CN113924146A - 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R2a、W1、W2、X1、X2、X3、Y和Z如本文所定义。本发明涉及化合物、本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的使用本发明化合物的治疗方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL‑6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL‑12和/或IL‑23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。

Description

用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及化合物、本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的用途及方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可抑制盐诱导激酶(“SIK”激酶)。
发明背景
蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。
实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1(亦称作SNFI样激酶(SNF1LK)或心肌Snf1样激酶(MSK))、SIK2(SNF1LK2或KIAA0781)和SIK3(KIAA0999)(Katoh等人,2004)。
SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得的那样(Clark等人,2012；Ozanne等人,2015)。
近期已显示SIK1与肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相关，并且可以是预防II型糖尿病(Nixon等人,2016)和糖尿病性肾病(Yu等人,2013)的受关注靶标。
SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
最近已经识别到SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素-10(IL-10)和极低水平的促炎细胞因子如TNF-α在炎症中发挥作用(Darling等人,2017)。
最近已经描述了SIK2通过调控IFNγ和IL-12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标(Yao等人,2013)。
最近还证明，与PTH类似，小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL-05-099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量(Wein等人,2016)，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。
此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活(Sasaki等人,2011)或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成(Kumagai等人,2011)。在这种情况下，由于需要治疗策略来调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再灌注之后、在心脏重构的慢性阶段、在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。
SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关(Ashour Ahmed等人,2010)，此外，SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型及晚期卵巢癌中升高(Charoenfuprasert等人,2011)。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。
尽管在过去二十年内在基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα治疗自身免疫性疾病的患者方面有较大进展，但很大比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在较大未满足的医学需求，并且需要用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。
发明概述
本发明基于鉴别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可以是SIK抑制剂，特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
因此，在本发明的第一方面，提供具有式I的本发明化合物：
Figure BDA0003376321600000041
其中，
W1为N或CR3且W2为N或CH，条件是W1和W2不能同时为N；
X1、X2和X3之一为N且其他两个为C；
Y为N或CR2b；
Z为
--NR4aR4b，
--NR4c-，其中该N原子和R2a与其所连接的原子一起形成包含一个双键的稠合5-6元杂环烯基，或
-N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1a选自
-H，
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R6取代，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个-OH或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基取代，
--C(＝O)-R7，
--NR8aR8b，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R1b和R1c独立地选自
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、-CN或C2-4烯基取代，
-C3-7环烷基，
-4-8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代，和
--NR10aR10b，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R11基团取代；
R2a和R2b独立地选自
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--NR12aR12b，和
--OH；
R3为H、卤素或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b选自
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R13取代，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R14a取代，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R14b取代，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R4c为H、C3-7环烷基或任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R5独立地选自：
-氧代，
-卤素，
--CN，
--OH，
--NR15aR15b，
-苯基，
-C3-7环烷基，
-C2-4炔基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或苯基取代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，和
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R6独立地选自
-卤素，
--O-R16，
--NR17aR17b，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R7为-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR18aR18b或4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个-OH取代；
R8a和R8b独立地为H、-C(＝O)-C1-4烷氧基或任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN或-OH取代的C1-4烷基；
各R9独立地为卤素、-OH或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R10a和R10b独立地为H或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R11独立地选自
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-CN或C1-4烷氧基取代，
--C(＝O)-C1-6烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R12a和R12b独立地为H或任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R13独立地选自
-卤素，
--CN，
--NR19aR19b，
--OH，
-C1-4烷氧基，
-C3-7环烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
各R14a和R14b独立地选自
-卤素，
-氧代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--OH，
-C1-4烷氧基，和
--NR20aR20b；
各R15a和R15b独立地为H、C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷氧基；
各R16独立地选自
-H，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个-C(＝O)-NR21aR21b或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R17a和R17b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R18a和R18b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R19a、R19b、R20a、R20b、R21a和R21b独立地为H或C1-4烷基。
在一个特定的方面，提供本发明化合物以用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
此外，还出人意料地证实，本发明化合物显示对SIK(特别是SIK1、SIK2和/或SIK3，更特别是SIK3)的效力，其可产生致耐受性疗法(即，减少促炎细胞因子如TNFα和IL-12并且增加抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平)。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物及药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，药物组合物可进一步包含适用于与本发明化合物组合的其他治疗活性成分。在一个更特定的方面，其他治疗活性成分为用于治疗以下疾病的药剂：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法中的本发明的化合物在制备和使用时是药学上可接受的。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗患有选自本文列出的那些疾病、特别是炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所描述的本发明的药物组合物或化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物和用于药物的适宜药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，药物组合物用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
在另一方面，本发明提供了合成本发明化合物的方法，本文稍后公开代表性的合成方案和途径。
考虑随后的详细描述，其它目标和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
应了解，本发明的化合物可以代谢产生生物活性代谢物。
发明详述
定义
以下术语具有下文提供的含义，可用于理解本发明的描述和预期范围。
当描述本发明(其可包括化合物、含有这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物的方法)时，以下术语(若存在)具有以下含义，除非另有指示。还应理解，当在本文中描述时，下文定义的任意部分可以被多种取代基取代，并且各定义在其范围内意欲包括这类被取代的部分，如下文所给出。除非另有指出，否则术语“被取代”如下文所述那样进行定义。还应理解，术语“基团”和“基”在本文中使用时可以互换。
本文中的冠词“一种”和“一个”可用于指代该冠词的一个或一个以上(即至少一个)语法对象。举例来说，“类似物”指一种或一种以上类似物。
“烷基”指具有指定数目的碳原子的直链或支链脂族烃。特定的烷基基团具有1至6个碳原子或1至4个碳原子。支链指一或多个烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。特定的烷基基团有甲基(-CH3)、乙基(-CH2-CH3)、正丙基(-CH2-CH2-CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2-CH2-CH2-CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、仲丁基(-CH(CH3)-CH2CH3)、异丁基(-CH2-CH(CH3)2)、正戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、正己基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)和1,2-二甲基丁基(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)。特定的烷基基团具有1至4个碳原子。
“烯基”指具有指定碳原子数的单价烯属(不饱和)烃基。特定的烯基具有2至8个碳原子，更特别是2至6个碳原子，其可以是直链或支链的，并且具有至少1个、特别是1至2个烯烃不饱和位点。特定的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
“亚烷基”指具有指定碳原子数、特别是具有1至6个碳原子、更特别是1至4个碳原子的二价烃基，其可以是直链或支链的。该术语的例子有诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等。
“亚炔基”指具有指定的碳原子数和叁键数目、特别是2至6个碳原子、更特别是2至4个碳原子的二价炔基，其可以是直链或支链的。该术语的例子有诸如-C≡C-、-CH2-C≡C-和-C(CH3)H-C≡CH-。
“烷氧基”指基团O-烷基，其中烷基具有指定碳原子数。特别地，该术语指基团-O-C1-6烷基。特定的烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基基团为低级烷氧基，即，具有1至6个碳原子。其它特定的烷氧基基团具有1至4个碳原子。
“氨基”指基团-NH2。
“芳基”指通过从母体芳族环系的单个碳原子移除一个氢原子衍生的单价芳族烃基。特别地，芳基指具有指定环原子数的芳族环结构(单环或稠合多环)。具体而言，该术语包括包含6至10个环成元的基团。特定的芳基包括苯基和萘基。
“环烷基”指具有指定环原子数的非芳族烃基环结构(单环、稠合多环、桥连多环或螺环)。环烷基可具有3至12个碳原子，特别是3至10个、更特别是3至7个碳原子。这类环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“氰基”指基团-CN。
“卤素”或“卤代”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特定的卤素基团为氟或氯。
本文所用的术语“多环”是指具有多个原子闭环的化学基团。具体地讲，其是指具有两个、三个或四个原子环、更特别是两个或三个原子环、最特别是两个原子环的基团。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”指化合物或基团中的一或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替换。杂可应用于上述烃基中的任一者，例如烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如杂环烷基)、芳基(例如杂芳基)等，其具有1至4个、特别是1至3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子，例如单个杂原子。
“杂芳基”指包含一或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地讲，芳族环结构可具有5至9个环成员。杂芳基基团可以例如是五元或六元单环或由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环或作为进一步的举例两个稠合的五元环形成的稠合双环结构。各环可含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更经常是至多2个、例如单个杂原子。特别是，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上是非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，杂芳基基团(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数目少于五个。
五元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基基团。
六元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于咪唑并噻唑基和咪唑并咪唑基。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喋啶基基团。特定的杂芳基基团是衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基和吡嗪基的那些。
代表性的杂芳基的实例包括下列：
Figure BDA0003376321600000121
其中各Y选自>C＝O、NH、O和S。
“杂环烷基”指包含一或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥连多环非芳族完全饱和环结构。杂环烷基环结构可具有4至12个环成员，特别是4至10个环成员，更特别是4至7个环成员。各环可含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂环烷基环含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个、例如单个杂原子。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基和3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。
如本文所用的术语“杂环烯基”指包含至少一个双键的“杂环烷基”。在下列说明性实例中显示了杂环烯基的特定实例：
Figure BDA0003376321600000131
其中各W选自CH2、NH、O和S；各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2和S；且各Z选自N或CH。
在下列说明性实例中显示了单环的特定实例：
Figure BDA0003376321600000132
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了稠合双环的特定实例：
Figure BDA0003376321600000133
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了桥连双环的特定实例：
Figure BDA0003376321600000134
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了螺环的特定实例：
Figure BDA0003376321600000135
其中各Y选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代”是指基团＝O。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替换的基团。
“磺基”或“磺酸”是指例如-SO3H基团。
“硫醇”是指基团-SH。
本文所用的术语“被一或多个……取代”是指一至四个取代基。具体地讲，其指一至三个取代基。更具体地讲，其指一或两个取代基。尤其是指一个取代基。
有机合成领域的普通技术人员将知晓，稳定的、化学上可行的杂环(无论是芳族或非芳族)中的杂原子的最大数目由环大小、不饱和度和杂原子价态所确定。通常，杂环可包含一至四个杂原子，只要该杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
“可药用”指联邦政府或州政府的监管机构或除美国之外的国家的相应机构批准或可批准的，或者在美国药典或其它通常认可的药典中被列出用于动物和更特别是人。
“可药用盐”指在药学上可接受的并且具有母体化合物的预期药理学活性的本发明的化合物的盐。特别地，这类盐是无毒的，可以是无机酸加成盐或有机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这类盐包括：(1)用无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。盐还包括(仅作为举例)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；当化合物含有碱性官能团时，还包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”指酸性官能团的可接受的带正电荷的抗衡离子。这类阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“可药用辅料”指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”指如下的化合物、包括本发明的化合物的衍生物：具有可裂解的基团并并通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂化物”指与溶剂缔合的、通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸等。本发明的化合物可以例如制备成结晶形式，并且可以被溶剂化或水合。适宜的溶剂化物包括可药用的溶剂化物、例如水合物，并且还包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物两者。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当在结晶固体的晶格中并入了一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”指当施用于个体治疗疾病时足以实现对疾病的这类治疗的本发明的化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重度和待治疗个体的年龄、体重等而变化。
“阻止”指减小获得或罹患疾病或病症的风险(即，在可暴露于引起疾病的因素或在疾病发作前易患该疾病的个体中使疾病的至少一种临床症状不出现)。
术语“预防”与“阻止”相关，指其目的是阻止、而非治疗或治愈疾病的措施或操作。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；给处于归因于例如固定的血栓形成的风险中的住院患者施用低分子量肝素；和在访问疟疾是地方性疾病或感染疟疾的风险较高的地理区域之前施用抗疟疾剂，例如氯奎。
在一个实施方案中，“治疗”任意疾病或病症指改善疾病或病症(即，遏制疾病或降低其至少一种临床症状的表现、程度或严重度)。在另一实施方案中，“治疗”指改善至少一个不能由个体辨别的身体参数。在另一实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或这两者上调节疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病进程。
如本文所用的术语“炎性病症”指包括以下的病症组：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动疾病状态(例如旁路手术后并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素病状)和涉及软骨如关节软骨的相关疾病。特别地，该术语指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病。
如本文所用的术语“自身炎症性疾病”指包括以下的病症组：隐热蛋白(Cryopyrin)相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病
Figure BDA0003376321600000161
全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病(Still’s disease)。
如本文所用的术语“自身免疫性疾病”指包括以下的病症组：阻塞性气道疾病，包括病症诸如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、婴幼儿哮喘)、特别是慢性或顽固性哮喘(inveterate asthma)(例如晚期哮喘和气道高反应性)，支气管炎(包括支气管哮喘)、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病(例如自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化)、舍格伦
Figure BDA0003376321600000162
综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎及其它湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
如本文所用的术语“增殖性疾病”指诸如以下的病症：癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
如本文所用的术语“癌症”指皮肤或身体器官(例如但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰、胃或肠)中的细胞的恶性或良性生长。癌症倾向于浸润入邻近组织并扩展(转移)至远处器官如骨、肝脏、肺或脑。如本文所用的术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别地，术语“癌症”指急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、肿瘤的尤因肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤(GIST)、胃肠基质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中度分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、赛泽里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯肿瘤。
如本文所用的术语“白血病”指血液和造血器官的赘生性疾病。这类疾病可造成骨髓和免疫系统功能障碍，致使宿主对感染和出血高度易感。特别地，术语白血病指急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
如本文所用的术语“纤维化疾病”指如下的疾病：以归因于胞外基质的过量产生、沉积和收缩所致的过度结疤为特征的疾病，和伴有细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积聚和/或纤维母细胞募集增加的那些，包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述器官或组织例如有心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨胳和消化道。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化，不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病、包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉着症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、遗传疾病(赫-普综合征、结节性脑硬化、神经纤维瘤病、代谢储积病症、家族性间质性肺病)；放射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；小管间质性纤维化；肾小球肾炎；糖尿病性肾病，局灶节段性肾小球硬化症；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒素/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管道损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病(Dupuytren's disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；全身性硬化症、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；迪谢内肌营养不良(DMD)相关性肌骨骼纤维化、血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼病或慢性淋巴细胞病。更特别地，术语“纤维化疾病”指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
如本文所用的术语“移植排斥”指(例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的)细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。
如本文所用的术语“涉及软骨转换异常的疾病”包括例如以下的病症：骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼(Mseleni)病和Handigodu病)；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
如本文所用的术语“先天性软骨畸形”包括诸如遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良的病症，特别是但不限于小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良和相关病症。
如本文所用的术语“涉及骨转换异常的疾病”包括诸如以下的病症：骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症和幼年型骨质疏松症)、通过赘生性骨髓病症造成的骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症(维生素D缺乏症、男性和女性性腺功能减退)、激素过量(高泌乳素血症、过量糖皮质激素、甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进)、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全、低磷酸酯酶症。
如本文所用的术语“与IL-6分泌过多相关的疾病”包括诸如卡斯尔曼(Castleman’s)病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎的病症。
如本文所用的术语“与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病”包括诸如以下的病症：全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
如本文所用的术语“呼吸系统疾病”指影响涉及呼吸的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经的疾病。特别地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度换气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和低氧。
如本文所用的术语“内分泌和/或代谢疾病”指涉及身体的某种或某些激素的产生过多或过少的病症组，而代谢病症影响身体处理某些营养素和维生素的能力。内分泌病症尤其包括甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣(Cushing’s)综合征和艾迪生病(Addison’s disease))和卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)。代谢病症的一些实例包括囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。代谢病症的特定实例为肥胖和/或II型糖尿病。
如本文所用的术语“心血管疾病”指影响心脏或血管或二者的疾病。特别地，心血管疾病包括心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎(例如巨细胞动脉炎(GCA)、视网膜血管炎、类风湿性血管炎)；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，心血管疾病指动脉粥样硬化或巨细胞动脉炎。
如本文所用的术语“皮肤病学疾病”指皮肤病症。特别地，皮肤病学病症包括皮肤的增殖性或炎性病症，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑病、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki disease)、酒渣鼻、舍格伦-拉森(
Figure BDA0003376321600000201
-Larsson)综合征或荨麻疹。更具体地，术语皮肤病学疾病指白斑病。
如本文所用的术语“异常血管生成相关疾病”指由调节血管生成的过程失调造成的疾病。特别地，异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。
“本发明的化合物”和等同表达意欲涵盖如本文所述的通式化合物，该表述当上下文允许时包括可药用盐和溶剂化物(例如水合物)和可药用盐的溶剂化物。类似地，无论是否要求其自身，对中间体的称谓当上下文允许时意欲涵盖它们的盐和溶剂化物。
当本文提及范围、例如但不限于C1-8烷基时，对范围的引用应当被视为给出了该范围的每个成员。
本发明的化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体中提供了溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(Bundgaard1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适宜醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上悬挂的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定的这类前药有本发明的化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C6-10任选被取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
本公开内容包括本文提供的本发明的化合物的所有同位素形式，无论是(i)其中给定原子数的所有原子具有在自然界中占优势的质量数(或质量数的混合物)(本文称为“自然同位素形式”)或(ii)其中一或多个原子被具有相同原子数、但是质量数与自然界中占优势的原子的质量数不同的原子所替换(本文称为“非自然变体同位素形式”)的形式。可以理解，原子可自然地作为质量数的混合物存在。术语“非自然变体同位素形式”还包括这样的实施方案：其中具有自然界较少见的质量数的给定原子数的原子(本文中称为“不常见同位素”)的比例相对于天然存在者增加，例如以该原子数的原子的数目计增加至>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一实施方案称为“同位素富集变体形式”)。术语“非自然变体同位素形式”还包括其中不常见同位素的比例相对于天然存在者降低的实施方案。同位素形式可包括放射性形式(即，它们并入了放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式将通常是同位素富集的变体形式。
因此，化合物的非自然变体同位素形式可以在一或多个原子中含有一或多个人工或不常见同位素，例如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)，或者可以在一或多个原子中含有与自然界中占优势的比率相比增加比例的所述同位素。
包含放射性同位素的非自然变体同位素形式可以例如用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于它们容易并入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。并入了氘(即2H或D)的非自然变体同位素形式可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，因此在一些情况下是优选的。此外，可以制备并入了正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N的非自然变体同位素形式，它们可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究来检查底物受体占有率。
还应理解，具有相同分子式、但是性质或它们的原子键合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其键合至四个不同基团，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，由Cahn和Prelog的R-和S-定序规则或以其中分子旋转偏振光平面和指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可作为单独对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比率的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”指特定化合物结构的可互换形式且氢原子和电子位移变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常是H)的运动处于平衡中。例如，烯醇与酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速互相转变。互变现象的另一实例是苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式，其同样通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。
本发明的化合物可具有一或多个不对称中心；因此，这类化合物可作为单独(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名意欲包括单独对映异构体及其混合物(外消旋或其它)两者。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的。
应当理解，本发明的化合物可以代谢产生生物活性代谢物。
本发明
本发明基于鉴别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可以是SIK抑制剂，特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。
本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
因此，在本发明的第一方面，提供具有式I的本发明化合物：
Figure BDA0003376321600000241
其中，
W1为N或CR3且W2为N或CH，条件是W1和W2不能同时为N；
X1、X2和X3之一为N且其他两个为C；
Y为N或CR2b；
Z为
--NR4aR4b，
--NR4c-，其中该N原子和R2a与其所连接的原子一起形成包含一个双键的稠合5-6元杂环烯基，或
-N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1a选自
-H，
-卤素，
--OH，
-CN，
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R6取代，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个-OH或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基取代，
--C(＝O)-R7，
--NR8aR8b，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R1b和R1c独立地选自
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、-CN或C2-4烯基取代，
-C3-7环烷基，
-4-8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代，和
--NR10aR10b，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R11基团取代；
R2a和R2b独立地选自
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--NR12aR12b，和
--OH；
R3为H、卤素或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b选自
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R13取代，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R14a取代，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R14b取代，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R4c为H、C3-7环烷基或任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基，；
各R5独立地选自
-氧代，
-卤素，
--CN，
--OH，
--NR15aR15b，
-苯基，
-C3-7环烷基，
-C2-4炔基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或苯基取代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，和
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R6独立地选自
-卤素，
--O-R16，
--NR17aR17b，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R7为-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR18aR18b或4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个-OH取代；
R8a和R8b独立地为H、-C(＝O)-C1-4烷氧基或任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN或-OH取代的C1-4烷基；
各R9独立地为卤素、-OH或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R10a和R10b独立地为H或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R11独立地选自
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-CN或C1-4烷氧基取代，
--C(＝O)-C1-6烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R12a和R12b独立地为H或任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R13独立地选自
-卤素，
--CN，
--NR19aR19b，
--OH，
-C1-4烷氧基，
-C3-7环烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
各R14a和R14b独立地选自
-卤素，
-氧代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--OH，
-C1-4烷氧基，和
--NR20aR20b；
各R15a和R15b独立地为H、C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷氧基；
各R16独立地选自
-H，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个-C(＝O)-NR21aR21b或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R17a和R17b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R18a和R18b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R19a、R19b、R20a、R20b、R21a和R21b独立地为H或C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W2为N。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W2为CH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W1为N。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W1为CR3，且R3为H。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W1为CR3，且R3为卤素。在一个具体的实施方案中，R3为F、Cl或Br。在一个更具体的实施方案中，R3为F。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W1为CR3，且R3为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R3为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R3为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R3为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中W1为CR3，且R3为被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R3为-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R3为被一个、两个或三个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在又一个具体的实施方案中，R3为被一个或多个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R3为-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R3为被一个、两个或三个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一个更具体的实施方案中，R3为被一个、两个或三个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R3为-O-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R2a为卤素或-OH。在一个具体的实施方案中，R2a为F、Cl或-OH。在一个更具体的实施方案中，R2a为F。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R2a为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R2a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2a为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R2a为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2a为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R2a为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R2a为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在另一个具体的实施方案中，R2a为任选地被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一个更具体的实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R2a为-O-CHF2、-O-CH2CH2-OH或-O-CH2CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R2a为-NR12aR6b，且R12a和R12b独立地为H或任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R12a和R12b均为H。在另一个具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R12a和R12b均为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个最具体的实施方案中，R2a为-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2或-NH-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4c-，其中N原子和R2a与其所连接的原子一起形成包含一个双键的5-6元杂环烯基，且R4c如先前所述。在一个具体的实施方案中，Z为-NR4c-，其中N原子和R2a与其所连接的原子一起形成稠合的3-吡咯啉或1,2,3,6-四氢吡啶。在一个更具体的实施方案中，Z为-NR4c-，其中N原子和R2a与其所连接的原子一起形成稠合的1,2,3,6-四氢吡啶。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg或IIh的化合物：
Figure BDA0003376321600000311
其中R1a、R1b、R1c、R4c和Y如上文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中R4c为H。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中R4c为C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，R4c为环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，R4c为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中R4c为C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一个更具体的实施方案中，R4c为-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中R4c为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代。在另一个具体的实施方案中，R4c为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在又一个具体的实施方案中，R4c为被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在一个更具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。在另一个更具体的实施方案中，R4c为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在另一个更具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一个更具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一个更具体的实施方案中，R4c为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个F或-CN取代。在又一更具体的实施方案中，R4c为被一个、两个或三个独立选择的F或-CN取代的C1-6烷基。在一个最具体的实施方案中，R4c为被一个、两个或三个F取代的-CH2CH3。在另一最具体的实施方案中，R4c为-CH2-CN。在另一最具体的实施方案中，R4c为-CH2CF3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为单环或螺环N-连接的4-7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子。在一个具体的实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。在一个更具体的实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的单环或螺环N-连接的4-7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子。在一个具体的实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。在一个更具体的实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为氧代、卤素、-CN、-OH、苯基、C3-7环烷基、C2-4炔基或-C(＝O)-C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R5为氧代、F、Cl、-CN、-OH、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、-C≡CH、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R5为氧代、F、-CN、-OH、苯基、环丙基或-C≡CH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为-NR15aR15b，且各R15a和R15b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R15a和R15b均为H。在另一个具体的实施方案中，R15a和R15b之一为H，且另一个为C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷氧基。在又一个具体的实施方案中，R15a和R15b均为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R15a和R15b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2或-C(＝O)-O-C(CH3)3。在另一个更具体的实施方案中，R15a和R15b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R15a和R15b之一为H，且另一个为-C(＝O)-O-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R5为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R5为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为被一个或多个卤素或苯基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R5为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个卤素或苯基取代。在另一个具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个卤素或苯基取代的C1-4烷氧基。在又一个具体的实施方案中，R5为被一个或多个F、Cl或苯基取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R5为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个F、Cl或苯基取代。在另一个更具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个F、Cl或苯基取代的C1-4烷氧基。在另一个更具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个卤素或苯基取代的-O-CH3。在一个最具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个F取代的-O-CH3。在另一最具体的实施方案中，R5为被一个苯基取代的-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R5为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为被一个或多个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R5为被一个或多个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R5为被一个或多个F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R5为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个最具体的实施方案中，R5为被一个、两个或三个F或-OH取代的-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为被一个或多个独立选择的R5基团取代的N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，且R5为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R5为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为N。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为CR2b，且R2b为卤素或-OH。在一个具体的实施方案中，R2b为F、Cl或-OH。在一个更具体的实施方案中，R2b为F。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R2b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2b为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R2b为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R2b为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为CR2b，且R2b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在又一个具体的实施方案中，R2b为被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一个更具体的实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。在一个最具体的实施方案中，R2b为-O-CHF2、-O-CH2CH2-OH或-O-CH2CH2-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIh中任意一个的化合物，其中Y为CR2b，R2b为-NR12aR12b，且R12a和R12b独立地为H或任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R12a和R12b均为H。在另一个具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R12a和R12b均为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个最具体的实施方案中，R2b为-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2或-NH-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b，且R4a和R4b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R4a为H。在另一个具体的实施方案中，R4a为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R4a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R4a为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物：
Figure BDA0003376321600000361
其中R1a、R1b、R1c和R4b如上文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为卤素、-OH、-CN或C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，R1b为F、Cl、-OH、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，R1b为F、-OH、-CN、环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为被一个或多个独立选择的-OH、-CN或C2-4烯基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、-CN、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2或-CH2C(CH3)＝CH2取代。在一个更具体的实施方案中，R1b为-CH2-OH、-CH2-CN或-CH2-CH＝CH2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R1b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。在一个更具体的实施方案中，R1b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代。在一个具体的实施方案中，R1b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R9基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1b为氮杂环丁基、氧杂环丁基或吗啉基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R9基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为卤素或-OH。在一个具体的实施方案中，R9为F、Cl或-OH。在一个更具体的实施方案中，R9为F或-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R9为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R9为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R9为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个-OH取代。在一个更具体的实施方案中，R9为-CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b为-NR10aR10b，且各R10a和R10b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R10a和R10b均为H。在另一个具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R10a和R10b均为任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个-OH取代。在另一个更具体的实施方案中，R10a和R10b均为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自任选地被一个或多个-OH取代。在一个最具体的实施方案中，R1b为-NH-CH(CH3)2、-NH-CH2CH2-OH、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为卤素、-OH、-CN或C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，R1c为F、Cl、-OH、-CN、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，R1c为F、-OH、-CN、环丙基或环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1c为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为被一个或多个独立选择的-OH、-CN或C2-4烯基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1c为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、-CN、-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2或-CH2C(CH3)＝CH2取代。在一个更具体的实施方案中，R1c为-CH2-OH、-CH2-CN或-CH2-CH＝CH2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R1c为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。在一个更具体的实施方案中，R1c为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代。在一个具体的实施方案中，R1c为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氧杂环己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基或2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R9基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1c为氮杂环丁基、氧杂环丁基或吗啉基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R9基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为卤素或-OH。在一个具体的实施方案中，R9为F、Cl或-OH。在一个更具体的实施方案中，R9为F或-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R9为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R9为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R9基团取代，且R9为被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R9为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个-OH取代。在一个更具体的实施方案中，R9为-CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1c为-NR10aR10b，且各R10a和R10b独立地为H或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R10a和R10b均为H。在另一个具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R10a和R10b均为任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R10a和R10b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个-OH取代。在另一个更具体的实施方案中，R10a和R10b均为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自任选地被一个或多个-OH取代。在一个最具体的实施方案中，R1c为-NH-CH(CH3)2、-NH-CH2CH2-OH、-N(CH2CH3)2或-N(CH3)-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基。在一个具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基。在一个更具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或1,4-二氧杂环己基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代。在一个具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。在一个更具体的实施方案中，R1b和R1c与其所连接的原子一起形成氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或1,4-二氧杂环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R11基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代，且R11为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R11为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R11为-CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代，且R11为被一个或多个独立选择的-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R11为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CN、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个更具体的实施方案中，R11为-CH2-CN或-CH2CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代，且R11为-C(＝O)-C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R11为-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH2CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)3、-C(＝O)-CH2CH(CH3)2、-C(＝O)-CH2C(CH3)3、-C(＝O)-CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(＝O)-C(CH3)2-CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)C(CH3)3或-C(＝O)-CH2C(CH3)3。在一个更具体的实施方案中，R11为-C(＝O)-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IIId中任意一个的化合物，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R11基团取代，且R11为-C(＝O)-C1-6烷氧基。在一个具体的实施方案中，R11为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-O-CH2CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH2C(CH3)3、-C(＝O)-O-CH(CH3)CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)CH(CH3)2、-C(＝O)-O-C(CH3)2-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)C(CH3)3或-C(＝O)-O-CH2C(CH3)3。在一个更具体的实施方案中，R11为-C(＝O)-O-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn、IVo或IVp的化合物：
Figure BDA0003376321600000421
Figure BDA0003376321600000431
其中R1a和R4b如上文所述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R4b为-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R13取代。在另一个具体的实施方案中，R4b为被一个、两个或三个独立选择的R13取代的C1-6烷基。在一个更具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R13取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R13取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为被一个R13取代的C1-6烷基。在一个更具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R13取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个R13取代。在一个最具体的实施方案中，R4b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH(CH3)CH(CH3)2，其各自被一个R13取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基，且R13为卤素、-CN、-OH、C1-4烷氧基、C3-7环烷基或-S(＝O)2-C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，各R13独立地为F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3或-S(＝O)2-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，各R13独立地为F、-CN、-OH、-O-CH3、环丙基、环丁基或-S(＝O)2-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基，且R13为-NR19aR19b，且各R19a和R19b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R19a和R19b均为H。在另一个具体的实施方案中，R19a和R19b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R19a和R19b均为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R19a和R19b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R19a和R19b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基，且R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R13为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R13为氧杂环丁基、四氢呋喃基或吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基，且R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体的实施方案中，R13为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一个更具体的实施方案中，R13为咪唑基、吡唑基或吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R13取代的C1-6烷基，且R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，R13为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中，R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个C1-4烷基取代。在又一个具体的实施方案中，R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在一个更具体的实施方案中，R13为咪唑基或吡唑基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个-CH3取代。在一个更具体的实施方案中，R13为咪唑基或吡唑基，其各自被一个C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一个更具体的实施方案中，R13为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个-CH3取代。在一个最具体的实施方案中，R13为
Figure BDA0003376321600000461
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，R4b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个更具体的实施方案中，R4b为环丙基、环丁基或环戊基。在一个最具体的实施方案中，R4b为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基。在一个具体的实施方案中，R4b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R14a取代。在另一个具体的实施方案中，R4b为被一个、两个或三个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基。在一个更具体的实施方案中，R4b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R14a取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为被一个R14a取代的C3-7环烷基。在一个最具体的实施方案中，R4b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R14a取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基，且R14a为卤素、-OH或C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R14a为F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R14a为F、-OH或-O-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R4b为
Figure BDA0003376321600000471
在一个最具体的实施方案中，R4b为
Figure BDA0003376321600000472
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基，且R14a为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R14a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R14a为-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基，且R14a为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R14a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R14a为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R14a为被一个或多个F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R14a为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R14a为被一个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R14a为被一个或多个独立选择的F或-OH取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R14a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R14a为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、-OH、-O-CH3-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一个最具体的实施方案中，R14a为-CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为被一个或多个独立选择的R14a取代的C3-7环烷基，且R14a为-NR20aR20b，且各R20a和R20b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R20a和R20b均为H。在另一个具体的实施方案中，R20a和R20b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R20a和R20b均为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R20a和R20b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R20a和R20b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R4b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R4b为氧杂环丁基、硫杂环丁基或四氢呋喃基。在一个最具体的实施方案中，R4b为氧杂环丁基或四氢呋喃基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R14b取代。在一个具体的实施方案中，R4b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R14b取代。在另一个具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R14b取代。在一个更具体的实施方案中，R4b为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R14b取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个R14b取代。在一个最具体的实施方案中，R4b为被两个R14b取代的硫杂环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R14b取代，且R14b为卤素、氧代、-OH或C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R14b为F、Cl、氧代、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R14b为F、氧代、-OH或-O-CH3。在一个最具体的实施方案中，R14b为氧代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R14b取代，且R14b为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R14b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R14b为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R14b取代，且R14b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R14b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个具体的实施方案中，R14b为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R14b为被一个或多个F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R14b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的-CH3。在另一个更具体的实施方案中，R14b为被一个卤素、-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R14b为被一个或多个独立选择的F或-OH取代的C1-4烷基。在另一个更具体的实施方案中，R14b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代。在另一个更具体的实施方案中，R14b为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一个最具体的实施方案中，R14b为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R14b取代，R14b为-NR20aR20b，且各R20a和R20b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R20a和R20b均为H。在另一个具体的实施方案中，R20a和R20b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R20a和R20b均为C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R20a和R20b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R20a和R20b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个最具体的实施方案中，R20a和R20b为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I和IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中Z为-NR4aR4b，R4a如先前所述，且R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体的实施方案中，R4b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一个更具体的实施方案中，R4b为咪唑基、吡唑基、异噁唑基或嘧啶基。在一个最具体的实施方案中，R4b为异噁唑基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，R4b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个C1-4烷基取代。在又一个具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在一个更具体的实施方案中，R4b为咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个-CH3取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在一个更具体的实施方案中，R4b为咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自被一个C1-4烷基取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自被一个或多个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个或多个-CH3取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一个更具体的实施方案中，R4b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个-CH3取代。在一个最具体的实施方案中，R4b为咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自被一个-CH3取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中Z为-NR4aR4b且R4a如先前所述，或是式IIIa-IVp中的任意一个的化合物，其中R4b为环丙基或2-氟环丙基。在一个具体的实施方案中，Z为-NR4aR4b，R4a为H，且R4b为环丙基或(1R,2S)-2-氟环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为H。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为卤素、-OH、-CN或-S(＝O)2-C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R1a为F、Cl、Br、-OH、-CN、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3或-S(＝O)2-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1a为F、Cl、-OH、-CN或-S(＝O)2-CH3。在一个最具体的实施方案中，R1a为-CN。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R1a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基。在一个具体的实施方案中，R1a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3或-CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R6取代。在一个更具体的实施方案中，R1a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R6取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，且R6为卤素。在一个具体的实施方案中，R6为F或Cl。在一个更具体的实施方案中，R1a为-CHF2或-CF3。在一个最具体的实施方案中，R1a为-CF3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，R6为-O-R16，且R16如先前所述。在一个具体的实施方案中，R16为H或-S(＝O)2-C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R16为H、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3或-S(＝O)2-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R16为H或-S(＝O)2-CH3。在一个最具体的实施方案中，R1a为-CH2-OH或-CH2-O-S(＝O)2-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，R6为-O-R16，且R16为C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R16为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R16为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，R6为-O-R16，且R16为被一个或多个-C(＝O)-NR21aR21b或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基取代的C1-4烷基，且R21a和R21b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R16为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-NH-CH2CH3、-C(＝O)-NH-CH(CH3)2、-C(＝O)-N(CH3)2、-C(＝O)-N(CH2CH3)2、-C(＝O)-N(CH(CH3)2)2、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基取代。在一个更具体的实施方案中，R16为被一个-C(＝O)-NH-CH3、-C(＝O)-N(CH3)2或氧杂环丁基取代的-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，R6为-O-R16，且R16为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R16为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R16为氧杂环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，R6为-NR17aR17b，且R17a和R17b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R17a和R17b均为H。在另一个具体的实施方案中，R17a和R17b之一为H，且另一个为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R17a和R17b均为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R17a和R17b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R17a和R17b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个最具体的实施方案中，R6为-NH2、-NH-CH(CH3)2或-N(CH3)-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，且R6为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体的实施方案中，R6为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一个更具体的实施方案中，R6为咪唑基、吡唑基或1,2,4-三唑基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，且R6为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R6为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R6为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个独立选择的R6取代的C1-6烷基，且R6为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的卤素取代。在一个具体的实施方案中，R6为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个F或Cl取代。在一个更具体的实施方案中，R6为被一个、两个或三个F取代的氮杂环丁基。在一个最具体的实施方案中，R6为
Figure BDA0003376321600000541
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R1a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一个更具体的实施方案中，R1a为-O-CH3或-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为被一个或多个-OH或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基取代的C1-4烷氧基。在一个具体的实施方案中，R1a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基取代。在一个更具体的实施方案中，R1a为被一个-OH或吗啉基取代的-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为-C(＝O)-R7，且R7如先前所述。在一个具体的实施方案中，R7为-OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基。在一个更具体的实施方案中，R7为-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R7为-OH、-CH3或-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为-C(＝O)-R7，R7为-NR18aR18b，且R18a和R18b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R18a和R18b均为H。在另一个具体的实施方案中，R18a和R18b之一为H，且另一个为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R18a和R18b均为任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R18a和R18b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R17a和R17b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代。在一个最具体的实施方案中，R7为-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NH-CH2CH2-OH或-NH-CH2CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为-C(＝O)-R7，且R7为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R7为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R7为吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为-C(＝O)-R7，且R7为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个-OH取代。在一个具体的实施方案中，R7为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个-OH取代。在一个更具体的实施方案中，R7为被一个-OH取代的氮杂环丁基。在一个最具体的实施方案中，R7为
Figure BDA0003376321600000561
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为-NR8aR8b，且各R8a和R8b如先前所述。在一个具体的实施方案中，R8a和R8b均为H。在另一个具体的实施方案中，R8a和R8b之一为H，且另一个为-C(＝O)-C1-4烷氧基或任选地被一个或多个卤素、-CN或-OH取代的C1-4烷基。在又一个具体的实施方案中，R8a和R8b均为-C(＝O)-C1-4烷氧基或任选地被一个或多个卤素、-CN或-OH取代的C1-4烷基。在一个更具体的实施方案中，R8a和R8b之一为H，且另一个为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH2CH2CH3、-C(＝O)-O-CH2CH2CH2CH3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一个更具体的实施方案中，R8a和R8b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个F、Cl、-CN或-OH取代。在一个最具体的实施方案中，R7为-NH2、-NH-C(＝O)-O-CH3、-NH-C(＝O)-O-CH2CH2CH2CH3、-NH-CH2CHF2、-NH-CH2CN或-NH-CH2CH2-OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基。在一个具体的实施方案中，R1a为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一个更具体的实施方案中，R1a为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，R1a为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在一个更具体的实施方案中，R1a为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其各自被一个-CH3取代。在一个最具体的实施方案中，R1a为
Figure BDA0003376321600000571
在一个实施方案中，本发明化合物是式I-IVp中的任意一个的化合物，其中R1a为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基。在一个具体的实施方案中，R1a为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基或哌嗪基。在一个更具体的实施方案中，R1a为氧杂环丁基、四氢吡喃基或吗啉基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物选自：
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
2,6-二甲氧基-4-[5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，4-[5-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-(5-四氢吡喃-4-基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-3-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
2,6-二甲氧基-4-[5-(3-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[5-[1-(氰基甲基)-3-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-环丙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基环丁基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基环丁基)苯并咪唑-1-基]-N-环丙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[5-(1-氰基乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2-[3-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3,5-二甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-(8-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢-2H-异喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2-[3-[8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
N-(氰基甲基)-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基环丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-烯丙基-1-氰基-丁-3-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(环丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(3-羟基丙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基环戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-氨基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[7-(1,1-二甲基-2-氧代-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基甲酰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
4-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-[3-[4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-异丁基-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-[4-(3-环丙基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-异丙基-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-异丙基环丙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[1-(甲氧基甲基)环丙基]苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(环丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-乙基环丙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(四氢呋喃-3-基甲基)苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-四氢呋喃-3-基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3,3-二氟环丁基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-乙炔基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(环丁基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-[(1S,2S)-2-氨基环己基]-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氢吡喃-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-环丙基-2,2,2-三氟-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-环丙基乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯甲酰胺，
2-[3-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，
4-[7-(1-氨基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(4-氰基四氢吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-(7-甲氧基-1-氧代-异吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈，N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氢吡喃-4-基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
1-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酸甲酯，
1-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]环丙烷甲酸，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(羟基甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(4-氰基四氢吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-乙酰基-3-氰基-氮杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-羟基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
5-[7-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-甲氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
5-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸甲酯，
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-氟-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-四氢吡喃-4-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1,2-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(1,1-二氟-2-羟基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(1-环丙基-1-羟基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-吗啉代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(吗啉-4-羰基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[1-(二乙基氨基甲酰基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(吗啉代甲基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[1-(二乙基氨基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(异丙基氨基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(异丙基氨基)甲基]环丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷6-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-吡咯烷-1-基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[2-羟基乙基(甲基)氨基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[1-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
4-(7-环丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(6-氟-7-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-甲氧基-7-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
4-(7-环丁基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(4-羟基四氢吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基环丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基-1-羟基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-甲基-2-吗啉代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基-1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羟基乙氧基)-7-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-氰基-2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙酸甲酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羟基-1-甲基-2-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吗啉-4-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-吗啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-吡咯烷-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-1-羟基-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羟基-1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-甲基吗啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羟基-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-异丙基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-乙酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[环丁基(羟基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1,3-三甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(氮杂环丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮杂环丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[7-(1-羟基环丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羟基-2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基吗啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[7-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲氧基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羟基四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基吗啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(3-氯氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[6-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吗啉代氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[7-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[7-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟环丙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-1-吗啉代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[1-氰基-2,2,2-三氘代-1-(三氘代甲基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟环丙基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2R)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基环丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(4-氰基四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧杂环己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[6-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(4-氰基四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基-1-甲基磺酰基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-(乙基氨基)-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺,和
4-[6-(1-氰基环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氨基甲酰基环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(2-吗啉代乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[6-(1-氨基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2,6-二甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，
4-[6-(1-氨基环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟环丙基]氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-甲基-乙基]氨基甲酸丁酯，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[6-(1-羟基环丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
[2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟环丙基]氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基-丙基]甲磺酸酯，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-4-[6-[1-(2-羟基乙基氨基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-[1-(氰基甲基氨基)环丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[6-[1-(2,2-二氟乙基氨基)环丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟环丙基]氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]环丁基]氨基甲酸甲酯，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(甲基氨基甲酰基)环丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺,和
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(吗啉-4-羰基)环丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物选自:
4-[6-[1-氰基-2,2,2-三氘代-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺,和
4-[6-[2-(二乙基氨基)-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物是4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物不是4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物是4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中该化合物不是4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物以游离碱形式存在。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为可药用盐。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为化合物的溶剂化物。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为化合物的可药用盐的溶剂化物。
虽然上文已经分别地概括列出了各实施方案的具体群组，但是本发明的化合物包括其中上述化学式以及本文给出的其它化学式中的若干实施方案或每个实施方案选自针对各变量分别指明的一个或多个特定成员或群组的化合物。因此，本发明的范围意欲包括这些实施方案的所有组合。
虽然上文已经分别地概括列出了各实施方案的具体群组，但是本发明的化合物可以是其中一个或多个变量(例如R基团)选自上文列出的任一化学式的一个或多个实施方案的化合物。因此，本发明的范围意欲包括来自所公开的任一实施方案的变量的所有组合。
或者，本发明还涵盖从群组或实施方案或其组合中排除一个或多个指定变量。
在一些方面，本发明提供了根据上述化学式的化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团，通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体中提供了溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(Bundgaard,1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适宜醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上悬挂的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯是特别有用的。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这类组合物可以以药物领域熟知的方式制备，包含至少一种式I的本发明的活性化合物。通常，本发明的化合物以药物有效的量施用。实际施用的本发明的化合物的量通常将由医师根据相关情况来判定，所述情况包括待治疗的病症、所选施用途径、所施用的实际的本发明的化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径，本发明的化合物优选被配制成可注射或口服组合物或者均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适宜作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有与适宜药物赋形剂、辅料或载体联合的经计算产生预期治疗作用的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量安瓿或注射器或者就固体组合物而言丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，式I的本发明的化合物通常为小量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余为有助于形成预期剂型的各种辅料或载体以及加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、混悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性辅料。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的本发明的化合物中的任一者：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如欧薄荷或橙矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中的式I的本发明的活性化合物通常是小量组分，经常为约0.05至10％重量，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部用软膏或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10wt％、更优选约0.5至约15％％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或制剂的皮肤渗透或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用储库或多孔膜型的贴剂或固体基质类型的贴剂来实现。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚的第8部分中给出，该文献通过援引并入本文。
本发明的化合物还可以以持续释放形式施用或从持续释放药物递送系统施用。代表性的持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences。(Remington1985)
以下制剂实施例解释说明了可按照本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
制剂1-片剂
可以将式I的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合成干燥粉末。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。可以将混合物在压片机中形成240-270mg片剂(每片片剂80-90mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊
可以将式I的本发明的化合物与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合成干燥粉末。可以将混合物填充至250mg胶囊(每粒胶囊125mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂3-液体
可以将式I的本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，将所得混合物掺和，穿过10号筛孔美制筛网，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。可以将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后可以在搅拌下添加足够的水。然后可以进一步添加足够的水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
可以将式I的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合成干燥粉末。可以添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。可以将混合物在压片机中形成450-900mg mg片剂(每片片剂150-300mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
可以将式I的本发明的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部
可以使硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔融，然后可以添加式I的本发明的化合物(50g)、尼泊金甲酯(0.25g)、尼泊金丙酯(0.15g)、月桂硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)中的混合物，可以将所得混合物搅拌直至凝固。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于药物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗炎性疾病的药物中的用途。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为炎性疾病治疗剂。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身炎症性疾病。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗自身炎症性疾病的药物中的用途。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有自身炎症性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为自身炎症性疾病治疗剂。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身免疫性疾病。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为自身免疫性疾病治疗剂。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗增殖性疾病。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗增殖性疾病的药物中的用途。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为增殖性疾病治疗剂。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化疾病。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维化疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为纤维化疾病治疗剂。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗移植排斥。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗移植排斥的药物中的用途。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为移植排斥治疗剂。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及软骨转换异常的疾病。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗涉及软骨转换异常的疾病的药物中的用途。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有涉及软骨转换异常的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为涉及软骨转换异常的疾病的治疗剂。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗先天性软骨畸形。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗先天性软骨畸形的药物中的用途。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有先天性软骨畸形的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为先天性软骨畸形治疗剂。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及骨转换异常的疾病。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗涉及骨转换异常的疾病的药物中的用途。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有涉及骨转换异常的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为涉及骨转换异常的疾病的治疗剂。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与IL-6过度分泌相关的疾病。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗与IL-6过度分泌相关的疾病的药物中的用途。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有与IL-6过度分泌相关的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为与IL-6过度分泌相关的疾病的治疗剂。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的药物中的用途。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的治疗剂。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有呼吸系统疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为呼吸系统疾病治疗剂。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢疾病。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病、和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢疾病的药物中的用途。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有内分泌和/或代谢疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为内分泌和/或代谢疾病治疗剂。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗心血管疾病。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化或巨细胞动脉炎。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗心血管疾病的药剂中的用途。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化或巨细胞动脉炎。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化或巨细胞动脉炎。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为心血管疾病治疗剂。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化或巨细胞动脉炎。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗皮肤病学疾病。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征、白斑病或荨麻疹。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗皮肤病学疾病的药剂中的用途。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征、白斑病或荨麻疹。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有皮肤病学疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征、白斑病或荨麻疹。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为皮肤病学疾病治疗剂。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征、白斑病或荨麻疹。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病的药剂中的用途。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有异常血管生成相关疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为异常血管生成相关疾病治疗剂。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
注射剂量水平的范围为约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均为约1至约120小时和尤其是24至96小时。还可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预载推注以达成足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者而言，最大总剂量预期不超过约1克/天。
对于长期病症如退化性病症的预防和/或治疗，治疗方案通常延续数月或数年，因此口服给药对于患者便利性和耐受性而言是优选的。就口服给药而言，每天一至四(1至4)次规律给药、尤其是每天一至三(1至3)次规律给药、通常每天一至两(1至2)次规律给药和最通常每天一(1)次规律给药是代表性方案。或者，对于长持续起效的药物，就口服给药而言，每隔一周一次、每周一次和每天一次是代表性方案。特别地，给药方案可以是每个1至14天，更特别是1至10天，甚至更特别是1至7天，最特别是1至3天。
采用这些给药模式，各剂量提供了约1至约1000mg本发明的化合物，其中特定剂量各自提供了约10至约500mg、尤其是约30至约250mg。
通常选择经皮给药以提供与使用注射给药所达成的血液水平相似或更低的血液水平。
当用于阻止病症发作时，将本发明的化合物以上文所述的剂量水平施用于处于发生所述病症的风险中的患者，通常在医师的建议和监督下。处于发生特定病症的风险中的患者通常包括具有该病症的家族史的那些患者，或者已通过遗传测试或筛选鉴别为尤其易于发生该病症的那些患者。
本发明的化合物可以作为单独活性剂施用，或者可以与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂包括呈现相同或相似治疗活性并且对于这类组合施用而言被确定为安全有效的其它的本发明的化合物。在一个特定实施方案中，两种(或更多种)活性剂的共同施用允许显著降低所使用的活性剂的剂量，由此减轻所见到的副作用。
在一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物作为药剂施用。在一个特定实施方案中，所述药物组合物另外包含其它活性成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物与其它治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，特定治疗剂包括但不限于免疫调节剂如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫非替克(mofetil)、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如
Figure BDA0003376321600000951
)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明的化合物与其它治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，特定治疗剂包括但不限于镇痛剂、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯奎、羟氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防增殖性疾病，特定治疗剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸、亚德利亚霉素(adriamycin)、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗HER2单克隆抗体(例如
Figure BDA0003376321600000961
)、卡培他滨、雷洛昔芬盐酸盐、EGFR抑制剂(例如
Figure BDA0003376321600000962
)、VEGF抑制剂(例如
Figure BDA0003376321600000965
)、蛋白酶体抑制剂(例如
Figure BDA0003376321600000963
)、
Figure BDA0003376321600000964
和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，式I的本发明的化合物可以与其它疗法组合施用，所述疗法包括但不限于放射疗法或手术。在一个特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防自身免疫性疾病，特定治疗剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物及其它)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、蒽环类药物、丝裂霉素C、博来霉素和光神霉素)、抗体(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、
Figure BDA0003376321600000966
和
Figure BDA0003376321600000967
)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、麦考酚酯、芬戈莫德(fingolimod)和多球壳菌素。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防移植排斥，特定治疗剂包括但不限于：钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖物(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达珠单抗)、多克隆抗T-细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，特定治疗剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林和比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入类固醇与长效支气管扩张药的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白细胞三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(例如色甘酸酯和酮替芬)、IgE响应生物调节剂(例如奥马珠单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定)和血管收缩剂(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)和曲马唑啉)。
此外，本发明的化合物可以与用于哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，这类疗法包括氧或氦氧施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与以下组合：抗胆碱能药(例如异丙阿托品)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、经注射或吸入的非特异性β激动剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(IV或雾化的(例如)格隆铵、阿托品、异丙阿托品)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张效应的吸入麻醉剂(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防炎性肠病(IBD)，特定治疗剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成性改变病情免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物改变病情免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防SLE，特定治疗剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利单抗(belimumab)(Benlysta))、改变病情抗风湿药物(DMARDs)如抗疟药(例如硫酸羟氯喹(plaquenil)、羟氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨喋呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸、免疫抑制药物和镇痛药，例如非甾体抗炎药、鸦片剂(例如右丙氧芬和可可达莫(co-codamol))、阿片样物质(例如氢可酮、羟考酮、MSContin或美沙酮)和芬太尼Duragesic透皮贴剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防银屑病，特定治疗药剂包括但不限于：局部治疗，例如含有煤焦油、二羟基蒽酚(地蒽酚)、皮质类固醇如去羟米松
Figure BDA0003376321600000971
醋酸氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)、阿甘油(argan oil)和类视色素(依曲替酯、阿维A、他佐罗汀)的浴液、保湿霜、加药乳霜和软膏，全身性治疗如甲氨蝶呤、环孢素、类视色素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物剂如
Figure BDA0003376321600000981
和尤特克单抗(ustekinumab)(为IL-12和IL-23阻断剂)。此外，本发明的化合物可以与其它疗法组合施用，所述疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)和紫外线A光疗法(PUVA))。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防过敏反应，特定治疗剂包括但不限于：抗组胺药(例如西替利嗪、苯海拉明、非索非那定、左西替利嗪)、糖皮质激素(例如泼尼松、倍他米松、倍氯米松、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗白细胞三烯(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗胆碱能药和减充血药。
如本领域技术人员清楚的是，共同施用包括将两种或更多种治疗剂作为同一治疗方案的部分递送给患者的任意手段。尽管两种或更多种治疗剂可以在单一制剂中同时施用(即作为单一药物组合物)，但是这不是必须的。治疗剂可以在不同制剂中和在不同时间施用。
化学合成操作
通用
本发明的化合物可使用以下的通用方法和操作，由容易获得的起始材料制备。可以理解，在给出典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还可以使用其它方法条件，另有指示除外。最佳反应条件可以根据所用的具体反应物或溶剂而变化，但是这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作来确定。
此外，本领域技术人员容易理解，可能需要常规保护基来阻止某些官能团经历不希望的反应。特定官能团的适宜保护基以及保护和脱保护的适宜条件的选择是本领域熟知的(Wuts和Greene 2006)。
以下详细给出了制备上文所定义的本发明化合物和比较实施例的方法。本发明的化合物可以由有机合成领域的技术人员用已知的或市售的起始材料和试剂来制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商品级且未经进一步纯化直接使用。在惰性氛围下进行的反应使用市售无水溶剂。所有其他情况均使用试剂级溶剂，除非另外具体说明。在硅胶60(35至70μm)上或使用
Figure BDA0003376321600000991
SNAP KP-NH、
Figure BDA0003376321600000993
SNAP Ultra或
Figure BDA0003376321600000992
Si HC快速色谱柱进行柱色谱。使用预涂硅胶F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱。使用
Figure BDA0003376321600000994
相分离器(例如目录号120-1907-E)进行水相分离。在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。相对于作为内部参考的四甲基硅烷(δ0.00)或适当残余溶剂峰值，亦即CHCl3(δ7.27)，以百万分率(ppm)报告1H NMR光谱的化学位移(δ)。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)形式给出。在偶联至UVPDA检测器和Waters SQD或SQD2质谱仪的Waters Acquity H-Class UPLC系统上获得电喷雾MS质谱。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30/50mm L；Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，2.1mm ID×50/100mm L；Waters Acquity UPLCCSH PhenylHexyl 1.7μm，2.1mm ID×100mm L；Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8μm，2.1mm ID×100mm L。该方法使用ACN/H2O梯度，其在两个流动相中含0.1％甲酸、在两个流动相中含0.05％NH3或在H2O中含10mM NH4HCO3(用氨气调节至pH 10)。在带有UV和MS检测的Waters AutoPurification系统上进行制备型HPLC，使用Waters XBRIDGE BEH C18 OBD30mm ID×100/150mm L管柱和ACN/H2O梯度，其在两个流动相中含0.1％甲酸、在两个流动相中含0.1％二乙胺、在H2O中含0.1％甲酸或在H2O中含10mM NH4HCO3(用氨气调节至pH10)。使用
Figure BDA0003376321600000995
Initiator进行微波加热。
表I.实验部分所用的缩写列表：
Figure BDA0003376321600001001
Figure BDA0003376321600001011
Figure BDA0003376321600001021
Figure BDA0003376321600001031
本发明化合物的合成制备
实施例1.通用合成方法
1.1.合成方法概述
Figure BDA0003376321600001032
Figure BDA0003376321600001041
通用方法A：卤化杂芳基化合物的官能化
方法A1：烷基化
方法A2：钯催化的脱羧偶联
方法A3：根岸偶联(Negishi coupling)
方法A4：镍偶联
方法A5：酮衍生物加成
方法A6：光化学反应
方法A7：通过金属化使卤化吡啶官能化
方法A8：通过铃木偶联(Suzuki coupling)/降解使卤化杂芳基化合物官能化
通用方法B：杂芳基化合物的碘化
通用方法C：杂芳基化合物的铃木偶联
通用方法D：从酯合成酰胺
方法D1：叔丁酯水解，然后肽偶联
方法D2：甲酯皂化，然后肽偶联
通用方法E：杂芳基化合物的C-H活化
通用方法F：二取代或三取代苯胺对卤代硝基苯基或吡啶衍生物的SNAr
方法F1：二取代氨基苯甲酸酯通过LiHMDS对卤代硝基苯基衍生物的SNAr
方法F2：二取代氨基苯甲酰胺或苯甲酸酯通过NaH对卤代硝基苯基衍生物的SNAr
通用方法G：硝基还原
方法G1：通过SnCl2、2H2O/SnCl2的硝基还原
方法G2：通过Zn/AcOH的硝基还原
通用方法H：环化为苯并咪唑
通用方法I：O-烷基化/N-烷基化
方法I1：O-烷基化
方法I2：N-烷基化
通用方法J：N-酰化
通用方法K：还原胺化
方法K1：通过还原胺化的胺官能化
方法K2：通过还原胺化的酮官能化
方法K3：通过还原胺化的醛官能化
通用方法L：烯烃还原
通用方法M：胺脱保护
方法M1：使用TFA的胺脱保护
方法M2：使用HCl的胺脱保护
通用方法N：醇合成
方法N1：酮或酯还原
方法N2：镁试剂对酮的加成
方法N3：环氧化/环氧化物开环序列
通用方法O：氨基吡啶环化为咪唑并吡啶
通用方法P：合成硼酸酯
方法P1：溴化物硼化
方法P2：通过C-H活化的硼化
通用方法Q：通过醇盐对三取代苯甲酰胺或苯甲酸酯的氟置换
通用方法R：酚中间体的二氟甲基化
通用方法S：卤化苄基氰的硝化
通用方法T：醇的氟化
通用方法U：醇氧化为醛
通用方法V：通过霍夫曼重排(Hofmann rearrangement)的胺合成
通用方法W：羧酸钾盐合成
1.2通用方法
1.2.1.方法A1：卤化杂芳基化合物通过烷基化的官能化
在-78℃或0℃下，在惰性氛围下向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号1260903-17-0；1当量)和烷基腈(1至1.5当量)于无水THF或甲苯中的脱气溶液中逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，CAS号4039-32-1；1.3至1.45当量)或KHMDS(0.5M的THF溶液，CAS号40949-94-8；1.3至1.45当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3至18小时，用水淬灭并浓缩至干。在戊烷中湿磨残余物；过滤固体并真空干燥。
替代后处理：将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取，接着用或不用n-BuOH萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 96的例示性合成
Figure BDA0003376321600001061
在0℃下，在惰性氛围下向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg,1.10mmol,1当量)和1-boc-3-氰基氮杂环丁烷(CAS号142253-54-1；301mg,1.65mmol,1.5当量)于无水甲苯(3mL)中的脱气溶液中逐滴添加KHMDS(0.5M的THF溶液，2.9mL,1.43mmol,1.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，接着在60℃下搅拌3小时，用水和盐水淬灭，用EtOAc萃取，接着用n-BuOH萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc100/0至0/100洗脱)，获得所需中间体。
1.2.2方法A2：通过钯催化的脱羧偶联使卤化杂芳基化合物官能化
在惰性氛围下，向杂芳基卤化物(1当量)于1,3,5-三甲基苯中的溶液中添加相应的羧酸钾盐(2当量)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS号161265-03-8；0.06当量)和烯丙基氯化钯二聚体(CAS号12012-95-2；0.02当量)或者Xantphos Pd G4(CAS号1621274-19-8；0.05当量)。将反应混合物在140℃下搅拌30分钟至6小时，然后冷却至室温并在DicaliteTM上过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。或者，直接真空浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 171的例示性合成
Figure BDA0003376321600001071
在N2氛围下，在圆底烧瓶中，向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS号1264193-11-4；10g,50mmol,1当量)于1,3,5-三甲基苯(74mL)中的溶液中添加2-氰基-2-甲基-丙酸钾Int170(15g,99mmol,2当量)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.8g,3.0mmol,0.06当量)和烯丙基氯化钯二聚体(370mg,0.99mmol,0.02当量)。将反应混合物在140℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温并在DicaliteTM上过滤，用EtOAc冲洗并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)，获得所需中间体。
1.2.3方法A3：卤化杂芳基化合物通过根岸偶联法的官能化
在N2氛围下，向密封小瓶中引入卤化杂芳基化合物(1当量)和DMAC或THF。将所得溶液脱气，然后添加Pd-PEPPSITM-IPent催化剂(CAS号1158652-41-5；0.1当量)或者碘化铜(CAS号7681-65-4；0.1当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS号95464-05-4；0.05当量)。将所得溶液脱气，随后引入烷基卤化锌(0.94至3当量)的溶液。将反应混合物加热至80℃维持2至18小时，然后在
Figure BDA0003376321600001073
上过滤并真空浓缩。残余物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤或通过相分离器并浓缩。通过快速色谱纯化残余物。
替代后处理：将反应混合物用EtOAc稀释，搅拌1小时，经
Figure BDA0003376321600001074
过滤并用饱和NH4Cl溶液淬灭。将溶液搅拌30分钟，随后添加2N NaOH溶液并用EtOAc萃取。合并的有机层用10％Na2S2O3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 127的例示性合成
Figure BDA0003376321600001072
在密封小瓶中加入7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg,0.65mmol,1当量)和THF(0.5mL)。将所得溶液脱气，然后添加Pd-PEPPSITM-IPent催化剂(CAS号1158652-41-5；52mg,0.065mmol,0.1当量)。将所得溶液脱气，随后引入溴环丁基锌的溶液(0.5M的THF溶液，CAS号1019205-65-2；4mL,1.96mmol,3当量)。将反应混合物加热至80℃后维持18小时，然后在
Figure BDA0003376321600001082
上过滤并真空浓缩。残余物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需化合物。
1.2.4方法A4：卤化杂芳基化合物通过镍偶联的官能化
在N2氛围下，向密封小瓶中引入脱气DMAC、卤化杂芳基化合物(1当量)、烷基溴(1.5至2当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(CAS号29046-78-4；0.05至0.1当量)、Int 230(0.05至0.1当量)、碘化钠(CAS号7681-82-5；0.25当量)、锌粉(CAS号7440-66-6；2当量)和TFA(CAS号76-05-1；0.1当量)。将所得溶液加热至60℃后维持1至18小时，然后在
Figure BDA0003376321600001083
上过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
替代后处理：在
Figure BDA0003376321600001084
上过滤反应混合物。将滤液用水或5％氨水溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤或通过相分离器并浓缩，获得所需化合物。
Int 142的例示性合成
Figure BDA0003376321600001081
在N2氛围下，向密封小瓶中引入脱气DMAc、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号808744-34-5；300mg,1.52mmol,1当量)、3-溴氧杂环丁烷(CAS号39264-79-3；253μL,3.05mmol,2当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(34mg,0.15mmol,0.1当量)、配体Int 230(36mg,0.15mmol,0.1当量)、碘化钠(57mg,0.38mmol,0.25当量)、锌粉(199mg,3.05mmol,2当量)和TFA(12μL,0.15mmol,0.1当量)。将所得溶液加热至60℃后维持1小时，然后在
Figure BDA0003376321600001085
上过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用5％氨水溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，获得所需化合物。
1.2.5方法A5：卤化杂芳基化合物通过酮衍生物加成的官能化
在0℃下，在惰性氛围下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号808744-34-5；1当量)于无水THF中的溶液中添加iPrMgCl.LiCl溶液(1.3M的THF溶液，CAS号745038-86-2；3当量)。将所得溶液升温至室温，在室温下搅拌1.5至2小时，然后冷却至0℃，随后逐滴添加相应的酮或Weinreb酰胺(4至6当量)的THF溶液的溶液。将所得溶液在室温下搅拌4至48小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并浓缩。通过反相快速色谱纯化残余物。
替代后处理：将溶液用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤或通过相分离器并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 141的例示性合成
Figure BDA0003376321600001091
在0℃下，在N2氛围下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1g,5.07mmol,1当量)于无水THF(3mL)中的溶液中添加iPrMgCl.LiCl溶液(1.3M的THF溶液,11.7mL,15.2mmol,3当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃，随后逐滴添加环丁酮(CAS号1191-95-3；1.9mL,25.4mmol,5当量)于THF(10mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需化合物。
1.2.6方法A6：卤化杂芳基化合物通过光化学反应的官能化
向含有2-氨基-4-溴吡啶(CAS号84249-14-9；1当量)、相应的羧酸(2当量)和Cs2CO3(CAS号534-17-8；2当量)于无水DMF中的溶液的密封小瓶中添加NiCl2.乙二醇二甲醚(CAS号29046-78-4；0.2当量)、dtbpy(CAS号72914-19-3；0.15当量)和(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(CAS号870987-63-6；0.01当量)。将所得混合物脱气15分钟，然后密封小瓶并在34W下照射48至72小时。然后将反应混合物浓缩至干，将残余物用2N NaOH溶液或饱和NaHCO3溶液稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 150的例示性合成
Figure BDA0003376321600001101
向含有2-氨基-4-溴吡啶(138mg,0.80mmol,1当量)、N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(CAS号15761-39-4；345mg,1.6mmol,2当量)和Cs2CO3(521mg,1.6mmol,2当量)于无水DMF(1mL)中的溶液的密封小瓶中添加NiCl2.乙二醇二甲醚(35mg,0.16mmol,0.2当量)、dtbpy(32mg,0.12mmol,0.15当量)和(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(9mg,0.008mmol,0.01当量)。将所得混合物脱气15分钟，然后将小瓶密封并在34W下照射48小时。然后将反应混合物浓缩至干，将残余物用2N NaOH溶液稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100洗脱)，获得所需化合物。
1.2.7方法A7：通过金属化使卤化吡啶官能化
在-78℃下，在惰性氛围下向溴吡啶衍生物(1当量)于无水THF中的溶液中添加甲基锂溶液(1.6M的Et2O溶液，CAS号917-54-4；1.2当量)将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后添加nBuLi溶液(2.5M的己烷溶液，CAS号109-72-8；1.2当量)。或者，仅添加nBuLi。在-78℃下搅拌15分钟后，引入相应的酮(1.2至3当量)的溶液。使所得溶液升温至室温后维持10分钟，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 178的例示性合成
Figure BDA0003376321600001102
在-78℃下，在惰性氛围下向2-(Boc-氨基)-4-溴吡啶(CAS号207799-10-8；400mg,1.46mmol,1当量)于无水THF(4.5mL)中的溶液中添加甲基锂(1.6M的Et2O溶液,1.1mL,1.76mmol,1.2当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后添加nBuLi溶液(2.5M的己烷溶液,0.7mL,1.76mmol,1.2当量)。在-78℃下搅拌15分钟后，引入4,5-二氢-3(2H)-呋喃酮(CAS号22929-52-8；378mg,4.39mmol,3当量)的溶液。使所得溶液升温至室温后维持10分钟，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得所需中间体。
1.2.8方法A8：通过铃木偶联/降解使卤化杂芳基化合物官能化
在N2氛围下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号808744-34-5；1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(CAS号928664-98-6；1.1当量)于DMSO中的溶液中添加水和氟化钾(CAS号7789-23-3；3当量)。将所得溶液脱气并添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS号95464-05-4；0.10当量)。将混合物在90-135℃下搅拌3至18小时。将反应混合物在室温下冷却并经DicaliteTM过滤。滤液用盐水和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4或Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 62的例示性合成
Figure BDA0003376321600001111
在N2氛围下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.3g,6.6mmol,1当量)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(1.4g,7.3mmol,1.1当量)于DMSO(47mL)中的溶液中添加水(20mL)和氟化钾(1.15g,19.8mmol,3当量)。将所得溶液脱气并添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(483mg,0.66mmol,0.10当量)。将混合物在130℃下搅拌3.5小时，然后在90℃下搅拌18小时。将反应混合物在室温下冷却并经DicaliteTM过滤。滤液用盐水和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至98/2洗脱)，获得所需中间体。
Int 207的例示性合成
Figure BDA0003376321600001121
在N2氛围下向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(600mg,3.0mmol,1当量)于DMSO(21mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(650mg,3.3mmol,1.1当量)、水(9mL)和氟化钾(530mg,9.1mmol,3当量)。将所得溶液脱气并添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(230mg,0.30mmol,0.10当量)。将混合物在135℃下搅拌18小时，然后在室温下冷却并经DicaliteTM过滤。滤液用盐水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)，获得所需中间体。
1.2.9方法A9：通过与有机锂衍生物偶联使卤化杂芳基化合物官能化
在预先用N2脱气的含有BINAP(CAS号98327-87-8；0.15当量)和Pd2dba3(CAS号51364-51-3；0.075当量)的圆底烧瓶中添加经脱气的THF(0.24mL)。将所得悬浮液在N2下搅拌20分钟。在另一个烧瓶中，用环戊基甲基醚稀释溴化物(1.0当量)和甲腈(2至3当量)。通过将N2鼓泡通过所得溶液10分钟使该溶液脱气。然后经由注射器将前述催化剂悬浮液添加至试剂溶液中，并在室温下逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液,2至3当量)。将反应混合物加热至80℃后维持3小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应溶液通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱或通过制备型HPLC纯化，然后在热ACN中重结晶，过滤，用ACN和Et2O洗涤并干燥，获得所需化合物。
Cpd 107的例示性合成
Figure BDA0003376321600001122
向预先用N2脱气的含有BINAP(CAS号98327-87-8；10mg,0.016mmol,0.15当量)和Pd2dba3(CAS号51364-51-3；7.4mg,0.008mmol,0.075当量)的圆底烧瓶中添加经脱气的THF(0.24mL)。将所得悬浮液在N2下搅拌20分钟。在另一个烧瓶中，将溴化物Int 36(50mg,0.11mmol,1.0当量)和四氢吡喃-4-甲腈(CAS号4295-99-2；36mg,0.33mmol,3当量)用环戊基甲基醚(0.63mL)稀释。通过将N2鼓泡通过溶液10分钟使溶液脱气。然后经由注射器将前述催化剂悬浮液添加至试剂溶液中。在室温下向所得混合物中逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液,0.33mL,0.33mmol,3当量)。将反应混合物加热至80℃后维持3小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应溶液通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，然后在热ACN中重结晶，过滤，用ACN和Et2O洗涤并干燥，获得所需化合物。
1.2.10.方法B：杂芳基化合物的碘化
在N2氛围下向杂芳基化合物(1当量)于ACN或DMF中的溶液中引入N-碘琥珀酰亚胺(CAS号516-12-1；1.1至1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时或在60℃下搅拌1至18小时，直至完全完成。将反应混合物用10％Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc或DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或通过相分离器并浓缩。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中，或通过硅胶快速色谱纯化。
替代后处理：当在DMF中进行反应时，用水淬灭反应混合物，过滤所形成的沉淀物并真空干燥，获得所需碘化杂芳基化合物。
Int 190的例示性合成
Figure BDA0003376321600001131
在N2氛围下向Int 191(80mg,0.45mmol,1当量)于ACN(2.3mL)中的溶液中引入N-碘琥珀酰亚胺(118mg,0.50mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用10％Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤或通过相分离器并浓缩。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
Int 169的例示性合成
Figure BDA0003376321600001141
在N2氛围下向Int 171(5.0g,27.0mmol,1当量)于DMF(50mL)中的溶液中引入N-碘琥珀酰亚胺(7.3g,32.4mmol,1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。用水(150mL)淬灭反应混合物，将所形成的沉淀物过滤并真空干燥，以获得所需碘杂芳基化合物。
1.2.11.方法C：杂芳基化合物的铃木偶联
向压力反应器或配备有冷凝器的开口圆底烧瓶中装入杂芳基溴或碘衍生物(1当量)、硼酸或硼酸频哪醇酯(1.2至1.5当量)、碱(Cs2CO3、K2CO3或KF，1.3至3当量)和二恶烷/水溶剂混合物：4/1或3/1或DMF/水溶剂混合物：4/1。将混合物加热至100℃，用N2脱气，然后添加Pd催化剂(Pd(PPh3)4，CAS号14221-01-3；Pd(dppf)Cl2·DCM加合物，CAS号95464-05-4；或Xphos Pd G3，CAS号1445085-55-1；0.07至0.2当量)，或在室温下用N2或Ar脱气，随后添加Pd催化剂。将混合物在90至100℃下搅拌5分钟至18小时。将反应混合物真空浓缩或不真空浓缩，并在EtOAc或DCM和水或饱和NaHCO3溶液中稀释。将所得混合物经砂子或DicaliteTM过滤或不进行过滤。然后用EtOAc或DCM萃取混合物。合并的有机层任选地用盐水洗涤，经无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，或通过相分离器，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期化合物。
替代后处理1：将反应混合物在硅藻土或DicaliteTM上过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩。残余物通过快速色谱直接纯化，或用水和EtOAc或DCM稀释。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，或通过相分离器，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
替代后处理2：真空浓缩反应混合物，然后用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，通过相分离器然后真空浓缩。将残余物溶解于热ACN或DCM中，过滤不溶物，获得所需化合物。
替代后处理3：将反应混合物真空浓缩，然后在DMSO中稀释并通过制备型HPLC纯化。
Cpd 219的例示性合成
Figure BDA0003376321600001151
在N2氛围下，向含有2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈Int 169(10g,32.1mmol,1当量)于1,4-二恶烷(178mL)和水(52mL)的4/1脱气混合物中的溶液的圆底烧瓶中添加Int 8(14.2g,35.4mmol,1.1当量)、Cs2CO3(32g,96mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(2.8g,3.2mmol,0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌30分钟，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、在硅藻土上过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70洗脱)，获得Cpd 219。
Int 59的例示性合成
Figure BDA0003376321600001152
向溴化物Int 36(75mg,0.16mmol,1当量)、硼酸盐(CAS号885693-20-9；43mg,0.19mmol,1.2当量)、Cs2CO3(156mg,0.48mmol,3当量)于二恶烷/水4/1混合物(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·DCM(104mg,0.32mmol,2当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，在DCM和水中稀释。合并的有机层通过相分离器然后真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAc 90/10至20/80洗脱)，获得所需化合物。
Int 60的例示性合成
Figure BDA0003376321600001161
向溴化物Int 33(75mg,0.16mmol,1当量)和相应的硼酸盐(CAS号454482-11-2；43mg,0.19mmol,1.2当量)于脱气二恶烷(2mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(104mg,0.32mmol,2当量)的H2O(0.5mL)溶液。混合物用氩气脱气10分钟并添加Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol,0.1当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，在DCM和水中稀释。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤然后真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得所需化合物。
1.2.12方法D1：从叔丁酯中间体合成酰胺化合物(顺序：D1i，然后为D1ii或D1iii)
1.2.12.1.D1i：叔丁酯水解
将叔丁酯(1当量)于混合物DCM/TFA(4/1至9/1)中的溶液在室温下搅拌4至18小时。反应混合物然后用甲苯稀释并真空浓缩得到所需化合物。
Int 204的例示性合成
Figure BDA0003376321600001162
将4-[6-(1-氰基环丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯Int 203(115mg,0.25mmol,1当量)于混合物8/2DCM/TFA(1.6mL/0.4mL)中的溶液在室温下搅拌3.5小时。反应混合物经浓缩，用甲苯湿磨并在减压下浓缩，获得所需酸中间体。
1.2.12.2.D1ii：肽偶联
向烧瓶中装入羧酸衍生物(1当量)、无水DMF或DMSO或DCM、HATU(1.2至2当量)、DIPEA(3至10当量)。将混合物在室温下搅拌5至15分钟，然后添加胺或胺盐酸盐或磺酸盐(1.1至4.8当量)。将混合物在室温下搅拌1至72小时。真空浓缩反应混合物，然后用水或饱和NaHCO3或NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤或不洗涤，经无水Na2SO4或MgSO4干燥并过滤，或通过相分离器，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化残余物。
替代后处理1：将混合物真空浓缩，通过在硅胶或C18
Figure BDA0003376321600001172
反相滤筒上的快速色谱纯化，获得所需酰胺衍生物。
替代后处理2：当在DMSO中进行反应时，通过制备型HPLC直接纯化反应混合物。
Int 5的例示性合成
Figure BDA0003376321600001171
将6-甲氧基水杨酸(CAS号3147-64-6；10g,0.06mmol,1当量)溶解于DMF(50mL)中，添加HATU(33.93g,0.09mmol,1.5当量)，15分钟后添加环丙胺(CAS号765-30-0；10.18g,0.18mmol,3当量)和DIPEA(34.55g,0.26mmol,4.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时；然后添加1当量HATU、2当量环丙胺和2当量DIPEA。将反应混合物在室温下搅拌68小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)。真空浓缩收集的洗脱级份并用MeOH/Et2O湿磨两次。真空浓缩滤液，获得所需化合物。
Int 33的例示性合成
Figure BDA0003376321600001181
向烧瓶中装入Int 32(0.3g,0.795mmol,1当量)、HATU(332mg,0.874mmol,1.1当量)、无水DMF(9mL)和DIPEA(0.4mL,2.39mmol,3当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(CAS号373-88-6；216mg,1.6mmol,2当量)。在室温下搅拌混合物过夜。在蒸发DMF后，将残余物在EtOAc与水之间进行分配。用EtOAc萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需中间体。
Cpd 235的例示性合成
Figure BDA0003376321600001182
向4-[6-(1-氰基环丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸Int 204(95mg,0.23mmol,1当量)和HATU(105mg,0.28mmol,1.2当量)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(121μL,0.69mmol,3当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟并添加(1R,2S)-2-氟环丙胺4-甲基苯磺酸酯(CAS号143062-84-4；64mg,0.25mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc(×3)萃取水相。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在Biotage SNAP KP-NH管柱上的快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至20/80洗脱)，以得到所需化合物。
Cpd 141的例示性合成
Figure BDA0003376321600001191
向含有Cpd 114(30mg,0.066mmol,1当量)的小瓶中添加HATU(50mg,0.13mmol,2当量)、无水DMSO(1mL)和DIPEA(46μL,0.26mmol,4当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加吗啉(CAS号110-91-8；15μL,0.13mmol,2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后通过制备型HPLC直接纯化，获得所需化合物。
1.2.12.3.D1iii：经由酰氯的酰胺合成
在0℃下向羧酸衍生物(1当量)于DCM中的溶液中添加乙二酰氯(1.2当量)和一滴DMF。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后用甲苯稀释并浓缩。在0℃下将获得的残余物溶解于DCM中，并添加DIPEA(6当量)和相应的胺(1.3当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化残余物。
Cpd 243的例示性合成
Figure BDA0003376321600001192
在0℃下向4-[6-(4-氰基四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸Int 231(180mg,0.40mmol,1.0当量)于DCM(2mL)中的溶液中滴加一滴DMF和乙二酰氯(0.24mL,0.48mmol,1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后浓缩并与甲苯一起共蒸发2次。将所得米色固体溶解于DCM(2mL)中，并逐滴添加DIPEA(0.420mL,2.41mmol,6当量)和(1R,2S)-2-氟环丙胺4-甲基苯磺酸盐(0.523mmol,0.132g,1.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至96/4洗脱)。将所得白色固体溶解于ACN/H2O中，浓缩并最后真空干燥18小时，获得所需化合物。
1.2.13.方法D2：从甲酯中间体合成酰胺化合物(顺序：D2i，然后为上文所述的D1ii)
1.2.13.1.D2i：甲酯皂化
向甲酯衍生物(1当量)于MeOH或混合物MeOH/THF(1:1)中的溶液中添加2N NaOH溶液(5至20当量)或NaOH丸粒(15当量)和水。将所得溶液在室温或75℃下搅拌1至72小时。在冷却至室温后，在减压下除去有机溶剂。将残余物用水稀释，用HCl(2N或6N)调节pH直至酸性pH。过滤所得悬浮液。用水和/或DCM和ACN洗涤沉淀物并真空干燥，获得所需化合物。
替代后处理：将反应混合物用1N HCl溶液淬灭直至将pH调节至2并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥或通过相分离器，然后真空浓缩。
Int 232的例示性合成
Figure BDA0003376321600001201
向甲酯衍生物Int 78(855mg,2.06mmol,1当量)于混合物MeOH/THF(1:1，24mL)中的溶液中添加NaOH丸粒(1.23g,30.9mmol,15当量)和水(5mL)。将所得溶液在75℃下加热1小时。在冷却至环境温度后，减压除去有机溶剂。用水稀释残余物，用2N HCl调节pH直至酸性pH，并将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟。过滤悬浮液，用水和DCM和ACN洗涤沉淀物并真空干燥，获得所需化合物。
Int 32的例示性合成
Figure BDA0003376321600001211
将4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯Int 31(82g,210mmol,1当量)、MeOH(450mL)、THF(550mL)和2N NaOH(550mL,1100mmol,5.2当量)的混合物在75℃下搅拌18小时。在冷却至室温后，减压除去有机溶剂。用水(800mL)稀释残余物。用6N HCl溶液将pH自12.4调节至1.6。将所得悬浮液在2℃下搅拌30分钟然后过滤。将滤饼用水(800mL)洗涤并留在漏斗上抽吸20分钟，得到暗红色固体。固体在45℃的真空烘箱中干燥2小时，获得所需中间体。
1.2.14.方法E：咪唑并吡啶的位置3处的C-H活化
将咪唑并吡啶衍生物(1当量)、溴衍生物(0.6至1.5当量)和KOAc(2至3当量)悬浮于无水DMAC或DMSO中，混合物用N2脱气，随后添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS号95464-05-4，0.03至0.1当量)。或者，将所有试剂悬浮于无水并经脱气的溶剂中，或将所有试剂悬浮于无水溶剂中。将混合物在90-120℃下搅拌1至18小时。将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC直接纯化，获得所需化合物。
替代后处理1：真空浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱纯化，获得所需化合物。
替代后处理2：反应混合物用或不用EtOAc或DCM稀释，还可添加水。将所得悬浮液经
Figure BDA0003376321600001212
或砂子过滤，或通过相分离器，并真空浓缩滤液。然后通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化粗残余物，获得所需化合物。
替代后处理3：反应混合物用饱和NaHCO3溶液或水淬灭，用EtOAc萃取，合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(经无水Na2SO4或MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化获得的残余物，得到所需化合物。
Cpd 213的例示性合成
Figure BDA0003376321600001221
将咪唑并吡啶衍生物Int 176(40mg,0.20mmol,1当量)、溴衍生物Int 4(99mg,0.30mmol,1.5当量)、KOAc(38mg,0.39mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS号95464-05-4,16mg,0.019mmol,0.1当量)悬浮于无水DMAC中，将混合物用N2脱气。将混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并通过快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得Cpd 213。
1.2.15.方法F1：二取代氨基苯甲酸酯通过LiHMDS对卤代硝基苯基衍生物的SNAr
将4-氨基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS号3956-34-1；1当量)和4-溴-1-氟-2-硝基-苯(CAS号364-73-8；1当量)的THF溶液在0℃下于N2下冷却。然后经2小时逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，CAS号4039-32-1；2.3当量)。用水淬灭反应物。蒸发THF，并将其余的反应混合物在3℃下搅拌18小时。在快速搅拌时向反应混合物中缓慢添加2N HCl，并将混合物在3℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，然后在45℃和20毫巴下在真空烘箱中干燥5小时，获得所需中间体。
Int 29的例示性合成
Figure BDA0003376321600001222
将4-氨基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(40g,189.4mmol,1当量)和4-溴-1-氟-2-硝基-苯(23.3mL,189.4mmol,1当量)的THF(1L)溶液在0℃下于N2下冷却。然后经2小时逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液,435.6mL,435.6mmol,2.3当量)。用水(800mL)淬灭反应物。蒸发THF，并将其余的反应混合物在3℃下搅拌18小时。在快速搅拌时向反应混合物中缓慢添加2M HCl(600mL)，并将混合物在3℃下搅拌1小时。滤出沉淀物，然后在45℃和20毫巴下在真空烘箱中干燥5小时，获得所需化合物。
1.2.16.方法F2：二取代氨基苯甲酰胺或苯甲酸酯通过NaH对卤代硝基苯基衍生物的SNAr
Figure BDA0003376321600001231
向置于氩气氛围下的二取代氨基苯甲酰胺或4-氨基-2,6-二取代-苯甲酸甲酯(1至1.1当量)于无水THF中的溶液中添加氟硝基衍生物(1至1.7当量)。在0℃下冷却混合物并逐份添加NaH(CAS号7646-69-7；3当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，用水或饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc或DCM和水、饱和NH4Cl溶液或盐水稀释，用EtOAc或DCM萃取。合并的有机层经干燥或用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，得到所需化合物。
Int 41的例示性合成
Figure BDA0003376321600001232
向用N2脱气，然后置于氩气氛围下的Int 28(82mg,0.30mmol,1当量)于无水THF(2mL)中的溶液中添加Int 38(69mg,0.33mmol,1.1当量)。在0℃下冷却混合物并添加NaH(36mg,0.90mmol,3当量)。将混合物升温至室温并在室温下搅拌18小时。将混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用梯度DCM/MeOH 100/0至99/1洗脱)，获得所需化合物。
1.2.17.方法G1：通过SnCl2、2H2O/SnCl2的硝基还原
将硝基苯胺衍生物(1当量)、二水合氯化锡(II)(CAS号10025-69-1；2.3当量)和氯化锡(II)(CAS号7772-99-8；1.7当量)于EtOH中的混合物在回流下搅拌2小时。在UPLC监测显示完全还原为胺后，将原甲酸三甲酯(CAS号149-73-5；4当量)缓慢添加至混合物中并在回流下继续搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解于EtOAc中并用2NNaOH溶液洗涤。过滤形成的悬浮液(四氯化锡)。分离各层。向有机层添加饱和NaHCO3溶液。再次形成悬浮液。向悬浮液中添加20％NaOH(放热)。使层分离18小时。有机层经K2CO3干燥并过滤。将所有过滤残余物用EtOAc洗涤，与水层合并并分离各层。有机层经合并并在减压下浓缩至干。将残余物悬浮于Et2O，搅拌30分钟并过滤。将滤饼留在漏斗上抽吸20分钟，得到所需化合物。
Int 30的例示性合成
Figure BDA0003376321600001241
将Int 29(148.2g,360.4mmol,1当量)、二水合氯化锡(II)(188g,833.1mmol,2.3当量)和氯化锡(II)(116.2g,612.8mmol,1.7当量)于EtOH(1800mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。在UPLC监测显示完全还原为胺后，将原甲酸三甲酯(157.7mL,1441.5mmol,4当量)缓慢添加至混合物并在回流下继续搅拌2小时。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残余物溶解于EtOAc(1400mL)中并用2N NaOH溶液(600mL)洗涤。形成悬浮液(四氯化锡)并过滤(保持过滤18小时)。分离各层。向有机层添加饱和NaHCO3水溶液(1000mL)。再次形成悬浮液。向悬浮液中添加20％NaOH(2000mL)。使层分离18小时。有机层经K2CO3干燥并过滤。将所有过滤残余物用EtOAc洗涤，与水层合并并分离各层。有机层经合并并在减压下浓缩至干。将残余物悬浮于Et2O(500mL)中，搅拌30分钟并过滤。将滤饼留在漏斗上抽吸20分钟，获得Int 30。
1.2.18.方法G2：通过Zn/AcOH的硝基还原
向在室温或回流下搅拌的硝基氨基衍生物(1当量)于冰AcOH中的溶液中分批加入锌粉(CAS号7440-66-6；5至11.1当量)。将所得混合物搅拌(75℃或回流)10分钟至1小时。(通过TLC和/或UPLC-MS监测反应完成))。将反应混合物冷却至室温，不稀释或在EtOAc或甲苯中稀释后经
Figure BDA0003376321600001253
过滤，用EtOAc或甲苯或AcOH或EtOAc和甲苯冲洗。将滤液蒸发至干，并将二氨基衍生物直接用于下一步骤，或通过快速色谱纯化残余物并用于下一步骤。
Int 42的例示性合成
Figure BDA0003376321600001251
向在75℃下搅拌的Int 41(75mg,0.16mmol,1当量)于冰AcOH(1mL)中的溶液中引入锌粉(105mg,1.6mmol,10当量)。将所得混合物在75℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，经DicaliteTM垫过滤，用EtOAc冲洗。真空浓缩滤液，获得所需化合物。
1.2.19.方法H：环化为苯并咪唑
向二氨基衍生物(1当量)于MeOH中的溶液中引入对甲苯磺酸或单水合对甲苯磺酸(CAS号6192-52-5；0.2至0.6当量)或AcOH(0.2至1当量)和原甲酸三甲酯(CAS号149-73-5；3至5当量)。将所得混合物搅拌至75℃至回流(30分钟至18小时)并冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，通过硅胶快速色谱纯化，或用水/EtOAc萃取并通过硅胶快速色谱纯化。
Cpd 12的例示性合成
Figure BDA0003376321600001252
向中间体Int 42(69mg,0.16mmol,1当量)于MeOH(2mL)中的溶液中引入AcOH(10μL,0.133mmol,0.2当量)和原甲酸三甲酯(88μL,0.80mmol,5当量)。将所得混合物搅拌至75℃后维持18小时。真空浓缩反应混合物并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至98/2洗脱)，获得所需化合物。
1.2.20.方法I1：O-烷基化
在0℃下、在或不在惰性氛围下向醇(1当量)于THF或DMF或DMAc中的溶液中添加NaH(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；1.2至1.3当量)并将混合物搅拌15分钟。然后添加碘甲烷(CAS号74-88-4；1.2至2当量)或碘乙烷(CAS号75-03-6；2当量)，并将反应混合物升温至室温并搅拌1至72小时。然后将反应混合物浓缩至干，用水和DCM稀释。将水相用DCM萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
替代后处理1：反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层在干燥剂上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
替代后处理2：将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并依次用氯仿和EtOAc萃取。合并的有机层在除湿剂上干燥，过滤并浓缩，获得所需化合物。水层然后用2N NaOH溶液碱化并用氯仿再萃取。合并的有机层在除湿剂上干燥，过滤并浓缩，获得所需化合物。
替代后处理3：反应混合物用水淬灭然后真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 214的例示性合成
Figure BDA0003376321600001261
在0℃下向醇Int 208(100mg,0.32mmol,1当量)于DMF(1.6mL)中的溶液中添加NaH(60％的矿物油分散液，16mg,0.40mmol,1.3当量)，并将混合物搅拌15分钟。然后添加碘甲烷(29μL,0.48mmol,1.5当量)，将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层在干燥剂上干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至60/40洗脱)，获得所需中间体。
1.2.21.方法I2：胺烷基化
向胺衍生物(1当量)于ACN或EtOH或DCM中的搅拌溶液中添加碳酸钾(CAS号584-08-7；2至3当量)和相应的卤代衍生物(1.1至3当量)。将反应混合物在室温或90℃下搅拌18至72小时。反应混合物经真空浓缩，用DCM和水稀释，并将有机层分离，真空浓缩；或添加饱和NaHCO3溶液并将混合物用EtOAc萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
Cpd 4的例示性合成
Figure BDA0003376321600001271
向Cpd 3(40mg,0.09mmol,1当量)于ACN(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(25mg,0.16mmol,2当量)和2-溴乙腈(CAS号590-17-0；8μL,0.09mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物经真空浓缩，用DCM和水稀释。分离有机层并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至96/4洗脱)，获得所需化合物。
1.2.22.方法J：N-酰化
在0℃或室温下向胺衍生物(1当量)于DCM中的溶液中依次添加Et3N(1.5至3当量)和乙酰氯(CAS号75-36-5；1当量至3当量)或乙酸酐(CAS号108-24-7；1.2当量)。将所得混合物升温至室温并搅拌18至72小时。反应混合物经真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
替代后处理1：当形成沉淀物时，溶液经过滤并真空干燥所得固体，获得所需化合物。
替代后处理2：反应混合物经真空浓缩，用DCM和2N NaOH溶液稀释。有机层经由相分离器分离并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
Cpd 169的例示性合成
Figure BDA0003376321600001281
向Int 265(44mg,0.08mmol,1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加Et3N(40μL,0.24mmol,3当量)，然后添加乙酰氯(6μL,0.08mmol,1当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。形成沉淀物，将其过滤并真空干燥，获得Cpd 169。
Cpd 198的例示性合成
Figure BDA0003376321600001282
向Cpd 188(50mg,0.11mmol,1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加Et3N(24μL,0.17mmol,1.5当量)，然后添加乙酸酐(13μL,0.13mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物经真空浓缩，用DCM和2N NaOH溶液稀释。有机层经由相分离器分离并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 99/1至94/6洗脱)，获得所需化合物。
1.2.23.方法K1：通过还原胺化的胺官能化
向胺衍生物(1当量)于MeOH或DCM中的溶液中添加甲醛(37％的水溶液，CAS号50-00-0；5当量至5.5当量)和NaBH4(CAS号16940-66-2；10当量)或NaBH(OAc)3(CAS号56553-60-7；1.5当量)。将混合物在室温下搅拌1至18小时。反应混合物用水淬灭，将溶剂浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
替代后处理1：将反应混合物用2N NaOH溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
替代后处理2：将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，浓缩，并将残余物在热ACN中重结晶。
替代后处理3：反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
Cpd 91的例示性合成
Figure BDA0003376321600001291
向盐酸盐形式的Int 89(120mg,0.24mmol,1当量)于MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醛(37％的水溶液,100μL,1.31mmol,5.5当量)和NaBH4(90mg,2.39mmol,10当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，浓缩并通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
Cpd 204的例示性合成
Figure BDA0003376321600001292
向Cpd 203(36mg,0.08mmol,1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加甲醛(37％的水溶液,32μL,0.42mmol,5当量)和NaBH(OAc)3(27mg,0.13mmol,1.5当量)。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 98/2至90/10，然后用EtOAc/MeOH 90/10洗脱)，获得所需化合物。
1.2.24.方法K2：通过还原胺化的酮官能化
向胺衍生物(1.5当量)的THF溶液中添加酮衍生物(1当量)和Ti(OEt)4(CAS号3087-36-3；1.5当量)。当胺衍生物为盐酸盐时，将DIPEA(1.5当量)添加至胺中，搅拌混合物15分钟，然后添加酮和Ti(OEt)4。将所得混合物在65℃下搅拌18小时，然后冷却至室温并添加NaBH3CN(CAS号25895-60-7；2.2当量)。将反应混合物在65℃下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭，倒入水中，在室温下搅拌1小时，经由DicaliteTM垫过滤并用DCM萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经由相分离器过滤，浓缩。通过制备型HPLC或通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
Cpd 153的例示性合成
Figure BDA0003376321600001301
向吡咯烷(CAS号123-75-1；1.5当量)于THF(2mL)中的溶液中添加酮Int 76(60mg,0.14mmol,1当量)和Ti(OEt)4(CAS号3087-36-3；45μL,0.22mmol,1.5当量)。将所得混合物在65℃下搅拌18小时，然后冷却至室温并添加NaBH3CN(CAS号25895-60-7；20mg,0.32mmol,2.2当量)。将反应混合物在65℃下搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭，倒入水中，在室温下搅拌1小时，经由DicaliteTM垫过滤并用DCM萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经由相分离器过滤，浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
1.2.25.方法K3：通过还原胺化的醛官能化
向醛衍生物(1当量)和几毫克MgSO4在含有一滴AcOH的MeOH中的悬浮液中添加胺(4至6当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，或在65℃下搅拌5小时-18小时。然后添加NaBH3CN(CAS号25895-60-7；3当量至6当量)并将所得悬浮液在65℃下搅拌1至48小时。将反应混合物浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化。
替代后处理：将反应混合物用水和饱和Na2CO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Cpd 161的例示性合成
Figure BDA0003376321600001311
向醛Int 130(30mg,0.068mmol,1当量)和几毫克MgSO4在含有一滴AcOH的MeOH(2mL)中的悬浮液中添加吡咯烷(CAS号123-75-1；34μL,0.41mmol,6当量)。将反应混合物在65℃下搅拌18小时。然后添加NaBH3CN(26mg,0.41mmol,6当量)并将所得悬浮液在65℃下搅拌48小时。将反应混合物用水和饱和Na2CO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10，然后用DCM/MeOH/Et3N 90/10/1洗脱)，获得所需化合物。
1.2.26.方法L：烯烃还原
在氩气或N2下向不饱和化合物(1当量)于MeOH或混合物MeOH:THF 1/1中的溶液中添加Pd/C 5％(0.1当量)、Pd/C 10％(20重量％)或Pd(OH)2(0.2当量)。所得悬浮液经脱气并用氢气填充。将反应物在氢气氛围下搅拌1至72小时。然后在合成过滤器上或经DicaliteTM或
Figure BDA0003376321600001312
垫过滤反应混合物，并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
替代后处理：反应混合物经DicaliteTM垫过滤并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱纯化残余物。将合并的洗脱级份真空浓缩，然后再溶解于DCM中。添加树脂SPM 32并将所得悬浮液搅拌1小时。过滤树脂并真空浓缩滤液，得到所需化合物。
Cpd 1的例示性合成
Figure BDA0003376321600001321
在N2下向Int 53(56mg,0.12mmol,1当量)于MeOH(3mL)中的溶液中添加Pd/C 5％(26mg,0.012mmol,0.1当量)。所得悬浮液经脱气并用氢气填充。将反应物在氢气氛围下搅拌18小时。然后在合成过滤器上过滤反应混合物并真空浓缩滤液。残余物通过快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至97/3洗脱)，获得所需化合物。
1.2.27.方法M1：使用TFA的胺脱保护
向N-Boc保护的胺衍生物(1当量)于DCM中的搅拌溶液中添加TFA(DCM/TFA混合物：10/1至1/1)。将反应混合物在室温下搅拌1至18小时，直至完全完成。将反应混合物稀释于甲苯中，真空浓缩，用DCM或EtOAc和饱和Na2CO3溶液或盐水稀释，将有机层分离，用盐水洗涤，经无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，通过快速色谱纯化，获得所需化合物。
替代后处理1：将反应混合物稀释于甲苯中，真空浓缩且不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
替代后处理2：将反应混合物真空浓缩，用EtOAc或DCM和水稀释，将有机层分离，用2N NaOH溶液(pH 10-11)碱化并用EtOAc或DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，真空浓缩且不经进一步纯化直接使用。
Cpd 3的例示性合成
Figure BDA0003376321600001331
向Cpd 2(80mg,0.14mmol,1当量)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，然后用DCM和饱和Na2CO3溶液稀释。分离有机层并真空浓缩。残余物通过快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，在真空浓缩后获得所需化合物。
1.2.28.方法M2：使用HCl的胺脱保护
向N-Boc保护的胺衍生物(1当量)于DCM/MeOH(混合物2/1至1/1)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二恶烷溶液(DCM/HCl混合物50/50)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物经真空浓缩且不经进一步纯化直接使用，或通过快速色谱纯化以获得预期化合物。
Cpd 66的例示性合成
Figure BDA0003376321600001332
向Cpd 60(180mg,0.32mmol,1当量)于DCM(2mL)/MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的二恶烷溶液(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物经真空浓缩并通过快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需化合物。
1.2.29.方法N1：通过酮或酯还原合成醇
在0℃或室温下、在或不在惰性氛围下向酮或酯衍生物(1当量)于MeOH或混合物MeOH/EtOH 1/1或MeOH/THF 1/1中的溶液中添加硼氢化钠(CAS号16940-66-2；0.9当量至10当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟至18小时。然后通过添加水或饱和NH4Cl溶液和视情况选用的1N HCl溶液将混合物在0℃下淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤或通过相分离器，并真空浓缩。然后将残余物直接使用或通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化。
替代后处理1：将反应混合物直接真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化。
替代后处理2：通过添加水和1N HCl溶液将混合物在0℃下淬灭并浓缩。然后将残余物用混合物戊烷/Et2O湿磨，将沉淀物过滤并干燥。
Cpd 140的例示性合成
Figure BDA0003376321600001341
在室温下向酮Int 76(50mg,0.12mmol,1当量)于混合物MeOH/EtOH 1/1(6mL)中的溶液中添加硼氢化钠(9mg,0.24mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后通过添加水和1N HCl溶液将混合物在0℃下淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，获得所需化合物。
Int 143的例示性合成
Figure BDA0003376321600001342
在0℃下，在惰性氛围下向酮Int 144(100mg,0.54mmol,1当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加硼氢化钠(17mg,0.45mmol,0.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后通过添加水和1N HCl溶液将混合物在0℃下淬灭并浓缩。残余物用混合物戊烷/Et2O湿磨，沉淀物经过滤和干燥，获得Int 143。
Int 209的例示性合成
Figure BDA0003376321600001351
在惰性氛围下，向酯Int 210于混合物MeOH/THF(3.2mL/3.2mL)中的溶液中小心地添加硼氢化钠(97mg,2.6mmol,2当量)。将所得白色混合物在室温下搅拌18小时，在0℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。残余物然后通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得所需化合物。
1.2.30.方法N2：通过镁试剂对酮的加成合成醇
在0℃或-78℃下，在惰性氛围下向酮或酯衍生物(1当量)于无水脱气(或未脱气)THF中的溶液中添加烷基溴化镁或氯化镁(1当量至10当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5至20小时。然后通过添加饱和NH4Cl溶液将混合物在0℃下淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
替代后处理：通过添加饱和NH4Cl溶液和水将反应混合物在0℃下淬灭并真空浓缩。将残余物在水和pH 6.2磷酸盐缓冲液中稀释并用混合物EtOAc/n-BuOH 8/2萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 106的例示性合成
Figure BDA0003376321600001352
在0℃下，在N2氛围下向1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙酮(CAS号1036991-50-0；500mg,3.12mmol,1当量)于无水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(1M的THF溶液,CAS号75-16-1；9.4mL,9.37mmol,3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。然后通过添加饱和NH4Cl溶液将混合物在0℃下淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得所需化合物。
Cpd 57的例示性合成
Figure BDA0003376321600001361
在-78℃下，在N2氛围下向酮Int 76(30mg,0.071mmol,1当量)于无水THF(2mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，CAS号75-16-1；119μL,0.36mmol,5当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后添加相同量的甲基溴化镁。在-78℃下搅拌1小时后，使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。然后通过添加饱和NH4Cl溶液将混合物在0℃下淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至96/4洗脱)，获得所需化合物。
1.2.31.方法N3：通过环氧化/环氧化物开环序列(N3i+N3ii)合成醇
1.2.31.1.N3i：环氧化
在0℃下、在或不在惰性氛围下向三甲基碘化锍(CAS号2181-42-2；2.5当量)于无水THF中的溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；2.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加酮衍生物(1当量)于混合物DMSO/THF(6/1)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌15分钟至4小时。通过添加饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或通过相分离器并真空浓缩。
Int 233的例示性合成
Figure BDA0003376321600001362
在0℃下，向三甲基碘化锍(637mg,3.12mmol,2.5当量)于无水THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液,75mg,3.12mmol,2.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙酮(CAS号1036991-50-0；200mg,1.25mmol,1当量)于混合物DMSO/THF(12mL/4mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌4小时。通过添加饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4或MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得环氧化物中间体，其直接用于下一步骤。
Int 234的例示性合成
Figure BDA0003376321600001371
在0℃下，向三甲基碘化锍(123mg,0.60mmol,2.5当量)于无水THF(0.4mL)中的溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液,24mg,0.60mmol,2.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后逐滴添加酮Int 76(100mg,0.25mmol,1当量)于混合物DMSO/THF(2.3mL/0.37mL)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌20分钟。通过添加饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，获得环氧化物中间体，其直接用于下一步骤。
1.2.31.2.N3ii：环氧化物开环
在或不在惰性氛围下向环氧化物中间体(1当量)于EtOH、MeOH或DMF中的溶液中添加亲核试剂(胺或MeONa的MeOH溶液)(0.8当量至2当量)。在胺亲核试剂的情况下，可添加碱(Et3N、AcONa或60％氢化钠的矿物油分散液，0.85当量至2当量)。将反应混合物加热至65至100℃后维持1.5至18小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化。
Int 147的例示性合成
Figure BDA0003376321600001372
向上文制备的环氧化物中间体Int 233(50mg,0.29mmol,1当量)于EtOH(0.82mL)中的溶液中添加吗啉(CAS号110-91-8；50μL,0.57mmol,2当量)。将反应混合物加热至65℃后维持18小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至80/20洗脱)，获得所需化合物。
Int 152的例示性合成
Figure BDA0003376321600001381
向上文制备的环氧化物中间体Int 233(108mg,0.62mmol,1当量)于MeOH(1.5mL)中的溶液中添加MeONa(0.5M的MeOH溶液，CAS号151-50-8；1.36mL,0.68mmol,1.1当量)。将反应混合物加热至70℃后维持18小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至80/20洗脱)，获得所需化合物。
Int 151的例示性合成
Figure BDA0003376321600001382
在N2氛围下向上文制备的环氧化物中间体Int 233(108mg,0.62mmol,1当量)于EtOH(1.5mL)中的溶液中添加咪唑(CAS号288-32-8；32.5mg,0.48mmol,0.8当量)和乙酸钠(CAS号127-09-3；43mg,0.52mmol,0.85当量)。将反应混合物加热至70℃后维持18小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至80/20洗脱)，获得所需化合物。
Cpd 192的例示性合成
Figure BDA0003376321600001383
在0℃下向氢化钠(60％的矿物油分散液,9mg,0.23mmol,2当量)于无水DMF(0.25mL)中的悬浮液中添加吡唑(CAS号288-13-1；16mg,0.23mmol,2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加上述环氧化物Int 234(50mg,0.12mmol,1当量)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应溶液在100℃下搅拌1.5小时。通过添加饱和NH4Cl溶液将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得所需化合物。
1.2.32.方法O：氨基吡啶环化为咪唑并吡啶
向胺(1当量)的EtOH溶液中添加NaHCO3(CAS号144-55-8；3当量)和氯乙醛(50％的水溶液，CAS号107-20-0；1.5当量)。将反应混合物在80至90℃下搅拌1.5小时或2小时。然后浓缩反应混合物并通过硅胶或C18反相
Figure BDA0003376321600001392
滤筒上的快速色谱纯化粗残余物。
替代后处理1：将粗残余物在DCM中稀释，过滤并通过硅胶快速色谱纯化滤液。
替代后处理2：将粗残余物在EtOAc中稀释，过滤并用水洗涤滤液。有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物。
替代后处理3：将反应混合物在
Figure BDA0003376321600001393
SCX滤筒上纯化(用DCM，MeOH，然后用1N NH3的MeOH溶液洗脱)。真空浓缩滤液，获得所需化合物。
Int 158的例示性合成
Figure BDA0003376321600001391
向胺Int 159(68mg,0.24mmol,1当量)于EtOH(1mL)中的溶液中添加NaHCO3(62mg,0.73mmol,3当量)和氯乙醛(50％的水溶液,57μL,0.36mmol,1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。然后浓缩反应混合物并将粗残余物在C18反相
Figure BDA0003376321600001394
滤筒上纯化(用水/ACN/1％NH3的MeOH溶液，98/2/1至50/50/1洗脱)，获得所需中间体。
1.2.33.方法P1：溴化物的硼化
在惰性氛围下，向溴化物(1当量)于二恶烷中的溶液中添加乙酸钾(CAS号127-08-2；3当量)和B2pin2(CAS号73183-34-3；1.5当量)。将所得溶液脱气并加热至110℃，随后添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS号95464-05-4；0.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌1小时，浓缩，在DCM中稀释并经
Figure BDA0003376321600001403
过滤。滤液经真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化残余物。
Int 20的例示性合成
Figure BDA0003376321600001401
在惰性氛围下，向溴化物Int 21(8.55g,30mmol,1当量)于二恶烷(80mL)中的溶液中添加乙酸钾(8.9g,90mmol,3当量)和B2pin2(11.4g,45mmol,1.5当量)。所得溶液经脱气并加热至110℃，随后添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(2.45g,3.0mmol,0.1当量)。将反应混合物在110℃下搅拌1小时，浓缩，在DCM中稀释并经
Figure BDA0003376321600001404
过滤。真空浓缩滤液并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 70/30洗脱)，获得所需中间体。
1.2.34.方法P2：通过C-H活化的硼化
在惰性氛围下，向杂芳基化合物(1当量)和B2pin2(CAS号73183-34-3；3当量)在THF中的脱气溶液中添加[Ir(OCH3)(COD)]2(CAS号12148-71-9；0.05当量)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(CAS号72914-19-3；0.04当量)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应溶液真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化，获得所需硼酸酯。
Int 7的例示性合成
Figure BDA0003376321600001402
在惰性氛围下，将N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺Int 6(2.80g,10.89mmol,1当量)、B2pin2(8.30g,32.68mmol,3当量)、[Ir(OCH3)(COD)]2(360mg,0.54mmol,0.05当量)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(120mg,0.45mmol,0.04当量)溶解于脱气THF(70mL)中。将反应混合物在70℃下于N2下搅拌3小时，然后在室温下搅拌18小时。将溶液浓缩，残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70洗脱)，获得与相应的硼酸混合的所需产物。
1.2.35.方法Q：通过醇盐对三取代苯甲酰胺或苯甲酸酯的氟置换
向氟衍生物(1当量)于THF或DMF或NMP中的溶液中逐滴添加MeONa(25％的MeOH溶液或固体MeONa，CAS号124-41-4；1.2当量至4当量)或EtONa(25％的EtOH溶液，CAS号141-52-6；1.2当量)，并将悬浮液搅拌1.5至20小时。可添加更多醇盐溶液(0至4.8当量)以进一步推进转化。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应物并真空蒸发有机溶剂。若水层中形成沉淀物，则将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到预期产物。若未发生沉淀，则用DCM或EtOAc萃取水相，有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物。
Int 13的例示性合成
Figure BDA0003376321600001411
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸叔丁酯Int 12(19g,65mmol,1当量)于THF(320mL)中的溶液中逐份添加MeONa(15g,260mmol,4当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需中间体。
1.2.36.方法R：酚中间体的二氟甲基化
Figure BDA0003376321600001412
在-35℃、-20℃或0℃下向酚中间体(1当量)于ACN中的溶液中添加冷的KOH(10当量)的水溶液(水/ACN 1/1最终浓度)。在保持温度低于20℃的同时逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS号65094-22-6；1.4至3.1当量)。在添加结束时对反应物进行后处理，或在-20℃或0℃下搅拌30分钟。添加水，用EtOAc萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤，或使其通过相分离器。随后浓缩滤液至干燥，并直接使用或通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期产物。
Int 15的例示性合成
Figure BDA0003376321600001421
在-35℃下，于N2下经5分钟向4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯Int14(19g,53.8mmol,0.65当量)于ACN(100mL)中的溶液中逐滴添加冷的KOH(46g,820mmol,10当量)的水(100mL)溶液。将混合物在-35℃下搅拌15分钟，然后经5分钟逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(30mL,160mmol,2当量)，将温度保持于-35℃。经1.5小时将混合物升温至室温，然后用水淬灭。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗残余物(用庚烷/EtOAc 100/0至90/10洗脱)，获得所需中间体。
Int 6的例示性合成
Figure BDA0003376321600001422
在惰性氛围下，将N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺Int 5(2.80g,0.013mmol,1当量)溶解于ACN(20mL)中并冷却至-20℃。添加KOH(7.57g,0.13mmol,10当量)于水(20mL)中的溶液并将混合物搅拌10分钟，然后缓慢添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(10.9g,0.04mmol,3.1当量)。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，随后再在室温下搅拌30分钟。添加水，用EtOAc萃取三次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100)洗脱，获得所需化合物。
1.2.37.方法S：卤化苄基氰的硝化
Figure BDA0003376321600001431
在0℃下，向纯4-氟苯乙腈衍生物(1当量)中逐滴添加发烟硝酸(过量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，直至完全完成。将反应混合物倾入至冰中然后用EtOAc萃取。合并的有机层经干燥或用盐水洗涤后经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化，得到所需化合物。
Int 38的例示性合成
Figure BDA0003376321600001432
在0℃下，向含有Int 37(1.18g,7.23mmol,1当量)的圆底烧瓶中逐滴添加发烟硝酸(5mL)。在0℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾入至冰中然后用EtOAc萃取。合并的有机层经干燥或用盐水洗涤后经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至96/4洗脱)，获得所需中间体。
1.2.38.方法T：氟化
在-78℃或室温下向醇(1当量)于DCM中的溶液中添加DAST(CAS号38078-09-0；1.4-1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5至18小时，然后用饱和NH4Cl或Na2CO3溶液淬灭并真空浓缩。通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化残余物。
Cpd 224的例示性合成
Figure BDA0003376321600001441
向Cpd 223(74mg,0.16mmol,1当量)于DCM(1.9mL)中的溶液中添加DAST(32μL,0.24mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需化合物。
1.2.39.方法U：醇氧化为醛
在0℃下，在惰性氛围下向醇(1当量)于DCM中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(CAS号87413-09-0；1至1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌18小时，用水和饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物直接用于下一步骤或通过硅胶快速色谱纯化。
Int 123的例示性合成
Figure BDA0003376321600001442
在0℃下，在惰性氛围下向Cpd 115(25mg,0.06mmol,1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(24mg,0.06mmol,1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌18小时，用水和饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需醛。
1.2.40.方法V：通过霍夫曼重排的胺合成(顺序Vi，然后为Vii)
1.2.40.1.Vi：腈水解
在0℃下，向腈(1当量)于EtOH和饱和K2CO3溶液(1/1)的混合物中的溶液中添加H2O2水溶液(30重量％水溶液，CAS号7722-84-1；过量)。将所得溶液在室温下搅拌5至13小时。将反应混合物用盐水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤或通过相分离器，并真空浓缩。
1.2.40.2.Vii：重排
在0℃下，向前述酰胺(1当量)于混合物ACN/水(1/2)中的溶液中添加PIFA(CAS号2712-78-9；1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌2至18小时，然后用饱和Na2CO3溶液或水或1N NaOH溶液淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩并且不经进一步纯化即使用，或通过制备型HPLC纯化获得所需化合物。
Cpd 106的例示性合成
Figure BDA0003376321600001451
步骤i：4-[7-(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃下，向Cpd 19(60mg,0.14mmol,1当量)于EtOH(2mL)和饱和K2CO3溶液(2mL)的混合物中的溶液中添加H2O2水溶液(30重量％水溶液；1mL)。将所得溶液在室温下搅拌5小时，随后添加更多H2O2(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用盐水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，获得4-[7-(2-氨基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
步骤ii：Cpd 106
在0℃下，向前述酰胺(1当量)于混合物ACN/水(1/2mL)中的溶液中添加PIFA(64mg,0.15mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用饱和Na2CO3溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
1.2.41.方法W：羧酸钾盐合成
向酯衍生物(1当量)于EtOH和水的混合物中的溶液中添加t-BuOK(1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌1至3小时然后减压浓缩，将所得固体过滤并在真空下干燥，获得所需中间体。
Int 170的例示性合成
Figure BDA0003376321600001461
向2-氰基-2-甲基-丙酸乙酯(CAS号1572-98-1；25g,177mmol,1当量)于EtOH(354mL)中的溶液中添加水(3.5mL)和t-BuOK(CAS号865-47-4；20g,177mmol,1当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时然后减压浓缩，将所得固体过滤并在真空下干燥18小时，获得所需中间体。
实施例2本发明化合物的制备
2.1.Int 1
Figure BDA0003376321600001462
在15L夹套反应器中，在20℃(夹套温度)下于N2流下将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS号183065-68-1；900g,3.80mol,1当量)添加至含SOCl2(CAS号7719-09-7；1.4L,19.1mol,5当量)的甲苯(2V,1.8mL)中。然后将悬浮液加热至80℃后维持17小时(夹套温度设定为80℃)。将反应混合物冷却至40℃并浓缩(用200mL甲苯洗涤反应器)。将甲苯(1V,900mL)添加至残余物中并浓缩溶液。于N2下将液体残余物(940g)溶解于DCM(5V,4.5L)中并置于15L反应器中。将反应混合物冷却至13℃(夹套温度：5℃)并经1.3小时添加Et3N(582mL,4.18mol,1.1当量)和环丙胺(276mL,4.0mol,1.1当量)的混合物，保持温度低于25℃(在添加期间将夹套温度设定为5℃)。于N2下将反应混合物在20℃下搅拌14小时。将水(2.2V,2L)添加至悬浮液中。搅拌(200rpm)双相溶液15分钟。然后依次用5％NaHCO3(1.1V,1L)和20％NaCl溶液(1.1V,1L)洗涤有机相。收集DCM层并置于15L反应器中。在15L反应器中进行溶剂交换：向DCM层添加1L庚烷。逐渐加热混合物，将夹套温度设定为65℃，并在43℃与50℃之间除去DCM。除去2L DCM后，添加1L庚烷。除去总共4L溶剂后，添加1L庚烷，并在20分钟内将混合物冷却至20℃。最后添加1L庚烷(总共添加4L庚烷)，并在20℃下搅拌混合物45分钟。过滤悬浮液并用1.5L庚烷洗涤滤饼。将固体在50C下于真空中干燥过夜，获得所需中间体。
2.2.Int 2
Figure BDA0003376321600001471
在15L夹套反应器中，向Int 1(952g,3.45mol,1当量)于DMSO(2V,1.9L)中的溶液中一次性添加4N NaOH溶液(2,1L,8.6mol,2.5当量)。将悬浮液加热至90℃(夹套温度经20分钟从50℃升至90℃，然后保持在90℃下2小时)。然后将反应混合物冷却至25℃(夹套温度经45分钟从90℃降至5℃)并添加2N HCl(2.7L,5.4mol,0.63当量/NaOH)，直至达到pH 3为止。在添加HCl(经20分钟添加，夹套温度设定为5℃)期间，保持温度低于30℃。以200rpm搅拌悬浮液2小时，同时将温度降低至20℃(夹套温度设定为5℃)。随后过滤悬浮液。用水洗涤湿滤饼(用2L,2×2V洗涤两次)，并于烧结漏斗上干燥固体过夜。在50℃下于真空烘箱中干燥固体3天，获得所需中间体。
2.3.Int 8
Figure BDA0003376321600001481
2.3.1.步骤i：N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺
向2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸(CAS号3147-64-6；50g,297mmol,1当量)于DCM(300mL)中的溶液中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(CAS号530-62-1；49g,297mmol,1当量)，引起CO2释放。然后将(1R,2S)-2-氟环丙胺4-甲基苯磺酸盐(CAS号143062-84-4；80g,312mmol,1.05当量)和Et3N(50mL,359mmol,1.21当量)添加至混合物中。将所得溶液在室温下搅拌2.5小时。添加水并使用12N HCl溶液(60mL)将pH调节至2。分离有机层并用DCM萃取水层两次。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAc 100/0至90/10洗脱)，获得所需中间体。
2.3.2.步骤ii：2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
在5℃下经1小时向配备有温度探针和漏斗的含有以上制备的N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(29g,130mmol,1当量)于混合物ACN/水(146mL/146mL)中的溶液的3颈圆底烧瓶中添加氢氧化钾(73g,1298mmol,10当量)。然后经40分钟逐滴添加纯二乙基膦酸溴二氟甲酯(CAS号65094-22-6；46mL,260mmol,2当量)，同时保持反应温度低于12℃。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌40分钟。然后将反应溶液用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在MTBE(80mL)中再浆化。过滤悬浮液，将固体用MTBE(20mL)洗涤并干燥，获得所需中间体。
2.3.3.步骤iii：Int 8
在室温下向以上制备的2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(22g,76mmol,1当量)于THF(217mL)中的溶液中添加B2pin2(CAS号73183-34-3；25g,98mmol,1.3当量)、4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(CAS号72914-19-3；829mg,3.0mmol,0.04当量)和[Ir(OCH3)(COD)]2(CAS号12148-71-9；1g,1.5mmol,0.02当量)。将所得混合物加热至70℃后维持2小时，然后真空浓缩。此残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAC 90/10洗脱)。将收集的洗脱级份浓缩，然后将所得固体溶解于混合物DCM/庚烷(100mL/330mL)中并搅拌15分钟。将悬浮液过滤；固体用庚烷洗涤两次，真空干燥，获得所需化合物。
2.4.Int 12
Figure BDA0003376321600001491
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸(CAS号183065-68-1；15g,63mmol,1当量)于THF(210mL)中的溶液中添加叔丁醇(31mL)、二碳酸二-叔丁酯(CAS号183065-68-1；28g,130mmol,2当量)和4-二甲氨基吡啶(CAS号1122-58-3；1.6g,13mmol,0.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。添加咪唑(CAS号288-32-4；5.7g,82mmol,1.3当量)并将反应混合物在室温下搅拌1小时然后浓缩，用EtOAc稀释并依次用1N HCl溶液、0.2M NaH2PO4溶液、水和盐水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得所需中间体。
2.5.Int 14
Figure BDA0003376321600001492
在0℃下，在N2氛围下向2-(甲磺酰基)乙醇(CAS号15205-66-0；16g,120mmol,1.5当量)于DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-7；9g,230mmol,2.7当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并添加4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯Int13(25g,82mmol,1当量)于DMF(60mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后通过添加2N HCl溶液(170mL,4.0当量)淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到所需中间体。
2.6.Int 17
Figure BDA0003376321600001501
向酸(CAS号3147-64-6；5.56g,33mmol,1当量)于MeOH(60mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(CAS号7664-93-9；3.5mL,66mmol,2当量)。将所得溶液加热至70℃后维持18小时。然后添加亚硫酰氯(CAS号7719-09-7；1mL,13.2mmol,0.4当量)，并将所得混合物在55℃下搅拌72小时。将溶液真空浓缩，用水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器，浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至93/7洗脱)，获得所需中间体。
2.7.Int 21
Figure BDA0003376321600001502
在0℃下，向4-氨基-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(CAS号3956-34-1；8g,38mmol,1当量)于ACN(160mL)中的溶液中小心地添加H2SO4(8mL,151mmol,4当量)的水(17mL)溶液。然后逐滴添加亚硝酸钠(CAS号7632-00-0；2.7g,39mmol,1.02当量)于水(16mL)中的溶液。形成沉淀物。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后逐份引入CuBr(CAS号7789-45-9；20.4g,142mmol,3.75当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌18小时，在硅藻土上过滤。用DCM(300mL)洗涤固体。用水和盐水洗涤滤液。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 98/2至70/30洗脱)，获得所需中间体。
2.8.Int 23
Figure BDA0003376321600001503
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS号183065-68-1；90.5g,381.9mmol,1当量)添加至SOCl2(CAS号7719-09-7；181mL,6.5当量)中。在回流下搅拌反应混合物。回流6小时后，停止加热，将反应混合物冷却至室温然后真空浓缩。用甲苯(181mL,2体积)稀释残余物并浓缩以去除残余亚硫酰氯。用DCM(453mL,5体积)稀释液体残余物。在N2氛围下将三氟乙胺盐酸盐(CAS号373-88-6；54.3g,401mmol,1.05当量)添加至反应混合物，并将反应混合物冷却至5℃。然后逐滴添加Et3N(117mL,840mmol,2.2当量)，保持反应混合物的温度低于27℃。随后于N2下将反应混合物在室温下搅拌14小时。用DCM(1000mL,10体积)稀释悬浮液。用水(500mL,5体积)和饱和NaHCO3溶液(500mL,5体积)洗涤有机相。有机相经Na2SO4(100g)干燥，过滤，浓缩并用庚烷(500mL,6体积)湿磨。过滤悬浮液并用庚烷(500mL,6体积)洗涤，减压干燥固体，得到所需化合物。
2.9.Int 25
Figure BDA0003376321600001511
在0℃下，向Int 24(700mg,2.05mmol,1.0当量)于DCM(28mL)中的溶液中逐滴添加BCl3(1M的DCM溶液，CAS号10294-34-5；4.5mL,4.50mmol,2.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用0.1N HCl溶液HCl和冰淬灭。用含若干滴MeOH的DCM萃取所得溶液。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩，获得所需中间体。
2.10.Int 28
Figure BDA0003376321600001521
2.10.1.步骤i：4-氨基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003376321600001522
在0℃下，在N2氛围下向4-氨基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS号3956-34-1；8.75g,41mmol,1当量)于无水DCM(230mL)中的溶液中逐滴添加BCl3(1M的DCM溶液，CAS号10294-34-5；91mL,91mmol,2.2当量)。将所得溶液搅拌45分钟并在室温下搅拌18小时。添加2N HCl和冰水，并将混合物用DCM萃取两次。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，获得所需中间体。
LCMS:MW(计算值):197.1；m/z MW(实测值):198.2(M+H)
2.10.2.步骤ii：4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯
Figure BDA0003376321600001523
向4-氨基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.72g,24mmol,1当量)于AcOH(100mL)中的溶液中添加2,5-己二酮(CAS号110-13-4；5.62mL,48mmol,2当量)并在110℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1.5小时。混合物经真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 50/50洗脱)，获得所需中间体。
LCMS:MW(计算值):275.3；m/z MW(实测值):276.3(M+H)
2.10.3.步骤iii：4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸
Figure BDA0003376321600001531
向上文制备的4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.10g,22mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加2N NaOH溶液(133mL,266mmol,12当量)。将反应混合物在100℃下搅拌18小时，真空浓缩，然后将水层用2N HCl(140mL)酸化并用DCM萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体。
LCMS:MW(计算值):261.2；m/z MW(实测值):262.2(M+H)
2.10.4.步骤iv：N-环丙基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0003376321600001532
向上文制备的4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸(10g,38.3mmol,1当量)和HATU(CAS号14893-10-1；16.01g,42.1mmol,1.1当量)于无水DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(13.3mL,76.5mmol,2当量)。将混合物在室温下搅拌10分钟并添加环丙胺(CAS号765-30-0；3.2mL,45.9mmol,1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，浓缩并用EtOAc和水稀释。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30洗脱)，获得所需化合物。
LCMS:MW(计算值):300.3；m/z MW(实测值):301.3(M+H)
2.10.5.步骤v：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0003376321600001541
在-10℃下，向N-环丙基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(6.3g,21.1mmol,1当量)于ACN(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加KOH(23.6g,421mmol,20当量)的H2O(100mL)溶液。将所得混合物在-10℃下搅拌25分钟并逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7.49mL,44.14mmol,2当量)的ACN(15mL)溶液。将混合物用冰/H2O淬灭并用DCM萃取两次。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至98/2洗脱)，获得所需化合物。
LCMS:MW(计算值):350.3；m/z MW(实测值):351.5(M+H)
2.10.6.步骤vi：Int 28
Figure BDA0003376321600001542
在室温下，向N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(6.8g,19.3mmol,1当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加羟胺盐酸盐(CAS号5470-11-1；13.4g,193mmol,10当量)的H2O(50mL)溶液。将所得混合物在110℃下搅拌18小时。添加羟胺盐酸盐(5当量)和Et3N(2当量)。将所得混合物在110℃下搅拌3.5小时。真空浓缩EtOH。用2N NaOH溶液将水层的pH调节至pH 9，并将所得溶液用EtOAc萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用0-5％MeOH/DCM洗脱。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)。将产物洗脱级份合并并真空浓缩。固体用Et2O湿磨并过滤，获得所需中间体。
2.11.Int 37
Figure BDA0003376321600001551
在0℃下，向4-氟苯乙腈(CAS号459-22-3,1g,7.4mmol,1当量)的THF溶液中添加碘甲烷(CAS号74-88-4,1.38mL,22.2mmol,3.0当量)，然后经10分钟逐份添加t-BuOK(CAS号865-47-4,2.49g,22.2mmol,3当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，直至完全完成。将反应物用盐水淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物。
2.12.Int 39
Figure BDA0003376321600001552
向KOH(CAS号1310-58-3,314mg,5.6mmol,2.8当量)于DMSO(4mL)中的溶液中逐滴添加4-氟苯乙腈(CAS号459-22-3,270mg,2.0mmol,1当量)和1,3-二溴丙烷(CAS号109-64-8,213μL,2.10mmol,1.05当量)于Et2O(0.4mL)中的溶液。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时，直至完全完成。反应物用水(0.5mL)淬灭，经由硅藻土垫过滤并用Et2O洗涤。用EtOAc萃取水层两次。合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至90/10洗脱)，获得所需中间体。
2.13.Int 58
Figure BDA0003376321600001553
在-35℃下，在惰性氛围下向腈Int 62(2.8g,17.8mmol,1当量)于无水THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4；5g,44.5mmol,2.5当量)，然后添加碘甲烷(CAS号74-88-4；3.1mL,44.5mmol,2.5当量)。然后将所得溶液升温至室温并搅拌1小时。反应混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)，获得所需化合物。
2.14.Int 64
Figure BDA0003376321600001561
在惰性氛围下，向腈Int 62(100mg 0.64mmol,1当量)于无水THF(3mL)中的溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4；71mg,0.64mmol,1当量)，然后添加碘甲烷(CAS号74-88-4；40μL,0.64mmol,1当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)，获得所需化合物。
2.15.Int 65
Figure BDA0003376321600001562
在0℃下，向Int 63(20mg,0.13mmol,1当量)于无水THF(2mL)中的溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4,17mg,0.15mmol,1.2当量)和碘乙烷(CAS号75-03-6,12μL,0.15mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后用Na2S2O3饱和水溶液淬灭并用DCM萃取(两次)。合并的有机层通过相分离器，浓缩至干，得到所需中间体。
2.16.Int 66
Figure BDA0003376321600001563
向甲酯衍生物Int 56(609mg,1.60mmol,1当量)于混合物MeOH/THF(1:1，14mL)中的溶液中添加2N NaOH溶液(4.8mL,9.63mmol,6当量)。将所得溶液在70℃下加热26小时，然后在室温下搅拌18小时。减压除去有机溶剂。残余物用水稀释，用2N HCl调节pH直至酸性pH，添加ACN并真空浓缩所得溶液。在ACN中湿磨残余物，固体经过滤，用ACN、MeOH和DCM洗涤并真空干燥，获得2种化合物的混合物,氰基和伯酰胺Int 66。
2.17.Int 67
Figure BDA0003376321600001571
在0℃下，向腈Int 62(200mg,1.27mmol,1当量)于无水ACN(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(CAS号7646-69-7；1.03g,3.18mmol,2.5当量)，然后添加1.2-二溴乙烷(CAS号110-52-1；241μL,2.80mmol,2.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后在65-70℃下搅拌18小时。将反应混合物用水、饱和Na2S2O3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至97.5/2.5洗脱)，获得所需中间体。
2.18.Int 69
Figure BDA0003376321600001572
在0℃下，在惰性氛围下向腈Int 62(100mg,0.63mmol,1当量)于无水DMF(6mL)中的脱气溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；76mg,1.91mmol,3当量)，然后添加1,4-二溴丁烷(CAS号110-52-1；91μL,0.76mmol,1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后用水、饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至98.5/1.5洗脱)，获得所需化合物。
2.19.Int 71和Int 73
Figure BDA0003376321600001573
在0℃下，向Int 62(150mg,0.95mmol,1当量)于无水THF(4mL)中的溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4；321mg,2.86mmol,3当量)，然后添加1,3-二溴丁烷(242μL,2.39mmol,2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时并在70℃下搅拌4小时，然后用饱和Na2S2O3溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至97.5/2.5洗脱)，获得两种中间体Int 71和Int73。
2.20.Int 75
Figure BDA0003376321600001581
在惰性氛围下，向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS号1264193-11-4；1g,5.07mmol,1当量)于二恶烷(34mL)中的脱气溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(CAS号97674-02-7；2.2g,6.09mmol,1.2当量)和Pd(PPh3)4(CAS号14221-01-3；587mg,0.51mmol,0.1当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，然后添加2N HCl溶液(5.2mL,10.1mmol,2当量)并将所得溶液在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc100/0至75/35洗脱)，获得所需化合物。
2.21.Int 80
Figure BDA0003376321600001582
2.21.1.步骤i：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-酮
在N2氛围下，向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号808744-34-5；1g,5.07mmol,1当量)于无水二恶烷中的溶液中添加Cs2CO3(CAS号534-17-8；3.3g,10.1mmol,2当量)、丙酮(CAS号67-64-1；5.6mL,76.1mmol,15当量)、MorDalphos(CAS号1237588-12-3；94mg,0.20mmol,0.04当量)和双[肉桂基氯化钯(II)(CAS号12131-44-1-；52mg,0.10mmol,0.02当量)。将所得混合物在90℃下搅拌18小时。然后引入更多MorDalphos(47mg,0.10mmol,0.02当量)、双[肉桂基氯化钯(II)(CAS号12131-44-1-；26mg,0.05mmol,0.01当量)和丙酮(5.6mL,76.1mmol,15当量)。将反应混合物脱气并加热至90℃后维持18小时。在冷却至室温后，过滤形成的沉淀物，滤液经真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 99/1至98/2洗脱)，获得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-酮。
2.21.2.步骤ii：Int 80
在0℃下，向上文制备的酮中间体(322mg,1.85mmol,1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4,622mg,5.54mmol,3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后引入碘甲烷(CAS号74-88-4,345μL,5.54mmol,3当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌20分钟。将反应物用10％Na2S2O3溶液淬灭，用DCM萃取，经由相分离器过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 99/1至98/2洗脱)，获得三种中间体的混合物。
2.22.Int 81
Figure BDA0003376321600001591
向溴化物Int 36(40mg,0.087mmol,1当量)、正丁基乙烯基醚(CAS号111-34-2；56μL,0.44mmol,5当量)和Et3N(36μL,0.23mmol,3当量)于脱气DMF(1mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(CAS号3375-31-3；0.8mg,0.003mmol,0.04当量)和dppp(CAS号6737-42-4；1.5mg,0.004mmol,0.043当量)。将所得溶液加热至100℃后维持18小时，然后引入更多Pd(OAc)2(0.6mg,0.003mmol,0.04当量)和dppp(3.6mg,0.009mmol,0.1当量)，然后引入EtOH(0.4mL)。将所得混合物在100℃下搅拌8小时，然后冷却至室温并搅拌72小时。再次添加Pd(OAc)2(0.6mg,0.003mmol,0.03当量)、dppp(2mg,0.006mmol,0.06当量)和正丁基乙烯基醚(56μL,0.44mmol,5当量)，将溶液加热至100℃后维持2小时。反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得所需中间体。
2.23.Int 83
Figure BDA0003376321600001601
向锌粉(CAS号7440-66-6；248mg,3.81mmol,1.4当量)于DMA(2mL)中的悬浮液中添加1,2-二溴乙烷(CAS号106-93-4；24μL,0.28mmol,0.1当量)和三甲基硅烷(CAS号993-07-7；35μL,0.28mmol,0.1当量)。将所得混合物在65℃下搅拌1小时。在冷却至室温后添加1-Boc-3-(碘)氮杂环丁烷(CAS号254454-54-1；790mg,2.79mmol,1当量)。将所得溶液在65℃下搅拌1小时，然后冷却至室温并直接用于下一步骤。
2.24.Int 100
Figure BDA0003376321600001602
2.24.1.步骤i：溴-(1-甲氧羰基环丙基)锌
将InCl3(CAS号10025-82-8；310mg,1.4mmol,0.05当量)和锌粉(CAS号7440-66-6；9.1g,140mmol,5当量)装入250mL圆底烧瓶中，并用氩气吹扫15分钟，然后加入无水THF(40mL)。在室温下分3份添加溴(CAS号7726-95-6；140μL,2.79mmol,0.1当量)。将反应物在剧烈搅拌下加热至55℃。除去加热块并在55℃下经2-3分钟添加1-溴环丙烷甲酸甲酯(CAS号96999-01-8；5g,27.9mmol,1当量)的THF(10mL)溶液，在55℃下搅拌3.25小时，然后将反应混合物冷却至室温并搅拌16小时。所得溶液进行滴定测定并直接用于下一步骤。
2.24.2.步骤ii：Int 100
向Q-Phos(CAS号312959-24-3；187mg,0.26mmol,0.04当量)和Pd(dba)2(CAS号32005-36-0；151mg,0.26mmol,0.04当量)于无水THF(20mL)中的溶液中添加7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号808744-34-5；1.3g,6.60mmol,1当量)。经15分钟逐滴添加新制备的溴-(1-甲氧羰基环丙基)锌(0.43M的THF溶液,21.5mL,9.24mmol,1.4当量)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用DCM(150mL)稀释并用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭。分离各层，将有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)。随后将预期产物溶解于混合物DCM/MeOH中并缓慢蒸发DCM。固体经过滤，用MeOH洗涤并真空干燥，获得所需化合物。
2.25.Int 109
Figure BDA0003376321600001611
向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS号1142191-66-9,500mg,2.15mmol,1.0当量)于无水DMF(8.3mL)中的溶液中添加DIPEA(563μL,3.23mmol,1.5当量)和HATU(901mg,2.37mmol,1.1当量)。在室温下搅拌混合物30分钟并添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(CAS号373-88-6,350mg,2.59mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物20小时并随后蒸发至干。用DCM稀释残余物，形成沉淀物。过滤固体，浓缩滤液并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 10/0至1/1洗脱)，获得所需化合物。
2.26.Int 111
Figure BDA0003376321600001612
在-20℃下向Int 62(50mg,0.32mmol,1.0当量)和1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(CAS号1462-33-5,31μL,0.32mmol,1.0当量)于混合物Et2O/THF(1:1，0.4mL)中的溶液中添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-4；38mg,0.95mmol,3当量)于NMP(0.95mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温后维持18小时。添加冰水并将混合物用EtOAc萃取(两次)。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物。
2.27.Int 114
Figure BDA0003376321600001613
在0℃下，在惰性氛围下向1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(CAS号1036991-50-0；200mg,0.86mmol,1当量)于THF(6mL)中的溶液中添加(三氟甲基)三甲基硅烷(CAS号81290-20-2；265μL,1.29mmol,1.2当量)和四丁基氟化铵(1M的THF溶液，CAS号429-41-4；9μL,0.009mmol,0.007当量)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时并添加更多四丁基氟化铵(860μL,0.86mmol,1当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得所需化合物。
2.28.Int 116
Figure BDA0003376321600001621
向7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS号908269-30-7；500mg,2.05mmol,1当量)于脱气DMSO(10mL)中的溶液中添加铜(CAS号7440-50-8；470mg,7.37mmol,3.6当量)和2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(CAS号667-27-6；447μL,3.48mmol,1.7当量)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物。
2.29.Int 122
Figure BDA0003376321600001622
向1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(CAS号1036991-50-0；30mg,0.19mmol,1当量)于MeOH(0.7mL)中的溶液中添加吗啉(CAS号110-91-8；49μL,0.56mmol,3当量)、AcOH(32μL,0.56mmol,3当量)和NaBH3CN(CAS号25895-60-7；35mg,0.56mmol,3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌21小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用EtOAc/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得所需化合物。
2.30.Int 124
Figure BDA0003376321600001631
2.30.1.步骤i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙酸
向含有Int 58(500mg,2.70mmol,1当量)的小瓶中添加浓HCl溶液(37％水溶液，CAS号7647-01-0；1.8mL)。将小瓶密封，将所得溶液在140℃下搅拌18小时，然后过滤。固体用Et2O和戊烷洗涤，获得所需酸。浓缩滤液；残余物用戊烷湿磨，过滤并真空干燥，获得第二批所需酸。
2.30.2.步骤ii：Int 124
在0℃下，在N2氛围下向先前制备的酸(250mg,1.22mmol,1当量)于无水THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M的THF溶液，CAS号16853-85-3；3.1mL,3.06mmol,2.5当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后依次用4N NaOH溶液和EtOAc淬灭。将混合物在室温下搅拌5分钟，过滤。滤液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需化合物。
2.31.Int 144
Figure BDA0003376321600001632
2.31.1.步骤i：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(CAS号648423-85-2；1g,6.16mmol,1当量)于MeOH(40mL)中的溶液中添加硫酸(CAS号7664-93-9；1mL)。将所得溶液在75℃下搅拌18小时，然后浓缩至干。将残余物在EtOAc和水中稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
2.31.2.步骤ii:Int 144
在惰性氛围下向上文制备的酯(1.15g,6.53mmol,1当量)于无水甲苯(6mL)中的脱气溶液中逐份添加氢化钠(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；624mg,13.1mmol,2当量)。将反应混合物加热至80℃，然后逐滴添加无水ACN(1.6mL,30.7mmol,4.7当量)。将所得溶液在80℃下搅拌18小时，然后冷却至0℃。形成的固体经过滤，在水中稀释并用2N HCl溶液酸化至pH低于6。沉淀物经过滤并真空干燥，获得所需中间体。
2.32.Int 145
Figure BDA0003376321600001641
在惰性氛围下向Int 64(85mg,0.50mmol,2当量)于无水DMF(5mL)中的脱气溶液中添加多聚甲醛(CAS号30525-89-4；90mg,1.5mmol,6当量)，然后添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-7；10mg,0.25mmol,1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，在水中稀释并用1N HCl溶液酸化。将水层浓缩至干并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至97/3洗脱)，得到所需化合物。
2.33.Int 155
Figure BDA0003376321600001642
2.33.1.步骤i：7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇
在-78℃下向Int 135(200mg,1.09mmol,1当量)于DCM中的溶液中添加三溴化硼(1M的DCM溶液，CAS号10294-33-4；5.5mL,5.47mmol,5当量)。将所得溶液在-30℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并用MeOH淬灭，搅拌1小时，真空浓缩。将残余物在EtOAc中湿磨，过滤并真空干燥，获得所需中间体。
2.33.2.步骤ii：Int 155
向上文制备的中间体(390mg,2.31mmol,1当量)于二恶烷(1mL)中的溶液中添加K2CO3(CAS号584-08-7；798mg,5.8mmol,2.5当量)、苄基三乙基氯化铵(CAS号56-37-1；52mg,0.23mmol,0.1当量)，然后添加环氧乙烷溶液(2.5M的THF溶液，CAS号75-21-8；9.2mL,23.1mmol,10当量)。将所得悬浮液加热至70℃后维持3小时，然后添加2-碘乙醇(CAS号624-76-0；269μL,3.45mmol,1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩。残余物通过反相快速色谱纯化(用水/ACN 98/2至70/30洗脱)，获得所需化合物。
2.34.Int 157
Figure BDA0003376321600001651
在惰性氛围下向Int 62(100mg,0.64mmol,1当量)于碳酸二甲酯(4mL)中的脱气溶液中添加1-丁基-3-甲基咪唑鎓乙酸盐(CAS号284049-75-8；12mg,0.064mmol,0.1当量)。将反应混合物加热至130℃后维持18小时，然后用EtOAc和饱和NH4Cl溶液稀释。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)，得到所需化合物。
2.35.Int 161
Figure BDA0003376321600001652
在-78℃下向Int 64(300mg,1.75mmol,1当量)于无水THF(2mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M的THF溶液,1.05mL,2.1mmol,1.2当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后添加氯甲基甲基醚(CAS号107-30-2；160μL,2.1mmol,1.2当量)。使反应混合物升温至室温，在室温下搅拌5分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用DCM萃取(三次)。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 90/10至70/30洗脱)，得到所需化合物。
2.36.Int 164
Figure BDA0003376321600001661
2.36.1.步骤i：5-溴-4-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺
在0℃下向5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(CAS号942947-94-；20g,93.5mmol,1当量)于无水DMF(200mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-7；9,72g,243mmol,2.6当量)。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(CAS号824-98-6；28.8mL,206mmol,2.2当量)并在0℃下继续搅拌90分钟。将反应混合物倒入水(2.2L)/Et2O(500mL)/EtOAc(500mL)的混合物中。分离各层。用500mL EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水(1L)、盐水(600mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物压碎并用2×300mL环己烷湿磨，过滤并干燥，获得所需中间体。
2.36.2.步骤ii：6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-氯-吡啶-3-醇
在-78℃下向5-溴-4-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(10g,22.1mmol,1当量)于无水THF(200mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液(CAS号109-72-8；11.1mL,27.6mmol,1.25当量)。然后将混合物搅拌1小时，添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS号61676-62-8；9.3mL,44.2mmol,2当量)，保持温度低于-65℃。在搅拌45分钟后，使反应混合物升温至-20℃，将其保持于氯化钠/冰混合物中。逐滴添加过氧化氢(30％水溶液(CAS号7722-84-1；9.0mL,88.4mmol,4当量)。使混合物升温至室温并搅拌45分钟，然后用水(800mL)淬灭并用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用800mL的1M NaOH溶液碱化，然后添加14g NaOH。在搅拌30分钟后，用3×300mL Et2O萃取所得溶液。然后用浓HCl溶液将水层的pH调节至6。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤，在40℃的真空烘箱中干燥10小时，获得所需中间体。
2.36.3.步骤iii：4-氯-5-甲氧基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺
向上文制备的中间体(5.85g,13.4mmol,1当量)于无水DMF(47mL)中的溶液中添加Cs2CO3(CAS号534-17-8；6.54g,20.1mmol,1.5当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后添加碘甲烷(CAS号74-88-4；2.3g,16.1mmol,1.2当量)。将反应混合物在70℃下加热1.5小时，用600mL水/NaCl溶液淬灭并用3×150mLEtOAc萃取。将合并的有机层用300mL水、200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAc 100/0至95/5洗脱)，获得所需中间体。
2.36.4.步骤iv：2-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-甲氧基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈
将4-氯-5-甲氧基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(3.43g,8.51mmol,1当量)、2-甲基丙腈(CAS号78-82-0；1.5g,21.3mmol,2.5当量)和LiHMDS(1.3M THF溶液,18.3mL,23.8mmol,2.8当量)于无水THF(26mL)中的溶液在115℃的微波条件下加热12分钟(在3个相同的微波管中进行反应)。将合并的反应混合物倒入EtOAc(200mL)/水(300mL)的混合物中。将有机层分离，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAc 100/0至90/10洗脱)，获得所需中间体。
2.36.5.步骤v：Int 164
向2-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-甲氧基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈(2.40g,5.51mmol,1当量)于无水DCM(96mL)中的搅拌溶液中添加TFA(CAS号76-05-1；14.6g,127mmol,23当量)并将混合物在室温下搅拌40小时。真空浓缩反应混合物。残余物用DCM(70mL)和饱和NaHCO3溶液(70mL)稀释。分离有机层并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。将粗物质悬浮于无水EtOH(48mL)中。添加NaHCO3(CAS号144-55-8；1.2g,13.8mmol,2.5当量)并将混合物加热至60℃。搅拌后，逐滴添加2-氯乙醛(50％水溶液，CAS号107-20-0；1.3mL,9.91mmol,1.8当量)。将混合物在80℃下加热16小时，然后浓缩。用EtOAc(150mL)和饱和NaHCO3溶液(200mL)稀释残余物。分离有机层；用EtOAc萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至97/3洗脱)，获得所需中间体。
2.37.Int 172
Figure BDA0003376321600001681
在0℃下向Int 173(50mg,0.20mmol,1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加三苯膦(CAS号603-35-0；73mg,0.28mmol,1.4当量)。然后经40分钟逐滴引入偶氮二甲酸二异丙酯(CAS号2446-83-5；55μL,0.28mmol,1.4当量)于DCM(1mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物经真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc100/0至0/100洗脱)。将相应的洗脱级份真空浓缩，用1N HCl溶液稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需中间体。
2.38.Int 183
Figure BDA0003376321600001682
在0℃下向三苯膦(CAS号603-35-0；168mg,0.64mmol,1.3当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIAD(CAS号2446-83-5；127μL,0.64mmol,1.3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后引入Int 184(117mg,0.50mmol,1当量)的DCM(3mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用1N HCl溶液淬灭并用DCM萃取。分离各层。水层用2N NaOH溶液碱化并用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至80/20洗脱)，得到所需中间体。
2.39.Int 186
Figure BDA0003376321600001691
2.39.1.步骤i：5-溴-4-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺
在0℃下向5-溴-4-氯-2-吡啶胺(CAS号942947-94-6；2g,9.64mmol,1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-7；1g,25.1mmol,2.6当量)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后逐滴添加4-甲氧基苄基氯(CAS号824-94-2，2.6mL,19.3mmol,2.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时。添加更多NaH(1g,25.1mmol,2.6当量)并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，用混合物Et2O/EtOAc50/50萃取(三次)。合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30洗脱)，得到所需中间体。
2.39.2.步骤ii：6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-氯-吡啶-3-醇
在-78℃下，在氩气下向上文制备的中间体(1.5g,3.35mmol,1当量)于THF(35mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，CAS号109-72-8；1.7mL,4.2mmol,1.25当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙氧基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(CAS号61676-62-8；2.6mL,19.3mmol,2当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌45分钟，然后升温至-20℃。在此温度下，添加H2O2(CAS号7722-84-1；1.4mL,13.4mmol,4当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。添加水(150mL)并用EtOAc(2×150mL)萃取反应混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用1N NaOH溶液碱化并添加NaOH(2g)。将溶液在室温下搅拌30分钟，用Et2O(3×100mL)洗涤，然后用浓HCl溶液酸化至pH＝2。形成的沉淀物经过滤，用水洗涤并减压干燥，得到所需中间体。
2.39.3.步骤iii：2-[[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-氯-3-吡啶基]氧基]乙醇
向先前制备的中间体(450mg,1.17mmol,1当量)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(CAS号534-17-8；571mg,1.75mmol,1.5当量)，然后添加碘-乙醇(CAS号624-76-0；114μL,1.46mmol,1.25当量)。将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗物质通过快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)，得到所需中间体。
2.39.4.步骤iv：5-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-4-氯-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺
向先前制备的中间体(100mg,0.23mmol,1当量)于CH3CN(1mL)中的溶液中添加咪唑(CAS号288-32-4；39mg,0.56mmol,2.4当量)、DMAP(CAS号1122-58-3；3mg,0.02mmol,0.1当量)和TBDMSCl(CAS号18162-48-6；42mg,0.28mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加水，用DCM萃取反应混合物。在相分离器上分离各层。浓缩有机层并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至85/15洗脱)，得到所需中间体。
2.39.5.步骤v：2-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙氧基]-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈
向先前制备的中间体(198mg,0.36mmol,1当量)于THF(1mL)中的溶液中添加异丁腈(CAS号78-82-0；327μL,3.65mmol,10当量)和LiHMDS(1M的THF溶液，CAS号4039-32-1；1.9mL,1.82mmol,5当量)。将反应混合物在微波照射下在100℃下加热30分钟，然后在120℃下加热20分钟。添加更多异丁腈(5当量)并将反应混合物再在120℃下照射30分钟。添加水，将反应混合物用EtOAc萃取(三次)。分离各层，有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至85/15洗脱)，获得所需中间体。
2.39.6.步骤vi：Int 186
向先前制备的中间体(213mg,0.37mmol,1当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(CAS号76-05-1,655μL,8.5mmol,23当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后浓缩，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需中间体。
2.40.Int 189
Figure BDA0003376321600001711
2.40.1.步骤i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙酰胺
向Int 58(500mg,2.70mmol,1当量)于CH3CN/H2O的混合物(1:2，12mL)中的溶液中添加饱和K2CO3溶液(13mL)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加H2O2(30％的水溶液，8.3mL,81mmol,30当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。真空浓缩挥发物。水层用DCM萃取(两次)，然后用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到酰胺。
2.40.2.步骤ii：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-胺
向上文制备的酰胺(499mg,2.45mmol,1当量)于CH3CN/H2O的混合物(1/2,12mL)中的溶液中添加PIFA(CAS号2712-78-9；1.2g,2.97mmol,1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用2N NaOH溶液淬灭，用EtOAc萃取，然后用i-PrOH萃取(两次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 98/2至90/10洗脱)，得到所需胺。
2.40.3.步骤iii：Int 189
在0℃下向上文制备的胺(140mg,0.08mmol,1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(60％油悬浮液，CAS号7646-69-7；96mg,2.40mmol,3当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加双(2-溴乙基)醚(CAS号5414-19-7；150μL,1.20mmol,1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。添加EtOAc，过滤沉淀物并浓缩滤液。残余物经浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH98/2至90/10洗脱)，得到所需中间体。
2.41.Int 195
Figure BDA0003376321600001721
在-40℃下，在N2氛围下向Int 62(50mg,0.32mmol,1.0当量)的THF溶液中添加t-BuOK(CAS号865-47-4；107mg,0.95mmol,3.0当量)。将反应混合物搅拌5分钟。然后添加CD3I(CAS号865-50-9；59μL,145mmol,3.0当量)并将所得溶液在-40℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用Na2S2O3水溶液(10％)淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到所需中间体。
2.42.Int 206
Figure BDA0003376321600001722
向2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙腈Int 207(66mg,0.37mmol,1当量)于DMSO(1.65mL)中的溶液中添加二苯基乙烯基三氟甲磺酸锍(CAS号247129-88-0；164mg,0.44mmol,1.2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(CAS号6674-22-2；167μL,1.11mmol,3当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60洗脱)，获得所需化合物。
2.43.Int 210
Figure BDA0003376321600001723
2.43.1.步骤i：2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酰胺
向2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙腈Int 171(300mg,1.62mmol,1当量)于DMSO(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(CAS号584-08-7；45mg,0.32mmol,0.2当量)和过氧化氢(8.82N水溶液，CAS号7722-84-1；0.367mL,3.24mmol,2当量)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，然后通过添加水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
2.43.2.步骤ii：Int 210
向上文制备的酰胺中间体2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酰胺(330mg,1.6mmol,1当量)于MeOH(5.4mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(CAS号4637-24-5；2.6mL,19mmol,12当量)。将所得混合物在60℃下搅拌18小时，然后浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得所需中间体。
2.44.Int 216
Figure BDA0003376321600001731
向2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基丙-2-醇Int 191(30mg,0.17mmol,1当量)于乙二醇(0.35M，0.5mL)中的溶液中添加甲磺酸(CAS号75-75-2；56μL,0.85mmol,5当量)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 99/1至97/3洗脱)，获得所需中间体。
2.45.Int 220
Figure BDA0003376321600001732
2.45.1.步骤i：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
向含有吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(CAS号474432-61-6；100mg,0.60mmol,1当量)的3颈圆底烧瓶中添HCl的MeOH溶液(1.25M的MeOH溶液,4.8mL,6mmol,10当量)。将反应混合物在70℃下搅拌18小时，然后浓缩。残余物用戊烷湿磨，过滤并真空干燥。
2.45.2.步骤ii：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇
在0℃下向前述吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(250mg,1.3mmol,1当量)于THF(12.5mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(1M的THF溶液，CAS号16853-85-32.0mL,2.0mmol,1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用水淬灭，在硅藻土上过滤并用EtOAc洗涤滤饼。将滤液用水洗涤，分离水层并用EtOAc(×5)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
2.45.3.步骤iii：6-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
向先前制备的吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇(173mg,1.13mmol,1当量)于DCM(0.8mL)中的溶液中逐滴添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(CAS号26189-59-3；173mg,0.171mL,1.24mmol,1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。反应溶液经浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至60/40洗脱)，获得氯化物中间体。
2.45.4.步骤iv：6-(甲磺酰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶
向上述6-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(117mg,0.69mmol,1当量)于DMF(2.3mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(99mg,0.82mmol,1.2当量)。将所得混合物在125℃下搅拌2小时，冷却至室温，过滤并浓缩滤液。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用EtOAc/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得砜中间体。
2.45.5.步骤v：Int 220
在0℃下向先前制备的6-(甲磺酰基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(105mg,0.48mmol,1当量)于DMF(2.8mL)中的溶液中添加碘甲烷(CAS号74-88-4；60μL,0.97mmol,2.02当量)和叔丁醇钠(CAS号865-48-5；96mg,0.97mmol,2.02当量)。使所得溶液升温至室温并搅拌8小时。在0℃下添加更多碘甲烷(15μL,0.24mmol,0.5当量)和叔丁醇钠(24mg,0.24mmol,0.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌18小时。再次在0℃下添加碘甲烷(15μL,0.24mmol,0.5当量)和叔丁醇钠(24mg,0.24mmol,0.5当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2天。然后添加DCM(10mL)，将所得溶液用2N HCl溶液(20mL)和水(2×25mL)洗涤。将有机层在相分离器上过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70洗脱)，获得所需化合物。
2.46.Int 222
Figure BDA0003376321600001751
2.46.1.步骤i：N'-羟基-2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙脒
在N2氛围下向Int 171(200mg,1.08mmol,1当量)于EtOH(0.7mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(CAS号5470-11-1；82mg,1.19mmol,1.1当量)，然后添加Et3N(452μL,3.24mmol,3.0当量)。将所得溶液加热至80℃后维持18小时。添加更多羟胺盐酸盐和Et3N，并将混合物在95℃下搅拌5小时，然后真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100洗脱)。
2.46.2.步骤ii：Int 222
将上文制备的中间体在乙酸酐(CAS号108-24-7；1mL)中稀释，将所得溶液加热至100℃后维持18小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至90/10洗脱)，获得所需化合物。
2.47.Int 224
Figure BDA0003376321600001752
向氢化钠(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；55mg,1.37mmol,1.2当量)于THF(2mL)中的悬浮液中添加N'-羟基乙脒(CAS号22059-22-9；107mg,1.37mmol,1.2当量)。将所得悬浮液加热至60℃后维持1小时。然后添加2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酸甲酯Int 210(250mg,1.14mmol,1当量)于THF(1mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下搅拌18小时，通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得所需化合物，其不经进一步纯化即使用。
2.48.Int 226
Figure BDA0003376321600001761
2.48.1.步骤i：2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酸
向2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙腈Int 171(500mg,2.7mmol,1当量)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(6N水溶液,4.5mL,27mmol,10当量)。将所得混合物加热至100℃后维持18小时，真空浓缩。将残余物用HCl 37％酸化并用EtOAc萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。
2.48.2.步骤ii：Int 226
向上文制备的酸(260mg,1.27mmol,1当量)和乙胺盐酸盐(CAS号557-66-4；56mg,1.91mmol,1.5当量)于DCM中的溶液中添加DIPEA(CAS号7087-68-5；0.888mL,5.1mmol,4当量)和HATU(CAS号148893-10-1；593mg,1.53mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用水淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100洗脱)，获得所需中间体。
2.49.Int 230
Figure BDA0003376321600001762
向2,6-二氰基吡啶(CAS号2893-33-6；1g,0.77mmol,1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中添加MeONa(83mg,1.54mmol,1.9当量)。将所得混合物加热至75℃后维持18小时，然后添加NH4Cl(CAS号12125-02-9；90mg,1.70mmol,2.2当量)。将混合物在75℃下搅拌20分钟。形成的沉淀物经过滤，用Et2O洗涤，获得所需中间体。
2.50.Int 235
Figure BDA0003376321600001771
2.50.1.步骤i：4-溴-N-环丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺
向Int 1(4.0g,14mmol,1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加MeONa(0.97g,17mmol,1.2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，然后用水淬灭并用DCM(×3)萃取。合并的有机层在相分离器上过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得4-溴-N-环丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):288.1；m/z MW(实测值):288.1-290.1(M+H)
2.50.2.步骤ii：Int 235
在N2氛围下向4-溴-N-环丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺(500mg,1.74mmol,1当量)于二恶烷(9mL)中的脱气溶液中添加B2pin2(0.534g,2.08mmol,1.20当量)、乙酸钾(0.510g,5.21mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS号95464-05-4,85mg,0.10mmol,0.06当量)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。添加更多Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS号95464-05-4,1mg,0.0012mmol,0.006当量)并再将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物在
Figure BDA0003376321600001773
上过滤，用EtOAc洗涤并浓缩。粗物质用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得所需中间体Int 235。
2.51.Int 236
Figure BDA0003376321600001772
在0℃下，在N2氛围下向Int 208(0.12g,0.38mmol,1当量)的THF溶液中添加氢化钠(60％油悬浮液,18mg,0.46mmol,1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后引入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(CAS号5468-77-9；52μL,0.46mmol,1.2当量)。在0℃下搅拌5分钟后，将所得混合物升温至室温并在50℃下加热18小时。通过添加水将反应混合物淬灭然后用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100洗脱)，获得Int 236。
2.52.Int 237
Figure BDA0003376321600001781
在0℃下于N2下向Int 208(0.12g,0.38mmol,1当量)的THF溶液中添加NaH(60m％油悬浮液,18.2mg,0.46mmol,1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后引入2-溴-N-甲基乙酰胺(CAS号34680-81-4；99mg,0.63mmol,1.7当量)。将所得混合物加热至50℃后维持36小时并在75℃下维持1小时。在冷却至室温后，通过添加水将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100洗脱)，获得Int 237。
2.53.Int 238
Figure BDA0003376321600001782
向Int 227(710mg,2.2mmol,1当量)于DMSO(8mL)中的溶液中添加碳酸钾(60mg,0.43mmol,0.20当量)和H2O2(10.6M的水溶液,0.495mL,4.37mmol,2当量)。将所得白色混合物在室温下搅拌18小时，然后冷却至0℃，用水和EtOAc稀释。将有机层分离，经疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 50/50至0/100洗脱)，获得Int 238。
2.54.Int 240
Figure BDA0003376321600001783
2.54.1.步骤i：6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶
向2-氯乙醇(CAS号107-07-3；0.5mL)中添加Int 191(30mg,0.17mmol,1当量)和甲磺酸(CAS号75-75-2；90μL,1.36mmol,8当量)。将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物然后用水淬灭，用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶。2.54.2.步骤ii：Int 240
向来自步骤i的6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶中添加吗啉(CAS号110-91-8,1mL)并将反应混合物在100℃下搅拌2小时。将溶液真空浓缩并将获得的粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用梯度DCM/MeOH100/0至98/2洗脱)，获得Int 240。
2.55.Int 241
Figure BDA0003376321600001791
2.55.1.步骤i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺
在N2氛围下向Int 169(200mg,0.64mmol,1当量)于EtOH(3.2mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.4g,28mmol,43当量)的水(3.1mL)溶液。将混合物冷却至0℃并快速滴加过氧化氢(35质量％的水溶液；2.2mL,19mmol,30当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用水淬灭，用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得粗2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺。
LCMS:MW(计算值):301.1；m/z MW(实测值):302.1和303.1(M+H+2)
2.55.2.步骤ii：Int 241
向粗2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺(步骤i)于ACN(1mL)和水(1.8mL)中的溶液中添加PIFA(CAS号2712-78-9；0.31g,0.71mmol,1.1当量)并将混合物在室温下搅拌18小时。添加更多PIFA(0.31g,0.71mmol,1.1当量)并将混合物在室温下搅拌25小时。将溶液真空浓缩并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 98/2至90/10洗脱)，获得Int 241。
2.56.Int 242
Figure BDA0003376321600001801
在氩气氛围下向Int 243(325mg,0.95mmol,1当量)的二恶烷(5mL)溶液中添加Et3N(0.2mL,1.43mmol,1.5当量)和叠氮磷酸二苯酯(CAS号26386-88-9；0.308mL,1.43mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用DCM和水稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并浓缩。将所得残余物悬浮于HCl 2N(5mL)中并在60℃下加热2小时。然后添加THF(5mL)得到澄清溶液。将所得溶液在60℃下加热18小时。然后将溶液用NaOH 2N碱化至pH 7-8，然后用DCM萃取两次。合并的有机层用疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至92/8洗脱)，获得1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丁胺和1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丁胺的混合物形式的Int 242。
2.57.Int 243
Figure BDA0003376321600001802
向Int 238(510mg,1.5mmol,1当量)于二恶烷(4mL)中的溶液中添加2N HCl溶液(4mL,8mmol,5.4当量)。将所得溶液加热至100℃后维持8小时，用EtOAc萃取。合并的有机层用疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至94/6洗脱)，获得1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丁烷甲酸和1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)环丁烷甲酸的混合物形式的Int243。
2.58.Int 244和Int 263
Figure BDA0003376321600001803
在0℃下，在氩气氛围下向Int 208(100mg,0.32mmol,1当量)于DMF(2mL)中的溶液中一次性加入NaH(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；17mg,0.42mmol,1.3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。添加3-(溴甲基)氧杂环丁烷(CAS号1374014-30-8；75mg,0.47mmol,1.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。一次性加入更多NaH(17mg,0.42mmol,1.3当量)并将所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后添加相同量的3-(溴甲基)氧杂环丁烷(75mg,0.47mmol,1.5当量)。将反应混合物在90℃下加热18小时，然后冷却至0℃，用饱和NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。合并的有机层经疏水性过滤器过滤并浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60洗脱)，得到起始物质Int208和所需中间体Int 244的混合物。
将Int 208和Int 244的混合物溶解于吡啶(1.5mL)中并添加4-二甲氨基吡啶(3mg,0.02mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(88mg,0.46mmol)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后在0℃下用1N HCl溶液淬灭，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用疏水性过滤器过滤并浓缩，得到中间体Int 244、Int 263和相应的去碘中间体的混合物。
将化合物的混合物溶解于DMF(1mL)中并添加N-碘琥珀酰亚胺(112mg,0.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，然后用10％Na2S2O3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。
粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70洗脱)，得到中间体Int 244(第二洗脱)和Int 263(第一洗脱)。
2.59.Int 245
Figure BDA0003376321600001811
2.59.1.步骤i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺
在N2氛围下向Int 169(500mg,1.60mmol,1当量)的EtOH(8mL)溶液中添加碳酸钾(8.5g,69mmol,43当量)的水(7.7mL)溶液。将混合物冷却至0℃并快速滴加过氧化氢(35％的水溶液；5.5mL,48mmol,30当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时，然后用水淬灭并用EtOAc(×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，获得2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺。
LCMS:MW(计算值):401.2；m/z MW(实测值):402.3(M+H)
2.59.2.步骤ii：Int 245
向上文制备的2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙酰胺(100mg,0.30mmol,1当量)于n-BuOH(0.675mL)中的溶液中添加次氯酸钠(0.42mL,0.76mmol,2.5当量)和氢氧化钠(0.304mL,0.91mmol,3当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用水淬灭，用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 98/2至92/8洗脱)，得到呈第二洗脱化合物形式的所需Int 245。
2.60.Int 246
Figure BDA0003376321600001821
向Int 263(120mg,0.26mmol,1当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(333mg,1.02mmol,4当量)和3-羟基氧杂环丁烷(CAS号7748-36-9；23mg,0.31mmol,1.2当量)。将所得混合物在85℃下加热72小时，然后用水和EtOAc稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60洗脱)，得到所需中间体Int 246。
2.61.Int 248
Figure BDA0003376321600001822
在氩气氛围下向Int 255(100mg,0.46mmol,1当量)于THF(2.3mL)和AcOH(0.6mL)中的溶液中添加四乙酸铅(CAS号546-67-8；260mg,0.55mmol,1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用NaOH(2M水溶液)(10mL,20mmol,43当量)稀释，并将所得混合物在60℃下加热4小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应溶液并用EtOAc萃取。合并的有机层经疏水性过滤器过滤并真空浓缩。获得的残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20洗脱)，获得Int 248。
2.62.Int 250
Figure BDA0003376321600001831
向Int 169(30mg,0.098mmol,1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(CAS号56553-60-7；32mg,0.15mmol,1.5当量)和AcOH(0.5μL,0.01mmol,0.1当量)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后于N2下浓缩，将粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc100/0至70/30洗脱)，得到呈第二洗脱化合物形式的所需中间体Int 250和呈第一洗脱化合物形式的N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙-2-胺。
2.63.Int 251
Figure BDA0003376321600001832
2.63.1.步骤i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛
在0℃下，在N2氛围下向Int 208(0.100g,0.32mmol,1当量)于无水DCM(16mL)中的脱气溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(CAS号87413-09-0；0.163g,0.38mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取(两次)。合并的有机层经由相分离器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)，获得2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛。
LCMS:MW(计算值):314.1；m/z MW(实测值):315.1(M+H)
2.63.2.步骤ii：Int 251
向先前制备的2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛(30mg,0.095mmol,1当量)于1,2-二氯乙烷(0.47mL)中的溶液中添加吗啉(CAS号110-91-8；25μL,0.28mmol,3当量)和异丙醇钛(CAS号546-68-9；43μL,0.14mmol,1.5当量)。将所得混合物在65℃下搅拌18小时。添加NaBH(OAc)3(CAS号56553-60-7；62mg,0.28mmol,3当量)。将反应混合物在65℃下搅拌24小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭，然后倒入10mL水中，在室温下搅拌1小时，经由
Figure BDA0003376321600001843
垫过滤并用DCM萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，在相分离器上过滤并真空浓缩。粗物质通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得Int251。
2.64.Int 253
Figure BDA0003376321600001841
在0℃下向Int 254(75mg,0.40mmol,1当量)于THF(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(140mg,1.0mmol,2.5当量)和溴乙腈(CAS号590-17-0；0.084mL,1.21mmol,3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌18小时。添加更多溴乙腈(28μL,0.40mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用水和DCM稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤。添加哌啶(CAS号110-89-4；0.237mL,2.4mmol,6.0当量)，并将所得溶液真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至20/80洗脱)，获得Int 253。
2.65.Int 254
Figure BDA0003376321600001842
向Int 255(100mg,0.46mmol,1当量)于二恶烷(2.5mL)中的溶液中添加Et3N(0.10mL,0.72mmol,1.6当量)和叠氮磷酸二苯酯(CAS号26386-88-9；0.15mL,0.70mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用DCM和水稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并浓缩。将残余物溶解于THF(2.5mL)中并添加2N HCl溶液(2.5mL)。将所得溶液在60℃下加热18小时，然后用2NNaOH溶液碱化至pH 7-8并用DCM萃取两次。合并的有机层用疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至92/8洗脱)，获得Int 254。
2.66.Int 255
Figure BDA0003376321600001851
向Int 229(700mg,3.5mmol,1当量)于二恶烷(12mL)中的溶液中添加1N NaOH溶液(35mL,70mmol,20当量)。将所得溶液加热至100℃后维持18小时。在冷却至室温后，分离水层，用EtOAc洗涤，用2N HCl溶液酸化并最后用EtOAc萃取两次。合并的有机层用疏水性过滤器过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至95/5洗脱)，获得Int 255。
2.67.Int 257
Figure BDA0003376321600001852
在室温下向Int 254(50mg,0.27mmol,1当量)于ACN(1.5mL)中的溶液中添加DIPEA(CAS号7087-68-5；93μL,0.53mmol,2当量)和三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(CAS号74427-22-8；37μL,0.28mmol,1当量)。将所得溶液在80℃下加热3小时，然后用水和DCM稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)，获得Int 257。
2.68.Int 259
Figure BDA0003376321600001853
在氩气氛围下向Int 255(75mg,0.35mmol,1当量)于二恶烷(2.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.073mL,0.52mmol,1.5当量)和叠氮磷酸二苯酯(CAS号26386-88-9；112μL,0.52mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，然后用水和DCM稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并真空浓缩。将残余物溶解于1.25M HCl的MeOH溶液(CAS号7647-01-0；3.0mL,3.8mmol,11当量)中并将溶液在60℃下加热18小时。真空浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得Int 259。
2.69.Int 261
Figure BDA0003376321600001861
在0℃下，在氩气氛围下向Int 255(75mg,0.35mmol,1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加一滴DMF并滴加乙二酰氯(2M的DCM溶液，CAS号79-37-8；0.263mL,0.5mmol,2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加甲胺(2M的THF溶液,CAS号74-89-5；1.8mL,3.6mmol,10当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水和DCM稀释。将有机层分离，用疏水性过滤器过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得Int 261。
2.70.Int 262
Figure BDA0003376321600001862
在0℃下向Int 255(75mg,0.35mmol,1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加一滴DMF并滴加乙二酰氯(2N的DCM溶液,CAS号79-37-8；0.26mL,0.5mmol,1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下滴加吗啉(CAS号110-91-8；0.183mL,2.09mmol,6当量)并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。用水和DCM稀释反应混合物。将有机层分离，经疏水性过滤器过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得Int 262。
2.71.Int 266
Figure BDA0003376321600001863
向苯磺酰乙酸甲酯(CAS号34097-60-4；13.17g,59.63mmol,1.00当量)于EtOAc(60mL,600mmol,10当量)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(CAS号4637-24-5；12.0mL,89.9mmol,1.51当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将庚烷(13mL)缓慢添加至悬浮液，然后过滤。干燥固体，得到Int 266。
2.72.Int 267
Figure BDA0003376321600001871
2.72.1.步骤i：2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧杂-5-氮杂-1λ4-硼杂双环[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
在N2氛围下向2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(参见实施例2.3.2；424g,1494.4mmol,1.00当量)于THF(85mL)中的溶液中添加B2pin2(CAS号73183-34-3；380g,1497mmol,1.0当量)、dtbpy(CAS号72914-19-3；8.20g,29.9mmol,0.02当量)和[Ir(OCH3)(COD)]2(CAS号12148-71-9；10.11g,14.95mmol,0.01当量)。将反应混合物加热至回流后维持1小时40分钟，然后冷却至25℃。添加二乙醇胺(CAS号111-42-2；288mL,2991mmol,2.0当量)。将反应混合物在30℃下搅拌1小时20分钟。过滤悬浮液。滤饼用THF(1200mL)洗涤并将粉末干燥，获得2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧杂-5-氮杂-1λ4-硼杂双环[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,1H),6.92(s,1H),7.30-6.41(m,3H),4.57(m,1H),4.05-3.30(m,5H),3.74(s,2H),3.28-2.99(m,2H),2.99-2.64(m,2H),1.37-0.59(m,4H)
2.72.2.步骤ii：Int 267
将2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧杂-5-氮杂-1λ4-硼杂双环[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(563.9g,1457mmol,1.0当量)于含盐酸(1mol/L)的去离子水(2242mL,2242mmol,1.5当量)中的悬浮液在25℃下搅拌1小时。过滤悬浮液。滤饼用水(500mL)洗涤三次并将粉末干燥，获得Int267。
2.73.Cpd 15
Figure BDA0003376321600001881
向Int 54(47mg,0.11mmol,1当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％的矿物油分散液，CAS号7646-69-7；3.9mg,0.10mmol,0.9当量)和碘甲烷(CAS号74-88-4；6.1μL,0.10mmol,0.9当量)。将所得溶液在室温下搅拌72小时，然后在水中稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.74.Cpd 25
Figure BDA0003376321600001882
在0℃下，在N2氛围下向Cpd 20(22mg,0.061mmol,1当量)于THF(1.5mL)/NMP(1mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M的THF溶液，CAS号4039-32-1；104μL,0.10mmol,1.7当量)。在0℃下搅拌5分钟后，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS号6226-25-1；15μL,0.10mmol,1.7当量)。将所得溶液升温至室温，然后加热至100℃后维持1小时。在搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并添加相同量的LiHMDS和三氟甲磺酸酯。将所得溶液加热至120℃后维持2小时，然后用饱和NH4Cl溶液和盐水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.75.Cpd 61
Figure BDA0003376321600001891
2.75.1.步骤i：4-[7-[(2Z)-2-氨基-2-羟基亚氨基-1,1-二甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
向Cpd 19(20mg,0.045mmol,1当量)于混合物EtOH/水3.5/1(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(19mg,0.23mmol,5当量)和羟胺盐酸盐(CAS号5470-11-1；16mg,0.23mmol,5当量)。将所得溶液加热至90℃并搅拌3小时。添加更多羟胺盐酸盐，并将混合物在90℃下搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物在DCM和水中稀释，用DCM萃取，通过相分离器并浓缩。
2.75.2.步骤ii：Cpd 61
将上文制备的中间体转移至微波反应器，在吡啶(1mL)中稀释并添加乙酸酐(CAS号108-24-7；13μL,0.14mmol,3当量)。将小瓶密封并在微波照射下加热至140℃后维持30分钟。反应混合物经真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.76.Cpd 63
Figure BDA0003376321600001892
向Int 87(110mg,0.21mmol,1当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。在水和EtOAc中稀释残余物。分离有机层。水层然后用2N NaOH溶液碱化并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.77.Cpd 93
Figure BDA0003376321600001901
在0℃下，在惰性氛围下向Cpd 19(25mg,0.057mmol,1当量)于无水THF(1mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH4(1M的THF溶液，CAS号16853-85-3；85μL,0.085mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物依次用水、0.1N NaOH溶液和水淬灭，搅拌10分钟然后过滤。用水稀释滤液并用DCM萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
2.78.Cpd 115
Figure BDA0003376321600001902
在0℃下，在N2氛围下向Cpd 114(50mg,0.11mmol,1当量)于无水THF(1mL)中的溶液中添加LiAlH4(1M的THF溶液，CAS号16853-85-3；0.1mL,0.11mmol,1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物依次用水(4μL)、15％NaOH溶液(4μL)和水(10μL)淬灭，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用EtOAc/MeOH 100/1至98/2洗脱)，获得所需化合物。
2.79.Cpd 131
Figure BDA0003376321600001911
在0℃下向Cpd 132(207mg,0.44mmol,1当量)于MeOH(1.1mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(CAS号7719-09-7；110μL,1.52mmol,3.4当量)。将所得溶液升温至室温并搅拌18小时。在0℃下添加更多亚硫酰氯(110μL,1.52mmol,3.4当量)并将反应混合物在室温下搅拌23小时，然后真空浓缩，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，然后用DCM/MeOH 90/10洗脱)。在浓缩相应的洗脱级份后，将残余物溶解于ACN中，真空浓缩并将所得固体在Et2O中湿磨，过滤并干燥，获得所需化合物。
2.80.Cpd 132
Figure BDA0003376321600001912
将咪唑并吡啶衍生物Int 116(125mg,0.52mmol,1当量)、溴衍生物Int 4(175mg,0.52mmol,1当量)、KOAc(153mg,1.56mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS号95464-05-4,13mg,0.016mmol,0.03当量)悬浮于无水DMAC中并将混合物用N2脱气。将混合物在100℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩并在水、EtOAc和AcOH中稀释。将所得混合物在室温下搅拌1小时，过滤沉淀物，用水和EtOAc洗涤，获得一部分所需化合物。用EtOAc萃取滤液。将水层浓缩至干并通过制备型HPLC纯化。然后将残余物溶解于DCM和MeOH中，浓缩，在ACN和Et2O中湿磨，过滤并用EtOAc和Et2O洗涤，获得所需化合物。
2.81.Cpd 136
Figure BDA0003376321600001921
在0℃下，在N2氛围下向Cpd 131(10mg,0.021mmol,1当量)于无水THF(0.5mL)中的溶液中添加LiBH4(2M的THF溶液，CAS号16949-16-8；11μL,0.023mmol,1.1当量)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用10滴1N HCl溶液和水淬灭，用EtOAc萃取。通过添加1N NaOH溶液将水层碱化并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
2.82.Cpd 145
Figure BDA0003376321600001922
向Int 123(20mg,0.04mmol,1当量)于缓冲液AcOH/AcONa/MeOH(96mg/61mg/2mL)中的溶液中添加吗啉(CAS号110-91-8；16μL,0.18mmol,4当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时，随后添加NaBH3CN(CAS号25895-60-7；9mg,0.13mmol,3当量)。将反应混合物搅拌18小时，然后浓缩至干。将残余物在DMSO中稀释并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.83.Cpd 162和Cpd 163
在MeOH(1.5mL)中稀释Cpd 138(49mg)，并通过手性制备型SFC(
Figure BDA0003376321600001923
IG管柱,4.6mm ID×250mm L,5μm粒径)分离，用含25％MeOH的液体CO2洗脱，获得呈第一洗脱化合物形式的Cpd 162和呈第二洗脱化合物形式的Cpd 163。
2.84.Cpd 164和Cpd 165
在MeOH(1.5mL)中稀释Cpd 137(59mg)，并通过手性制备型SFC(
Figure BDA0003376321600001932
IG管柱,4.6mm ID×250mm L,5μm粒径)分离，用含20％EtOH的液体CO2洗脱，获得呈第一洗脱化合物形式的Cpd 164和呈第二洗脱化合物形式的Cpd 165。
2.85.Cpd 189和Cpd 190
在MeOH(1.5mL)中稀释Cpd 176(20mg)，并通过手性制备型SFC(
Figure BDA0003376321600001933
CelluloseC1管柱,10mm ID×250mm L,5μm粒径)分离，用含25％MeOH的液体CO2洗脱，获得呈第一洗脱化合物形式的Cpd 189和呈第二洗脱化合物形式的Cpd 190。
2.86.Cpd 197
Figure BDA0003376321600001931
向Cpd 188(50mg,0.11mmol,1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加丙酮(CAS号67-64-1；500μL,6.8mmol,60当量)和一滴AcOH。将所得溶液在室温下搅拌1小时，随后添加NaBH(OAc)3(CAS号56553-60-7；36mg,0.17mmol,1.5当量)。将反应混合物搅拌18小时，然后用2NNaOH溶液淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 99/1至98/2洗脱)，获得所需化合物。
2.87.Cpd 201和Cpd 202
Figure BDA0003376321600001941
在室温下向酮混合物Int 140(150mg,0.312mmol,1当量)于MeOH(3mL)中的溶液中添加硼氢化钠(24mg,0.62mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.88.Cpd 217
Figure BDA0003376321600001942
向醇Cpd 177(36mg,0.081mmol,1当量)于DCM(1.5mL)中的悬浮液中添加Et3N(23μL,0.16mmol,2当量)，然后添加甲磺酰氯(CAS号124-63-0；13μL,0.16mmol,2当量)。将所得混合物在45℃下搅拌2小时，然后用水淬灭并浓缩至干。通过快速色谱纯化残余物，获得所需化合物。
2.89.Cpd 219(替代合成)
Figure BDA0003376321600001943
2.89.1.步骤i：Int 58(替代合成)
向具有隔板的5L单夹套工艺反应器中添加6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS号1264193-11-4；352g,1733mmol,1.0当量)和Int 170(524g,3466mmol,2.0当量)的二甲苯(1760mL)溶液。将反应混合物在130℃下加热1小时。在此温度下添加4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(60g,103.7mmol,0.06当量)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(40g,69.6mmol,0.04当量)。30分钟后，将反应混合物在1小时内冷却至20℃。在二氧化硅滤饼(1200g,4份)上纯化粗溶液。滤饼首先用庚烷(3000mL)洗涤以洗脱二甲苯。滤饼然后用丙酮(6000mL)洗涤以洗脱产物。浓缩滤液并将残余物真空蒸馏(135-140℃头端温度，在0.11毫巴下)，获得Int 58。
LCMS:MW(计算值):185.2；m/z MW(实测值):186.0(M+H)
2.89.2.步骤ii：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈
向5L单夹套工艺反应器中添加Int 58(358g,1933mmol,1.0当量)的ACN(1790mL)溶液。在30分钟内逐份添加N-溴琥珀酰亚胺(CAS号128-08-5；382g,2125mmol,1.1当量)，维持内部温度低于30℃。将反应混合物在5分钟内升温至20℃并搅拌20分钟。添加水(1800mL)。将反应混合物搅拌20分钟然后过滤(用1800mL水冲洗)，获得固体状的2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈。
LCMS:MW(计算值):264.1；m/z MW(实测值):263.9,265.9(M+H)
2.89.3.步骤iii：Cpd 219
向具有隔板的5L单夹套工艺反应器中添加2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈(220g,816mmol,1.0当量)和Int 267(307g,898mmol,1.1当量)在1,4-二恶烷(1760mL)和水(440mL)中的溶液，然后添加碳酸钠(260g,2453mmol,3当量)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(CAS号787618-22-8；8.1g,16mmol,0.02当量)和Pd2dba3(CAS号51364-51-3；3.8g,4.1mmol,0.0051当量)。将反应混合物在40分钟内回流并搅拌2小时。将反应混合物在1小时内冷却至20℃，在纤维素滤饼上过滤并用EtOAc(1000mL)冲洗。添加水(1000mL)并萃取有机相。浓缩有机相。添加EtOAc(1000mL)并再次浓缩混合物。将所得溶液在具有隔板的5L单夹套工艺反应器中搅拌，并经50分钟在搅拌下添加MTBE(1100mL)。在搅拌30分钟后，过滤沉淀物并用MTBE(600mL)冲洗，获得固体状的所需产物。
用Pd清除剂处理：
将固体(1365g,2978mmol)溶解于丙酮(10000mL)中，然后添加至15L单夹套工艺反应器中。添加SiliaMetS硫醇金属清除剂(SiliCycle Inc.,目录号R51030B)(500g,使用18当量钯)。将所得混合物在60℃下加热1小时。将混合物在30分钟内冷却至20℃，过滤并用丙酮(2000mL)冲洗。浓缩滤液至2000mL(在蒸发期间发生结晶)。将混合物汇集至反应器中并经1小时添加MTBE(4000mL)。过滤沉淀物并用MTBE(1000mL)冲洗，获得粉末状的所需产物。滤液再处理：在部分蒸发后，滤液结晶。过滤固体(用MTBE冲洗，1000mL)，获得第二批粉末状的所需产物。
最终再浆化：
在15L反应器中，将两份前述粉末批料合并(总共1226g)，悬浮于MTBE(7000mL)中并在50℃下搅拌2小时。将混合物在30分钟内冷却至20℃并过滤(用MTBE冲洗，1000mL)，获得Cpd 219。
2.90.Cpd 222
Figure BDA0003376321600001961
将Cpd 217(46mg,0.10mmol,1当量)于吗啉(CAS号110-91-8；1mL)中的溶液在90℃下搅拌36小时，然后浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，获得所需化合物。
2.91.Cpd 229
Figure BDA0003376321600001971
2.91.1.步骤i：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
向Cpd 150(85mg,0.19mmol,1当量)于DCM(9.5mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(CAS号87413-09-0；97mg,0.23mmol,1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭，在相分离器上过滤并浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH100/0至95/5洗脱)，获得所需醛。
2.91.2.步骤ii：Cpd 229
将三甲基碘化亚砜(CAS号1774-47-6；111mg,0.50mmol,4当量)和t-BuOK(CAS号865-47-4；57mg,0.50mmol,4当量)于t-BuOH(2.6mL)中的悬浮液在50℃下搅拌1小时。然后在搅拌下滴加上述醛于t-BuOH(1mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌36小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。残余物通过快速色谱，然后通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.92.Cpd 244
Figure BDA0003376321600001972
2.92.1.步骤i：3-碘-6-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶
在N2氛围下向2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈Int 169(50mg,0.16mmol,1当量)于DMSO(1mL)中的溶液中添加乙脒盐酸盐(CAS号124-42-5；23mg,0.24mmol,1.5当量)，然后添加Cs2CO3(CAS号534-17-8；160mg,0.48mmol,3.0当量)和溴化铜(CAS号7787-70-4；1.2mg,0.008mmol,0.05当量)。将反应混合物加热至140℃后维持1小时，然后于125℃维持18小时。通过添加水将反应混合物淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。2.92.2.步骤ii：Cpd 244
于N2下向上文制备的中间体(59mg,0.16mmol,1当量)于混合物二恶烷/水中的脱气溶液中添加N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺Int 7(74mg,0.19mmol,1.2当量)，然后添加Cs2CO3(CAS号534-17-8；160mg,0.49mmol,3.1当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS号95464-05-4；13mg,0.016mmol,0.1当量)。将反应混合物加热至90℃后维持45分钟，然后真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.93.Cpd 257和Cpd 258
在MeOH(2mL)中稀释Cpd 241(30mg)，并通过手性制备型SFC(
Figure BDA0003376321600001982
OJ-H管柱,10mm ID×250mm L,5μm粒径)分离，用含20％i-PrOH的液体CO2洗脱，获得呈第一洗脱化合物形式的Cpd 257和呈第二洗脱化合物形式的Cpd 258。
2.94.Cpd 259
Figure BDA0003376321600001981
向Cpd 252(25mg,0.064mmol,1当量)于DMSO(1mL)中的溶液中添加MeONa(CAS号124-41-4,11mg,0.19mmol,3当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。添加MeONa(11mg,0.19mmol,3当量)并将所得混合物在80℃下搅拌4小时，然后真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
2.95.Cpd 260
Figure BDA0003376321600001991
向2-甲氧基乙醇(CAS号109-86-4，0.3mL,4mmol,60当量)中添加t-BuOK(23mg,0.19mmol,3当量)。将所得混合物搅拌5分钟然后引入Cpd 252(0.025g,0.064mmol,1.0当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时，然后真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到所需Cpd 260。
2.96.Cpd 263
Figure BDA0003376321600001992
向乙二醇(CAS号107-21-1，0.3mL,5mmol,80当量)中添加t-BuOK(23mg,0.19mmol,3当量)。将所得溶液搅拌5分钟然后添加Cpd 252(25mg,0.064mmol,1当量)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。添加更多乙二醇(0.3mL)和t-BuOK(23mg,0.19mmol,3当量)并将反应混合物在80℃下搅拌4小时。添加DMSO(1mL)并将反应混合物在80℃下搅拌6天。反应混合物经真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，获得所需化合物。
2.97.Cpd 267
Figure BDA0003376321600001993
在0℃下，在N2氛围下向Cpd 242(0.253g,0.55mmol,1当量)于DCM(8mL)中的溶液中添加Et3N(0.152mL,1.09mmol,2当量)和甲磺酰氯(65μL,0.82mmol,1.5当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取(两次)。合并的有机层在相分离器上过滤并真空浓缩。将获得的粗残余物的等分试样通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，然后通过制备型HPLC纯化，获得Cpd 267。
2.98.Cpd 268
Figure BDA0003376321600002001
在0℃下向Int 249(24mg,0.026mmol,1当量)于THF(0.5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(1M的THF溶液,CAS号429-41-4；51μL,0.05mmol,2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。粗残余物通过硅胶快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，然后用DCM/MeOH 100/0至98/2洗脱)，获得Cpd 268。
2.99.Cpd 275
Figure BDA0003376321600002002
2.99.1.步骤i：3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘代甲基)丙腈
在-30℃下向2-(3-吡啶基)乙腈(CAS号6443-85-2；1.8g,15mmol,1.0当量)和CD3I(CAS号865-50-9；5.1g,35mmol,2.3当量)于THF(10mL)中的溶液中逐份添加t-BuOK(3.8g,34mmol,2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液并用EtOAc洗涤滤饼。真空浓缩滤液并将残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/EtOAc 100/0至70/30洗脱)，获得3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘代甲基)丙腈。
LCMS:MW(计算值):152.2；m/z MW(实测值):153.1(M+H)
2.99.2.步骤ii：2-(1-氨基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈；2,4-二硝基苯酚盐
向3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘代甲基)丙腈(1.89g,12.4mmol,1.00当量)于ACN(10mL)中的溶液中一次性加入N-(2,4-二硝基苯基)羟胺(CAS号17508-17-7；2.8g,14mmol,1.1当量)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去一半ACN。添加MTBE(10mL)。在室温下搅拌悬浮液15分钟并过滤。滤饼用MTBE洗涤并将固体干燥，获得2-(1-氨基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈；2,4-二硝基苯酚盐。
2.99.3.步骤iii：6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
向2-(1-氨基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈；2,4-二硝基苯酚盐(3.67g,10.4mmol,1.00当量)于丁腈(18mL)中的悬浮液中依次添加K2CO3(2.17g,15.7mmol,1.50当量)和Int 266(2.80g,10.4mmol,0.996当量)。将反应混合物在回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并添加DCM(18mL)。将悬浮液在室温下搅拌几分钟，过滤并用DCM洗涤滤饼。滤液用NaHCO3 5％溶液、20％NaCl溶液洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，直至发生结晶。将MTBE(10mL)添加至悬浮液并将悬浮液在室温下静置20分钟，随后过滤。固体用MTBE，然后用庚烷洗涤并干燥，获得6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯。
LCMS:MW(计算值):249.3；m/z MW(实测值):250.4(M+H)
2.99.4.步骤iv：6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
向6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.62g,6.50mmol,1.00当量)于THF(3mL)、MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中添加单水合氢氧化锂(CAS号1310-66-3；0.85g,19mmol,3.0当量)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用HCl 2M溶液酸化至pH<4。将悬浮液过滤并用水洗涤滤饼。干燥固体得到6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸。
LCMS:MW(计算值):235.3；m/z MW(实测值):236.1(M+H)
2.99.5.步骤v：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈
向6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘代甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(1.53g,6.50mmol,1.00当量)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加碳酸氢钠(1.6g,19mmol,2.9当量)和N-溴琥珀酰亚胺(CAS号128-08-5；1.16g,6.52mmol,1.00当量)。在室温下搅拌反应混合物。当气体释放停止时，反应停止。将水(5mL)缓慢添加至反应混合物。过滤悬浮液并用水洗涤滤饼。干燥固体并在室温下于水/ACN 9/1中再浆化20分钟。悬浮液经过滤并用水洗涤滤饼。干燥固体得到2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈。
LCMS:MW(计算值):270.2；m/z MW(实测值):271.9(M+H)
2.99.6.步骤vi：Cpd 275
向2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘代甲基)丙腈(1.3g,4.8mmol,1.0当量)于1,4-二恶烷(5.2mL)和水(1.3mL)的混合物中的悬浮液中添加碳酸钠(1.6g,15mmol,3.1当量)、Pd2dba3(CAS号51364-51-3；25mg,0.027mmol,0.0057当量)、2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(CAS号787618-22-8；60mg,0.12mmol,0.025当量)和Int 267(1.67g,4.92mmol,1.0当量)。使反应混合物回流1.5小时。将反应混合物在EtOAc与水之间进行分配。在纤维素上过滤两相溶液。有机相用20％NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在
Figure BDA0003376321600002032
SNAP KP-NH管柱上的快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc100/0至30/70洗脱)，获得所需化合物。
2.100.Cpd 276
Figure BDA0003376321600002031
2.100.1.步骤i：2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
在0℃下向Cpd 242(0.900g,1.9mmol,1当量)于无水DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(CAS号87413-09-0；0.990g,2.3mmol,1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3溶液淬灭并用DCM萃取两次。合并的有机层经由相分离器过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱纯化(用DCM/MeOH 100/0至96/04洗脱)，获得所需中间体。
LCMS:MW(计算值):461.4；m/z MW(实测值):462.4(M+H)
2.100.2.步骤ii：Cpd 276
向2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(75mg,0.16mmol,1当量)于1,2-二氯乙烷(1.0mL)中的溶液中添加二乙胺(50μL,0.50mmol,3当量)和异丙醇钛(CAS号546-68-9；96μL,0.32mmol,2.0当量)。将所得混合物在65℃下搅拌18小时。添加NaBH(OAc)3(CAS号56553-60-7；100mg,0.49mmol,3当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在相分离器上过滤并真空浓缩。粗物质通过在
Figure BDA0003376321600002033
SNAP KP-NH管柱上的快速色谱纯化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)，获得所需化合物。
表II.合成本发明化合物使用的中间体
SM＝起始物质，Mtd＝方法，MS Mes'd＝测定的质量，NA＝未测定
Figure BDA0003376321600002041
Figure BDA0003376321600002051
Figure BDA0003376321600002061
Figure BDA0003376321600002071
Figure BDA0003376321600002081
Figure BDA0003376321600002091
Figure BDA0003376321600002101
Figure BDA0003376321600002111
Figure BDA0003376321600002121
Figure BDA0003376321600002131
Figure BDA0003376321600002141
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Figure BDA0003376321600002191
Figure BDA0003376321600002201
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Figure BDA0003376321600002221
Figure BDA0003376321600002231
Figure BDA0003376321600002241
Figure BDA0003376321600002251
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Figure BDA0003376321600002271
Figure BDA0003376321600002281
Figure BDA0003376321600002291
Figure BDA0003376321600002301
Figure BDA0003376321600002311
Figure BDA0003376321600002321
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Figure BDA0003376321600002341
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Figure BDA0003376321600002361
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Figure BDA0003376321600002381
Figure BDA0003376321600002391
表III.本发明的说明性化合物。
SM＝起始物质，Mtd＝方法，MS Mes'd＝测定的质量
Figure BDA0003376321600002401
Figure BDA0003376321600002411
Figure BDA0003376321600002421
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Figure BDA0003376321600002501
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Figure BDA0003376321600002521
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Figure BDA0003376321600002601
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Figure BDA0003376321600002711
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Figure BDA0003376321600002851
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Figure BDA0003376321600002971
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Figure BDA0003376321600003001
Figure BDA0003376321600003011
Figure BDA0003376321600003021
Figure BDA0003376321600003031
Figure BDA0003376321600003041
Figure BDA0003376321600003051
表IV.本发明的说明性化合物的NMR数据。
Figure BDA0003376321600003052
Figure BDA0003376321600003061
生物实施例
实施例3体外分析
3.1.生物化学分析
3.1.1.33P放射性激酶分析
3.1.1.1.概述
33P放射性激酶分析的原理在于使用与激酶活性相关的[33P]-g-ATP测定当通过SIK1、SIK2或SIK3磷酸化时掺入到底物AMARA肽中的33P。
3.1.1.2.方案
自2mM最高浓度开始，在100％DMSO中以1/5稀释级将测试化合物制备为10点剂量响应的连续稀释液，以1/20稀释于水中，并将5μL转移至分析板(Greiner，目录号651201)。
使用1％DMSO和10μM星孢菌素终浓度作为阴性和阳性对照。
在分析板上添加11μL酶-底物混合物。通过在分析板上添加由未标记ATP和33P标记的ATP组成的9μL ATP混合物来起始反应。将平板在30℃下培育表V中指定的时间间隔。
表V.人类SIK激酶33P放射性分析的条件
Figure BDA0003376321600003071
通过向反应物中添加25μL磷酸(150mM)来停止反应。
使用收集器将完全终止的激酶反应液转移至预先润湿的UniFilter-96板(UniFilter-96 GF/B,PerkinElmer Inc.,目录号6005177)上。
在收集激酶反应液后，用磷酸(75mM)洗涤过滤板6次。将UniFilter-96板的背面密封并将40μL MicroScint-20(PerkinElmer Inc.,目录号6013621)添加至各孔中。板顶部用TopSeal-A密封。用TopCount仪器(PerkinElmer Inc.)进行读取。
3.1.1.3.数据分析和结果
TopCount上读数后生成原始数据，绘图产生剂量响应曲线以计算对每种SIK同源物的抑制百分数(PIN)和平均IC50，结果报道于下表中。
表VI.本发明的说明性化合物的33P放射性SIK激酶分析IC50
Figure BDA0003376321600003081
Figure BDA0003376321600003082
3.1.2.ADP-GloTM激酶分析
3.1.2.1.概述
ADP-GloTM激酶分析是一种测定由激酶反应形成的ADP的发光技术分析。在该特定研究中，激酶反应由AMARA肽底物(SignalChem,目录号A11-58)通过SIK1(CarnaBiosciences,目录号02-131)、SIK2(ThermoFisher Scientific,目录号PV4792)或SIK3(SignalChem,目录号S12-11G-100)的磷酸化组成。在第二步中，激酶反应终止，且耗尽所有剩余ATP。在最终步骤中，ADP转化成ATP并通过使用荧光素酶/荧光素反应来测定新合成的ATP。使用Envision读板器测量产生的光，其中所获得的发光信号与激酶活性正相关。
3.1.2.2.方案
自2mM最高浓度开始，于水中进行1/20稀释，用1/5稀释步骤以100％DMSO将测试化合物制备为10点剂量响应的连续稀释液，并将1μL转移至分析板(PerkinElmer Inc.,目录号6007290)。
使用1％DMSO和10μM星孢菌素终浓度作为阴性和阳性对照。
将2μL酶-底物混合物添加至分析板中。
通过在分析板上添加2μL稀释的ATP开始反应。将板在1000rpm下离心数秒，轻轻振荡2分钟，接着于室温培育120分钟。
通过向反应物中添加5μL ADP-Glo试剂(Promega,目录号V912B)停止反应并耗尽未消耗的ATP。将板在1000rpm下离心数秒，于室温培育40分钟(ATP耗尽)。
ADP转化成ATP，通过向反应物中添加10μL激酶检测试剂(Promega,目录号V913B+V914B)引入荧光素酶和荧光素以检测ATP。将板在1000rpm下离心数秒，于室温培育30分钟(ADP检测)。
在Envision读板器(PerkinElmer Inc.)上测量发光。
表VII.用于人SIK激酶ADP-GloTM分析的条件
Figure BDA0003376321600003101
3.1.2.3.数据分析和结果
在TopCount上读数后生成原始数据，绘图产生剂量响应曲线以计算对每种SIK同源物的抑制百分数(PIN)和平均IC50，结果报道于下表中。
表VIII.本发明的说明性化合物的ADP-GloTM SIK激酶分析IC50。
Figure BDA0003376321600003102
Figure BDA0003376321600003103
Figure BDA0003376321600003111
Figure BDA0003376321600003121
Figure BDA0003376321600003131
Figure BDA0003376321600003141
3.2.细胞分析
3.2.1.MdM分析：LPS触发的TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.1.1.概述
SIK抑制在LPS触发的单核细胞衍生的巨噬细胞(MdM)和树突细胞(MdDC)中抑制TNFα并增加IL-10释放(Clark等人,2012；Sundberg等人,2014；Ozanne等人,2015)。该分析评估本发明的说明性化合物对单核细胞衍生的巨噬细胞中LPS诱发的TNFα和LPS触发的IL-10分泌的抑制。
3.2.1.2.方案
从人血液样品分离PBMC(血沉棕黄层)。将血沉棕黄层无菌转移至50mL Falcon管中并于PBS中进行1/2稀释。向Falcon管中填加20mL LymphoprepTM，在其顶部小心地添加25mL血沉棕黄层，将试管于控温离心机中在25℃下于不制动的情况下以400g离心35分钟。从样本与LymphoprepTM之间的白色界面层抽吸PBMC。在PBS中洗涤PBMC五次。将细胞再悬浮于补充有10％FBS，1％P/S的RPMI 1640完全培养基中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。
将PBMC以300×g离心10分钟，并以1.0×107个细胞/80μL Miltenyi缓冲液(PBS,pH 7.4,1％FBS,2mM EDTA)的密度再悬浮。
3.2.1.2.1CD14+单核细胞的阳性标记。
从方案的此刻起，于冰上进行所有步骤。每1.0×107个细胞添加20μL CD14+微珠，将试管混合并在冰箱中于4℃下培育15分钟。使用Miltenyi缓冲液将细胞悬浮液体积调节至100mL的总体积，轻缓地混合并随后以300×g离心10分钟。弃除上清液，并将细胞团再悬浮于12mL Miltenyi缓冲液中。
3.2.1.2.2磁性细胞分选
将四个LS管柱置于来自Miltenyi Biotec的MACS分离器(磁体)中并通过将每根管柱用3mL MACS缓冲液冲洗来预先润湿。将3mL细胞悬浮液添加至管柱(最大1×108个经标记细胞/管柱)上，随后用3mL Miltenyi缓冲液将管柱洗涤3次。
自磁体移除管柱，将5mL Miltenyi缓冲液添加至管柱以通过将柱塞推入管柱来冲出CD14+级分。将冲出的级分收集在新的50mL Falcon中并用Miltenyi缓冲液将体积调节至30mL,以300×g将细胞离心10分钟。将所获得的细胞团再悬浮于10mL RPMI w/o FBS中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。在96孔培养盘的每个孔中接种100000个细胞用于在补充有10％FBS、1％P/S和100ng/mL rhM-CSF的RPMI 1640培养基中分化成MdM。在第5天，用补充有10％FBS、1％P/S和100ng/mL rhM-CSF的100μL RPMI 1640培养基更新培养基。
在第10天，触发MdM并添加化合物。
通过3倍稀释10mM储备溶液在100％DMSO中制备化合物稀释培养盘。通过在RPMI培养基中将化合物稀释培养盘稀释50倍来制备中间稀释培养盘(10×最终浓度)。
使用多通道吸液管小心地从细胞培养盘移除培养基并用80μL新鲜培养基替换。将10μL 10×最终浓度化合物添加至细胞中并在37℃下培育1小时，之后添加触发剂。无触发剂条件/触发剂条件含有相等的0.2％的最终DMSO浓度。将10μL的10×LPS(最终浓度200ng/mL)溶液添加至除“无触发剂孔”之外的所有孔中，“无触发剂孔”添加10μL培养基。在LPS触发2小时之后(IL-10测定)和20小时之后(TNFα测定)收集上清液。
3.2.1.2.3TNFαELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体(BD Pharmingen,目录号551220)涂布，达到在1×PBS中1μg/mL的最终浓度并在4℃下存放过夜。
随后将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤一次，用PBS洗涤一次，之后添加100μL阻断缓冲液(1％牛血清白蛋白(BSA)-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加40μL标准物或样本(自16000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备TNFα标准曲线；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision 2104上测定化学发光。
3.2.1.2.1IL-10ELISA
将Immulon 2HB 96孔培养盘(Thermo Electron Co.,目录号3455)用40μL捕捉抗体涂布(于Tris缓冲液(50mM Tris；150mM NaCl；pH 9(用HCl调节)中稀释至最终浓度为2μg/mL)并在4℃下存放过夜。次日，用PBST洗涤培养盘三次，随后添加200μL阻断缓冲液(1％BSA+5％蔗糖的PBS-T溶液)。在37℃下培育30分钟后，用PBST洗涤培养盘三次，添加100μL标准物或样本(自1000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备IL-10标准曲线样本；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。在37℃下培育1小时后，用PBST洗涤培养盘三次，其后添加100μL检测抗体(BD Pharmingen,目录号554499)(于Tris缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下培育培养盘至少2小时。用PBST洗涤培养盘三次，之后添加100μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处于37℃下培育培养盘30分钟。用PBST洗涤培养盘三次。制备底物溶液，对于总体积20mL,混合18mL H2O、2mL柠檬酸盐乙酸盐缓冲液、200μL TMB混合物(四甲基联苯胺(TMB)101mg,DMSO 10mL，储存于4℃下)、2.5μL 30％H2O2。将100μL底物溶液添加至各孔并培育至产生亮蓝色为止。通过添加50μL1MH2SO4停止反应，然后在SpectraMax i3(Molecular Devices)上于450nm下测定吸光度。
3.2.1.3.数据分析和结果
3.2.1.3.1TNFα抑制计算
为测定LPS诱发的TNFα抑制，针对所有测试浓度计算与对照相比的抑制百分比(PIN)值。将未刺激的样本(无触发剂/溶媒(0.2％DMSO))用作阴性对照(100％抑制)。作为阳性对照(0％抑制)，使用经刺激的样本(触发剂/溶媒)}。
Figure BDA0003376321600003171
其中RLU＝相对化学发光光单位(背景减除)，且下标p和n分别是指阳性和阴性对照的平均值。
将PIN值以浓度-响应绘图，用GraphPad Prism软件、应用4-参数非线性回归(S形)曲线拟合推导出EC50值。因为未获得清晰底部平台，将曲线底部约定为等于0。
3.2.1.3.2IL-10诱发计算
基于SIK抑制诱发IL-10。为对该诱发进行定量，针对每一测试浓度计算与“仅LPS”相比的倍数变化(FC)并计算最高FC(IL-10FCmax)：
Figure BDA0003376321600003181
其中ABS＝450nm下测定的吸光度。
报导两个或更多个分析中测试化合物的中位最高FC(IL-10 FCmax中位值)。
3.2.1.3.3结果和最终结果
采用本发明的说明性化合物所获得的数据描述于下表中。
表IX.本发明的说明性化合物的MdM TNFα抑制和IL-10诱发。
Figure BDA0003376321600003182
Figure BDA0003376321600003183
Figure BDA0003376321600003191
3.2.2.单核细胞分析：LPS触发TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.2.1.概述
SIK抑制在LPS触发的单核细胞衍生的巨噬细胞(MdM)和树突细胞(MdDC)中抑制TNFα和增加IL-10释放(Clark等人,2012；Sundberg等人,2014；Ozanne等人,2015)。该分析评估本发明的说明性化合物在单核细胞中对LPS-诱发的TNFα和LPS触发的IL-10分泌的抑制。
3.2.2.2.方案
从人血液样品分离PBMC(血沉棕黄层)。将血沉棕黄层无菌转移至50mL Falcon管中并于PBS中进行1/2稀释。向Falcon管中填加20mL LymphoprepTM，在其顶部小心地添加25mL血沉棕黄层，将试管于控温离心机中在25℃下于不制动的情况下以400g离心35分钟。从样本与LymphoprepTM之间的白色界面层抽吸PBMC。在PBS中洗涤PBMC五次。将细胞再悬浮于补充有10％FBS，1％P/S的RPMI 1640完全培养基中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。
将PBMC以300×g离心10分钟，并以1.0×107个细胞/80μL Miltenyi缓冲液(PBS,pH 7.4,1％FBS,2mM EDTA)的密度再悬浮。
3.2.2.2.1CD14+单核细胞的阳性标记。
从方案的此刻起，于冰上进行所有步骤。每1.0×107个细胞添加20μL CD14+微珠，将试管混合并在冰箱中于4℃下培育15分钟。使用Miltenyi缓冲液将细胞悬浮液体积调节至100mL的总体积，轻缓地混合并随后以300×g离心10分钟。弃除上清液，并将细胞团再悬浮于12mL Miltenyi缓冲液中。
3.2.2.2.2磁性细胞分选
将四个LS管柱置于来自Miltenyi Biotec的MACS分离器(磁体)中并通过将每根管柱用3mL MACS缓冲液冲洗来预先润湿。将3mL细胞悬浮液添加至管柱(最大1×108个经标记细胞/管柱)上，随后用3mL Miltenyi缓冲液将管柱洗涤3次。
自磁体移除管柱，将5mL Miltenyi缓冲液添加至管柱以通过将柱塞推入管柱来冲出CD14+级分。将冲出的级分收集在新的50mLFalcon中并用Miltenyi缓冲液将体积调节至30mL,以300×g将细胞离心10分钟。将所获得的细胞团再悬浮于10mL RPMI w/o FBS中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。在补充有10％FBS、1％P/S的RPMI 1640培养基中，在96孔培养盘中以每孔80μL接种100 000个细胞。
通过3倍稀释10mM储备溶液在100％DMSO中制备化合物稀释培养盘。通过在RPMI培养基中将化合物稀释培养盘稀释50倍来制备中间稀释培养盘(10×最终浓度)。
将10μL 10×最终浓度化合物添加至细胞中并在37℃下培育1小时，之后添加触发剂。无触发剂条件/触发剂条件含有相等的0.2％的最终DMSO浓度。将10μL的10×LPS(最终浓度200ng/mL)溶液添加至除“无触发剂孔”之外的所有孔中，“无触发剂孔”添加10μL培养基。在LPS触发4小时之后收集上清液。
3.2.2.2.3TNFαELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体(BD Pharmingen,目录号551220)涂布，达到在1×PBS中1μg/mL的最终浓度并在4℃下存放过夜。
随后将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤一次，用PBS洗涤一次，之后添加100μL阻断缓冲液(1％牛血清白蛋白(BSA)-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加100μL阻断缓冲液(1％BSA-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision 2104上测定化学发光。
3.2.2.2.4IL-10ELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体涂布(在1×PBS中的最终浓度为1μg/mL)并在4℃下存放过夜。次日，将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤三次并用PBS洗涤一次，随后添加100μL阻断缓冲液(1％BSA-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加40μL标准物或样本(自2000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备IL-10标准曲线；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.143μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。用PBST洗涤培养盘两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision 2104上测定化学发光。
3.2.2.3.数据分析和结果
3.2.2.3.1TNFα抑制计算
为测定LPS诱发的TNFα抑制，针对所有测试浓度计算与对照相比的抑制百分比(PIN)值。将未刺激的样本(无触发剂/溶媒(0.2％DMSO))用作阴性对照(100％抑制)。作为阳性对照(0％抑制)，使用经刺激的样本(触发剂/溶媒)}。
Figure BDA0003376321600003221
其中RLU＝相对化学发光光单位(背景减除)，且下标p和n分别是指阳性和阴性对照的平均值。
标绘在浓度反应中的PIN值并使用GraphPad Prism软件，应用4参数非将PIN值以浓度-响应绘图，用GraphPad Prism软件、应用4-参数非线性回归(S形)曲线拟合推导出EC50值。当未获得清晰底部平台时，将曲线底部约定为等于0。
3.2.2.3.2IL-10诱发计算
在SIK抑制时，LPS诱发的IL-10增加。为对该增加进行定量，针对每一测试浓度计算与“仅LPS”相比的倍数变化(FC)并计算最高FC(IL-10 FCmax)：
Figure BDA0003376321600003222
报导两次或更多次分析中测试化合物的中位最高FC(IL-10 FCmax中位值)。
3.2.2.3.3结果和最终结果
采用本发明的说明性化合物所获得的数据描述于下表中。
表X.本发明的说明性化合物的单核细胞TNFα抑制和IL-10诱发。
Figure BDA0003376321600003231
Figure BDA0003376321600003232
Figure BDA0003376321600003241
实施例4.体内分析
4.1.炎性肠病：DSS模型(小鼠)
小鼠慢性DSS-诱导的炎性肠病模型(IBD)是炎性肠病的良好验证的疾病模型(Wirtz等人,2007；Sina等人,2009)。
为了诱发慢性结肠炎，给雌性BALB/c小鼠喂食含有4％葡聚糖硫酸钠(DSS)的饮用水4天，之后用常规饮用水喂食3天。重复该循环直至在第12或18天处死动物为止。将动物分成若干组：
a.未进行改变的水；单独溶媒，n＝10)，
b.患病的(DSS；单独溶媒，n＝10)，
c.用作参比的柳氮磺吡啶(sulfazalazine)(DSS；20mg/kg/天，口服，n＝10)
和
d.测试化合物(DSS；例如1、3、10、30mg/kg/天，口服，n＝10)。
每隔一天测定临床参数。疾病活动指数(DAI)是结合了体重减轻、粪便坚实度和粪便中的血液存在度的各个分数的复合量度。根据Sina等人(2009)引入的方案处死小鼠(Sina等人2009)。处死时，取出完整的结肠并用无菌PBS冲洗。将末端结肠切段用于组织学分析、基因表达和蛋白质含量测定。
4.2.CIA模型
4.2.1.材料
完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)购自Difco。牛II型胶原蛋白(CII)、脂多醣(LPS)和
Figure BDA0003376321600003251
(依那西普)分别获自Chondrex(L'Isle d'Abeau,法国)；Sigma(P4252,L'Isle d'Abeau,法国)、Whyet(25mg可注射注射器,法国)。所用其他全部试剂为试剂级，全部溶剂为分析级。
4.2.2.动物
DBA1/J小鼠(雄性，7-8周龄)从Charles River实验室(
Figure BDA0003376321600003252
法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，且随意获取食物和水。
4.2.3.胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)
在实验前一天，用0.05M AcOH制备CII溶液(2mg/mL)并在4℃下储存。在临免疫之前，在冰水浴中在预先冷却的玻璃瓶中通过均质器混合相同体积的佐剂(IFA)和CII。若未形成乳液，可能需要额外添加佐剂并延长均质化时间。在第1天，在各小鼠的尾根部皮内注射0.2mL乳液，在第9天进行第二次加强皮内注射(含2mg/mL CII溶液的CFA 0.1mL盐水)。该免疫方法由公开方法(Jou等人,2005；Sims等人,2004)修改而来。
4.2.4.研究设计
在小鼠CIA模型中测试化合物的治疗效果。将小鼠随机分成相等组且每组含有10只小鼠。所有小鼠在第1天进行免疫并在第21天加强免疫。阴性对照组用溶媒(MC 0.5％)处理，阳性对照组用
Figure BDA0003376321600003262
(10mg/kg，3x周，皮下)处理。通常以3个口服(p.o.)剂量测试所关注的化合物。在第32天，就临床评分进行组间随机化，将动物根据它们的组进行治疗处理直至第47天。每周至少记录体重和临床评分两次。
4.2.5.关节炎的临床评估
根据Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004的方法对关节炎进行评分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。利用如下的关节炎评分对四个爪中的每一个爪的肿胀进行分级：0-无症状；1-一种类型的关节如踝或腕的轻微但是明确的发红和肿胀，或限于个别指/趾的明显发红和肿胀，不管受影响指/趾的数目；2-两种或更多种类型的关节的中度发红和肿胀；3-全爪、包括指/趾的严重发红和肿胀；4-涉及多个关节的肢体的最大限度炎症(每只动物最大累计临床关节炎评分为16)(Nishida等人,2004)。
4.2.5.1.在关节炎发作后体重的变化(％)
临床上，体重减轻与关节炎相关(Argilés和López-Soriano 1998；Rall和Roubenoff 2004；Shelton等人,2005；Walsmith等人,2004)。因此，关节炎发作后的体重变化可用作非特异性评估指标来评价小鼠模型中的治疗效果。如下计算在关节炎发作后的体重变化(％)：
小鼠：
Figure BDA0003376321600003261
4.2.5.2.放射学
给每只动物的后爪拍摄X-射线照片。将随机盲法标识号分配给每张照片，如下利用放射学拉森氏(Larsen’s)评分系统由两个独立评分人对骨侵蚀严重度进行分级：0-正常，具有完整骨轮廓和正常关节间隙；1-轻微异常，其中任意一个或两个外跖骨显示出轻微骨侵蚀；2-明确早期异常，其中任意三至五个外跖骨显示出骨侵蚀；3-中度破坏性异常，其中所有外跖骨以及任意一个或两个内跖骨显示出明确骨侵蚀；4-严重破坏性异常，其中所有跖骨显示出明确骨侵蚀并且至少一个内跖骨关节被完全侵蚀，留下一些部分保留的骨关节轮廓；5-致残异常，无骨轮廓。此评分系统改自Salvemini等人,2001；Bush等人,2002；Sims等人,2004；Jou等人,2005(Bush等人,2002；Jou等人,2005；Salvemini等人,2001；Sims等人,2004)。
4.2.5.3.稳态PK
在第7天，用肝素锂作为抗凝剂在下列时间点在后眶窦处收集血样：给药前、1小时、3小时和6小时。将全血样品离心，将所得血浆样品于-20℃储存待分析。通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正电喷雾模式操作。
4.2.6.结果
当进行该方案时，以60mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 174、以30mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 261和以3mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 219显示出临床评分相比于溶媒组的统计学上显著的降低。
4.3.通过局部施用TLR7/8激动剂咪喹莫德诱导的银屑病样表皮增生的鼠模型
4.3.1.材料
Figure BDA0003376321600003271
5％咪喹莫德乳霜获自MEDA。
抗鼠IL-12/IL-23p40纯化抗体(C17.8)(目录号16 7123 85)获自eBioscience(德国法兰克福)获得。
4.3.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.3.3.研究设计
研究设计改自Van der Fits L.等人(van der Fits等人,2009)。
在第一天，在异氟烷浅麻醉下将小鼠两耳周围的毛发刮除。
将30mg可购买到的咪喹莫德乳霜(
Figure BDA0003376321600003281
5％乳霜)涂抹于各耳的内表面和外表面，连续4天，相当于1.5mg活性化合物的日剂量。对照动物接受相同量的凡士林。
第1天至第5天，在涂抹咪喹莫德之前给予小鼠测试化合物(10或30mg/kg，口服，b.i.d.，在0.5％甲基纤维素中)(在第5天，仅在安乐死之前2小时对小鼠给药一次)。
在阳性参比组中，在第1天和第1天之前3天，动物接受两次抗鼠IL-12/IL-23p40抗体(10mg/kg)的腹膜内注射。
4.3.4.疾病评估
利用厚度计(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547 321)每日测量两耳的厚度。在实验开始时和在处死时评估体重。在第5天，在最后给药后2小时，处死小鼠。切下耳廓，排除软骨。将耳廓称重，然后浸入含有1mL
Figure BDA0003376321600003282
溶液的小瓶中以评估基因表达。
结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验(posthoc test)相对于咪喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.3.5.基因表达分析
将耳从
Figure BDA0003376321600003283
溶液中移出，在
Figure BDA0003376321600003284
装置中用1.4mm陶瓷珠破碎后放入
Figure BDA0003376321600003285
中。然后使用
Figure BDA0003376321600003286
RNA试剂盒将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素A管家基因表达水平计算各基因的表达水平。数据表示为相对量的平均值±SEM。所用的统计学检测是相对于咪喹莫德溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.4.通过皮内注射IL-23诱导的银屑病样表皮增生的鼠模型
4.4.1.材料
不含载体的小鼠重组IL-23(目录号14-8231)由e-Bioscience(德国法兰克福)提供。
4.4.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃，随意获取食物和水。
4.4.3.研究设计
研究设计改自Rizzo HL.等人(Rizzo等人,2011)。
在第一天(D1)，将小鼠两耳周围的毛发剃除。连续4天(D1至D4)，小鼠在麻醉下在右耳廓接受每日皮内剂量的小鼠重组IL-23(1μg/20μL，在PBS/0.1％BSA中)，并在左耳廓接受20μL PBS/0.1％BSA。
D1至D5，在IL-23注射前1小时，用测试化合物或溶媒对小鼠给药。
4.4.4.疾病评估
每日利用自动测径器测量两耳的厚度。在实验开始时和在处死时评估体重。在第5天，在最后给药后2小时，处死小鼠。切下耳廓，排除软骨。将耳廓放入含有1mL
Figure BDA0003376321600003291
溶液的小瓶中。
在D4，在临给药前(T0)和给药后1小时、3小时、6小时，还从后眼眶窦收集血液样品用于PK表征。
每组8只小鼠。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于IL-23溶媒组进行统计学分析。
4.4.5.基因表达分析
将一半耳从
Figure BDA0003376321600003292
溶液中取出，在
Figure BDA0003376321600003293
装置中用1.4mm陶瓷珠破碎后放入
Figure BDA0003376321600003295
中。然后使用
Figure BDA0003376321600003294
RNA试剂盒将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素A管家基因表达水平计算各基因的表达水平。数据表示为相对量的平均值±SEM。所用的统计学检测是相对于IL-23溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.4.6.结果
当进行该方案时，以3mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 174、以10mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 19和以30mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 117显示耳厚度相比于IL-23溶媒组的统计学上显著的减小。
4.5.通过表皮施用咪喹莫德诱导的系统性红斑狼疮的鼠模型
4.5.1.材料
Figure BDA0003376321600003301
5％咪喹莫德乳霜获自MEDA。
小鼠抗双链DNA抗体ELISA试剂盒获自Alpha Diagnostic International(目录号5120)。小鼠尿白蛋白ELISA试剂盒获自Abcam(目录号ab108792)。尿肌酸酐分析试剂盒获自Abnova(目录号KA4344)。
4.5.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.5.3.研究设计
研究设计改自Yokogawa M.等人(Yokogawa等人,2014)。
在第一天(D1)，将小鼠右耳周围的毛发剃除。
小鼠在右耳廓每周3次接受1.25mg咪喹莫德的表皮应用，连续12周(D1至D86)。对照组接受相同量的凡士林。
D1至D86，对小鼠用测试化合物(30mg/kg，口服，q.d.,在0.5％甲基纤维素中)或用溶媒(10mL/kg)给药。
4.5.4.疾病评估
用自动量计(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547-321)每周一次测量耳厚度。
在开始时和每周一次评估体重直至处死。在尸检时，还测量了脾重量。在最后给药后2小时，处死小鼠。
在不同时间点(例如在D28、D56和D84)，将小鼠单独放入代谢笼中以进行尿分析和评估蛋白尿(白蛋白与肌酸酐比例)。
在不同时间点(例如在D28、D56和D86)收集血清以评估抗双链DNA IgG水平。
在D13，在临给药前(T0)和给药后1小时、3小时、6小时，还从后眼眶窦收集血液样品用于PK表征。
每组8-19只小鼠。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于咪喹莫德溶媒组进行统计学分析。。
4.5.5.血浆中化合物含量的定量
通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正离子电喷雾模式或负离子电喷雾模式操作。
4.5.5.1.组织病理学
在各肾小球中，将4种不同读数(包括系膜增生、毛细管内增生、系膜基质扩增和节段性硬化)按照0至2的等级分级，然后加总和。对于各肾脏，对约50个肾小球进行评分，然后求平均，得到一个肾小球病变评分(Yokogawa等人,2014)。数据表示为平均值±SEM，用Kruskal-Wallis检验、然后通过Dunnett事后检验相对于咪喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.5.5.2.细胞定量
对于各细胞类型，在20倍的放大率下，使用图像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare)对全组织切片进行免疫组织化学分析。数据表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于咪喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.5.5.3.基因表达分析
在处死时，将左肾的第二部分放入含有1.4mm陶瓷珠的管中，用BertinInstruments
Figure BDA0003376321600003311
均质器在1％DTT RLT裂解缓冲液(Qiagen,目录号79216)中破碎。然后使用
Figure BDA0003376321600003312
96
Figure BDA0003376321600003313
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)、用QIAcube将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素、GAPDH和β-肌动蛋白管家基因表达水平计算每种所关注基因(GOI＝CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11和Usp18)的表达水平。
在处死时，将三分之一脾脏放入含有1.4mm陶瓷珠的管中，用Bertin Instruments
Figure BDA0003376321600003321
均质器在
Figure BDA0003376321600003322
中破碎。采用苯酚/氯仿法提取总RNA，然后使用
Figure BDA0003376321600003324
96
Figure BDA0003376321600003323
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)用QIAcube纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素、GAPDH和β-肌动蛋白管家基因表达水平计算每种所关注基因的表达水平。
4.6.NZB/WF1/J小鼠的系统性红斑狼疮模型
此研究的目的为评估本发明的测试化合物在系统性红斑狼疮(SLE)的治疗中的活性。NZB/W F1模型是首个针对狼疮性肾炎描述的鼠类模型，其由New Zealand Black与NewZealand White(NZB/W)小鼠之间的F1杂交组成。它们可出现淋巴结病、脾肿大和血清抗核自体抗体(ANA)升高。特别是，它们会发展出与人类狼疮中描述的病理学非常相似的肾脏病变(Tejon等人2019；Zampeli等人2017)。
4.6.1.材料
测试化合物以干物质的形式在黑暗中储存，并每周使用磁力搅拌在溶媒溶液(5％甲基纤维素水溶液)中调配为悬浮液。所得悬浮液保持在磁力搅拌下，避光。
在1％羧甲基纤维素中制备地塞米松(DEX；VetOne，目录号501012)，用于以10mL/kg进行PO给药。
4.6.2.动物
NZBW/F1/J小鼠(雌性，20周龄)和NZW小鼠(雌性，8周龄)获自Jackson laboratory(USA)。小鼠在第一次治疗时为28周龄。
4.6.3.研究设计
在27周龄时(研究第0天)，根据动物体重将出现疾病的小鼠随机分至各组。
在随机分组后，当动物达到28周龄时开始治疗并持续至在39周龄时处死动物。
每天观测动物的显著临床症状、发病率和死亡率。
基于重量、蛋白尿水平、尸检时的组织重量(肾脏、脾和淋巴结)、抗dsDNA Ab、Ig、细胞因子/趋化因子和基因表达水平；以及组织病理学和免疫组织化学来评估本发明的测试化合物的活性。
对以下组(15只小鼠/组)进行研究：
Figure BDA0003376321600003331
*BID给药以大约10-12小时间隔进行-QD给药以大约24小时间隔进行
基于动物的最新体重每天以mg/kg计算待给药的测试化合物剂量
4.6.4.指标
在第28周开始直至第39周，每周一次用比色
Figure BDA0003376321600003332
测试条(Siemens，目录号2872A)从新鲜尿液样品记录所有动物的蛋白尿评分。
在从采样开始的1到2分钟内将颜色与码标度匹配获得所得分数，给出以下指标：
0＝无
1＝1至30mg/dL
2＝31至99mg/dL
3＝100至299mg/dL
4＝300至1999mg/dL
5＝>2000mg/dL
对于第28周至第39周的所有动物，每周一次记录体重。
在第27周、第33周和第38周对所有动物在麻醉下采集血液以用于血液dsDNA Ab和Ig分析。
在第29周在以下时间点于测试化合物治疗的动物组中采集血液用于PK分析：给药前和给药后0.25小时、1小时、3小时和6小时。
在处死时，对脾脏、肾脏和淋巴结称重并保留用于抗dsDNA Ab、Ig、细胞因子/趋化因子和基因表达水平；以及组织病理学和免疫组织化学分析。
4.6.5.统计分析
基于个体动物的原始数据，确定各组的平均值并计算相比于疾病对照的百分比变化。使用用于所测定的(参数)数据的单因素方差分析与Dunnett事后分析或用于所评分的(非参数)数据的Kruskal-Wallis检验与Dunn事后分析，对治疗组与疾病对照进行比较。
数据报告为1)所有动物，包括那些在中期死亡的动物和2)仅存活至研究终止的动物(存活动物)。使用Prism 6.0d软件(GraphPad)进行统计分析。
所有测试的显著性设定在p<0.05，并且p值四舍五入到小数点后第三位。使用以下公式计算抑制百分比：
Figure BDA0003376321600003341
4.7.通过IL-23过度表达诱导的银屑病性关节炎鼠模型
4.7.1.材料
小鼠IL-23增强的附加型表达载体(EEV)获自System Biosciences(目录号EEV651A-1)。小鼠IL-23Quantikine ELISA试剂盒获自R&D Systems(目录号M2300)。
Figure BDA0003376321600003342
680和
Figure BDA0003376321600003343
750EX获自PerkinElmer(目录号NEV10003和NEV10053EX)。
Figure BDA0003376321600003344
获自Ambion(目录号AM7021)。
Figure BDA0003376321600003345
1000(Merial)和
Figure BDA0003376321600003346
2％(Bayer)获自Centravet(目录号IMA004-6827812和ROM001-6835444)。
4.7.2.动物
B10.RIII小鼠(雄性，8周龄)获自Charles River(
Figure BDA0003376321600003347
法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.7.3.研究设计
研究设计改自Sherlock JP.等人(Sherlock等人,2012)。
在第一天(D1)，对小鼠进行Ringer或含IL-23EEV的Ringer至尾部静脉的流体动力学注射。
自D5起，每周两次，对小鼠临床症状评分直至实验结束。
在D5，通过下颌下静脉穿刺收集血液以评估血清IL-23浓度。
在D9，所有组的小鼠接受
Figure BDA0003376321600003351
680探针(0.8nmol/10g,i.p.)。在D10，将小鼠麻醉。然后采用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统)测定粒细胞浸润。
在D11，根据
Figure BDA0003376321600003352
680分子成像和评分进行随机分组。
自D12起，对小鼠给予测试化合物或溶媒。
在D19，在最后一次给药后的时间T0、T1h、T3h和T6h时采集血样。分离血浆并于20℃保持直至生物分析。
在D36，在最后一次施用化合物后2小时，处死所有组中的小鼠。
将总血液收集在血清血液管中，通过轻轻倒置8至10次混合。在凝块后，将血液样品以1800×g离心10分钟。离心后，将血清于-80℃储存。
4.7.4.疾病评估
在研究开始时、然后每周两次和在处死时评估体重。
每周两次，对炎症临床征兆评分：正常爪，0分；若一个指/趾肿胀，1分；若两个或更多个指/趾肿胀，2分；若全爪肿胀，3分。将所有四肢的分数相加以产生整体评分。
在D32，所有组中的小鼠接受
Figure BDA0003376321600003353
680探针(0.8nmol/10g,i.p.)和
Figure BDA0003376321600003354
750EX探针(0.8nmol/10g,i.p.)。在D33，将小鼠麻醉并使用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统)测量粒细胞浸润和骨重构。
每组10只小鼠。结果表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验进行统计学分析，相对于患病溶媒组进行评分和成像分析，相对于假溶媒组进行体重分析。
4.7.5.结果
当进行该方案时，以10mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 19、以3mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 219、以50mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 261和以30mg/kg p.o.b.i.d给药的Cpd174显示临床评分相比于患病溶媒组的统计学上的显著降低。
4.8.鼠类胶原蛋白抗体诱发的关节炎模型(CAIA)
4.8.1.材料
用于诱导关节炎的ArthritoMabTM抗体混合液以及来自大肠杆菌血清型O55:B5的脂多醣(LPS)购自MD Biosciences(Oakdale,MN,USA,目录号CIA-MAB-50)；PBS 1×(GIBCO,目录号140190-086)从ThermoFisher Scientific获得，
Figure BDA0003376321600003361
(依那西普)购自Chondrex(L'Isle d'Abeau,法国,目录号3771910)。
4.8.2.动物
五至七周龄BALBc雌性小鼠从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，且随意获取食物和水。
4.8.3.研究设计
在小鼠CAIA模型中测试本发明化合物的治疗效果(MD Biosciences 2008；Nandakumar等人2003)。在第1天(D1)，将小鼠随机分成每组含有10只小鼠的相同组。用ArthritoMabTM混合液(100mg/kg,静脉内,200μL/小鼠)使包括溶媒组在内、除了非处理组以外的所有小鼠免疫并开始用化合物或溶媒处理。除周末以外每日评估各小鼠的体重及临床评分，直至研究结束为止。在D4，除了非处理组以外的所有小鼠接受LPS攻击(2.5mg/kg,腹膜内)。在D11，处死所有小鼠并在血清试管上取血液。离心后，收集血清并于-80℃冷冻以待分析(例如细胞因子含量、基因表达、化合物含量)。对于组织学读数，将右后爪和左后爪单独地收集在填充有4％甲醛缓冲液的小瓶(最小25mL)中，在室温下保持最少24h至最多4天。
4.8.4.关节炎的临床评估
根据Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004的方法对关节炎进行评分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。利用如下的关节炎评分对四个爪中的每一个爪的肿胀进行分级：
Figure BDA0003376321600003371
最终临床评分为四个爪的累计评分(每只动物的最大累计临床关节炎评分为16)(Nishida等人2004)。绘制各组的累计临床评分的曲线，并计算曲线下面积。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于溶媒组进行统计学分析。
4.9.通过局部施用MC903诱发的特应性皮炎的鼠类治疗模型
4.9.1.材料
甲基纤维素0.5％(目录号AX021233)从VWR获得。MC903(钙泊三醇,目录号2700/50)从Tocris Bioscience(Bristol,UK)获得。
Figure BDA0003376321600003372
680(目录号NEV10003)从PerkinElmer(Massachusetts,USA)获得。
Figure BDA0003376321600003373
(目录号AM7021)从Ambion(California,USA)获得。
4.9.2.动物
BALB/cN小鼠(雌性,18-20g体重)或CD1/Swiss小鼠(雌性,24-26g体重)从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.9.3.研究设计
研究设计改自Li M.等人(Li等人2006)。在第一天(D1)，麻醉小鼠并将其两耳周围的毛发刮除。从D1起，将20μL EtOH或2nmol MC903(在20μL EtOH中)局部施用于小鼠的每只耳朵上，直至D9、D11或D15(除周末期间以外)。
从D5起，用测试化合物(15或30mg/kg，口服，一天两次，在0.5％甲基纤维素中)或地塞米松(5mg/kg，口服，每日一次，在0.5％甲基纤维素0.5％)，或用溶媒对小鼠给药，直至D10、D12或D16为止。
4.9.4.血浆中化合物含量的定量
通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正离子电喷雾模式或负离子电喷雾模式操作。
4.9.5.药物动力学参数的测定
使用
Figure BDA0003376321600003381
(
Figure BDA0003376321600003382
USA)计算药物动力学参数。
4.9.6.疾病评估
利用厚度计(Mitutoyo，Absolute Digimatic,目录号547-321)在即将第一次施用MC903之前(基线)、一周三次以及在处死时测定每只耳朵的厚度。
在即将第一次施用EtOH之前(基线)、一周三次以及在处死时评定体重。
在D8、D10或D11，所有组中的小鼠接受
Figure BDA0003376321600003383
680探针(0.8nmol/10g,腹膜内)。次日(D9、D11或D12)，麻醉小鼠。随后使用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统，激发波长：630nm，发射波长：700nm，采集时间：5秒)测量粒细胞浸润。
在D10、D12或D16，在最后一次给药后2小时，处死小鼠，将全血收集在涂有EDTA的试管中，冷冻血浆以供进一步测定(包括循环血液中的化合物)。
收集耳廓。将一只耳朵纵向切成两半。将一半固定于3.7％甲醛缓冲液中用于组织学；另一半浸入
Figure BDA0003376321600003384
中以评估基因表达。
每组8只小鼠。结果表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验进行统计学分析，相对于MC903溶媒组(仅用溶媒给药的经MC903处理的小鼠)进行耳厚度和重量分析，和/或相对于EtOH溶媒组(仅用溶媒给药的经EtOH处理的小鼠)进行体重分析。
4.9.7.组织学
处死后，收集一半耳朵并在3.7％甲醛中固定，然后包埋于石蜡中。通过免疫组织化学用抗CD3抗体对4μm厚的切片进行免疫染色。通过影像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare,法国)来测定每只小鼠的整个切片的经免疫染色细胞面积。数据表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于MC903溶媒组进行统计学分析。
4.9.8.基因表达分析
从
Figure BDA0003376321600003393
溶液中取出耳朵，在Bertin Instruments
Figure BDA0003376321600003397
均质器中用1.4mm陶瓷珠破碎之后置于
Figure BDA0003376321600003394
中。随后采用苯酚/氯仿法提取总RNA，然后使用
Figure BDA0003376321600003396
96
Figure BDA0003376321600003395
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)用QIAcube纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于管家基因表达水平(HPRT、GAPDH和β-肌动蛋白)计算每种所关注基因(GOI＝IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8和S100A9)的表达水平。
所有qPCR数据表示为根据以下步骤计算的标准化相对量(NRQ)的平均值±SEM：
1-计算每一组动物的NRQ的几何平均值
Figure BDA0003376321600003391
2-计算相较于MC903溶媒组调整的NRQ
Figure BDA0003376321600003392
所用的统计学检测是相对于EtOH溶媒组和/或MC903溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.10.小鼠LPS诱发的内毒素休克
注射脂多醣(LPS)诱发可溶性肿瘤坏死因子(TNFα)向周边的迅速释放。该模型用于体内评估TNFα释放的有前景阻断剂。
4.10.1.材料
来自大肠杆菌血清型O111:B4的脂多醣(LPS)从Sigma Aldrich获得(目录号L2630)。
4.10.2.动物
BALB/cAnNCrl小鼠(雌性,18至20g体重)从Charles River(Calco,意大利)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃下，随意获取食物和水。
4.10.3.研究设计
用测试化合物在适当溶媒中通过口服(p.o.)或皮下(sc)途径对小鼠给药一次。
在化合物的Tmax，将100μg LPS(在H2O中)腹膜内注射至小鼠。包括对照组，其施用溶媒而不进行LPS攻击。
在LPS攻击后90分钟处死小鼠，将血液收集于肝素化试管中。通过在+4℃下以2000×g离心15分钟获得血浆，并在细胞因子分析之前将去冷冻于-80℃下。
4.10.4.疾病评估
分别通过从PerkinElmer(Massachusetts,USA)获得的目录号为AL505C和AL502C的AlphaLISA检测试剂盒对血浆中的TNFα和IL-10进行定量。
通过Prism 5.03软件(GraphPad)进行统计。
将活性化合物定义为在有或无IL-10的统计学上显著诱发的情况下展示TNFα的统计学上显著减少。
4.11.多重抗药性-1a-消除(MDRa1)模型(小鼠)
4.11.1.分析原理
缺乏Abcb1a的小鼠(MDRa1)患有可因感染胆型螺旋杆菌(Helicobacter bilis)而加剧的自发性结肠炎。该模型用于评估化合物治疗或预防结肠炎的能力(Maxwell等人2015)。
4.11.2.材料
无菌PBS(Gibco,目录号20012027)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得；布鲁氏琼脂(目录号211086)从Becton Dickinson(New Jersy,USA)获得；布鲁氏菌肉汤基(目录号B3051-500g)从Sigma Aldrich(Missouri,USA)获得。去纤维蛋白绵羊血(目录号SR0051)和微需氧菌(Campygen)(目录号CN0025)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得。胆型螺旋杆菌ATCC 51360从LGC Standards(Molsheim,法国)获得，Combur testE(目录号11896857)从Roche Diagnostics(Basel,瑞士)获得。
4.11.3.动物
七至九周龄MDR1a(FVB.129P2-Abcb1atm1Bor N7)雌性小鼠从Taconic(Rensselaer,NY,USA)获得，七至九周龄FVB雌性小鼠从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，随意获取食物和水。
4.11.4.胆型螺旋杆菌接种物制备
将冷冻的胆型螺旋杆菌小瓶解冻，置于布鲁氏菌肉汤中并在37℃下在微需氧下于含有5％去纤维蛋白绵羊血的布鲁氏琼脂斜面中培育4至5天。在D1，在临施用之前，将一部分胆型螺旋杆菌培养物在PBS中稀释以获得107个菌落形成单位/小鼠，并将第二部分置于新鲜布鲁氏菌肉汤中并如前所述培育7天。D8，在临施用之前，将胆型螺旋杆菌培养物在PBS中稀释以获得107个菌落形成单位/小鼠。
4.11.5.研究设计
在10天的适应期后，测定各MDR1a小鼠的疾病活动指数以便形成在DAI评分方面相同的各组。随后通过口服途径对除假处理组(n＝10)以外的所有小鼠(每组10只小鼠)施用胆型螺旋杆菌接种物(107菌落形成单位/小鼠)，并根据方案开始治疗，持续六周。开始治疗后七天，第二次施用胆型螺旋杆菌。在整个治疗期间，一周两次测定疾病活动指数。开始治疗后六周，处死小鼠，取血样，收集完整结肠并用无菌PBS冲洗。测量并称重收集的结肠以便确定结肠重量/长度比，并对样本进行组织学分析、基因表达、蛋白质含量测定和/或FAC免疫表型分析。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于溶媒组进行统计学分析。
4.11.6.疾病活动指数(DAI)测定
在整个治疗期间监测各小鼠的DAI评分(体重减轻、粪便坚实度和直肠出血的评分总和)并获得DAI评分进展曲线。
DAI 体重变化 粪便坚实度 直肠出血*
0分 无体重减轻(与D1相比) 成型良好的粪便
1分 1至5％ 半软粪便
2分 5至10％ 不粘着于肛门的软粪便
3分 10至20％ 不粘着于肛门的半液体粪便
4分 >20％ 保持粘着于肛门的液体粪便
*将一小块粪便放置于含有1mL D-PBS的小瓶中并均质化，放置于测试条带(Combur TestE)上，根据粪便中的血液密度显现颜色，根据该密度给出0至4分的评分。
4.12.放射线诱发的纤维化小鼠模型
4.12.1.研究概述
肺炎和肺纤维化是胸部放射疗法后的主要的放射线诱发的并发症，胸部放射疗法是肺癌和乳癌、淋巴瘤和造血移植调理的主要治疗方法之一。该模型的目标是评估本发明化合物在由放射线诱发的小鼠肺纤维化中的效果(Favaudon等人2014)，特别是对肺功能性
Figure BDA0003376321600003421
和纤维化标记物(胶原蛋白I)的效果。
4.12.2.动物
将来自Charles River(
Figure BDA0003376321600003423
法国，批号S1672)的7周龄(18-22克)雌性C57BL/6J小鼠保持在22℃、12小时光照/黑暗循环下，随意获取自来水和食物。
4.12.3.材料
在使用前将测试化合物溶解/悬浮于适当溶媒中，在室温下避光搅拌。
在T0(制备之日)冷冻制剂的等分试样(大约200μL)并每天检查所有制剂的任何方面的变化。
施用的剂量体积为10mL/kg，并根据组的平均体重(BW)如下调整体积：若平均BW<22.5g,则为200μL；若平均BW≥22.5g,则为250μL；若平均BW>27.5g,则为300μL。
4.12.4.体内实验程序
在第1周的第1天，在异氟烷麻醉下，将动物胸部暴露于17戈瑞照射剂量下。
在放射后第18周开始(D1)时，将动物随机分为6个研究组(每组15个个体)：1)假处理(溶媒：甲基纤维素(MC)0.5％)，2)患病(溶媒：甲基纤维素(MC)0.5％)，3)阳性对照(在0.1％NatrosolTM中给药的尼达尼布60mg/kg)，和4)3组测试化合物(60mg/kg,在0.5％甲基纤维素(MC)中)，一天两次口服给药直至D23为止(第21周)。
一周一次记录体重并在D23，在处死之前，对于所有组通过
Figure BDA0003376321600003422
(Devos等人2017)完成麻醉下的肺功能测定(每组6次成功测定)。
收集肺并在4％甲醛中固定24小时，然后包埋于石蜡中。用抗胶原蛋白I抗体(LSBio,2401Fourth Avenue Suite 900,Seattle WA 98121,USA,目录号LS-343921)对4μm厚的切片进行免疫染色。对切片去石蜡并通过热抗原修复进行处理，随后用初级抗体培育一小时。检测抗胶原蛋白I抗体并通过ImmPress试剂盒(Vector Laboratories,3,AccentPark,Bakewell Road,Orton Southgate,Peterborough,PE2 6XS,United Kingdom,目录号MP-7401)扩增。随后对经免疫染色的切片进行扫描(Nanozoomer,Hamamatsu)，之后通过影像分析(CaloPix软件,TRIBVN Healthcare)定量。数据表示为肺组织单位面积的胶原蛋白I面积百分比。
对同一组的所有小鼠的值求平均。数据以平均值±sem表示，并基于对数转换数据和Dunnett事后检验与单因素方差分析进行比较。与照射对照组相比，显著性水平定义为*(p<0.05)、**(p<0.01)或***(p<0.001)。
4.13.小鼠中博莱霉素诱发的肺纤维化
4.13.1.研究概述
研究的目标是测试在博莱霉素诱发的小鼠肺纤维化14天模型中，三种不同剂量的测试化合物的功效。
4.13.2.动物
用由Charles River(Calco,意大利)提供的C527BL/6N雄性小鼠进行该研究，将小鼠在维持在22℃、55％相对湿度的环境中适应至少5天，在12小时光照循环下每小时换气15-20次。小鼠随意获取粒化食物和水。
在实验开始前至少一天，将所有动物随机分配到如下表所示的组中。
表XI.研究组
Figure BDA0003376321600003431
Figure BDA0003376321600003441
4.13.3.材料
测试溶液的溶剂通过在不加热的情况下用磁力搅拌器连续搅拌5小时将0.5g羟乙基纤维素(NatrosolTM)添加至500mL蒸馏水(0.1％)中来制备。
为了制备用于鼻内(i.n.)攻击的溶液，将0.8mg/mL博莱霉素储备溶液(目录号BML-AP302-0010,Enzo Life Sciences,Inc.,USA)解冻并在330μL盐水中稀释。
在鼻内施用之前，腹膜内麻醉小鼠。
每天用0.1％NatrosolTM制剂将新的吡非尼酮制剂制备为最终浓度5mg/mL。在给药之前，称重动物并根据个体重量将施用的吡非尼酮量调整至相当于10mL/kg体重，每天两次，口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
最后，测试化合物溶液的制备如下：将适合量的所述测试化合物溶解于PEG 400(最终体积的20％)，随后溶解于MC 0.5％(最终体积的80％)中以达到最终浓度为1mg/mL、0.3mg/mL和0.1mg/mL，由此得到用于10mg/kg、3mg/kg和1mg/kg剂量的化合物。在给药之前，称重动物并根据个体重量相应地调节施用的量。
测试剂量的施用体积相当于10mL/kg体重，且测试化合物每日两次口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
4.13.4.研究
每天两次对动物进行临床检查，记录临床征兆及参数。自第0天开始每天称重动物。
在第14天，用溶媒、吡非尼酮或测试化合物给药后2小时，处死小鼠。
切下肺并分别称重。对于所有组：将整个右肺上叶置于含有二氧化硅珠粒的
Figure BDA0003376321600003452
试管中，立刻用液氮快速冷冻并进行基因表达分析。
将所有剩余的肺置于含有10％福尔马林缓冲液的带有标记的瓶子中，以进行进一步的组织病理学评估。
4.14.治疗性博莱霉素诱发的肺纤维化21天小鼠模型
研究的目标是测试博莱霉素诱发的肺纤维化21天小鼠模型中，三种不同剂量的测试化合物的功效。
4.14.1.动物
用由Charles River(Calco,意大利)提供的C57BL/6N雄性小鼠进行该研究，将小鼠在维持在22℃、55％相对湿度的环境中适应至少5天，在12小时光照循环下每小时换气15-20次。小鼠随意获取粒化食物和水。
在实验开始前至少一天，将所有动物随机分配到如下表所示的组中。
表XII.研究组
Figure BDA0003376321600003451
Figure BDA0003376321600003461
4.14.2.材料
测试溶液的溶剂通过在不加热的情况下用磁力搅拌器连续搅拌5小时将0.5g羟乙基纤维素(NatrosolTM)添加至500mL蒸馏水(0.1％)中来制备。
为了制备用于鼻内(i.n.)攻击的溶液，将0.8mg/mL博莱霉素储备溶液(目录号BML-AP302-0010,Enzo Life Sciences,Inc.,USA)解冻并在330μL盐水中稀释。在鼻内施用之前，腹膜内麻醉小鼠。
每天用0.1％NatrosolTM制剂将新的吡非尼酮制剂制备为最终浓度5mg/mL。在给药之前，称重动物并根据个体重量将施用的吡非尼酮量调整至相当于10mL/kg体重，每天一次口服施用。
最后，测试化合物溶液的制备如下：将适合量的所述测试化合物溶解于PEG 400或PEG 200(最终体积的20％)，随后溶解于MC 0.5％(最终体积的80％)中以达到最终浓度为1mg/mL、0.3mg/mL和0.1mg/mL，由此得到用于10mg/kg、3mg/kg和1mg/kg剂量的化合物。在给药之前，称重动物并根据个体重量相应地调节施用的量。
测试剂量的施用体积相当于10mL/kg体重，且测试化合物每日两次口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
4.14.3.研究
每天两次对动物进行临床检查，临床征兆及参数的清单示于人类评估指标表中。自第0天开始每天称重动物。
在第21天，用溶媒、尼达尼布或测试化合物给药后2小时，处死小鼠。
切下肺并分别称重。对于所有组：将整个右肺上叶置于含有二氧化硅珠粒的
Figure BDA0003376321600003472
试管中，立刻用液氮快速冷冻并进行基因表达分析。
将所有剩余的肺置于含有10％福尔马林缓冲液的带有标记的瓶子中，以进行进一步的组织病理学评估。
4.14.4.样品分析、数据处理和统计学评估
体重数据及肺重量数据使用MS Excel处理。统计学分析及图形呈现使用GraphPadPrism软件进行。肺重量采用单因素ANOVA或曼惠特尼检验(Mann-Whitney test)。体重变化采用双因素ANOVA。
当p<0.05时，各组之间的差异将视为统计学上显著的。
对于组织病理学评估，将整个肺(除取样的右上肺外)包埋于石蜡中并用马洛里三色染色法(Mallory's trichrome)染色。
肺组织学变化使用经Matsuse改良的Ashcroft评分进行评估(Ashcroft等人1988；Matsuse等人1999)。统计学分析及图形呈现使用GraphPad Prism软件进行。采用曼惠特尼检验。
当p<0.05时，各组之间的差异视为统计学上显著的。
Figure BDA0003376321600003471
4.14.5.PK分析-第7组
4.14.5.1.方案
第7组的动物(n＝10)仅用于PK研究且不进行临床征兆评分。
这些动物在第0天(D0)在治疗开始时诱发疾病并在D7天依次在第一次施用测试化合物后1小时、3小时、6小时、8小时、24小时处死。
在每一时间点从尾静脉收集血液样本(50μL)至肝素锂抗凝剂试管中并保持在冰上直至分离。在收集后最多30分钟内，在4℃下以2000×g离心血液样本10分钟，并将所得血浆样本等分至聚丙烯试管(1×25μL)中。将样本冷冻储存在-20℃下直至进行分析。
在血液取样后处死动物时收集各动物的肺组织，随后进行称重并置于聚丙烯试管中，之后冷冻。将样本冷冻储存在-80℃下直至进行分析。
4.14.5.2.血浆浓度和药物动力学分析
血浆及肺浓度通过LC-MS/MS测定。通过蛋白质沉淀制备用于LC-MS/MS分析的样本。经测定低于定量下限(LLOQ)的血浆浓度报导为低于定量限(BLQ)。血浆中测试化合物的浓度以ng/mL表示。计算平均血浆浓度。对于平均值计算，低于LLOQ的浓度设定为零。因此，平均值可为BLQ。当至少三个血浆浓度值高于LLOQ时，将标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SE)和变异系数(CV,％)制成表。
使用PhoenixTM
Figure BDA0003376321600003481
6.3(Pharsight公司)对单个血浆浓度进行非房室分析以至少确定以下药物动力学参数：
-最大血浆浓度Cmax(μg/mL)和相应的时间tmax(h)，
-根据线性上升/对数下降梯形规则，计算血浆浓度对时间曲线下直至最后可定量浓度的曲线下面积AUC0-t或直至24小时的曲线下面积AUC0-24h(μg.h/mL)(在化合物给药后24小时可定量的情况下)，和/或直至无穷的曲线下面积AUC0-∞(μg.h/mL)。如认为必要，可计算部分AUC。将低于定量限(BLQ)的浓度设定为零。如果可定量时间点少于三个，则不计算AUC。如果％AUCextra<20％，则考虑AUC0-∞，
-仅当三个或更多时间点(tmax除外)用于线性回归并且调整后的R2>0.80时，才报告表观末端消除半衰期t1/2(h)。
-标准化AUC及Cmax剂量。
-计算平均药物动力学参数。如果可获得至少三个值，则将标准偏差(SD)和变异系数(CV,％)制成表。
4.14.6.结果
当进行该方案时，在PEG200/MC 0.5％20/80(v/v)溶媒中以10mg/kg p.o.b.i.d.给药的Cpd 219显示Ashcroft评分相比于溶媒组的统计学上的显著降低(两个汇集的相同研究运行的综合分析)。
4.15.T细胞转移模型(小鼠)
4.15.1.材料
DynaMag(目录号12321D和123203D)从Life Technologies Invitrogen(California,USA)获得；DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg细胞(目录号11463D)从Life Technologies Invitrogen(California,USA)获得，胎牛血清(GIBCO)(目录号10270-106)、RPMI(Gibco)(目录号32404-014)和无CaCl2无MgCl2的D-PBS 1×(GIBCO)(目录号14190-086)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得。红细胞(RBC)裂解缓冲液10×(目录号BLE420301)从Ozyme(Montigny-le-Bretonneux,法国)获得。细胞过滤器(70μm网格)(目录号352350)从Corning(New York,USA)获得。牛血清白蛋白(BSA)(目录号A9647-50g)和EDTA(目录号EDS-100g)从Sigma Aldrich(Missouri,USA)获得，ComburtestE(目录号11896857)从Roche Diagnostics(Basel,瑞士)获得。
4.15.2.动物
五至七周龄BALBc/N雌性小鼠和五至七周龄SCID雌性小鼠从Janvier实验室(LeGenest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，随意获取食物和水。
4.15.3.研究设计
在小鼠T细胞转移模型(Lindebo Holm等人2012)中测试化合物的治疗效果。在7天的适应期后，处死BALBc/N小鼠，取出脾脏，均质化，用D-PBS冲洗并离心。将细胞沉积物再悬浮于RBC裂解分离缓冲液(D-PBS,EDTA,BSA,1/1/1)中并离心，随后再悬浮于分离缓冲液中并根据DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg细胞Dynabeads试剂盒方案处理。将所获得的细胞再悬浮于RPMI中并通过腹膜内注射将0.2mL注射至SCID小鼠。假治疗组的小鼠仅接受RPMI。
细胞注射后十四天，在麻醉条件下从各小鼠取样100μL血液以便测定CD4含量。次日开始治疗，根据疾病活动指数(DAI)水平对各组进行均质化。一周测定疾病活动指数两次。在治疗开始后四至六周处死小鼠，对血液取样，取出完整结肠并用无菌PBS冲洗，测量并称重取出的结肠以便确定结肠重量/长度比。将结肠段切成小块以用于组织学分析、基因表达、蛋白质含量测定和/或全部取样用于通过FAC进行免疫表型分析。
每组12只小鼠。结果以平均值±SEM表示，并使用非参数检验Kruskal-Wallis和Dunn多重比较检验对溶媒组进行统计学分析。
4.15.4.疾病活动指数(DAI)测定
在整个治疗期间监测各小鼠的DAI评分(体重减轻、粪便坚实度和直肠出血的评分总和)并获得DAI评分进展曲线。
Figure BDA0003376321600003501
*将一小块粪便放置于含有1mL D-PBS的小瓶中并均质化，放置于测试条带(Combur TestE)上，根据粪便中的血液密度显现颜色，根据该密度给出0至4分的评分。
4.16.手术内侧半月板去稳定(DMM)小鼠骨关节炎模型
实验评估化合物的预防性处理抑制OA的结构性疾病进展并同时理想地改善症状和/或功能的骨关节炎疾病调节药物(DMOAD)效果。
对10周龄雄性C57BL/6小鼠的右膝进行DMM手术。对于预防性研究，在手术时开始全身性(口服)治疗。手术后8周处死小鼠，在手术后12周处死另一组小鼠。采集膝部用于详细组织病理学评估(Glasson等人2007)。因此，DMM模型独特地捕获了OA的慢性进展性质及相关的致敏和疼痛相关行为。按照标准方法(Miller等人2016)收集膝盖进行组织学检查。
4.17.切除卵巢的(OVX)小鼠模型
OVX模型广泛用于研究与绝经后骨质流失(骨质疏松的一个主要危险因素)有关的问题。
对12周龄的C57Bl6雌性小鼠群进行假手术或OVX。饲养动物8周，在此期间形成性腺功能减退性骨质流失。随后，在20周龄时(假手术或OVX手术后8周)，每日对OVX小鼠进行一次治疗，历时4周(Dempster等人2013)。
在4周治疗期结束时使用以下针对骨骼的评估指标：股骨及L5脊椎的μ-CT以评估骨质和微结构。
4.18.鼠类硬皮病样慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
4.18.1.一般概述
在该cGvHD模型中，通过同种异体移植来自B10.D2(H2d)供体小鼠的骨髓细胞和脾细胞(轻微HLA错配)在BALB/c(H2d)小鼠中诱导纤维化。受体小鼠会出现炎症驱动的皮肤和肺纤维化，类似于快速进展的弥漫性皮肤系统性硬化症患者(Zerr等人，2012)。
仅在硬皮病样cGvHD的第一临床症状发作后提供治疗。
4.18.2.研究组
在该研究中使用每组具有八只小鼠的以下组
-同基因型移植、安慰剂治疗的对照组：
同基因型骨髓和脾细胞移植(BALB/c(H2d)→BALB/c(H2d))。自移植后第21天至第56天施用甲基纤维素0.5％。
-经溶媒治疗的纤维化组：
同种异体骨髓和脾细胞移植(B10.D2(H2d)→BALB/c(H2d))。自移植后第21天至第56天施用甲基纤维素0.5％。
-评估由同种异体移植诱发的纤维化的治疗前水平的对照组：
同种异体骨髓和脾细胞移植(B10.D2(H2d)→BALB/c(H2d))。在第21天，在其他组开始治疗之前处死。
-治疗组：
同种异体骨髓和脾细胞移植(B10.D2(H2d)→BALB/c(H2d))。在移植后第21天至第56天，以10mg/kg po bid在0.5％甲基纤维素中施用本发明的测试化合物。
-阳性对照组：
同种异体骨髓和脾细胞移植(B10.D2(H2d)→BALB/c(H2d))。自移植后第21天至第56天，施用50mg/kg qd尼达尼布。
4.18.3.稳态PK
在第20天，对于接受测试化合物的组，每个时间点从2只动物的尾静脉在以下时间点收集血液：给药前、1、3和6小时，使用抗凝剂Li-肝素。
在血液取样后的1小时内，将血液样品保持于冰上并在+4℃下以约3500×g离心10分钟；将血浆转移至标记的聚丙烯管中并储存于-20℃下。
4.18.4.取样和分析
在最后一次给药后2小时处死动物，并收集皮肤(3mm穿孔活组织检查)、肺、脾和血液的样品用于组织学和基因表达分析。
4.18.5.主要读数
通过测定皮肤厚度、病变胶原蛋白的定量和肌成纤维细胞染色来分析对皮肤的抗纤维化效果。
在对皮肤纤维化有积极影响的情况下，通过Ashcroft评分、羟脯氨酸含量和使用SirCol染色定量胶原蛋白覆盖区域来分析对肺纤维化的影响。
4.18.6.分析
基于个体动物的原始数据，确定各组的平均值并计算相比于疾病对照的百分比变化。使用用于所测定的(参数)数据的单因素方差分析(单因素ANOVA)与Dunnett事后分析或用于所评分的(非参数)数据的Kruskal-Wallis检验与Dunn事后分析，对治疗组与疾病对照进行比较。
最后注释
本领域技术人员将理解，前述说明是示例性及解释性的，其意欲阐述本发明及其优选实施方案。通过常规实验，本领域技术人员将意识到可以在不背离本发明宗旨的情况下进行的明显修改及变化。所有在所附权利要求范围内的这类变化也被包括在内。因此，本发明并不通过以上描述来定义，而是通过所附的权利要求及其等同方案来定义。
本说明书引用的所有出版物、包括但不限于专利及专利申请均通过引用并入本文，如同各单独出版物被具体和单独地指明如同经充分阐述一样通过引用并入本文。
应理解，诸如不同化合物的细胞渗透能力不同等因素可造成化合物在体外生物化学和细胞分析中的活性不一致。
本申请中给出和阐述的本发明化合物的化学名称中的至少一些可能是通过使用市售化学品命名软件程序自动生成的，并且未经独立验证。执行该功能的代表性程序包括由Open Eye Software,Inc出售的Lexichem命名工具和由MDL,Inc出售的AutonomSoftware工具。在所示化学名称和所画结构不一致的情况下，以所画的结构为准。
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Claims (15)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003376321590000011
其中，
W1为N或CR3且W2为N或CH，条件是W1和W2不能同时为N；
X1、X2和X3的一为N且其他两个为C；
Y为N或CR2b；
Z为
--NR4aR4b，
--NR4c-，其中该N原子和R2a与其所连接的原子一起形成包含一个双键的稠合5-6元杂环烯基，或
-N-连接的4-7元单环或螺环杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子，任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代；
R1a选自
-H，
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R6取代，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个-OH或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环烷基取代，
--C(＝O)-R7，
--NR8aR8b，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R1b和R1c独立地选自
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、-CN或C2-4烯基取代，
-C3-7环烷基，
-4-8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R9基团取代，和
--NR10aR10b，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成C3-6环烷基，
或R1b和R1c与其所连接的原子一起形成包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R11基团取代；
R2a和R2b独立地选自
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--NR12aR12b，和
--OH；
R3为H、卤素或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b选自
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R13取代，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R14a取代，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R14b取代，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
R4c为H、C3-7环烷基或任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R5独立地选自：
-氧代，
-卤素，
--CN，
--OH，
--NR15aR15b，
-苯基，
-C3-7环烷基，
-C2-4炔基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或苯基取代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，和
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R6独立地选自
-卤素，
--O-R16，
--NR17aR17b，
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素取代；
R7为-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR18aR18b或4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个-OH取代；
R8a和R8b独立地为H、-C(＝O)-C1-4烷氧基或任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN或-OH取代的C1-4烷基；
各R9独立地为卤素、-OH或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R10a和R10b独立地为H或任选地被一个或多个-OH取代的C1-4烷基；
各R11独立地选自
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的-CN或C1-4烷氧基取代，
--C(＝O)-C1-6烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R12a和R12b独立地为H或任选地被一个-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R13独立地选自
-卤素，
--CN，
--NR19aR19b，
--OH，
-C1-4烷氧基，
-C3-7环烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-4-7元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，和
-5-6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代；
各R14a和R14b独立地选自
-卤素，
-氧代，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH或C1-4烷氧基取代，
--OH，
-C1-4烷氧基，和
--NR20aR20b；
各R15a和R15b独立地为H、C1-4烷基或-C(＝O)-C1-4烷氧基；
各R16独立地选自
-H，
--S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个-C(＝O)-NR21aR21b或包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环烷基取代，和
-4-6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R17a和R17b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R18a和R18b独立地为H或任选地被一个或多个独立选择的-OH或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
各R19a、R19b、R20a、R20b、R21a和R21b独立地为H或C1-4烷基；或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W1为CR3，并且R3为H。
3.如权利要求1至2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为CR2b并且R2b为C1-4烷氧基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为-NR4aR4b，并且R4a为H。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式IIIa、IIIb、IIIc或IIId的化合物：
Figure FDA0003376321590000061
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成环丁基。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b和R1c与其所连接的原子一起形成氧杂环丁基或四氢吡喃基。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是式IVe、IVf、IVg或IVh的化合物：
Figure FDA0003376321590000071
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b为环丙基或2-氟环丙基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为H、-OH或-CN。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为被一个-OH取代的C1-6烷基。
13.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和药学上有效量的如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求13所述的药物组合物，其用于药物中。
15.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求13所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
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