は、
であってよい。例えば、いくつかの実施形態では、R7は、
例えば、
であってよい。
であってよい。
であってよく、「*」は、X3への結合点を表す。いくつかの実施形態では、Alk2は、置換されたメチレン、置換されたエチレン、置換されたプロピレン、又は置換されたブチレンであってよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、一置換、二置換、又は三置換であってよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、本明細書に記載されるものなどの、フルオロ又は非置換のC1~C3アルキルで一置換されてよい。いくつかの実施形態
では、Alk2は、フルオロ又は非置換のメチルで一置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、本明細書に記載されるものなどの、1つのフルオロ及び1つの非置換のC1~C3アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、1つのフルオロ及び1つの非置換のメチルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、本明細書に記載されるものなどの、2つの独立して選択された非置換のC1~C3アルキルで二置換されてよい。いくつかの実施形態では、Alk2は、非置換のメチルで二置換されてよい。
、テトラヒドロフラン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、6-オキサスピロ[3.4]オクタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-オキサスピロ[3.5]ノナン、及び2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、R8のC1~C6アルキルは、非置換のメチル又は非置換のエチルであってよく、R8の置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリルは、ピペ
リジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、2-アザスピロ[3.4]オクタン、6-オキサスピロ[3.4]オクタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、7-オキサスピロ[3.5]ノナン、又は2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンであってよい。
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C
1~C6アルキルアミンからなる群から選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、水素又はハロゲンであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1、X2、及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択される。例えば、一実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群から選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからな
る群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X、X1、X2、及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択され、X1及びX2は、-NH-である。例えば、一実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC
1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群から選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1及びX2は、-NH-であり、
X及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択され、X1及びX2は、-NH-である。例えば、一実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群から選択され、但し、R1は-CH2F、-CHF2、又は-CF3ではなく、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1及びX2は、-NH-であり、
X及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択され、X1及びX2は、-NH-である。例えば、一実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、-CH2F、-CHF2、又は-CF3であり、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換
のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1及びX2は、-NH-であり、
X及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
からなる群から選択され、X1及びX2は、-O-である。例えば、一実施形態は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群から選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又
は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C10アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1及びX2は、-O-であり、
X及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される。
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択されてよい。
であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R4は、ニトロ又は-SO2CF3であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R1は、フルオロ、クロロ、-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、又は-N(CH2CH3)2であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R5は、-O-R7又は-NH-R7であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R5は、-O-Alk1-R7又は-NH-Alk1-R7であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、Alk1は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、又は-CH3で一置換されたエチレンであってよい
。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R7は、非置換のシクロヘキサニル、又はヒドロキシ、アミノ、フルオロ、及び非置換のC1~C3アルキル(本明細書に記載されるものなど)から独立して選択された1つ若しくは2つの置換基で置換されたシクロヘキサニルであってよい。この段落のいくつかの実施形態では、R7は、置換又は非置換の一環式5若しくは6員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、又はテトラヒドロピランであってよく、前述の置換基のそれぞれは、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、非置換のC1~C3アルキル(本明細書に記載されるものなど)、非置換のC1~C3アルコキシ(本明細書に記載されるものなど)、又は-SO2CH3から独立して選択された1つ又は2つの置換基で置換されてよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R7は、窒素原子によってAlk1に接続することができる。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R7は、炭素原子によってAlk1に接続することができる。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R7は、1つ以上の窒素原子上で置換され得る。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R5は、-NH-(CHR8)-Alk2-S-R9、-O-(CHR8)-Alk2-S-R9、-NH-(CHR8)-Alk2-O-R9、又は-O-(CHR8)-Alk2-O-R9であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、Alk2は、非置換のメチレン、非置換のエチレン、-CH3で一置換されたメチレン、又は-CH3で二置換されたメチレンであってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R8は、非置換のジ-C1~C3アルキルアミン(メチル)又は非置換のジ-C1~C3アルキルアミン(エチル)であってよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R8は、置換又は非置換の5~7員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)であってよく、C1~C6アルキルは、非置換のメチル、非置換のエチル、又は非置換のn-プロピルであってよく、5~7員ヘテロシクリルは、(a)一環式又はスピロであってよく、(b)1つの酸素原子、1つの窒素原子、又は1つの酸素原子及び1つの窒素原子を含んでもよく、(c)非置換であってよく、又は非置換のC1~C3アルキル(本明細書に記載されるものなど)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、非置換のアセチル、-CO2H、フルオロ、若しくはヒドロキシから独立して選択された1つ若しくは2つの置換基で置換されてよい。式(Ia)、(Ib)、(Ic)、及び/又は(Id)のいくつかの実施形態では、R9は非置換のフェニルであってよい。
である、上に列挙される式(I)の化合物例の化学名及び構造を提供し、これらは、R1が-CH2F、-CHF2、又は-CF3ではなく、X1及びX2が-NH-であることを除いて、R1がR1についての前述の選択肢のいずれかであるもの(図4A)、R1がR1についての前述の選択肢のいずれであり、かつX1及びX2が-O-であるもの(図4B)、R1が-CH2F、-CHF2、又は-CF3であり、かつX1及びX2が-NH-であるもの(図4C)を含む。一実施形態では、式(I)の化合物は、図3、図4A、図4B、及び/若しくは図4Cから選択される化合物、又は図3、図4A、図4B、及び/若しくは図4Cに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式(I)の化合物は、図3から選択される化合物、又は図3に列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式(I)の化合物は、図4Aから選択される化合物、又は図4Aに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式(I)の化合物は、図4Bから選択される化合物、又は図4Bに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式(I)の化合物は、図4Cから選択される化合物、又は図4Cに列挙される化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に提供の詳細な教示によって導かれる既知の技術を使用して、当業者によって様々な方法で作製され得る。例えば、実施形態では、式(I)の化合物は、本明細書に示される一般スキーム1に従って調製
される。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含むことができる、医薬組成物に関する。
はまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のpH及び等張性を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は本明細書に記載の化合物(
例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物を、本明細書に記載の癌を有する対象に投与することを含み得る、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療する方法に関する。本明細書に記載される別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための薬剤の製造における、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物の使用に関する。本明細書に記載される更に別の実施形態は、本明細書に記載の癌又は腫瘍を治療するための、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)又は本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物に関する。
明細書に記載される悪性増殖、癌、又は腫瘍であってよい。
の化合物、又はその薬学的に許容される塩)を含む医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、HIVに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染細胞集団を低減する、又はHIVに感染した細胞を接触させることによりHIV感染細胞集団を低減する、有効量の本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩)、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はCD4+T細胞であり得る。いくつかの実施形態では、CD4+T細胞は対象内にあり得る。
される塩を、HIV感染症に罹患している対象に投与することを含み得、HIVに感染した細胞を、Bclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩と接触させることも含み得る、HIV感染細胞集団を低減する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、HIV感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、又はHIV感染細胞集団を低減する薬剤の製造における、有効量のBclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、この使用は、HIVに感染した細胞を薬剤と接触させることを含む。本明細書に記載の更に他の実施形態は、HIV感染症に罹患している対象におけるHIV感染細胞集団を低減する、又はHIVに感染した細胞を接触させることによりHIV感染細胞集団を低減する、有効量のBclタンパク質阻害剤、又はその薬学的に許容される塩、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態では、細胞は対象内にあり得る。いくつかの実施形態では、細胞はCD4+T細胞であり得る。いくつかの実施形態では、CD4+T細胞は対象内にあり得る。
6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、HIV潜伏感染再活性化剤は、ブロモドメイン阻害剤であってよく、これには、JQ1、I-BET762、OTX015、I-BET151、CPI203、PFI-1、MS436、CPI-0610、RVX2135、FT-1101、BAY1238097、INCB054329、TEN-010、GSK2820151、ZEN003694、BAY-299、BMS-986158、ABBV-075、及びGS-5829が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、2種以上のHIV潜伏感染再活性化剤の組み合わせを使用してもよい。
transfer inhibitor、INSTI)、HIVワクチン、HIVその他の抗レトロウイル
ス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される1つ以上の試剤の使用を含むことができる。いくつかの実施形態では、HIV感染症に罹患している対象は、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、融合/侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤(INSTI)、HIVワクチン、HIVその他の抗レトロウイルス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される試剤を使用していない。
び前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、並びに/又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好適なプロテアーゼ阻害剤の例としては、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))、ダルナビル(プリジスタ(登録商標))、ホスアンプレナビル(レクシヴァ(登録商標))、インジナビル(クリキシバン(登録商標))、ロピナビル/リトナビル(カレトラ(登録商標))、ネルフィナビル(ビラセプト(登録商標))、リトナビル(ノービア(登録商標))、及びサキナビル(インビラーゼ(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。好適な融合/侵入阻害剤の例としては、エンフビルチド(フュージオン(登録商標))、マラビロック(シーエルセントリ(登録商標))、ヴィクリヴィロック、アプラビロック、イバリズマブ、ホステムサビル、及びPRO-140が挙げられるが、これらに限定されない。好適なINSTIの例としては、ラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))、ドルテグラビル(テビケイ(登録商標))、及びエルビテグラビル(Viteka(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。
る。例えば、耐性ウイルスに感染した対象が、抗ウイルス剤による治療後に示すウイルス量の減少の程度は、非耐性株に感染した対象が示すウイルス量の減少と比較して少ない場合がある。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、1種以上の異なる抗HIV剤(例えば、従来の標準ケアで使用される試剤)に耐性のあるHIV株に感染した対象に提供することができる。抗HIV剤の剤としては、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、融合/侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤(INSTI)、HIVワクチン、及びこれらの組み合わせ、又は前述のいずれかの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
であり、X1及びX2が-NH-である式(I)の化合物を使用して、(癌、悪性増殖、及び/又は腫瘍を一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-NH-である式(I)の化合物を使用して、(癌、悪性増殖、及び/又は腫瘍を一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-O-である式(I)の化合物を使用して、(癌、悪性増殖、及び/又は腫瘍を一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-NH-である式(I)の化合物を使用して、(HIVを一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-NH-である式(I)の化合物を使用して、(HIVを一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-O-である式(I)の化合物を使用して、(HIVを一般に含む)記載の手段で実施される。
であり、X1及びX2が-NH-である式(I)の化合物を使用して、(HIVを一般に含む)記載の手段で実施される。
の例として、Bcl-2阻害剤の有効量又は治療有効量は、Bcl-2活性の低減及び/又はアポトーシスの増加をもたらす量である。Bcl-2の活性の低下は当業者に既知であり、アポトーシスを起こしている細胞のBcl-2結合及び関連項目のレベルの分析によって決定することができる。
れてもよい。MECは、各化合物に関して異なるが、インビボ及び/又はインビトロデータから推定され得る。MECを達成するために必要な投与量は、個々の特性及び投与経路によって決まる。しかしながら、血漿濃度を測定するためにはHPLCアッセイ又はバイオアッセイが使用され得る。投与間隔もまたMEC値を使用して決定され得る。組成物は、10~90%の期間、好ましくは30~90%、最も好ましくは50~90%にわたって、MECを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与又は選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度に関係しない場合がある。
外して)十分なものではない場合、治療をより高いレベルに調節することも把握している。対象となる疾患の管理において投与される用量の強度は、治療しようとする疾病又は病態の重症度並びに投与経路によって変わる。疾病又は病態の重症度は、例えば、部分的には、標準的な予後評価方法によって評価されてもよい。更に、用量及び恐らく投薬回数はまた、個々の患者の年齢、体重、及び応答によっても変わる。上記で考察されるものに相当するプログラムが、獣医学で使用されてもよい。
ン-2-イルオキシ)-4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン(中間体7-1)(3.2g、収率69%)を透明黄色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65-4.63(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.02-3.85(m,3H),3.53-3.48(m,1H),2.25-1.95(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.62-1.49(m,4H),0.92-0.89(m,1H),0.81-0.75(m,1H),0.65-0.53(m,1H),0.48-0.39(m,1H)。
MS(ESI)m/z327.4[M+H]-。
抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、中間体13(1.7g、収率82%)を透明油として得た。LC-MS(ESI)m/z220.4[M+H]+。
を添加した。反応物を室温まで加温し、6時間撹拌した。反応物を濃縮し、Et2Oを用いて微粉化して、4-(((4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロベンゼンスルホンアミドヒドロクロリド(中間体15-2)(1.3g、96%)を黄色固体として得た。LC/MS(ESI)m/z333.1[C12H17FN4O4S+H]+。
、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、中間体20(11g、収率79%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.32(m,5H),5.22(s,2H),2.45-2.38(m,4H),1.44(t,J=5.6Hz,2H),0.97(s,6H);GC/MSm/z322.1[M]+。
次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液の溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、中間体21(4g、2工程にわたって収率40%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(t,J=56.4Hz,1H),3.68(s,3H),3.19(s,3H),2.20(s,6H);LC-MS(ESI)m/z206.1[M+H]+。
間かけて滴加した。得られた淡黄色懸濁液を-78℃で10分間撹拌し、次いで、0℃まで加温し、80分撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃まで冷却し、THF(75mL)中の中間体19(24.67g、108.15mmol)の溶液を、20分かけて滴加した。10分後、反応物を0℃まで1時間加温した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(300mL)でクエンチし、Et2O(2×450mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-(ジエトキシメチル)-5,5-ジメチル-1-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキサン-1-オール(中間体22-1)(31g、粗製)を淡黄色油として得た。これを更なる精製なしで、次の工程において使用した。
NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J=56.0Hz,1H)。
(ジエトキシメチル)-1-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1-オール(中間体24-3)(31g、粗製)を淡黄色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
、反応物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液の撹拌溶液に注いだ。水相をDCM(3×25mL)で洗浄した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エンカルボニトリル(中間体26-4)(800mg、39%)を透明無色油として得た。LC-MS(ESI)m/z236.3[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
NMR(400MHz,CDCl3)δ2.36(s,2H),2.32(t,J=6.8Hz,2H),2.31(d,J=2.8Hz,6H),1.64-1.58(m,2H),1.51-1.47(m,2H),0.99(s,6H)。
-4-(4-((2-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(中間体27-6)を白色固体として得た(40mg、収率15%)。LC-MS(ESI)m/z601.7[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
工程1:3,3-ジメチル-1-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)ヘキス-5-エン-1-オン(中間体28-1)は、中間体1の代わりに中間体10を使用して、中間体26の工程1に記載の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.86-5.71(m,1H),5.04-4.97(m,2H),2.28(s,2H),2.09(d,J=7.8Hz,2H),1.85(s,6H),1.12(s,3H),0.97(s,6H)。
。LC-MS(ESI)m/z216.4[M+H]+。
工程1:t-ブチルリチウム(ペンタン中1.3M、60mL、78mmol)の溶液を、N2下で-78℃で1-ヨード-3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン(6.5g、31.2mmol)のMTBE(60mL)の溶液に滴加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。リチウム2-チエニルシアノクプラート(THF中0.25M、125mL、31.2mmol)を-78℃で添加し、添加を制御して温度を-60℃未満に維持した。添加後、反応混合物を0℃まで加温し、30分間撹拌した。次いで、反応物を-78℃まで冷却し、MTBE(5mL)中の中間体20(5g、15.5mmol)を添加し、続いてBF3・OEt2(3.5mL、15.5mmol)を添加した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。16時間後、反応物を0℃まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)及びH2O(50mL)でクエンチした。次いで、MTBE(50mL)を添加し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。有機層を分離し、水層をMTBE(100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘプタン)による精製、続いてカラムクロマトグラフィー(C18、CH3CN:H2O)による精製により、ベンジル4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-カルボキシレート(3.6g、70%)を提供した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41-7.34(m,5H),5.13(s,2H),2.17-2.12(m,2H),1.72-1.70(m,2H),1.64(s,6H),1.31-1.27(m,2H),1.08(s,3H),0.86(s,6H)。
レート(1.1g、3.39mmol)の撹拌溶液に、リチウムアルミニウム水素化物(386.6mg、10.2mmol)を添加する。反応物を室温まで加温し、3時間撹拌した。次いで、反応物を0℃まで冷却し、Et2O(40mL)で希釈し、H2O(0.386mL)、0.386mLの15%NaOH(水溶液)を用いて処理し、続いてH2O(1.15mL)を用いて処理した。反応物を室温まで加温し、15分間撹拌し、次いで、無水MgSO4を用いて処理した。15分後、反応物を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製して、(4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メタノール(1.1g、収率68%)を無色油として得た。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(d,J=5.2Hz,2H),2.16-2.12(m,2H),1.81(s,6H),1.68(s,2H),1.32(t,J=6.4Hz,2H),1.15(s,3H),0.86(s,6H)。
工程1:メチル2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(ピペラジン-1-イル)ベンゾエート(35g、99.3mmol)及び中間体22(26.0g、119.2mmol)のTHF(700mL)溶液を室温で20分間撹拌した。次いで、反応物を0℃まで冷却し、NaBH(OAc)3(63.15g、297.96mmol)を添加した。添加後、反応物を室温まで加温した。16時間後、反応物を氷水(1L)に注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、10%NaHCO3(水溶液)(500mL)、及びブライン(500mL)で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最初に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/石油エーテル)によって精製し、MeOHを用いて微粉化し、濾過して、メチル2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエートをオフホワイト固体として得た(38g、70%)。LC-MS(ESI)m/z555.1[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
-イル)ベンゾエートの代わりに中間体29-1を使用して、中間体28の工程5、ルートBに記載の手順に従って調製した。LC-MS(ESI)m/z555.3[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-イソプロピルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
間体12を使用して、中間体26からの工程1に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81-5.74(m,1H),5.04-4.97(m,2H),2.31(s,2H),2.10(d,J=7.6Hz,2H),1.76(s,6H),1.69-1.65(m,1H),0.99(s,6H),0.83(d,J=6.8Hz,6H)。
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((2-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
(R)-4-((4-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)(メチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
まで加温し、3時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体36をオフホワイト固体として得た(60mg、85%)。LC-MS(ESI)m/z429.5[M+H]+。
ミド(99mg、0.32mmol)を添加し、続いてDIPEA(140mg、1.07mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で撹拌した。16時間後、反応物を濃縮し、水で希釈し、9:1のDCM:MeOH(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、EtOAc/Et2Oを用いて微粉化することによって精製して、中間体37(105mg、収率51%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z568.1[M+H]+。
イル)シクロヘキス-1-エン-1-カルボニトリル(中間体38-5)は、中間体26-3の代わりに中間体38-4を使用して、中間体26の工程4に記載の手順に従って調製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.11-2.06(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.93(s,6H),1.35(t,J=6.4Hz,2H),1.18(s,3H),0.90(s,6H)。
ル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾエートの代わりに中間体39-1を使用して、中間体28の工程5、ルートBに記載の手順に従って調製した。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(br s,1H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,2H),3.32-3.25(m,4H),3.03(s,2H),2.45-2.35(m,4H),2.06-2.04(m,2H),1.79(s,6H),1.68(s,2H),1.26(t,J=6.3Hz,2H),1.12(s,3H),0.85(s,6H);LC-MS(ESI)m/z409.5[M+H]+。
ルホニル)フェニル)アミノ)ブタン酸(国際公開第2012017251(A1)号に記載の手順に従って調製)(1.5g、3.01mmol)及びEt3N(0.84mL、6.02mmol)を添加した。15分後、反応物を35℃まで加熱し、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、DCM(100mL)及びMeOH(10mL)で希釈し、10%CH3CO2H(水溶液)(2×20mL)で洗浄した。次いで、有機層を5%NaHCO3(水溶液)(20mL)及び5%NaCl(水溶液)(20mL)で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18、CH3CN/H2O)によって精製し、(R)-4-((4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-オキソ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド(中間体45-1)(686mg、収率37%)を得た。LC/MS(ESI)m/z609.3[M+H]+。
混合物を65~70℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷水(15mL)で希釈し、Et2O(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、Et2O/石油エーテル)によって精製し、中間体48(1g、2工程にわたって収率45%)を茶色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.21(s,1H),5.74(t,J=56.4Hz,1H),2.22-2.19(m,2H),2.18(s,6H),1.93-1.86(m,4H),1.83-1.65(m,4H),1.63-1.56(m,2H)。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((6-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
28の工程1、ルートCに記載の手順に従って調製した。LC-MS(ESI)m/z603.5[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((6-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
し、EtOAc及びEt2Oを用いて微粉化した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(C18、0.1μMのNH4CO3H(水溶液):CH3CN)によって精製し、中間体52(220mg、収率21%)を黄色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z334.3[M+H]+。
ン-1-イル)ベンゾエート(中間体58-1)は、中間体56-2の代わりに中間体48を使用して、中間体56の工程3に記載の手順に従って調製した。LC-MS(ESI)m/z471.3[M+H]+。
(R)-4-((4-(4-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
(R)-4-((4-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)(エチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンゼンスルホンアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-オキシ)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル-オキシ)-N-(4-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル-メチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1エン-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(br s,1H),8.89(d,J=2Hz,1H),8.82(br s,1H),8.33(t,J=5.2Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.17(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.44(br s,1H),6.88(d,J=9.2Hz,1H),6.59-6.56(m,2H),6.02(s,1H),4.74(s,2H),4.63(s,2H),3.32(t,J=5.2Hz,2H),3.15-3.05(m,4H),2.89(s,2H),2.55-2.45(m,2H),2.38-2.28(m,4H),2.25(s,6H),2.08-1.95(br s,4H),1.64(s,2H),1.33-1.25(m,2H),0.84(s,6H);LC-MS(ESI)m/z870.6[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-((2-(2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)エチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
NMR(300MHz,CDCl3)δ10.18(br s,1H),9.21(b
r s,1H),8.99(br s,1H),8.88(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=2.1Hz,1H),8.16(dd,J=9.0,1.8Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.71(d,J=2.1Hz,1H),7.45(t,J=3.0Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.60-6.54(m,2H),6.03(d,J=1.8Hz,1H),3.85(t,J=7.2Hz,2H),3.57(s,2H),3.42-3.36(m,2H),3.10(br s,4H),2.89(s,2H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.58-2.38(m,4H),2.38-2.29(m,4H),2.24(s,6H),2.06-1.95(m,2H),1.77-1.63(m,8H),1.27-1.23(m,2H),0.83(s,6H);LC-MS(ESI)m/z927.6[M+H]+。
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-N-(4-(2-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
NMR(400MHz、DMSO-d6)δ11.60(s、1H)、8.50(br
s、1H)、8.46(s、1H)、7.97(d、J=2.4Hz、1H)、7.75(d、J=8.8Hz、1H)、7.57(d、J=8.8Hz、1H)、7.45(t、J=2.4Hz、1H)、7.38(br s、1H)、6.93(d、J=9.2Hz、1H)、6.69(dd、J=9.4、2.0Hz、1H)、6.34(dd、J=3.2、2.0Hz、1H)、6.28(d、J=2.0Hz、1H)、3.60-3.38(m、10H)、3.16-2.95(m、6H)、2.89(s、2H)、3.38-2.30(m、4H)、2.29(s、6H)、2.05-1.98(m、2H)、1.71-1.66(m、6H)、1.23(t、J=6.4Hz、2H)、0.82(s、6H)、-NHプロトンは1つも観察されなかった。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)LC/MS(ESI)m/z913.5[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-(((7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(br s,1H),8.88(d,J=2.4Hz,1H),8.81(br s,1H),8.37(t,J=4.8Hz,1H),8.21(d,J=2.4Hz,1H),8.17(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.71(d,J=2.8Hz,1H),7.44(t,J=2.8Hz,1H),6.88(d,J=9.6Hz,1H),6.59-6.54(m,2H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),3.64(t,J=4.8Hz,2H),3.56(t,J=5.2Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),3.10(br s,4H),2.89(s,2H),2.70-2.65(m,1H),2.32(br s,4H),2.24(s,6H),2.14-2.09(m,2H),2.01(br s,2H),1.68(t,J=5.2Hz,2H),1.63-1.56(m,6H),1.25(t,J=6.0Hz,2H),0.83(s,6H);LC-MS(ESI)m/z898.4[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-((4-オキサスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)オキシ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-N-(4-(2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エトキシ)-3-ニトロフェニルスルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-
イル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-N-(4-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルメトキシ)-3-ニトロフェニルスルホニル)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((2-(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
Hz,1H),7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.45(t,J=3.0Hz,1H),6.92(d,J=9.3Hz,1H),6.60-6.54(m,2H),6.03-6.01(m,1H),4.03(dd,J=11.5,3.9Hz,2H),3.46-3.38(m,2H),3.27(t,J=6.0Hz,2H),3.12-3.09(m,4H),2.91(s,2H),2.35-2.33(m,4H),2.15(d,J=2.4Hz,6H),2.09-1.95(m,3H),1.77-1.62(m,4H),1.51-1.38(m,2H),1.27(t,J=6.3Hz,2H),0.84(s,6H);LC-MS(ESI)m/z842.4[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-(((7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
5(m,2H),2.41-2.31(m,8H),2.06-1.97(m,4H),1.74(s,6H),1.65(s,2H),1.33-1.22(s,5H),1.10(s,3H),0.82(s,6H)。-NHプロトンは1つも観察されなかった。LC-MS(ESI)m/z869.5[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロへキシル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
,2.4Hz,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.45(t,J=2.8Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),6.59(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.55(dd,J=3.2,2.0Hz,1H),6.02(d,J=2.4Hz,1H),3.89(dd,J=11.8,4.0Hz,2H),3.79-3.72(m,2H),3.55(dd,J=19.6,6.0Hz,2H),3.11-3.09(m,4H),3.00(s,2H),2.36-2.33(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.74(s,6H),1.64(s,2H),1.24(t,J=6.4Hz,2H),1.10(s,3H),0.82(s,6H);LC-MS(ESI)m/z856.5[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
。LC-MS(ESI)m/z853.5[M+H]+。絶対立体化学が任意に割り当てられた。
(S)-2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロへキシル)メチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(2-モルホリノエチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(10mL)、5%NaCl(水溶液)(10mL)で洗浄し、有機層を濃縮した。粗生成物を、HPLC(30:70~1:99の10mMのNH4CO3H(水溶液):CH3CN)によって精製して、実施例22(55mg、収率30%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z839.6[M+H]+
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチルアミノ)-3-ニトロフェニルスルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロへキシル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロへキシル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
-1.72(m,2H),1.66(s,2H),1.49-1.38(m,2H),1.26(t,J=6.4Hz,2H),0.84(s,6H);LC-MS(ESI)m/z874.4[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロへキシル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-(((7-オキサスピロ[3.5]ノナン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-フルオロ-1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-イソプロピルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルオキシ)-4-(4-((2-(3-(1,1-ジフルオロエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-ニトロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)フェニルスルホニル)ベンズアミド
s,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.37(s,1H),6.25(s,1H),3.87-3.83(m,2H),3.33-3.21(m,4H),3.15-3.05(m,4H),2.97(s,2H),2.40-2.25(m,4H),2.04-1.97(m,2H),1.94(s,6H),1.93-1.82(m,1H),1.67-1.57(m,4H),1.53(t,J=18.8Hz,3H),1.30-1.15(m,4H),0.83(s,6H);LC-MS(ESI)m/z888.7[M+H]+。
(S)-N-((4-(((1,4-ジオキサン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((6-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-N-((4-(((4-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)-4-(4-((6-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.53-7.48(m,3H),7.19-7.17(m,1H),6.70(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),6.36(br s,1H),6.26-6.25(m,1H),3.76-3.68(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.09(br s,4H),2.95(br s,2H),2.32-2.32(br s,4H),1.98-1.92(m,4H),1.83-1.58(m,16H),1.45(t,J=5.6Hz,2H),1.10(s,3H);LC-MS(ESI)m/z868.4[M+H]+。
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((6-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((((1r,4r)-4-ヒドロキシ-4-メチルシクロへキシル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
室温まで加温した。48時間後、水(10mL)を添加し、反応混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、HPLC(45:55~1:99の10mMのNH4CO3H(水溶液)/CH3CN)によって精製して、実施例45(4mg、収率4%)を白色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z964.4[M+H]+。
(R)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イルアミノ)-3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((5,5-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イルアミノ)-3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
2H),1.86(s,2H),1.81(s,6H),1.71-1.61(m,1H),1.30(t,J=6.4Hz,2H),1.13(s,3H),0.86(s,6H)。-NHプロトンは1つも観察されなかった。LC-MS(ESI)m/z944.6[M+H]+。
(R)-4-(4-((5,5-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-(4-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イルアミノ)-3-(トリフルオロメチルスルホニル)フェニルスルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
CM/MeOH(3×35mL)で抽出し、濃縮した。粗化合物を、HPLC(50:50~0:100の10mMのNH4CO3H(水溶液)/CH3CN)によって精製して、実施例49を白色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z932.6[M+H]+
(R)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例51-1)は、中間体41及び中間体35を使用して、基本手順Bに従って調製した。LC-MS(ESIm/z1225.9[M+2H]+
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
58.8[M+H]+。
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-(トリフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-エチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-モルホリノ-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
.10-2.90(m,2H),2.55-2.10(m,10H),2.10-2.01(m,3H),1.99(s,6H),1.90-1.80(m,1H),1.71(s,2H),1.30-1.21(m,2H),0.86(s,6H)。-NHプロトンは1つも観察されなかった。LC-MS(ESI)m/z893.6[M+H]+。
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/DCM)によって精製して、実施例60(30mg、収率29%)をオフホワイト色固体として得た。LC-MS(ESI)m/z968.2[M+H]+。
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((1-(フェニルチオ)-4-(ピペラジン-1-イル)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
2.50(m,2H),2.40-2.23(m,8H),2.10-1.83(m,9H),1.67(s,3H),1.23(t,J=6.4Hz,2H),0.82(s,6H);LC-MS(ESI)m/z979.4[M+H]+。
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5,5-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((6-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)スピロ[3.5]ノン-6-エン-7-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((4,4-ジメチル-2-(3-メチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド(実施例69-1)は、中間体42及び中間体59を使用して、基本手順Bに従って調製した。LC-MS(ESI)m/z631.6[M+2H]+
(R)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-((4-(エチル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-N-((4-((4-((2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)(エチル)アミノ)-1-(フェニルチオ)ブタン-2-イル)アミノ)-3-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)スルホニル)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ベンズアミド
2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-クロロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)シクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3-ニトロ-4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)フェニル)スルホニル)ベンズアミド
(R)-2-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)オキシ)-4-(4-((2-(3-(ジフルオロメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-4,4-ジメチルシクロヘキス-1-エン-1-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-N-((4-(((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)スルホニル)ベンズアミド
実施例74~97は、図3、図4A、及び図4Bに示される化学名及び構造を有し、本明細書に記載の方法に従って調製される。同様の結果が得られる。
Bcl-2タンパク質ファミリー結合アッセイ
Bcl-2タンパク質Bcl-2及びBcl-XLへの結合を、Bcl2scan(商標)プラットフォームを使用して評価した:BL21株由来の大腸菌宿主においてBCL2タンパク質を示すT7ファージ株を、24ウェルブロックで並行して増殖させた。大腸菌を対数期まで増殖させ、凍結ストックしておいたT7ファージに感染させ(感染多重度=0.4)、32℃で振盪しながら溶解までインキュベートした(90~150分)。溶菌液を遠心分離し(5,000×g)、濾過して(0.2μm)、細胞残屑を除去した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化BIMペプチドリガンドで室温で30分間処理して、BCL2アッセイの親和性樹脂を作製した。リガンドビーズを過剰なビオチンでブロッキングし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween20、1mMのDTT)で洗浄することで、結合していないリガンドを除去し、非特異的なファージ結合を低減した。BCL2タンパク質と、リガンド親和性ビーズと、1x結合緩衝液(20%SeaBlock、0.17x PBS、0.05%Tween20、6mMのDTT)中の試験化合物とを組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。試験化合物を、100%DMSO中100Xストックとして調製した。Kdは、DMSO対照を1点含む、11点の化合物3倍希釈系列を使用して求めた。Kd測定のための全ての化合物は、超音波伝播(acoustic transfer)によって100%DMSO中に分散させた。次いで、DMSOの最終濃度が0.9
%になるよう化合物をアッセイにおいて直接希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン384ウェルプレートで実施した。それぞれ0.02mLの最終体積とした。アッセイプレートを室温で1時間振盪しながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1x PBS、0.05%Tween20)で洗浄した。次いで、ビーズを溶出緩衝液(1xPBS、0.05%Tween20、2μMの非ビオチン化親和性リガンド)に再懸濁し、室温で30分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のBCL2濃度をqPCRにより測定した。結合定数(Kd)は、ヒルの式を使用して標準的な用量反応曲線を用いて計算した:
曲線は、レーベンバーグ・マーカート法によるアルゴリズムで非線形最小二乗法を使用してあてはめた。結果を表1に示す。
Bcl-2/Bcl-XLホモジニアス時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence、HTRF)アッセイ
Bcl-2タンパク質Bcl-2及びBcl-XLへの結合も、HTRFアッセイを使用して評価した。バックグラウンド:FAM-Bak/Badは、Bcl-2タンパク質ファミリーの表面ポケットに結合する。この結合は、GSTタグ付きのBclタンパク質を使用して、抗GST-TbとFAMペプチドとの間のHTRFシグナルによって監視することができる。アッセイ条件:Bcl-2:4nMのBcl-2、100nMのFAM
-Bakペプチド、Bcl-XL:3nMのBcl-XL、20mMのKリン酸塩(pH7.5)中40nMのFAM-Badペプチド、50mMのNaCl、1mMのEDTA、0.005%Triton X-100、及び1%DMSO(終濃度)。アッセイ手順:化合物を、10回用量のIC50モード、単一検体で、10μM又は1μMで開始する3倍段階希釈を用いて試験した。超音波法(Acoustic technology)を使用して、化合物
原液をタンパク質溶液に添加した。次いで、化合物を、室温で10分間タンパク質と共にインキュベートした。それぞれのFAM標識ペプチドを添加し、更に10分間インキュベートした後、抗GST-Tbを添加した。室温で60分後、HTRF蛍光信号比を測定した。曲線のあてはめは、GraphPad Prism 4(ヒル勾配の4パラメータ)で「シグモイド型用量反応(可変勾配)」により実施した。結果を表2に示す。
RS4;11及びNCI-H1963細胞増殖アッセイ
細胞増殖は、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viabilityアッセイを使用して測定した。このアッセイは、血清を添加した培地で培養された細胞への単一の試薬(CellTiter-Glo(登録商標)試薬)の直接の添加を含んだ。RS4;11(ATC、CRL-1873)細胞を、ATCC推奨に従って培養し、ウェル当たり50,000個の細胞を播種した。NCI-H1963細胞(ATCC、CRL-5982)を、ATCC推奨に従って培養し、ウェル当たり12,000個の細胞を播種した。
る曲線(1:3希釈)を用いて、化合物を各プレート上で2連で試験した。化合物処理液(1.0μL)を化合物希釈プレートから細胞プレートに添加した最高化合物濃度は10μM(最終)とし、DMSOの終濃度は0.1%とした。次いで、プレートを37℃、5%CO2でインキュベートした。RS4;11の化合物処理の48時間後又はNCI-H1963の化合物処理の72時間後、細胞プレートを室温で約30分間平衡化した。等量のCellTiter-Glo(登録商標)試薬(40μL)を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカーで2分間混合して細胞溶解を誘導し、次いで、室温で10分間インキュベートして発光シグナルを安定化させた。CellTiter-Gloプロトコルに従ってEnvisionプレートリーダーを使用して、発光を記録した。各化合物のIC50を、非線形回帰分析によってGraphPad Prismを使用して計算した。IC50値を表3に示す。
モック及びHIV-1(IIIB株)に屈曲した(Inflected)CD4細胞におけるカ
スパーゼ放出の測定
RosetteSepヒトCD4+T cell enrichment cocktail(Stemcell Technologies)又はEasySepヒトCD4+T細胞単離キット(Stemcell Technologies)を製造業者のプロトコルに従って使用して、ネガティブセレクションによって初代CD4 T細胞を精製した。初代CD4 T細胞を単離し、50IU/mLのIL-2及び1μg/mLのフィトヘムアグルチニン(PHA)で48時間活性化した。次いで、細胞を6μg/mLのポリブレン(Sigma-Aldrich)と共にHIV-1IIIb(NIH AIDS試薬プログラム)ウイルスストックに3~6時間感染させ、洗浄し、完全なRPMI及びIL-2に48時間再懸濁した。細胞を、100μM及び300μMのDMSO原液又はDMSOの化合物で処理した。細胞死は、IncuCyteシステム(Essen BioScience)及びIncuCyteカスパーゼ3/7グリーンアポトーシスアッセイ試薬(カタログ番号4440、Essen BioScience)を使用して測定した。データの分析は、IncuCyte Zoomソフトウェア(2018A)を使用して行った。GraphPad Prismを使用して統計分析を実施した。結果を標準誤差(SE)として示す。曲線分析下の面積の倍率変化を、t検定によって多重比較した。0.05未満のp値は、統計的に有意であると考えられた。このアッセイの結果は図5にまとめられており、実施例34及び36がHIV感染細胞とモック感染細胞との殺傷において選択性を呈することを示す。
Claims (42)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群より選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、そ
れらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、X-R3A、
からなる群から選択され、
R3Aは、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリールであり、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7であり、
Alk1は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
nは、0及び1から選択され、
X1は、-NH-であり、
Xは、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から選択される]。 - R1が-CH2F又は-CF3である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が-CHF2である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が-CH2F、-CHF2または-CF3ではない、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- mが1、2または3である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 各R2が、独立して、非置換のC1~C6アルキルである、又は一方のR2が、置換のC1~C6アルキルであり、任意の他方のR2が、存在する場合、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- mが2であり、各R2が非置換のメチルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 2つのR2基が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、置換若しくは
非置換のC3~C6シクロアルキル、非置換のシクロプロピル、又は置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成する、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - mが0である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4がNO2、シアノ、ハロゲン、S(O)R6、SO2R6、非置換のC1~C6ハロアルキル、又は-CF3である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6が、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、又は-CF3である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Alk1が、非置換の-(CH2)1~4-*であり、「*」は、R7への結合点を表し、Alk1が、
から選択され、Alk1が、置換された
であり、「*」は、R7への結合点を表し、又はAlk1が、
から選択され、nが0又は1であり、R7が、置換若しくは非置換の一置換アミン基、置換若しくは非置換のN-カルバミル、置換若しくは非置換のC-アミド、置換若しくは非置換のN-アミド、置換若しくは非置換の二置換アミン基、置換若しくは非置換のC3~C10シクロアルキル、置換若しくは非置換のC6~C10スピロシクロアルキル、置換若しくは非置換の3~10員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の6~10員スピロヘテロシクリル、置換若しくは非置換のヒドロキシ、又は置換若しくは非置換のアミノである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7が、非置換のC1~C6アルキル、非置換のC1~C6アルコキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、及び-SO2-(非置換のC1~C6アルキル)から独立して選択された、1つ又は2つの置換基で置換されている、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、又はこれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
- 癌又は腫瘍を治療するための医薬組成物であって、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物を含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌(口腔癌を含む)、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、医薬組成物。
- 対象におけるBcl-2の活性を阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物を含み、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌(口腔癌を含む)、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、医薬組成物。
- 癌又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物の使用であって、前記癌又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌(口腔癌を含む)、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される、使用。
- 悪性増殖又は腫瘍の複製を阻害する薬剤の製造における、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、頭部及び頸部癌(口腔癌を含む)、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。
- 悪性増殖又は腫瘍を治療する薬剤の製造における、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物の使用であって、前記悪性増殖又は前記腫瘍は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞又はB細胞由来のリンパ系悪性疾患、黒色腫、骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキン
リンパ腫、頭部及び頸部癌(口腔癌を含む)、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌、真性多血症、甲状腺癌、子宮内膜癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、精巣癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫瘍、及びウィルムス腫瘍から選択される癌によるものである、使用。 - HIV感染症を寛解若しくは治療、HIV感染細胞集団を低減、又はHIV感染症の再発を低減するための医薬組成物であって、有効量の請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- HIV感染症を治療する薬剤の調製における、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
- HIV感染症の再発を低減する薬剤の調製における、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
- HIV感染細胞集団を低減する薬剤の調製における、請求項1~27のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項28に記載の医薬組成物、及び有効量のHIV潜伏感染再活性化剤又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記細胞が、CD4+T細胞である、請求項37に記載の使用。
- 前記HIV潜伏感染再活性化剤が、プロテインキナーゼCアゴニスト、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、HDAC阻害剤、ホルボールエステル、及びブロモドメイン阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項35~38のいずれか一項に記載の使用。
- 前記HIV潜伏感染再活性化剤が、インゲノール、ロスタチン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、AMP-224、AMP-514、PDR001、REGN2810、MEDI0680、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559、BGB-A317、ボリノスタット、パノビノスタット、バルプロ酸、ロミデプシン、プロストラチン、ホルボール12-ミリステート-13-アセテート、ブリオスタチン-1、(S)-tert-ブチル2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセテート、JQ1、I-BET762、OTX015、I-BET151、CPI203、PFI-1、MS436、CPI-0610、RVX2135、FT-1101、BAY1238097、INCB054329、TEN-010、GSK2820151、ZEN003694、BAY-299、BMS-986158、ABBV-075、及びGS-5829、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項39に記載の使用。
- 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、融合/侵入阻害剤、インテグラーゼ阻害剤(INSTI)、HIVワクチン、HIVその他の抗レトロウイルス療法化合物、及びこれらの組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される1つ以上の試剤の使用を更に含む、請求項35~40のいずれか一項に記載の使用。
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、水素、ハロゲン、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、置換又は非置換のC3~C6シクロアルキル、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン、及び非置換のジ-C1~C6アルキルアミンからなる群より選択され、
各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、又は、
mが2若しくは3である場合、各R2は、ハロゲン、置換若しくは非置換のC1~C6アルキル、置換若しくは非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、若しくは2つのR2基は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって置換若しくは非置換のC3~C6シクロアルキル若しくは置換若しくは非置換の3~6員ヘテロシクリルを形成し、
R3は、水素又はハロゲンから選択され、
R4は、NO2、S(O)R6、SO2R6、ハロゲン、シアノ、及び非置換C1~C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、-X1-(Alk1)n-R7及び-X2(CHR8)-(Alk2)p-X3-R9からなる群から選択され、
Alk1及びAlk2は、非置換のC1~C4アルキレン、並びにフルオロ、クロロ、非置換のC1~C3アルキル、及び非置換のC1~C3ハロアルキルから独立して選択される1、2、若しくは3つの置換基で置換されたC1~C4アルキレンから独立して選択され、
R6は、置換又は非置換のC1~C6アルキル、置換又は非置換のC1~C6ハロアルキル、及び置換又は非置換のC3~C6シクロアルキルからなる群から選択され、
R7は、置換又は非置換のC1~C6アルコキシ、置換又は非置換のC3~C10シクロアルキル、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アミノ、置換又は非置換の一置換アミン基、置換又は非置換の二置換アミン基、置換又は非置換のN-カルバミル、置換又は非置換のC-アミド、及び置換又は非置換のN-アミドから選択され、
R8は、置換又は非置換の3~10員ヘテロシクリル(C1~C6アルキル)、置換又は非置換のジ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)、及び置換又は非置換のモノ-C1~C6アルキルアミン(C1~C6アルキル)から選択され、
R9は、置換又は非置換の5~10員ヘテロアリール及び置換又は非置換のC6~C1
0アリールから選択され、
mは、0、1、2、又は3であり、
n及びpは、0及び1から独立して選択され、
X1、X2及びX3は、-O-、-S-、及び-NH-からなる群から独立して選択される]。
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