WO2024041589A1 - 含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述如式(I)所示的含氮杂环化合物的代谢物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，且该含氮杂环类化合物具有较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。

Description

含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用
本申请要求以下文件的优先权：
申请日为2022年8月25日的中国专利申请2022110369905；
申请日为2022年12月27日的中国专利申请202211691981X；
申请日为2023年8月15日的中国专利申请2023110289500。
本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
背景技术
RAS蛋白是一种位于细胞膜上的分子量为21kDa的鸟嘌呤三核苷酸磷酸(GTP)结合蛋白，由188或189个氨基酸构成。RAS蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响，其活性则是通过与GTP或鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)的结合进行调节。当RAS蛋白与GDP结合时，处于“失活”状态；当有上游特定的细胞生长因子刺激时，鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)催化RAS蛋白释放出GDP，与GTP结合，处于“活化”状态。与GTP结合的RAS蛋白能够活化下游的蛋白，激活下游信号通路。RAS蛋白本身具有弱的GTP酶活性，能够水解GTP到GDP，从而实现从活化状态到失活状态的转化。在这个水解过程中，还需要GTP酶激活蛋白(GAP)参与，它能与RAS蛋白相互作用并大大促进其水解GTP到GDP的能力。任何在RAS蛋白中的影响其自身的GTP酶活性或其与GAP相互作用或其水解GTP到GDP的能力的突变，将会导致所述RAS蛋白处于延长的活化状态，延长活化的RAS蛋白继续给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终可能导致癌症。RAS基因家族三个成员：KRAS、NRAS和HRAS。
KRAS突变是最常见的致癌驱动因子，存在于多种肿瘤中：肺腺癌(32％)、结直肠癌(41％)、胰腺癌(86％)。KRAS突变又以第12位密码子的G12突变最为常见，例如，在KRAS突变的肺腺癌、结直肠癌及胰腺癌中，G12突变又分别占85％、68％及91％；G12突变包括G12C、G12D、G12V、G12R等突变形式。在KRAS G12突变的肺腺癌、结直肠癌、胰腺癌患者中，KRAS G12D突变患者分别占比17％、45％、45％，KRAS G12V突变患者分别占比23％、30％、35％(例如，参见Moore,A.R.et al.Nat Rev Drug Discov 19,533(2020))。
由Mitati Therapeutics,Inc.公司开发的KRAS G12D抑制剂MRTX1133已在WO2021041671公开，其结构如下，目前已公开临床前数据。
虽然在该领域取得了一定进展，但目前还没有针对KRAS G12D和/或KRAS G12V突变的批准治疗，因此仍需要继续开发有效、稳定、安全的小分子KRAS G12D和/或KRAS G12V抑制剂，用于治疗由KRAS G12D和/或KRAS G12V突变介导的疾病，例如癌症。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中KRAS G12D和KRAS G12V抑制剂结构单一的问题，而提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法、其中间体及其应用，该含氮杂环类化合物的代谢物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，且该含氮杂环类化合物具有较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，X为H、氘、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、-N(R3)2、C3-C7环烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；
R1为-L1-O-C(＝O)-L2；
L1为C1-C4亚烷基或被一个或多个L1a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L1a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
L2为C4-C20烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、 C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-C20烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个L2a取代；当取代基为多个时，相同或不同；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
每个L2a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
R2为-OH、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、-N(R3)2、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-、被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基或被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、C3-C7环烷基、
每个R2g和R2h各自独立地为-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-、5-6元杂芳基-O-、-N(R3)2、-L3-L4或-NR3-L5-C(＝O)-O-L6，所述4-10元杂环烷基-O-里的“4-10元杂环烷基”、4-10元杂环烯基-O-里的“4-10元杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
R2i为H、卤素、C1-C6烷基、-N(R3)2、4-10元杂环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烯基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基、被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基、被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基、被一个或多个R2-h取代的苯基或被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基里的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基里的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R3)2、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
每个R3独立地为H或C1-C6烷基；
每个L3独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L3a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L4独立地为C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-或5-6元杂芳基-O-，所述C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-和5-6元杂芳基-O-各自任选地被一个或多个L4a取代；所述4-10元杂环烷基-O-里的“4-10元杂环烷基”、4-10元杂环烯基-O-里的“4-10元杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L5独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L5a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L6独立地为H、氘、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个L6a取代；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L3a、L4a、L5a和L6a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
每个R2-a独立地为C1-C6烷基或-L7-N(L8)2；
每个L7独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L7a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L8独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个L8a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
每个L7a和L8a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
R4为C2-C4炔基或被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
R5和R6各自独立地为H或氘；
且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
(i)X为氘、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、-N(R3)2、C3-C7环烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；
(ii)R2为氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、 C3-C7环烷基、-N(R3)2、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-、被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基或被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基，R2i为H、C2-C6烷基、卤素、C1-C6烷基-O-、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、5-6元杂芳基、-N(R3)2、被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基、被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基、被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基、被一个或多个R2-h取代的苯基或被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基里的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基里的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；其中，每个R2-b为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R3)2、C2-C4烯基、C1-C4烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
(iii)R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
(iv)R5和R6至少一个为氘。
某一实施方案中，所述的如式I所示的化合物不为以下化合物：
某一实施方案中，X为H或卤素，优选为卤素。
某一实施方案中，R1为-L1-O-C(＝O)-L2。
某一实施方案中，L1为C1-C4亚烷基。
某一实施方案中，L2为C4-C20烷基。
某一实施方案中，R1为-L1-O-C(＝O)-L2；L1为C1-C4亚烷基；L2为C4-C20烷基。
某一实施方案中，R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-。
某一实施方案中，R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-。
某一实施方案中，每个R2b独立地为优选为
某一实施方案中，每个R2g和R2h各自独立地为-OH。
某一实施方案中，每个R2-a独立地为C1-C6烷基。
某一实施方案中，R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-；R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-；每个R2b独立地为优选为每个R2g和R2h各自独立地为-OH；每个R2-a独立地为C1-C6烷基。
某一实施方案中，R4为C2-C4炔基。
某一实施方案中，X为H或卤素；
R1为-L1-O-C(＝O)-L2；
L1为C1-C4亚烷基；
L2为C4-C20烷基；
R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-；
R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
每个R2b独立地为
每个R2g和R2h各自独立地为-OH；
每个R2-a独立地为C1-C6烷基；
R4为C2-C4炔基或被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
R5和R6各自独立地为H或氘；
且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
(i)X为卤素；
(ii)R2为或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-，R2i为C2-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
(iii)R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
(iv)R5和R6至少一个为氘。
某一实施方案中，X为卤素；
R1为-L1-O-C(＝O)-L2；
L1为C1-C4亚烷基；
L2为C4-C20烷基；
R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-；
R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
每个R2b独立地为
R4为C2-C4炔基；
R5和R6各自独立地为H或氘。
某一实施方案中，X中，所述的卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基中的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-中的卤素可各自独立地为F、Cl、Br或I，例如Cl。
某一实施方案中，X中，所述的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，X中，所述的C3-C7环烷基可为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，L1中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L1a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基可各自独立地为-CH2-*、-CH2CH2-*、-CH(CH3)-*、-CH2CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-C(CH3)2-*、-CH2CH2CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)CH2-*、-CH(CH3)CH2CH2-*或-CH2CH2CH(CH3)-*，例如-CH2-*或-CH(CH3)-*，其中标“*”端优选与“O-C(＝O)-L2”相连。
某一实施方案中，L1a中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，L1a中，所述的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L1a和L2中，所述的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，L1a和L2中，所述的C3-C7环烯基可各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，L1a和L2中，所述的4-10元杂环烷基可各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，L1a和L2中，所述的4-10元杂环烯基可各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢 吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，L1a中，所述的5-6元杂芳基可为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，L2中，所述的C4-C20烷基可为C9-C15烷基，例如正壬基或正十五烷基。
某一实施方案中，L2中，所述的C2-C6烯基可为C2-C4烯基，例如乙烯基。
某一实施方案中，L2中，所述的C6-C10芳基可为苯基或萘基。
某一实施方案中，L2中，所述的5-10元杂芳基可为5-6元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，L2a和R2中，所述的卤素可各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，L2a中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L2a中，所述的C3-C7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2中，所述的C1-C6烷基-O-和被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基-O-可各自独立地为C1-C4烷基-O-，例如CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-，优选为CH3-O-。
某一实施方案中，R2中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-中的C1-C6烷基、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基和被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-中的C1-C6烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，R2中，所述的C2-C6烯基和被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基中的C2-C6烯基可各自独立地为C2-C4烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
某一实施方案中，R2中，所述的C2-C6炔基和被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基中的C2-C6炔基可各自独立地为C2-C4炔基，例如乙炔基。
某一实施方案中，R2中，所述的C3-C7环烷基和被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的卤素可各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基可各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的C3-C7环烷基-O-中的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的C3-C7环烯基-O-中的C3-C7环烯基可各自独立地为环丙烯 基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的4-10元杂环烷基-O-中的4-10元杂环烷基可各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的4-10元杂环烯基-O-中的4-10元杂环烯基可各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，R2g和R2h中，所述的5-6元杂芳基-O-中的5-6元杂芳基可各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，R2i中，所述的卤素可为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，R2i中，所述的C1-C6烷基和被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基可各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基或异丙基。
某一实施方案中，R2i中，所述的C1-C6烷基-O-和被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基-O-可各自独立地为C1-C4烷基-O-，例如CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-，优选为CH3CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-。
某一实施方案中，R2i中，所述的4-10元杂环烷基和被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基中的4-10元杂环烷基可各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，R2i中，所述的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基中的4-10元杂环烯基可各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，R2i中，所述的C3-C7环烷基和被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2i中，所述的C3-C7环烯基和被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基中的C3-C7环烯基可各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，R2i中，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基中的5-6元杂芳基可各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的卤素可各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C1-C6烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C2-C4烯基可各自独立 地为乙烯基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C1-C4烷基-O-可各自独立地为CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C3-C7环烯基可各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的4-10元杂环烷基可各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的4-10元杂环烯基可各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的5-6元杂芳基可各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，R3中，所述的C1-C6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L3中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L3a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基可各自独立地为-CH2-**、-CH2CH2-**、-CH(CH3)-**、-CH2CH2CH2-**、-CH2CH(CH3)-**、-C(CH3)2-**、-CH2CH2CH2CH2-**、-CH2CH(CH3)CH2-**、-CH(CH3)CH2CH2-**或-CH2CH2CH(CH3)-**，其中标“**”端优选与L4相连。
某一实施方案中，L4中，所述的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L4中，所述的C3-C7环烷基-O-中的C3-C7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，L4中，所述的C3-C7环烯基-O-中的C3-C7环烯基可为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，L4中，所述的4-10元杂环烷基-O-中的4-10元杂环烷基可为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，L4中，所述的4-10元杂环烯基-O-中的4-10元杂环烯基可为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，L4中，所述的5-6元杂芳基-O-中的5-6元杂芳基可为吡咯基、吡唑基、咪唑 基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，L5中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L5a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基可各自独立地为-CH2-a、-CH2CH2-a、-CH(CH3)-a、-CH2CH2CH2-a、-CH2CH(CH3)-a、-C(CH3)2-a、-CH2CH2CH2CH2-a、-CH2CH(CH3)CH2-a、-CH(CH3)CH2CH2-a或-CH2CH2CH(CH3)-a，其中标“a”端优选与“C(＝O)-O-L6”相连。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的C1-C6烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的C3-C7环烯基可各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的4-10元杂环烷基可各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的4-10元杂环烯基可各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的C6-C10芳基可各自独立地为苯基或萘基。
某一实施方案中，L6和L8中，所述的5-10元杂芳基可各自独立地为5-6元杂芳基，例如为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基。
某一实施方案中，L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的卤素可各自独立地为F、Cl、Br或I。
某一实施方案中，L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基可各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的C3-C7环烷基可各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
某一实施方案中，R2-a中，所述的C1-C6烷基可为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为乙基。
某一实施方案中，L7中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L7a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基可各自独立地为-CH2-b、-CH2CH2-b、-CH(CH3)-b、-CH2CH2CH2-b、-CH2CH(CH3)-b、-C(CH3)2-b、-CH2CH2CH2CH2-b、-CH2CH(CH3)CH2-b、-CH(CH3)CH2CH2-b或-CH2CH2CH(CH3)-b，其中标“b”端优选与N(L8)2相连。
某一实施方案中，L8中，所述的C2-C6烯基可为C2-C4烯基，例如乙烯基。
某一实施方案中，R4中，所述的C2-C4炔基和被一个或多个氘取代的C2-C4炔基中的C2-C4炔基可各自独立地为例如
某一实施方案中，当R2i为C2-C6烷基时，所述的C2-C6烷基可为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
某一实施方案中，X为H或Cl。
某一实施方案中，R1为
某一实施方案中，R2为-OH、
某一实施方案中，R4为
某一实施方案中，R5和R6均为H。
某一实施方案中，R5和R6均为氘。
某一实施方案中，X为H或Cl；
R1为
R2为-OH、
R4为
R5和R6各自独立地为H或氘；
且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
(i)X为Cl；
(ii)R2为
(iii)R4为
(iv)R5和R6至少一个为氘。
某一实施方案中，X为卤素。
某一实施方案中，R2为或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-，R2i为C1-C6烷基-O-或C2-C6烷基。
某一实施方案中，R2为或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-，R2i为C1-C6烷基-O-或C2-C6烷基，每个R2b独立地为
每个R2g和R2h各自独立地为-OH；
每个R2-a独立地为C1-C6烷基。
某一实施方案中，R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基。
某一实施方案中，R5和R6至少一个为氘。
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物如式I-1所示的化合物：
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为如式I-2、I-3、I-4所示的化合物：
某一实施方案中，所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：



本发明还提供一种上述如式I所示的化合物的制备方法，其为以下方法中的任一种：
方法1：当R2为R4为X为Cl时，其具体如下：
其中，P1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；各P1可相同或不同；R9为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选叔丁基；R1、R5和R6的定义均如前所述；
其包含如下步骤：
步骤1：在有机溶剂中，将如式SM-1所示的化合物与氯化试剂进行所示的氯化反应，得到如式SM-2所示的化合物即可；所述的氯化试剂可为三氯氧磷和/或氯化亚砜；
步骤2：在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式SM-2所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应得到如式SM-3所示的化合物即可；
步骤3：在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式SM-3所示的化合物与如式SM-12所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-4所示的化合物即可；
步骤4：在有机溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的存在下，如式SM-4所示的化合物与如式SM- 13所示的化合物进行所示的Suzuki反应，得到如式SM-5所示的化合物即可；
步骤5：在有机溶剂中，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，如式SM-5所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-6所示的化合物即可；
步骤6：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-6所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-7所示的化合物即可；
步骤7：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-7所示的化合物进行所示的氨基保护反应，得到如式SM-8所示的化合物即可；
步骤8：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-8所示的化合物与如式SM-14所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-9所示的化合物即可；
步骤9：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-9所示的化合物进行所示的脱保护和水解反应，得到SM-10所示的化合物即可；
步骤10：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-10所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-a所示的化合物即可；
方法2：当R2为-OH，R4为X为Cl时，其具体如下：
其中，R1、R5和R6的定义均如前所述；
其包含以下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-7所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-b所示的化合物即可；
方法3：当R2为R7为C1-C12烷基，R4为X为Cl时，其具体如下：
其中，R1、R5和R6的定义均如前所述；
其包含以下步骤：
步骤A：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-8所示的化合物与如式SM-18所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-16所示的化合物即可；
步骤B：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-16所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-17所示的化合物即可；
步骤C：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-17所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-c所示的化合物即可；
方法4：当R2为R8为C1-C12烷基，R4为X为Cl时，其具体如下：
其中，R1、R5和R6的定义均如前所述；
其包含以下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式I-b所示的化合物与如式SM-19所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式I-d所示的化合物即可；
方法1、方法2、方法3和方法4中，所述的酸性条件中的酸是本领域同类反应常规使用的酸，所述的碱性条件下的碱是本领域同类反应常规使用的碱。
本发明还提供一种如式SM-17所示的化合物：
其中，各取代基的定义均如前所述。
某一实施方案中，所述如式SM-17所示的化合物为以下化合物中的任一种：
本发明还提供一种如下所示的化合物：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
在所述的应用中，所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为抑制RAS的效果提供快速检测。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；如上所述的RAS介导的疾病例如癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；所述的物质A为治疗有效量的。
本发明还提供了一种抑制RAS的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的 溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防RAS介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
如上所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
如上所述的癌症可选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
如上所述的癌症可为胃癌或胰腺癌。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个，优选为2个或3个。
术语“药学上可接受”是指相对无毒、安全、适合于患者使用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth,2011,2nd Revised Edition)。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。溶剂合物包括但不限于：一水合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质。其中，溶剂的数量可以是化学计量的，也可以是非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于：单盐酸盐一水合物。
术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Paul J Sheskey,Bruno C Hancock,Gary P Moss,David J Goldfarb,2020,9th Edition)。
术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合 物种类、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
表述“被一个或多个基团A取代的基团B”是指基团B中的一个或多个氢原子独立地被基团A替代。当同时出现多个A基团时，如无特别说明，它们的定义互相独立、互不影响。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，尤其指Cl。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1-C6或C4-C20，优选C1-C4或C9-C15)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正壬基、正十五烷基等。
术语“亚烷基”表示具有指定碳原子数的从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团；即烷基中的一个氢被取代，烷基的定义如上所述。亚烷基基团的实例如C1-C4亚烷基，更例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-*等。
术语“烷基-O-”中，烷基的定义如上所述。烷基-O-的实例如C1-C6烷基-O-或C1-C4烷基-O-，更例如：CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-等。同样地，本申请中其余“Rx-O-”形式的表述，Rx的定义均为其各自对应的定义所述，例如“环烷基-O-”中环烷基的定义如下述“环烷基”所述。
术语“烷基-S-”中，烷基的定义如上所述。烷基-S-的实例如C1-C6烷基-S-，更例如CH3-S-、CH3CH2-S-、CH3CH2CH2-S-或CH3CH(CH3)-S-等。
术语“环烷基”意指饱和的碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；如具有3至7个碳原子的C3-C7环烷基，优选具有3至6个碳原子的C3-C6环烷基。在某一方案中，典型的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
术语“环烯基”意指具有指定碳原子数，至少一个双键(如碳碳双键)的非芳香性的环烃基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。在一些实施例中，“环烯基”是具有3至7个环原子的不饱和的碳环烯基基团(“C3-C7环烯基”)。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如4-10元，优选3-7元，进一步优选3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的饱和环状基团。杂环烷基的例子包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
术语“杂环烯基”是指具有指定环原子数(例如4-10元，优选3-7元，进一步优选3元杂环烯 基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价烃基，其具有一个或多个(例如，1个、2个或3个)碳-碳sp2双键，其不具有芳香性。杂环烯基的例子包括但不限于二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数(例如，C6～C10)的、环状的、不饱和的一价烃基，其为单环或多环(例如，2个或3个)，为多环时，单环之间共用两个原子和一根键，且每个环均具有芳香性。芳基的例子包括但不限于：苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5-10元或5-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的、环状的、不饱和的一价基团，其包括单环或多环(例如，2个或3个)，且其具有芳香性。杂芳基的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“烯基”是指具有至少一个双键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至6个(优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基或烯丙基。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如2至6个(优选2至4个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，炔基的例子包括但不限于
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团R通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：该含氮杂环类化合物的代谢物具有抑制表达KRAS G12D和/或KRAS G12V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D细胞、AGS细胞、Ba/F3 KRAS-G12V细胞增殖的活性，且该含氮杂环类化合物具有较佳的药代性质；有望治疗和/或预防由KRAS G12D和/或KRAS G12V介导的多种疾病。
附图说明
图1.效果实施例3中肿瘤体积变化曲线。
图2.效果实施例3中体重变化率曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的反应步骤，均可以按照本领域内的常规方法和条件，或按照商品说明书进行。
中间体1：
叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将2,6-二氯吡啶-4-胺(6.52g,39.99mmol,1eq)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和乙腈(30mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(17g,47.99mmol,1.2eq)，80℃反应半小时。LCMS监测反应完全。反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g，产率：58.03％)，白色固体。
MS m/z:181.1/183.1[M+H]+
步骤2：叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(4.2g,23.21mmol,1eq)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入BOC酸酐(10.29g,47.15mmol,2.03eq)，4-二甲氨基吡啶(457.28mg,3.74mmol,0.16eq)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(7.0g，产率：79.13％)，白色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.01(m,1H),1.42(s,18H).
步骤3：叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
将叔丁基-N-[(叔丁氧基)羰基]-N-(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酯(5.84g,15.32mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，-78℃滴加二异丙基氨基锂(2M,15.32mL,2eq)，2小时升到室温。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)，得到叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(5.0g，产率：85.62％)，棕色固体。
MS m/z:381.1/383.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),1.54(s,9H),1.45(s,9H).
步骤4：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
将叔丁基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(13g,34.10mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，室温反应16小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，得到2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g，粗品)，棕色固体，直接用于下一步。
MS m/z:225.1[M+H]+
步骤5：乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(7.67g,34.09mmol,1eq)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸(102.35g,1.02mol,30eq)，80℃反应40小时。冷却至室温，向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节PH＝7。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-40％)，得到乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(8.0g，产率：92.76％)，棕色固体。
MS m/z:253.1/255.1[M+H]+
步骤6：乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯
将乙基-4-氨基-2,6-二氯-5-氟尼古丁酯(1.13g,4.47mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三氯乙酰基异氰酸酯(993.57mg,5.27mmol,1.18eq)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-50％)，得到乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(1.5g，产率：76.14％)，白色固体。
MS m/z:441.9/443.9[M+H]+
步骤7：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚
将乙基-2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)尼古丁酯(3.0g,6.80mmol,1eq)溶于甲醇(40mL)中，加入氨甲醇溶液(7M,2.77mL,2.85eq)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，残留物用甲基叔丁基醚打浆，得到5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(1.7g，产率：100％)，白色固体。
MS m/z:250.1/252.1[M+H]+
步骤8：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H]+
步骤9：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H]+
步骤10：((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇
将(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯利嗪-7a(5H)-羧酸盐酸盐(9.8g,46.7mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL),分批次缓慢加入氘代氢化锂铝(5.7g,135.7mmol,3eq)。室温反应16小时。TLC监测反应完全，反应液加入冰水浴中淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(3.6g,粗品)，黄色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:162[M+H]+
步骤11：叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将(1R,5S)-叔-丁基3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(6.3g,13.6mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲烷-d2-醇(2.2g,13.6mmol,1eq)溶于四氢呋喃(60mL)中，缓慢加入叔丁醇锂(2.1g,27.2mmol,2eq)。室温反应4小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：40-60％)，得到叔丁基(1R,5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(6g,产率：75％)，黄色固体。
MS m/z:587[M+H]+
步骤12：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将叔丁基(1R，5S)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(1.1g,1.87mmol,1eq),(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)硼酸(0.97g,2.24mmol,1.2eq)。碳酸钾(0.77g,5.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2，6-二异丙氧基-1,1-联苯(175mg,0.374mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(313mg,0.374mmol,0.2eq)溶于甲苯(20mL)，水(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％),得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(0.5g,产率：30％),黄色固体。
MS m/z:937[M+H]+
步骤13：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(240mg,0.26mmol,1eq)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氟化铯(389mg,2.6mmol,10eq)，室温反应1小时，反应液经过滤后，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧 基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,粗品)，黄色油状。
MS m/z:781[M+H]+
步骤14：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(中间体A)
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶基[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(200mg,0.26mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,3mL)，室温反应1小时。LCMS检测反应完全，反应液浓缩，经HPLC纯化得到4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(11mg),白色固体。
MS m/z:637.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.00(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.55–7.21(m,2H),5.28(d,J＝54.8Hz,1H),3.50(s,6H),2.83(q,J＝8.3Hz,9H),2.31–1.21(m,6H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.25,-142.14,-172.12.
HPLC分离条件:
柱子:Phenomenex C18 80*40mm*3μM；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸v/v)流动相B:ACN；梯度：25％-65％(v/v),11min；检测波长：254/214nm
步骤15：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1g，1.28mmol),二碳酸二叔丁酯(280mg，1.28mmol)，三乙胺(388mg，3.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(530mg)。
MS m/z：737[M+H]+。
中间体2：
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
步骤1：2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
将5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚(12g,48.00mmol,1eq)溶于氧氯化磷(100mL),缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(30.71g,237.59mmol,41.38mL,4.95eq)。氮气置换，100℃反应16小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩，得到2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(30g,粗品)，深棕色油状物。粗品直接用于下一步。
MS m/z:288.2/290.2[M+H]+
步骤2：(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将2,4,5,7-四氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(13.3g,27.81mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(10.78g,83.44mmol,14.53mL,3eq)。氮气置换，-30℃缓慢加入8-BOC-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(5.90g,27.81mmol,1eq)，反应半小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢加到饱和氯化铵水溶液中淬灭。用二氯甲烷萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-16％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,两步产率：38.74％)，白色固体。
MS m/z:462.1/464.1[M+H]+
步骤3：(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将(1R,5S)-叔丁基-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(8.6g,18.59mmol,1eq)，((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲醇(2.96g,18.59mmol,1eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，缓慢加入叔丁醇钠(3.57g,37.17mmol,2eq).氮气氛围下室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液缓慢倒入饱和氯化铵水溶液中，二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，残留物经柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：30-60％)，得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(9g,产率：82.71％)，黄色固体。
MS m/z:585.1/587.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(br d,J＝53.2Hz,1H),4.35-4.15(m,4H)3.57-3.20(m,4H),3.08 (br s,1H),2.47-1.95(m,5H),1.89-1.59(m,8H),1.53(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.27(s),-172.89(s).
步骤4：(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯
将叔丁基-(1-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氨基甲酯(5.0g,8.54mmol,1eq),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(5.03g,9.82mmol,1.15eq)。碳酸钾(3.54g,25.62mmol,3eq)，2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(797.02mg,1.71mmol,0.2eq)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(1.43g,1.71mmol,0.2eq)溶于甲苯(50mL)，水(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，置换氮气，80℃反应16小时。LCMS监测反应结束。反应液分液，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物经柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％),得到(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸基酯(2.5g,产率：25％),黄色固体。
MS m/z:935.4/937.4[M+H]+
步骤5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚
将(1R,5S)-叔丁基-3-(5-氯-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-甲酸基酯(1.5g,1.36mmol,1eq)溶于乙腈(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M,5mL,20mmol)，室温反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液浓缩得4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g,粗品)黄色固体。粗品直接用于下一步。
MS m/z:791.2/793.1[M+H]+
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯啉嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-6-氟-5-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-2-酚(1.2g粗品,1.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氟化铯(2.30g,15.16mmol,11.15eq)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全，过滤，滤液经HPLC分离得到产物(350mg,产率：40.53％)，黄色固体。
MS m/z:635.2[M+H]+
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-110.26(s),-142.18(s),-172.12(s),172.17(s).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br s,1H),8.00(dd,J＝9.23,5.93Hz,1H),7.49(t,J＝9.05Hz,1H),7.42(d,J＝2.45Hz,1H),7.26(br s,1H),5.28(br d,J＝54Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.03(dd,J＝10.33,3.73Hz,1H),3.87(br s,1H),3.55-3.40(m,4H),3.15-2.96(m,4H),2.88-2.80(m,1H),2.22-1.92(m,4H),1.91-1.70(m,4H),1.56(br s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.95,163.53,161.48,154.63,151.57,151.23,148.68,143.80,143.64,140.35,132.98,132.72,131.25,131.17,125.27,123.69,116.69,116.43,112.45,108.66,104.05,103.91,99.13,97.40,91.49,75.75,73.89,72.35,60.37,60.16,56.82,55.24,42.88,42.68,36.04,30.88,27.47,27.32,25.55.
HPLC分离条件:
柱子:Boston Prime C18 150*30mm*5μM
流动相:[Water(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；B％:38％-68％,10min
实施例1:化合物1
(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((磷羧基氧代)甲氧基)萘-1- 基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
在100mL反应瓶中，将对硝基苯酚(5.0g,36.0mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入三乙胺(4.0g,39.6mmol,1.1eq)和氯甲酸氯甲酯(5.1g,39.6mmol,1.1eq)，室温搅拌1小时。薄层色谱硅胶板监测反应完全。过滤，滤液浓缩，残留物加乙酸乙酯稀释，依次用10％碳酸氢钠溶液，稀盐酸溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(7.6g,产率：92％)，淡黄色油状物。
步骤2：碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
在100mL反应瓶中，将氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(7.6g,32.9mmol,1.0eq)溶于丙酮(20mL)中，加入碘化钠(5.9g,39.5mmol,1.2eq)，升温至50℃，搅拌16小时。薄层色谱硅胶板监测反应无新点。过滤，滤液浓缩，残留物加乙醚稀释，依次用10％亚硫酸钠溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(8.1g,产率：76％)，淡黄色油状物。
步骤3：(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯
在100mL反应瓶中，将碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(5.0g,15.5mmol,1.0eq)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸银(2.6g,9.3mmol,0.6eq)，棕榈酸(4.0g,15.5mmol,1.0eq)。升温至80℃，搅拌2小时。薄层色谱硅胶板监测反应有新点。过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶层析柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：1-5％)，得到(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯(5.5g,产率：79％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),5.88(s,2H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),1.66(q,J＝7.2Hz,2H),1.27-1.25(m,24H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
步骤4：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1g，1.28mmol),二碳酸二叔丁酯(280mg，1.28mmol)，三乙胺(388mg，3.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，室温搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色固体(530mg)。
MS m/z：735[M+H]+。
步骤5：叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(530mg,0.72mmol),碳酸铯(708mg，2.16mmol),二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(371mg，1.44mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，80℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物，黄色液体(500mg)。
MS m/z:957[M+H]+
步骤6：((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯
叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(230mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲磺酸(69mg，0.72mmol)，室温搅拌反应0.5小时。反应物加入三乙胺淬灭，将反应液减压浓缩，残留物直接用于下一步，黄色油状(280mg)。
MS m/z:745[M+H]+
步骤7：(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((磷羧基氧代)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在50mL反应瓶中，将((4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)氧基)磷酸二氢甲酯(20mg,0.03mmol,1.0eq)溶于乙腈(2mL)中，加入三乙胺(9mg,0.09mmol,3.0eq)，(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯(14mg,0.03mmol,1.0eq)，升温至60℃，搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，经高效液相制备色谱分离纯化，得到(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((磷羧基氧代)甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.01mg,产率：4％)，白色固体。
MS m/z:529[M/2+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(t,J＝9.1Hz,1H),7.41(s,1H),5.75(s,2H),5.57(d,J＝9.9Hz,2H),5.31(d,J＝54.2Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.22-4.16(m,1H),3.98(s,2H),3.57(s,1H),3.27-3.06(m,6H),2.88(d,J＝7.5Hz,2H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),2.11(t,J＝29.6Hz,4H),1.84(d,J＝22.2Hz,6H),1.58-1.43(m,2H),1.22(d,J＝13.5Hz,24H),0.91-0.61(m,3H).
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例2:化合物2
(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：叔-丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在100mL反应瓶中，将叔-丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.13mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下，加入三乙胺(26mg,0.26mmol,2.0eq)和异丁酰氯(17mg,0.16mmol,1.2eq)，室温搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。依次用水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物叔-丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(108mg)，黄色固体。
MS m/z:807[M+H]+
步骤2：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基异丁酸酯
在100mL反应瓶中，将叔-丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(108mg,0.13mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环盐酸气中(4mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到粗品4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基异丁酸酯(95mg)，黄色固体。
MS m/z:707[M+H]+
步骤3：(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在100mL反应瓶中，将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基异丁酸酯(95mg,0.13mmol,1.0eq)溶于乙腈(3mL)中，加入三乙胺(39mg,0.39mmol,3.0eq)，(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯(59mg,0.13mmol,1.0eq)。升温至60℃，搅拌30分钟。薄层色谱硅胶板监测反应有新点。反应液浓缩，经高效液相制备色谱分离纯化，得到(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基 (1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-(异丁氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(28.9mg,产率：22％)，白色固体。
MS m/z:1019[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(t,J＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),5.75(s,2H),5.41(d,J＝54.8Hz,1H),4.39(s,1H),4.10(s,1H),3.70(s,1H),3.24-2.67(m,6H),2.36(t,J＝7.3Hz,4H),1.80(s,9H),1.72-1.38(m,4H),1.40-1.01(m,30H),0.88-0.70(m,3H).
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例3:化合物3
(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((异丙氧基羰基)氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
在100mL反应瓶中，将叔-丁基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.13mmol,1.0eq)溶于1,4-二氧六环盐酸气中(4mL)中，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到粗品4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(86mg)，黄色固体。
MS m/z:637.2[M+H]+
步骤2：(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在100mL反应瓶中，将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(86mg,0.13mmol,1.0eq)溶于乙腈(3mL)中，加入三乙胺(39mg,0.39mmol,3.0eq)，(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯(59mg,0.13mmol,1.0eq)。升温至60℃，搅拌30分钟。LCMS监测反应剩余少量原料，浓缩得到粗品(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(123mg)，黄色固体。
MS m/z:949[M+H]+
步骤3：(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((异丙氧基羰基)氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在100mL反应瓶中，将(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(123mg,0.13mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下，加入三乙胺(26mg,0.26mmol,2.0eq)，氯甲酸异丙酯(18mg,0.15mmol,1.1eq)，室温搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。依次用水，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物经高效液相制备色谱分离纯化，得到(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((异丙氧基羰基)氧代)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(9.65mg,产率：7％)，白色固体。
MS m/z:518[M/2+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(t,J＝9.0Hz,2H),5.75(s,2H),5.27(d,J＝53.9Hz,1H),4.92(p,J＝6.2Hz,1H),4.39(s,1H),4.10(s,1H),3.68(s,1H),3.17-2.93(m,4H),2.82(q,J＝8.3Hz,2H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),2.15-1.92(m,4H),1.88-1.68(m,6H),1.52(q,J＝7.4Hz,4H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H),1.28-1.08(m,24H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H).
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例4:化合物4
(癸基桥氧基)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢- 1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
步骤1：氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
在100mL反应瓶中，将对硝基苯酚(5.0g,36.0mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入三乙胺(4.0g,39.6mmol,1.1eq)和氯甲酸氯甲酯(5.1g,39.6mmol,1.1eq)，室温搅拌1小时。薄层色谱硅胶板监测反应完全。过滤，滤液浓缩，残留物加乙酸乙酯稀释，依次用10％碳酸氢钠溶液，稀盐酸溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(7.6g,产率：92％)，淡黄色油状物。
步骤2：碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯
在100mL反应瓶中，将氯甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(7.6g,32.9mmol,1.0eq)溶于丙酮(20mL)中，加入碘化钠(5.9g,39.5mmol,1.2eq)，升温至50℃，搅拌16小时。薄层色谱硅胶板监测反应无新点。过滤，滤液浓缩，残留物加乙醚稀释，依次用10％亚硫酸钠溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，得到碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(8.1g,产率：76％)，淡黄色油状物。
步骤3：(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基癸酸酯
在100mL反应瓶中，将碘甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(5.0g,15.5mmol,1.0eq)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸银(2.6g,9.3mmol,0.6eq)，癸酸(2.7g,15.5mmol,1.0eq)。升温至80℃，搅拌2小时。薄层色谱硅胶板监测反应有新点。过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶层析柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：1- 10％)，得到(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基癸酸酯(4.2g,产率：74％)，无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),5.89(s,2H),2.42(t,J＝7.5Hz,2H),1.93-1.48(m,2H),1.42-1.14(m,12H),1.04-0.70(m,3H).
步骤4：(癸基桥氧基)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
在50mL反应瓶中，将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(86mg,0.13mmol,1.0eq)溶于乙腈(2mL)中，加入三乙胺(39mg,0.39mmol,3.0eq)，(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基癸酸酯(48mg,0.13mmol,1.0eq)，升温至60℃，搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。反应液浓缩，经高效液相制备色谱分离纯化，得到(癸基桥氧基)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8.35mg,产率：7％)，白色固体。
MS m/z:865[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.49(t,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(s,1H),5.75(s,2H),5.29(d,J＝54.2Hz,1H),4.39-4.37(m,1H),3.96(s,1H),3.68(s,1H),3.12-3.05(m,4H),2.85(s,2H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),2.21-1.97(m,4H),1.83(d,J＝35.6Hz,6H),1.52(q,J＝7.1Hz,4H),1.23(d,J＝8.7Hz,12H),0.95-0.68(m,3H).
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v),检测波长：254/214nm
实施例5:化合物5
(棕榈酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四 氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
步骤1：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(100mg,0.14mmol,1.0eq)溶于乙腈(3mL)中，滴加1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M,0.5mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到产品(100mg)，黄色固体。
MS m/z:637.2[M+H]+
步骤2：(棕榈酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(100mg，0.136mmol)、((4-硝基苯氧基)羰基)氧)棕榈酸甲酯(61mg，0.13mmol)和三乙胺(41mg，0.41mmol)溶于乙腈(10mL)，60℃搅拌反应2小时，将反应降至室温，减压浓缩后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，白色固体(38mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.00(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.56–7.40(m,2H),7.24(s,1H),5.75(s,2H),5.32(d,J＝54.3Hz,1H),4.36(d,J＝23.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.08–2.90(m,4H),2.36(t,J＝7.3Hz,3H),2.24–1.99(m,4H),1.81(s,6H),1.50(dt,J＝21.3,6.9Hz,4H),1.24–1.19(m,24H),0.84(d,J＝8.6Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-110.24,-141.62,-172.21.
MS m/z：949[M+H]+
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例6:化合物6
(棕榈酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
步骤1：叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.13mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，冰浴下，加入三乙胺(26mg,0.26mmol,2.0eq)和乙酰氯(13mg,0.16mmol,1.2eq)，室温搅拌30分钟。LCMS监测反应完全。依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率：98％)，黄色固体。
MS m/z:779[M+H]+
步骤2：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基醋酸酯
将叔丁基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.11mmol,1.0eq)溶于乙腈(2mL)中，滴加1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M，0.2mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基醋酸酯(75mg)，黄色固体。
MS m/z:679[M+H]+
步骤3：(棕榈酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
将4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基醋酸酯(75mg,0.13mmol,1.0eq)溶于乙腈(3mL)中，加入三乙胺(39mg,0.39mmol,3.0eq)，(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)甲基棕榈酸酯(59mg,0.13mmol,1.0eq)。升温至60℃，搅拌30分钟。反应液浓缩，经HPLC制备色谱分离纯化，得到(棕榈酰氧基)甲基(1R，5S)-3-(7-(3-乙酰氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)- 2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(25mg,产率：27％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(t,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),5.76(s,2H),5.45(d,J＝53.6Hz,1H),4.36(d,J＝28.8Hz,3H),4.10(s,1H),3.13(m,5H),2.35(d,J＝7.9Hz,8H),1.94(d,J＝107.0Hz,6H),1.52(q,J＝7.1Hz,3H),1.21(d,J＝9.7Hz,26H),0.84(t,J＝6.7Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-105.67,-141.07,-172.54.
MS m/z:991[M+H]+
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例7:化合物7
1-(棕榈酰氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
步骤1：4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
将叔丁基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.07mmol,1.0eq)溶于乙腈(3mL)中，滴加1,4-二氧六环的盐酸溶液(4M,0.5mL)，室温搅拌1小时。LCMS监测反应完全。浓缩得到产品(50mg)，黄色固体。
MS m/z:637.2[M+H]+
步骤2：1-(棕榈酰氧基)乙基(1R，5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基-d2)吡啶[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(50mg，0.07mmol)、1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧)棕榈酸乙酯(30mg，0.07mmol)和三乙胺(21mg，0.21mmol)溶于乙腈(10mL)，60℃搅拌反应2小时，将反应降至室温，减压浓缩后用高效制备液相制备，冻干后得到产物，白色固体(10mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),8.20–8.01(m,1H),7.70(q,J＝8.4,7.8Hz,2H),6.77(q,J＝5.4Hz,1H),5.32(d,J＝53.5Hz,1H),4.12(s,6H),2.89(s,7H),2.43–2.31(m,3H),1.86(s,6H),1.53(dd,J＝17.2,6.5Hz,6H),1.24–1.15(m,24H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-105.13,-141.00,-172.22.
MS m/z：963[M+H]+
高效液相分离条件:
柱子:SunFire Prep C18 OBDTM 5μm，19*250mm Column；流速：25mL/min
流动相A:Water(0.1％甲酸，v/v)流动相B:ACN；梯度：20％-60％(v/v)；检测波长：254/214nm
实施例8：化合物8
(棕榈酰<十六烷酰>氧代)甲基(1R,5S)-3-(5-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-3-((异丙氧基羰基)氧代)萘-1- 基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
化合物8参考实施例3步骤2、3的方法，以4-(4-((1R，5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氯-8-氟-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇为原料制备得到。
MS m/z:1033.30[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.82(m,1H),7.56(m,1H),7.36(m,1H),5.83(s,2H),5.38–5.17(m,1H),5.01(p,J＝6.3Hz,1H),4.43(m,2H),4.30–4.16(m,2H),3.72(m,2H),3.32–3.10(m,3H),3.03–2.93(m,1H),2.85(m,1H),2.38(t,J＝7.5Hz,2H),2.34–2.08(m,3H),1.90(m,6H),1.65(m,2H),1.45–1.17(m,33H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).
效果实施例1全血稳定性试验
1.样品制备
a)准备人和大鼠全血；
b)用DMSO配置10mM的化合物储存液，取10μL加入990μL 50％甲醇溶液，得到100μM的化合物工作液；
c)取10μL 100μM化合物工作溶液加入990μL全血中，得到1μM的孵育样本；
d)孵育样本放置在37℃的水浴中孵育，分别在孵育0、5、30、60、120、180、240、300分钟后，用预冷的内标乙腈终止反应；
e)将终止反应后的样本以12000rpm离心10分钟；
f)将上清液转移到96孔板中，并用纯水(v/v＝1:1)混合样本。
2.通过LC-MS/MS测定孵育后化合物的剩余浓度及代谢产物的出峰时间和MS
LC-MS/MS测定条件：
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：0.1％甲酸乙腈溶液；
柱子：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1*50mm Column；
流速：0.50mL/min。
LC-MS/MS测定结果：
化合物3、4、5、6的代谢产物出峰时间：0.70min；MS m/z：637.2[M+H]+。
孵育后化合物的稳定性结果如下表：
备注：T1/2表示消除半衰期。
结果表明，本发明化合物在人和大鼠的全血稳定性试验中，显示出较好的稳定性；化合物3、4、5、6在全血孵育过程中产生相同的活性产物，即中间体A。
效果实施例2对Ba/F3 KRAS-G12D、Ba/F3 KRAS-G12V稳转细胞株和含KRAS G12D突变的AGS肿瘤细胞株的增殖抑制活性
用于测定化合物在体外对小鼠原B细胞Ba/F3稳定表达KRAS G12D/V突变蛋白的Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V细胞，及表达KRAS G12D突变蛋白的胃癌AGS细胞的增殖抑制活性。
细胞来源：Ba/F3 KRAS-G12D和Ba/F3 KRAS-G12V购自康源博创生物科技(北京)有限公司，货号分别为KC-1259和KC-1261；AGS购自上海拜力生物科技有限公司。
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(Ba/F3 KRAS-G12D，Ba/F3 KRAS-G12V，AGS细胞分别为8000,8000,4000个/孔,90μl/孔)，37℃、5％CO2培养1天后加入梯度稀释的待测化合物(中间体A)。具体如下：取事先溶解在DMSO中的化合物储存液(10mM)，倍比(4倍)稀释为10个梯度浓度，并用培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物溶液10μl/孔，即到达目的浓度(10000,2500,625,156,39,10,2.5,0.6,0.15,0.04nM)。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。放入37℃、5％CO2中继续培养72h后，每孔加入50μl2.0试剂(荧光素酶ATP生物发光检测试剂，购自Promega,货号G9243)，震荡2min，室温孵育8min后，检测荧光发光强度(收光时间为100ms)。计算各浓度化合物对细胞增殖的抑制率，细胞增殖抑制率(％)＝[(发光强度72小时含细胞培养基对照组-发光强度72小时化合物组)/(发光强度72小时含细胞培养基对照组–发光强度72小时无细胞 培养基对照组)]×100％。使用GraphPad Prism 8.3软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值，结果见下表。
测试结果表明中间体A对含KRAS G12D/V突变的Ba/F3 KRAS-G12D、Ba/F3 KRAS-G12V和AGS细胞具有良好的增殖抑制活性。
效果实施例3测试化合物在人胰腺癌HPAC皮下异种移植模型中的抗肿瘤作用
本实验用于评价本发明化合物在人胰腺癌HPAC(具有KRAS G12D突变)皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用。
实验动物：BALB/c裸小鼠，雌性，7-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重16.8-21.1g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司上海分公司。
动物造模及随机分组：培养HPAC细胞，扩增至15个T225cm2培养瓶，收集细胞用无血清培养基RPMI-1640重悬计数并1:1加入基质胶，并以5×106个/0.1mL接种于BALB/c裸小鼠右前部皮下。当平均肿瘤体积达到约230mm3时，根据肿瘤大小随机分入2个实验组。每组5只。分组当天定义为第0天，即D0。
实验方案：BALB/c裸小鼠皮下接种HPAC细胞，建立细胞系异种移植肿瘤模型。试验分为化合物3(20mg/kg)组和溶媒组，每组5只，腹腔注射给药，给药体积均为10μL/g，溶媒组给予等量溶媒(10％二甲基乙酰胺+5％聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯+85％生理盐水)，每天给药2次，给药4周。整个实验过程中，每周测量两次小鼠的肿瘤大小和体重，观察是否出现毒性反应。
肿瘤体积(Tumor Volume，TV)的计算公式为：TV＝1/2×a×b×b，其中a、b分别表示肿瘤长、宽。
体重变化率％＝(体重/D0体重-1)×100％。
经测量计算，小鼠肿瘤体积结果如下表：
经测量计算，小鼠体重变化率结果如下表：

2个实验组的肿瘤体积变化曲线见图1、体重变化率曲线见图2。
结果表明，在人胰腺癌HPAC皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠动物模型中，本发明化合物(特别是化合物3)表现出良好的抗肿瘤作用，并且对裸小鼠体重影响较小，显示出较好的安全性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (17)

  1. 一种如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
    其中，X为H、氘、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、-N(R3)2、C3-C7环烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；
    R1为-L1-O-C(＝O)-L2；
    L1为C1-C4亚烷基或被一个或多个L1a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L1a独立地为氘、卤素、-OH、-CN、C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
    L2为C4-C20烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C4-C20烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个L2a取代；当取代基为多个时，相同或不同；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
    每个L2a独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
    R2为-OH、氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、-N(R3)2、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-、被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基或被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基 -O-、C3-C7环烷基、
    每个R2g和R2h各自独立地为-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-、5-6元杂芳基-O-、-N(R3)2、-L3-L4或-NR3-L5-C(＝O)-O-L6，所述4-10元杂环烷基-O-里的“4-10元杂环烷基”、4-10元杂环烯基-O-里的“4-10元杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    R2i为H、卤素、C1-C6烷基、-N(R3)2、4-10元杂环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烯基、C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基、被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基、被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基、被一个或多个R2-h取代的苯基或被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基里的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基里的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R3)2、C1-C6烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
    每个R3独立地为H或C1-C6烷基；
    每个L3独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L3a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L4独立地为C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-或5-6元杂芳基-O-，所述C1-C6烷基-O-、C3-C7环烷基-O-、C3-C7环烯基-O-、4-10元杂环烷基-O-、4-10元杂环烯基-O-、苯基-O-和5-6元杂芳基-O-各自任选地被一个或多个L4a取代；所述4-10元杂环烷基-O-里的“4-10元杂环烷基”、4-10元杂环烯基-O-里的“4-10元杂环烯基”和5-6元杂芳基-O-里的“5-6元杂芳基”中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L5独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L5a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L6独立地为H、氘、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂 环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基；所述C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个L6a取代；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L3a、L4a、L5a和L6a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
    每个R2-a独立地为C1-C6烷基或-L7-N(L8)2；
    每个L7独立地为C1-C4亚烷基或被一个或多个L7a取代的C1-C4亚烷基；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L8独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C6-C10芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个L8a取代；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-10元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；
    每个L7a和L8a各自独立地为氘、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C3-C7环烷基；
    R4为C2-C4炔基或被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
    R5和R6各自独立地为H或氘；
    且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
    (i)X为氘、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、-N(R3)2、C3-C7环烷基、卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-；
    (ii)R2为氘、卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-、C1-C6烷基-S-、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、-N(R3)2、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-、被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基、被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基或被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基，R2i为H、C2-C6烷基、卤素、C1-C6烷基-O-、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基、5-6元杂芳基、-N(R3)2、被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基、被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基、被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基、被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基、被一个或多个R2-h取代的苯基或被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基；所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、5-6元杂芳基、被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基里的4-10元杂环烷基、被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基里的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基里的5-6元杂芳基中的杂原 子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；当取代基为多个时，相同或不同；其中，每个R2-b独立地为氘、卤素、-CN、-OH、-N(R3)2、C2-C4烯基、C1-C4烷基-O-、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基或被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基；其中所述4-10元杂环烷基、4-10元杂环烯基和5-6元杂芳基中的杂原子各自独立地选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数各自独立地为1、2或3个；
    (iii)R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
    (iv)R5和R6至少一个为氘。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮杂环化合物不为以下化合物：
  3. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)X为H或卤素，优选为卤素；
    (2)R1为-L1-O-C(＝O)-L2，L1为C1-C4亚烷基，L2为C4-C20烷基；
    (3)R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-；
    R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
    每个R2b独立地为优选为
    每个R2g和R2h各自独立地为-OH；
    每个R2-a独立地为C1-C6烷基；
    (4)R4为C2-C4炔基。
  4. 如权利要求3所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    X为H或卤素；
    R1为-L1-O-C(＝O)-L2；
    L1为C1-C4亚烷基；
    L2为C4-C20烷基；
    R2为-OH、或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-；
    R2i为C1-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
    每个R2b独立地为
    每个R2g和R2h各自独立地为-OH；
    每个R2-a独立地为C1-C6烷基；
    R4为C2-C4炔基或被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
    R5和R6各自独立地为H或氘；
    且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
    (i)X为卤素；
    (ii)R2为或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-，R2i为C2-C6烷基或C1-C6烷基-O-；
    (iii)R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
    (iv)R5和R6至少一个为氘。
  5. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)X中，所述的卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基中的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-中的卤素各自独立地为F、Cl、Br或I，例如Cl；
    (2)X中，所述的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基、被一个或多个氘取代的C1-C4烷基中的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (3)X中，所述的C3-C7环烷基为C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (4)L1中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L1a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基各自独立地为-CH2-*、-CH2CH2-*、-CH(CH3)-*、-CH2CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)-*、-C(CH3)2-*、-CH2CH2CH2CH2-*、-CH2CH(CH3)CH2-*、-CH(CH3)CH2CH2-*或-CH2CH2CH(CH3)-*，例如-CH2-*或-CH(CH3)-*，其中标“*”端优选与“O-C(＝O)-L2”相连；
    (5)L1a中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    (6)L1a中，所述的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (7)L1a和L2中，所述的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (8)L1a和L2中，所述的C3-C7环烯基各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (9)L1a和L2中，所述的4-10元杂环烷基各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (10)L1a和L2中，所述的4-10元杂环烯基各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (11)L1a中，所述的5-6元杂芳基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (12)L2中，所述的C4-C20烷基为C9-C15烷基，例如正壬基或正十五烷基；
    (13)L2中，所述的C2-C6烯基为C2-C4烯基，例如乙烯基；
    (14)L2中，所述的C6-C10芳基为苯基或萘基；
    (15)L2中，所述的5-10元杂芳基为5-6元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (16)L2a和R2中，所述的卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
    (17)L2a中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (18)L2a中，所述的C3-C7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (19)R2中，所述的C1-C6烷基-O-和被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基-O-各自独立地为C1-C4烷基-O-，例如CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-，优选为CH3-O-；
    (20)R2中，所述的C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-中的C1-C6烷基、被一个或多个R2a取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基和被一个或多个R2c取代的C1-C6烷基-S-中的C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (21)R2中，所述的C2-C6烯基和被一个或多个R2d取代的C2-C6烯基中的C2-C6烯基各自独立地为C2-C4烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基；
    (22)R2中，所述的C2-C6炔基和被一个或多个R2e取代的C2-C6炔基中的C2-C6炔基各自独立地为C2-C4炔基，例如乙炔基；
    (23)R2中，所述的C3-C7环烷基和被一个或多个R2f取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (24)R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
    (25)R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (26)R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f中，所述的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (27)R2g和R2h中，所述的C1-C6烷基和C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (28)R2g和R2h中，所述的C3-C7环烷基-O-中的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (29)R2g和R2h中，所述的C3-C7环烯基-O-中的C3-C7环烯基各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (30)R2g和R2h中，所述的4-10元杂环烷基-O-中的4-10元杂环烷基各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (31)R2g和R2h中，所述的4-10元杂环烯基-O-中的4-10元杂环烯基各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (32)R2g和R2h中，所述的5-6元杂芳基-O-中的5-6元杂芳基各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (33)R2i中，所述的卤素为F、Cl、Br或I；
    (34)R2i中，所述的C1-C6烷基和被一个或多个R2-b取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为甲基或异丙基；
    (35)R2i中，所述的C1-C6烷基-O-和被一个或多个R2-c取代的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基-O-各自独立地为C1-C4烷基-O-，例如CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-，优选为CH3CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-；
    (36)R2i中，所述的4-10元杂环烷基和被一个或多个R2-d取代的4-10元杂环烷基中的4-10元杂环烷基各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (37)R2i中，所述的4-10元杂环烯基和被一个或多个R2-e取代的4-10元杂环烯基中的4-10元杂环烯基各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (38)R2i中，所述的C3-C7环烷基和被一个或多个R2-f取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (39)R2i中，所述的C3-C7环烯基和被一个或多个R2-g取代的C3-C7环烯基中的C3-C7环烯基各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (40)R2i中，所述的5-6元杂芳基和被一个或多个R2-i取代的5-6元杂芳基中的5-6元杂芳基各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (41)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
    (42)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C1-C6烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C6烷基中的C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (43)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C2-C4烯基各自独立地为乙烯基；
    (44)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C1-C4烷基-O-各自独立地为CH3-O-、CH3CH2-O-、CH3CH2CH2-O-或CH3CH(CH3)-O-；
    (45)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (46)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的C3-C7环烯基各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (47)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的4-10元杂环烷基各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (48)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的4-10元杂环烯基各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (49)R2-b、R2-c、R2-d、R2-e、R2-f、R2-g、R2-h和R2-i中，所述的5-6元杂芳基各自独立地为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (50)R3中，所述的C1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (51)L3中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L3a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基各自独立地为-CH2-**、-CH2CH2-**、-CH(CH3)-**、-CH2CH2CH2-**、-CH2CH(CH3)-**、-C(CH3)2-**、-CH2CH2CH2CH2-**、-CH2CH(CH3)CH2-**、-CH(CH3)CH2CH2-**或-CH2CH2CH(CH3)-**，其中标“**”端优选与L4相连；
    (52)L4中，所述的C1-C6烷基-O-中的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (53)L4中，所述的C3-C7环烷基-O-中的C3-C7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (54)L4中，所述的C3-C7环烯基-O-中的C3-C7环烯基为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (55)L4中，所述的4-10元杂环烷基-O-中的4-10元杂环烷基为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (56)L4中，所述的4-10元杂环烯基-O-中的4-10元杂环烯基为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、 二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (57)L4中，所述的5-6元杂芳基-O-中的5-6元杂芳基为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (58)L5中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L5a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基各自独立地为-CH2-a、-CH2CH2-a、-CH(CH3)-a、-CH2CH2CH2-a、-CH2CH(CH3)-a、-C(CH3)2-a、-CH2CH2CH2CH2-a、-CH2CH(CH3)CH2-a、-CH(CH3)CH2CH2-a或-CH2CH2CH(CH3)-a，其中标“a”端优选与“C(＝O)-O-L6”相连；
    (59)L6和L8中，所述的C1-C6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (60)L6和L8中，所述的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (61)L6和L8中，所述的C3-C7环烯基各自独立地为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基；
    (62)L6和L8中，所述的4-10元杂环烷基各自独立地为3-7元杂环烷基，例如3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基或6元杂环烷基，更例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；
    (63)L6和L8中，所述的4-10元杂环烯基各自独立地为3-7元杂环烯基，例如3元杂环烯基、4元杂环烯基、5元杂环烯基或6元杂环烯基，更例如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基或四氢吡啶基；
    (64)L6和L8中，所述的C6-C10芳基各自独立地为苯基或萘基；
    (65)L6和L8中，所述的5-10元杂芳基各自独立地为5-6元杂芳基，例如为吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基或吡啶基；
    (66)L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的卤素各自独立地为F、Cl、Br或I；
    (67)L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的C1-C4烷基和C1-C4烷基-O-中的C1-C4烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    (68)L3a、L4a、L5a、L6a、L7a和L8a中，所述的C3-C7环烷基各自独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    (69)R2-a中，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为乙基；
    (70)L7中，所述的C1-C4亚烷基和被一个或多个L7a取代的C1-C4亚烷基中的C1-C4亚烷基各自独立地为-CH2-b、-CH2CH2-b、-CH(CH3)-b、-CH2CH2CH2-b、-CH2CH(CH3)-b、-C(CH3)2-b、-CH2CH2CH2CH2-b、-CH2CH(CH3)CH2-b、-CH(CH3)CH2CH2-b或-CH2CH2CH(CH3)-b，其中标“b”端优选与N(L8)2相连；
    (71)L8中，所述的C2-C6烯基为C2-C4烯基，例如乙烯基；
    (72)R4中，所述的C2-C4炔基和被一个或多个氘取代的C2-C4炔基中的C2-C4炔基各自独立地为例如
    (73)当R2i为C2-C6烷基时，所述的C2-C6烷基为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
  6. 如权利要求1-5中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：
    (1)X为H或Cl；
    (2)R1为
    (3)R2为-OH、
    (4)R4为
    (5)R5和R6均为H，或R5和R6均为氘。
  7. 如权利要求6所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，
    X为H或Cl；
    R1为
    R2为-OH、
    R4为
    R5和R6各自独立地为H或氘；
    且其满足以下条件的一种、两种、三种或四种：
    (i)X为Cl；
    (ii)R2为
    (iii)R4为
    (iv)R5和R6至少一个为氘。
  8. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，其为以下情况中的任一种：
    (1)X为卤素；
    (2)R2为或被一个或多个R2b取代的C1-C6烷基-O-，R2i为C1-C6烷基-O-或C2-C6烷基；较佳地，每个R2b独立地为每个R2g和R2h各自独立地为-OH；每个R2-a独立地为C1-C6烷基；
    (3)R4为被一个或多个氘取代的C2-C4炔基；
    (4)R5和R6至少一个为氘。
  9. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于所述如式I所示的化合物如式I-1所示的化合物：
    较佳地，所述如式I所示的化合物为如式I-2、I-3、I-4所示的化合物：
  10. 如权利要求1和2中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于所述如式I所示的化合物为以下结构中的任一种：



  11. 一种如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其为以下方法中的任一种：
    方法1：当R2为R4为X为Cl时，其具体如下：
    其中，P1为氨基保护基，如Boc、PMB、Bn、Cbz或Fmoc；各P1相同或不同；R9为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选叔丁基；R1、R5和R6的定义均如权利要求1-10中至少一项所述；
    其包含如下步骤：
    步骤1：在有机溶剂中，将如式SM-1所示的化合物与氯化试剂进行所示的氯化反应，得到如式SM-2所示的化合物即可；所述的氯化试剂较佳地为三氯氧磷和/或氯化亚砜；
    步骤2：在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式SM-2所示的化合物与如式SM-11所示的化合物进行所示的取代反应得到如式SM-3所示的化合物即可；
    步骤3：在有机溶剂中，在碱的作用下，将如式SM-3所示的化合物与如式SM-12所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-4所示的化合物即可；
    步骤4：在有机溶剂中，在碱、钯催化剂和膦配体的存在下，如式SM-4所示的化合物与如式SM-13所示的化合物进行所示的Suzuki反应，得到如式SM-5所示的化合物即可；
    步骤5：在有机溶剂中，在四丁基氟化铵、四甲基氟化铵或CsF存在下，如式SM-5所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-6所示的化合物即可；
    步骤6：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-6所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-7所示的化合物即可；
    步骤7：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-7所示的化合物进行所示的氨基保护反应，得到如式SM-8所示的化合物即可；
    步骤8：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-8所示的化合物与如式SM-14所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-9所示的化合物即可；
    步骤9：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-9所示的化合物进行所示的脱保护和水解反应，得到SM-10所示的化合物即可；
    步骤10：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-10所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-a所示的化合物即可；
    方法2：当R2为-OH，R4为X为Cl时，其具体如下：
    其中，R1、R5和R6的定义均如权利要求1-10中至少一项所述；
    其包含以下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-7所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-b所示的化合物即可；
    方法3：当R2为R7为C1-C12烷基，R4为X为Cl时，其具体如下：
    其中，R1、R5和R6的定义均如权利要求1-10中至少一项所述；
    其包含以下步骤：
    步骤A：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-8所示的化合物与如式SM-18所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式SM-16所示的化合物即可；
    步骤B：在有机溶剂中，在酸的作用下，如式SM-16所示的化合物进行所示的脱保护反应，得到如式SM-17所示的化合物即可；
    步骤C：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式SM-17所示的化合物与如式SM-15所示的化合物进行所示的反应，得到如式I-c所示的化合物即可；
    方法4：当R2为R8为C1-C12烷基，R4为X为Cl时，其具体如下：
    其中，R1、R5和R6的定义均如权利要求1-10中至少一项所述；
    其包含以下步骤：在有机溶剂中，在碱的作用下，如式I-b所示的化合物与如式SM-19所示的化合物进行所示的取代反应，得到如式I-d所示的化合物即可。
  12. 一种如式SM-17所示的化合物：
    其中，R5和R6的定义如权利要求1-10中至少一项所述，R7的定义如权利要求11所述。
  13. 一种如下所示的化合物：

  14. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的物质A和药用辅料；所述的物质A为如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
  15. 一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    所述的RAS抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途；
    所述的RAS可为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V。
  16. 一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-10中至少一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其溶剂合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐的溶剂合物；
    所述的物质A为治疗有效量的；
    所述的药物可用于治疗和/或预防RAS介导的疾病；或，所述的药物可用于治疗和/或预防癌症。
  17. 如权利要求16所述的应用中，其特征在于，所述的应用满足以下条件中的一个或多个：
    (1)所述的RAS为KRAS或KRAS突变；例如KRAS G12D、KRAS G12V；
    (2)所述的RAS介导的疾病为癌症；
    (3)所述的癌症选自结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食 道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种；例如，胃癌或胰腺癌。
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