JP5746172B2 - ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤としての三環式複素環化合物 - Google Patents
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Description
p110δの活性を調節することができる化合物は、癌、ならびに免疫および炎症性疾患の治療において大きな将来性を有する。
式中、
WはO、N−H、N−(炭素数1〜10のアルキル)またはSであり;
Xは各々独立にCHまたはNであり;
R1は5〜7員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、NまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R2は(LQ)mYであり;
Lは各々独立に直接結合、炭素数1〜10のアルキレン、炭素数2〜10のアルケニレン、炭素数2〜10のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数3〜10のシクロアルキレンであり;
Qは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−O−、−NR3−、−C(O)−、−C(O)NR3−、−SO2−、−SO2−NR3−、−N−C(O)−NR3−、−N−SO2−NR3、ハロゲン、−C(ハロゲン)a(R3 (2−a))−、−NR4R5−または−C(O)NR4R5であって、ここでR4およびR5はそれらが結合する窒素と共に5〜7員複素環リンカーを形成し;
mは0〜5であり;
YはH,炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数2〜10のアルキニル、アリール、炭素数3〜10のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−OR3、−N(R3)2、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)2、−N(R3)2、−SO2−R3、−SO2−N(R3)2、−N−C(O)−N(R3)2、−N−SO2−N(R3)2、ハロゲン、−C(ハロゲン)bR3 (3−b)、−CN、−NR4R5−または−C(O)NR4R5であって、ここでR4およびR5はそれらが結合する窒素と共に5〜7員複素環を形成し;
bは1〜3であり;
aは1または2であり;かつ
R3は各々独立にH、炭素数1〜10のアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
である。
である。
アルゴン雰囲気下、2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、1(3.026g、21.8mmol)および炭酸ナトリウム(2.511g、23.7mmol)を無水エタノール(11.5mL)中に溶解した。次にエチル−2−メルカプト酢酸(Ethyl−2−meracaptacetate)(3.1mL、28.3mmol)を加え、該反応混合物を還流させながら4時間35分間加熱した。次いで該反応液を室温まで冷やし、水(140mL)を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し(2x15mL)、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、2(4.435g、20mmol、92%)を橙色の固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、化合物2(518mg、2.33mmol)および尿素(1.143g、19.0mmol)を合わせ、190℃で撹拌下2.5時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ1M NaOH(10mL)を加え;次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。濾液を1M HClで酸性にすると、沈殿物が生じた;次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、3を橙色/褐色固体として供給した(125mg、0.574mmol、25%)。
化合物3(15.2mg、0.070mmol)およびPCl5(592.2mg、2.84mmol)にアルゴン雰囲気下、POCl3(2mL)を加え、得られた反応混合物を還流させながら26時間加熱した。次に、POCl3を真空下で除去して固形残渣を生成し、これを砕いた氷(4g)に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をCHCl3で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して4を生成した(3.8mg、0.015mmol、21%)。
メタノール(1.5mL)中の4(34.3mg、0.14mmol)にモルホリン(25μL、0.29mmol)を滴下し、得られた反応液を1時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をCH2Cl2に溶解し、真空下で濃縮して5を薄褐色固体として供給した(30.1mg、0.098mmol、73%)。
アルゴン雰囲気下、化合物5(14.97mg、0.049mmol)、インドール−4−ボロン酸(8.70mg、0.054mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.81mg、0.0026mmol)および炭酸水素ナトリウム(12.50mg、0.15mmol)の混合物にエタノール(0.75mL)、次いでトルエン(1.25mL)を加え、その後、水(0.35mL)を加えた。該反応液を電子レンジ中で120℃(300W)にて1時間加熱した。その後、該反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜1:99 MeOH/CH2Cl2)し、A(1mg、0.0026mol、5%)を白色固体として供給した。
2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、1(4.00g、28.9mmol)、Cs2CO3(28.2g、86.6mmol)およびエチルグリコレート(3mL、31.7mmol)をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水NMPを加え、懸濁液を75℃で20時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水(200mL)およびEt2O(3x100mL)を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄(3x15mL)し、その後乾燥して(MgSO4)、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 15〜40% EtOAc/Hex)し、2(2.41g、11.7mmol、40%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下、0℃にて、化合物2(1.189g、5.77mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に、クロロスルホニルイソシアネート(0.55mL、6.34mmol)を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、4時間後、これを真空下で濃縮した。水(20mL)を加え、懸濁液を、70℃に加熱しながら10分間強く撹拌した[MS分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された]。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物(0.87g)を水(61mL)に懸濁し、NaOH(3.15g)を加えた。1時間の撹拌後、LCMS分析により、反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、3(460mg、2.3mmol、40%)を白色固体として供給した。
化合物3(0.14g、0.70mmol)およびPCl5(2.4g、2.84mmol)に、アルゴン雰囲気下、POCl3(8mL)を加え、得られた反応混合物を還流させながら20時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷(200mL)上に強く撹拌しながら注いだ。水相をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。次に、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、4(66mg、0.28mmol、40%)をオフホワイトの固体として生成した。
4(64mg、0.27mmol)の無水メタノール溶液(10mL)にモルホリン(55μL、0.62mmol)を滴下し、得られた反応液を2時間室温で撹拌した。次に、得られた沈殿物を濾過し、水、その後5:1 メタノール/水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して5(50mg、0.17mmol、64%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、化合物5(25mg、0.086mmol)、インドール−4−ボロン酸(15.2mg、0.095mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3mg、0.004mmol)および炭酸水素ナトリウム(22mg、0.26mmol)の混合物に、エタノール(1mL)、次いでトルエン(1.6mL)、さらに水(0.5mL)を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で120℃(300W)にて45分間加熱し、次いで室温まで冷却し;その後、該混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 30〜60% EtOAc/Hex)することにより、B(24.5mg、0.067mol、77%)をオフホワイトの固体として供給した。
2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、1(3.026g、21.8mmol)および炭酸ナトリウム(2.511g、23.7mmol)を無水エタノール(11.5mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。その後、エチル−2−メルカプト酢酸(Ethyl−2−meracaptacetate)(3.1mL、28.3mmol)を加え、該反応混合物を還流させながら4.5時間加熱した。次いで該反応混合物を室温まで冷やし、水(140mL)を加えたところ、この時点で沈殿が形成され、その後、得られた反応混合物をさらに30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し(2x15mL)、得られた残渣を回収し、真空乾燥し、2(4.435g、20mmol、92%)を橙色の固体として供給した。
化合物2(518mg、2.33mmol)および尿素(1.143g、19.0mmol)を合わせ、190℃で撹拌下2.5時間加熱した。その後反応混合物を冷却し、該混合物を加温しつつ1M NaOH(10mL)を加え;次いで得られた混合物を撹拌し、濾過した。水層を1M HClで酸性にすると、沈殿物が生じた;次いで該混合物を濾過し、回収された固体を真空乾燥し、3を橙色/褐色固体として供給した(125mg、0.574mmol、25%)。
化合物3(15.2mg、0.070mmol)およびPCl5(592mg、2.84mmol)にアルゴン雰囲気下、POCl3(2mL)を加え、得られた反応混合物を還流させながら26時間加熱した。次に、POCl3を真空下で除去して固形残渣を供給し、これを砕いた氷(50g)に撹拌しながらゆっくりと加えた。次いで水相をCHCl3で抽出し、層を分離して、有機相を水で洗い、全ての残留リン酸を除去した。次いで有機層を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して4を生成した(3.8mg、0.015mmol、21%)。
無水メタノール(1.5mL)中の化合物4(34.3mg、0.14mmol)にモルホリン(25μL、0.29mmol)を滴下し、得られた混合物を1時間室温で撹拌した。その後、該混合物を濾過し、水、次いでメタノールで洗浄し、残った固体をCH2Cl2に溶解し、真空下で濃縮して5を薄褐色固体として供給した(30.1mg、0.098mmol、73%)。
化合物5(16.0mg、0.052mmol)、7−アザインドール−4−ボロン酸ピナコールエステル(14.3mg、0.058mmol)、炭酸水素ナトリウム(13.5mg、0.16mmol)およびジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.2mg、0.0031mmol)の混合物にトルエン(1.25mL)、次いでエタノール(0.75mL)、そして蒸留水(0.35mL)を加えた。次に、該反応混合物を電子レンジ中で120℃(300W)にて1時間加熱し、その後室温まで冷却し;該混合物をCH2Cl2(40mL)と水(40mL)との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 70〜90% EtOAc/Hex)し、C(4.81mg、0.012mmol、24%)を薄緑色固体として供給した。
2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、1(4.00g、28.9mmol)、Cs2CO3(28.2g、86.6mmol)およびエチルグリコレート(3mL、31.7mmol)をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水NMPを加え、懸濁液を75℃で20時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水(200mL)およびEt2O(3x100mL)を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄(3x15mL)し、その後乾燥して(MgSO4)、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 15〜40% EtOAc/Hex)し、2(2.41g、11.7mmol、40%)を白色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下、0℃にて、化合物2(1.189g、5.77mmol)のCH2Cl2溶液(20mL)に、クロロスルホニルイソシアネート(0.55mL、6.34mmol)を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、4時間後、これを真空下で濃縮した。水(20mL)を加え、懸濁液を、70℃に加熱しながら10分間強く撹拌した。続いて、該混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄した。得られた固形物(0.87g)を水(61mL)に懸濁し、NaOH(3.15g)を加えた。1時間の撹拌後、LCMS分析により、前記反応が完了したことが確認された。その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、3(460mg、2.3mmol、40%)を白色固体として供給した。
化合物3(0.14g、0.70mmol)およびPCl5(2.4g、2.84mmol)に、アルゴン雰囲気下、POCl3(8mL)を加え、得られた反応混合物を還流させながら20時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷(200mL)上に強く撹拌しながら注いだ。水相をCH2Cl2(3x50mL)で抽出した。その後、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、4(66mg、0.28mmol、40%)をオフホワイトの固体として生成した。
4(64mg、0.27mmol)の無水メタノール溶液(10mL)にモルホリン(55μL、0.62mmol)を滴下し、得られた反応液を2時間室温で撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、水、次いで5:1 メタノール/水の混合物で洗浄し、残った固体を真空下で乾燥して5(50mg、0.17mmol、64%)を白色固体として供給した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.63 (dd, J=5.0, 2.0Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=7.5, 2.0Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=7.5, 5.0Hz, 1 H), 4.10-4.23 (m, 4H), 3.86-3.91 (m, 4H). MS (ES+) 291 (100%, [M+H]+).
アルゴン雰囲気下、化合物5(20mg、0.069mmol)、7−アザインドール−4−ボロン酸ピナコールエステル(18.5mg、0.076mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.4mg、0.003mmol)および炭酸水素ナトリウム(17.4mg、0.21mmol)の混合物に、エタノール(1mL)、次いでトルエン(1.6mL)、そして水(0.5mL)を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で120℃(300W)にて1時間加熱し、その後室温まで冷却し;該混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 30〜90% EtOAc/Hex)し、D(20mg、0.054mol、78%)をオフホワイトの固体として供給した。
5−ブロモ−2−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル、1(4.802g、22.08mmol)、Cs2CO3(21.6g、66.2mmol)およびエチルグリコレート(2.3mL、24.3mmol)をアルゴン雰囲気下、フラスコ内に入れた。無水NMP(50mL)を加え、懸濁液を75℃で20時間、強く撹拌しながら加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、その後、水(200mL)およびEt2O(3x100mL)を加えた。有機層を合わせ、水で洗浄(3x15mL)し、その後乾燥して(MgSO4)、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 15〜25% EtOAc/Hex)し、2(1.701g、5.97mmol、27%)を黄色固体として生成した。
アルゴン雰囲気下、0℃にて、化合物2(1.701g、5.97mmol)のCH2Cl2溶液(70mL)に、クロロスルホニルイソシアネート(0.62mL、7.16mmol)を滴下した。該反応混合物を室温まで昇温させ、2.5時間後、これを真空下で濃縮した。水(140mL)を加え、懸濁液を、70℃に加熱しながら1時間強く撹拌した[MS分析により、尿素中間体の形成が完全であることが示された]。続いて、該混合物を室温まで冷却し、その後、NaOH(5.6g[これにより1M溶液が生成する])を加えた。25分後、黄/白色沈殿が形成された。1M HClを該懸濁物に加えてpHを5にし、その後、該混合物を濾過し、水で洗浄し、3(1.418g、5.03mmol、84%)を黄色固体として供給した。
化合物3(0.615g、2.18mmol)およびPCl5(7.2g、34.6mmol)に、アルゴン雰囲気下、POCl3(24mL)を加え、得られた反応混合物を還流させながら24時間加熱した。次いで該混合物を室温まで冷却し、砕いた氷(400mL)上に強く撹拌しながら注いだ。水相をCH2Cl2(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮して、4および不純物の1:1混合物(0.532g)をオフホワイトの固体として生成し、これを次の工程で直接用いた。
4(532mg)の無水メタノール溶液(25mL)にモルホリン(321μL、3.7mmol)を滴下し、得られた反応液を1時間室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して5(251mg、0.68mmol、31%、2工程)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、化合物5(8mg、0.022mmol)、インドール−4−ボロン酸(10.5mg、0.065mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.5mg、0.002mmol)および炭酸水素ナトリウム(8mg、0.097mmol)の混合物に、エタノール(1mL)、次いでトルエン(1.6mL)、さらに水(0.5mL)を加えた。該反応混合物を電子レンジ内で120℃(300W)にて1時間加熱し、次いで室温まで冷却し;その後、該混合物をCH2Cl2と水との間で分配し、有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 20〜40% EtOAc/Hex)することにより、E(2.7mg、0.005mol、25%)を黄色固体として供給した。
0℃において、N−メチルピペラジン(3mL、27mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、塩化アクリロイル(879mL、10.8mmol)をアルゴン雰囲気下で滴下した。2時間後、水(20mL)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し(2x10mL)、乾燥し(MgSO4)、その後真空下で濃縮して、6(463mg、3mmol、28%)を、さらなる精製が不要な薄黄色油状物として生成した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに5(上記実施例Eの通り、50mg、0.14mmol)、6(20.9mg、0.14mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.9mg、0.004mmol)、XPhos(3.9mg、0.008mmol)およびNaOAc(33mg、0.41mmol)を入れ、さらに無水DMF(4mL)を加えた。蓋を密閉し、チューブを110℃まで16時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈した。有機層を水で洗浄し(2x20mL);その後、水層を合わせたものをCH2Cl2(3x60mL)で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 2〜6% MeOH/CH2Cl2)し、7(44mg、0.10mol、71%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに7(20mg、0.045mmol)、インドール−4−ボロン酸(18mg、0.11mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.3mg、0.009mmol)およびNa2CO3(9.6mg、0.09mmol)を入れ、さらにジオキサン(2mL)および水(0.8mL)を加えた。蓋を密閉し、チューブを88℃で20時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(30mL)および50%食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 2〜5% MeOH/CH2Cl2)し、F(6.8mg、0.013mol、29%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに5(上記実施例Eの通り、50mg、0.14mmol)、ジメチルアクリルアミド(6、14mL、0.14mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.8mg、0.004mmol)、XPhos(3.9mg、0.008mmol)およびNaOAc(33mg、0.41mmol)を入れ、さらに無水DMF(3.5mL)を加えた。蓋を密閉し、チューブを110℃まで16時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈した。有機層を50%食塩水(3x10mL)で洗浄し、その後、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 50〜100% EtOAc/Hex、その後1%MeOH)し、7(44mg、0.11mol、84%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに7(30mg、0.077mmol)、インドール−4−ボロン酸(31mg、0.19mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(13.6mg、0.02mmol)およびNa2CO3(24.4mg、0.23mmol)を入れ、さらにジオキサン(3mL)および水(1.2mL)を加えた。蓋を密閉し、チューブを88℃で20時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(30mL)および50%食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x5mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜3% MeOH/CH2Cl2)し、G(6.9mg、0.015mol、19%)をオフホワイトの固体として供給した。
(E)−3−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−8−イル)−N,N−ジメチルアクリルアミド(7、上記実施例Gの通り)(13mg、0.034mmol)のTHF溶液(1.5mL)に、H2O(0.5mL)、次いでNaIO4(22mg、0.10mmol)、およびOsO4の溶液(2.5% wt/v、tBuOH中;9mL、0.0009mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。2日間室温で撹拌後、EtOAc(25mL)およびチオ硫酸ナトリウム(0.1M、5mL)を加えた。有機層を分離し、食塩水(3mL)で洗浄し、その後乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 5〜20% EtOAc/CH2Cl2)し、8(8mg、0.025mmol、74%)を白色固体として供給した。
8(7.8mg、0.024mmol)の無水DMF懸濁液(2.5mL)に、ジメチルアミン(2M、MeOH中;24mL、0.049mmol)の溶液、次いでNaBH(OAc)3(8mg、0.037mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。室温で23時間撹拌後、さらなる量のジメチルアミン(2M、MeOH中;35mL、0.071mmol)およびNaBH(OAc)3(6mg、0.028mmol)を加えた。3日後、反応液を真空下で濃縮した。EtOAc(40mL)および50%飽和食塩水(5mL)を加え、有機層を分離し、水層をEtOAc(2x15mL)で再抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜6% MeOH/CH2Cl2)し、9(5mg、0.014mol、60%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに9(5mg、0.014mmol)、インドール−4−ボロン酸(5.8mg、0.036mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(2.0mg、0.0029mmol)およびNa2CO3(3.1mg、0.029mmol)を入れ、さらにジオキサン(2mL)および水(0.8mL)を加えた。蓋を密閉し、チューブを88℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(35mL)および50%飽和食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 2〜5% MeOH/CH2Cl2)し、H(2mg、0.005mmol、32%)をオフホワイトの固体として供給した。
無水DMF(6.3mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(19.7mg、0.062mmol)に、ピペリジン(12.2μL、0.14mmol)、次いでNaBH(OAc)3(20.05mg、0.095mmol)を加え、該反応液を5時間撹拌した。その後、NaBH3CN(5.8mg、0.092mmol)を加え、反応液をさらに48時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、EtOAc(50mL)を50%飽和食塩水(50mL)とともに加え、層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜6:94 MeOH/CH2Cl2)し、10(12.9mg、0.033mmol、54%)を白色固体として供給した。
インドール−4−ボロン酸(13.4mg、0.083mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.60mg、0.0065mmol)および炭酸ナトリウム(7.22mg、0.068mmol)に、ジオキサン/水(2mL/0.8mL)に溶解した化合物10(12.9mg、0.033mmol)を加えた。該反応液を密閉チューブ内で88℃にて16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、その後EtOAc/水(30mL/5mL)間で該反応液を分配し、層を分離し、EtOAc(3x10mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜6:94 MeOH/CH2Cl2)し、I(4mg、0.0085mol、26%)を白色固体として生成した。
無水CH2Cl2(6.6mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(19.13mg、0.060mmol)に、N−メチルピペラジン(13.3μL、0.12mmol)、次いでNaBH3CN(4.6mg、0.073mmol)を加え、該反応混合物を21時間撹拌した。その後、NaBH(OAc)3(11.3mg、0.053mmol)を加え、該反応混合物をさらに6.5時間撹拌した。EtOAc(50mL)を50%飽和食塩水(50mL)とともに加え;層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜1:9 MeOH/CH2Cl2)し、11(8.48mg、0.021mmol、35%)を白色固体として供給した。
インドール−4−ボロン酸(14.1mg、0.088mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.77mg、0.0068mmol)および炭酸ナトリウム(7.47mg、0.070mmol)に、ジオキサン/水(2mL/0.8mL)に溶解した化合物11(13.1mg、0.032mmol)を加えた。次に、得られた反応混合物を密閉チューブ内で88℃にて16時間加熱した。その後、該混合物を室温まで冷却し、EtOAc/水(30mL/5mL)間で分配し;次に層を分離し、EtOAc(2x10mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜1:9 MeOH/CH2Cl2)し、J(3.97mg、0.0082mol、25%)を白色固体として供給した。
無水DMF(3mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(19.7mg、0.062mmol)に、モルホリン(11μL、0.13mmol)、次いでNaBH(OAc)3(20mg、0.095mmol)をアルゴン雰囲気下で加え、該反応混合物を3日間撹拌した。その後NaBH3CN(5mg、0.07mmol)を加え、該反応混合物をさらに5時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、EtOAc(40mL)を50%飽和食塩水(5mL)とともに加え、生じた層を分離し、EtOAc(2x15mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜2.5% MeOH/CH2Cl2)し、12(15mg、0.038mmol、61%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物12(15mg、0.038mmol)、インドール−4−ボロン酸(15.5mg、0.1mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5.4mg、0.008mmol)およびNa2CO3(8.2mg、0.077mmol)を入れ、さらにジオキサン(2mL)および水(0.8mL)を加えた。前記チューブを88℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(35mL)および50%飽和食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜3% MeOH/CH2Cl2)し、K(6.7mg、0.014mmol、37%)をオフホワイトの固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、無水CH2Cl2(5mL)、MeOH(2mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(23mg、0.072mmol)に、3Å分子ふるい、(2−メトキシエチル)メチルアミン(12μL、0.11mmol)、次いでNaBH(OAc)3(46mg、0.22mmol)およびNaBH3CN(4.5mg、0.07mmol)を加えた。18時間後、反応混合物を濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。その後、50%飽和食塩水(5mL)を濾液に加え、層を分離し、CH2Cl2、次いでEtOAcにより抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜4% MeOH/CH2Cl2)し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー(SCX−3、MeOH−MeOH中の0.5M NH3)で精製して、13(11mg、0.028mmol、39%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物13(11mg、0.028mmol)、インドール−4−ボロン酸(11.3mg、0.07mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4mg、0.006mmol)およびNa2CO3(6mg、0.056mmol)を入れ、さらにジオキサン(2mL)および水(0.8mL)を加えた。前記チューブを88℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(35mL)および50%飽和食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜3% MeOH/CH2Cl2)し、L(4.5mg、0.01mmol、34%)をオフホワイトの固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物5(上記実施例Eの通り、20mg、0.054mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg、0.0016mmol)、±BINAP(2mg、0.0032mmol)およびCs2CO3(26mg、0.081mmol)を入れ、その後無水トルエン(2mL)およびモルホリン(5.7mL、0.065mmol)を加えた。前記チューブを90℃で18時間加熱した。次いで室温まで冷却し、EtOAc(35mL)および50%飽和食塩水(5mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0.5〜2% MeOH/CH2Cl2)し、14(10mg、0.027mmol、49%)を黄色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、化合物14(10mg、0.027mmol)、インドール−4−ボロン酸(10.9mg、0.068mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.7mg、0.005mmol)およびNa2CO3(5.7mg、0.054mmol)を密閉チューブに入れ、さらにジオキサン(2mL)および水(0.8mL)を加えた。前記チューブを88℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(35mL)および50%飽和食塩水(5mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0.5〜1.5% MeOH/CH2Cl2)し、次にイオン交換カラムクロマトグラフィー(SCX−3、MeOH−MeOH中の0.5M NH3)で精製し、M(3.2mg、0.007mmol、26%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、2−クロロ−3−シアノ−6−メチルピリジン、15(2.0g、13.1mmol、1当量)および炭酸セシウム(12.8g、39.3mmol、3当量)の無水NMP懸濁液(20mL)に、室温でエチルグリコレート(1.36mL、14.4mmol、1.1当量)を加えた。該反応混合物を75℃まで一晩加熱し;一旦冷却し、H2O(200mL)で分配し、EtOAc(3x70mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3x75mL)で十分に洗浄し、その後MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(4:1〜1:3)を用いて精製し、16を薄黄色固体として生成した(1.30g、45%)。
丸底フラスコに3−アミノ−6−メチル−フロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル、16(926mg、4.20mmol、1当量)、および尿素(2.52g、42.0mmol、10当量)を入れた。該混合物を190℃で3時間、アンモニアの放出が観察されなくなるまで加熱した。H2O(10mL)を加え、該反応混合物を30分間強く撹拌し;次いで濾過し、固体をH2O(3x10mL)で洗浄した後、乾燥して薄褐色固体として前記産物を供給した(1.60g、定量)。
7−メチル−1H−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオン(1.6g、4.20mmol、1当量) 17およびPCl5(10.5g、50mmol、12当量)の混合物に、室温でアルゴン雰囲気下、POCl3(33.5mL、357mmol、85当量)を加えた。該反応混合物を115℃で一晩還流させた。該混合物を一旦室温に冷却し、撹拌された砕いた氷上に2時間かけて極めてゆっくりと滴下し、次いで室温まで1時間加温した。得られた水層をEtOAc(3x100mL)およびCH2Cl2(4x100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。無水MeOH(50mL)中のこの残渣に室温でモルホリン(0.92mL,10.5mmol、2.5当量)をアルゴン雰囲気下加えた。該反応混合物を3時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(1:1〜0:1)を用いて精製し、前記産物を薄褐色固体として生成した(384mg、30%)。
ジオキサン(2mL)およびH2O(1.0mL)の混合物中の2−クロロ−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3’,2’:4,5]フロ[3,2−d]ピリミジン、18(27mg、0.09mmol、1当量)、インドール−4−ボロン酸(43mg、0.27mmol、3当量)およびPdCl2(PPh3)2(12.4mg、0.02mmol、20mol%)の溶液に、アルゴン雰囲気下、Na2CO3(19mg、0.18mmol、2当量)を加えた。該反応混合物を圧力チューブ(pressure tube)内で18時間90℃にて加熱した。一旦冷却し、該混合物をH2O(10mL)で分配し、CH2Cl2(2x10mL)およびEtOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにSCX−3カートリッジ溶出によりCH2Cl2/MeOH(1:0〜0:1、その後 +1M NH3)を用いて精製し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン/EtOAc(3:1〜0:1)を用いて精製し、Nを薄褐色固体として生成した(5.4mg、16%)。
無水DMF(12mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(80mg、0.25mmol)に、4−フルオロピペリジン塩酸塩(70mg、0.5mmol)およびNaOAc(41mg、0.5mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。20分後、NaBH(OAc)3(106mg、0.5mmol)およびNaBH3CN(16mg、0.25mmol)を加え、該懸濁液を16時間撹拌した。その後、DMFを真空下で除去し、EtOAc(45mL)を50%飽和食塩水(7mL)とともに加え、層を分離し、EtOAc(2x15mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜2% MeOH/CH2Cl2)し、9(58mg、0.014mmol、57%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに化合物19(55mg、0.136mmol)、インドール−4−ボロン酸(55mg、0.34mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(19mg、0.027mmol)およびNa2CO3(29mg、0.27mmol)を入れ、さらにジオキサン(3.5mL)および水(1.4mL)を加えた。前記チューブを88℃で18時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(45mL)および50%飽和食塩水(7mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜3% MeOH/CH2Cl2)し、O(30mg、0.06mmol、45%)を褐色固体として供給した。
無水DMF(12mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(80mg、0.25mmol)に、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(79mg、0.5mmol)およびNaOAc(41mg、0.5mmol)をアルゴン雰囲気下で加えた。20分後、NaBH(OAc)3(106mg、0.5mmol)およびNaBH3CN(16mg、0.25mmol)を加え、該懸濁液を16時間撹拌した。その後、DMFを真空下で除去し、EtOAc(45mL)を50%飽和食塩水(7mL)とともに加え、層を分離し、EtOAc(2x15mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1〜2% MeOH/CH2Cl2)し、20(41mg、0.097mmol、39%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、密閉チューブに20(41mg、0.097mmol)、インドール−4−ボロン酸(39mg、0.24mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(13.6mg、0.02mmol)およびNa2CO3(21mg、0.19mmol)を入れ、さらにジオキサン(3.5mL)および水(1.4mL)を加えた。前記チューブを88℃で18時間加熱し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(45mL)および50%飽和食塩水(7mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x10mL)で抽出した。その後、有機層を合わせたものを乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0.5〜2% MeOH/CH2Cl2)し、P(7.4mg、0.015mmol、15%)を白色固体として供給した。
無水CH2Cl2/MeOH(5mL/2mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(22.2mg、0.070mmol)に、1−(2−メトキシエチル)ピペラジン(13μL、0.093mmol)を加え、該反応液を1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(45.8mg、0.022mmol)、次いでNaBH3CN(4.4mg、0.070mmol)を加え、該反応混合物を48時間撹拌した。EtOAc(30mL)を水/飽和食塩水(10mL/5mL)とともに加え、層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 2:98〜6:94 MeOH/CH2Cl2)し、21(10mg、0.022mmol、32%)を白色固体として供給した。
インドール−4−ボロン酸(8.6mg、0.053mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.0mg、0.0043mmol)および炭酸ナトリウム(4.7mg、0.045mmol)に、ジオキサン/水(2mL/0.8mL)中に溶解した化合物21(10.0mg、0.022mmol)を加えた。反応液を密閉チューブ内で88℃にて16時間加熱し、次いで室温まで冷却し;EtOAc/水(30mL/5mL)間で分配し、層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 0:1〜2:98 MeOH/CH2Cl2)し、Q(1.09mg、0.0021mol、9%)を白色固体として供給した。
LCMS(ES+)528.3(100%,[M+H]+)。
無水CH2Cl2/MeOH(5mL/2mL)中の化合物8(上記実施例Hの通り)(24.2mg、0.076mmol)に、3−(1−ピペラジニル)プロピオニトリル(15μL、0.11mmol)を加え、該反応混合物を15分間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(47.8mg、0.023mmol)を加え、得られた混合物を17時間撹拌した。NaBH3CN(4.8mg、0.076mmol)を加え、さらに5時間撹拌し、その後、反応混合物をEtOAc/水/飽和食塩水(30mL/10mL/5mL)の間で分配し、層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。SCX−2カラムを用いてMeOH/CH2Cl2(1:9〜1:1〜1:1+MeOH中の0.2M NH3)で精製し、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 1:9 MeOH/CH2Cl2)し、22(15.1mg、0.034mmol、45%)を白色固体として供給した。
インドール−4−ボロン酸(14.6mg、0.091mmol)、ジクロロ−ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(4.7mg、0.0066mmol)および炭酸ナトリウム(7.5mg、0.071mmol)に、ジオキサン/水(2mL/0.8mL)中に溶解した22(15.1mg、0.034mmol)を加えた。該反応混合物を密閉チューブ内で88℃にて16時間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後EtOAc/水(30mL/5mL)間で分配した。層を分離し、EtOAc(2x30mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカ上で精製(溶離液 2:98〜4:96〜6:94 MeOH/CH2Cl2)し、R(6.8mg、0.013mol、38%)を白色固体として供給した。
アルゴン雰囲気下、トルエン(2.5mL)、エタノール(1.5mL)およびH2O(0.8mL)の混合物中の、化合物8(上記実施例Hの通り)(40mg、0.13mmol、1当量)、インドール−4−ボロン酸(61mg、0.38mmol、3当量)およびPdCl2(PPh3)2(18.0mg、0.03mmol、20mol%)に、NaHCO3(32mg、0.38mmol、3当量)を加えた。該反応混合物を電子レンジ中で120℃にて1時間加熱した。一旦冷却し、該混合物をH2O(10mL)で分配し、CH2Cl2(2x10mL)およびEtOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでCH2Cl2/MeOH(1:0〜19:1)を用いて精製し、23を薄黄色固体として生成した(33.0mg、65%)。
アルゴン雰囲気下、無水CH2Cl2(2mL)、MeOH(2mL)およびDMF(0.5mL)の混合物中の、化合物23(19mg、0.048mmol、1当量)、NaBH3CN(6.0mg、0.096mmol、2当量)およびNaBH(OAc)3(31mg、0.144mmol、3当量)の溶液に、シクロプロピル−メチル−アミン(19μL、0.19mmol、4当量)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をH2O(10mL)で分配し、CH2Cl2(3x10mL)およびEtOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーでCH2Cl2/MeOH(1:0〜24:1)を用いて精製し、前記産物、Sを白色固体として生成した(9.56mg、44%)。
1)PI3Kアイソフォーム生化学データ
2)抗炎症活性:刺激されたヒト末梢血単核球(hPBMC)からの炎症性サイトカインの産生の阻害
LPS(TNFα)、PHA(IFNγ)および抗CD3(IL−17A、IL−17F、IL−21、IL−23)により刺激されたhPBMCにおけるサイトカイン放出阻害について、各化合物を1μMの濃度で試験した:
3)関節リウマチ滑膜線維芽細胞(RASF)増殖のIn Vitro阻害
4)腫瘍細胞増殖のIn Vitro阻害
Claims (25)
- 式Iで表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
(式中、
WはO、N−H、N−(炭素数1〜10のアルキル)またはSであり;
R 2 が置換する六員環を形成するXのうち一つはR 2 が置換したCであり、他の三つは各々独立にCHまたはNであり、R 3 が置換する六員環を形成するXのうち一つはR 3 が置換したCであり、他の二つは各々独立にCHまたはNであり;
R1は5〜7員の、飽和または不飽和の、任意で置換されていてもよい複素環であって、NまたはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含み;
R2は(LQ)mYであり;
Lは各々独立に直接結合、炭素数1〜10のアルキレン、炭素数2〜10のアルケニレン、炭素数2〜10のアルキニレン、アリーレンまたは炭素数3〜10のシクロアルキレンであり;
Qは各々独立に直接結合、ヘテロアリーレン、複素環リンカー、−O−、−NR3−、−C(O)−、−C(O)NR3−、−SO2−、−SO2−NR3−、−N−C(O)−NR3−、−N−SO2−NR3、ハロゲン、−C(ハロゲン)a(R3 (2−a))−、−NR4R5−または−C(O)NR4R5であって、ここでR4およびR5はそれらが結合する窒素と共に5〜7員複素環リンカーを形成し;
mは0〜5であり;
YはH,炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数2〜10のアルキニル、アリール、炭素数3〜10のシクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、−OR3、−N(R3)2、−C(O)R3、−C(O)OR3、−C(O)N(R3)2、−N(R3)2、−SO2−R3、−SO2−N(R3)2、−N−C(O)−N(R3)2、−N−SO2−N(R3)2、ハロゲン、−C(ハロゲン)bR3 (3−b)、−CN、−NR4R5−または−C(O)NR4R5であって、ここでR4およびR5はそれらが結合する窒素と共に5〜7員複素環を形成し;
bは1〜3であり;
aは1または2であり;かつ
R3は各々独立にH、炭素数1〜10のアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし前記化合物は以下に示す化合物ではない。)
- R2はHを表さず、式Iに示される位置番号3のXに結合する、請求項1に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R1が下記構造のいずれかで表される、請求項1もしくは請求項2に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記構造を有する、請求項1もしくは請求項3に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R2はHを表さず、式Iに示される位置番号3の原子に結合する、請求項4に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- WがO又はSである、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 式I中の6,5−環系に結合する前記R3基の両者がHである、請求項1〜請求項6のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- R2が−(炭素数1〜10のアルキレン)−NR4R5を含むか、またはR2が−(炭素数1〜10のアルキレン)−NR3−(炭素数1〜10のアルキレン)−シクロアルキルを含み、R 3 、R4およびR5が請求項1に定義した通りである、請求項1〜請求項7のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- mが0、1または2である、請求項1〜請求項8のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 下記構造のいずれかを有する、請求項1〜請求項9のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 治療において用いるための、請求項1〜請求項10のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記治療が癌または炎症性疾患に対するものである、請求項11に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記癌が白血病またはPTEN陰性固形腫瘍である、請求項12に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 前記治療が関節リウマチに対するものである、請求項11に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 臓器移植後の拒絶反応抑制治療に用いるための、請求項11に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 治療に用いる薬物の製造のための、請求項1〜請求項10のいずれか1項に定義される化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 前記治療が請求項12〜請求項15のいずれか1項に定義されるものである、請求項16記載の使用。
- 請求項1〜請求項10のうちいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療において用いるための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記治療が癌または炎症性疾患に対するものである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記癌が白血病またはPTEN陰性固形腫瘍である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記治療が関節リウマチに対するものである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 臓器移植後の拒絶反応抑制治療に用いるための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 治療に用いる薬物の製造のための、請求項18〜23のいずれか1項に定義される医薬組成物の使用。
- 前記治療が請求項20〜23のいずれか1項に定義されるものである、請求項24に記載の使用。
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DE1445742A1 (de) | 1963-11-06 | 1968-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Stellung substituierten Benzoxazinonen |
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DE60144322D1 (de) * | 2000-04-27 | 2011-05-12 | Astellas Pharma Inc | Kondensierte heteroarylderivate |
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WO2002002551A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Sugen, Inc. | 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors |
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CA2491191C (en) | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
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US7799775B2 (en) | 2004-02-26 | 2010-09-21 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
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MX2008013583A (es) * | 2006-04-26 | 2008-10-31 | Genentech Inc | Compuestos del inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO2007122410A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors |
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