CN102498115B - 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

出乎意料地发现式I化合物或其可药用盐是PI3K‑p110δ的抑制剂，并因而在治疗中有用，其中：W是O、N‑H、N‑(C1～C10烷基)或S；X各自独立地是CH或N；R1是含有至少1个选自N或O的杂原子的、饱和或不饱和的、任选取代的5至7元杂环；R2是(LQ)mY；并且R3各自独立地是H、C1～C10烷基、芳基或杂芳基。

Description

作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
技术领域
本发明涉及发挥IA类磷酸肌醇3-激酶(PI3K-p110δ)抑制剂作用的用于治疗癌症、免疫和炎性疾病的新化合物。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成参与信号转导途径网络调节的脂质激酶家族，所述信号转导途径控制一系列细胞过程。根据其底物特异性，PI3K分为三个不同的亚族，称为I、II和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基p85α、p85β或p55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体而激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PI(3，4，5)P3)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物激活的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且存在显著的证据表明，在多种人癌症中，PI3K/AKT通路是失调的。此外，PI3K活性涉及内分泌、心血管疾病、免疫疾病和炎症。已确定PI3K-p110δ在免疫和炎性细胞的募集和活化中发挥至关重要的作用。PI3K-p110δ还在多种人肿瘤中上调，并在肿瘤细胞增殖和存活中发挥关键作用。
能够调节p110δ活性的化合物在癌症以及免疫和炎性疾病中具有重要的治疗潜力。
WO2006/046035描述了具有PI3K抑制剂活性的稠合嘧啶。本文中公开的化合物表现出对Ia类PI3K(特别是p110δ)的选择性。
发明内容
本发明是式I化合物或其可药用盐：
其中：
W是O、N-H、N-(C1～C10烷基)或S；
X各自独立地是CH或N；
R1是饱和或不饱和的、任选取代的、含有至少1个选自N或O的杂原子的5至7元杂环；
R2是(LQ)mY；
L各自独立地是直接的键、C1～C10亚烷基、C2～C10亚烯基、C2～C10亚炔基、亚芳基或C3～C10环亚烷基；
Q各自独立地是直接的键、杂亚芳基、杂环连接基(linker)、-O-、-NR3-、-C(O)-、-C(O)NR3-、-SO2-、-SO2-NR3-、-N-C(O)-NR3-、-N-SO2-NR3、卤素、-C(卤素)a(R3 (2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环连接基；
m是0至5；
Y是H、C1～C10烷基、C2～C10烯基、C2～C10烯基、C2～C10炔基、芳基、C3～C10环烷基、杂环、杂芳基、-OR3、-N(R3)2、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2、-SO2-R3、-SO2-N(R3)2、-N-C(O)-N(R3)2、-N-SO2-N(R3)2、卤素、-C(卤素)bR3 (3-b)、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环；
b是1至3；
a是1或2；和
R3各自独立地是H、C1～C10烷基、芳基或杂芳基。
出乎意外地发现这些化合物是PI3K-p110δ的抑制剂。本文中公开的一些化合物还可抑制PI3K-p110β。
具体实施方式
本文中使用的烷基意为可为直链或支链的C1～C10烷基。优选地，其是C1～C6烷基结构部分。更优选地，其是C1～C4烷基结构部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。
本文中使用的环烷基含有3至10个碳原子。其可以是一价或二价的。
本文中使用的烯基意为C2～C10烯基基团。优选地，其是C2～C6烯基基团。更优选地，其是C2～C4烯基基团。所述烯基基团可为单或二饱和的，更优选单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。
本文中使用的炔基是可为直链或支链的C2～C10炔基基团。优选地，其为C2～C4炔基或结构部分。其可以是二价的。
每个C1～C10烷基、C2～C10烯基和C2～C10炔基基团可任选地彼此取代，即C1～C10烷基任选地被C2～C10烯基取代。其还可任选地被芳基、环烷基(优选地C3～C10)、芳基或杂芳基取代。
本文中使用的芳基意为单环、双环或三环的一价或二价芳香基团(例如，苯基、二苯基、萘基、蒽基)，其可任选地被最多5个取代基取代，所述取代基优选选自：C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3-烷基氨基磺酰基。
本文中使用的杂芳基意为含有最多4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环的一价芳香基团(例如，噻唑基、四唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基)，所述基团任选地被最多三个取代基取代，所述取代基优选选自C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3烷基氨基磺酰基。
本文中使用的杂环是含有最多4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价碳环基团。本文中使用的词语“连接基”意味着二价。如果杂环是二价连接基，则所述杂环可通过碳原子或通过杂原子(例如N)连接至邻近的基团。
杂环可为单或双饱和的。所述基团可任选地被最多三个取代基取代，所述取代基独立地选自C1～C6烷基、羟基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷氧基、氨基、C1～C3单烷基氨基、C1～C3双烷基氨基、C1～C3酰基氨基、C1～C3氨基烷基、单(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、双(C1～C3烷基)氨基C1～C3烷基、C1～C3酰基氨基、C1～C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如F)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1～C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1～C3烷基氨基羰基、双C1～C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1～C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1～C3烷基氨基磺酰基和双C1～C3烷基氨基磺酰基。
本文中使用的上述基团可为其亚基形式。这意指该基团是二价的(即连接基)。
在一个优选的实施方案中，R1代表以下任何结构：
优选地，W是S。更优选地，W是O。
如通式I所描述的那样，R2可与芳基基团上任何合适的原子相连。优选地，其与2或3位的原子相连，如下所示：
其还可与1或4位的原子相连。
优选地，本发明的化合物具有以下结构：
如上所示，任何R2和R3基团的位置并不重要，只要所述基团必须与特定芳基系统相连。换句话说，R2基团具有4个可能的成键位置，第一个R3基团仅具有2个可能的连接位置，而另一个R3基团可连接至3个位置中的一个。
更优选地，本发明的化合物具有下式：
优选地，式I中的6，5-环系是吲哚。或者，其可为与苯稠合的吡咯、与吡啶稠合的吡咯、与哒嗪稠合的吡咯、与吡嗪稠合的吡咯或与嘧啶稠合的吡咯。
优选地，连接至式I中6，5环系的R3基团都是H。
优选地，至少一个Q是-C(O)-NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环连接基。更优选地，Q是
优选地，至少一个Q是-NR3-。
优选地，至少一个Q是直接的键。
优选地，至少一个L是C1～C10亚烷基，或者至少一个L是C2～C10亚烷基，或者至少一个L是环亚烷基。
优选地，Y是N(R3)2。更优选地，Y是杂芳基(例如，吲哚基)，或Y是杂环。
优选地，R2是H。优选地，R2是-(C1～C10亚烷基)-N(R3)2。更优选地，R2是-CH2-N(CH3)2。R2还可为-(C2～C10亚烯基)-C(O)-N(R4R5)-R3，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环。更优选地，R2是
更优选地，R2包含-(C1～C10亚烷基)-NR4R5或R2包含-(C1～C10亚烷基)-NR3-(C1～C10亚烷基)-环烷基，其中R2、R4和R5的定义见上文。
优选地，m是0、1或2。
体现本发明的结构实例是：
本发明的药物组合物通常含有高至85wt％的本发明化合物。更通常地，其含有高至50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物是无菌和无热原的。此外，本发明所提供的药物组合物通常含有基本纯的光学异构体形式的本发明化合物。优选地，所述药物组合物包含本发明化合物的可药用盐形式。
本文中使用的可药用盐是与可药用酸或碱所成的盐。可药用酸包括无机酸(例如，盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸(diphosphoric acid)、氢溴酸或硝酸)和有机酸(例如，柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸)。可药用碱包括碱金属(例如，钠或钾)和碱土金属(例如，钙或镁)的氢氧化物和有机碱(例如，烷基胺、芳基胺或杂环胺)。
为避免疑问，本发明还包括前药，其在体内反应产生本发明的化合物。
可通过对于本领域技术人员而言显而易见的合成路线来制备本发明的化合物，例如基于实施例的合成路线。
本发明的化合物和包含所述化合物的组合物可以以多种剂型来施用。在一个实施方案中，可以以适于口服、经直肠、肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入或栓剂施用的形式配制包含本发明化合物的药物组合物。通常的施用途径是肠胃外、鼻内或经皮施用或通过吸入施用。
本发明的化合物可口服施用，例如，作为片剂、锭剂(troche)、糖锭(lozenge)、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒剂。优选的本发明药物组合物是适于口服施用(例如，片剂和胶囊剂)的组合物。
本发明的化合物还可肠胃外施用，包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注技术施用。所述化合物还可作为栓剂施用。
本发明的化合物还可通过吸入施用。吸入性药物的优势是，与多种口服途径服用的药物相比，其直接递送至血液供应丰富的区域。因此，吸收非常迅速，因为肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供应，并且避免了首过代谢。另一个优势可以是治疗肺系统的疾病，从而将通过吸入递送的药物递送至需要治疗的细胞附近。
本发明还提供含有所述药物组合物的吸入装置。一般来说，所述装置是定量吸入器(metered dose inhaler，MDI)，其含有可药用的化学抛射剂以将药物从所述吸入器中推出。
还可通过鼻内施用来施用本发明的化合物。鼻腔的高度渗透性组织非常容易接受药物，并且对其吸收比片剂形式的药物更加迅速和高效。经鼻药物递送比注射的疼痛和侵入小，在患者中产生的焦虑较少。通过该方法，吸收非常迅速，并且通常避免首过代谢，因此降低患者之间的差异性。此外，本发明还提供了含有所述药物组合物的鼻内装置。
还可通过经皮施用来施用本发明的化合物。因此，本发明还提供了含有本发明化合物的经皮贴剂(patch)。
还可通过舌下施用来施用本发明的化合物。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的舌下片剂。
本发明的化合物还可与减少物质被除患者正常代谢途径以外的过程降解的试剂配制在一起，所述试剂例如抗菌剂或蛋白酶抑制剂，所述蛋白酶可能存在于患者中或存在于生活在患者身上或体内的共生或寄生生物体中，并且能够降解所述化合物。
用于口服施用的液体分散体可为糖浆剂、乳剂和混悬剂。
混悬剂和乳剂可含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的混悬剂或溶液剂可含有活性化合物、可药用载体(例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如，丙二醇)和(如果需要的话)适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液剂可含有例如无菌水作为载体，或者优选地其可以是无菌的、水性的、等张的盐水溶液。
本发明的化合物可用于治疗和预防癌症，并且可用在单独治疗或联合治疗中。当用于联合治疗时，本发明的化合物通常可与小分子化合物(例如铂配合物)、抗代谢剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、放射、基于抗体的疗法(例如，赫赛汀和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因治疗、细胞治疗、激素治疗或细胞因子治疗一起使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与其他化学治疗剂或抗肿瘤剂联用于治疗癌症。所述其他化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括铂配合物(包括顺铂和卡铂)、米托蒽醌、长春花生物碱类(例如，长春新碱和长春碱)、蒽环类抗生素(例如，柔红霉素和多柔比星)、烷化剂(例如，苯丁酸氮芥和美法仑)、紫杉烷类(例如，紫杉醇)、抗叶酸剂(例如，甲氨蝶呤和拓优得(tomudex))、表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷)、喜树碱类(例如，伊立替康及其活性代谢物SN38)和DNA甲基化抑制剂(例如，WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂)。
因此，根据本发明，提供了含有本发明化合物和其他化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品作为组合制剂用于同时、分别或依次使用以缓解癌症。根据本发明，还提供了本发明化合物在药物制造中的用途，所述药物用于通过将本发明化合物与其他化学治疗剂或抗肿瘤剂共施用来缓解癌症。可以以任何顺序施用本发明的化合物和所述其他药剂。在这两种情况下，本发明的化合物和其他药剂可以一起施用，或者，如果分开施用的话，以医生所确定的任何顺序施用。
本发明的PI3K抑制剂还可用于治疗手术过程中对身体组织的损伤所引起的异常细胞增殖。这些损伤可由多种手术操作而引起，例如关节手术、肠手术和瘢痕疙瘩(cheloidscarring)。可使用本发明的PI3K抑制剂治疗的产生纤维组织的疾病包括肺气肿。可使用本发明治疗的重复性运动障碍(repetitive motion disorder)包括腕管综合征(carpaltunnel syndrome)。可使用本发明治疗的细胞增殖性疾病的实例是骨肿瘤。
可使用本发明的PI3K抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖性应答包括促进潜在器官排斥或相关并发症的增殖性应答。具体地说，这些增殖性应答可发生于心、肺、肝、肾和其他身体器官或器官系统移植的过程中。
可使用本发明治疗的异常血管发生包括以下疾病所伴随的异常血管发生：类风湿性关节炎、缺血再灌注相关的脑水肿和损伤、皮层缺血、卵巢增生和血管过多(hypervascularity)、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、银屑病、糖尿病性视网膜病变和其他眼部血管疾病例如早产儿视网膜病变(晶体后纤维增生)、黄斑变性、角膜移植排斥、神经血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和奥-韦综合征(Oster Webber syndrome)。
可根据本发明治疗的与血管发生失控相关的疾病的实例包括但不限于视网膜/脉络膜新生血管化和角膜新生血管化。包括视网膜/脉络膜新生血管化的一些因素的疾病的实例包括但不限于贝斯特氏病(Best’s disease)、近视、视窝(optic pit)、斯特格氏病(Stargart’s disease)、帕吉特病(Paget’s disease)、静脉阻塞、动脉阻塞、镰刀细胞贫血、类肉瘤、梅毒、弹性假黄色瘤(pseudoxanthoma elasticum)、颈动脉脂结构病(carotidapo structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分支杆菌感染、莱姆病(Lyme′sdisease)、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、伊尔斯氏病(Eale’s disease)、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白塞氏病(Bechet’s disease)、引起视网膜炎或性脉络膜炎的感染、眼假组织胞质菌病(presumed ocular histoplasmosis)、睫状体平坦部炎(parsplanitis)、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征(hyperviscosity syndromes)、弓形体病、外伤和激光后并发症(post-laser complication)、与发红(rubesis)(角新生血管形成(neovascularisation of the angle))相关的疾病和纤维血管或纤维组织异常增殖引起的疾病(包括所有形式的增殖性玻璃体视网膜病变)。角膜新血管生成的实例包括但不限于流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏、隐形眼镜过度磨损、过敏性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉(pterygium)、干燥性角膜炎(keratitis sicca)、舍格伦病(sjogrens)、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、蚕食性角膜溃疡(Mooren ulcer)、特芮安氏角膜边缘变性(Terrien′s marginal degeneration)、边缘角质层分离(marginal keratolysis)、多动脉炎、韦格纳结节病(Wegenersarcoidosis)、巩膜炎、类天疱疮放射状角膜切除(periphigoid radial keratotomy)、新生血管性青光眼和晶体后纤维增生症、梅毒、分支杆菌感染、脂质变性、化学烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹病毒感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)。
还可使用本发明的PI3K抑制剂来治疗与血管发生失控相关的慢性炎性疾病。慢性炎症依赖于毛细血管芽的连续形成，以维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿并因而维持慢性炎性状态。单独使用PI3K抑制剂或其与其他抗炎剂联合抑制血管发生可预防肉芽肿的形成，并因而缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、银屑病、结节病(sarcoidosis)和类风湿性关节炎。
炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)以胃肠道中多个位置的慢性炎症和血管发生为特征。例如，克罗恩病作为慢性透壁的炎性疾病而发生，其最常影响远端回肠和结肠，但还可发生于胃肠道从口至肛门和肛周区的任何部位。患有克罗恩病的患者通常具有与腹痛、发热、厌食、体重减轻和腹部肿胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是一种发生于结肠黏膜的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病，其特征为存在血性腹泻。这些炎性肠病通常是由整个胃肠道中的慢性肉芽肿性炎症引起的，包括被炎性细胞柱包围的新毛细血管芽。通过这些抑制剂抑制血管生成应当抑制芽的形成并防止肉芽肿的形成。炎性肠病还表现出额外的肠表现，例如皮肤病变。所述病变的特征是炎症和血管发生，并且可发生在胃肠道以外的多个位置。通过根据本发明的PI3K抑制剂抑制血管发生可减少炎性细胞的流入，并防止病变形成。
另一种慢性炎性疾病结节病以多系统肉芽肿性病症为特征。该疾病的肉芽肿可在身体的任何部位形成。因此，其症状取决于肉芽肿的位置和该疾病是否是活跃的。肉芽肿是由提供持续炎性细胞供应的血管发生性毛细血管芽产生的。通过使用根据本发明的PI3K抑制剂来抑制血管发生，可抑制所述肉芽肿的形成。银屑病(也是一种慢性和复发性炎性疾病)以丘疹和不同大小的斑块为特征。使用这些抑制剂单独或联合其他抗炎剂治疗应当阻止维持特征性病变必需的新血管的形成，并减轻患者的症状。
类风湿性关节炎(RA)也是一种慢性炎性疾病，其特征为外周关节的非特异性炎症。认为关节的滑膜内膜中的血管发生了血管发生过程。除了形成新血管网络之外，内皮细胞还释放导致关节翳(pannus)生长和软骨破坏的因子和活性氧。参与血管发生的因子可活跃地贡献于并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。使用本发明的PI3K抑制剂单独或联合其他抗RA剂进行治疗可防止维持慢性炎症所必需的新血管形成。
优选地，所述病症是癌症，特别是白血病(包括慢性髓性白血病和急性髓性白血病)、淋巴瘤、实体瘤和PTEN阴性肿瘤(包括PTEN阴性的血液癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、脑癌和前列腺癌(其中PTEN是指“在10号染色体上缺失磷酸酶和张力蛋白同源物”)(“phosphatise and tensin homolog deleted on chromosome 10”))。更优选地，要用本发明化合物治疗的病症是类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、多发性硬化、银屑病和其他炎性皮肤病、系统性红斑狼疮、炎性肠病和器官移植排斥。更优选地，
现在将通过以下实施例来举例说明本发明。
实施例
实施例A：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶
i.3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，2
在Ar(气体)下，将2-氯-3-比啶甲腈1(3.026g，21.8mmol)和碳酸钠(2.511g，23.7mmol)溶于无水乙醇(11.5mL)中。随后添加2-巯基乙酸乙酯(3.1mL，28.3mmol)，并在回流下加热反应混合物4小时35分钟。随后将反应冷却至室温；随后添加水(140mL)，此时形成沉淀，然后进一步搅拌所得反应混合物30分钟。将沉淀过滤，用水清洗(2×15mL)并收集所得残留物，在真空下干燥，得到橙色固体2(4.435g，20mmol，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.70(dd，J＝4.6，1.44Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1，1.57Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，5.92(br.s，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ES+)223.0(100％，[M+H]+).
ii.1H-比啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，3
在Ar(气体)下，将化合物2(518mg，2.33mmol)和尿素(1.143g，19.0mmol)合并并在搅拌下加热至190℃2.5小时。随后冷却反应混合物，在所述化合物尚温时添加1M NaOH(10mL)；随后将所得混合物搅拌并过滤。用1M HCl酸化滤液，形成沉淀；随后将混合物过滤，将所收集的固体在真空下干燥，得到橙色/棕色固体的3(125mg，0.574mmol，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：12.40(s，1H)，11.60(s，1H)，8.80-8.73(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H).
MS(ES-)217.9(100％，[M-H]-).
iii.2，4-二氯-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4
在Ar(气体)下，向化合物3(15.2mg，0.070mmol)和PCl5(592.2mg，2.84mmol)中添加POCl3(2mL)，随后将所得反应混合物在回流下在搅拌下加热26小时。随后在真空中除去POCl3，得到固体残余物，随后向所述固体残余物中缓慢添加碎冰(4g)。随后用CHCl3萃取水相，分层并用水清洗有机相以除去所有残余的磷酸。随后将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到4(3.8mg，0.015mmol，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.93(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.61(m，1H).
MS(ES+)255.9(100％，[M+H]+).
iv.2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶，5
向甲醇(1.5mL)中的4(34.3mg，0.14 mmol)中逐滴添加吗啉(25μL，0.29mmol)，并将所得反应在室温下搅拌1小时。随后将混合物过滤，依次用水和甲醇清洗，并将残余固体溶于CH2Cl2中并真空浓缩，得到浅棕色固体5(30.1mg，0.098mmol，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.83(br.s，1H)，8.72(dd，J＝8.0，1.51Hz，1H)，7.53(m，1H)，4.11-4.05(m，4H)，3.94-3.88(m，4H).
MS(ES+)307.0(100％，[M+H]+).
v.2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩[3，2-d]嘧啶，A
在Ar(气体)下，向化合物5(14.97mg，0.049mmol)、吲哚-4-硼酸(8.70mg，0.054mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(1.81mg，0.0026mmol)和碳酸氢钠(12.50mg，0.15mmol)的混合物中添加乙醇(0.75mL)，继之以添加甲苯(1.25mL)和随后添加水(0.35mL)。随后将反应在微波炉中以120℃(300W)加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，在CH2Cl2和水之间分配，随后将有机相分离，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-1∶99)MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体A(1mg，0.0026mol，5％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.91(d，J＝8.3Hz，1H)8.82(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)8.40-8.33(m，2H)，7.72(br.s，1H)，7.54(d，J＝1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝12.8，4.9Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，4.19-4.11(m，4H)，4.01-3.93(m，4H).
MS(ES+)388.1(100％，[M+H]+).
实施例B：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.3-氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，2
在Ar(气体)下，将2-氯-3-比啶甲腈1(4.00g，28.9mmol)、Cs2CO3(28.2g，86.6mmol)和乙醇酸乙酯(3mL，31.7mmol)置于烧瓶中。添加无水NMP，将悬浮液在75℃下在强力搅拌下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，其后添加水(200mL)和Et2O(3×100mL)。合并有机层，用水(3×15mL)清洗，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂15-40％EtOAc/Hex)纯化，得到白色固体2(2.41g，11.7mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.51(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(br.s.，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
MS(ES+)229(100％，[M+Na]+).
ii.1H-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，3
在Ar(气体)和0℃下，向化合物2(1.189g，5.77mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(0.55mL，6.34mmol)。使反应混合物温热至室温，并在4小时之后真空浓缩。添加水(20mL)，并在强烈搅拌下将悬浮液加热至70℃10分钟[MS分析显示尿素中间体的形成完成]。随后将混合物冷却，过滤，用水清洗。然后，将所得固体滤饼(0.87g)悬浮于水(61mL)中，并添加NaOH(3.15g)。搅拌1小时之后，LCMS分析证实反应已经完成。随后将混合物过滤，用水清洗，得到白色固体3(460mg，2.3mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：12.06(br.s.，1H)，11.49(br.s.，1H)，8.60(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H).
MS(ES-)202(100％，[M-H]-).
iii.2，4-二氯-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，4
在Ar(气体)下，向化合物3(0.14g，0.70mmol)和PCl5(2.4g，2.84mmol)中添加POCl3(8mL)，随后将所得反应混合物在回流下加热20小时。在将混合物冷却至室温后，在强力搅拌下将其倾倒于碎冰(200mL)上。随后用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。随后，将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到类白色固体4(66mg，0.28mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.80(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H).
MS(ES+)240(100％，[M+H]+).
iv.2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，5
向4(64mg，0.27mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中逐滴添加吗啉(55μL，0.62mmol)，并将所得反应物在室温下搅拌2小时。随后过滤所得沉淀，依次用水和5∶1的甲醇/水混合物清洗，并将剩余的固体真空干燥，得到白色固体5(50mg，0.17mmol，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.63(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.10-4.23(m，4H)，3.86-3.91(m，4H).
MS(ES+)291(100％，[M+H]+).
v.2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，B
在Ar(气体)下，向化合物5(25mg，0.086mmol)、吲哚-4-硼酸(15.2mg，0.095mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(3mg，0.004mmol)和碳酸氢钠(22mg，0.26mmol)的混合物中添加乙醇(1mL)，继之添加甲苯(1.6mL)和随后添加水(0.5mL)。随后将反应混合物在微波炉中在120℃(300W)加热45分钟，随后将反应混合物冷却至室温；将混合物在CH2Cl2和水之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂30-60％EtOAc/Hex)纯化，得到类白色固体B(24.5mg，0.067mol，77％)。
1H NMR(400MHz，19∶1CDCl3/CD3OD)δH：8.94(br.s.，1H)，8.51(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.08-7.18(m，2H)，4.02-4.11(m，4H)，3.71-3.79(m，4H).13C NMR(100MHz，19∶1CDCl3/CD3OD)δC：162.6，161.7，149.4，148.9，147.0，137.0，133.0，132.3，130.3，126.6，125.2，121.6，121.5，120.4，115.5，113.2，103.7，67.0，45.9.
MS(ES+)372(100％，[M+H]+).
实施例C：4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2d]嘧啶
i.3-氨基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，2
在Ar(气体)下，将2-氯-3-吡啶甲腈1(，3.026g，21.8mmol)和碳酸钠(2.511g，23.7mmol)溶于无水乙醇(11.5mL)中。随后添加2-巯基乙酸乙酯(3.1mL，28.3mmol)，并在回流下加热反应混合物4.5小时。随后将反应冷却至室温；添加水(140mL)，此时形成沉淀，随后进一步搅拌所得反应混合物30分钟。将沉淀过滤，用水清洗(2×15mL)并收集所得残留物，在真空下干燥，得到橙色固体2(4.435g，20mmol，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.70(dd，J＝4.6，1.44Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1，1.57Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，5.92(br.s，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ES+)223.0(100％，[M+H]+).
ii.1H-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，3
将化合物2(518mg，2.33mmol)和尿素(1.143g，19.0mmol)合并，并在搅拌下加热至190℃2.5小时。随后冷却反应混合物，在所述混合物尚温时添加1M NaOH(10mL)；随后将所得混合物搅拌并过滤。用1M HCl酸化水层，形成沉淀；随后将混合物过滤，将所收集的固体在真空下干燥，得到橙色/棕色固体3(125mg，0.574mmol，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：12.40(s，1H)，11.60(s，1H)，8.80-8.73(m，2H)，7.63(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H).
MS(ES-)217.9(100％，[M-H]-).
iii.2，4-二氯-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶，4
在Ar(气体)下，向化合物3(15.2mg，0.070mmol)和PCl5(592mg，2.84mmol)中添加POCl3(2mL)，随后将所得反应混合物在回流下加热26小时。随后在真空中除去POCl3，得到固体残余物，随后将所述固体残余物在搅拌下缓慢添加至碎冰(50g)上。随后用CH2Cl2萃取水相，分层并用水清洗有机相以除去所有残余的磷酸。随后将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到4(3.8mg，0.015mmol，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.93(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.78(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.61(m，1H).
MS(ES+)255.9(100％，[M+H]+).
iv.2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶，5
向无水甲醇(1.5mL)中的化合物4(34.3mg，0.14mmol)中逐滴添加吗啉(25μL，0.29mmol)，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。随后将该混合物过滤，依次用水和甲醇清洗，并将剩余的固体溶于CH2Cl2中，真空浓缩，得到浅棕色固体5(30.1mg，0.098mmol，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.83(br.s，1H)，8.72(dd，J＝8.0，1.51Hz，1H)，7.53(m，1H)，4.11-4.05(m，4H)，3.94-3.88(m，4H).
MS(ES+)307.0(100％，[M+H]+).
v.4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]噻吩并[3，2d]嘧啶，C
向化合物5(16.0mg，0.052mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪酯(14.3mg，0.058mmol)、碳酸氢钠(13.5mg，0.16mmol)和二氯-双(三苯基膦)钯(II)(2.2mg，0.0031mmol)的混合物中添加甲苯(1.25mL)，继之以添加乙醇(0.75mL)和随后添加蒸馏水(0.35mL)。随后将反应混合物在微波炉中在120℃(300W)加热1小时，随后冷却至室温；随后将混合物在CH2Cl2(40mL)和水(40mL)之间分配，然后分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂70-90％EtOAc/Hex)纯化，得到浅绿色固体C(4.81mg，0.012mmol，24％)。
1H NMR(400MHz，19∶1CDCl3/CD3OD)δH：8.84(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50-7.60(m，3H)，4.09-4.16(m，4H)，3.92-3.98(m，4H).
MS(ES+)389(100％，[M+H]+).
实施例D：4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.3-氨基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，2
在Ar(气体)下，将2-氯-3-吡啶甲腈(1，4.00g，28.9mmol)、Cs2CO3(28.2g，86.6mmol)和乙醇酸乙酯(3mL，31.7mmol)置于烧瓶中。添加无水NMP，将悬浮液在75℃下载强力搅拌下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，此时添加水(200mL)和Et2O(3×100mL)。合并有机层，用水(3×15mL)清洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂15-40％EtOAc/Hex)纯化，得到白色固体2(2.41g，11.7mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.51(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(br.s.，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
MS(ES+)229(100％，[M+Na]+).
ii.1H-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，3
在Ar(气体)和0℃下，向化合物2(1.189g，5.77mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(0.55mL，6.34mmol)。使反应混合物升温至室温，并在4小时之后真空浓缩。添加水(20mL)，将悬浮液在强烈搅拌下加热至70℃10分钟。随后将混合物冷却，过滤，用水清洗。然后将所得固体滤饼(0.87g)悬浮于水(61mL)中，并添加NaOH(3.15g)。搅拌1小时之后，LCMS分析证实反应已经完成。随后将混合物过滤，用水清洗，得到白色固体3(460mg，2.3mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：12.06(br.s.，1H)，11.49(br.s.，1H)，8.60(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H).
MS(ES-)202(100％，[M-H]-).
iii.2，4-一-氯-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，4
在Ar(气体)下，向化合物3(0.14g，0.70mmol)和PCl5(2.4g，2.84mmol)中添加POCl3(8mL)，随后将所得反应混合物在回流下加热20小时。在将混合物冷却至室温后，在强力搅拌下将其倾倒于碎冰(200mL)上。随后用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。然后将合并的有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到类白色固体4(66mg，0.28mmol，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.80(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H).
MS(ES+)240(100％，[M+H]+).
iv.2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，5
向4(64mg，0.27mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中逐滴添加吗啉(55μL，0.62mmol)，将所得反应物在室温下搅拌2小时。随后将所得沉淀过滤，依次用水和5∶1的甲醇/水混合物清洗，将剩余的固体真空干燥，得到白色固体5(50mg，0.17mmol，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.63(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)，8.52(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，4.10-4.23(m，4H)，3.86-3.91(m，4H).
MS(ES+)291(100％，[M+H]+).
v.4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，D
在Ar(气体)下，向化合物5(20mg，0.069mmol)、7-氮杂吲哚-4-硼酸频哪酯(18.5mg，0.076mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(2.4mg，0.003mmol)和碳酸氢钠(17.4mg，0.21mmol)的混合物中添加乙醇(1mL)，继之添加甲苯(1.6mL)和随后添加水(0.5mL)。随后将反应混合物在微波炉中在120℃(300W)加热1小时，然后冷却至室温；然后将混合物在CH2Cl2和水之间分配，分离有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂30-90％EtOAc/Hex)纯化，得到类白色固体D(20mg，0.054mol，78％)。
1H NMR(400MHz，9∶1CDCl3/CD3OD)δH：8.61(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.41(d，J＝3.5Hz，1H)，7.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.15-4.24(m，4H)，3.84-3.92(m，4H).
MS(ES+)373(100％，[M+H]+).
实施例E：2，8-双-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.3-氨基-5-溴-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，2
在Ar(气体)下，将5-溴-2-氯-3-吡啶甲腈1(4.802g，22.08mmol)、Cs2CO3(21.6g，66.2mmol)和乙醇酸乙酯(2.3mL，24.3mmol)置于烧瓶中。添加无水NMP(50mL)，将悬浮液在75℃下载强力搅拌下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，其后添加水(200mL)和Et2O(3×100mL)。合并有机层，用水(3×15mL)清洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂15-25％EtOAc/Hex)纯化，得到黄色固体2(1.701g，5.97mmol，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝20Hz，1H)，5.00(br.s.，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H).
MS(ES+)309(100％，[M+Na]+)，307(100％，[M+Na]+).
ii.8-溴-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，3
在Ar(气体)和0℃下，向化合物2(1.701g，5.97mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液中逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(0.62mL，7.16mmol)。使反应混合物温热至室温，并在2.5小时后真空浓缩。添加水(140mL)，并将悬浮液在强烈搅拌下加热至70℃1小时[MS分析显示尿素中间体的形成完成]。随后将混合物冷却至室温，其后添加NaOH(5.6g[以产生1M溶液)。25分钟之后，形成黄色/白色沉淀。向悬浮液中添加1M HCl直到达到pH5，此时将混合物过滤，用水清洗，得到黄色固体3(1.418g，5.03mmol，84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：12.01(br.s.，1H)，11.58(br.s，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H).
MS(ES-)282(100％，[M-H]-)，280(100％，[M-H]-).
iii.2，4-二氯-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，4
在Ar(气体)下，向化合物3(0.615g，2.18mmol)和PCl5(7.2g，34.6mmol)中添加POCl3(24mL)，随后将所得反应混合物在回流下加热24小时。在将混合物冷却至室温后，在强力搅拌下将其倾倒于碎冰(400mL)上。随后用CH2Cl2(3×100mL)萃取水相。然后将合并的有机层干燥(MgS04)，真空浓缩，得到4和杂质(0.532g)的1∶1混合物的类白色固体，其直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.78(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72(d，J＝2.5Hz，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，8.29(d，J＝2.5Hz，1H).
iv.8-溴-2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，5
向4(532mg)的无水甲醇(25mL)溶液中逐滴添加吗啉(321μL，3.7mmol)，并将所得反应物在室温下搅拌1小时。随后将所得沉淀过滤，用水清洗，真空干燥，得到白色固体5(251mg，0.68mmol，31％，两步骤)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，4.074.21(m，4H)，3.85-3.91(m，4H).
MS(ES+)393(100％，[M+Na]+)，391(80％，[M+Na]+).
v.2，8-双-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，E
在Ar(气体)下，向化合物5(8mg，0.022mmol)、吲哚-4-硼酸(10.5mg，0.065mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(1.5mg，0.002mmol)和碳酸氢钠(8mg，0.097mmol)的混合物中添加乙醇(1mL)，继之以添加甲苯(1.6mL)和随后添加水(0.5mL)。随后将反应混合物在微波炉中在120℃(300W)下加热1小时。然后冷却至室温；然后将混合物在CH2Cl2和水之间分配，将有机层分离，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂20-40％EtOAc/Hex)纯化，得到黄色固体E(2.7mg，0.005mol，25％)。
1H NMR(400MHz，9∶1CDCl3/CD3OD)δH：9.08(s，1H)，8.88(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.33(m，6H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，4.22-4.31(m，J＝4.5Hz，4H)，3.85-3.95(m，4H).
MS(ES+)487(100％，[M+H]+).
实施例F：(E)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酮
i.1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮，6
在Ar(气体)和0℃下，向N-甲基哌嗪(3mL，27mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中逐滴添加烯丙酰氯(879mL，10.8mmol)。2小时之后，添加水(20mL)。分离有机层，用水(2×10mL)清洗，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到浅黄色油6(463mg，3mmol，28％)，其不需要进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：6.56(dd，J＝16.6，10.5Hz，1H)，6.28(dd，J＝16.6，2.0Hz，1H)，5.61-5.75(m，1H)，3.54-3.79(m，4H)，2.38-2.49(m，4H)，2.33(s，3H).
MS(ES+)155(100％，[M+H]+).
ii.(E)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烯酮，7
在Ar(气体)下，向密封管中添加5(按照上述实施例E，50mg，0.14mmol)、6(20.9mg，0.14mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(2.9mg，0.004mmol)、XPhos(3.9mg，0.008mmol)和NaOAc(33mg，0.41mmol)，继之添加无水DMF(4mL)。将盖密封，并将所述管加热至110℃16小时，其后将其冷却至室温并用EtOAc(40mL)稀释。用水(2×20mL)清洗有机层；随后用CH2Cl2(3×60mL)萃取合并的水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体7(44mg，0.10mol，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.62-8.76(m，2H)，7.82(d，J＝15.6Hz，1H)，7.05(d，J＝15.6Hz，1H)，4.07-4.23(m，4H)，3.85-3.92(m，4H)，3.68-3.84(m，4H)，2.47-2.61(m，4H)，2.39(s，3H).
MS(ES+)443(100％，[M+H]+).
iii.(E)-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-[4-吗啉-4-基-2-(1H-吡咯[2，3-b]吡啶-4-基)-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基]-丙烯酮，F
在Ar(气体)下，向密封管中添加7(20mg，0.045mmol)、吲哚-4-硼酸(18mg，0.11mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(6.3mg，0.009mmol)和Na2CO3(9.6mg，0.09mmol)，继之添加二氧六环(2mL)和水(0.8mL)。将盖子密封，将所述管加热至88℃20小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(30mL)和50％盐水(5mL)稀释。分离有机层，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体F(6.8mg，0.013mol，29％)。
1H NMR(400MHz，5：1CDCl3/CD3OD)δH：8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝15.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝15.1Hz，1H)，4.08-4.13(m，4H)，3.75-3.82(m，4H)，3.61-3.73(m，4H)，2.37-2.55(m，4H)，2.27(s，3H).
MS(ES+)524(100％，[M+H]+).
实施例G：(E)-3-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺
i.(E)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺，7
在Ar(气体)下，向密封管中添加5(按照上述实施例E，50mg，0.14mmol)、二甲基丙烯酰胺6(14mL，0.14mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(2.8mg，0.004mmol)、XPhos(3.9mg，0.008mmol)和NaOAc(33mg，0.41mmol)，继之添加无水DMF(3.5mL)。将盖子密封，并将所述管加热至110℃16小时，其后将其冷却至室温并用EtOAc(40mL)稀释。将有机层用50％盐水(3×10mL)清洗，随后干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂50-100％EtOAc/Hex，随后1％MeOH)纯化，得到白色固体7(44mg，0.11mol，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.70(s，2H)，7.82(d，J＝15.6Hz，1H)，7.07(d，J＝15.6Hz，1H)，4.11-4.19(m，4H)，3.85-3.93(m，4H)，3.22(s，3H)，3.11(s，3H).
MS(ES+)388(100％，[M+H]+).
ii.(E)-3-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基]-N，N-二甲基丙烯酰胺，G
在Ar(气体)下，向密封管中添加7(30mg，0.077mmol)、吲哚-4-硼酸(31mg，0.19mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(13.6mg，0.02mmol)和Na2CO3(24.4mg，0.23mmol)，继之添加二氧六环(3mL)和水(1.2mL)。将盖子密封，并将所述管加热至88℃20小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(30mL)和50％盐水(3mL)稀释。分离有机层，并且用EtOAc(2×5mL)萃取合并的水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到类白色固体G(6.9mg，0.015mol，19％)。
1H NMR(400MHz，5：1CDCl3/CD3OD)δH：8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝3.0Hz，1H)，7.10-7.17(m，2H)，7.04(d，J＝15.6Hz，1H)，4.09(s，4H)，3.74-3.82(m，4H)，3.11(s，3H)，2.94(s，3H).
MS(ES+)469(100％，[M+H]+).
实施例H：[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-二甲胺
i.2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-甲醛，8
在Ar(气体)下，向(E)-3-(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基)-N，N-二甲基丙烯酰胺7(按照上述实施例G)(13mg，0.034mmol)的THF(1.5mL)溶液中添加H2O(0.5mL)，继之添加NaIO4(22mg，0.10mmol)和OsO4(2.5％wt/v于tBuOH中，9mL，0.0009mmol)溶液。室温下搅拌2天后，添加EtOAc(25mL)和硫代硫酸钠(0.1M，5mL)。分离有机层并用盐水(3mL)清洗，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂5-20％EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到白色固体8(8mg，0.025mmol，74％)。
1H NMR(9：1CDCl3/CD3OD)δH：10.13(s，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，3.99-4.13(m，4H)，3.73-3.84(m，4H).
LCMS(ES+)351(100％，[M+MeOH+H]+)，319(40％，[M+H]+).
ii.(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基)-二甲基-胺，9
在Ar(气体)下，向8(7.8mg，0.024mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液中添加二甲胺溶液(2M，在MeOH中，24mL，0.049mmol)，继之添加NaBH(OAc)3(8mg，0.037mmol)。在室温下搅拌23小时，添加另外量的二甲胺(2M，于MeOH中，35mL，0.071mmol)和NaBH(OAc)3(6mg，0.028mmol)。3天之后，将反应真空浓缩。添加EtOAc(40mL)和50％饱和盐水(5mL)，分离有机层，用EtOAc(2×15mL)再次萃取水相。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-6％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体9(5mg，0.014mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)δH：8.65(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-4.23(m，4H)，3.82-3.93(m，4H)，3.75(br.s.，2H)，2.38(s，6H).
MS(ES+)348(100％，[M+H]+).
iii.[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-二甲基-胺，H
在Ar(气体)下，向密封管中添加9(5mg，0.014mmol)、吲哚-4-硼酸(5.8mg，0.036mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(2.0mg，0.0029mmol)和Na2CO3(3.1mg，0.029mmol)，继之添加二氧六环(2mL)和水(0.8mL)。将盖子密封，将所述管加热至88℃18小时，其后将其冷却至室温，并用EtoAc(35mL)和50％饱和盐水(5mL)稀释。分离有机层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到类白色固体H(2mg，0.005mmol，32％)。
1H NMR(400MHz，9：1CDCl3/CD3OD)δH：9.79(br.s.，1H)，8.57(br.s，1H)，8，53(br.s.，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，4.13-4.19(m，4H)，3.81-3.87(m，4H)，3.78(br.s，2H)，2.36(s，6H).
MS(ES+)429(100％，[M+H]+).
实施例I：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-8-哌啶-1-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃[3，2d]嘧啶
i.2-氯-4-吗啉-4-基-8-哌啶-1-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，10
向无水DMF(6.3mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(19.7mg，0.062mmol)中添加哌啶(12.2μL，0.14mmol)，继之添加NaBH(oAc)3(20.05mg，0.095mmol)，并搅拌反应5小时。此后添加NaBH3CN(5.8mg，0.092mmol)，并进一步搅拌反应48小时。真空除去DMF，将EtOAc(50mL)与50％饱和盐水(50mL)一起添加，分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-6∶94)MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体10(12.9mg，0.033mmol，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，4.15(br.s.，4H)，3.84-3.90(m，4H)，3.65(s，2H)，2.42(m，4H)，1.59(quin，J＝5.5Hz，4H)，1.41-1.49(m，2H).
MS(ES+)388.2(100％，[M+H]+).
ii.2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-8-哌啶-1-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2d]嘧啶，I
向吲哚-4-硼酸(13.4mg，0.083mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(4.60mg，0.0065mmol)和碳酸钠(7.22mg，0.068mmol)中添加溶于二氧六环/水(2mL/0.8mL)的化合物10(12.9mg，0.033mmol)。随后将反应物在密封管中在88℃下加热16小时。将反应物冷却至室温，此时将反应物在EtOAc/水(30mL/5mL)之间分配，分离层，用EtOAc(3×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-6∶94)MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体I(4mg，0.0085mol，26％)。
1H NMR(400MHz，9.5：0.5 CDCl3/CD3OD)δH：8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25-7.30(m，2H)，4.22(t，J＝4.9Hz，4H)，3.87-3.92(m，4H)，3.67(s，2H)，2.44(m，4H)，1.54-1.62(m，4H)，1.39-1.46(m，2H).MS(ES+)469.2(100％，[M+H]+).
实施例J：2-(1H-吲哚-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.2-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，11
向无水CH2Cl2(6.6mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(19.13mg，0.060mmol)中添加N-甲基哌嗪(13.3μL，0.12mmol)，继之添加NaBH3CN(4.6mg，0.073mmol)，并将反应混合物搅拌21小时。随后添加NaBH(OAc)3(11.3mg，0.053mmol)，并进一步搅拌反应混合物6.5小时。将EtOAc(50mL)与50％饱和盐水(50mL)一起加入；分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，以MgSO4干燥，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-1∶9MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体11(8.48mg，0.021mmol，35％)。
1H NMR(400MHz，9：1 CDCl3/CD3OD)δH：8.49(d，J＝2.5Hz，1H)，8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10(br.s.，4H)，3.82(t，J＝4.8Hz，4H)，3.65(s，2H)，2.49(br.s.，8H)，2.27(s，3H).MS(ES+)403.1(100％，[M+H]+).
ii.2-(1H-吲哚-4-基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，J
向吲哚-4-硼酸(14.1mg，0.088mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(4.77mg，0.0068mmol)和碳酸钠(7.47mg，0.070mmol)中添加溶于二氧六环/水(2mL/0.8mL)的化合物11(13.1mg，0.032mmol)。随后将反应混合物在密封管中在88℃下加热16小时。然后使反应冷却至室温，并在EtOAc/水(30mL/5mL)之间分配；随后分离层，并用EtOAc(2×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-1∶9)MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体J(3.97mg，0.0082mol，25％)。
1H NMR(400MHz，9：1 CDCl3/CD3OD)δH-：8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06-8.12(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，4.20(t，J＝4.8Hz，4H)，3.88(m，J＝4.8Hz，4H)，3.67(s，2H)，2.51(br.s.，8H)，2.25(s，3H).
MS(ES+)484.2(100％，[M+H]+)
实施例K：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-8-吗啉-4-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.2-氯-4-吗啉-4-基-8-吗啉-4-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，12
在Ar(气体)下，向无水DMF(3mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(19.7mg，0.062mmol)中添加吗啉(11μL，0.13mmol)，继之添加NaBH(OAc)3(20mg，0.095mmol)，并搅拌反应混合物3天。随后添加NaBH3CN(5mg，0.07mmol)，并进一步搅拌反应混合物5小时。随后真空除去DMF，并将EtOAc(40mL)与50％饱和盐水(5mL)一起加入；分离所得层，用EtOAc(2×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体12(15mg，0.038mmol，61％)。
1H NMR(CDCl3)δH：8.56(s，1H)，8.53(s，1H)，4.08-4.21(m，4H)，3.83-3.91(m，4H)，3.65-3.79(m，6H)，2.43-2.59(m，4H).
MS(ES+)390(100％，[M+H]+).
ii.2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-8-吗啉-4-基甲基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，K
在Ar(气体)下，向密封管中添加化合物12(15mg，0.038mmol)、吲哚-4-硼酸(15.5mg，0.1mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(5.4mg，0.008mmol)和Na2CO3(8.2mg，0.077mmol)，继之添加二氧六环(2mL)和水(0.8mL)。将所述管加热至88℃18小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(35mL)和50％饱和盐水(5mL)稀释。分离有机层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到类白色固体K(6.7mg，0.014mmol，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.24(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.58-7.67(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝2.5Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，4.19-4.33(m，4H)，3.90-4.01(m，4H)，3.67-3.84(m，6H)，2.45-2.67(m，4H).
MS(ES+)471(100％，[M+H]+).
实施例L：[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
i.(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，13
在Ar(气体)下，向无水CH2Cl2(5mL)、MeOH(2mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(23mg，0.072mmol)中添加分子筛、(2-甲氧基乙基)甲胺(12μL，0.11mmol)，继之添加NaBH(OAc)3(46mg，0.22mmol)和NaBH3CN(4.5mg，0.07mmol)。18小时后，将反应混合物过滤，用CH2Cl2(30mL)清洗。随后向滤液中添加50％饱和盐水(5mL)，分离层，依次用CH2Cl2和EtOAc萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，然后通过离子交换柱层析(SCX-3，MeOH-0.5M NH3，在MeOH中)纯化，得到白色固体13(11mg，0.028mmol，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，4.10-4.19(m，4H)，3.84-3.90(m，4H)，3.80(br.s.，2H)，3.57(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(s，3H)，2.71(t，J＝5.5Hz，2H)，2.31(s，3H).
MS(ES+)392(100％，[M+H]+).
ii.[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，L
在Ar(气体)下，向密封管中添加化合物13(11mg，0.028mmol)、吲哚-4-硼酸(11.3mg，0.07mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(4mg，0.006mmol)和Na2CO3(6mg，0.056mmol)，继之添加二氧六环(2mL)和水(0.8mL)。将所述管加热至88℃18小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(35mL)和50％饱和盐水(5mL)稀释。分离出有机层，用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到类白色固体L(4.5mg，0.01mmol，34％)。
1H NMR(400MHz，9：1 CDCl3/CD3OD)δH：9.80(br.s.，1H)，8.56(s，1H)，8.49(br.s.，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(br.s.，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，4.10-4.20(m，4H)，3.76-3.87(m，4H)，3.51(t，J＝5.0Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.22-3.26(m，2H)，2.59-2.75(m，2H)，2.29(s，3H).MS(ES+)473(100％，[M+H]+).
实施例M：2-(1H-吲哚-4-基)-4，8-二吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.2-氯-4，8-二吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，14
在Ar(气体)下，向密封管中添加化合物5(按照上述实施例E，20mg，0.054mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg，0.0016mmol)、±BINAP(2mg，0.0032mmol)和Cs2CO3(26mg，0.081mmol)，继之添加无水甲苯(2mL)和吗啉(5.7mL，0.065mmol)。将所述管加热至90℃18小时。冷却至室温之后，添加EtOAc(35mL)和50％饱和盐水(5mL)。分离出有机层，用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0.5-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到黄色固体14(10mg，0.027mmol，49％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.34(d，J＝3.0Hz，1H)，7.94(d，J＝3.0Hz，1H)，4.07-4.23(m，4H)，3.90-3.97(m，4H)，3.81-3.89(m，4H)，3.18-3.28(m，4H).MS(ES+)376(100％，[M+H]+).
ii.2-(1H-吲哚-4-基)-4，8-二吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，M
在Ar(气体)下，向密封管中添加化合物14(10mg，0.027mmol)、吲哚-4-硼酸(10.9mg，0.068mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(3.7mg，0.005mmol)和Na2CO3(5.7mg，0.054mmol)，继之添加二氧六环(2mL)和水(0.8mL)。将所述管加热至88℃18小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(35mL)和50％饱和盐水(5mL)稀释。分离出有机层，用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0.5-1.5％MeOH/CH2Cl2)纯化，继之以离子交换柱层析法(SCX-3，MeOH-0.5M NH3，在MeOH中)纯化，得到类白色固体M(3.2mg，0.007mmol，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.39(br.s.，1H)，8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.21(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33-7.58(m，3H)，7.19-7.31(m，2H)，4.19-4.37(m，4H)，3.85-4.02(m，8H)，3.25-3.37(m，4H).
LCMS(ES+)457(100％，[M+H]+).
实施例N：2-(1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.3-氨基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯，16
在Ar(气体)下，在室温下向2-氯-3-氰基-6-甲基吡啶15(2.0g，13.1mmol，1当量)和碳酸铯(12.8g，39.3mmol，3当量)在无水NMP(20mL)中的悬浮液中添加乙醇酸乙酯(1.36mL，14.4mmol，1.1当量)。将反应混合物在75℃下加热过夜；一旦冷却至室温，将其用水(200mL)分配，并用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3×75mL)彻底清洗，随后在MgSO4上干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物通过硅胶柱层析法用己烷/EtOAc(4∶1-1∶3)进一步纯化，得到浅黄色固体16(1.30g，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26(br.s.，2H)，2.66(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H).
MS(ES+)221.0(50％，[M+H]+)，243.0(50％，[M+Na]+).
ii.7-甲基-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，17
将3-氨基-6-甲基-呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯16(926mg，4.20mmol，1当量)和尿素(2.52g，42.0mmol，10当量)装入圆底烧瓶。将混合物在190℃下加热3小时，直到观察不到再有氨释放。添加H2O(10mL)，并强力搅拌反应混合物30分钟；随后过滤，并用H2O(3×10mL)清洗固体三次，随后干燥，得到浅棕色固体产品(1.60g，定量)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH：8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(br.s.，1H)，5.41(br.s.，1H)，2.61(s，3H).
MS(ES+)240.0(100％，[M+Na]+).
iii.2-氯-7-甲基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，18
在Ar(气体)下，在室温下向7-甲基-1H-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(1.6g，4.20mmol，1当量)17和PCl5(10.5g，50mmol，12当量)的混合物中添加POCl3(33.5mL，357mmol，85当量)。将反应混合物在115℃下回流过夜。一旦冷却至室温，就在2小时的时间内将混合物非常缓慢地逐滴倾倒到搅拌的碎冰上，随后温热至室温1小时。将所得水层用EtOAc(3×100mL)和CH2Cl2(4×100mL)萃取。将合并的有机层在MgSO4上干燥，并在真空中除去溶剂。在Ar(气体)下，在室温下向无水MeOH(50mL)中的该残余物中添加吗啉(0.92mL，10.5mmol，2.5当量)。搅拌反应混合物3小时，随后在真空中除去溶剂。将残留物通过硅胶柱层析法用己烷/EtOAc(1∶1-0∶1)进一步纯化，得到浅棕色固体产品(384mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH：8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10-4.19(m，4H)，3.84-3.89(m，4H)，2.74(s，3H).
MS(ES+)305.0(90％，[M+H]+).
iv.2-(1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，N
在Ar(气体)下，向2-氯-7-甲基-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶18(27mg，0.09mmol，1当量)、吲哚-4-硼酸(43mg，0.27mmol，3当量)和PdCl2(PPh3)2(12.4mg，0.02mmol，20mol％)在二氧六环(2mL)和H2O(1.0mL)的混合物中的溶液中添加Na2CO3(19mg，0.18mmol，2当量)。随后，将反应混合物在压力管中在90℃下加热18小时。一旦冷却，就用H2O将混合物分配，并用CH2Cl2(2×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物通过以CH2Cl2/MeOH(1∶0-0∶1，随后+1M NH3)洗脱的SCX-3柱筒进一步纯化，然后通过以己烷/EtOAc(3∶1-0∶1)的硅胶柱层析法纯化，得到浅棕色固体N(5.4mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3+10％MeOD)δH：8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，7.12(m，J＝1.0Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，4.03-4.09(m，4H)，3.70-3.76(m，4H)，2.54(s，3H).
MS(ES+)386.1(100％，[M+H]+).
实施例O：8-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.2-氯-8-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，19
在Ar(气体)下，向无水DMF(12mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(80mg，0.25mmol)中添加4-氟哌啶盐酸盐(70mg，0.5mmol)和NaOAc(41mg，0.5mmol)。20分钟之后，添加NaBH(OAc)3(106mg，0.5mmol)和NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，并将悬浮液搅拌16小时。随后在真空中除去DMF，将EtOAc(45mL)与50％饱和盐水(7mL)一起加入，分离层，用EtOAc(2×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体9(58mg，0.014mmol，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.55(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，4.58-4.86(m，1H)，4.06-4.23(m，4H)，3.82-3.92(m，4H)，3.69(s，2H)，2.54-2.68(m，2H)，2.38-2.52(m，2H)，1.81-2.00(m，4H).
LCMS(ES+)406(100％，[M+H]+).
ii.8-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，0
在Ar(气体)下，向密封管中添加19(55mg，0.136mmol)、吲哚-4-硼酸(55mg，0.34mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(19mg，0.027mmol)和Na2CO3(29mg，0.27mmol)，继之添加二氧六环(3.5mL)和水(1.4mL)。将所述管加热至88℃18小时，其后将其冷却至室温，并用EtOAc(45mL)和50％盐水(7mL)稀释。分离出有机层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-3％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到棕色固体0(30mg，0.06mmol，45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.55(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(br.s.，1H)，8.24(d，J＝7.0Hz，1H)，7.59-7.68(m，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.41(m，2H)，4.57-4.88(m，1H)，4.20-4.34(m，4H)，3.89-4.00(m，4H)，3.72(s，2H)，2.57-2.74(m，2H)，2.39-2.54(m，2H)，1.81-2.04(m，4H).
LCMS(ES+)487(100％，[M+H]+).
实施例P：8-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.8-(4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，20
在Ar(气体)下，向无水DMF(12mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(80mg，0.25mmol)中添加4，4-二氟哌啶盐酸盐(79mg，0.5mmol)和NaOAc(41mg，0.5mmol)。20分钟后，添加NaBH(OAc)3(106mg，0.5mmol)和NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，并将悬浮液搅拌16小时。随后在真空中除去DMF，将EtOAc(45mL)与50％饱和盐水(7mL)一起加入，分离层，用EtOAc(2×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体20(41mg，0.097mmol，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08-4.23(m，4H)，3.82-3.93(m，4H)，3.74(s，2H)，2.54-2.66(m，4H)，1.92-2.12(m，4H).
LCMS(ES+)424(100％，[M+H]+).
ii.[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，N
在Ar(气体)下，向密封管中添加20(41mg，0.097mmol)、吲哚-4-硼酸(39mg，0.24mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(13.6mg，0.02mmol)和Na2CO3(21mg，0.19mmol)，继之添加二氧六环(3.5mL)和水(1.4mL)。将所述管加热至88℃18小时，其后将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(45mL)和50％饱和盐水(7mL)稀释。分离出有机层，并且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。随后将合并的有机层干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0.5-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体P(7.4mg，0.015mmol，15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(br.s.，1H)，8.24(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，4.21-4.32(m，4H)，3.91-3.99(m，4H)，3.76(s，2H)，2.56-2.70(m，4H)，1.95-2.14(m，4H).
LCMS(ES+)505(100％，[M+H]+).
实施例Q：2-(1H-吲哚-4-基)-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
i.2-氯-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，21
向无水CH2Cl2/MeOH(5mL/2mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(22.2mg，0.070mmol)中添加1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(13μL，0.093mmol)，并将反应物搅拌1小时。随后添加NaBH(OAc)3(45.8mg，0.022mmol)，继之添加NaBH3CN(4.4mg，0.070mmol)，并搅拌反应混合物48小时。将EtOAc(30mL)与水/饱和盐水(10mL/5mL)一起加入；分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2∶98-6∶94MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体21(10mg，0.022mmol，32％)。
1H NMR(300MHz，9.5∶0.5CDCl3/CD3OD)δH8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，8.47-8.52(m，1H)，4.14(br.s.，4H)，3.83-3.93(m，4H)，3.68(s，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.34(s，3H)，2.47-2.66(m，10H).MS(ES+)447.2(100％，[M+H]+).
ii.2-(1H-吲哚-4-基)-8-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶，Q
向吲哚-4-硼酸(8.6mg，0.053mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(3.0mg，0.0043mmol)和碳酸钠(4.7mg，0.045mmol)中添加溶解在二氧六环/水(2mL/0.8mL)中的化合物21(10.0mg，0.022mmol)。随后将反应物在密封管中在88℃下加热16小时，然后冷却至室温；并将其在EtOAc/水(30mL/5mL)之间分配；随后分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂0∶1-2∶98MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体Q(1.09mg，0.0021mol，9％)。
LCMS(ES+)528.3(100％，[M+H]+).
实施例R：3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙睛
i.3-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙睛，22
向无水CH2Cl2/MeOH(5mL/2mL)中的化合物8(按照上述实施例H)(24.2mg，0.076mmol)中添加3-(1-哌嗪基)丙睛(15μL，0.11mmol)，并将反应混合物搅拌15分钟。随后添加NaBH(OAc)3(47.8mg，0.023mmol)，并将所得混合物搅拌17小时。添加NaBH3CN(4.8mg，0.076mmol)，并进一步搅拌5小时，随后将反应混合物在EtOAc/水/饱和盐水(30mL/10mL/5mL)之间分配，分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。使用SCX-2柱，用MeOH/CH2Cl2(1∶9-1∶1-1∶1+0.2M NH3，在MeOH中)纯化，继之以通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂1∶9MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体22(15.1mg，0.034mmol，45％)。
1H NMR(400MHz，9∶1CDCl3/CD3OD)δH8.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.04(br.s.，4H)，3.76(t，4H，J＝5.0Hz)，3.60(s，2H)，2.57-2.64(m，2H)，2.40-2.51(m，10H).
MS(ES+)442.1(100％，[M+H]+).
ii.3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙睛，R
向吲哚-4-硼酸(14.6mg，0.091mmol)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(4.7mg，0.0066mmol)和碳酸钠(7.5mg，0.071mmol)中添加溶解在二氧六环/水(2mL/0.8mL)中的22(15.1mg，0.034mmol)。随后将反应混合物在密封管中在88℃加热16小时，随后冷却至室温，然后在EtOAc/水(30mL/5mL)之间分配。分离层，用EtOAc(2×30mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2∶98-4∶96-6∶94)MeOH/CH2Cl2)纯化，得到白色固体R(6.8mg，0.013mol，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH8.60(s，1H)，8.54(s，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.24(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(br.s.，1H)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H)，4.26(t，J＝4.3Hz，4H)，3.94(t，J＝4.5Hz，4H)，3.72(s，2H)，2.69-2.75(m，2H)，2.48-2.65(m，10H).
MS(ES+)523.2(100％，[M+H]+).
实施例S：环丙基-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-甲基-胺
i.2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃[3，2-d]嘧啶-8-甲醛，23
在Ar(气体)下，向在甲苯(2.5mL)、乙醇(1.5mL)和H2O(0.8mL)的混合物中的化合物8(按照上述实施例H)(40mg，0.13mmol，1当量)、吲哚-4-硼酸(61mg，0.38mmol，3当量)和PdCl2(PPh3)2(18.0mg，0.03mmol，20mol％)中添加Na2CO3(32mg，0.38mmol，3当量)。将反应混合物在微波炉中在120℃加热1小时。一旦冷却，就用H2O(10mL)将混合物分配，并用CH2Cl2(2×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。将所得残留物通过硅胶柱层析用CH2Cl2/MeOH(1∶0-19∶1)进一步纯化，得到浅黄色固体的产物23(33.0mg，65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δH：11.27(br.s，1H)，10.26(s，1H)，9.16(d，J＝2.3Hz，1H)，9.11(d，J＝2.3Hz，1H)，8.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.49(t，J＝2.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，4.08-4.16(m，4H)，3.83-3.90(m，4H).
MS(ES+)432.0(100％，[M+H+MeOH]+).
ii.环丙基-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-甲基-胺，S
在Ar(气体)下，向化合物23(19mg，0.048mmol，1当量)、NaBH3CN(6.0mg，0.096mmol.2当量)、NaBH(OAc)3(31mg，0.144mmol，3当量)在无水CH2Cl2(2mL)、MeOH(2mL)和DMF(0.5mL)的混合物中的溶液中添加环丙基-甲基-胺(19μL，0.19mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。随后用H2O(10mL)将所得残余物分配，并用CH2Cl2(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物通过凝胶柱层析用CH2Cl2/MeOH(1∶0-24∶1)进一步纯化，得到白色固体产物S(9.56mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δH：8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.3Hz，1H)，8.33(br.s.，1H)，8.23(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，4.22-4.30(m，4H)，3.91-3.98(m，4H)，3.89(s，2H)，2.33(s，2H)，1.76-1.84(m，1H)，0.43-0.58(m，4H).
MS(ES+)455.1(100％，[M+H]+).
实施例T：环丙基甲基-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-8-基甲基]-甲基-胺
在Ar(气体)下，向化合物23(按照上述实施例S)(19mg，0.048mmol，1当量)、NaBH3CN(6.0mg，0.096mmol.2当量)、NaBH(OAc)3(31mg，0.144mmol，3当量)、NaOAc(15.7mg，0.19mmol，4当量)在无水CH2Cl2(2mL)、MeOH(2mL)和DMF(0.5mL)的混合物中的溶液中添加环丙基甲基-甲基-胺盐酸盐(23mg，0.19mmol，4当量)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。随后将残余物用H2O(10mL)分配，并用CH2Cl2(3×10mL)和EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。将残留物通过硅胶柱层析用CH2Cl2/MeOH(1∶0-47∶3)进一步纯化，得到白色固体产物T(8.35mg，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+10％CD3OD)δH：8.57(d，J＝2.3Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，7.30(d，J＝3.4Hz，1H)，7.19-7.26(m，1H)，4.16-4.22(m，4H)，3.84-3.90(m，4H)，3.75(s，2H)，2.32(d，J＝6.8Hz，2H)，2.29(s，3H)，0.46-0.54(m，2H)，0.04-0.12(m，2H).
MS(ES+)469.1(100％，[M+H]+).
实施例U：8-氮杂环丁烷-1-基甲基-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-吡啶并[3′，2′：4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
在Ar(气体)下，向在无水DMF(2mL)、CH2Cl2(0.5mL)和MeOH(0.2mL)的混合物中的化合物23(按照上述实施例S)(17mg，0.04mmol)中添加氮杂环丁烷盐酸盐(16mg，0.17mmol)和NaOAc(14mg，0.17mmol)。5分钟之后，添加NaBH(OAc)3(27mg，0.13mmol)和NaBH3CN(5.4mg，0.09mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。将EtOAc(45mL)与50％饱和盐水(5mL)一起加入；分离层，用EtOAc(3×10mL)萃取，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过快速柱层析使用硅胶(洗脱剂2-8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到类白色固体U(5.4mg，0.012mmol，28％)。
1H NMR(300MHz，9∶1CDCl3/CD3OD)δH：8.52(d，J＝2.3Hz，1H)，8.43(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，4.15-4.21(m，4H)，3.83-3.89(m，4H)，3.73(s，2H)，3.20-3.33(m，4H)，2.01-2.15(m，2H).
LCMS(ES+)441(100％，[M+H]+).
生物学数据
1)PI3K同工型的生物化学数据
2)抗炎活性：对经刺激的人外周血单个核细胞(Human Peripheral BloodMononuclear Cells，hPBMC)产生促炎细胞因子的抑制作用
在以LPS(TNFα)、PHA(IFNγ)和抗CD3(IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-23)刺激的hPBMC中，以1uM的浓度测试了化合物对细胞因子释放的抑制作用：
3)体外抑制类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞(Rheumatoid Arthritis SynovialFibroblast，RASF)的增殖
化合物 RASF增殖的IC50(nM)
A 1347
B 817
F 2237
H 1901
I 5722
K 3020
M 1610
4)体外抑制肿瘤细胞增殖

Claims (13)

1.下式化合物或其可药用盐：
其中：
W是O；
X各自独立地是CH或N；
R2是(LQ)mY；
L各自独立地是直接的键、C1～C10亚烷基或C2～C10亚烯基；
Q各自独立地是直接的键、-O-、-NR3-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环连接基；
m是1或2；
Y是H、C1～C10烷基、C3～C10环烷基、-C(O)N(R3)2、-N(R3)2、卤素、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环；和
R3各自独立地是H或C1～C10烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2位于位置3，并且其中R2不为氢。
3.根据权利要求1的化合物，其具有以下结构：
4.根据权利要求3的化合物，其中R2不为氢并且其中R2连接于原子3。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中与6,5-环系相连的两个R3基团都是H。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是-(C1～C10亚烷基)-NR4R5、-(C1～C10亚烷基)-N(R3)2、-(C1～C10亚烷基)-NR3-(C1～C10亚烷基)-环烷基、-CH2-N(CH3)2或者-(C2～C10亚烯基)-C(O)-N(R4R5)-R3，其中R4和R5与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环；所述环烷基含有3至10个碳原子。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R2选自-(C1～C10亚烷基)-NR4R5或者R2选自-(C1～C10亚烷基)-NR3-(C1～C10亚烷基)-环烷基，其中R4和R5如权利要求1中所定义；所述环烷基含有3至10个碳原子。
8.根据权利要求1或2的化合物，其具有如下所示的任一种结构：
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项的化合物和可药用的赋形剂。
10.权利要求1至8中任一项所定义的化合物或权利要求9所定义的药物组合物用于制造治疗用药物的用途；所述治疗是对癌症、免疫疾病或炎性疾病的治疗。
11.根据权利要求10的用途，其中所述癌症是白血病或PTEN阴性的实体瘤。
12.根据权利要求10的用途，其中所述治疗是对类风湿性关节炎的治疗。
13.根据权利要求10的用途，其用于器官移植之后的抗排斥治疗。
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