TW202110839A

TW202110839A - 用於疾病之治療之新穎化合物及其醫藥組合物

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Publication number: TW202110839A
Application number: TW109117844A
Authority: TW
Inventors: 路克喬納森艾爾維; 丹尼斯布赫; 尼可拉斯迪斯羅伊; 貝倫傑杜席昂; 海倫瑪莉傑瑞; 克里斯多弗裴索圖; 萊布陶斯提摩; 阿米納塔提里拉; 佛羅倫斯瑪莉艾蜜麗柏納德蕾
Original assignee: 比利時商葛萊伯格有限公司
Priority date: 2019-05-29
Filing date: 2020-05-28
Publication date: 2021-03-16
Also published as: EA202193281A1; KR20220015450A; AU2020281650A1; US20220340548A1; IL288375A; MA56019A; WO2020239658A1; JP2022534578A; CL2021003133A1; MX2021013803A; PE20220503A1; BR112021023900A2; CN113924146A; SG11202112652RA; CA3141683A1; CR20210586A; CO2021017656A2; GB201907616D0; EP3976189A1; AR119028A1

Abstract

本發明揭示根據式I之化合物：

其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^2a 、W₁ 、W₂ 、X₁ 、X₂ 、X₃ 、Y及Z如本文所定義。本發明係關於一種化合物、其製造方法、包含該化合物之醫藥組合物及使用該化合物的治療方法，其係藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病：發炎性疾病；自體發炎性疾病；自體免疫疾病；增生性疾病；纖維化疾病；移植排斥反應；涉及軟骨轉換障礙之疾病；先天性軟骨畸形；涉及骨骼轉換障礙之疾病；與IL-6分泌過多相關之疾病；與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病；呼吸道疾病；內分泌及/或代謝疾病；心血管疾病；皮膚病；及/或異常血管生成相關疾病。

Description

用於疾病之治療之新穎化合物及其醫藥組合物

本發明係關於化合物、製造本發明化合物之方法、包含本發明化合物之醫藥組合物、藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的用途及方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。特定言之，本發明化合物可抑制鹽誘導激酶(「SIK」激酶)。

蛋白激酶屬於負責控制多種細胞信號轉導過程的結構上相關酶之大型家族。詳言之，已顯示其在包括例如增殖、代謝及細胞凋亡之細胞功能中為關鍵調節因子。因此，引起不受控信號傳導之蛋白質磷酸化之控制缺陷與包括例如發炎、過敏、癌症、自體免疫疾病、CNS病症及血管生成之多種疾病相關。

在健康個體中，發炎為自限性的，且消退係藉由釋放由「抑制」或「調節」細胞產生之諸如介白素-10 (IL-10)之抗炎性介體及細胞介素予以控制，該等抗炎性介體及細胞介素係作為負回饋循環之部分而產生。

實際上，在體內發炎之正常過程中，初始促炎性反應之後為在損害已消退之後去除發炎的促消退反應，其使得諸如TNFα及IL-12之促炎性細胞介素減少伴隨著諸如IL-10及TGF-β之抗炎性細胞介素之含量增加，從而產生所謂的耐受原性環境。

單磷酸腺苷活化蛋白激酶(Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase；AMPK)屬於蛋白激酶家族，其包含鹽誘導激酶(SIK)，一個廣泛表現於體內且尤其與細胞能量恆定有關之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。已鑑別三種SIK同功異型物，命名為SIK1 (亦被稱作SNFI類激酶(SNF1LK)或心肌Snfl-類激酶(MSK))、SIK2 (SNF1LK2或KIAA0781)及SIK3 (KIAA0999) (Katoh等人2004)。

SIK在不同細胞類型中發揮多種作用。已發現其使包括CREB反應性轉錄共活化劑(CRTC)蛋白及組蛋白去乙醯酶(Histone de-acetylase；HDAC)蛋白之多種受質磷酸化，從而調節多種不同基因之轉錄。CRTC信號傳導之作用之一係關於經由如藉由減少之促炎性細胞介素IL-12分泌及伴隨增加之促消退細胞介素IL-10分泌所量測的CRTC3之磷酸化控制巨噬細胞之表型，尤其是極化巨噬細胞(Clark等人2012；Ozanne等人2015)。

近期已顯示SIK1與肥胖小鼠之骨骼肌敏感度相關，且SIK1可為用以防止II型糖尿病(Nixon等人2016)及糖尿病腎病變(Yu等人2013)的受關注目標。

藉由SIK1調節ALK5 (Yu等人2013)及將SIK2 基因鑑別為原發性硬化性膽管炎之風險所在(Liu等人2013)表明SIK蛋白在纖維化疾病中發揮作用。

近期鑑別SIK2及SIK3經由分泌高含量之抗炎性細胞介素(尤其介白素-10 (IL-10))及極低含量之促炎性細胞介素(諸如TNFα)而在發炎中發揮作用(Darling等人2017)。

近期描述了SIK2經由調節IFNγ及IL-12信號傳導而在T輔助細胞(Th) 1細胞分化中發揮作用，表明SIK2可為發炎性疾病之受關注目標(Yao等人2013)。

近期，亦已顯示如同PTH，小分子SIK抑制劑引起磷酸化減少及HDAC4/5及CRTC2之核易位增加。用小分子SIK抑制劑YKL-05-099治療增加了小鼠中之骨形成及骨量(Wein等人2016)，從而證實了SIK抑制與骨骼轉換疾病之治療的相關性。

此外，顯示氧糖剝奪之後對SIK2之抑制增強了神經元存活(Sasaki等人2011)或促進黑素瘤細胞中之黑素生成(Kumagai等人2011)。在此上下文中，由於治療策略為諸如在組織之局部缺血期間及再灌注後、在心臟重塑之長期階段中、在糖尿病及神經退化性病狀中調節應激細胞反應所需，SIK蛋白在多種應激後之迅速活化或降解使其成為發炎性、心臟或代謝疾病及神經退化病症中之受關注目標。SIK抑制亦可應用於美容學或色素沉著相關疾病中以引起黑素生成。

除在細胞能量恆定中之關鍵功能以外，SIK蛋白質亦與細胞週期之調節有關。SIK2之較高表現與患有高分化漿液性卵巢癌之患者的較低存活率明顯相關(Ashour Ahmed等人2010)。此外，SIK3之表現在卵巢癌中，尤其在漿液性亞型及晚期中較高(Charoenfuprasert等人2011)。因此，SIK抑制可適用於治療癌症。

儘管過去二十年內在基於靶向諸如抗TNFα之促炎性細胞介素治療受自體免疫性病症影響之患者方面有較大進展，但很大比例之患者對此等療法無反應或經歷嚴重不良事件，諸如機會性感染。因此，仍存在治療此等疾病之較大未滿足醫學需求，且需要用於預防及/或治療上文所提及疾病之新穎藥劑。

本發明係基於新穎化合物之鑑別及其在預防及/或治療以下疾病中之用途：發炎性疾病；自體發炎性疾病；自體免疫疾病；增生性疾病；纖維化疾病；移植排斥反應；涉及軟骨轉換障礙之疾病；先天性軟骨畸形；涉及骨骼轉換障礙之疾病；與IL-6分泌過多相關之疾病；與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病；呼吸道疾病；內分泌及/或代謝疾病；心血管疾病；皮膚病；及/或異常血管生成相關疾病。詳言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，且更特定言之為SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。本發明亦提供製造此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

因此，在本發明之一第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：

其中， W₁ 為N或CR³ 且W₂ 為N或CH，其限制條件為W₁ 及W₂ 不可均為N； X₁ 、X₂ 及X₃ 中之一者為N且其他兩者為C； Y為N或CR^2b ； Z為 - -NR^4a R^4b ， - -NR^4c -，其中該N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成包含一個雙鍵之稠合5-6員雜環烯基，或 -N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代； R^1a 選自 - H， - 鹵基， - -OH， - -CN， - C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個-OH或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基取代， - -C(=O)-R⁷ ， - -NR^8a R^8b ， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R^1b 及R^1c 獨立地選自 - 鹵基， - -OH， - -CN， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、-CN或C₂ _- ₄ 烯基取代， - C_3-7 環烷基， - 4-8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，及 - -NR^10a R^10b ，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成C₃ _- ₆ 環烷基，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代； R^2a 及R^2b 獨立地選自 - 鹵基， - C_1-4 烷基， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， - -NR^12a R^12b ，及 - -OH； R³ 為H、鹵基或C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代； R^4a 為H或C₁ _- ₄ 烷基； R^4b 選自 - C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代， - C₃ _- ₇ 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R^14a 取代， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，及 - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代； R^4c 為H、C₃ _- ₇ 環烷基或C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代；各R⁵ 獨立地選自： - 側氧基， - 鹵基， - -CN， - -OH， - -NR^15a R^15b ， - 苯基， - C_3-7 環烷基， - C_2-4 炔基， - -C(=O)-C_1-4 烷氧基， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或苯基取代， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代，及 - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R⁶ 獨立地選自 - 鹵基， - -O-R¹⁶ ， - -NR^17a R^17b ， - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R⁷ 為-OH、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 烷氧基、-NR^18a R^18b 或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個-OH取代； R^8a 及R^8b 獨立地為H、-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN或-OH取代；各R⁹ 獨立地為鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R^10a 及R^10b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R¹¹ 獨立地選自 - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-CN或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， - -C(=O)-C_1- ₆ 烷基，及 - -C(=O)-C_1-6 烷氧基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代；各R¹³ 獨立地選自 - 鹵基， - -CN， - -NR^19a R^19b ， - -OH， - C_1-4 烷氧基， - C_3-7 環烷基， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代；各R^14a 及R^14b 獨立地選自 - 鹵基， - 側氧基， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， - -OH， - C_1-4 烷氧基，及 - -NR^20a R^20b ；各R^15a 及R^15b 獨立地為H、C₁ _- ₄ 烷基或-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基；各R¹⁶ 獨立地選自 - H， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-C(=O)-NR^21a R^21b 取代，或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R^17a 及R^17b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代； R^18a 及R^18b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代；各R^19a 、R^19b 、R^20a 、R^20b 、R^21a 及R^21b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基。

在一特定態樣中，提供本發明化合物以用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

此外，亦出乎意料地證實，本發明化合物呈現對SIK (特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3，更特定言之SIK3)之效能，此可產生耐受原性療法(亦即，減少諸如TNFα及IL-12之促炎性細胞介素，伴隨著諸如IL-10及TGF-β之抗炎性細胞介素之含量增加)。

在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合之其他治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為用於治療以下疾病之藥劑：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

此外，適用於本文揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明化合物在製備及使用時為醫藥學上可接受的。

在本發明之另一態樣中，本發明提供治療罹患選自本文中所列出之彼等疾病及特定言之以下疾病的病況之哺乳動物(尤其人類)的方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病，該方法包含投與有效量之如本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。

本發明亦提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及用於藥品中之適合的醫藥學載劑、賦形劑或稀釋劑。在一特定態樣中，醫藥組合物用於預防及/或治療發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

在額外態樣中，本發明提供用本文隨後揭示之代表性合成方案及途徑合成本發明化合物之方法。

熟習此項技術者考慮隨後實施方式將顯而易知其他目標及優勢。

應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。

定義

以下術語意欲具有下文提供之意義且適用於理解本發明之描述及預期範疇。

當描述本發明時，其可包括化合物、含有此類化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物之方法，除非另有指示，否則以下術語若存在則具有以下含義。應理解，當在本文中描述時，下文定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義欲將該等經取代之部分包括在其下文所述之範疇內。除非另外陳述，否則術語「經取代」應如下文所述定義。應進一步理解，術語「基團(group/radical)」在本文中使用時可被視為可互換的。

冠詞『一(a/an)』可在本文中用於指該冠詞之文法對象中之一者或多於一者(即至少一者)。例如，『一類似物』意謂一個類似物或多於一個類似物。

『烷基』意謂具有指定數目個碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴。特定烷基具有1至6個碳原子或1至4個碳原子。分支鏈意謂一或多個諸如甲基、乙基或丙基之烷基與直鏈烷基鏈連接。特定烷基為甲基(-CH₃ )、乙基(-CH₂ -CH₃ )、正丙基(-CH₂ -CH₂ -CH₃ )、異丙基(-CH(CH₃ )₂ )、正丁基(-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₃ )、第三丁基(-C(CH₃ )₃ )、第二丁基(-CH(CH₃ )-CH₂ CH₃ )、異丁基(-CH₂ -CH(CH₃ )₂ )、正戊基(-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₃ )、正己基(-CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₂ -CH₃ )及1,2-二甲基丁基(-CHCH₃ )-C(CH₃ )H₂ -CH₂ -CH₃ )。特定烷基具有1至4個碳原子。

『烯基』係指具有指定碳原子數之單價烯烴(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定言之2至6個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的且具有至少1個且特定言之1至2個烯烴不飽和部位。特定烯基包括乙烯基(-CH=CH₂ )、正丙烯基(-CH₂ CH=CH₂ )、異丙烯基(-C(CH₃ )=CH₂ )及其類似基團。

『伸烷基』係指具有規定碳原子數之二價烯烴基團，詳言之具有1至6個碳原子，且更特定言之1至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如亞甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ -CH₂ -)或-CH(CH₃ )-及其類似基團之基團例示。

『伸炔基』係指具有指定碳原子數及參鍵數之二價炔烴基團，特定言之具有2至6個碳原子且更特定言之2至4個碳原子，其可為直鏈或分支鏈的。此術語由諸如-C≡C-、-CH₂ -C≡C-及-C(CH₃ )H-C≡CH-之基團例示。

烷氧基』係指基團O-烷基，其中該烷基具有指定碳原子數。特定言之，該術語係指基團-O-C₁ _- ₆ 烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷氧基，亦即具有1至6個碳原子。其他特定烷氧基具有1與4個之間的碳原子。

胺基』係指基團-NH₂ 。

『芳基』係指藉由自母體芳環系統之單個碳原子移除一個氫原子衍生之單價芳族烴基。詳言之，芳基係指具有指定碳原子數之單環或稠合多環芳環結構。特定言之，術語包括基團，該基團包括6至10個環成員。特定芳基包括苯基及萘基。

『環烷基』係指具有指定環原子數之單環、稠合多環、橋聯多環或螺環非芳族烴基環結構。環烷基可具有3至12個碳原子，特定言之3至10個，且更特定言之3至7個碳原子。此類環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。

『氰基』係指基團-CN。

『鹵基』或『鹵素』係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。

如本文所用，術語『多環』係指具有若干原子閉環之化學基團。特定言之，其係指具有兩個、三個或四個原子環、更特定言之兩個或三個原子環、最特定言之兩個原子環之基團。

『雜』在用於描述化合物或化合物上存在之基團時，意謂化合物或基團中之一或多個碳原子已經氮、氧或硫雜原子置換。雜可適用於上文所述之烴基中之任一者，諸如烷基(例如雜烷基)、環烷基(例如雜環烷基)、芳基(例如雜芳基)及其類似基團，該等基團具有1至4個，且尤其1至3個雜原子，更通常1或2個雜原子，例如單個雜原子。

『雜芳基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定環原子數之單環或稠合多環芳環結構。特定言之，芳環結構可具有5至9個環成員。雜芳基可為例如五員或六員單環或由稠合五員及六員環或兩個稠合六員環或作為另一實例兩個稠合五員環形成的稠合雙環結構。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜芳環通常將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。特定言之，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的，如咪唑或吡啶之情形中，或基本上非鹼性的，如吲哚或吡咯氮之情形中。一般而言，雜芳基(包含環之任何胺基取代基)中存在之鹼性氮原子數將小於五。

五員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基及四唑基。

六員單環雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基及三嗪基。

含有五員環與另一五員環稠合之雙環雜芳基之特定實例包括但不限於咪唑并噻唑基及咪唑并咪唑基。

含有與五員環稠合之六員環的雙環雜芳基之特定實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基及吡唑并吡啶基。

含有兩個稠合六員環之雙環雜芳基之特定實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基及喋啶基。特定雜芳基為衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基及吡嗪基之雜芳基。

代表性雜芳基之實例包括以下：

其中各Y選自＞C=O、NH、O及S。

『雜環烷基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及規定碳原子數的單環、稠合多環、螺環或橋聯多環非芳族完全飽和環結構。雜環烷基環結構可具有4至12個環成員，特定言之4至10個環成員，且更特定言之4至7個環成員。各環可含有至多四個通常選自氮、硫及氧之雜原子。雜環烷基環典型地將含有至多4個雜原子，更典型地至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子。雜環之實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫哌喃基(例如4-四氫哌喃基)、四氫硫代哌喃基(例如4-四氫硫代哌喃基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。

如本文中所使用，術語『雜環烯基』意謂包含至少一個雙鍵之『雜環烷基』。雜環烯基之特定實例顯示於以下說明性實例中：

其中各W選自CH₂ 、NH、O及S；各Y選自NH、O、C(=O)、SO₂ 及S；且各Z選自N或CH。

單環之特定實例係示於以下說明性實例中：

其中各W及Y係獨立地選自-CH₂ -、-NH-、-O-及-S-。

稠合雙環之特定實展示於以下說明性實例中：

其中各W及Y係獨立地選自-CH₂ -、-NH-、-O-及-S-。

橋聯雙環之特定實例展示於以下說明性實例中：

其中各W及Y係獨立地選自-CH₂ -、-NH-、-O-及-S-。

螺環之特定實展示於以下說明性實例中：

其中各Y係選自-CH₂ -、-NH-、-O-及-S-。

『羥基』係指基團-OH。

『側氧基』係指基團=O。

『經取代』係指其中一或多個氫原子各自獨立地經相同或不同取代基置換之基團。

『磺基』或『磺酸』係指諸如-SO₃ H之基團。

「硫基」係指基團-SH。

如本文所用，術語『經一或多個……取代』係指一至四個取代基。詳言之，其係指一至三個取代基。更特定言之，其係指一個或兩個取代基。最特定言之，其係指一個取代基。

一般熟習有機合成技術者將認識到，穩定化學可行雜環(無論係芳族還係非芳族)中之最大雜原子數由環尺寸、不飽和度及雜原子之價數決定。一般而言，雜環可具有一至四個雜原子，只要雜芳環化學可行及穩定。

『醫藥學上可接受』意謂由聯邦政府或州政府之管理機構或除美國之外的國家的相應機構批准或可由其批准，或列於用於動物，且更特定言之用於人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。

『醫藥學上可接受之鹽』係指醫藥學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性之本發明化合物之鹽。詳言之，此類鹽無毒性，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。特定言之，此類鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換時所形成之鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N -甲基還原葡糖胺及其類似鹼)配位時所形成之鹽。鹽另外包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及其類似鹽；且當化合物含有鹼性官能基時，無毒有機酸或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及其類似鹽。術語『醫藥學上可接受之陽離子』係指酸性官能基之可接受之陽離子相對離子。該等陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。

「醫藥學上可接受之媒劑」係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。

『前藥』係指具有可裂解之基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成在活體內具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。此類實例包括但不限於膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。

‘『溶劑合物』係指通常藉由溶劑分解反應與溶劑締合之化合物之形式。此物理性締合包括氫鍵結。習知溶劑包括水、EtOH、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可例如以結晶形式製備且可溶劑化或水合。適合溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量溶劑合物及非化學計量溶劑合物兩者。在某些個例中，溶劑合物將能夠分離，例如在一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。『溶劑合物』涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。

『個體』包括人類。術語『人類』、『患者』及『個體』在本文中可互換使用。

『有效量』意謂當向個體投與以治療疾病時足以實現對疾病之該治療的本發明化合物之量。『有效量』可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療之個體之年齡、體重等而變化。

『預防(preventing/prevention)』係指減小獲得或罹患疾病或病症之風險(亦即在該疾病發作之前，使該疾病之臨床症狀中之至少一者不在可能暴露於致病劑或易患該疾病之個體體內出現)。

術語『預防(prophylaxis)』與『預防(prevention)』相關，且係指目的為預防而非治療或治癒疾病之措施或程序。預防性措施之非限制性實例可包括投與疫苗；在歸因於(例如)不移動性之血栓症的風險下向住院患者投與低分子量肝素；及在至瘧疾為地方性或感染瘧疾之風險較高的地理區域遊覽之前投與抗瘧疾劑，諸如氯奎。

在一個實施例中，『治療(treating/treatment)』任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即遏制疾病或降低其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重度)。在另一實施例中，『治療』係指改善至少一個不可由個體辨別之身體參數。在另一實施例中，『治療』係指以物理方式(例如，穩定可辨別的症狀)、以生理方式(例如，穩定生理參數)或以兩種方式調節疾病或病症。在另一實施例中，『治療』係關於減緩疾病進展。

如本文所用，術語『發炎性疾病』係指包括以下各者之病況組：類風濕性關節炎、骨關節炎、幼年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)、內毒素驅動之疾病狀態(例如繞道手術之後的併發症或導致例如慢性心臟衰竭之慢性內毒素狀態)，及涉及軟骨，諸如關節之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病。

如本文所用，術語『抗炎性疾病』係指以下之疾病之群，包括：隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病(Behçets)、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病(Still’s disease)。

如本文所用，術語『自體免疫疾病』係指包括以下各者之疾病組：障礙性氣管疾病，包括諸如COPD之病況；哮喘(例如內源性哮喘、外源性哮喘、塵埃性哮喘、嬰兒哮喘)，特定言之慢性或頑固性哮喘(例如遲發型哮喘及氣管過度反應)；支氣管炎，包括支氣管哮喘；全身性紅斑性狼瘡症(SLE)；皮膚性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；皮肌炎；自體免疫肝病(例如自體免疫肝炎、原發性硬化性膽管炎及原發性膽汁性肝硬化)；薛格連症候群(Sjögren's syndrome)；多發性硬化症；牛皮癬；乾眼病；I型糖尿病及與此相關之併發症；異位性濕疹(異位性皮炎)；甲狀腺炎(橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)；接觸性皮炎及其他濕疹性皮炎；發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；動脈粥樣硬化；及肌肉萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。

如本文所用，術語『增生性疾病』係指諸如以下之病況：癌症(例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增生病(例如真性多紅血球症、原發性血小板增多症及骨髓纖維化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。詳言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。

如本文所用，術語『癌症』係指皮膚或身體器官中細胞之惡性或良性生長，該等器官例如(但不限於)乳房、前列腺、肺、腎臟、胰腺、胃或腸。癌症往往會浸潤至鄰近組織中且擴散(轉移)至遠處器官，例如骨骼、肝臟、肺或腦。如本文所用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型(諸如但不限於黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥胖細胞瘤)及組織癌瘤類型(諸如但不限於結腸直腸癌、前列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰臟癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌及子宮平滑肌肉瘤)兩者。特定言之，術語『癌症』係指急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、宮頸癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、胚胎性瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤腫瘤家族(Ewing sarcoma family of tumor)、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer/stomach cancer)、胃腸道類癌、胃腸基質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞瘤、生殖細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰臟)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤(medulloepithelioma)、黑素瘤、間皮瘤、口腔癌、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、低惡性度卵巢瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌、中間分化之松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及鐮幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、肋膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma)、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤腫瘤家族、肉瘤、塞紮萊氏症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、鐮幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)。

如本文所使用，術語『白血病』係指血液及血液形成器官之贅生性疾病。此類疾病可造成骨髓及免疫系統功能障礙，其使得主體極易感染及出血。特定言之，術語白血病係指急性骨髓白血病(AML)及急性淋巴母細胞白血病(ALL)以及慢性淋巴母細胞白血病(CLL)。

如本文所用，術語『纖維化疾病』係指如下疾病，其以因細胞外基質過度產生、沈積及收縮所致之過度瘢痕為特徵，且與細胞及/或纖維結合蛋白及/或膠原蛋白之異常積聚及/或纖維母細胞補充增加相關，且包括(但不限於)個別器官或組織之纖維化，該等器官或組織諸如心臟、腎臟、肝臟、關節、肺、肋膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨胳及消化道。特定言之，術語纖維化疾病係指：特發性肺部纖維化(IPF)；囊性纖維化、其他不同病源之彌漫性實質性肺病，包括醫原性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫性疾病(類肉瘤病、過敏性肺炎)、膠原蛋白血管疾病、肺泡蛋白沈積症、蘭格漢氏細胞肉芽腫、肺淋巴管平滑肌增生症、遺傳疾病(哈布二氏症候群(Hermansky-Pudlak syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝性貯積病、家族間質性肺病)；放射線誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病；硬皮病；博萊黴素誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎臟纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；糖尿病性腎病變、局灶節段性腎小球硬化症；IgA腎病；高血壓；亞伯氏症候群(Alport syndrome)；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒性/藥物誘發之肝纖維化；血色沉著病；非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；膽道損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘發之肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；杜普宜特朗氏病(Dupuytren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；全身性硬化症、脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；杜興氏肌肉萎縮症(DMD)相關肌肉骨胳纖維化、血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)；佩羅尼氏病(Peyronie’s disease)或慢性淋巴球性病。更特定言之，術語『纖維化疾病』係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病(Dupuytren disease)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。

如本文所用，術語『移植排斥反應』係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。

如本文所用，術語『涉及軟骨轉換障礙之疾病』包括以下病狀，諸如骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、反射性交感神經營養不良症、提策氏症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病(Mseleni disease)及漢迪勾度病(Handigodu disease))；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。

如本文所用，術語『先天性軟骨畸形』包括以下病況，諸如遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全(chondrodysplasias)及假性軟骨發育不全(pseudochondrodysplasias)，特定言之但不限於小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全及相關病症。

如本文所用，術語『涉及骨骼轉換障礙之疾病』包括以下病況，諸如骨質疏鬆(包括絕經後骨質疏鬆、男性骨質疏鬆、糖皮類固醇誘發之骨質疏鬆及幼年型骨質疏鬆)、贅生性骨髓病症引起之骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏(維生素D缺乏、男性及女性性腺功能低下症)、激素過量( 高乳促素血症、過量糖皮質激素、甲狀腺高能症、副甲狀腺高能症)、佩吉特氏病(Paget's disease)、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症、低磷酸酶症。

如本文所用，術語『IL-6分泌過多相關疾病』包括以下病況，諸如卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。

如本文所使用，術語『與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23'分泌過多相關之疾病』包括以下病況：諸如全身性紅斑狼瘡及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症(trisomy 21)、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。

如本文所用，術語『呼吸道疾病』係指影響與呼吸有關之器官，諸如鼻、咽、喉、耳咽管、氣管、支氣管、肺、相關肌肉(例如橫膈膜及肋間肌)及神經的疾病。特定言之，呼吸道疾病之實例包括哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型哮喘、成人發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、抗類固醇性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺高血壓、肺間質纖維化及/或氣管發炎、囊性纖維化及低氧症。

如本文所用，術語『內分泌及/或代謝疾病』係指係指涉及身體之某些激素產量過多或不足的病況組，而代謝病症影響身體加工某些營養物及維生素之能力。內分泌病症包括甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(包括庫欣氏症候群(Cushing’s syndrome)及愛迪生氏病(Addison's disease))及卵巢功能障礙(包括多囊性卵巢症候群)等等。代謝病症之一些實例包括囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。代謝病症之特定實例為肥胖症及/或II型糖尿病。

如本文所用，術語『心血管疾病』係指影響心臟或血管或兩者之疾病。特定言之，心血管疾病包括心律失常(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎(例如巨大細胞動脈炎(GCA)、視網膜血管炎、類風濕性血管炎)、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，心血管疾病係指動脈粥樣硬化或巨大細胞動脈炎。

如本文所用，術語『皮膚病』係指皮膚病症。特定言之，皮膚病症包括但不限於增生性或發炎性皮膚病症，諸如異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群(Sjögren-Larsso Syndrome)或蕁麻疹。更特定言之，術語皮膚病症係指白斑病。

如本文所用，術語『異常血管生成相關疾病』係指由調節血管生成之過程之調節異常引起的疾病。詳言之，異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性(wet-form macular degeneration)、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。

『本發明之化合物』及等效表述意欲涵蓋如本文所描述之式(e)化合物，若上下文允許，則該表述包括醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物(例如水合物)，及醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。類似地，提及中間物，無論是否主張其本身，若上下文允許，則均意欲涵蓋其鹽及溶劑合物。

當本文中提及範圍時，例如(但不限於) C_1-8 烷基，範圍之引用應視為表示該範圍之各成員。

本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但在酸敏感形式中通常提供在哺乳動物生物體中之溶解度、組織相容性或延緩釋放之優勢(Bundgaard, 1985)。前藥包括此項技術從業人員熟知之酸衍生物，諸如藉由母體酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接之酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用之前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定此類前藥為本發明化合物之C₁ -₈ 烷基、C₂ -₈ 烯基、視情況經取代之C₆ -₁₀ 芳基及(C₆ -₁₀ 芳基)-(C₁ _- ₄ 烷基)酯。

本發明包括本文中所提供之本發明化合物之所有同位素形式，無論係以其中具有給定原子數之所有原子具有在自然界中占主導的質量數(或質量數之混合)的形式(i) (在本文中被稱作「天然同位素形式」)抑或以其中一或多個原子經具有相同原子數但質量數不同於在自然界中占主導的原子之質量數的原子置換的形式(ii) (在本文中被稱作「非天然變異同位素形式」)。應理解，原子可以質量數之混合形式天然地存在。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例：其中相對於天然存在之同位素，具有在自然界中較不常見之質量數的給定原子數之原子(在本文中稱為「不常見同位素」)之比例已增加，例如增加至具有該原子數之原子之數目的＞20%、＞50%、＞75%、＞90%、＞95%或＞99%之水準(後一實施例稱為「經同位素富集之變異形式」)。術語「非天然變異同位素形式」亦包括以下實施例：其中不常見同位素之比例相對於天然存在之同位素已減少。同位素形式可包括放射性形式(亦即其併有放射性同位素)及非放射性形式。放射性形式通常為經同位素富集之變異形式。

化合物之非天然變異同位素形式可由此在一或多個原子中含有一或多個人造或不常見同位素，諸如氘(² H或D)、碳-11 (¹¹ C)、碳-13 (¹³ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-15 (¹⁵ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、磷-32 (³² P)、硫-35 (³⁵ S)、氯-36 (³⁶ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、氟-18 (¹⁸ F)、碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)，或可在一或多個原子中含有與在自然界中占主導的比例相比，比例增加之該等同位素。

舉例而言，包含放射性同位素之非天然變異同位素形式可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即³ H)及碳-14(亦即¹⁴ C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。併入氘(亦即² H或D)之非天然變異同位素形式可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在一些情況下可為較佳的。此外，可製備併入諸如¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N之正電子發射同位素之非天然變化同位素形式且該等非天然變化同位素形式將適用於正電子發射斷層造影(Positron Emission Topography；PET)研究以檢查受質受體佔有率。

亦應理解，具有相同分子式但在其原子之鍵結性質或順序或其原子之空間排列方面不同的化合物稱為『異構體』。其原子在空間排列方面不同之異構體稱為『立體異構體』。

彼此不為鏡像之立體異構體稱為『非對映異構體』且彼此為不可重疊之鏡像的立體異構體稱為『對映異構體』。當化合物具有不對稱中心時，例如其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對對映異構體。對映異構體可藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且由Cahn及Prelog之R-定序規則及S-定序規則描述，或藉由分子繞偏振光平面旋轉之方式描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為『外消旋混合物』。

「互變異構體」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化的化合物。因此，兩個結構可藉由π電子及原子(通常H)之移動保持平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為其可藉由用酸或鹼處理而快速互相轉化。互變異構之另一實例為同樣藉由酸或鹼處理形成之苯基硝基甲烷之酸化及硝基形式。

互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性的達成有關。

本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此類化合物因此可以個別(R)-立體異構體或(S)-立體異構體形式或以其混合物形式製備。

除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中之特定化合物的描述或命名意欲包括個別對映異構體及其混合物(外消旋或其他)兩者。用於判定立體化學及分離立體異構體之方法為此項技術中熟知的。

應瞭解，本發明化合物可代謝產生生物活性代謝物。發明

本發明係基於新穎化合物之鑑別及其在預防及/或治療以下疾病中之用途：發炎性疾病；自體發炎性疾病；自體免疫疾病；增生性疾病；纖維化疾病；移植排斥反應；涉及軟骨轉換障礙之疾病；先天性軟骨畸形；涉及骨骼轉換障礙之疾病；與IL-6分泌過多相關之疾病；與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病；呼吸道疾病；內分泌及/或代謝疾病；心血管疾病；皮膚病；及/或異常血管生成相關疾病。詳言之，本發明化合物可為SIK抑制劑，更特定言之SIK1、SIK2及/或SIK3抑制劑。

本發明亦提供製造此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物來預防及/或治療以下疾病的方法：發炎性疾病、自體發炎性疾病、自體免疫疾病、增生性疾病、纖維化疾病、移植排斥反應、涉及軟骨轉換障礙之疾病、先天性軟骨畸形、涉及骨骼轉換障礙之疾病、與IL-6分泌過多相關之疾病、與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病、呼吸道疾病、內分泌及/或代謝疾病、心血管疾病、皮膚病及/或異常血管生成相關疾病。

因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：

其中， W₁ 為N或CR³ 且W₂ 為N或CH，其限制條件為W₁ 及W₂ 不可均為N； X₁ 、X₂ 及X₃ 中之一者為N且其他兩者為C； Y為N或CR^2b ； Z為 - -NR^4a R^4b ， - -NR^4c -，其中該N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成包含一個雙鍵之稠合5-6員雜環烯基，或 -N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代； R^1a 係選自 - H， - 鹵基， - -OH， - CN， - C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個-OH或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基取代， - -C(=O)-R⁷ ， - -NR^8a R^8b ， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R^1b 及R^1c 獨立地選自 - 鹵基， - -OH， - -CN， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、-CN或C₂ _- ₄ 烯基取代， - C_3-7 環烷基， - 4-8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，及 - -NR^10a R^10b ，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成C₃ _- ₆ 環烷基，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代； R^2a 及R^2b 獨立地選自 - 鹵基， - C_1-4 烷基， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， - -NR^12a R^12b ，及 - -OH； R³ 為H、鹵基或C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代； R^4a 為H或C_1-4 烷基； R^4b 選自 - C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代， - C₃ _- ₇ 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R^14a 取代， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，及 - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代； R^4c 為H、C₃ _- ₇ 環烷基或C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代；各R⁵ 獨立地選自 - 側氧基， - 鹵基， - -CN， - -OH， - -NR^15a R^15b ， - 苯基， - C_3-7 環烷基， - C_2-4 炔基， - -C(=O)-C_1-4 烷氧基， - C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或苯基取代， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代，及 - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R⁶ 獨立地選自 - 鹵基， - -O-R¹⁶ ， - -NR^17a R^17b ， - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R⁷ 為-OH、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 烷氧基、-NR^18a R^18b 或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個-OH取代； R^8a 及R^8b 獨立地為H、-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN或-OH取代；各R⁹ 獨立地為鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R^10a 及R^10b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R¹¹ 獨立地選自 - C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-CN或C_1-4 烷氧基取代， - -C(=O)-C_1-6 烷基，及 - -C(=O)-C_1-6 烷氧基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一個-OH或C_1-4 烷氧基取代；各R¹³ 獨立地選自 - 鹵基， - -CN， - -NR^19a R^19b ， - -OH， - C_1-4 烷氧基， - C_3-7 環烷基， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代；各R^14a 及R^14b 獨立地選自 - 鹵基， - 側氧基， - C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， - -OH， - C_1-4 烷氧基，及 - -NR^20a R^20b ；各R^15a 及R^15b 獨立地為H、C_1-4 烷基或-C(=O)-C_1-4 烷氧基；各R¹⁶ 獨立地選自 - H， - -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， - C_1-4 烷基，其視情況經一或多個-C(=O)-NR^21a R^21b 取代，或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 - 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R^17a 及R^17b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C_1-4 烷氧基取代； R^18a 及R^18b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C_1-4 烷氧基取代；各R^19a 、R^19b 、R^20a 、R^20b 、R^21a 及R^21b 獨立地為H或C_1-4 烷基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₂ 為N。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₂ 為CH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₁ 為N。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₁ 為CR³ ，且R³ 為H。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₁ 為CR³ ，且R³ 為鹵基。在一特定實施例中，R³ 為F、Cl或Br。在一更特定實施例中，R³ 為F。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₁ 為CR³ ，且R³ 為C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R³ 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R³ 為-O-CH₃ 或-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R³ 為-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中W₁ 為CR³ ，且R³ 為經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R³ 為-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R³ 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在又一特定實施例中，R³ 為經一或多個獨立選擇之-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一更特定實施例中，R³ 為-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R³ 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在另一更特定實施例中，R³ 為經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R³ 為-O-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R^2a 為鹵基或-OH。在一特定實施例中，R^2a 為F、Cl或-OH。在一更特定實施例中，R^2a 為F。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R^2a 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^2a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^2a 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R^2a 為C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^2a 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^2a 為-O-CH₃ 或-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R^2a 為-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R^2a 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^2a 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R^2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在另一特定實施例中，R^2a 為視情況經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代的C₁ _- ₄ 烷氧基。在一更特定實施例中，R^2a 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R^2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在另一更特定實施例中，R^2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代之-O-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R^2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R^2a 為-O-CHF₂ 、-O-CH₂ CH₂ -OH或-O-CH₂ CH₂ -O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R^2a 為-NR^12a R^6b ，且R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在一特定實施例中，R^12a 及R^12b 皆為H。在另一特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^12a 及R^12b 皆為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一最特定實施例中，R^2a 為-NH-CH₃ 、-NH-CH(CH₃ )₂ 或-NH-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4c -，其中N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成包含一個雙鍵之5-6員雜環烯基，且R^4c 如先前所述。在一特定實施例中，Z為-NR^4c -，其中N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成稠合3-吡咯啉或1,2,3,6-四氫吡啶。在一更特定實施例中，Z為-NR^4c -，其中N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成稠合1,2,3,6-四氫吡啶。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、IIg或IIh：

其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^4c 及Y如上文所述。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中R^4c 為H。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中R^4c 為C₃ _- ₇ 環烷基。在一特定實施例中，R^4c 為環丙基、環丁基或環戊基。在一更特定實施例中，R^4c 為環丙基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中R^4c 為C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ 。在一更特定實施例中，R^4c 為-CH₂ CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中R^4c 為經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ ，其各自經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一特定實施例中，R^4c 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代之C₁ _- ₆ 烷基。在又一特定實施例中，R^4c 為經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一更特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基或-CN取代。在另一更特定實施例中，R^4c 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代之C₁ _- ₆ 烷基。在另一更特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ ，其各自經一或多個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl或-CN取代。在另一更特定實施例中，R^4c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-C(CH₃ )₃ ，其各自經一或多個F或-CN取代。在又一更特定實施例中，R^4c 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F或-CN取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一最特定實施例中，R^4c 為經一個、兩個或三個F取代之-CH₂ CH₃ 。在另一最特定實施例中，R^4c 為-CH₂ -CN。在另一最特定實施例中，R^4c 為-CH₂ CF₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為單環或螺環N -鍵聯4-7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子。在一特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。在一更特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之單環或螺環N -鍵聯4-7員雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子。在一特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁵ 基團取代。在一更特定實施例中，Z為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁵ 基團取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為側氧基、鹵基、-CN、-OH、苯基、C₃ _- ₇ 環烷基、C₂ _- ₄ 炔基或-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R⁵ 為側氧基、F、Cl、-CN、-OH、苯基、環丙基、環丁基、環戊基、-C≡CH、-C(=O)-O-CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₃ 或-C(=O)-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R⁵ 為側氧基、F、-CN、-OH、苯基、環丙基或-C≡CH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為-NR^15a R^15b ，且各R^15a 及R^15b 如先前所述。在一特定實施例中，R^15a 及R^15b 皆為H。在另一特定實施例中，R^15a 及R^15b 中之一者為H，且另一者為C₁ _- ₄ 烷基或-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基。在又一特定實施例中，R^15a 及R^15b 皆為C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^15a 及R^15b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-O-CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )₂ 或-C(=O)-O-C(CH₃ )₃ 。在另一更特定實施例中，R^15a 及R^15b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一最特定實施例中，R^15a 及R^15b 中之一者為H，且另一者為-C(=O)-O-C(CH₃ )₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R⁵ 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R⁵ 為-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為經一或多個鹵基或苯基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R⁵ 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個鹵基或苯基取代。在另一特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個鹵基或苯基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在又一特定實施例中，R⁵ 為經一或多個F、Cl或苯基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一更特定實施例中，R⁵ 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個F、Cl或苯基取代。在另一更特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個F、Cl或苯基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在另一更特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個鹵基或苯基取代之-O-CH₃ 。在一最特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個F取代之-O-CH₃ 。在另一最特定實施例中，R⁵ 為經一個苯基取代之-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁵ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R⁵ 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為經一或多個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁵ 為經一或多個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R⁵ 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在另一更特定實施例中，R⁵ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一最特定實施例中，R⁵ 為經一個、兩個或三個F或-OH取代之-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代之N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，且R⁵ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R⁵ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為N。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為CR^2b ，且R^2b 為鹵基或-OH。在一特定實施例中，R^2b 為F、Cl或-OH。在一更特定實施例中，R^2b 為F。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為CR^2b ，且R^2b 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^2b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^2b 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為CR^2b ，且R^2b 為C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^2b 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^2b 為-O-CH₃ 或-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R^2b 為-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為CR^2b ，且R^2b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^2b 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其中之每一者經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R^2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷氧基。在又一特定實施例中，R^2b 為經一或多個獨立選擇之F、Cl、Br、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代的C₁ _- ₄ 烷氧基。在一更特定實施例中，R^2b 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R^2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、Br、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代的C₁ _- ₄ 烷氧基。在另一更特定實施例中，R^2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代的-O-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R^2b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代的-O-CH₂ CH₃ 。在一最特定實施例中，R^2b 為-O-CHF₂ 、-O-CH₂ CH₂ -OH或-O-CH₂ CH₂ -O-CH₂ CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIh中之任一者，其中Y為CR^2b ，R^2b 為-NR^12a R^12b ，且R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在一特定實施例中，R^12a 及R^12b 皆為H。在另一特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^12a 及R^12b 皆為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^12a 及R^12b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一最特定實施例中，R^2b 為-NH-CH₃ 、-NH-CH(CH₃ )₂ 或-NH-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b ，且R^4a 及R^4b 如先前所述。在一特定實施例中，R^4a 為H。在另一特定實施例中，R^4a 為C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^4a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一最特定實施例中，R^4a 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：

其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^4b 如上文所述。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為鹵基、-OH、-CN或C₃ _- ₇ 環烷基。在一特定實施例中，R^1b 為F、Cl、-OH、-CN、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更特定實施例中，R^1b 為F、-OH、-CN、環丙基或環丁基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^1b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為經一或多個獨立選擇之-OH、-CN或C₂ _- ₄ 烯基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^1b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-CN、-CH=CH₂ 、-CH₂ CH=CH₂ 、-C(CH₃ )=CH₂ 或-CH₂ C(CH₃ )=CH₂ 取代。在一更特定實施例中，R^1b 為-CH₂ -OH、-CH₂ -CN或-CH₂ -CH=CH₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基。在一特定實施例中，R^1b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。在一更特定實施例中，R^1b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代。在一特定實施例中，R^1b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁹ 基團取代。在一更特定實施例中，R^1b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基或嗎啉基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁹ 基團取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為鹵基或-OH。在一特定實施例中，R⁹ 為F、Cl或-OH。在一更特定實施例中，R⁹ 為F或-OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個-OH取代。在一更特定實施例中，R⁹ 為-CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 為-NR^10a R^10b ，且各R^10a 及R^10b 如先前所述。在一特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為H。在另一特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為視情況經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為視情況經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個-OH取代。在另一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自視情況經一或多個-OH取代。在一最特定實施例中，R^1b 為-NH-CH(CH₃ )₂ 、-NH-CH₂ CH₂ -OH、-N(CH₂ CH₃ )₂ 或-N(CH₃ )-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為鹵基、-OH、-CN或C₃ _- ₇ 環烷基。在一特定實施例中，R^1c 為F、Cl、-OH、-CN、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更特定實施例中，R^1c 為F、-OH、-CN、環丙基或環丁基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^1c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為經一或多個獨立選擇之-OH、-CN或C₂ _- ₄ 烯基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^1c 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之-OH、-CN、-CH=CH₂ 、-CH₂ CH=CH₂ 、-C(CH₃ )=CH₂ 或-CH₂ C(CH₃ )=CH₂ 取代。在一更特定實施例中，R^1c 為-CH₂ -OH、-CH₂ -CN或-CH₂ -CH=CH₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基。在一特定實施例中，R^1c 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。在一更特定實施例中，R^1c 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代。在一特定實施例中，R^1c 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、2-氮雜螺[3.3]庚基、1,6-二氮雜螺[3.3]庚基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基、1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基或2-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁹ 基團取代。在一更特定實施例中，R^1c 為氮雜環丁基、氧雜環丁基或嗎啉基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁹ 基團取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為鹵基或-OH。在一特定實施例中，R⁹ 為F、Cl或-OH。在一更特定實施例中，R⁹ 為F或-OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-8員單環或螺環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，且R⁹ 為經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R⁹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個-OH取代。在一更特定實施例中，R⁹ 為-CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1c 為-NR^10a R^10b ，且各R^10a 及R^10b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代。在一特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為H。在另一特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為視情況經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為視情況經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個-OH取代。在另一更特定實施例中，R^10a 及R^10b 皆為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自視情況經一或多個-OH取代。在一最特定實施例中，R^1c 為-NH-CH(CH₃ )₂ 、-NH-CH₂ CH₂ -OH、-N(CH₂ CH₃ )₂ 或-N(CH₃ )-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成C₃ _- ₆ 環烷基。在一特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。在一更特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成環丁基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或1,4-二氧雜環己烷基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代。在一特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R¹¹ 基團取代。在一更特定實施例中，R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基或1,4-二氧雜環己烷基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R¹¹ 基團取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代，且R¹¹ 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代，且R¹¹ 為經一或多個獨立選擇之-CN或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R¹¹ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之-CN、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一更特定實施例中，R¹¹ 為-CH₂ -CN或-CH₂ CH₂ -O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代，且R¹¹ 為-C(=O)-C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R¹¹ 為-C(=O)-CH₃ 、-C(=O)-CH₂ CH₃ 、-C(=O)-CH₂ CH₂ CH₃ 、-C(=O)-CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-C(CH₃ )₃ 、-C(=O)-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-CH₂ C(CH₃ )₃ 、-C(=O)-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-C(=O)-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-C(CH₃ )₂ -CH₂ CH₃ 、-C(=O)-CH(CH₃ )C(CH₃ )₃ 或-C(=O)-CH₂ C(CH₃ )₃ 。在一更特定實施例中，R¹¹ 為-C(=O)-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IIId中之任一者，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代，且R¹¹ 為-C(=O)-C₁ _- ₆ 烷氧基。在一特定實施例中，R¹¹ 為-C(=O)-O-CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-O-C(CH₃ )₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-O-CH₂ C(CH₃ )₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-O-C(CH₃ )₂ -CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )C(CH₃ )₃ 或-C(=O)-O-CH₂ C(CH₃ )₃ 。在一更特定實施例中，R¹¹ 為-C(=O)-O-C(CH₃ )₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVi、IVj、IVk、IVl、IVm、IVn、IVo或IVp：

其中R^1a 及R^4b 如上文所述。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-CH₂ CH(CH₃ )₂ 。在一最特定實施例中，R^4b 為-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 或-CH₂ CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代。在另一特定實施例中，R^4b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一更特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R¹³ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為經一個R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一更特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R¹³ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個R¹³ 取代。在一最特定實施例中，R^4b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 或-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個R¹³ 取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R¹³ 為鹵基、-CN、-OH、C₁ _- ₄ 烷氧基、C₃ _- ₇ 環烷基或-S(=O)₂ -C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，各R¹³ 獨立地為F、Cl、-CN、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 、-O-CH(CH₃ )₂ 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-S(=O)₂ -CH₃ 、-S(=O)₂ -CH₂ CH₃ 或-S(=O)₂ -CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，各R¹³ 獨立地為F、-CN、-OH、-O-CH₃ 、環丙基、環丁基或-S(=O)₂ -CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R¹³ 為-NR^19a R^19b ，且各R^19a 及R^19b 如先前所述。在一特定實施例中，R^19a 及R^19b 皆為H。在另一特定實施例中，R^19a 及R^19b 中之一者為H，且另一者為C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^19a 及R^19b 皆為C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^19a 及R^19b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^19a 及R^19b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R¹³ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R¹³ 為氧雜環丁基、四氫呋喃基或嗎啉基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R¹³ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R¹³ 為咪唑基、吡唑基或吡啶基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在一特定實施例中，R¹³ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一特定實施例中，R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在又一特定實施例中，R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在一更特定實施例中，R¹³ 為咪唑基或吡唑基，其各自經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一或多個獨立選擇之-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個-CH₃ 取代。在一更特定實施例中，R¹³ 為咪唑基或吡唑基，其各自經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一個-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在另一更特定實施例中，R¹³ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH₃ 取代。在一最特定實施例中，R¹³ 為

。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為C₃ _- ₇ 環烷基。在一特定實施例中，R^4b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一更特定實施例中，R^4b 為環丙基、環丁基或環戊基。在一最特定實施例中，R^4b 為環丙基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基。在一特定實施例中，R^4b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一或多個獨立選擇之R^14a 取代。在另一特定實施例中，R^4b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之R^14a 取代C₃ _- ₇ 環烷基。在一更特定實施例中，R^4b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R^14a 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為經一個R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基。在一最特定實施例中，R^4b 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一個R^14a 取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基，且R^14a 為鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^14a 為F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^14a 為F、-OH或-O-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R^4b 為

或

。在一最特定實施例中，R^4b 為

。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基，且R^14a 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^14a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^14a 為-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基，且R^14a 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^14a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R^14a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^14a 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^14a 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R^14a 為經一個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在另一更特定實施例中，R^14a 為經一或多個獨立選擇之F或-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在另一更特定實施例中，R^14a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R^14a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH₃ -O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一最特定實施例中，R^14a 為-CH₂ -O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為經一或多個獨立選擇之R^14a 取代之C₃ _- ₇ 環烷基，且R^14a 為-NR^20a R^20b ，且各R^20a 及R^20b 如先前所述。在一特定實施例中，R^20a 及R^20b 皆為H。在另一特定實施例中，R^20a 及R^20b 中之一者為H，且另一者為C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^20a 及R^20b 皆為C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^20a 及R^20b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^20a 及R^20b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R^4b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R^4b 為氧雜環丁基、硫雜環丁基或四氫呋喃基。在一最特定實施例中，R^4b 為氧雜環丁基或四氫呋喃基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R^14b 取代。在一特定實施例中，R^4b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之R^14b 取代。在另一特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一個、兩個或三個獨立選擇之R^14b 取代。在一更特定實施例中，R^4b 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R^14b 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一個R^14b 取代。在一最特定實施例中，R^4b 為經兩個R^14b 取代之硫雜環丁基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，且R^14b 為鹵基、側氧基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^14b 為F、Cl、側氧基、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^14b 為F、側氧基、-OH或-O-CH₃ 。在一最特定實施例中，R^14b 為側氧基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，且R^14b 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^14b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^14b 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，且R^14b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^14b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一特定實施例中，R^14b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^14b 為經一或多個F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^14b 為經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之-CH₃ 。在另一更特定實施例中，R^14b 為經一個鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在另一更特定實施例中，R^14b 為經一或多個獨立選擇之F或-OH取代之C₁ _- ₄ 烷基。在另一更特定實施例中，R^14b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代。在另一更特定實施例中，R^14b 為經一個、兩個或三個獨立選擇之F、Cl、-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一最特定實施例中，R^14b 為-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 或-CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，R^14b 為-NR^20a R^20b ，且各R^20a 及R^20b 如先前所述。在一特定實施例中，R^20a 及R^20b 皆為H。在另一特定實施例中，R^20a 及R^20b 中之一者為H，且另一者為C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^20a 及R^20b 皆為C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^20a 及R^20b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^20a 及R^20b 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一最特定實施例中，R^20a 及R^20b 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I及IIIa-IVp中之任一者，其中Z為-NR^4a R^4b ，R^4a 如先前所述，且R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R^4b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R^4b 為咪唑基、吡唑基、異噁唑基或嘧啶基。在一最特定實施例中，R^4b 為異噁唑基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在一特定實施例中，R^4b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在又一特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在一更特定實施例中，R^4b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH₃ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在一更特定實施例中，R^4b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自經一個C₁ _- ₄ 烷基取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自經一或多個-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一或多個-CH₃ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一個-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在另一更特定實施例中，R^4b 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一個-CH₃ 取代。在一最特定實施例中，R^4b 為咪唑基、吡唑基或嘧啶基，其各自經一個-CH₃ 取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Z為-NR^4a R^4b 且R^4a 如先前所述，或式IIIa-IVp中之任一者，其中R^4b 為環丙基或2-氟環丙基。在一特定實施例中，Z為-NR^4a R^4b ，R^4a 為H，且R^4b 為環丙基或(1R,2S)-2-氟環丙基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為H。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為鹵基、-OH、-CN或-S(=O)₂ -C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R^1a 為F、Cl、Br、-OH、-CN、-S(=O)₂ -CH₃ 、-S(=O)₂ -CH₂ CH₃ 或-S(=O)₂ -CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^1a 為F、Cl、-OH、-CN或-S(=O)₂ -CH₃ 。在一最特定實施例中，R^1a 為-CN。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^1a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^1a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基。在一特定實施例中，R^1a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )₂ 、-C(CH₃ )₃ 、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁶ 取代。在一更特定實施例中，R^1a 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ CH₃ 或-CH₂ CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之R⁶ 取代。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R⁶ 為鹵基。在一特定實施例中，R⁶ 為F或Cl。在一更特定實施例中，R^1a 為-CHF₂ 或-CF₃ 。在一最特定實施例中，R^1a 為-CF₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，R⁶ 為-O-R¹⁶ ，且R¹⁶ 如先前所述。在一特定實施例中，R¹⁶ 為H或-S(=O)₂ -C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R¹⁶ 為H、-S(=O)₂ -CH₃ 、-S(=O)₂ -CH₂ CH₃ 或-S(=O)₂ -CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R¹⁶ 為H或-S(=O)₂ -CH₃ 。在一最特定實施例中，R^1a 為-CH₂ -OH或-CH₂ _- O-S(=O)₂ -CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，R⁶ 為-O-R¹⁶ ，且R¹⁶ 為C₁ _- ₄ 烷基。在一特定實施例中，R¹⁶ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R¹⁶ 為-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，R⁶ 為-O-R¹⁶ ，且R¹⁶ 為經一或多個-C(=O)-NR^21a R^21b 取代之C₁ _- ₄ 烷基，或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，且R^21a 及R^21b 如先前所述。在一特定實施例中，R¹⁶ 為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-C(=O)-NH₂ 、-C(=O)-NH-CH₃ 、-C(=O)-NH-CH₂ CH₃ 、-C(=O)-NH-CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-N(CH₃ )₂ 、-C(=O)-N(CH₂ CH₃ )₂ 、-C(=O)-N(CH(CH₃ )₂ )₂ 、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基取代。在一更特定實施例中，R¹⁶ 為經一個-C(=O)-NH-CH₃ 、-C(=O)-N(CH₃ )₂ 或氧雜環丁基取代之-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，R⁶ 為-O-R¹⁶ ，且R¹⁶ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R¹⁶ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R¹⁶ 為氧雜環丁基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，R⁶ 為-NR^17a R^17b ，且R^17a 及R^17b 如先前所述。在一特定實施例中，R^17a 及R^17b 皆為H。在另一特定實施例中，R^17a 及R^17b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^17a 及R^17b 皆為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^17a 及R^17b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^17a 及R^17b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一最特定實施例中，R⁶ 為-NH₂ 、-NH-CH(CH₃ )₂ 或-N(CH₃ )-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R⁶ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R⁶ 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R⁶ 為咪唑基、吡唑基或1,2,4-三唑基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R⁶ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R⁶ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R⁶ 為吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代之C₁ _- ₆ 烷基，且R⁶ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個獨立選擇之鹵基取代。在一特定實施例中，R⁶ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基，其各自經一個、兩個或三個F或Cl取代。在一更特定實施例中，R⁶ 為經一個、兩個或三個F取代之氮雜環丁基。在一最特定實施例中，R⁶ 為

。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為C₁ _- ₄ 烷氧基。在一特定實施例中，R^1a 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在一更特定實施例中，R^1a 為-O-CH₃ 或-O-CH₂ CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為經一或多個-OH取代之C₁ _- ₄ 烷氧基，或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R^1a 為-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-OH、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基取代。在一更特定實施例中，R^1a 為經一個-OH或嗎啉基取代之-O-CH₂ CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為-C(=O)-R⁷ ，且R⁷ 如先前所述。在一特定實施例中，R⁷ 為-OH、C₁ _- ₄ 烷基或C₁ _- ₄ 烷氧基。在一更特定實施例中，R⁷ 為-OH、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 、-CH(CH₃ )₂ 、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R⁷ 為-OH、-CH₃ 或-O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為-C(=O)-R⁷ ，R⁷ 為-NR^18a R^18b ，且R^18a 及R^18b 如先前所述。在一特定實施例中，R^18a 及R^18b 皆為H。在另一特定實施例中，R^18a 及R^18b 中之一者為H，且另一者為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^18a 及R^18b 皆為視情況經一個-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代之C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^18a 及R^18b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^17a 及R^17b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個-OH、-O-CH₃ 、-O-CH₂ CH₃ 或-O-CH(CH₃ )₂ 取代。在一最特定實施例中，R⁷ 為-NH₂ 、-NH-CH₃ 、-NH-CH₂ CH₃ 、-N(CH₂ CH₃ )₂ 、-NH-CH₂ CH₂ -OH或-NH-CH₂ CH₂ -O-CH₃ 。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為-C(=O)-R⁷ ，且R⁷ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R⁷ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R⁷ 為嗎啉基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為-C(=O)-R⁷ ，且R⁷ 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基經一或多個-OH取代。在一特定實施例中，R⁷ 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基，其各自經一個、兩個或三個-OH取代。在一更特定實施例中，R⁷ 為經一個-OH取代之氮雜環丁基。在一最特定實施例中，R⁷ 為

。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為-NR^8a R^8b ，且各R^8a 及R^8b 如先前所述。在一特定實施例中，R^8a 及R^8b 皆為H。在另一特定實施例中，R^8a 及R^8b 中之一者為H，且另一者為視情況經一或多個鹵基、-CN或-OH取代之-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基或C₁ _- ₄ 烷基。在又一特定實施例中，R^8a 及R^8b 皆為視情況經一或多個鹵基、-CN或-OH取代之-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基或C₁ _- ₄ 烷基。在一更特定實施例中，R^8a 及R^8b 中之一者為H，且另一者為-C(=O)-O-CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH(CH₃ )₂ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₂ CH₃ 、-C(=O)-O-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ 、-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 。在另一更特定實施例中，R^8a 及R^8b 中之一者為H，且另一者為-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ ，其各自經一個、兩個或三個F、Cl、-CN或-OH取代。在一最特定實施例中，R⁷ 為-NH₂ 、-NH-C(=O)-O-CH₃ 、-NH-C(=O)-O-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ 、-NH-CH₂ CHF₂ 、-NH-CH₂ CN或-NH-CH₂ CH₂ -OH。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基。在一特定實施例中，R^1a 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基。在一更特定實施例中，R^1a 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜芳基，該雜芳基經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代。在一特定實施例中，R^1a 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，其各自經一個、兩個或三個獨立選擇之-CH₃ 、-CH₂ CH₃ 或-CH(CH₃ )₂ 取代。在一更特定實施例中，R^1a 為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，其各自經一個-CH₃ 取代。在一最特定實施例中，R^1a 為

。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I-IVp中之任一者，其中R^1a 為包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基。在一特定實施例中，R^1a 為氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基或哌嗪基。在一更特定實施例中，R^1a 為氧雜環丁基、四氫哌喃基或嗎啉基。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自： 2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， 2,6-二甲氧基-4-[5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[5-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-(5-四氫哌喃-4-基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-3-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 3-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， 2,6-二甲氧基-4-[5-(3-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[5-[1-(氰基甲基)-3-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基環丁基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基環丁基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[5-(1-氰基乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2-[3-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3,5-二甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-(8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， 2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2-[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， N-(氰基甲基)-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-烯丙基-1-氰基-丁-3-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2,6-二甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(3-羥丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基環戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-胺基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 4-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-[3-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-異丁基-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1,1-二氧雜硫雜環丁-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-[4-(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-異丙基-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-異丙基環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-四氫呋喃-3-基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基-2-羥基-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-乙炔基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丁基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-[1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸第三丁酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氫哌喃-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲醯胺， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)苯甲醯胺， 2-[3-[4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[2-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， 4-[7-(1-胺基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(4-氰基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-(7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氫哌喃-4-基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， 1-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]環丙烷甲酸甲酯， 1-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]環丙烷甲酸， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(羥甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(4-氰基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-乙醯基-3-氰基-氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-羥基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 5-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-甲氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 5-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸甲酯， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-氟-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-四氫哌喃-4-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1,2-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-(1-環丙基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-(N-嗎啉基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(嗎啉-4-羰基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-[1-(二乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(N-嗎啉基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(2-羥乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-[1-(二乙胺基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(異丙胺基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(異丙胺基)甲基]環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-吡咯啶-1-基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-[1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(2S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯， 4-(7-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-(N-嗎啉基)-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-吡咯啶-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(6-氟-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-甲氧基-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， 4-(7-環丁基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(4-羥基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-2-(N-嗎啉基)-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(2-氰基-1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-氰基-2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙酸甲酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-1-甲基-2-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-嗎啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-吡咯啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺， N-環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-羥基-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-甲基嗎啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-異丙基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-[環丁基(羥基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1,3-三甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(氮雜環丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(1-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-氟氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-2-[2-羥乙基(甲基)胺基]-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基嗎啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基嗎啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(3-氯氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-1,4-二氧雜環己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(N-嗎啉基)氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(3-羥基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(3-氟氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-1-(N-嗎啉基)-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(氧雜環丁-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[7-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基-1-甲磺醯基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-(乙胺基)-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，及 4-[6-(1-氰基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-[2-(甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-胺甲醯基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺， 4-[6-(1-胺基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺， 4-[6-(1-胺基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基甲氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸丁酯， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(1-羥基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， [2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基-丙基]甲磺酸酯， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-[1-(2-羥乙基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-(N-嗎啉基)-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-[1-(氰基甲基胺基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， 4-[6-[1-(2,2-二氟乙胺基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺， N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]環丁基]胺基甲酸甲酯， 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(甲基胺甲醯基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺，及 2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(嗎啉-4-羰基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自： 4-[6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺，及 4-[6-[2-(二乙胺基)-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物為4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物不為4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物為4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物不為4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。

在一個實施例中，本發明化合物不為同位素變體。

在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物係以游離鹼形式存在。

在一個態樣中，根據本文所述之實施例中之任一者之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，根據本文所述之實施例中之任一者之本發明化合物為該化合物之溶劑合物。

在一個態樣中，根據本文所描述實施例中之任一者之本發明化合物為化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。

雖然已在上文大體上單獨列出針對各實施例所指定之基團，但本發明化合物包括上述化學式以及本文所呈現之其他化學式中之若干實施例或各實施例係選自針對各變數分別指定之一或多個特定成員或基團之化合物。因此，本發明意欲包括此類實施例之所有組合在其範疇內。

然已在上文大體上單獨列出針對各實施例所指定之基團，但本發明化合物可為其中一或多個變量(例如R基團)選自根據以上列出之式中之任一者之一或多個實施例的化合物。因此，本發明意欲在其範疇內包括來自所揭示實施例中之任一者之變數的所有組合。

可替代地，本發明亦涵蓋自基團或實施例或其組合排除指定變數中之一或多者。

在某些態樣中，本發明提供根據上述化學式之化合物之前藥及衍生物。前藥為本發明化合物之衍生物，其具有代謝可裂解基團且藉由溶劑分解或在生理條件下變成活體內具有醫藥活性之本發明化合物。此類實例包括但不限於膽鹼酯衍生物及其類似物、N -烷基嗎啉酯及其類似物。

本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式皆具有活性，但酸敏感形式通常提供在哺乳動物生物體體內之溶解度、組織相容性或延遲釋放之優勢(Bundgaard 1985)。前藥包括熟習此項技術者熟知之酸衍生物，諸如藉由母酸與適合醇反應製備之酯，或藉由母酸化合物與經取代或未經取代之胺反應製備之醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自側接於本發明化合物上之酸性基團之簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳前藥。在一些情況下，需要製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本發明化合物之C₁ 至C₈ 烷基、C₂ -C₈ 烯基、芳基、C₇ -C₁₂ 經取代芳基及C₇ -C₁₂ 芳基烷基酯尤其適用。醫藥組合物

當用作醫藥時，本發明之化合物通常以醫藥組合物形式投與。此類組合物可以醫藥領域中熟知之方式製備且包含根據式I之本發明之至少一種活性化合物。通常，本發明化合物係以醫藥學上有效量投與。實際上投與之本發明化合物之量將通常由醫師根據相關情況，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際本發明化合物、個別患者之年齡、體重及反應及患者症狀之嚴重性及其類似情況來判定。

本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括經口、經直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。視預期傳遞途徑而定，本發明化合物較佳調配為可注射或口服組合物，或均用於經皮投與之油膏、洗劑或皮膚貼。

用於經口投與之組合物可採取散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而，組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語『單位劑型』係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算以產生所要治療效果的預定量之活性物質，其與適合的醫藥賦形劑、媒劑或載劑結合。典型單位劑型包括液體組合物之預填充預量測之安瓿或注射器或固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在此類組合物中，根據式I之本發明化合物一般為次要組分(約0.1至約50重量%或較佳約1至約40重量%)，其餘為各種媒劑或載劑以及有助於形成所要劑型之加工助劑。

適於經口投與之液體形成可包括適合水性或非水性媒劑與緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括(例如)以下成分或具有類似性質之本發明化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷或橙味調味劑。

可注射組合物通常基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水或此項技術中已知的其他可注射載劑。如前所述，此類組合物中之根據式I之本發明活性化合物通常為次要組分，通常為約0.05至10重量%，其餘為可注射載劑及其類似物。

經皮組合物通常調配為含有活性成分之局部軟膏或乳膏，該(等)活性成分的量一般在約0.01至約20重量%，較佳約0.1至約20重量%，較佳約0.1至約10重量%，且更佳約0.5至約15%重量範圍內。當調配為軟膏時，活性成分通常將與石蠟或水可混溶性軟膏基劑組合。或者，活性成分可藉由例如水包油乳膏基劑以乳膏形式調配。此類經皮調配物為此項技術中所熟知且一般包括額外成分以提高活性成分或調配物之真皮滲透或穩定性。所有該等已知經皮調配物及成分皆包括在本發明之範疇內。

本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投與可使用儲集層型或多孔膜型或固體基質類貼片來實現。

上文所述之用於可經口投與、可注射或可表面投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania之第8部分中，其以引用的方式併入本文中。

本發明化合物亦可以持續釋放形式投與或自持續釋放藥物傳遞系統投與。代表性持續釋放材料之描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences。(Remington 1985)

以下調配實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於以下醫藥組合物。調配物1-錠劑

根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比摻合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中形成為240-270 mg錠劑(每粒錠劑80-90 mg式I之本發明活性化合物)。調配物2-膠囊

根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與澱粉稀釋劑以約1:1重量比摻合。可將混合物填充至250 mg膠囊(每粒膠囊125 mg 式I之本發明活性化合物)。調配物3-液體

根據式I之本發明化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及三仙膠(4 mg)摻合，且所得混合物可經摻混，通過10號網目美國篩，且接著與先前製得的微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11:89，50 mg)於水中之溶液混合。苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。隨後可在攪拌下添加足夠水。隨後可添加更多足夠水以產生5 mL之總體積。調配物4-錠劑

根據式I之本發明化合物可以乾燥粉末形式與無水明膠黏合劑以約1:2重量比摻合。可添加少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。混合物可在製錠機中成形為450至900 mg錠劑(150-300 mg根據式I之本發明活性化合物)。調配物5-注射劑

根據式I之本發明化合物可溶解或懸浮於緩衝無菌鹽水可注射水性介質中，達到約5 mg/mL之濃度。調配物6-局部

硬脂醇(250 g)及白石蠟脂(250 g)可在約75℃下熔融，隨後可添加根據式I之本發明化合物(50 g)、對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶解於水(約370 g)中之混合物，且可攪拌所得混合物直至其凝結。治療方法

在一個實施例中，本發明提供本發明之化合物或包含本發明之化合物的醫藥組合物，其用於藥品中。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療發炎性疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患發炎疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為發炎性疾病治療劑。特定言之，術語發炎性疾病係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性氣管疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。更特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及發炎性腸病(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體發炎性疾病。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療自體發炎性疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自體發炎性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病狀。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為自體發炎性疾病治療劑。特定言之，術語自體發炎性疾病係指隱熱蛋白相關週期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及腫瘤壞死因子受體相關週期性症候群(TRAPS)、貝切特氏病、全身性發病之幼年特發性關節炎(SJIA)或斯蒂爾病。更特定言之，該術語係指CAPS、FMF、TRAPS及斯蒂爾病。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療自體免疫疾病。特定言之，術語自體免疫疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療自體免疫疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語自體免疫疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患自體免疫疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。特定言之，術語自體免疫疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為自體免疫疾病治療劑。特定言之，術語自體免疫疾病係指COPD、哮喘、支氣管炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚性紅斑狼瘡(CLE)、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、薛格連氏症候群、多發性硬化症、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病、異位性皮炎、甲狀腺炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、發炎性腸病(例如克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌肉萎縮性側索硬化。更特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療增生性疾病。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療增生性疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患增生性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物用於治療或預防該病狀。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為增生性疾病治療劑。特定言之，術語增生性疾病係指癌症、骨髓增生病、白血病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。更特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療纖維化疾病。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療纖維化疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患纖維化疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為纖維化疾病治療劑。詳言之，術語纖維化疾病係指特發性肺部纖維化(IPF)、杜普宜特朗氏病、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎纖維化及皮膚纖維化。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療移植排斥反應。特定言之，術語移植排斥反應係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療移植排斥反應之藥劑中的用途。特定言之，術語移植排斥反應係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。

在額外的治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患移植排斥反應之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或一或多種醫藥組合物以治療或防治該病況。特定言之，術語移植排斥反應係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為移植排斥反應治療劑。特定言之，術語移植排斥反應係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、心肺聯合、腎臟、肝臟、腸、胰臟、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或移植物抗宿主疾病。更特定言之，該術語係指移植物抗宿主疾病。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及軟骨轉換障礙之疾病。特定言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療涉及軟骨轉換障礙之疾病的藥劑中之用途。特定言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及軟骨轉換障礙之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。特定言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為涉及軟骨轉換障礙之疾病治療劑。特定言之，術語涉及軟骨轉換障礙之疾病係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射性交感神經失養症、痛性失養症、泰齊氏症候群或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、地方性形式之關節炎(如地方性變形性骨關節炎、毛瑟來尼病及漢迪勾度病)；由肌肉纖維疼痛引起之退化症、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。更特定言之，該術語係指骨關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療先天性軟骨畸形。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療先天性軟骨畸形的藥劑中之用途。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患先天性軟骨畸形之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為先天性軟骨畸形治療劑。特定言之，術語先天性軟骨畸形係指遺傳性軟骨溶解、軟骨發育不全及假性軟骨發育不全、小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。更特定言之，該術語係指小耳畸形、無耳畸形、幹骺端軟骨發育不全。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療涉及骨骼轉換障礙之疾病。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療涉及骨骼轉換障礙之疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患涉及骨骼轉換障礙之疾病的哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為涉及骨骼轉換障礙之疾病治療劑。詳言之，術語涉及骨骼轉換障礙之疾病係指骨質疏鬆、骨質減少、激素缺乏、激素過量、佩吉特氏病、骨關節炎、腎性骨病、成骨不全症及低磷酸酶症。更特定言之，該術語係指骨質疏鬆。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，用於預防及/或治療與IL-6分泌過多相關之疾病。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療與IL-6分泌過多相關之疾病的藥劑中之用途。詳言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患與IL-6分泌過多相關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。特定言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為與IL-6分泌過多相關之疾病治療劑。特定言之，術語與IL-6分泌過多相關之疾病係指卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡波西氏肉瘤及/或腎小球膜增生性腎小球腎炎。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病的哺乳動物之方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病治療劑。詳言之，術語與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病係指全身性及皮膚性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。更特定言之，該術語係指薛格連氏症候群、牛皮癬、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、第21對染色體三體症、潰瘍性結腸炎及/或克羅恩氏病。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療呼吸道疾病。特定言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療呼吸道疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患呼吸道疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物或本文所描述之醫藥組合物中之一或多者以供治療或預防該病況。特定言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為呼吸道疾病治療劑。特定言之，術語呼吸道疾病係指哮喘、成人呼吸窘迫症候群、等二氧化碳過度換氣、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺高血壓、肺間質纖維化、囊性纖維化或低氧症。更特定言之，該術語係指肺高血壓或肺間質纖維化。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患內分泌及/或代謝疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為內分泌及/或代謝疾病治療劑。詳言之，術語內分泌及/或代謝疾病係指甲狀腺功能低下、先天性腎上腺增生症、副甲狀腺疾病、糖尿病、腎上腺疾病(庫欣氏症候群及愛迪生氏病)及卵巢功能障礙(多囊性卵巢症候群)、囊性纖維化、苯酮尿症(PKU)、糖尿病、高脂質血症、痛風及佝僂病。更特定言之，該術語係指肥胖及/或II型糖尿病。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，以用於預防及/或治療心血管病。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化或巨大細胞動脈炎。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療心血管疾病之藥劑中的用途。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化或巨大細胞動脈炎。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患心血管病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化或巨大細胞動脈炎。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為心血管疾病治療劑。詳言之，術語心血管疾病係指心律不整(心房或心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心節律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎、中風；肢體、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟、腎臟或其他器官或組織局部缺血後之再灌注損傷；內毒素、手術或創傷性休克；高血壓、心臟瓣膜病、心臟衰竭、異常血壓；血管收縮(包括與偏頭痛相關之血管收縮)；血管異常、發炎或限於單個器官或組織之功能不全。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化或巨大細胞動脈炎。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療皮膚病。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群、白斑病或蕁麻疹。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療皮膚病之藥劑中的用途。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群、白斑病或蕁麻疹。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患皮膚病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群、白斑病或蕁麻疹。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為皮膚病治療劑。特定言之，術語皮膚病係指異位性皮炎、大皰性病症、膠原病、牛皮癬、牛皮癬性病灶、皮炎、接觸性皮炎、濕疹、白斑病、瘙癢、硬皮病、傷口癒合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、紅斑痤瘡、薛格連-拉索症候群或蕁麻疹。更特定言之，該術語係指異位性皮炎、硬皮病、薛格連-拉索症候群、白斑病或蕁麻疹。

在一個實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。

在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物在製造用於預防及/或治療異常血管生成相關疾病之藥劑中的用途。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。

在額外治療方法態樣中，本發明提供預防及/或治療罹患異常血管生成相關疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效量之本文所述之本發明化合物或醫藥組合物中之一或多者以治療或預防該病況。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。

在一個實施例中，本發明提供包含本發明化合物及另一治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，另一治療劑為異常血管生成相關疾病治療劑。特定言之，術語異常血管生成相關疾病係指動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、發炎、類風濕性關節炎、濕性黃斑變性、脈絡膜新生血管、視網膜新生血管及糖尿病性視網膜病變。更特定言之，該術語係指動脈粥樣硬化、高血壓或糖尿病性視網膜病變。

注射劑量含量在約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h範圍內，所有均持續約1 h至約120 h且尤其為24 h至96 h。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或更多之預載藥團以達成充分穩定狀態含量。對於40 kg至80 kg人類患者，最大總劑量預期不超過約1公克/天。

對於長期病狀(諸如退化性病狀)之預防及/或治療，治療方案通常延伸歷經多月或多年，因此經口給藥就患者便利性及耐受性而言較佳。就經口給藥而言，每天一至四次(1-4)規律給藥，尤其每天一至三次(1-3)規律給藥，通常每天一至兩次(1-2)規律給藥，且最通常每天一次(1)規律給藥為代表性方案。或者對於作用持續時間較長的藥物，就經口給藥而言，每隔一週一次、每週一次及一天一次為代表性方案。特定言之，給藥方案可為每1至14天，更特定言之1至10天，甚至更特定言之1至7天，且最特定言之1至3天。

使用此等給藥模式，各劑量提供約1至約1000 mg本發明化合物，其中特定劑量各提供約10至約500 mg且尤其約30至約250 mg。

通常選擇經皮給藥以提供與使用注射給藥所達成的血液含量相比類似或較低的血液含量。

當用於預防病狀發作時，應通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，以上文所述之劑量向在罹患該病狀之風險下的患者投與本發明之化合物。處於罹患特定病況之風險下的患者通常包括具有該病況之家族病史之彼等患者，或已藉由遺傳測試或篩檢經鑑別為尤其易於罹患該病況之彼等患者。

本發明化合物可作為單獨活性劑投與或可與其他治療劑(包括證實相同或類似治療活性及經測定該組合投與安全且有效之本發明之其他化合物)組合投與。在一特定實施例中，共投與兩種(或兩種以上)藥劑允許顯著降低各待使用藥劑之劑量，由此減輕所見副作用。

在一個實施例中，本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物作為藥劑投與。在一特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成分。

在一個實施例中，本發明化合物與用於治療及/或預防涉及發炎之疾病的另一種治療劑共投與，特定藥劑包括但不限於免疫調節劑(例如硫唑嘌呤(azathioprine))、皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A (cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3) (OKT3，例如Orthocolone^® )、ATG、阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。

在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)之另一治療劑共投與，特定藥劑包括(但不限於)鎮痛劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇、合成DMARDS (例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯奎、羥基氯奎、硫唑嘌呤(azathioprine)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)及環孢素)及生物DMARDS (例如(但不限於)英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿達木單抗(adalimumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿巴西普(abatacept))。

在一個實施例中，本發明化合物與用於治療及/或預防增生性病症之另一治療劑共投與，特定藥劑包括但不限於：甲胺喋呤、甲醯四氫葉酸、阿德力黴素(adriamycin)、潑尼松(prednisone)、博萊黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、長春新鹼、長春鹼、長春瑞賓(vinorelbine)、小紅莓(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如Herceptin^® )、卡培他濱(capecitabine)、鹽酸雷諾昔酚、EGFR抑制劑(例如lressa^® 、Tarceva^® 、Erbitux^® )、VEGF抑制劑(例如Avastin^® )、蛋白酶體抑制劑(例如Velcade^® )、Glivec^® 及Hsp90抑制劑(例如17-AAG)。另外，根據式I之本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括但不限於放射線療法或手術。在一特定實施例中，增生性病症選自癌症、骨髓增生性疾病或白血病。

在一個實施例中，本發明化合物與用於治療及/或預防自體免疫疾病之另一種治療劑共投與，特定藥劑包括但不限於：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(環磷醯胺)、亞硝基脲、本發明之鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如放線菌素D蒽環黴素、絲裂黴素C、博萊黴素及光神黴素(mithramycin))、抗體(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3 (OTK3)單株抗體、Atgam^® 及Thymoglobuline^® )、環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin) (西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如英利昔單抗、依那西普或阿達木單抗)、黴酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(fingolimod)及多球殼菌素(myriocin)。

在一個實施例中，本發明化合物與用於治療及/或預防移植排斥反應之另一治療劑共投與，特定藥劑包括但不限於：鈣調神經磷酸酶抑制劑(例如環孢素或他克莫司(tacrolimus)(FK506))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus))、抗增生劑(例如硫唑嘌呤、黴酚酸)、皮質類固醇(例如潑尼龍、氫皮質酮)、抗體(例如單株抗IL-2Rα受體抗體、巴利昔單抗(basiliximab)、達利珠單抗(daclizumab))、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。

在一個實施例中，本發明化合物與另一種治療劑共投與以治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD，特定藥劑包括但不限於：β2-腎上腺素受體促效劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)、長效β2-促效劑(例如沙美特羅(salmeterol)、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及持續釋放口服沙丁胺醇)、吸入類固醇及長效支氣管擴張劑之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙美特羅、布地奈德(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)及齊留通(zileuton))、介體釋放抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如西替利嗪(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、菲索芬那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑林(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。

另外，本發明化合物可與哮喘及/或COPD之緊急療法組合投與，此類療法包括氧氣或氦氧混合氣投與、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨(ipratropium))組合)、全身性類固醇(經口或靜脈內，例如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、地塞米松或氫皮質酮)、靜脈內沙丁胺醇、非特異性β促效劑、注射或吸入劑(例如，腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼、胺茶鹼、苄胺茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張效果之吸入麻醉劑(例如，異氟醚(isoflurane)、氟烷(halothane)、安氟醚(enflurane))、氯胺酮(ketamine)及靜脈內硫酸鎂。

在一個實施例中，本發明之化合物與用於治療及/或預防發炎性腸病(IBD)之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如潑尼松、布地奈德)；緩解疾病之合成免疫調節劑(例如甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及緩解疾病之生物免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。

在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共投與以用於治療及/或預防SLE，特定藥劑包括(但不限於)：人類單株抗體(貝利單抗(belimumab) (Benlysta))；緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如氯奎寧(plaquenil)、羥基氯奎)、免疫抑制劑(例如甲胺喋呤及硫唑嘌呤)、環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制性藥物及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥、鴉片劑(例如右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)及可待醇(co-codamol))、類鴉片(例如氫可酮(hydrocodone)、氧可酮(oxycodone)、美施康定(MS Contin)或美沙酮(methadone))及芬太尼多瑞吉(fentanyl duragesic)經皮貼片。

在一個實施例中，本發明化合物係與用於治療及/或預防牛皮癬之另一治療劑共同投與，特定藥劑包括(但不限於)：局部治療劑，諸如浴溶液、保濕劑、含有柏油之藥用乳膏及軟膏、地蒽酚(dithranol) (蒽三酚(anthralin))；皮質類固醇，如去羥米松(desoximetasone) (Topicort™)、氟西奈德(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如鈣泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥堅果油(argan oil)及類視黃素(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身性治療劑，諸如甲胺喋呤、環孢黴素、類視黃素、硫鳥嘌呤、羥基脲、柳氮磺胺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯；或生物製劑，諸如Amevive^® 、Enbrel^® 、Humira^® 、Remicade^® 、Raptiva^® 及優西努單抗(ustekinumab) (IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明之化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)光療法或光化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光療法(PUVA))。

在一個實施例中，本發明化合物與另一治療劑共同投與用於治療及/或預防過敏性反應，特定藥劑包括(但不限於)：抗組織胺(例如西替利嗪、苯海拉明(diphenhydramine)、菲索芬那定、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮質激素(例如潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、地塞米松)、腎上腺素、茶鹼或抗白三烯劑(例如孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼激導性劑及解充血劑。

如熟習此項技術者將顯而易見，共投與包括作為同一治療方案之部分向患者遞送兩種或兩種以上治療劑之任何方式。儘管兩種或更多種藥劑可在單個調配物中同時投與(亦即作為單個醫藥組合物)，此並非必需的。藥劑可在不同調配物中且在不同時間投與。化學合成程序綜述

本發明化合物可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始物質備。應瞭解，除非另行說明，否則當給定典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。

此外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所需反應。特定官能基之適合保護基以及保護及脫除保護基之適合條件的選擇在此項技術中熟知(Wuts及Greene 2006)。

關於製備如上文所定義之本發明化合物及比較實例詳細呈現以下方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者已知或市售起始物質及試劑來製備。

除非另外陳述，否則所有試劑均為商品級且未經進一步純化即按原樣使用。在惰性氛圍下進行之反應使用市售無水溶劑。除非另外規定，否則所有其他情形中均使用試劑級溶劑。在矽膠60 (35至70 µm)上或使用Biotage^® SNAP KP-NH、Biotage^® SNAP Ultra或Interchim^® PuriFlash^® Si HC急驟層析濾筒進行管柱層析。使用經預塗矽膠F-254板(0.25 mm厚)進行薄層層析。使用Biotage^® ISOLUTE^® 相分離器(例如目錄號120-1907-E)進行水相分離。在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400 MHz)或Bruker Advance 300 NMR光譜儀(300 MHz)上記錄¹ H NMR光譜。¹ H NMR光譜之化學位移(δ)係以相對於作為內部參考之四甲基矽烷(δ0.00)或適當殘餘溶劑峰，亦即CHCl₃ (δ7.27)的百萬分率(ppm)來報導。多重性以單峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)及寬峰(br)形式給出。在耦接至UV PDA偵測器及Waters SQD或SQD2質譜儀之Waters Acquity H-Class UPLC系統上獲得電噴霧MS質譜。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm，2.1 mm ID×30/50 mm L；Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1 mm ID×50/100 mm L；Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1.7 μm，2.1 mm ID×100 mm L；Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8 μm，2.1 mm ID×100 mm L。方法使用ACN/H₂ O梯度，其在兩個移動相中含0.1%甲酸、在兩個移動相中含0.05% NH₃ 或在H₂ O中含10 mM NH₄ HCO₃ (用氨調節至pH 10)。在Waters AutoPurification系統上藉由UV及MS偵測使用Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30 mm ID×100/150 mm L管柱及在兩個移動相中含0.1%甲酸、在兩個移動相中含0.1%二乙胺、在H₂ O中含0.1%甲酸或在H₂ O中含10 mM NH₄ HCO₃ 之ACN/H₂ O梯度(用氨調節至pH 10)進行製備型HPLC。使用Biotage^® 引發器進行微波加熱。表 I 實驗部分所用之縮寫清單：

縮寫	定義
ACN	乙腈
AcOH	乙酸
ANOVA	變異數分析
aq.	水溶液
ATP	5´-三磷酸腺苷
b.i.d.	每日兩次(一天兩次)
Boc	第三丁氧羰基
B₂ pin₂	4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦
br s	寬單峰
calcd	計算值
d	二重峰
DAST	二乙胺基三氟化硫
DCM	二氯甲烷
dd	雙-二重峰
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA	N ,N -二異丙基乙胺
DMAC	二甲基乙醯胺
DMF	N ,N -二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
dppf	1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
dppp	1,3-雙(二苯基膦基)丙烷
dtbpy	4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基
Et₃ N	三乙胺
Et₂ O	二乙醚
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
eq.	當量
h	小時
HATU	1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽 (CAS號148893-10-1)
HPLC	高效液相層析
i.n.	鼻內
i.p.	腹膜內
i -PrOH	異丙醇
[Ir(OCH₃ )(COD)]₂	(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體 (CAS號12148-71-9)
(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆	4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽 (CAS號870987-63-6)
i.v.	靜脈內
KHMDS	六甲基二矽氮烷鉀
KOAc	乙酸鉀
LCMS	液相層析質譜法
LDA	二異丙胺基鋰
LiHMDS	六甲基二矽氮烷鋰
m	多重峰
MeOH	甲醇
MeONa	甲醇鈉
mg	毫克
min	分鐘
mL	毫升
mmol	毫莫耳
MorDalphos	二(1-金剛烷基)-2-(N-嗎啉基)苯膦 (CAS號1237588-12-3)
MS	質譜
MTBE	甲基第三丁基醚
MW	分子量
MW (calcd)	計算分子量
MW (obsd)	觀測分子量
NA	不可用
NaBH₃ CN	氰基硼氫化鈉
n -BuOH	丁-1-醇
NiCl₂ .乙二醇二甲醚	氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物 (CAS號29046-78-4)
NMP	N -甲基-2-吡咯啶酮
obsd	觀測值
Pd(dppf)Cl₂ ·DCM	1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷之複合物 (CAS號95464-05-4)
Pd(PPh₃ )₄	肆(三苯基膦)鈀(0)
PIFA	[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯 (CAS號2712-78-9)
p.o.	經口
ppm	百萬分率
q	四重峰
q.d.	每天一次(一天一次)
RT	室溫
s	單重峰
sat.	飽和
sc	皮下
SEM	平均值之標準誤差
SM	起始物質
t	三重峰
t -BuOK	第三丁醇鉀
td	三-二重峰
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
tt	三-三重峰

合成製備本發明化合物實例1.通用合成方法 1.1. 合成方法概述

一般方法 A ： 鹵化雜芳基化合物之官能化 方法A1：烷基化方法A2：鈀催化之去羧偶合方法A3：根岸偶合(Negishi coupling) 方法A4：鎳偶合方法A5：酮衍生物加成方法A6：光化學反應方法A7：藉由金屬化作用使鹵化吡啶官能化方法A8：藉由鈴木偶合(Suzuki coupling)/降解使鹵化雜芳基化合物官能化通用方法 B ： 雜芳化合物之碘化 通用方法 C ： 雜芳化合物之鈴木偶合 通用方法 D ： 自酯合成醯胺 方法D1：第三丁酯水解，接著肽偶合方法D2：甲酯皂化，接著肽偶合通用方法 E ： 雜芳化合物之 C - H 活化 通用方法 F ： 二取代或三取代苯胺對鹵代硝基苯基或吡啶衍生物之 S_N Ar 方法F1：二取代胺基苯甲酸酯藉由LiHMDS對鹵代硝基苯基衍生物之S_N Ar 方法F2：二取代胺基苯甲醯胺或苯甲酸酯藉由NaH對鹵代硝基苯基衍生物之S_N Ar通用方法 G ： 硝基還原 方法G1：藉由SnCl₂ 、2H₂ O/SnCl₂ 之硝基還原方法G2：藉由Zn/AcOH之硝基還原通用方法 H ： 環化為苯并咪唑 通用方法 I ： O - 烷基化 / N - 烷基化 方法I1：O-烷基化方法I2：N-烷基化通用方法 J ： N - 醯化 通用方法 K ： 還原胺化 方法K1：藉由還原胺化之胺官能化方法K2：藉由還原胺化之酮官能化方法K3：藉由還原胺化之醛官能化通用方法 L ： 烯烴還原 通用方法 M ： 胺去除保護基 方法M1：使用TFA之胺去除保護基方法M2：使用HCl之胺去除保護基通用方法 N ： 醇合成 方法N1：酮或酯還原方法N2：鎂試劑對酮之加成方法N3：環氧化/環氧化物開環序列通用方法 O ： 胺基吡啶環化為咪唑吡啶 通用方法 P ：合成
酸酯方法P1：溴化物硼基化作用方法P2：藉由C-H活化之硼基化作用通用方法 Q ： 藉由醇鹽對三取代苯甲醯胺或苯甲酸酯之氟置換 通用方法 R ： 酚中間物之二氟甲基化 通用方法 S ： 鹵化氰化苄之硝化 通用方法 T ： 醇之氟化 通用方法 U ： 醇氧化為醛 通用方法 V ： 藉由霍夫曼重排 ( Hofmann rearrangement ) 之胺合成 通用方法 W ： 羧酸鉀鹽合成 1.2. 通用方法 1.2.1. 方法A1：鹵化雜芳基化合物藉由烷基化之官能化

在-78℃或0℃下在惰性氛圍下向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號1260903-17-0；1當量)及亞硝酸烷基酯(1至1.5當量)於無水THF或甲苯中之脫氣溶液中逐滴添加LiHMDS (1 M於THF中，CAS號4039-32-1；1.3至1.45當量)或KHMDS (0.5 M於THF中，CAS號40949-94-8；1.3至1.45當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3至18小時，用水淬滅且濃縮至乾燥。在戊烷中濕磨殘餘物；過濾固體且在真空中乾燥。替代性操作法：將反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取，接著用或不用n -BuOH萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 96

在0℃下在惰性氛圍下向7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(150 mg，1.10 mmol，1當量)及1-boc-3-氰基氮雜環丁烷(CAS號142253-54-1；301 mg，1.65 mmol，1.5當量)於無水甲苯(3 mL)中之脫氣溶液中逐滴添加KHMDS (0.5 M於THF中，2.9 mL，1.43 mmol，1.3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著在60℃下攪拌3小時，用水及鹽水淬滅，且用EtOAc接著用n -BuOH萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需中間物。 1.2.2. 方法A2：藉由鈀催化之去羧基偶合法使鹵化雜芳基化合物官能化

在惰性氛圍下向雜芳基鹵化物(1當量)於1,3,5-三甲苯中之溶液中添加對應羧酸鉀鹽(2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(CAS號161265-03-8；0.06當量)及烯丙基氯化鈀二聚體(CAS號12012-95-2；0.02當量)或者Xantphos Pd G4 (CAS號1621274-19-8；0.05當量)。將反應混合物在140℃下攪拌30分鐘至6小時，接著冷卻至室溫且在Dicalite^TM 上過濾，用EtOAc沖洗且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。或者，直接在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 171

在N₂ 氛圍下在圓底燒瓶中，向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS號1264193-11-4；10 g，50 mmol，1當量)於1,3,5-三甲苯(74 mL)中之溶液中添加2-氰基-2-甲基-丙酸鉀Int 170 (15 g，99 mmol，2當量)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.8 g，3.0 mmol，0.06當量)及烯丙基氯化鈀二聚體(370 mg，0.99 mmol，0.02當量)。將反應混合物在140℃下攪拌30分鐘，接著冷卻至室溫且在Dicalite^TM 上過濾，用EtOAc沖洗且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)，獲得所需中間物。 1.2.3. 方法A3：鹵化雜芳基化合物藉由根岸偶合法之官能化

在N₂ 氛圍下，向密封小瓶中引入鹵化雜芳基化合物(1當量)及DMAC或THF。將所得溶液脫氣，接著添加Pd-PEPPSI™-IPent催化劑(CAS號1158652-41-5；0.1當量)或者碘化銅(CAS號7681-65-4；0.1當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (CAS號95464-05-4；0.05當量)。將所得溶液脫氣，隨後引入烷基鹵化鋅(0.94至3當量)之溶液。將反應混合物加熱至80℃維持2至18小時，接著在Clarcel^® 上過濾且在真空中濃縮。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物。替代性操作法：將反應混合物用EtOAc稀釋，攪拌1小時，經Clarcel^® 過濾且用飽和NH₄ Cl溶液淬滅。將溶液攪拌30分鐘，隨後添加2 N NaOH溶液且用EtOAc萃取。合併之有機層用10% Na₂ S₂ O₃ 水溶液、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 127

密封小瓶中為7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶(100 mg，0.65 mmol，1當量)及THF (0.5 mL)。所得溶液經脫氣，接著添加Pd-PEPPSI™-IPent催化劑(CAS號1158652-41-5；52 mg，0.065 mmol，0.1當量)。將所得溶液脫氣，隨後引入溴環丁基鋅(0.5 M於THF中，CAS號1019205-65-2；4 mL，1.96 mmol，3當量)之溶液。將反應混合物加熱至80℃後維持18小時，接著在Clarcel^® 上過濾且在真空中濃縮。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需化合物。 1.2.4. 方法A4：鹵化雜芳基化合物藉由鎳偶合之官能化

在N₂ 氛圍下，向密封小瓶中引入脫氣DMAC、鹵化雜芳基化合物(1當量)、烷基溴(1.5至2當量)、NiCl₂ .乙二醇二甲醚(CAS號29046-78-4；0.05至0.1當量)、Int 230 (0.05至0.1當量)、碘化鈉(CAS號7681-82-5；0.25當量)、鋅粉(CAS號7440-66-6；2當量)及TFA (CAS號76-05-1；0.1當量)。將所得溶液加熱至60℃後維持1至18小時，接著在Clarcel^® 上過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。替代性操作法：在Clarcel^® 上過濾反應混合物。將濾液用水或5%氨水溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器且濃縮，獲得所需化合物。例示性合成法Int 142

在N₂ 氛圍下，向密封小瓶中引入脫氣DMAc、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；300 mg，1.52 mmol，1當量)、3-溴氧雜環丁烷(CAS號39264-79-3；253 µL，3.05 mmol，2當量)、NiCl₂ .乙二醇二甲醚(34 mg，0.15 mmol，0.1當量)、配體Int 230 (36 mg，0.15 mmol，0.1當量)、碘化鈉(57 mg，0.38 mmol，0.25當量)、鋅粉(199 mg，3.05 mmol，2當量)及TFA (12 µL，0.15 mmol，0.1當量)。將所得溶液加熱至60℃後維持1小時，接著在Clarcel^® 上過濾且用EtOAc洗滌。將濾液用5%氨水溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且在真空中濃縮，獲得所需化合物。 1.2.5. 方法A5：鹵化雜芳基化合物藉由酮衍生物加成之官能化

在0℃下在惰性氛圍下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；1當量)於無水THF中之溶液中添加iPrMgCl.LiCl溶液(1.3 M於THF中，CAS號745038-86-2；3當量)。將所得溶液升溫至室溫，在室溫下攪拌1.5至2小時，接著冷卻至0℃，隨後逐滴添加對應酮或Weinreb醯胺(4至6當量)於THF中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌4至48小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且濃縮。藉由反相急驟層析純化殘餘物。替代性操作法：將溶液用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 141

在0℃下在N₂ 氛圍下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1 g，5.07 mmol，1當量)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加iPrMgCl.LiCl溶液(1.3 M於THF中，11.7 mL，15.2 mmol，3當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時，接著冷卻至0℃，隨後逐滴添加環丁酮(CAS號1191-95-3；1.9 mL，25.4 mmol，5當量)於THF (10 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌4小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，通過相分離器且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需化合物。 1.2.6. 方法A6：鹵化雜芳基化合物藉由光化學反應之官能化

向含有2-胺基-4-溴吡啶(CAS號84249 -14-9；1當量)、對應羧酸(2當量)及Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；2當量)於無水DMF中之溶液的密封小瓶中添加NiCl₂ .乙二醇二甲醚(CAS號29046-78-4；0.2當量)、dtbpy (CAS號72914-19-3；0.15當量)及(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆ (CAS號870987-63-6；0.01當量)。將所得混合物脫氣15分鐘，接著密封小瓶且在34 W下照射48至72小時。接著將反應混合物濃縮至乾燥，將殘餘物用2 N NaOH溶液或飽和NaHCO₃ 溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 150

向含有2-胺基-4-溴吡啶(138 mg，0.80 mmol，1當量)、N-(第三丁氧基羰基)-L-脯胺酸(CAS號15761-39-4；345 mg，1.6 mmol，2當量)及Cs₂ CO₃ (521 mg，1.6 mmol，2當量)於無水DMF (1 mL)中之溶液的密封小瓶中添加NiCl₂ .乙二醇二甲醚(35 mg，0.16 mmol，0.2當量)、dtbpy (32 mg，0.12 mmol，0.15當量)及(Ir[dF(CF₃ )ppy]₂ (dtbpy))PF₆ (9 mg，0.008 mmol，0.01當量)。將所得混合物脫氣15分鐘，接著將小瓶密封且在34 W下照射48小時。接著將反應混合物濃縮至乾燥，將殘餘物用2 N NaOH溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)，獲得所需化合物。 1.2.7. 方法A7：藉由金屬化作用使鹵化吡啶官能化

在-78℃下在惰性氛圍下向溴吡啶衍生物(1當量)於無水THF中之溶液中添加甲基鋰溶液(1.6 M於Et₂ O中，CAS號917-54-4；1.2當量) 將所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘，接著添加nBuLi溶液(2.5 M於己烷中，CAS號109-72-8；1.2當量)。或者，僅添加nBuLi。在-78℃下攪拌15分鐘之後，引入對應酮(1.2至3當量)之溶液。使所得溶液升溫至室溫後維持10分鐘，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 178

在-78℃下在惰性氛圍下向2-(Boc-胺基)-4-溴吡啶(CAS號207799 -10-8；400 mg，1.46 mmol，1當量)於無水THF (4.5 mL)中之溶液中添加甲基鋰(1.6 M於Et₂ O中，1.1 mL，1.76 mmol，1.2當量)。將所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘，接著添加nBuLi溶液(2.5 M於己烷中，0.7 mL，1.76 mmol，1.2當量)。在-78℃下攪拌15分鐘之後，引入4,5-二氫-3(2H)-呋喃酮(CAS號22929-52-8；378 mg，4.39 mmol，3當量)之溶液。使所得溶液升溫至室溫後維持10分鐘，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需中間物。 1.2.8. 方法A8：藉由鈴木偶合/降解使鹵化雜芳基化合物官能化

在N₂ 氛圍下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；1當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異噁唑(CAS號928664-98-6；1.1當量)於DMSO中之溶液中添加水及氟化鉀(CAS號7789-23-3；3當量)。將所得溶液脫氣且添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(CAS號95464-05-4；0.10當量)。將混合物在90-135℃下攪拌3至18小時。將反應混合物在室溫下冷卻且經Dicalite^TM 過濾。濾液用鹽水及水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 或Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 62

在N₂ 氛圍下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(1.3 g，6.6 mmol，1當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異噁唑(1.4 g，7.3 mmol，1.1當量)於DMSO (47 mL)中之溶液中添加水(20 mL)及氟化鉀(1.15 g，19.8 mmol，3當量)。將所得溶液脫氣且添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(483 mg，0.66 mmol，0.10當量)。將混合物在130℃下攪拌3.5小時，接著在90℃下攪拌18小時。將反應混合物在室溫下冷卻且經Dicalite^TM 過濾。濾液用鹽水及水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，獲得所需中間物。例示性合成法Int 207

在N₂ 氛圍下向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(600 mg，3.0 mmol，1當量)於DMSO (21 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)異噁唑(650 mg，3.3 mmol，1.1當量)、水(9 mL)及氟化鉀(530 mg，9.1 mmol，3當量)。將所得溶液脫氣且添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(230 mg，0.30 mmol，0.10當量)。將混合物在135℃下攪拌18小時，接著在室溫下冷卻且經Dicalite^TM 過濾。濾液用鹽水稀釋，用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)，獲得所需中間物。 1.2.9. 方法A9：藉由與有機鋰衍生物偶合使鹵化雜芳基化合物官能化

在預先用N₂ 脫氣的含有BINAP (CAS號98327-87-8；0.15當量)及Pd₂ dba₃ (CAS號51364-51-3；0.075當量)之圓底燒瓶中添加經脫氣之THF (0.24 mL)。將所得懸浮液在N₂ 下攪拌20分鐘。在獨立燒瓶中，用環戊基甲基醚稀釋溴化物(1.0 當量)及甲腈(2至3當量)。藉由將N₂ 鼓泡通過所得溶液10分鐘而使該溶液脫氣。接著經由注射器將前述催化劑懸浮液添加至試劑溶液，且在室溫下逐滴添加LiHMDS (1 M溶液於THF中，2至3當量)。將反應混合物加熱至80℃後維持3小時，接著在室溫下攪拌18小時。將反應溶液藉由添加飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析或藉由製備型HPLC純化，接著在熱ACN中再結晶，過濾，用ACN及Et₂ O洗滌且乾燥，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 107

向預先用N₂ 脫氣的含有BINAP (CAS號98327-87-8；10 mg，0.016 mmol，0.15當量)及Pd₂ dba₃ (CAS號51364-51-3；7.4 mg，0.008 mmol，0.075當量)之圓底燒瓶中添加經脫氣之THF (0.24 mL)。將所得懸浮液在N₂ 下攪拌20分鐘。在獨立燒瓶中，溴化物Int 36 (50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及四氫哌喃-4-甲腈(CAS號4295-99-2；36 mg，0.33 mmol，3當量)用環戊基甲基醚(0.63 mL)稀釋。藉由將N₂ 鼓泡通過溶液10分鐘而使溶液脫氣。接著經由注射器將前述催化劑懸浮液添加至試劑溶液。在室溫下向所得混合物中逐滴添加LiHMDS (1 M溶液於THF中，0.33 mL，0.33 mmol，3當量)。將反應混合物加熱至80℃後維持3小時，接著在室溫下攪拌18小時。將反應溶液藉由添加飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，接著在熱ACN中再結晶，過濾，用ACN及Et₂ O洗滌且乾燥，獲得所需化合物。 1.2.10. 方法B：雜芳基化合物之碘化

在N₂ 氛圍下向雜芳基化合物(1當量)於ACN或DMF中之溶液中引入N -碘丁二醯亞胺(CAS號516-12-1；1.1至1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時或在60℃下攪拌1至18小時，直至完全完成。將反應混合物用10% Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅且用EtOAc或DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器且濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中，或藉由矽膠急驟層析純化。替代性操作法：當在DMF中進行反應時，用水淬滅反應混合物，過濾所形成之沈澱物且在真空中乾燥，獲得所需碘雜芳基化合物。例示性合成法Int 190

在N₂ 氛圍下向Int 191 (80 mg，0.45 mmol，1當量)於ACN (2.3 mL)中之溶液中引入N -碘丁二醯亞胺(118 mg，0.50 mmol，1.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用10% Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器且濃縮。殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。例示性合成法Int 169

在N₂ 氛圍下向Int 171 (5.0 g，27.0 mmol，1當量)於DMF (50 mL)中之溶液中引入N -碘丁二醯亞胺(7.3 g，32.4 mmol，1.2 當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。用水(150 mL)淬滅反應混合物，將所形成之沈澱物過濾且在真空中乾燥，以獲得所需碘雜芳基化合物。 1.2.11. 方法C：雜芳基化合物之鈴木偶合

向配備有冷凝器之壓力反應器或開口圓底燒瓶中裝入雜芳基溴或碘衍生物(1當量)、

酸或

酸頻哪醇酯(1.2至1.5當量)、鹼(Cs₂ CO₃ 、K₂ CO₃ 或KF，1.3至3當量)及二噁烷/水溶劑混合物：4/1或3/1或DMF/水溶劑混合物：4/1。將混合物加熱至100℃，用N₂ 脫氣，接著添加Pd催化劑(Pd(PPh₃ )₄ ，CAS號14221-01-3；Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物，CAS號95464-05-4；或Xphos Pd G3，CAS號1445085-55-1；0.07至0.2當量)，或在室溫下用N₂ 或Ar脫氣，隨後添加Pd催化劑。將混合物在90至100℃下攪拌5分鐘至18小時。將反應混合物在真空中濃縮或不在真空中濃縮，且在EtOAc或DCM及水或飽和NaHCO₃ 溶液中稀釋。將所得混合物經砂子或Dicalite^TM 過濾或不經其過濾。接著用EtOAc或DCM萃取混合物。合併之有機層視情況用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾，或通過相分離器，且接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期化合物。替代處理1：將反應混合物在矽藻土或Dicalite^TM 上過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟層析直接純化，或用水及EtOAc或DCM稀釋。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾，或通過相分離器，且接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。替代處理2：在真空中濃縮反應混合物，接著用DCM萃取。將合併之有機層用水洗滌，通過相分離器，且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於熱ACN或DCM中，過濾不溶物，獲得所需化合物。替代處理3：將反應混合物在真空中濃縮，接著在DMSO中稀釋且藉由製備型HPLC純化。例示性合成法Cpd 219

在N₂ 氛圍下，向含有2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈Int 169 (10 g，32.1 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(178 mL)及水(52 mL)之4/1脫氣混合物中之溶液的圓底燒瓶中添加Int 8 (14.2 g，35.4 mmol，1.1當量)、Cs₂ CO₃ (32 g，96 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (2.8 g，3.2 mmol，0.1當量)。將反應混合物在90℃下攪拌30分鐘，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc (×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、在矽藻土上過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)，獲得Cpd 219 。例示性合成法Int 59

向溴化物Int 36 (75 mg，0.16 mmol，1當量)、

酸鹽(CAS號885693-20-9；43 mg，0.19 mmol，1.2當量)、Cs₂ CO₃ (156 mg，0.48 mmol，3當量)於混合物二噁烷/水4/1 (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (104 mg，0.32 mmol，2當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，在DCM及水中稀釋。合併之有機層通過相分離器，且接著在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAc 90/10至20/80溶離)，獲得所需化合物。例示性合成法Int 60

向溴化物Int 33 (75 mg，0.16 mmol，1當量)及對應

酸鹽(CAS號454482-11-2；43 mg，0.19 mmol，1.2當量)於脫氣二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加含Cs₂ CO₃ (104 mg，0.32 mmol，2當量)之H₂ O (0.5 mL)。混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加Pd(PPh₃ )₄ (19 mg，0.016 mmol，0.1當量)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，在DCM及水中稀釋。合併之有機層經無水MgSO₄ 乾燥，過濾，且接著在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得所需化合物。 1.2.12. 方法D1：自第三丁酯中間物合成醯胺化合物(次序：D1i，接著為D1ii或D1iii) 1.2.12.1. D1i：第三丁酯水解

將第三丁酯(1當量)於混合物DCM/TFA (4/1至9/1)中之溶液在室溫下攪拌4至18小時。反應混合物接著用甲苯稀釋且在真空中濃縮，以獲得所需化合物。例示性合成法Int 204

將4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯Int 203 (115 mg，0.25 mmol，1當量)於混合物8/2 DCM/TFA (1.6 mL/0.4 mL)中之溶液在室溫下攪拌3.5小時。反應混合物經濃縮，用甲苯濕磨且在減壓下濃縮，獲得所需酸中間物。 1.2.12.2. D1ii：肽偶合

向燒瓶中裝入羧酸衍生物(1當量)、無水DMF或DMSO或DCM、HATU (1.2至2當量)、DIPEA (3至10當量)。將混合物在室溫下攪拌5至15分鐘，接著添加胺或胺鹽酸鹽或磺酸鹽(1.1至4.8當量)。將混合物在室溫下攪拌1至72小時。在真空中濃縮反應混合物，接著用水或飽和NaHCO₃ 或NH₄ Cl溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌或不用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥且過濾，或通過相分離器，接著真空濃縮。藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化殘餘物。替代處理1：將混合物真空濃縮，藉由在矽膠或C18 Biotage^® 反相濾筒上之急驟層析純化，獲得所需醯胺衍生物。替代處理2：當在DMSO中進行反應時，藉由製備型HPLC直接純化反應混合物。例示性合成法Int 5

將6-甲氧基水楊酸(CAS號3147-64-6；10 g，0.06 mmol，1當量)溶解於DMF (50 mL)中，添加HATU (33.93 g，0.09 mmol，1.5當量)，15分鐘後接著添加環丙胺(CAS號765-30-0；10.18 g，0.18 mmol，3當量)及DIPEA (34.55 g，0.26 mmol，4.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時；接著添加1當量HATU、2當量環丙胺及2當量DIPEA。將反應混合物在室溫下攪拌68小時。在真空中濃縮反應混合物，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)。真空濃縮收集之溶離份且用MeOH/Et₂ O濕磨兩次。真空濃縮濾液，獲得所需化合物。例示性合成法Int 33

向燒瓶中裝入Int 32 (0.3 g，0.795 mmol，1當量)、HATU (332 mg，0.874 mmol，1.1當量)、無水DMF (9 mL)及DIPEA (0.4 mL，2.39 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(CAS號373-88-6；216 mg，1.6 mmol，2當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。在蒸發DMF之後，將殘餘物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需中間物。例示性合成法Cpd 235

向4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸Int 204 (95 mg，0.23 mmol，1當量)及HATU (105 mg，0.28 mmol，1.2當量)於無水DCM (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (121 µL，0.69 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且添加(1R ,2S )-2-氟環丙胺4-甲基苯磺酸酯(CAS號143062-84-4；64 mg，0.25 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，且用EtOAc (×3)萃取水相。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由在Biotage SNAP KP-NH管柱上之急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至20/80溶離)，以得到所需化合物。例示性合成法Cpd 141

向含有Cpd 114 (30 mg，0.066 mmol，1當量)之小瓶中添加HATU (50 mg，0.13 mmol，2當量)、無水DMSO (1 mL)及DIPEA (46 µL，0.26 mmol，4當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加嗎啉(CAS號110-91-8；15 µL，0.13 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著藉由製備型HPLC直接純化，獲得所需化合物。 1.2.12.3. D1iii：經由醯氯之醯胺合成

在0℃下向羧酸衍生物(1當量)於DCM中之溶液中添加乙二醯氯(1.2當量)及一滴DMF。將所得溶液在0℃下攪拌1小時，接著用甲苯稀釋且濃縮。在0℃下將獲得之殘餘物溶解於DCM中，且添加DIPEA (6當量)及對應胺(1.3當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，用飽和NaHCO₃ 溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化殘餘物。例示性合成法Cpd 243

在0℃下向4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸Int 231 (180 mg，0.40 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中逐滴添加一滴DMF及乙二醯氯(0.24 mL，0.48 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著濃縮，且與甲苯一起共蒸發2次。將所得米色固體溶解於DCM (2 mL)中，且逐滴添加DIPEA (0.420 mL，2.41 mmol，6當量)及(1R ,2S )-2-氟環丙胺4-甲基苯磺酸酯(0.523 mmol，0.132 g，1.3當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，在真空中濃縮，且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)。將所得白色固體溶解於ACN/H₂ O中，濃縮且最後真空乾燥18小時，獲得所需化合物。 1.2.13. 方法D2：自甲酯中間物合成醯胺化合物(次序：D2i，接著為上文所述之D1ii) 1.2.13.1. D2i：甲酯皂化

向甲酯衍生物(1當量)於MeOH或混合物MeOH/THF (1:1)中之溶液中添加2 N NaOH溶液(5至20當量)或NaOH丸粒(15當量)及水。將所得溶液在室溫或75℃下攪拌1至72小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下移除有機溶劑。將殘餘物用水稀釋，用HCl (2 N或6 N)調節pH直至酸性pH。過濾所得懸浮液。用水及/或DCM及ACN洗滌沈澱物且在真空中乾燥，獲得所需化合物。替代性操作法：將反應混合物用1 N HCl溶液淬滅直至將pH調節至2，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥或通過相分離器，且在真空中濃縮。例示性合成法Int 232

向甲酯衍生物Int 78 (855 mg，2.06 mmol，1當量)於混合物MeOH/THF (1:1，24 mL)中之溶液中添加NaOH丸粒(1.23 g，30.9 mmol，15當量)及水(5 mL)。將所得溶液在75℃下加熱1小時。在冷卻至環境溫度之後，減壓移除有機溶劑。用水稀釋殘餘物，用2 N HCl調節pH直至酸性pH，且將所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。過濾懸浮液，用水及DCM及ACN洗滌沈澱物且在真空中乾燥，獲得所需化合物。例示性合成法Int 32

將4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯Int 31 (82 g，210 mmol，1當量)、MeOH (450 mL)、THF (550 mL)及2 N NaOH (550 mL，1100 mmol，5.2當量)之混合物在75℃下攪拌18小時。在冷卻至室溫之後，減壓移除有機溶劑。用水(800 mL)稀釋殘餘物。用6 N HCl溶液將pH自12.4調節至1.6。將所得懸浮液在2℃下攪拌30分鐘且接著過濾。將濾餅用水(800 mL)洗滌且留在漏斗上抽吸20分鐘，得到暗紅色固體。固體在45℃的真空烘箱中乾燥2小時，獲得所需中間物。 1.2.14. 方法E：咪唑吡啶的位置3處的C-H活化

將咪唑吡啶衍生物(1當量)、溴衍生物(0.6至1.5當量)及KOAc (2至3當量)懸浮於無水DMAC或DMSO中，混合物用N₂ 脫氣，隨後添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(CAS號95464-05-4，0.03至0.1當量)。或者，將所有試劑懸浮於無水且經脫氣之溶劑中，或將所有試劑懸浮於無水溶劑中。將混合物在90-120℃下攪拌1至18小時。將反應混合物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC直接純化，獲得所需化合物。替代處理1：在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析純化，獲得所需化合物。

替代處理2：反應混合物用或不用EtOAc或DCM稀釋，還可添加水。將所得懸浮液經Celite^® 或砂子過濾，或通過相分離器，且在真空中濃縮濾液。接著藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化粗殘餘物，獲得所需化合物。替代處理3：反應混合物用飽和NaHCO₃ 溶液或水淬滅，用EtOAc萃取，合併之有機層用水，接著用鹽水洗滌，且乾燥(經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化獲得之殘餘物，得到所需化合物。例示性合成法Cpd 213

將咪唑吡啶衍生物Int 176 (40 mg，0.20 mmol，1當量)、溴衍生物Int 4 (99 mg，0.30 mmol，1.5當量)、KOAc (38 mg，0.39 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(CAS號95464-05-4，16 mg，0.019 mmol，0.1當量)懸浮於無水DMAC中，且將混合物用N₂ 脫氣。將混合物在110℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮且藉由急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得Cpd 213 。 1.2.15. 方法F1：二取代胺基苯甲酸酯藉由LiHMDS對鹵代硝基苯基衍生物之S_N Ar

將4-胺基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS號3956-34-1；1當量)及4-溴-1-氟-2-硝基-苯(CAS號364-73-8；1當量)於THF中之溶液在0℃下於N₂ 下冷卻。接著經2小時逐滴添加LiHMDS (1 M溶液於THF中，CAS號4039-32-1；2.3當量)。用水淬滅反應物。蒸發THF，且將其餘的反應混合物在3℃下攪拌18小時。在快速攪拌時向反應混合物中緩慢添加2 N HCl，且將混合物在3℃下攪拌1小時。濾出沈澱物，接著在45℃及20毫巴下在真空烘箱中乾燥5小時，獲得所需中間物。例示性合成法Int 29

將4-胺基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(40 g，189.4 mmol，1當量)及4-溴-1-氟-2-硝基-苯(23.3 mL，189.4 mmol，1當量)於THF (1 L)中之溶液在0℃下於N₂ 下冷卻。接著經2小時逐滴添加LiHMDS (1 M溶液於THF中，435.6 mL，435.6 mmol，2.3當量)。用水(800 mL)淬滅反應物。蒸發THF，且將其餘的反應混合物在3℃下攪拌18小時。在快速攪拌時向反應混合物中緩慢添加2 M HCl (600 mL)，且將混合物在3℃下攪拌1小時。濾出沈澱物，接著在45℃及20毫巴下在真空烘箱中乾燥5小時，獲得所需化合物。 1.2.16. 方法F2：二取代胺基苯甲醯胺或苯甲酸酯藉由NaH對鹵代硝基苯基衍生物之S_N Ar

向置於氬氣氛圍下的二取代胺基苯甲醯胺或4-胺基-2,6-二取代-苯甲酸甲酯(1至1.1當量)於無水THF中之溶液中添加氟硝基衍生物(1至1.7當量)。在0℃下冷卻混合物，且逐份添加NaH (CAS號7646-69-7；3當量)。將混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。將混合物冷卻至0℃，用水或飽和NH₄ Cl溶液淬滅，用EtOAc或DCM及水、飽和NH₄ Cl溶液或鹽水稀釋，用EtOAc或DCM萃取。合併之有機層經乾燥或用鹽水洗滌，接著乾燥(Na₂ SO₄ 或MgSO₄ )，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化，得到所需化合物。例示性合成法Int 41

向用N₂ 脫氣，接著置於氬氣氛圍下的Int 28 (82 mg，0.30 mmol，1當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加Int38 (69 mg，0.33 mmol，1.1當量)。在0℃下冷卻混合物且添加NaH (36 mg，0.90 mmol，3當量)。將混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌18小時。將混合物冷卻至0℃，用飽和NH₄ Cl溶液淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用梯度DCM/MeOH 100/0至99/1溶離)，獲得所需化合物。 1.2.17. 方法G1：藉由SnCl₂ 、2H₂ O/SnCl₂ 之硝基還原

將硝基苯胺衍生物(1當量)、二水合氯化錫(II) (CAS號10025-69-1；2.3當量)及氯化錫(II) (CAS號7772-99-8；1.7當量)於EtOH中之混合物在回流下攪拌2小時。在根據UPLC監測顯示完全還原為胺之後，將原甲酸三甲酯(CAS號149-73-5；4當量)緩慢添加至混合物且在回流下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中且用2 N NaOH溶液洗滌。過濾形成之懸浮液(四氯化錫)。分離各層。向有機層添加飽和NaHCO₃ 溶液。再次形成懸浮液。向懸浮液中添加20% NaOH (放熱)。使層分離18小時。有機層經K₂ CO₃ 乾燥且過濾。將所有過濾殘餘物用EtOAc洗滌，與水層合併且分離各層。有機層經合併且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於Et₂ O中，攪拌30分鐘且過濾。將濾餅留在漏斗上抽吸20分鐘，得到所需化合物。例示性合成法Int 30

將Int 29 (148.2 g，360.4 mmol，1當量)、二水合氯化錫(II) (188 g，833.1 mmol，2.3當量)及氯化錫(II) (116.2 g，612.8 mmol，1.7當量)於EtOH (1800 mL)中之混合物在回流下攪拌2小時。在根據UPLC監測顯示完全還原為胺之後，將原甲酸三甲酯(157.7 mL，1441.5 mmol，4當量)緩慢添加至混合物且在回流下繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc (1400 mL)中且用2 N NaOH溶液(600 mL)洗滌。形成懸浮液(四氯化錫)且過濾(保持過濾18小時)。分離各層。向有機層添加飽和NaHCO₃ 水溶液(1000 mL)。再次形成懸浮液。向懸浮液中添加20% NaOH (2000 mL)。使層分離18小時。有機層經K₂ CO₃ 乾燥且過濾。將所有過濾殘餘物用EtOAc洗滌，與水層合併且分離各層。有機層經合併且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮於Et₂ O (500 mL)中，攪拌30分鐘且過濾。將濾餅留在漏斗上抽吸20分鐘，獲得Int 30 。 1.2.18. 方法G2：藉由Zn/AcOH之硝基還原

向在室溫或回流下攪拌之硝基胺基衍生物(1當量)於冰AcOH中之溶液中引入部分鋅粉(CAS號7440-66-6；5至11.1當量)。將所得混合物攪拌(75℃或回流) 10分鐘至1小時。(藉由TLC及/或UPLC-MS監測反應完成))。將反應混合物冷卻至室溫，在EtOAc或甲苯中稀釋或不稀釋之後經Clarcel^® 過濾，用EtOAc或甲苯或AcOH或EtOAc及甲苯沖洗。將濾液蒸發至乾燥，且將二胺基衍生物按原樣用於下一步驟，或藉由急驟層析純化殘餘物且用於下一步驟。例示性合成法Int 42

向在75℃下攪拌之Int 41 (75 mg，0.16 mmol，1當量)於冰AcOH (1 mL)中之溶液中引入鋅粉(105 mg，1.6 mmol，10當量)。將所得混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，經Dicalite^TM 墊過濾，用EtOAc沖洗。真空濃縮濾液，以獲得所需化合物。 1.2.19. 方法H：環化為苯并咪唑

向二胺基衍生物(1當量)於MeOH中之溶液中引入對甲苯磺酸或單水合對甲苯磺酸(CAS號6192-52-5；0.2至0.6當量)或AcOH (0.2至1當量)及原甲酸三甲酯(CAS號149-73-5；3至5當量)。將所得混合物攪拌至75℃-回流(30分鐘至18小時)且冷卻至室溫。將反應混合物真空濃縮，藉由矽膠急驟層析純化，或用水/EtOAc萃取且藉由矽膠急驟層析純化。例示性合成法Cpd 12

向中間物Int 42 (69 mg，0.16 mmol，1當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中引入AcOH (10 µL，0.133 mmol，0.2當量)及原甲酸三甲酯(88 µL，0.80 mmol，5當量)。將所得混合物攪拌至75℃後維持18小時。在真空中濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH100/0至98/2溶離)，獲得所需化合物。 1.2.20. 方法I1：O-烷基化

在或不在0℃下、惰性氛圍下向醇(1當量)於THF或DMF或DMAc中之溶液中添加NaH (60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；1.2至1.3當量)，且將混合物攪拌15分鐘。接著添加碘甲烷(CAS號74-88-4；1.2至2當量)或碘乙烷(CAS號75-03-6；2當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌1至72小時。接著將反應混合物濃縮至乾燥，用水及DCM稀釋。將水相用DCM萃取且合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。替代處理1：反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層在乾燥劑上乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。替代處理2：將反應混合物用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅，且用氯仿繼之以EtOAc萃取。合併之有機層在除濕劑上乾燥，過濾且濃縮，獲得所需化合物。水層接著用2 N NaOH溶液鹼化且用氯仿再萃取。合併之有機層在除濕劑上乾燥，過濾且濃縮，獲得所需化合物。替代處理3：反應混合物用水淬滅且接著在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 214

在0℃下向醇Int 208 (100 mg，0.32 mmol，1當量)於DMF (1.6 mL)中之溶液中添加NaH (60%分散液於礦物油中，16 mg，0.40 mmol，1.3當量)，且將混合物攪拌15分鐘。接著添加碘甲烷(29 µL，0.48 mmol，1.5當量)，且將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物接著用飽和NH₄ Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層在乾燥劑上乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至60/40溶離)，獲得所需中間物。 1.2.21. 方法I2：胺烷基化

向胺衍生物(1當量)於ACN或EtOH或DCM中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(CAS號584-08-7；2至3當量)及對應鹵代衍生物(1.1至3當量)。將反應混合物在室溫或90℃下攪拌18至72小時。反應混合物經真空濃縮，用DCM及水稀釋，且將有機層分離，真空濃縮，或添加飽和NaHCO₃ 溶液且將混合物用EtOAc萃取，合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 4

向Cpd 3 (40 mg，0.09 mmol，1當量)於ACN (2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(25 mg，0.16 mmol，2當量)及2-溴乙腈(CAS號590-17-0；8 µL，0.09 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。反應混合物經真空濃縮，用DCM及水稀釋。分離有機層且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)，獲得所需化合物。 1.2.22. 方法J：N-醯化

在0℃或室溫下向胺衍生物(1當量)於DCM中之溶液中依次添加Et₃ N (1.5至3當量)及乙醯氯(CAS號75-36-5；1當量至3當量)或乙酸酐(CAS號108-24-7；1.2當量)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌18至72小時。反應混合物經真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。替代處理1：當形成沈澱物時，溶液經過濾且在真空中乾燥所得固體，獲得所需化合物。替代處理2：反應混合物經真空濃縮，用DCM及2 N NaOH溶液稀釋。有機層經由相分離器分離且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 169

向Int 265 (44 mg，0.08 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Et₃ N (40 µL，0.24 mmol，3當量)，接著添加乙醯氯(6 µL，0.08 mmol，1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。形成沈澱物，將其過濾且真空乾燥，獲得Cpd 169 。例示性合成法Cpd 198

向Cpd 188 (50 mg，0.11 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加Et₃ N (24 µL，0.17 mmol，1.5當量)，接著添加乙酸酐(13 µL，0.13 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，用DCM及2 N NaOH溶液稀釋。有機層經由相分離器分離且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 99/1至94/6溶離)，獲得所需化合物。 1.2.23. 方法K1：藉由還原胺化之胺官能化

向胺衍生物(1當量)於MeOH或DCM中之溶液中添加甲醛(37%於水中，CAS號50-00-0；5當量至5.5當量)及NaBH₄ (CAS號16940-66-2；10當量)或NaBH(OAc)₃ (CAS號56553 -60-7；1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1至18小時。反應混合物用水淬滅，將溶劑濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。替代處理1：將反應混合物用2 N NaOH溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。替代處理2：將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，濃縮，且將殘餘物在熱ACN中再結晶。替代處理3：反應混合物用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 91

向鹽酸鹽形式之Int 89 (120 mg，0.24 mmol，1當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加甲醛(37%於水中，100 µL，1.31 mmol，5.5當量)及NaBH₄ (90 mg，2.39 mmol，10當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅，濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 204

向Cpd 203 (36 mg，0.08 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加甲醛(37%於水中，32 µL，0.42 mmol，5當量)及NaBH(OAc)₃ (27 mg，0.13 mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 98/2至90/10，接著用EtOAc/MeOH 90/10溶離)，獲得所需化合物。 1.2.24. 方法K2：藉由還原胺化之酮官能化

向胺衍生物(1.5當量)於THF中之溶液中添加酮衍生物(1當量)及Ti(OEt)₄ (CAS號3087-36-3；1.5當量)。當胺衍生物為鹽酸鹽時，將DIPEA (1.5當量)添加至胺，攪拌混合物15分鐘，接著添加酮及Ti(OEt)₄ 。將所得混合物在65℃下攪拌18小時，接著冷卻至室溫且添加NaBH₃ CN (CAS號25895-60-7；2.2當量)。將反應混合物在65℃下攪拌4小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，倒入水中，在室溫下攪拌1小時，經由Dicalite^TM 墊過濾且用DCM萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經由相分離器過濾，濃縮。藉由製備型HPLC或藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 153

向吡咯啶(CAS號123-75-1；1.5當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加酮Int 76 (60 mg，0.14 mmol，1當量)及Ti(OEt)₄ (CAS號3087-36-3；45 µL，0.22 mmol，1.5當量)。將所得混合物在65℃下攪拌18小時，接著冷卻至室溫且添加NaBH₃ CN (CAS號25895-60-7；20 mg，0.32 mmol，2.2當量)。將反應混合物在65℃下攪拌4小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，倒入水中，在室溫下攪拌1小時，經由Dicalite^TM 墊過濾且用DCM萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經由相分離器過濾，濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。 1.2.25. 方法K3：藉由還原胺化之醛官能化

向醛衍生物(1當量)及幾毫克MgSO₄ 於具有一滴AcOH之MeOH中之懸浮液中添加胺(4至6當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，或在65℃下攪拌5小時-18小時。接著添加NaBH₃ CN (CAS號25895-60-7；3當量至6當量)且將所得懸浮液在65℃下攪拌1至48小時。將反應混合物濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化。替代性操作法：將反應混合物用水及飽和Na₂ CO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Cpd 161

向醛Int 130 (30 mg，0.068 mmol，1當量)及幾毫克MgSO₄ 於具有一滴AcOH之MeOH (2 mL)中之懸浮液中添加吡咯啶(CAS號123-75-1；34 µL，0.41 mmol，6當量)。將反應混合物在65℃下攪拌18小時。接著添加NaBH₃ CN (26 mg，0.41 mmol，6當量)且將所得懸浮液在65℃下攪拌48小時。將反應混合物用水及飽和Na₂ CO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10，接著用DCM/MeOH/Et₃ N 90/10/1溶離)，獲得所需化合物。 1.2.26. 方法L：烯烴還原

在氬氣或N₂ 下向不飽和化合物(1當量)於MeOH或混合物MeOH:THF 1/1中之溶液中添加Pd/C 5% (0.1當量)、Pd/C 10% (20重量%)或Pd(OH)₂ (0.2當量)。所得懸浮液經脫氣且用氫氣填充。將反應物在氫氣氛圍下攪拌1至72小時。接著在合成過濾器上或經Dicalite^TM 或Clarcel^® 墊過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。替代性操作法：反應混合物經Dicalite^TM 墊過濾，且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。將合併之溶離份真空濃縮，接著再溶解於DCM中。添加樹脂SPM 32且將所得懸浮液攪拌1小時。樹脂經過濾且真空濃縮濾液，得到所需化合物。例示性合成法Cpd 1

在N₂ 下向Int 53 (56 mg，0.12 mmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C 5% (26 mg，0.012 mmol，0.1當量)。所得懸浮液經脫氣且用氫氣填充。將反應物在氫氣氛圍下攪拌18小時。接著在合成過濾器上過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)，獲得所需化合物。 1.2.27. 方法M1：使用TFA之胺去除保護基

向N -Boc保護之胺衍生物(1當量)於DCM中之攪拌溶液中添加TFA (DCM/TFA混合物：10/1至1/1)。將反應混合物在室溫下攪拌1至18小時，直至完全完成。將反應混合物稀釋於甲苯中，真空濃縮，用DCM或EtOAc及飽和Na₂ CO₃ 溶液或鹽水稀釋，且將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮，藉由急驟層析純化，獲得所需化合物。替代處理1：將反應混合物稀釋於甲苯中，真空濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。替代處理2：將反應混合物真空濃縮，用EtOAc或DCM及水稀釋，且將有機層分離，用2 N NaOH溶液(pH 10-11)鹼化且用EtOAc或DCM萃取。合併之有機層經無水Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且不經進一步純化即按原樣使用。例示性合成法Cpd 3

向Cpd 2 (80 mg，0.14 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (0.2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物蒸發至乾燥，接著用DCM及飽和Na₂ CO₃ 溶液稀釋。分離有機層且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，在真空濃縮之後獲得所需化合物。 1.2.28. 方法M2：使用HCl之胺去除保護基

向N -Boc保護之胺衍生物(1當量)於DCM/MeOH (混合物2/1至1/1)中之攪拌溶液中添加含HCl 4 N之二噁烷(DCM/HCl混合物50/50)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物經真空濃縮且不經進一步純化即按原樣使用，或藉由急驟層析純化以獲得預期化合物。例示性合成法Cpd 66

向Cpd 60 (180 mg，0.32 mmol，1當量)於DCM (2 mL)/MeOH (1 mL)中之攪拌溶液中添加含HCl 4 N之二噁烷(1.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物經真空濃縮且藉由急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需化合物。 1.2.29. 方法N1：藉由酮或酯還原之醇合成

在或不在0℃或室溫下、惰性氛圍下向酮或酯衍生物(1當量)於MeOH或混合物MeOH/EtOH 1/1或MeOH/THF 1/1中之溶液中添加硼氫化鈉(CAS號16940-66-2；0.9當量至10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘至18小時。接著藉由添加水或飽和NH₄ Cl溶液及視情況選用之1 N HCl溶液而將混合物在0℃下淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器，且真空濃縮。接著將殘餘物按原樣遞送或藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化。替代處理1：將反應混合物直接真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化。替代處理2：藉由添加水及1 N HCl溶液將混合物在0℃下淬滅且濃縮。接著將殘餘物用混合物戊烷/Et₂ O濕磨，將沈澱物過濾且乾燥。例示性合成法 Cpd 140

在室溫下向酮Int 76 (50 mg，0.12 mmol，1當量)於混合物MeOH/EtOH 1/1 (6 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(9 mg，0.24 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著藉由添加水及1 N HCl溶液而將混合物在0℃下淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮，獲得所需化合物。例示性合成法Int 143

在0℃下在惰性氛圍下向酮Int 144 (100 mg，0.54 mmol，1當量)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(17 mg，0.45 mmol，0.9當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著藉由添加水及1 N HCl溶液而將混合物在0℃下淬滅，且濃縮。殘餘物用混合物戊烷/Et₂ O濕磨，沈澱物經過濾及乾燥，獲得Int 143 。例示性合成法Int 209

在惰性氛圍下向酯Int 210 於混合物MeOH/THF (3.2 mL/3.2 mL)中之溶液中小心地添加硼氫化鈉(97 mg，2.6 mmol，2當量)。將所得白色混合物在室溫下攪拌18小時，在0℃下用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器，且真空濃縮。殘餘物接著藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需化合物。 1.2.30. 方法N2：藉由向酮添加鎂試劑之醇合成

在0℃或-78℃下在惰性氛圍下向酮或酯衍生物(1當量)於無水脫氣(或未脫氣) THF中之溶液中添加烷基溴化鎂或氯化鎂(1當量至10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5至20小時。接著藉由添加飽和NH₄ Cl溶液而將混合物在0℃下淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。替代性操作法：藉由添加飽和NH₄ Cl溶液及水而將反應混合物在0℃下淬滅且真空濃縮。將殘餘物在水及pH 6.2磷酸鹽緩衝液中稀釋且用混合物EtOAc/n -BuOH 8/2萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 106

在0℃下在N₂ 氛圍下向1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙酮(CAS號1036991-50-0；500 mg，3.12 mmol，1當量)於無水THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(1 M於THF中，CAS號75-16-1；9.4 mL，9.37 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。接著藉由添加飽和NH₄ Cl溶液而將混合物在0℃下淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 57

在-78℃下在N₂ 氛圍下向酮Int 76 (30 mg，0.071 mmol，1當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3 M於Et₂ O中，CAS號75-16-1；119 µL，0.36 mmol，5當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著添加相同量之甲基溴化鎂。在-78℃下攪拌1小時之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小時。接著藉由添加飽和NH₄ Cl溶液而將混合物在0℃下淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，通過相分離器且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)，獲得所需化合物。 1.2.31. 方法N3：藉由環氧化/環氧化物開環序列(N3i+N3ii)之醇合成 1.2.31.1. N3i：環氧化

在或不在0℃下、惰性氛圍下向碘化三甲鋶(CAS號2181-42-2；2.5當量)於無水THF中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；2.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加酮衍生物(1當量)於混合物DMSO/THF (6/1)中之溶液。將反應溶液在室溫下攪拌15分鐘至4小時。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液將反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器，且真空濃縮。例示性合成法Int 233

在0℃下向碘化三甲鋶(637 mg，3.12 mmol，2.5當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，75 mg，3.12 mmol，2.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙酮(CAS號1036991-50-0；200 mg，1.25 mmol，1當量)於混合物DMSO/THF (12 mL/4 mL)中之溶液。將反應溶液在室溫下攪拌4小時。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液將反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 或MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得環氧化物中間物，其直接用於下一步驟。例示性合成法Int 234

在0℃下向碘化三甲鋶(123 mg，0.60 mmol，2.5當量)於無水THF (0.4 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，24 mg，0.60 mmol，2.5當量)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著逐滴添加酮Int 76 (100 mg，0.25 mmol，1當量)於混合物DMSO/THF (2.3 mL/0.37 mL)中之溶液。將反應溶液在室溫下攪拌20分鐘。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液將反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮，獲得環氧化物中間物，其直接用於下一步驟。 1.2.31.2. N3ii：環氧化物開環

在或不在惰性氛圍下向環氧化物中間物(1當量)於EtOH、MeOH或DMF中之溶液中添加親核試劑(胺或MeONa於MeOH中之溶液中) (0.8當量至2當量)。在胺親核試劑的情況下，可添加鹼(Et₃ N、AcONa或氫化鈉，60%分散液於礦物油中，0.85當量至2當量)。將反應混合物加熱至65至100℃後維持1.5至18小時。將反應混合物真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化。例示性合成法Int 147

向上文製備之環氧化物中間物Int 233 (50 mg，0.29 mmol，1當量)於EtOH (0.82 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS號110-91-8；50 µL，0.57 mmol，2當量)。將反應混合物加熱至65℃後維持18小時。將反應混合物真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至80/20溶離)，獲得所需化合物。例示性合成法Int 152

向上文製備之環氧化物中間物Int 233 (108 mg，0.62 mmol，1當量)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中添加MeONa (0.5 M於MeOH溶液中，CAS號151-50-8；1.36 mL，0.68 mmol，1.1當量)。將反應混合物加熱至70℃後維持18小時。將反應混合物真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至80/20溶離)，獲得所需化合物。例示性合成法Int 151

在N₂ 氛圍下向上文製備之環氧化物中間物Int 233 (108 mg，0.62 mmol，1當量)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加咪唑(CAS號288-32-8；32.5 mg，0.48 mmol，0.8當量)及乙酸鈉(CAS號127-09-3；43 mg，0.52 mmol，0.85當量)。將反應混合物加熱至70℃後維持18小時。將反應混合物真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至80/20溶離)，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 192

在0℃下向氫化鈉(60%分散液於礦物油中，9 mg，0.23 mmol，2當量)於無水DMF (0.25 mL)中之懸浮液中添加吡唑(CAS號288-13-1；16 mg，0.23 mmol，2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加上述環氧化物Int 234 (50 mg，0.12 mmol，1當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將反應溶液在100℃下攪拌1.5小時。藉由添加飽和NH₄ Cl溶液將反應混合物淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得所需化合物。 1.2.32. 方法O：胺基吡啶環化為咪唑吡啶

向胺(1當量)於EtOH中之溶液中添加NaHCO₃ (CAS號144-55-8；3當量)及氯乙醛(50%於水中，CAS號107-20-0；1.5當量)。將反應混合物在80至90℃下攪拌1.5小時或2小時。接著濃縮反應混合物且藉由矽膠或C18反相Biotage^® 濾筒上之急驟層析純化粗殘餘物。替代處理1：將粗殘餘物在DCM中稀釋，過濾且藉由矽膠急驟層析純化濾液。替代處理2：將粗殘餘物在EtOAc中稀釋，過濾且用水洗滌濾液。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。替代處理3：將反應混合物在Biotage^® Isolute^® SCX濾筒上純化(用DCM，MeOH，接著用MeOH中之1 N NH₃ 溶液溶離)。真空濃縮濾液，獲得所需化合物。例示性合成法Int 158

向胺Int 159 (68 mg，0.24 mmol，1當量)於EtOH (1 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (62 mg，0.73 mmol，3當量)及氯乙醛(50%於水中，57 µL，0.36 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌1.5小時。接著濃縮反應混合物且將粗殘餘物在C18反相Biotage^® 濾筒上純化(用水/ACN/NH₃ ，1%於MeOH中，98/2/1至50/50/1溶離)，獲得所需中間物。 1.2.33. 方法P1：自溴化物之硼基化作用

在惰性氛圍下向溴化物(1當量)於二噁烷中之溶液中添加乙酸鉀(CAS號127-08-2；3當量)及B₂ pin₂ (CAS號73183-34-3；1.5當量)。將所得溶液脫氣且加熱至110℃，隨後添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(CAS號95464-05-4；0.1當量)。將反應混合物在110℃下攪拌1小時，濃縮，在DCM中稀釋且經Dicalite^® 過濾。濾液經真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物。例示性合成法Int 20

在惰性氛圍下向溴化物Int 21 (8.55 g，30 mmol，1當量)於二噁烷(80 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(8.9 g，90 mmol，3當量)及B₂ pin₂ (11.4 g，45 mmol，1.5當量)。所得溶液經脫氣且加熱至110℃，隨後添加Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(2.45 g，3.0 mmol，0.1當量)。將反應混合物在110℃下攪拌1小時，濃縮，在DCM中稀釋且經Dicalite^® 過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 70/30溶離)，獲得所需中間物。 1.2.34. 方法P2：藉由C-H活化之硼基化作用

在惰性氛圍下向雜芳基化合物(1當量)及B₂ pin₂ (CAS號73183-34-3；3當量)於THF中之脫氣溶液中添加[Ir(OCH₃ )(COD)]₂ (CAS號12148-71-9；0.05當量)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(CAS號72914-19-3；0.04當量)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌18小時。將反應溶液真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，獲得所需

酸酯。例示性合成法Int 7

在惰性氛圍下，將N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺Int 6 (2.80 g，10.89 mmol，1當量)、B₂ pin₂ (8.30 g，32.68 mmol，3當量)、[Ir(OCH₃ )(COD)]₂ (360 mg，0.54 mmol，0.05當量)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(120 mg，0.45 mmol，0.04當量)溶解於脫氣THF (70 mL)中。將反應混合物在70℃下於N₂ 下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌18小時。溶液經濃縮，殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)，獲得與對應

酸混合之所需產物。 1.2.35. 方法Q：藉由醇鹽對三取代苯甲醯胺或苯甲酸酯之氟置換

向氟衍生物(1當量)於THF或DMF或NMP中之溶液中逐滴添加MeONa (25%於MeOH中或固體MeONa，CAS號124-41-4；1.2當量至4當量)或EtONa(25%於EtOH中，CAS號141-52-6；1.2當量)，且將懸浮液攪拌1.5至20小時。可添加更多醇鹽溶液(0至4.8當量)以進一步推進轉化。用飽和NH₄ Cl溶液淬滅反應物，且真空蒸發有機溶劑。若水層中形成沈澱物，則將沈澱物過濾，用水洗滌且乾燥，得到預期產物。若未發生沈澱，則用DCM或EtOAc萃取水相，有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需化合物。例示性合成法Int 13

向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸第三丁酯Int 12 (19 g，65 mmol，1當量)於THF (320 mL)中之溶液中逐份添加MeONa (15 g，260 mmol，4當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅，用EtOAc (×3)萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到所需中間物。 1.2.36. 方法R：酚中間物之二氟甲基化

在-35℃、-20℃或0℃下向酚中間物(1當量)於ACN中之溶液中添加KOH (10當量)於水中之冷溶液(水/ACN 1/1最終濃度)。在保持溫度低於20℃的同時逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(CAS號65094-22-6；1.4至3.1當量)。在添加結束時處理反應物，或在-20℃或0℃下攪拌30分鐘。添加水，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥且過濾，或使其通過相分離器。隨後濃縮濾液至乾燥，且原樣使用或藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到預期產物。例示性合成法Int 15

在-35℃下於N₂ 下經5分鐘向4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯Int 14 (19 g，53.8 mmol，0.65當量)於ACN (100 mL)中之溶液中逐滴添加KOH (46 g，820 mmol，10當量)於水(100 mL)中之冷溶液。將混合物在-35℃下攪拌15分鐘且接著經5分鐘逐滴添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(30 mL，160 mmol，2當量)，將溫度保持於-35℃。經1.5小時將混合物升溫至室溫，接著用水淬滅。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化粗殘餘物(用庚烷/EtOAc 100/0至90/10溶離)，獲得所需中間物。例示性合成法Int 6

在惰性氛圍下，將N -環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺Int 5 (2.80 g，0.013 mmol，1當量)溶解於ACN (20 mL)中且冷卻至-20℃。添加KOH (7.57 g，0.13 mmol，10當量)於水(20 mL)中之溶液且將混合物攪拌10分鐘，接著緩慢添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(10.9 g，0.04 mmol，3.1當量)。將反應混合物在-20℃下攪拌30分鐘，隨後再在室溫下攪拌30分鐘。添加水，且用EtOAc進行三次萃取。有機層經無水Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100)溶離，獲得所需化合物。 1.2.37. 方法S：鹵化氰化苄之硝化

在0℃下向純4-氟苯乙腈衍生物(1當量)中逐滴添加發煙硝酸(過量)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，直至完全完成。將反應混合物傾入至冰中且接著用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥或用鹽水洗滌，接著經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化，得到所需化合物。例示性合成法Int 38

在0℃下向含有Int 37 (1.18 g，7.23 mmol，1當量)之圓底燒瓶中逐滴添加發煙硝酸(5 mL)。在0℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物傾入至冰中且接著用EtOAc萃取。合併之有機層經乾燥或用鹽水洗滌，接著經MgSO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至96/4溶離)，獲得所需中間物。 1.2.38. 方法T：氟化

在-78℃或室溫下向醇(1當量)於DCM中之溶液中添加DAST (CAS號38078-09-0；1.4-1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5至18小時，接著用飽和NH₄ Cl或Na₂ CO₃ 溶液淬滅且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析或製備型HPLC純化殘餘物。例示性合成法Cpd 224

向Cpd 223 (74 mg，0.16 mmol，1當量)於DCM (1.9 mL)中之溶液中添加DAST (32 µL，0.24 mmol，1.5當量)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需化合物。 1.2.39. 方法U：醇氧化為醛

在0℃下在惰性氛圍下向醇(1當量)於DCM中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(CAS號87413-09-0；1至1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌18小時，用水及飽和NaHCO₃ 溶液淬滅。有機層經分離，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物直接用於下一步驟或藉由矽膠急驟層析純化。例示性合成法 Int 123

在0℃下在惰性氛圍下向Cpd 115 (25 mg，0.06 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(24 mg，0.06 mmol，1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著在室溫下攪拌18小時，用水及飽和NaHCO₃ 溶液淬滅。有機層經分離，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需醛。 1.2.40. 方法V：藉由霍夫曼重排之胺合成(次序Vi，接著為Vii) 1.2.40.1. Vi：腈水解

在0℃下向腈(1當量)於EtOH及飽和K₂ CO₃ 溶液(1/1)之混合物中之溶液中添加H₂ O₂ 水溶液(30重量%水溶液，CAS號7722-84-1；過量)。將所得溶液在室溫下攪拌5至13小時。將反應混合物用鹽水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾或通過相分離器，且真空濃縮。 1.2.40.2. Vii：重排

在0℃下向前述醯胺(1當量)於混合物ACN/水(1/2)中之溶液中添加PIFA (CAS號2712-78-9；1.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2至18小時，接著用飽和Na₂ CO₃ 溶液或水或1 N NaOH溶液淬滅，且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，真空濃縮且不經進一步純化即使用，或藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。例示性合成法Cpd 106

步驟i：4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺

在0℃下向Cpd 19 (60 mg，0.14 mmol，1當量)於EtOH (2 mL)及飽和K₂ CO₃ 溶液(2 mL)之混合物中之溶液中添加H₂ O₂ 水溶液(30重量%水溶液；1 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌5小時，隨後添加更多H₂ O₂ (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著用鹽水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮，獲得4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺。步驟ii：Cpd 106

在0℃下向前述醯胺(1當量)於混合物ACN/水(1/2 mL)中之溶液中添加PIFA (64 mg，0.15 mmol，1.1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用飽和Na₂ CO₃ 溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 1.2.41. 方法W：羧酸鉀鹽合成

向酯衍生物(1當量)於EtOH及水之混合物中之溶液中添加t -BuOK (1當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1至3小時，接著減壓濃縮，且所得固體經過濾且在真空下乾燥，獲得所需中間物。例示性合成法Int 170

向2-氰基-2-甲基-丙酸乙酯(CAS號1572-98-1；25 g，177 mmol，1當量)於EtOH (354 mL)中之溶液中添加水(3.5 mL)及t -BuOK (CAS號865-47-4；20 g，177 mmol，1當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，接著減壓濃縮，且所得固體經過濾且在真空下乾燥18小時，獲得所需中間物。實例2 製備本發明化合物。 2.1. Int 1

在15 L夾套反應器中，在20℃(夾套溫度)下於N₂ 流下將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS號183065-68-1；900 g，3.80 mol，1當量)添加至含SOCl₂ (CAS號7719-09-7；1.4 L，19.1 mol，5當量)之甲苯(2 V，1.8 mL)中。接著將懸浮液加熱至80℃後維持17小時(夾套溫度設定為80℃)。將反應混合物冷卻至40℃且濃縮(200 mL甲苯用於洗滌反應器)。將甲苯(1 V，900 mL)添加至殘餘物，且濃縮溶液。於N₂ 下將液體殘餘物(940 g)溶解於DCM (5 V，4.5 L)中且置於15 L反應器中。將反應混合物冷卻至13℃ (夾套溫度：5℃)且經1.3小時添加Et₃ N (582 mL，4.18 mol，1.1當量)及環丙胺(276 mL，4.0 mol，1.1當量)之混合物，保持溫度低於25℃(在添加期間將夾套溫度設定為5℃)。於N₂ 下將反應混合物在20℃下攪拌14小時。將水(2.2 V，2 L)添加至懸浮液。攪拌(200 rpm)雙相溶液15分鐘。接著依次用5% NaHCO₃ (1.1 V，1 L)及20% NaCl溶液(1.1 V，1 L)洗滌有機相。收集DCM層且置於15 L反應器中。在15 L反應器中進行溶劑交換：向DCM層添加1 L庚烷。逐漸加熱混合物，其中夾套溫度設定為65℃，且在43℃與50℃之間移除DCM。移除2 L DCM後，添加1 L庚烷。移除總共4 L溶劑後，添加1 L庚烷，且在20分鐘內將混合物冷卻至20℃。最後添加1 L庚烷(總共添加4 L庚烷)，且在20℃下攪拌混合物45分鐘。過濾懸浮液且用1.5 L庚烷洗滌濾餅。將固體在50 C下於真空中乾燥隔夜，獲得所需中間物。 2.2. Int 2

在15 L夾套反應器中，向Int 1 (952 g，3.45 mol，1當量)於DMSO (2 V，1.9 L)中之溶液中一次添加全量4N NaOH溶液(2,1 L，8.6 mol，2.5當量)。將懸浮液加熱至90℃ (夾套溫度經20分鐘自50℃升至90℃，接著保持在90℃下2小時)。接著將反應混合物冷卻至25℃(夾套溫度經45分鐘自90℃升至5℃)且添加2 N HCl (2.7 L，5.4 mol，0.63當量/NaOH)，直至達到pH 3為止。在添加HCl (經20分鐘添加，且夾套溫度設定為5℃)期間，保持溫度低於30℃。以200 rpm攪拌懸浮液2小時，同時將溫度降低至20℃ (夾套溫度設定為5℃)。隨後過濾懸浮液。用水洗滌濕濾餅(用2 L，2×2 V洗滌兩次)，且於燒結漏斗上乾燥固體隔夜。在50℃下於真空烘箱中乾燥固體3天，獲得所需中間物。 2.3. Int 8

2.3.1. 步驟i：N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺

向2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸(CAS號3147-64-6；50 g，297 mmol，1當量)於DCM (300 mL)中之溶液中逐份添加1,1'-羰基二咪唑(CAS號530-62-1；49 g，297 mmol，1當量)，引起CO₂ 釋放。接著將(1R ,2S )-2-氟環丙胺4-甲基苯磺酸酯(CAS號143062-84-4；80 g，312 mmol，1.05當量)及Et₃ N (50 mL，359 mmol，1.21當量)添加至混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌2.5小時。添加水且使用12 N HCl溶液(60 mL)將pH調節至2。分離有機層且用DCM萃取水層兩次。合併之有機層用飽和NaHCO₃ 溶液洗滌三次，且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAc 100/0至90/10溶離)，獲得所需中間物。 2.3.2. 步驟ii：2-(二氟甲氧基)-N-[(1R, 2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺

在5℃下經1小時向配備有溫度探針及漏斗的含有以上製備之N -[(1R , 2S)-2-氟環丙基]-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(29 g，130 mmol，1當量)於混合物ACN/水(146 mL/146 mL)中之溶液之3頸圓底燒瓶中添加氫氧化鉀(73 g，1298 mmol，10當量)。接著經40分鐘逐滴添加純二乙基膦酸溴二氟甲酯(CAS號65094-22-6；46 mL，260 mmol，2當量)，同時保持反應溫度低於12℃。將反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌40分鐘。接著將反應溶液用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物在MTBE (80 mL)中再漿化。過濾懸浮液，將固體用MTBE (20 mL)洗滌且乾燥，獲得所需中間物。 2.3.3. 步驟iii：Int 8

在室溫下向以上製備之2-(二氟甲氧基)-N-[(1R ,2S )-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(22 g，76 mmol，1當量)於THF (217 mL)中之溶液中添加B₂ pin₂ (CAS號73183-34-3；25 g，98 mmol，1.3當量)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶 (CAS號72914-19-3；829 mg，3.0 mmol，0.04當量)及[Ir(OCH₃ )(COD)]₂ (CAS號12148-71-9；1 g，1.5 mmol，0.02當量)。將所得混合物加熱至70℃後維持2小時，接著真空濃縮。此殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAC 90/10溶離)。收集之溶離份經濃縮且接著將所得固體溶解於混合物DCM/庚烷(100 mL/330 mL)中且攪拌15分鐘。懸浮液經過濾；固體用庚烷洗滌兩次，真空乾燥，獲得所需化合物。 2.4. Int 12

向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸(CAS號183065-68-1；15 g，63 mmol，1當量)於THF (210 mL)中之溶液中添加第三丁醇(31 mL)、二碳酸二-第三丁酯(CAS號183065-68-1；28 g，130 mmol，2當量)及4-二甲胺基吡啶(CAS號1122-58-3；1.6 g，13 mmol，0.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。添加咪唑(CAS號288-32-4；5.7 g，82 mmol，1.3當量)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮，用EtOAc稀釋且依次用HCl 1 N溶液、0.2 M NaH₂ PO₄ 溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，獲得所需中間物。 2.5. Int 14

在0℃下在N₂ 氛圍下向2-(甲磺醯基)乙醇(CAS號15205-66-0；16 g，120 mmol，1.5當量)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-7；9 g，230 mmol，2.7當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且添加4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯Int 13 (25 g，82 mmol，1當量)於DMF (60 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌18小時，接著藉由添加HCl 2 N溶液(170 mL，4.0當量)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到所需中間物。 2.6. Int 17

向酸(CAS號3147-64-6；5.56 g，33 mmol，1當量)於MeOH (60 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸(CAS號7664-93-9；3.5 mL，66 mmol，2當量)。將所得溶液加熱至70℃後維持18小時。接著添加亞硫醯氯(CAS號7719-09-7；1 mL，13.2 mmol，0.4當量)，且將所得混合物在55℃下攪拌72小時。將溶液真空濃縮，用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器，濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至93/7溶離)，獲得所需中間物。 2.7. Int 21

在0℃下向4-胺基-2,6-二甲氧基苯甲酸甲酯(CAS號3956-34-1；8 g，38 mmol，1當量)於ACN (160 mL)中之溶液中小心地添加含H₂ SO₄ (8 mL，151 mmol，4當量)之水(17 mL)。接著逐滴添加亞硝酸鈉(CAS號7632-00-0；2.7 g，39 mmol，1.02當量)於水(16 mL)中之溶液。形成沈澱物。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著逐份引入CuBr (CAS號7789-45-9；20.4 g，142 mmol，3.75當量)。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時，在矽藻土上過濾。用DCM (300 mL)洗滌固體。用水及鹽水洗滌濾液。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 98/2至70/30溶離)，獲得所需中間物。 2.8. Int 23

將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS號183065-68-1；90.5 g，381.9 mmol，1當量)添加至SOCl₂ (CAS號7719-09-7；181 mL，6.5當量)。在回流下攪拌反應混合物。回流6小時後，停止加熱，且將反應混合物冷卻至室溫，且接著真空濃縮。用甲苯(181 mL，2體積)稀釋殘餘物且濃縮以去除殘餘亞硫醯氯。用DCM (453 mL，5體積)稀釋液體殘餘物。在N₂ 氛圍下將三氟乙胺鹽酸鹽(CAS號373-88-6；54.3 g，401 mmol，1.05當量)添加至反應混合物，且將反應混合物冷卻至5℃。接著逐滴添加Et₃ N (117 mL，840 mmol，2.2當量)，保持反應混合物之溫度低於27℃。隨後於N₂ 下將反應混合物在室溫下攪拌14小時。用DCM (1000 mL，10體積)稀釋懸浮液。用水(500 mL，5體積)及飽和NaHCO₃ 溶液(500 mL，5體積)洗滌有機相。有機相經Na₂ SO₄ (100 g)乾燥，過濾，濃縮且用庚烷(500 mL，6體積)濕磨。過濾懸浮液且用庚烷(500 mL，6體積)洗滌，且減壓乾燥固體，得到所需化合物。 2.9. Int 25

在0℃下向Int 24 (700 mg，2.05 mmol，1.0當量)於DCM (28 mL)中之溶液中逐滴添加BCl₃ (1 M於DCM中，CAS號10294-34-5；4.5 mL，4.50 mmol，2.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著用0.1 N HCl溶液HCl及冰淬滅。用含若干滴MeOH之DCM萃取所得溶液。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮，獲得所需中間物。 2.10. Int 28

2.10.1. 步驟i：4-胺基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯

在0℃下在N₂ 氛圍下向4-胺基-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯(CAS號3956-34-1；8.75 g，41 mmol，1當量)於無水DCM (230 mL)中之溶液中逐滴添加BCl₃ (1 M於DCM中，CAS號10294-34-5；91 mL，91 mmol，2.2當量)。將所得溶液攪拌45分鐘且在室溫下攪拌18小時。添加HCl 2 N及冰水，且將混合物用DCM萃取兩次。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮，獲得所需中間物。 LCMS: MW (calcd): 197.1; m/z MW (obsd): 198.2 (M+H) 2.10.2. 步驟ii：4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯

向4-胺基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.72 g，24 mmol，1當量)於AcOH (100 mL)中之溶液中添加2.5-己二酮(CAS號110-13-4；5.62 mL，48 mmol，2當量)，且在110℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1.5小時。混合物經真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 50/50溶離)，獲得所需中間物。 LCMS: MW (calcd): 275.3; m/z MW (obsd): 276.3 (M+H) 2.10.3. 步驟iii：4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸

向上文製備之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.10 g，22 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加NaOH 2 N之溶液(133 mL，266 mmol，12當量)。將反應混合物在100℃下攪拌18小時，真空濃縮，接著將水層用HCl 2 N (140 mL)酸化且用DCM萃取三次。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需中間物。 LCMS: MW (calcd): 261.2; m/z MW (obsd): 262.2 (M+H) 2.10.4. 步驟iv：N-環丙基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺

向上文製備之4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸(10 g，38.3 mmol，1當量)及HATU (CAS號14893-10-1；16.01 g，42.1 mmol，1.1當量)於無水DMF (200 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (13.3 mL，76.5 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘且添加環丙胺(CAS號765-30-0；3.2 mL，45.9 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時，濃縮且接著用EtOAc及水稀釋。將有機層分離，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)，獲得所需化合物。 LCMS: MW (calcd): 300.3; m/z MW (obsd): 301.3 (M+H) 2.10.5. 步驟v：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺

在-10℃下向N -環丙基-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺(6.3 g，21.1 mmol，1當量)於ACN (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含KOH (23.6 g，421 mmol，20當量)之H₂ O (100 mL)。將所得混合物在-10℃下攪拌25分鐘且逐滴添加含(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7.49 mL，44.14 mmol，2當量)之ACN (15 mL)。將混合物用冰/H₂ O淬滅且用DCM萃取兩次。有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，獲得所需化合物。 LCMS: MW (calcd): 350.3; m/z MW (obsd): 351.5 (M+H) 2.10.6. 步驟vi：Int 28

在室溫下向N -環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺(6.8 g，19.3 mmol，1當量)於EtOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加含羥胺鹽酸鹽(CAS號5470-11-1；13.4 g，193 mmol，10當量)之H₂ O (50 mL)。將所得混合物在110℃下攪拌18小時。添加羥胺鹽酸鹽(5當量)及Et₃ N (2當量)。將所得混合物在110℃下攪拌3.5小時。真空濃縮EtOH。用2 N NaOH溶液將水層之pH調節至pH 9，且將所得溶液用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，用0-5% MeOH/DCM溶離。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)。產物溶離份經合併且真空濃縮。固體用Et₂ O濕磨且過濾，獲得所需中間物。 2.11. Int 37

在0℃下向4-氟苯乙腈(CAS號459-22-3，1 g，7.4 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加碘甲烷(CAS號74-88-4，1.38 mL，22.2 mmol，3.0當量)，接著經10分鐘添加逐份t -BuOK (CAS號865-47-4，2.49 g，22.2 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，直至完全完成。將反應物用鹽水淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需化合物。 2.12. Int 39

向KOH (CAS號1310-58-3，314 mg，5.6 mmol，2.8當量)於DMSO (4 mL)中之溶液中逐滴添加4-氟苯乙腈(CAS號459-22-3，270 mg，2.0 mmol，1當量)及1,3-二溴丙烷(CAS號109-64-8，213 µL，2.10 mmol，1.05當量)於Et₂ O (0.4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時，直至完全完成。反應物用水(0.5 mL)淬滅，經由矽藻土墊過濾且用Et₂ O洗滌。用EtOAc萃取水層兩次。合併之有機層用水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至90/10溶離)，獲得所需中間物。 2.13. Int 58

在-35℃下在惰性氛圍下向腈Int 62 (2.8 g，17.8 mmol，1當量)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4；5 g，44.5 mmol，2.5當量)，接著添加碘甲烷(CAS號74-88-4；3.1 mL，44.5 mmol，2.5當量)。接著將所得溶液升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用飽和Na₂ S₂ O₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，獲得所需化合物。 2.14. Int 64

在惰性氛圍下向腈Int 62 (100 mg 0.64 mmol，1當量)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4；71 mg，0.64 mmol，1當量)，接著添加碘甲烷(CAS號74-88-4；40 µL，0.64 mmol，1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，獲得所需化合物。 2.15. Int 65

在0℃下向Int 63 (20 mg，0.13 mmol，1當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4，17 mg，0.15 mmol，1.2當量)及碘乙烷(CAS號75-03-6，12 µL，0.15 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，接著用Na₂ S₂ O₃ 飽和水溶液淬滅且用DCM萃取(兩次)。合併之有機層通過相分離器，濃縮至乾燥，得到所需中間物。 2.16. Int 66

向甲酯衍生物Int 56 (609 mg，1.60 mmol，1當量)於混合物MeOH/THF (1:1，14 mL)中之溶液中添加2 N NaOH溶液(4.8 mL，9.63 mmol，6當量)。將所得溶液在70℃下加熱26小時，接著在室溫下攪拌18小時。減壓移除有機溶劑。殘餘物用水稀釋，用HCl 2 N調節pH直至酸性pH，添加ACN且真空濃縮所得溶液。在ACN中濕磨殘餘物，固體經過濾，用ACN、MeOH及DCM洗滌且真空乾燥，獲得2種化合物氰基及一級醯胺Int 66 之混合物。 2.17. Int 67

在0℃下向腈Int 62 (200 mg，1.27 mmol，1當量)於無水ACN (10 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (CAS號7646-69-7；1.03 g，3.18 mmol，2.5當量)，接著添加1.2-二溴乙烷(CAS號110-52-1；241 µL，2.80 mmol，2.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著在65-70℃下攪拌18小時。將反應混合物用水、飽和Na₂ S₂ O₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至97.5/2.5溶離)，獲得所需中間物。 2.18. Int 69

在0℃下在惰性氛圍下向腈Int 62 (100 mg，0.63 mmol，1當量)於無水DMF (6 mL)中之脫氣溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；76 mg，1.91 mmol，3當量)，接著添加1.4-二溴丁烷(CAS號110-52-1；91 µL，0.76 mmol，1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著用水、飽和NH₄ Cl溶液淬滅，且用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，通過相分離器且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98.5/1.5溶離)，獲得所需化合物。 2.19. Int 71及Int 73

在0℃下向Int 62 (150 mg，0.95 mmol，1當量)於無水THF (4 mL)中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4；321 mg，2.86 mmol，3當量)，接著添加1.3-二溴丁烷(242 µL，2.39 mmol，2.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，且在70℃下攪拌4小時，接著用飽和Na₂ S₂ O₃ 溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至97.5/2.5溶離)，獲得兩種中間物Int 71 及Int 73 。 2.20. Int 75

在惰性氛圍下向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS號1264193-11-4；1 g，5.07 mmol，1當量)於二噁烷(34 mL)中之脫氣溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(CAS號97674-02-7；2.2 g，6.09 mmol，1.2當量)及Pd(PPh₃ )₄ (CAS號14221-01-3；587 mg，0.51 mmol，0.1當量)。將混合物在100℃下攪拌2小時，冷卻至室溫且接著添加2 N HCl溶液(5.2 mL，10.1 mmol，2當量)，且將所得溶液在室溫下攪拌1小時。將混合物用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至75/35溶離)，獲得所需化合物。 2.21. Int 80

2.21.1. 步驟i：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-酮

在N₂ 氛圍下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；1 g，5.07 mmol，1當量)於無水二噁烷中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；3.3 g，10.1 mmol，2當量)、丙酮(CAS號67-64-1；5.6 mL，76.1 mmol，15當量)、MorDalphos (CAS號1237588-12-3；94 mg，0.20 mmol，0.04當量)及雙[苯烯丙基氯化鈀(II)(CAS號12131-44-1-；52 mg，0.10 mmol，0.02當量)。將所得混合物在90℃下攪拌18小時。接著引入更多MorDalphos (47 mg，0.10 mmol，0.02當量)、雙[苯烯丙基氯化鈀(II)(CAS號12131-44-1-；26 mg，0.05 mmol，0.01當量)及丙酮(5.6 mL，76.1 mmol，15當量)。將反應混合物脫氣且加熱至90℃後維持18小時。在冷卻至室溫之後，過濾形成之沈澱物，濾液經真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 99/1至98/2溶離)，獲得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-酮。 2.21.2. 步驟ii：Int 80

在0℃下向上文製備之酮中間物(322 mg，1.85 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4，622 mg，5.54 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著引入碘甲烷(CAS號74-88-4，345 µL，5.54 mmol，3當量)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌20分鐘。將反應物用10% Na₂ S₂ O₃ 溶液淬滅，用DCM萃取，經由相分離器過濾，且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 99/1至98/2溶離)，獲得三種中間物之混合物。 2.22. Int 81

向溴化物Int 36 (40 mg，0.087 mmol，1當量)、正丁基乙烯基醚(CAS號111-34-2；56 µL，0.44 mmol，5當量)及Et₃ N (36 µL，0.23 mmol，3當量)於脫氣DMF (1 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)₂ (CAS號3375-31-3；0.8 mg，0.003 mmol，0.04當量)及dppp (CAS號6737-42-4；1.5 mg，0.004 mmol，0.043當量)。將所得溶液加熱至100℃後維持18小時，接著引入更多Pd(OAc)₂ (0.6 mg，0.003 mmol，0.04當量)及dppp (3.6 mg，0.009 mmol，0.1當量)，接著引入EtOH (0.4 mL)。將所得混合物在100℃下攪拌8小時，接著冷卻至室溫且攪拌72小時。再次添加Pd(OAc)₂ (0.6 mg，0.003 mmol，0.03當量)、dppp (2 mg，0.006 mmol，0.06當量)及正丁基乙烯基醚(56 µL，0.44 mmol，5當量)，且將溶液加熱至100℃後維持2小時。反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需中間物。 2.23. Int 83

向鋅粉(CAS號7440-66-6；248 mg，3.81 mmol，1.4當量)於DMA (2 mL)中之懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(CAS號106-93-4；24 µL，0.28 mmol，0.1當量)及三甲基矽烷(CAS號993-07-7；35 µL，0.28 mmol，0.1當量)。將所得混合物在65℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後添加1-Boc-3-(碘)氮雜環丁烷(CAS號254454-54-1；790 mg，2.79 mmol，1當量)。將所得溶液在65℃下攪拌1小時，接著冷卻至室溫且按原樣直接用於下一步驟。 2.24. Int 100

2.24.1. 步驟i：溴-(1-甲氧羰基環丙基)鋅

將InCl₃ (CAS號10025-82-8；310 mg，1.4 mmol，0.05當量)及鋅粉(CAS號7440-66-6；9.1 g，140 mmol，5當量)裝入250 mL圓底燒瓶中，且用氬氣掃掠吹掃15分鐘，接著裝入無水THF (40 mL)。在室溫下分3份添加溴(CAS號7726-95-6；140 µL，2.79 mmol，0.1當量)。將反應物在劇烈攪拌下加熱至55℃。移除加熱組且在55℃下經2-3分鐘之時段添加1-溴環丙烷甲酸甲酯(CAS號96999-01-8；5 g，27.9 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液，且在55℃下攪拌3.25小時，接著將反應混合物冷卻至室溫且攪拌16小時。所得溶液經滴定且直接用於下一步驟。 2.24.2. 步驟ii：Int 100

向Q-Phos (CAS號312959-24-3；187 mg，0.26 mmol，0.04當量)及Pd(dba)₂ (CAS號32005-36-0；151 mg，0.26 mmol，0.04當量)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號808744-34-5；1.3 g，6.60 mmol，1當量)。經15分鐘逐滴添加新製備之溴-(1-甲氧羰基環丙基)鋅(0.43 M於THF中，21.5 mL，9.24 mmol，1.4當量)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌24小時，接著用DCM (150 mL)稀釋且用飽和NH₄ Cl溶液(30 mL)淬滅。分離各層，將有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)。隨後將預期產物溶解於混合物DCM/MeOH中且緩慢蒸發DCM。固體經過濾，用MeOH洗滌且真空乾燥，獲得所需化合物。 2.25. Int 109

向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS號1142191-66-9，500 mg，2.15 mmol，1.0當量)於無水DMF (8.3 mL)中之溶液中添加DIPEA (563 µL，3.23 mmol，1.5當量)及HATU (901 mg，2.37 mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(CAS號373-88-6，350 mg，2.59 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且隨後蒸發至乾燥。用DCM稀釋殘餘物且形式沈澱物。固體經過濾，濾液經濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 10/0至1/1溶離)，獲得所需化合物。 2.26. Int 111

在-20℃下向Int 62 (50 mg，0.32 mmol，1.0當量)及1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(CAS號1462-33-5，31 µL，0.32 mmol，1.0當量)於混合物Et₂ O/THF (1:1，0.4 mL)中之溶液中添加NaH(60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-4；38 mg，0.95 mmol，3當量)於NMP (0.95 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫後維持18小時。添加冰水且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需化合物。 2.27. Int 114

在0℃下在惰性氛圍下向1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(CAS號1036991-50-0；200 mg，0.86 mmol，1當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加(三氟甲基)三甲基矽烷 (CAS號81290-20-2；265 µL，1.29 mmol，1.2當量)及四丁基氟化銨(1M於THF中，CAS號429-41-4；9 µL，0.009 mmol，0.007當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且添加更多四丁基氟化銨(860 µL，0.86 mmol，1當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需化合物。 2.28. Int 116

向7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS號908269-30-7；500 mg，2.05 mmol，1當量)於脫氣DMSO (10 mL)中之溶液中添加銅(CAS號7440-50-8；470 mg，7.37 mmol，3.6當量)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(CAS號667-27-6；447 µL，3.48 mmol，1.7當量)。將反應混合物在60℃下攪拌18小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需化合物。

2.29. Int 122

向1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙酮(CAS號1036991-50-0；30 mg，0.19 mmol，1當量)於MeOH (0.7 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS號110-91-8；49 µL，0.56 mmol，3當量)、AcOH (32 µL，0.56 mmol，3當量)及NaBH₃ CN (CAS號25895-60-7；35 mg，0.56 mmol，3當量)。將反應混合物在50℃下攪拌21小時，接著用飽和NaHCO₃ 水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用EtOAc/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得所需化合物。 2.30. Int 124

2.30.1. 步驟i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙酸

向含有Int 58 (500 mg，2.70 mmol，1當量)之小瓶中添加濃HCl溶液(37%水溶液，CAS號7647-01-0；1.8 mL)。小瓶經密封，將所得溶液在140℃下攪拌18小時，接著過濾。固體用Et₂ O及戊烷洗滌，獲得所需酸。濃縮濾液；殘餘物用戊烷濕磨，過濾且真空乾燥，獲得第二批所需酸。 2.30.2. 步驟ii：Int 124

在0℃下在N₂ 氛圍下向先前製備之酸(250 mg，1.22 mmol，1當量)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (1 M溶液於THF中，CAS號16853-85-3；3.1 mL，3.06 mmol，2.5當量)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時，接著依次用4 N NaOH溶液及EtOAc淬滅。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，過濾。濾液用鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需化合物。 2.31. Int 144

2.31.1. 步驟i：咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯

向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(CAS號648423-85-2；1 g，6.16 mmol，1當量)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加硫酸(CAS號7664-93-9；1 mL)。將所得溶液在75℃下攪拌18小時，接著濃縮至乾燥。將殘餘物在EtOAc及水中稀釋，用飽和NaHCO₃ 溶液洗滌。有機層經分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。 2.31.2. 步驟ii: Int 144

在惰性氛圍下向上文製備之酯(1.15 g，6.53 mmol，1當量)於無水甲苯(6 mL)中之脫氣溶液中逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；624 mg，13.1 mmol，2當量)。將反應混合物加熱至80℃，接著逐滴添加無水ACN (1.6 mL，30.7 mmol，4.7當量)。將所得溶液在80℃下攪拌18小時，接著冷卻至0℃。形成之固體經過濾，在水中稀釋且用2 N HCl溶液酸化至pH低於6。沈澱物經過濾且真空乾燥，獲得所需中間物。 2.32. Int 145

在惰性氛圍下向Int 64 (85 mg，0.50 mmol，2當量)於無水DMF (5 mL)中之脫氣溶液中添加多聚甲醛(CAS號30525-89-4；90 mg，1.5 mmol，6當量)，接著添加NaH (60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-7；10 mg，0.25 mmol，1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著真空濃縮，在水中稀釋且用1 N HCl溶液酸化。將水層濃縮至乾燥且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)，得到所需化合物。 2.33. Int 155

2.33.1. 步驟i：7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-醇

在-78℃下向Int 135 (200 mg，1.09 mmol，1當量)於DCM中之溶液中添加三溴化硼(1 M於DCM中，CAS號10294-33-4；5.5 mL，5.47 mmol，5當量)。將所得溶液在-30℃下攪拌30分鐘，在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃且用MeOH淬滅，攪拌1小時，真空濃縮。將殘餘物在EtOAc中濕磨，過濾且真空乾燥，獲得所需中間物。 2.33.2. 步驟ii：Int 155

向上文製備之中間物(390 mg，2.31 mmol，1當量)於二噁烷(1 mL)中之溶液中添加K₂ CO₃ (CAS號584-08-7；798 mg，5.8 mmol，2.5當量)、苯甲基三乙基氯化銨(CAS號56-37-1；52 mg，0.23 mmol，0.1當量)，接著添加氧化乙烯溶液(2.5 M於THF中，CAS號75-21-8；9.2 mL，23.1 mmol，10當量)。將所得懸浮液加熱至70℃後維持3小時，接著添加2-碘乙醇(CAS號624-76-0；269 µL，3.45 mmol，1.5當量)，且將混合物在室溫下攪拌18小時，真空濃縮。殘餘物藉由反相急驟層析純化(用水/ACN 98/2至70/30溶離)，獲得所需化合物。 2.34. Int 157

在惰性氛圍下向Int 62 (100 mg，0.64 mmol，1當量)於碳酸二甲酯(4 mL)中之脫氣溶液中添加3-甲基咪唑鎓乙酸1-丁酯(CAS號284049-75-8；12 mg，0.064 mmol，0.1當量)。將反應混合物加熱至130℃後維持18小時，接著用EtOAc及飽和NH₄ Cl溶液稀釋。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，且濃縮至乾燥。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，得到所需化合物。 2.35. Int 161

在-78℃下向Int 64 (300 mg，1.75 mmol，1當量)於無水THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M溶液於THF中，1.05 mL，2.1 mmol，1.2當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著添加氯甲基甲基醚(CAS號107-30-2；160 µL，2.1 mmol，1.2當量)。使反應混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌5分鐘，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用DCM萃取(三次)。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 90/10至70/30溶離)，得到所需化合物。 2.36. Int 164

2.36.1. 步驟i：5-溴-4-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺

在0℃下向5-溴-4-氯-吡啶-2-胺(CAS號942947-94-；, 20 g，93.5 mmol，1當量)於無水DMF (200 mL)中之溶液中逐份添加NaH (60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-7；9,72 g，243 mmol，2.6當量)。將所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(CAS號824-98-6；28.8 mL，206 mmol，2.2當量)且在0℃下繼續攪拌90分鐘。將反應混合物倒入水(2.2 L)/Et₂ O (500 mL)/EtOAc (500 mL)之混合物中。分離各層。用500 mL EtOAc進行兩次萃取。將經合併之有機層用水(1 L)、鹽水(600 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物壓碎且用2×300 mL環己烷濕磨，過濾且乾燥，獲得所需中間物。 2.36.2. 步驟ii：6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-吡啶-3-醇

在-78℃下向5-溴-4-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(10 g，22.1 mmol，1當量)於無水THF (200 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M溶液於己烷中(CAS號109-72-8；11.1 mL，27.6 mmol，1.25當量)。接著將混合物攪拌1小時，添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(CAS號61676-62-8；9.3 mL，44.2 mmol，2當量)，保持溫度低於-65℃。在攪拌45分鐘之後，使反應混合物升溫至-20℃，將其保持於氯化鈉/冰混合物中。逐滴添加過氧化氫(30%水溶液(CAS號7722-84-1；9.0 mL，88.4 mmol，4當量)。使混合物升溫至室溫且攪拌45分鐘，接著用水(800 mL)淬滅且用EtOAc (2×400 mL)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾及濃縮。殘餘物用800 mL之1 M NaOH溶液鹼化，接著添加14 g NaOH。在攪拌30分鐘之後，用3×300 mL Et₂ O萃取所得溶液。接著用濃HCl溶液將水層之pH調節至6。將形成之沈澱物過濾，且用水洗滌，在40℃之真空烘箱中乾燥10小時，獲得所需中間物。 2.36.3. 步驟iii：4-氯-5-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺

向上文製備之中間物(5.85 g，13.4 mmol，1當量)於無水DMF (47 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；6.54 g，20.1 mmol，1.5當量)。將所得懸浮液在室溫下攪拌10分鐘，接著添加碘甲烷(CAS號74-88-4；2.3 g，16.1 mmol，1.2當量)。將反應混合物在70℃下加熱1.5小時，用600 mL水/NaCl溶液淬滅且用3×150 mL EtOAc萃取。將合併之有機層用300 mL水、200 mL鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAc 100/0至95/5溶離)，獲得所需中間物。 2.36.4. 步驟iv：2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-甲氧基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈

將4-氯-5-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(3.43 g，8.51 mmol，1當量)、2-甲基丙腈(CAS號78-82-0；1.5 g，21.3 mmol，2.5當量)及LiHMDS (1.3 M THF溶液，18.3 mL，23.8 mmol，2.8當量)於無水THF (26 mL)中之溶液在115℃之微波條件下加熱12分鐘(在3個相同的微波管中進行反應)。將合併之反應混合物倒入EtOAc (200 mL)/水(300 mL)之混合物中。有機層經分離，用EtOAc萃取，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAc 100/0至90/10溶離)，獲得所需中間物。 2.36.5. 步驟v：Int 164

向2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-甲氧基-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈(2.40 g，5.51 mmol，1當量)於無水DCM (96 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (CAS號76-05-1；14.6 g，127 mmol，23當量)且將混合物在室溫下攪拌40小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物用DCM (70 mL)及飽和NaHCO₃ 溶液(70 mL)稀釋。有機層經分離且用DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥且蒸發溶劑。將粗物質懸浮於無水EtOH (48 mL)中。添加NaHCO₃ (CAS號144-55-8；1.2 g，13.8 mmol，2.5當量)且將混合物加熱至60℃。攪拌後，逐滴添加2-氯乙醛(50%水溶液，CAS號107-20-0；1.3 mL，9.91 mmol，1.8當量)。將混合物在80℃下加熱16小時，接著濃縮。用EtOAc (150 mL)及飽和NaHCO₃ 溶液(200 mL)稀釋殘餘物。有機層經分離；用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至97/3溶離)，獲得所需中間物。 2.37. Int 172

在0℃下向Int 173 (50 mg，0.20 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加三苯膦(CAS號603-35-0；73 mg，0.28 mmol，1.4當量)。接著經40分鐘逐滴引入偶氮二甲酸二異丙酯(CAS號2446-83-5；55 µL，0.28 mmol，1.4當量)於DCM (1 mL)中之溶液，且將所得溶液在室溫下攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc100/0至0/100溶離)。對應溶離份經真空濃縮，用1 N HCl溶液稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需中間物。 2.38. Int 183

在0℃下向三苯膦(CAS號603-35-0；168 mg，0.64 mmol，1.3當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIAD (CAS號2446-83-5；127 µL，0.64 mmol，1.3當量)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，且接著引入Int 184 (117 mg，0.50 mmol，1當量)於DCM (3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著用1 N HCl溶液淬滅且用DCM萃取。分離各層。水層用2 N NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取(三次)。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至80/20溶離)，得到所需中間物。 2.39. Int 186

2.39.1. 步驟i：5-溴-4-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺

在0℃下向5-溴-4-氯-2-吡啶胺(CAS號942947-94-6；2 g，9.64 mmol，1當量)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-7；1 g，25.1 mmol，2.6當量)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘，接著逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(CAS號824-94-2，2.6 mL，19.3 mmol，2.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1.5小時。添加更多NaH (1 g，25.1 mmol，2.6當量)且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，用混合物Et₂ O/EtOAc 50/50萃取(三次)。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)，得到所需中間物。 2.39.2. 步驟ii：6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-吡啶-3-醇

在-78℃下在氬氣下向上文製備之中間物(1.5 g，3.35 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi (2.5 M於己烷中，CAS號109-72-8；1.7 mL，4.2 mmol，1.25當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌40分鐘，接著逐滴添加4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙氧基)-1,3,2-二氧硼㖦(CAS號61676-62-8；2.6 mL，19.3 mmol，2當量)。將所得溶液在-78℃下攪拌45分鐘，接著升溫至-20℃。在此溫度下，添加H₂ O₂ (CAS號7722-84-1；1.4 mL，13.4 mmol，4當量)。使反應混合物升溫至室溫及攪拌1小時。添加水(150 mL)且用EtOAc (2×150 mL)萃取反應混合物。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1 N NaOH溶液鹼化且添加NaOH (2 g)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，用Et₂ O (3×100 mL)洗滌，接著用濃HCl溶液酸化至pH=2。形成之沈澱物經過濾，用水洗滌且減壓乾燥，得到所需中間物。 2.39.3. 步驟iii：2-[[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氯-3-吡啶基]氧基]乙醇

向先前製備之中間物(450 mg，1.17 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；571 mg，1.75 mmol，1.5當量)，接著添加碘-乙醇(CAS號624-76-0；114 µL，1.46 mmol，1.25當量)。將反應混合物在70℃下攪拌1.5小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取(三次)。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)，得到所需中間物。 2.39.4. 步驟iv：5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4-氯-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺

向先前製備之中間物(100 mg，0.23 mmol，1當量)於CH₃ CN (1 mL)中之溶液中添加咪唑(CAS號288-32-4；39 mg，0.56 mmol，2.4當量)、DMAP (CAS號1122-58-3；3 mg，0.02 mmol，0.1當量)及TBDMSCl (CAS號18162-48-6；42 mg，0.28 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水，用DCM萃取反應混合物。在相分離器上分離各層。有機層經濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至85/15溶離)，得到所需中間物。 2.39.5. 步驟v：2-[2-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙氧基]-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈

向先前製備之中間物(198 mg，0.36 mmol，1當量)於THF (1 mL)中之溶液中添加異丁腈(CAS號78-82-0；327 µL，3.65 mmol，10當量)及LiHMDS (1 M於THF中，CAS號4039-32-1；1.9 mL，1.82 mmol，5當量)。將反應混合物在微波照射下在100℃下加熱30分鐘，接著在120℃下加熱20分鐘。添加更多異丁腈(5當量)且將反應混合物再在120℃下照射30分鐘。添加水，將反應混合物用EtOAc萃取(三次)。分離各層，有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至85/15溶離)，獲得所需中間物。 2.39.6. 步驟vi：Int 186

向先前製備之中間物(213 mg，0.37 mmol，1當量)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (CAS號76-05-1，655 µL，8.5 mmol，23當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著濃縮，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取(三次)。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到所需中間物。 2.40. Int 189

2.40.1. 步驟i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙醯胺

向Int 58 (500 mg，2.70 mmol，1當量)於CH₃ CN/H₂ O之混合物(1:2，12 mL)中之溶液中添加飽和K₂ CO₃ 溶液(13 mL)。將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加H₂ O₂ (30%於水中，8.3 mL，81 mmol，30當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空濃縮揮發物。水層用DCM萃取(兩次)，接著用EtOAc萃取(三次)。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到醯胺。 2.40.2. 步驟ii：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-胺

向上文製備之醯胺(499 mg，2.45 mmol，1當量)於CH₃ CN/H₂ O之混合物(1/2，12 mL)中之溶液中添加PIFA (CAS號2712-78-9；1.2 g，2.97 mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著用2 N NaOH溶液淬滅，且用EtOAc萃取，接著用i -PrOH萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 98/2至90/10溶離)，得到所需胺。 2.40.3. 步驟iii：Int 189

在0℃下向上文製備之胺(140 mg，0.08 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (60%懸浮液於油中，CAS號7646-69-7；96 mg，2.40 mmol，3當量)。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著添加雙(2-溴乙基)醚(CAS號5414-19-7；150 µL，1.20 mmol，1.5當量)。將反應混合物在80℃下攪拌4小時。添加EtOAc，過濾沈澱物且濃縮濾液。殘餘物經濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 98/2至90/10溶離)，得到所需中間物。 2.41. Int 195

在-40℃下在N₂ 氛圍下向Int 62 (50 mg，0.32 mmol，1.0當量)於THF中之溶液中添加t -BuOK (CAS號865-47-4；107 mg，0.95 mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌5分鐘。接著添加CD₃ I (CAS號865-50-9；59 µL，145 mmol，3.0當量)，且將所得溶液在-40℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物用Na₂ S₂ O₃ 水溶液(10%)淬滅，且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到所需中間物。 2.42. Int 206

向2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙腈Int 207 (66 mg，0.37 mmol，1當量)於DMSO (1.65 mL)中之溶液中添加二苯基乙烯基三氟甲磺酸鋶(CAS號247129-88-0；164 mg，0.44 mmol，1.2當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(CAS號6674-22-2；167 µL，1.11 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60溶離)，獲得所需化合物。 2.43. Int 210

2.43.1. 步驟i：2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙醯胺

向2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙腈Int 171 (300 mg，1.62 mmol，1當量)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(CAS號584-08-7；45 mg，0.32 mmol，0.2當量)及過氧化氫(8.82 N水溶液，CAS號7722-84-1；0.367 mL，3.24 mmol，2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時，接著藉由添加水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。 2.43.2. 步驟ii：Int 210

向上文製備之醯胺中間物2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙醯胺(330 mg，1.6 mmol，1當量)於MeOH (5.4 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(CAS號4637-24-5；2.6 mL，19 mmol，12當量)。將所得混合物在60℃下攪拌18小時，接著濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需中間物。 2.44. Int 216

向2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基丙-2-醇Int 191 (30 mg，0.17 mmol，1當量)於乙二醇(0.35 M，0.5 mL)中之溶液中添加甲磺酸(CAS號75-75-2；56 µL，0.85 mmol，5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 99/1至97/3溶離)，獲得所需中間物。 2.45. Int 220

2.45.1. 步驟i：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯

向含有吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(CAS號474432-61-6；100 mg，0.60 mmol，1當量)之3頸圓底燒瓶中添加含HCl之MeOH (1.25 M於MeOH中，4.8 mL，6 mmol，10當量)。將反應混合物在70℃下攪拌18小時，接著濃縮。殘餘物用戊烷濕磨，過濾且真空乾燥。 2.45.2. 步驟ii：吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇

在0℃下向前述吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(250 mg，1.3 mmol，1當量)於THF (12.5 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH₄ (1 M溶液於THF中，CAS號16853-85-32.0 mL，2.0 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著用水淬滅，在矽藻土上過濾且用EtOAc洗滌濾餅。將濾液用水洗滌，分離水層且用EtOAc (×5)萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。 2.45.3. 步驟iii：6-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向先前製備之吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲醇(173 mg，1.13 mmol，1當量)於DCM (0.8 mL)中之溶液中逐滴添加1-氯-N ,N ,2-三甲基丙烯基胺(CAS號26189-59-3；173 mg，0.171 mL，1.24 mmol，1.1當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌1小時。反應溶液經濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至60/40溶離)，獲得氯化物中間物。 2.45.4. 步驟iv：6-(甲磺醯基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向上述6-(氯甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(117 mg，0.69 mmol，1當量)於DMF (2.3 mL)中之溶液中添加甲烷亞磺酸鈉(99 mg，0.82 mmol，1.2當量)。將所得混合物在125℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用EtOAc/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得碸中間物。 2.45.5. 步驟v：Int 220

在0℃下向先前製備之6-(甲磺醯基甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶(105 mg，0.48 mmol，1當量)於DMF (2.8 mL)中之溶液中添加碘甲烷(CAS號74-88-4；60 µL，0.97 mmol，2.02當量)及第三丁醇鈉(CAS號865-48-5；96 mg，0.97 mmol，2.02當量)。使所得溶液升溫至室溫且攪拌8小時。在0℃下添加更多碘甲烷(15 µL，0.24 mmol，0.5當量)及第三丁醇鈉(24 mg，0.24 mmol，0.5當量)且將反應混合物在室溫下攪拌18小時。再次在0℃下添加碘甲烷(15 µL，0.24 mmol，0.5當量)及第三丁醇鈉(24 mg，0.24 mmol，0.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌2天。接著添加DCM (10 mL)，將所得溶液用2 N HCl溶液(20 mL)及水(2×25 mL)洗滌。將有機層在相分離器上過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)，獲得所需化合物。 2.46. Int 222

2.46.1. 步驟i：N'-羥基-2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙脒

在N₂ 氛圍下向Int 171 (200 mg，1.08 mmol，1當量)於EtOH (0.7 mL)中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(CAS號5470-11-1；82 mg，1.19 mmol，1.1當量)，接著添加Et₃ N (452 µL，3.24 mmol，3.0當量)。將所得溶液加熱至80℃後維持18小時。添加更多羥胺鹽酸鹽及Et₃ N，且將混合物在95℃下攪拌5小時，接著真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)。 2.46.2. 步驟ii：Int 222

將上文製備之中間物在乙酸酐(CAS號108-24-7；1 mL)中稀釋，且將所得溶液加熱至100℃後維持18小時。反應混合物接著經真空濃縮且藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離)，獲得所需化合物。 2.47. Int 224

向氫化鈉(60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；55 mg，1.37 mmol，1.2當量)於THF (2 mL)中之懸浮液中添加N'-羥基乙脒(CAS號22059-22-9；107 mg，1.37 mmol，1.2當量)。將所得懸浮液加熱至60℃後維持1小時。接著添加2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酸甲酯Int 210 (250 mg，1.14 mmol，1當量)於THF (1 mL)中之溶液。將所得混合物在60℃下攪拌18小時，藉由添加飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需化合物，其不經進一步純化即使用。 2.48. Int 226

2.48.1. 步驟i：2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酸

向2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙腈Int 171 (500 mg，2.7 mmol，1當量)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (6 N水溶液，4.5 mL，27 mmol，10當量)。將所得混合物加熱至100℃後維持18小時，真空濃縮。將殘餘物用HCl 37%酸化且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。 2.48.2. 步驟ii：Int 226

向上文製備之酸(260 mg，1.27 mmol，1當量)及乙胺鹽酸鹽(CAS號557-66-4；56 mg，1.91 mmol，1.5當量)於DCM中之溶液中添加DIPEA (CAS號7087-68-5；0.888 mL，5.1mmol，4當量)及HATU (CAS號148893-10-1；593 mg，1.53 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，用水淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)，獲得所需中間物。 2.49. Int 230

向2,6-二氰基吡啶(CAS號2893-33-6；1 g，0.77 mmol，1當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加MeONa (83 mg，1.54 mmol，1.9當量)。將所得混合物加熱至75℃後維持18小時，接著添加NH₄ Cl (CAS號12125-02-9；90 mg，1.70 mmol，2.2當量)。將混合物在75℃下攪拌20分鐘。形成之沈澱物經過濾，用Et₂ O洗滌，獲得所需中間物。 2.50. Int 235

2.50.1. 步驟i：4-溴-N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺

向Int 1 (4.0 g，14mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeONa (0.97 g，17 mmol，1.2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時，接著用水淬滅且用DCM (×3)萃取。合併之有機層在相分離器上過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得4-溴-N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺。 LCMS: MW (calcd): 288.1; m/z MW (obsd): 288.1-290.1 (M+H) 2.50.2. 步驟ii：Int 235

在N₂ 氛圍下向4-溴-N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺(500 mg，1.74 mmol，1當量)於二噁烷(9 mL)中之脫氣溶液中添加B₂ pin₂ (0.534 g，2.08 mmol，1.20當量)、乙酸鉀(0.510 g，5.21 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (CAS號95464-05-4，85 mg，0.10 mmol，0.06當量)。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。添加更多Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (CAS號95464-05-4，1 mg，0.0012 mmol，0.006當量)且再將反應混合物在80℃下攪拌30分鐘。將反應混合物在Dicalite^® 上過濾，用EtOAc洗滌且濃縮。粗物質用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO₃ 溶液洗滌。有機層經分離，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，獲得所需中間物Int 235 。 2.51. Int 236

在0℃下在N₂ 氛圍下向Int 208 (0.12 g，0.38 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加氫化鈉(60%懸浮液於油中，18 mg，0.46 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著引入2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(CAS號5468-77-9；52 µL，0.46 mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌5分鐘之後，將所得混合物升溫至室溫且在50℃下加熱18小時。藉由添加水將反應混合物淬滅且接著用EtOAc萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)，獲得Int 236 。 2.52. Int 237

在0℃下於N₂ 下向Int 208 (0.12 g，0.38 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加NaH (60 m%懸浮液於油中，18.2 mg，0.46 mmol，1.2當量)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，接著引入2-溴-N-甲基乙醯胺(CAS號34680-81-4；99 mg，0.63 mmol，1.7當量)。將所得混合物加熱至50℃後維持36小時且在75℃下維持1小時。在冷卻至室溫之後，藉由添加水將反應混合物淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用水、鹽水洗滌且經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 90/10至0/100溶離)，獲得Int 237 。 2.53. Int 238

向Int 227 (710 mg，2.2 mmol，1當量)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(60 mg，0.43 mmol，0.20當量)及H₂ O₂ (10.6 M於水中，0.495 mL，4.37 mmol，2當量)。將所得白色混合物在室溫下攪拌18小時，接著冷卻至0℃，用水及EtOAc稀釋。有機層經分離，經疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 50/50至0/100溶離)，獲得Int 238 。 2.54. Int 240

2.54.1. 步驟i：6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶

向2-氯乙醇(CAS號107-07-3；0.5 mL)中添加Int 191 (30 mg，0.17 mmol，1當量)及甲磺酸(CAS號75-75-2；90 µL，1.36 mmol，8當量)。將混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物接著用水淬滅，用EtOAc (×3)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶。 2.54.2. 步驟ii：Int 240

向來自步驟i之6-[1-(2-氯乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶中添加嗎啉(CAS號110-91-8，1 mL)，且將反應混合物在100℃下攪拌2小時。溶液經真空濃縮且獲得之粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用梯度DCM/MeOH100/0至98/2溶離)，獲得Int 240 。 2.55. Int 241

2.55.1. 步驟i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺

在N₂ 氛圍下向Int 169 (200 mg，0.64 mmol，1當量)於EtOH (3.2 mL)中之溶液中添加含碳酸鉀(3.4 g，28 mmol，43 當量)之水(3.1 mL)。將混合物冷卻至0℃且藉由快速滴瀝添加過氧化氫(35質量%於水中；2.2 mL，19 mmol，30當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時，接著用水淬滅，用EtOAc (×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得粗2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺。 LCMS: MW (calcd): 301.1; m/z MW (obsd): 302.1及303.1(M+H+2) 2.55.2. 步驟ii：Int 241

向粗2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺(步驟i)於ACN (1 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加PIFA (CAS號2712-78-9；0.31 g，0.71 mmol，1.1當量)且將混合物在室溫下攪拌18小時。添加更多PIFA (0.31 g，0.71 mmol，1.1 當量)且將混合物在室溫下攪拌25小時。溶液經真空濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 98/2至90/10溶離)，獲得Int 241 。 2.56. Int 242

在氬氣氛圍下向Int 243 (325 mg，0.95 mmol，1當量)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加Et₃ N (0.2 mL，1.43 mmol，1.5當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS號26386-88-9；0.308 mL，1.43 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用DCM及水稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且濃縮。將所得殘餘物懸浮於HCl 2N (5 mL)中且在60℃下加熱2小時。接著添加THF (5 mL)以便獲得澄清溶液。將所得溶液在60℃下加熱18小時。溶液接著用NaOH 2N鹼化至pH 7-8，接著用DCM萃取兩次。合併之有機層自疏水性過濾器濾出且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH100/0至92/8溶離)，獲得1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁胺及1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁胺之混合物形式之Int 242 。 2.57. Int 243

向Int 238 (510 mg，1.5 mmol，1當量)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加2 N HCl溶液(4 mL，8 mmol，5.4當量)。將所得溶液加熱至100℃後維持8小時，用EtOAc萃取。合併之有機層自疏水性過濾器濾出且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至94/6溶離)，獲得1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁烷甲酸及1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁烷甲酸之混合物形式之Int 243 。 2.58. Int 244及Int 263

在0℃下在氬氣氛圍下向Int 208 (100 mg，0.32 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中一次添加全量NaH (60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；17 mg，0.42 mmol，1.3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加3-(溴甲基)氧雜環丁烷(CAS號1374014-30-8；75 mg，0.47 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。一次添加全量更多NaH (17 mg，0.42 mmol，1.3當量)，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加相同量之3-(溴甲基)氧雜環丁烷(75 mg，0.47 mmol，1.5當量)。將反應混合物在90℃下加熱18小時，接著冷卻至0℃，用飽和NH₄ Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經疏水性過濾器過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60溶離)，得到起始物質Int 208 及所需中間物Int 244 之混合物。

將Int 208 及Int 244 之混合物溶解於吡啶(1.5 mL)中且添加4-二甲胺基吡啶(3 mg，0.02 mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(88 mg，0.46 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時，且接著在0℃下用1 N HCl溶液淬滅，用EtOAc萃取兩次。合併之有機層自疏水性過濾器濾出且濃縮，得到中間物Int 244 、Int 263 及對應去碘中間物之混合物。

將化合物之此混合物溶解於DMF (1 mL)中且添加N -碘丁二醯亞胺(112 mg，0.5 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4小時，接著用10% Na₂ S₂ O₃ 水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且真空濃縮。

粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)，得到中間物Int 244 (第二溶離)及Int 263 (第一溶離)。 2.59. Int 245

2.59.1. 步驟i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺

在N₂ 氛圍下向Int 169 (500 mg，1.60 mmol，1當量)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加含碳酸鉀(8.5 g，69 mmol，43 當量)之水(7.7 mL)。將混合物冷卻至0℃且藉由快速滴瀝添加過氧化氫(35%於水中；5.5 mL，48 mmol，30當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時，接著用水淬滅且用EtOAc (×3)萃取。將合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮，獲得2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺。 LCMS: MW (calcd): 401.2; m/z MW (obsd): 402.3 (M+H) 2.59.2. 步驟ii：Int 245

向上文製備之2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺(100 mg，0.30 mmol，1當量)於n -BuOH (0.675 mL)中之溶液中添加次氯酸鈉(0.42 mL，0.76 mmol，2.5當量)及氫氧化鈉(0.304 mL，0.91 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著用水淬滅，用EtOAc (×3)萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 98/2至92/8溶離)，得到呈第二溶離化合物形式之所需Int 245 。 2.60. Int 246

向Int 263 (120 mg，0.26 mmol，1當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加Cs₂ CO₃ (333 mg，1.02 mmol，4當量)及3-羥基氧雜環丁烷(CAS號7748-36-9；23 mg，0.31 mmol，1.2當量)。將所得混合物在85℃下加熱72小時，接著用水及EtOAc稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至40/60溶離)，得到所需中間物Int 246 。 2.61. Int 248

在氬氣氛圍下向Int 255 (100 mg，0.46 mmol，1當量)於THF (2.3 mL)及AcOH (0.6 mL)中之溶液中添加四乙酸鉛(CAS號546-67-8；260 mg，0.55 mmol，1.2當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用NaOH (2 M於水中) (10 mL，20 mmol，43當量)稀釋，且將所得混合物在60℃下加熱4小時。用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅反應溶液且用EtOAc萃取。合併之有機層經疏水性過濾器過濾且真空濃縮。獲得之殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至80/20溶離)，獲得Int 248 。 2.62. Int 250

向Int 169 (30 mg，0.098 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)₃ (CAS號56553-60-7；32 mg，0.15 mmol，1.5當量)及AcOH (0.5 µL，0.01 mmol，0.1當量)。將混合物在室溫下攪拌18小時，接著於N₂ 下濃縮，且粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至70/30溶離)，得到呈第二溶離化合物形式之所需中間物Int 250 及呈第一溶離化合物形式之N -[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙-2-胺。 2.63. Int 251

2.63.1. 步驟i：2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛

在0℃下在N₂ 氛圍下向Int 208 (0.100 g，0.32 mmol，1當量)於無水DCM (16 mL)中之脫氣溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(CAS號87413-09-0；0.163 g，0.38 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用DCM萃取(兩次)。合併之有機層經由相分離器過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)，獲得2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛。 LCMS: MW (calcd): 314.1; m/z MW (obsd): 315.1 (M+H) 2.63.2. 步驟ii：Int 251

向先前製備之2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醛(30 mg，0.095 mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(0.47 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS號110-91-8；25 µL，0.28 mmol，3當量)及異丙醇鈦(CAS號546-68-9；43 µL，0.14 mmol，1.5當量)。將所得混合物在65℃下攪拌18小時。添加NaBH(OAc)₃ (CAS號56553-60-7；62 mg，0.28 mmol，3當量)。將反應混合物在65℃下攪拌24小時，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，接著倒入至10 mL水中，在室溫下攪拌1小時，經由Dicalite^® 墊過濾且用DCM萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，在相分離器上過濾且真空濃縮。粗物質藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得Int 251 。 2.64. Int 253

在0℃下向Int 254 (75 mg，0.40 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(140 mg，1.0 mmol，2.5當量)及溴乙腈(CAS號590-17-0；0.084 mL，1.21 mmol，3當量)。將所得混合物在0℃下攪拌5分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。添加更多溴乙腈(28 µL，0.40 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時，接著用水及DCM稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出。添加哌啶(CAS號110-89-4；0.237 mL，2.4 mmol，6.0當量)，且將所得溶液真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至20/80溶離)，獲得Int 253 。 2.65. Int 254

向Int 255 (100 mg，0.46 mmol，1當量)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液中添加Et₃ N (0.10 mL，0.72 mmol，1.6當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS號26386-88-9；0.15 mL，0.70 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用DCM及水稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且濃縮。將殘餘物溶解於THF (2.5 mL)中且添加2 N HCl溶液(2.5 mL)。將所得溶液在60℃下加熱18小時，接著用2 N NaOH溶液鹼化至pH 7-8且用DCM萃取兩次。合併之有機層自疏水性過濾器濾出且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至92/8溶離)，獲得Int 254 。 2.66. Int 255

向Int 229 (700 mg，3.5 mmol，1當量)於二噁烷(12 mL)中之溶液中添加1 N NaOH溶液(35 mL，70 mmol，20當量)。將所得溶液加熱至100℃後維持18小時。在冷卻至室溫之後，分離水層，用EtOAc洗滌，用2 N HCl溶液酸化且最後用EtOAc萃取兩次。合併之有機層自疏水性過濾器濾出且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得Int 255 。 2.67. Int 257

在室溫下向Int 254 (50 mg，0.27 mmol，1當量)於ACN (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (CAS號7087-68-5；93 µL，0.53 mmol，2當量)及三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(CAS號74427-22-8；37 µL，0.28 mmol，1當量)。將所得溶液在80℃下加熱3小時，接著用水及DCM稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50溶離)，獲得Int 257 。 2.68. Int 259

在氬氣氛圍下向Int 255 (75 mg，0.35 mmol，1當量)於二噁烷(2.0 mL)中之溶液中添加Et₃ N (0.073 mL，0.52 mmol，1.5當量)及疊氮磷酸二苯酯(CAS號26386-88-9；112 µL，0.52 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，接著用水及DCM稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且真空濃縮。將殘餘物溶解於1.25 M HCl於MeOH (CAS號7647-01-0；3.0 mL，3.8 mmol，11當量)中之溶液中，且將溶液在60℃下加熱18小時。在真空濃縮之後，殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得Int 259 。 2.69. Int 261

在0℃下在氬氣氛圍下向Int 255 (75 mg，0.35 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加一滴DMF且逐滴添加乙二醯氯(2 M溶液於DCM中，CAS號79-37-8；0.263 mL，0.5 mmol，2當量)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。在0℃下逐滴引入甲胺(2 M溶液於THF中，CAS號74-89-5；1.8 mL，3.6 mmol，10當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著用水及DCM稀釋。有機層經分離，自疏水性過濾器濾出且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得Int 261 。 2.70. Int 262

在0℃下向Int 255 (75 mg，0.35 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加一滴DMF且逐滴添加乙二醯氯(2 N於DCM中，CAS號79-37-8；0.26 mL，0.5 mmol，1當量)。將所得溶液在0℃下攪拌1小時。接著在0℃下逐滴添加嗎啉(CAS號110-91-8；0.183 mL，2.09 mmol，6當量)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。用水及DCM稀釋反應混合物。有機層經分離，經疏水性過濾器濾出且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得Int 262 。 2.71. Int 266

向苯磺醯乙酸甲酯(CAS號34097-60-4；13.17 g，59.63 mmol，1.00當量)於EtOAc (60 mL，600 mmol，10當量)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺乙酸二甲酯(CAS號4637-24-5；12.0 mL，89.9 mmol，1.51當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將庚烷(13 mL)緩慢添加至懸浮液，接著將其過濾。乾燥固體，得到Int 266 。 2.72. Int 267

2.72.1. 步驟i：2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧雜-5-氮雜-1λ⁴ -硼雙環[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺

在N₂ 氛圍下向2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(參見實例2.3.2；424 g，1494.4 mmol，1.00當量)於THF (85 mL)中之溶液中添加B₂ pin₂ (CAS號73183-34-3；380 g，1497 mmol，1.0當量)、dtbpy (CAS號72914-19-3；8.20 g，29.9 mmol，0.02當量)及[Ir(OCH₃ )(COD)]₂ (CAS號12148-71-9；10.11 g，14.95 mmol，0.01當量)。將反應混合物加熱至回流後維持1小時40分鐘，接著冷卻至25℃。添加二乙醇胺(CAS號111-42-2；288 mL，2991 mmol，2.0當量)。將反應混合物在30℃下攪拌1小時20分鐘。過濾懸浮液。濾餅用THF (1200 mL)洗滌且粉末經乾燥，獲得2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧雜-5-氮雜-1λ⁴ -硼雙環[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.28 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.30 - 6.41 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.05 - 3.30 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.28 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.64 (m, 2H), 1.37 - 0.59 (m, 4H) 2.72.2. 步驟ii：Int 267

將2-(二氟甲氧基)-4-(2,8-二氧雜-5-氮雜-1λ⁴ -硼雙環[3.3.0]辛-1-基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(563.9 g，1457 mmol，1.0當量)於含鹽酸(1 mol/L)之去離子水(2242 mL，2242 mmol，1.5當量)中之懸浮液在25℃下攪拌1小時。過濾懸浮液。濾餅用水(500 mL)洗滌三次且粉末經乾燥，獲得Int 267 。 2.73. Cpd 15

向Int 54 (47 mg，0.11 mmol，1當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，CAS號7646-69-7；3.9 mg，0.10 mmol，0.9當量)及碘甲烷(CAS號74-88-4；6.1 µL，0.10 mmol，0.9當量)。將所得溶液在室溫下攪拌72小時，接著在水中稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.74. Cpd 25

在0℃下在N₂ 氛圍下向Cpd 20 (22 mg，0.061 mmol，1當量)於THF (1.5 mL)/NMP (1 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，CAS號4039-32-1；104 µL，0.10 mmol，1.7當量)。在0℃下攪拌5分鐘之後，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS號6226-25-1；15 µL，0.10 mmol，1.7當量)。將所得溶液升溫至室溫，接著加熱至100℃後維持1小時。在攪拌1小時之後，將反應混合物冷卻至0℃且添加相同量之LiHMDS及三氟甲烷磺酸酯。將所得溶液加熱至120℃後維持2小時，接著用飽和NH₄ Cl溶液及鹽水淬滅，且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.75. Cpd 61

2.75.1. 步驟i：4-[7-[(2Z)-2-胺基-2-羥亞胺基-1,1-二甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺

向Cpd 19 (20 mg，0.045 mmol，1當量)於混合物EtOH/水3.5/1 (2 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (19 mg，0.23mmol，5當量)及羥胺鹽酸鹽(CAS號5470-11-1；16 mg，0.23 mmol，5當量)。將所得溶液加熱至90℃且攪拌3小時。添加更多羥胺鹽酸鹽，且將混合物在90℃下攪拌18小時，接著真空濃縮。將殘餘物在DCM及水中稀釋，用DCM萃取，通過相分離器且濃縮。 2.75.2. 步驟ii：Cpd 61

將上文製備之中間物轉移至微波反應器，在吡啶(1 mL)中稀釋，且添加乙酸酐(CAS號108-24-7；13 µL，0.14 mmol，3當量)。將小瓶密封且在微波照射下加熱至140℃後維持30分鐘。反應混合物接著經真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.76. Cpd 63

向Int 87 (110 mg，0.21 mmol，1當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。在水及EtOAc中稀釋殘餘物。分離有機層。水層接著用2 N NaOH溶液鹼化且用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.77. Cpd 93

在0℃下在惰性氛圍下向Cpd 19 (25 mg，0.057 mmol，1當量)於無水THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH₄ (1 M溶液於THF中，CAS號16853-85-3；85 µL，0.085 mmol，1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。反應混合物依次用水、0.1 N NaOH溶液及水淬滅，攪拌10分鐘且接著過濾。用水稀釋濾液且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。 2.78. Cpd 115

在0℃下在N₂ 氛圍下向Cpd 114 (50 mg，0.11 mmol，1當量)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加LiAlH₄ (1 M溶液於THF中，CAS號16853-85-3；0.1 mL，0.11 mmol，1當量)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物依次用水(4 µL)、15% NaOH溶液(4 µL)及水(10 µL)淬滅，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用EtOAc/MeOH 100/1至98/2溶離)，獲得所需化合物。 2.79. Cpd 131

在0℃下向Cpd 132 (207 mg，0.44 mmol，1當量)於MeOH (1.1 mL)中之溶液中添加亞硫醯氯(CAS號7719-09-7；110 µL，1.52 mmol，3.4當量)。將所得溶液升溫至室溫且攪拌18小時。在0℃下添加更多亞硫醯氯(110 µL，1.52 mmol，3.4當量)且將反應混合物在室溫下攪拌23小時，接著真空濃縮，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，接著用DCM/MeOH 90/10溶離)。在濃縮對應溶離份之後，將殘餘物溶解於ACN中，真空濃縮且將所得固體在Et₂ O中濕磨，過濾且乾燥，獲得所需化合物。 2.80. Cpd 132

將咪唑吡啶衍生物Int 116 (125 mg，0.52 mmol，1當量)、溴衍生物Int 4 (175 mg，0.52 mmol，1當量)、KOAc (153 mg，1.56 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM加合物(CAS號95464-05-4，13 mg，0.016 mmol，0.03當量)懸浮於無水DMAC中，且將混合物用N₂ 脫氣。將混合物在100℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮且在水、EtOAc及AcOH中稀釋。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，沈澱物經過濾，用水及EtOAc洗滌，獲得一部分所需化合物。用EtOAc萃取濾液。將水層濃縮至乾燥且藉由製備型HPLC純化。接著將殘餘物溶解於DCM及MeOH中，濃縮，在ACN及Et₂ O中濕磨，過濾且用EtOAc及Et₂ O洗滌，獲得所需化合物。 2.81. Cpd 136

在0℃下在N₂ 氛圍下向Cpd 131 (10 mg，0.021 mmol，1當量)於無水THF (0.5 mL)中之溶液中添加LiBH₄ (2 M溶液於THF中，CAS號16949-16-8；11 µL，0.023 mmol，1.1當量)。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用10滴1 N HCl溶液及水淬滅，用EtOAc萃取。藉由添加1 N NaOH溶液將水層鹼化且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。 2.82. Cpd 145

向Int 123 (20 mg，0.04 mmol，1當量)於緩衝液AcOH/AcONa/MeOH (96 mg/61 mg/2 mL)中之溶液中添加嗎啉(CAS號110-91-8；16 µL，0.18 mmol，4當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，隨後添加NaBH₃ CN (CAS號25895-60-7；9 mg，0.13 mmol，3當量)。將反應混合物攪拌18小時，接著濃縮至乾燥。將殘餘物在DMSO中稀釋且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.83. Cpd 162及Cpd 163

在MeOH (1.5 mL)中稀釋Cpd 138 (49 mg)，且藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak^® IG管柱，4.6 mm ID×250 mm L，5 µm粒徑)分離，用含25% MeOH之液體CO₂ 溶離，獲得呈第一溶離化合物形式之Cpd 162 及呈第二溶離化合物形式之Cpd 163 。 2.84. Cpd 164及Cpd 165

在MeOH (1.5 mL)中稀釋Cpd 137 (59 mg)，且藉由對掌性製備型SFC (Chiralpak^® IG管柱，4.6 mm ID×250 mm L，5 µm粒徑)分離，用含20% EtOH之液體CO₂ 溶離，獲得呈第一溶離化合物形式之Cpd 164 及呈第二溶離化合物形式之Cpd 165 。 2.85. Cpd 189及Cpd 190

在MeOH (1.5 mL)中稀釋Cpd 176 (20 mg)，且藉由對掌性製備型SFC (LUX^® Cellulose C1管柱，10 mm ID×250 mm L，5 µm粒徑)分離，用含25% MeOH之液體CO₂ 溶離，獲得呈第一溶離化合物形式之Cpd 189 及呈第二溶離化合物形式之Cpd 190 。 2.86. Cpd 197

向Cpd 188 (50 mg，0.11 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加丙酮(CAS號67-64-1；500 µL，6.8 mmol，60當量)及一滴AcOH。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，隨後添加NaBH(OAc)₃ (CAS號56553-60-7；36 mg，0.17 mmol，1.5當量)。將反應混合物攪拌18小時，接著用2 N NaOH溶液淬滅，用EtOAc萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 99/1至98/2溶離)，獲得所需化合物。 2.87. Cpd 201及Cpd 202

在室溫下向酮Int 140 (150 mg，0.312 mmol，1當量)於MeOH (3 mL)中之混合物之溶液中添加硼氫化鈉(24 mg，0.62 mmol，2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，接著真空濃縮，且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.88. Cpd 217

向醇Cpd 177 (36 mg，0.081 mmol，1當量)於DCM (1.5 mL)中之懸浮液中添加Et₃ N (23 µL，0.16 mmol，2當量)，接著添加甲磺醯氯(CAS號124-63-0；13 µL，0.16 mmol，2當量)。將所得混合物在45℃下攪拌2小時，接著用水淬滅且濃縮至乾燥。藉由急驟層析純化殘餘物，獲得所需化合物。 2.89. Cpd 219 (替代合成)

2.89.1. 步驟i：Int 58 (替代合成)

向具有隔板之5 L單夾套製程反應器中添加6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(CAS號1264193-11-4；352 g，1733 mmol，1.0當量)及含Int 170 (524 g，3466 mmol，2.0當量)之二甲苯(1760 mL)。將反應混合物在130℃下加熱1小時。在此溫度下添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(60 g，103.7 mmol，0.06當量)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(40 g，69.6 mmol，0.04當量)。30分鐘後，將反應混合物在1小時內冷卻至20℃。在二氧化矽濾餅(1200 g，4部分)上純化粗溶液。濾餅首先用庚烷(3000 mL)洗滌以溶離二甲苯。濾餅接著用丙酮(6000 mL)洗滌以溶離產物。濃縮濾液且將殘餘物真空蒸餾(135-140℃頭端溫度，在0.11毫巴下)，獲得Int 58 。 LCMS: MW (calcd): 185.2; m/z MW (obsd): 186.0 (M+H) 2.89.2. 步驟ii：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈

向5 L單夾套製程反應器中添加含Int 58 (358 g，1933 mmol，1.0當量)之ACN (1790 mL)。在30分鐘內逐份添加N -溴丁二醯亞胺(CAS號128-08-5；382 g，2125 mmol，1.1當量)，維持內部溫度低於30℃。將反應混合物在5分鐘內升溫至20℃且攪拌20分鐘。添加水(1800 mL)。將反應混合物攪拌20分鐘且接著過濾(用1800 mL水沖洗)，獲得呈固體狀之2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈。 LCMS: MW (calcd): 264.1; m/z MW (obsd): 263.9, 265.9 (M+H) 2.89.3. 步驟iii：Cpd 219

向具有隔板之5 L單夾套製程反應器中添加含2-(3-溴吡唑并[1,5- a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈(220 g，816 mmol，1.0當量)及Int 267 (307 g，898 mmol，1.1當量)之1,4-二噁烷(1760 mL)及水(440 mL)，接著添加碳酸鈉(260 g，2453 mmol，3當量)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(CAS號787618-22-8；8.1 g，16 mmol，0.02當量)及Pd₂ dba₃ (CAS號51364-51-3；3.8 g，4.1 mmol，0.0051當量)。將反應混合物在40分鐘內回流且攪拌2小時。將反應混合物在1小時內冷卻至20℃，在纖維素濾餅上過濾且用EtOAc (1000 mL)沖洗。添加水(1000 mL)且萃取有機相。濃縮有機相。添加EtOAc (1000 mL)且再次濃縮混合物。將所得溶液在具有隔板之5 L單夾套製程反應器中攪拌，且經50分鐘在攪拌下添加MTBE (1100 mL)。在攪拌30分鐘之後，沈澱物經過濾且用MTBE (600 mL)沖洗，獲得呈固體狀之所需產物。用Pd清除劑處理：

將固體(1365 g，2978 mmol)溶解於丙酮(10000 mL)中，接著添加至15 L單夾套製程反應器中。添加SiliaMetS硫醇金屬清除劑(SiliCycle Inc.,目錄號R51030B)(500 g，使用18當量鈀)。將所得混合物在60℃下加熱1小時。將混合物在30分鐘內冷卻至20℃，過濾，且用丙酮(2000 mL)沖洗。濃縮濾液直至2000 mL (在蒸發期間發生結晶)。將混合物彙集至反應器中且經1小時添加MTBE (4000 mL)。沈澱物經過濾且用MTBE (1000 mL)沖洗，獲得呈粉末狀之所需產物。濾液重製：在部分蒸發之後，濾液結晶。固體經過濾(用MTBE，1000 mL沖洗)，獲得第二批呈粉末狀之所需產物。最終再漿化：

在15 L反應器中，將兩份前述粉末批料合併(總共1226 g)，懸浮於MTBE (7000 mL)中且在50℃下攪拌2小時。將混合物在30分鐘內冷卻至20℃且過濾(用MTBE，1000 mL沖洗)，獲得Cpd 219 。 2.90. Cpd 222

將Cpd 217 (46 mg，0.10 mmol，1當量)於嗎啉(CAS號110-91-8；1 mL)中之溶液在90℃下攪拌36小時，接著濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得所需化合物。 2.91. Cpd 229

2.91.1. 步驟i：N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺

向Cpd 150 (85 mg，0.19 mmol，1當量)於DCM (9.5 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(CAS號87413-09-0；97 mg，0.23 mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅，在相分離器上過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離)，獲得所需醛。 2.91.2. 步驟ii：Cpd 229

將三甲基氧化鋶碘(CAS號1774-47-6；111 mg，0.50 mmol，4當量)及t -BuOK (CAS號865-47-4；57 mg，0.50 mmol，4當量)於t -BuOH (2.6mL)中之懸浮液在50℃下攪拌1小時。接著在攪拌時逐滴引入上述醛於t -BuOH (1 mL)中之溶液。將所得混合物在50℃下攪拌36小時，接著用水淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層通過相分離器且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析，接著藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.92. Cpd 244

2.92.1. 步驟i：3-碘-6-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶

在N₂ 氛圍下向2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈Int 169 (50 mg，0.16 mmol，1當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加乙脒鹽酸鹽(CAS號124-42-5；23 mg，0.24 mmol，1.5當量)，接著添加Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；160 mg，0.48 mmol，3.0當量)及溴化銅(CAS號7787-70-4；1.2 mg，0.008 mmol，0.05當量)。將反應混合物加熱至140℃後維持1小時，接著於125℃維持18小時。藉由添加水將反應混合物淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且真空濃縮。 2.92.2. 步驟ii：Cpd 244

於N₂ 下向上文製備之中間物(59 mg，0.16 mmol，1當量)於混合物二噁烷/水中之脫氣溶液中添加N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺Int 7 (74 mg，0.19 mmol，1.2當量)，接著添加Cs₂ CO₃ (CAS號534-17-8；160 mg，0.49 mmol，3.1當量)及Pd(dppf)Cl₂ ·DCM (CAS號95464-05-4；13 mg，0.016 mmol，0.1當量)。將反應混合物加熱至90℃後維持45分鐘，接著真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.93. Cpd 257及Cpd 258

在MeOH (2 mL)中稀釋Cpd 241 (30 mg)，且藉由對掌性製備型SFC (Chiralcel^® OJ-H管柱，10 mm ID×250 mm L，5 µm粒徑)分離，用含20%i -PrOH之液體CO₂ 溶離，獲得呈第一溶離化合物形式之Cpd 257 及呈第二溶離化合物形式之Cpd 258 。 2.94. Cpd 259

向Cpd 252 (25 mg，0.064 mmol，1當量)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加MeONa (CAS號124-41-4，11 mg，0.19 mmol，3當量)。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。添加MeONa (11 mg，0.19 mmol，3當量)且將所得混合物在80℃下攪拌4小時，接著真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。 2.95. Cpd 260

向2-甲氧基乙醇(CAS號109-86-4，0.3 mL，4 mmol，60當量)中添加t -BuOK (23 mg，0.19 mmol，3當量)。將所得混合物攪拌5分鐘且接著引入Cpd 252 (0.025 g，0.064 mmol，1.0當量)。將反應混合物在80℃下攪拌18小時，接著真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需Cpd 260 。 2.96. Cpd 263

向乙二醇(CAS號107-21-1，0.3 mL，5 mmol，80當量)中添加t -BuOK (23 mg，0.19 mmol，3當量)。將所得溶液攪拌5分鐘且接著添加Cpd 252 (25 mg，0.064 mmol，1當量)。將反應混合物在80℃下攪拌18小時。添加更多乙二醇(0.3 mL)及t -BuOK (23 mg，0.19 mmol，3當量)且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。添加DMSO (1 mL)且將反應混合物在80℃下攪拌6天。反應混合物經真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，獲得所需化合物。 2.97. Cpd 267

在0℃下在N₂ 氛圍下向Cpd 242 (0.253 g，0.55 mmol，1當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加Et₃ N (0.152 mL，1.09 mmol，2當量)及甲磺醯氯(65 µL，0.82 mmol，1.5當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用DCM萃取(兩次)。合併之有機層在相分離器上過濾且真空濃縮。將獲得之粗殘餘物之等分試樣藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，且接著藉由製備型HPLC純化，獲得Cpd 267 。 2.98. Cpd 268

在0℃下向Int 249 (24 mg，0.026 mmol，1當量)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(1 M於THF中，CAS號429-41-4；51 µL，0.05 mmol，2當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。粗殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100，接著用DCM/MeOH 100/0至98/2溶離)，獲得Cpd 268 。 2.99. Cpd 275

2.99.1. 步驟i：3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘化甲基)丙腈

在-30℃下向2-(3-吡啶基)乙腈(CAS號6443-85-2；1.8 g，15 mmol，1.0當量)及CD₃ I (CAS號865-50-9；5.1 g，35 mmol，2.3當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐份添加t -BuOK (3.8 g，34 mmol，2.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。過濾懸浮液且用EtOAc洗滌濾餅。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/EtOAc 100/0至70/30溶離)，獲得3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘化甲基)丙腈。 LCMS: MW (calcd): 152.2; m/z MW (obsd): 153.1 (M+H) 2.99.2. 步驟 ii：2-(1-胺基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈; 2,4-二硝基酚鹽

向3,3,3-三氘-2-(3-吡啶基)-2-(三氘化甲基)丙腈(1.89 g，12.4 mmol，1.00當量)於ACN (10 mL)中之溶液中一次添加全量N-(2,4-二硝基苯基)羥胺(CAS號17508-17-7；2.8 g，14 mmol，1.1當量)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。反應混合物經濃縮以移除一半ACN。添加MTBE (10 mL)。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘且過濾。濾餅用MTBE洗滌且固體經乾燥，以獲得2-(1-胺基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈; 2,4-二硝基酚鹽。 2.99.3. 步驟 iii：6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯

向2-(1-胺基吡啶-1-鎓-3-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈; 2,4-二硝基酚鹽(3.67 g，10.4 mmol，1.00當量)於丁腈(18 mL)中之懸浮液中依次添加K₂ CO₃ (2.17 g，15.7 mmol，1.50當量)及Int 266 (2.80 g，10.4 mmol，0.996當量)。將反應混合物在回流下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加DCM (18 mL)。將懸浮液在室溫下攪拌幾分鐘，過濾且用DCM洗滌濾餅。濾液用NaHCO₃ 5%溶液、20% NaCl溶液洗滌兩次，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，直至發生結晶。將MTBE (10 mL)添加至懸浮液且將懸浮液在室溫下靜置20分鐘，隨後過濾。固體用MTBE，接著用庚烷洗滌且乾燥，獲得6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯。 LCMS: MW (calcd): 249.3; m/z MW (obsd): 250.4 (M+H) 2.99.4. 步驟 iv：6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸

向6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.62 g，6.50 mmol，1.00當量)於THF (3 mL)、MeOH (3 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(CAS號1310-66-3；0.85 g，19 mmol，3.0當量)。將反應混合物在40℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用HCl 2 M溶液酸化直至pH＜4。懸浮液經過濾且用水洗滌濾餅。固體經乾燥，以獲得6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸。 LCMS: MW (calcd): 235.3; m/z MW (obsd): 236.1 (M+H) 2.99.5. 步驟 v：2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈

向6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(1.53 g，6.50 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加碳酸氫鈉(1.6 g，19 mmol，2.9當量)及N-溴丁二醯亞胺(CAS號128-08-5；1.16 g，6.52 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物。當氣體釋放停止時，反應停止。將水(5 mL)緩慢添加至反應混合物。過濾懸浮液且用水洗滌濾餅。固體經乾燥且在室溫下於水/ACN 9/1中再漿化20分鐘。懸浮液經過濾且用水洗滌濾餅。固體經乾燥，以獲得2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈。 LCMS: MW (calcd): 270.2; m/z MW (obsd): 271.9 (M+H) 2.99.6. 步驟 vi：Cpd 275

向2-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-3,3,3-三氘-2-(三氘化甲基)丙腈(1.3 g，4.8 mmol，1.0當量)於1,4-二噁烷(5.2 mL)及水(1.3 mL)之混合物中之懸浮液中添加碳酸鈉(1.6 g，15 mmol，3.1當量)、Pd₂ dba₃ (CAS號51364-51-3；25 mg，0.027 mmol，0.0057當量)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(CAS號787618-22-8；60 mg，0.12 mmol，0.025當量)及Int 267 (1.67 g，4.92 mmol，1.0當量)。使反應混合物回流1.5小時。反應混合物分配於EtOAc與水之間。在纖維素上過濾兩相溶液。有機相用20% NaCl溶液洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由在Biotage^® SNAP KP-NH管柱上之急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至30/70溶離)，獲得所需化合物。 2.100. Cpd 276

2.100.1. 步驟 i：2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺

在0℃下向Cpd 242 (0.900 g，1.9 mmol，1當量)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(CAS號87413-09-0；0.990 g，2.3 mmol，1.2當量)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用DCM萃取兩次。合併之有機層經由相分離器過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析純化(用DCM/MeOH 100/0至96/04溶離)，獲得所需中間物。 LCMS: MW (calcd): 461.4; m/z MW (obsd): 462.4 (M+H) 2.100.2. 步驟 ii：Cpd 276

向2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(75 mg，0.16 mmol，1當量)於1,2-二氯乙烷(1.0 mL)中之溶液中添加二乙胺(50 µL，0.50 mmol，3當量)及異丙醇鈦(CAS號546-68-9；96 µL，0.32 mmol，2.0當量)。將所得混合物在65℃下攪拌18小時。添加NaBH(OAc)₃ (CAS號56553-60-7；100 mg，0.49 mmol，3當量)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時，用飽和NaHCO₃ 溶液淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，在相分離器上過濾且真空濃縮。粗物質藉由在Biotage^® SNAP KP-NH管柱上之急驟層析純化(用庚烷/EtOAc 100/0至0/100溶離)，獲得所需化合物。表II.針對本發明化合物使用之中間物 SM=起始物質，Mtd=方法，MS Mes'd=量測質量，NA=未量測

Int#	結構	名稱	SM	Mtd	MW	MS Mes 'd
1		4-溴-N -環丙基-2,6-二氟-苯甲醯胺	CAS號 183065-68-1	Ex. 2.1	276.1	276.1 + 278.1
2		4-溴-N -環丙基-2-氟-6-羥基-苯甲醯胺	Int 1	Ex. 2.2	274.1	273.8 + 275.8
3		4-溴-N -環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 2	Q	286.1	286.3 + 288.2
4		4-溴-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 3	R	336.1	336.3+ 338.3
5		N-環丙基-2-羥基-6-甲氧基-苯甲醯胺	CAS號 3147-64-6 + CAS號 765-30-0	D1ii	207.2	208.4
6		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 5	R	257.2	258.4
7		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺/4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基酸混合物	Int 6	P2	383.2 + 301.1	384.4 + 302.2
8		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺	CAS號 3147-64-6	Ex. 2.3	401.2	402.2
9		4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲酸	CAS號 81574-70-1	D2i	261.1	261. + 263.1
10		4-溴-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 9 + CAS號 143062-84-4	D1iii	318.1	318.1 + 320.1
11		N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺	Int 10	P1	365.2	366.4
12		4-溴-2,6-二氟-苯甲酸第三丁酯	CAS號 183065-68-1	Ex. 2.4	293.1	NA
13		4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 12	Q	305.1	305.1 + 307.2
14		4-溴-2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 13	Ex. 2.5	303.1	247.1 + 249.1
15		4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 14	R	353.2	354.2
16		2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸第三丁酯	Int 15	P1	400.2	401.4
17		2-羥基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯	CAS號 3147-64-6	Ex. 2.6	182.2	183.2
18		2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 17	R	232.2	233.5
19		2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯	Int 18	P2	358.1	359.2
20		2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲酸甲酯	Int 21	P1	322.1	323.3
21		4-溴-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	CAS號 3956-34-1	Ex. 2.7	275.1	275.1 + 277.1
22		4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 25	R	378.1	378.1 + 380.1
23		4-溴-2,6-二氟-N -(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	CAS號 183065-68-1 + CAS號 373-88-6	Ex. 2.8	318.0	317.8 + 319.8
24		4-溴-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 23	Q	342.1	343.8
25		4-溴-2-羥基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 24	Ex. 2.9	328.1	328.1 + 330.1
26		8-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮	Int 27	P1	303.2	304.3
27		6-溴-8-甲氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮	CAS號 1242157-15-8	Q	256.1	256. + 258.1
28		4-胺基-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	CAS號 3956-34-1	Ex. 2.10	272.2	273.2
29		4-(4-溴-2-硝基-苯胺基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	CAS號 3956-34-1 + CAS號 364-73-8	F1	411.2	411.1 + 413.0
30		4-(4-溴-2-胺基-苯胺基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 29	G1	380.0	NA
31		4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 30	H	391.2	391.1 + 393.1
32		4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸	Int 31	D2i	377.2	378.3
33		4-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 32 + CAS號 373-88-6	D1ii	458.2	458.3 + 460.2
34		7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 808744-34-5	B	322.9	NA
35		4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 34 + Int 20	C	391.2	391.2 + 393.3
36		4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 35 + CAS號 753-90-2	D2	458.2	458.4 + 460.3
37		2-(4-氟苯基)-2-甲基-丙腈	CAS號 459-22-3	Ex. 2.11	163.2	NA
38		2-(4-氟-3-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈	Int 37	S	208.2	NA
39		1-(4-氟苯基)環丁腈	CAS號 459-22-3	Ex. 2.12	175.2	NA
40		1-(4-氟-3-硝基-苯基)環丁腈	Int 39	S	220.2	NA
41		4-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-硝基-苯胺基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 38 + Int 28	F2	460.4	461.3
42		4-[2-胺基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯胺基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 41	G2	430.5	431.4
43		4-[4-(1-氰基環丁基)-2-硝基-苯胺基]-2,6-二甲氧基-苯甲甲酸酯	Int 40 + CAS號 3956-34-1	F2	411.4	412.3
44		4-[2-胺基-4-(1-氰基環丁基)苯胺基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 43	G2	381.4	382.4
45		4-[5-(1-氰基環丁基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 44	H	391.4	NA
46		4-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-硝基-苯胺基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 38 + CAS號 3956-34-1	F2	399.4	400.3
47		4-[2-胺基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯胺基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 46	G2	369.4	370.4
48		4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 47	H	379.4	380.4
49		5-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]-3,4-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 33 + CAS號 885693-20-9	C	560.7	561.7
50		2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶-5-基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 33 + CAS號 1254982-25-6	C	474.5	475.6
51		4-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 33 + CAS號 287944-16-5	C	461.4	462.5
52		4-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 33 + CAS號 286961-14-6	C	560.7	561.7
53		2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 33 + CAS號 454482-11-2	C	474.4	475.4
54		4-[5-(氰基甲基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 33	A8	418.4	419.3
55		4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 36 + CAS號 286961-14-6	C	560.5	561.9
56		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 57 + Int 20	C	379.4	380.3
57		2-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-丙腈	Int 58	B	311.3	312.1
58		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙腈	Int 62	Ex. 2.13	185.2	186.6
59		5-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 36 + CAS號 885693-20-9	C	560.6	562.0
60		2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 61	K1	474.5	475.6
61		2,6-二甲氧基-4-[7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 55	M1	460.4	461.6
62		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙腈	CAS號 808744-34-5	A8	157.1	158.1
63		2-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙腈	Int 64	B	297.1	298.3
64		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙腈	Int 62	Ex. 2.14	171.2	172.3
65		2-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-丁腈	Int 63	Ex. 2.15	325.1	326.3
66		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸/4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲酸混合物	Int 56	Ex. 2.16	365.4 + 383.4	366.5 + 384.5
67		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基環丙烷甲腈	Int 62	Ex. 2.17	183.2	184.3
68		1-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環丙烷甲腈	Int 67	B	309.1	310.3
69		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基環戊烷甲腈	Int 62	Ex. 2.18	211.3	212.6
70		1-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環戊烷甲腈	Int 69	B	337.2	338.5
71		2-烯丙基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-戊-4-烯腈	Int 62	Ex. 2.19	237.3	238.2
72		2-烯丙基-2-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)戊-4-烯腈	Int 71	B	363.2	364.2
73		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基環丁腈	Int 62	Ex. 2.19	197.2	198.1
74		1-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)環丁腈	Int 73	B	323.1	324.0
75		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙酮	CAS號 1264193-11-4	Ex. 2.20	160.2	160.9
76		4-(7-乙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 4 + CAS號 1036991-50-0	E	415.4	416.3
77		4-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 36 + CAS號 287944-16-5	C	461.4	462.8
78		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸甲酯	Int 57 + Int 19	C	415.4	416.7
79		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-胺	Int 58	V	175.2	176.1
80		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-3-甲基-丁-2-酮/2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-戊-3-酮/2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2,4-二甲基-戊-3-酮混合物	CAS號 808744-34-5	Ex. 2.21	202.3	203.2
81		4-(7-乙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 36 + CAS號 111-34-2	Ex. 2.22	421.4	422.6
82		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	CAS號 808744-34-5 + Int 83	A4	273.3	274.2
83		(1-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-3-基)-碘-鋅	CAS號 254454-54-1	Ex. 2.23	NA	NA
84		3-(3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 82	B	399.2	400.1
85		4-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 86 + CAS號 286961-14-6	C	554.6	555.3
86		4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 7 + Int 34	C	452.2	452.1 + 454.1
87		3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 84 + Int 7	C	528.5	530.4
88		5-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯	Int 86 + CAS號 885693-20-9	C	554.6	555.3
89		4-[7-(氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 87	M2	428.4	429.1
90		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 91 + CAS號 287944-16-5	C	456.4	457.2
91		4-(6-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	CAS號 1314893-92-9 + Int 7	C	408.8	409.2
92		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 86 + CAS號 287944-16-5	C	455.5	456.3
93		7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-c]嘧啶	Int 94	L	203.2	NA
94		7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶	CAS號 1414959-21-9 + CAS號 287944-16-5	C	201.2	202.2
95		3-氰基-3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 96 + Int 4	E	553.6	554.3
96		3-氰基-3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	CAS號 808744-34-5 + CAS號 142253-54-1	A1	298.3	299.3
97		3-碘-6-四氫哌喃-4-基-吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 98	B	328.1	329.1
98		6-四氫哌喃-4-基吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 99	L	202.2	203.2
99		6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶	CAS號 1264193-11-4 + CAS號 287944-16-5	C	200.2	201.2
100		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基環丙烷甲酸甲酯	CAS號 808744-34-5	Ex. 2.24	216.2	217.0
101		4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基四氫哌喃-4-甲腈	CAS號 1260903-17-0 + CAS號 4295-99-2	A1	227.3	228.2
102		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧雜環丁烷-3-甲腈	CAS號 1260903-17-0 + CAS號 1420800-16-3	A1	199.2	200.1
103		7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶	Int 104	I1	191.1	192.3
104		2-咪唑并[1,2-c]嘧啶-7-基丙-2-醇	CAS號 588720-90-5 + CAS號 75-16-1	N2	177.1	178.2
105		7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 106	I1	190.1	191.3
106		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0	N2	176.1	177.2
107		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈	CAS號 1314900-97-4	A1	212.2	213.3
108		4-[7-(3-氰基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 95	M1	453.4	454.4
109		5-溴-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺	CAS號 1142191-66-9 + CAS號 373-88-6	Ex. 2.25	313.1	313.2 + 315.2
110		7-(1-乙基-1-甲氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 112	I1	218.3	219.4
111		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基四氫呋喃-3-甲腈	Int 62	Ex. 2.26	213.2	214.2
112		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基戊-3-醇	CAS號 86718-01-6	N2	204.3	205.2
113		7-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 106	I1	204.3	205.3
114		1,1,1-三氟-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0	Ex. 2.27	230.2	231.3
115		4-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 102 + Int 15	E	471.5	472.4
116		2,2-二氟-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-乙酸乙酯	CAS號 908269-30-7	Ex. 2.28	240.2	241.2
117		7-(1-氟-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 106	T	178.2	179.3
118		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-四氫哌喃-4-基-乙醇	CAS號 1036991-50-0	N2	246.3	247.2
119		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-3-甲基-丁-2-醇	CAS號 1036991-50-0	N2	204.3	205.5
120		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基丁-2-醇	CAS號 1036991-50-0	N2	190.2	191.3
121		1-環丙基-1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-乙醇	CAS號 1036991-50-0	N2	202.2	203.3
122		4-(1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基乙基)嗎啉	CAS號 1036991-50-0	Ex. 2.29	231.3	232.2
123		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-甲醯基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 115	U	441.4	442.3
124		2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙-1-醇	Int 58	Ex. 2.30	190.2	192.2
125		3-(6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 126	A3	291.3	292.3
126		6-氟-7-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 1649470-53-0	O	262.0	263.2
127		7-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 4532-25-6	A3	172.2	173.2
128		4-(2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙基)嗎啉	Int 129 + CAS號 110-91-8	K3	259.4	260.4
129		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙醛	Int 124	U	188.2	189.3
130		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 150	U	443.4	444.4
131		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 132 + Int 4	E	473.5	474.5
132		7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 126 + CAS號 287944-16-5	C	218.2	219.5
133		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 134 + Int 4	E	485.5	486.3
134		7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 135 + CAS號 287944-16-5	C	230.3	231.3
135		7-氯-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 867131-26-8	O	182.6	182.7
136		7-環丁基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 126	A3	190.2	190.8
137		4-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基四氫哌喃-4-醇	Int 138	O	218.3	219.3
138		4-(2-胺基-4-吡啶基)四氫哌喃-4-醇	Int 139	M1	194.2	195.3
139		N-[4-(4-羥基四氫哌喃-4-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯	CAS號 207799-10-8 + CAS號 29943-42-8	A7	294.3	295.4
140		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺/N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺/N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1,1,3-三甲基-2-側氧基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺混合物	Int 80 + Int 4	E	457.5	458.4
141		1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基環丁醇	CAS號 808744-34-5 + CAS號 1191-95-3	A5	188.2	189.2
142		7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 808744-34-5 + CAS號 39267-79-3	A4	174.2	175.2
143		3-羥基-3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丙腈	Int 144	N1	187.2	188.2
144		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-3-側氧基-丙腈	CAS號 648423-85-2	Ex. 2.31	185.2	186.3
145		3-羥基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-甲基-丙腈	Int 64	Ex. 2.32	201.2	201.9
146		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧雜環丁-3-醇	CAS號 808744-34-5 + CAS號 6704-31-0	A5	190.2	191.3
147		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-(N-嗎啉基)-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0 + CAS號 110-91-8	N3	261.3	262.4
148		3-羥基-3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丁腈	Int 144	N2	201.2	202.4
149		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯	Int 150	O	287.4	288.4
150		2-(2-胺基-4-吡啶基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯	CAS號 84249-14-9	A6	263.3	264.4
151		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-咪唑-1-基-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0 + CAS號 288-32-4	N3	242.3	243.4
152		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-甲氧基-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0 + CAS號 151-50-8	N3	206.2	207.4
153		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 154 + Int 4	E	515.5	516.4
154		2-[7-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]氧基乙醇	Int 155 + CAS號 287944-16-5	C	260.3	261.3
155		2-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)氧基乙醇	Int 156	Ex. 2.33	212.6	213.2
156		7-氯-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 867131-26-8	O	182.6	182.8+ 185.1
157		2-氰基-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丙酸甲酯	Int 62	Ex. 2.34	229.2	230.2
158		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基嗎啉-4-甲酸第三丁酯	Int 159	O	303.4	304.3
159		3-(2-胺基-4-吡啶基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯	CAS號 84249-14-9	A6	279.3	280.3
160		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-嗎啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Cpd 186	M1	458.5	459.4
161		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-3-甲氧基-2-甲基-丙腈	Int 64	Ex. 2.35	215.3	216.5
162		4-[7-(環丁烷羰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 163 + Int 4	E	455.4	456.4
163		環丁基(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲酮	CAS號 808744-34-5	A5	200.2	201.3
164		2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-甲基-丙腈	CAS號 942947-94-6	Ex. 2.36	215.1	216.2
165		2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 166 + Int 4	E	528.5	529.5
166		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	CAS號 84249-14-9	O	273.3	274.4
167		2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 141 + Int 15	E	460.5	461.4
168		2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸第三丁酯	Int 142 + Int 15	E	446.4	447.4
169		2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙腈	Int 171	B	311.1	312.1
170		2-氰基-2-甲基-丙酸鉀	CAS號 1572-98-1	W	151.2	NA
171		2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙腈	CAS號 1264193-11-4 + Int 170	A2	185.2	186.1
172		2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2,4-二甲基-嗎啉	Int 173	Ex. 2.37	231.3	232.4
173		1-[2-羥乙基(甲基)胺基]-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0 + CAS號 109-83-1	N3	249.3	250.3
174		2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 106 + Int 15	E	448.5	449.4
175		7-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 146	I1	204.2	205.2
176		3-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基四氫呋喃-3-醇	Int 177	O	204.2	205.4
177		3-(2-胺基-4-吡啶基)四氫呋喃-3-醇	Int 178	M1	180.2	181.2
178		N-[4-(3-羥基四氫呋喃-3-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯	CAS號 207799-10-8 + CAS號 22929-52-8	A7	280.3	281.4
179		6-甲氧基-7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 156	A4	204.2	205.2
180		3-碘-6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 181	B	300.1	301.2
181		6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶	CAS號 1264193-11-4	A4	174.2	176.2
182		2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲酸第三丁酯	Int 181 + Int 16	C	446.4	447.4
183		7-(2-甲基-1,4-二氧雜環己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	Int 184	Ex. 2.38	218.2	218.9
184		1-(2-羥基乙氧基)-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-丙-2-醇	CAS號 1036991-50-0 + CAS號 107-21-1	N3	236.3	237.4
185		2-[6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 186	O	245.1	246.3
186		2-[2-胺基-5-(2-羥基乙氧基)-4-吡啶基]-2-甲基-丙腈	CAS號 942947-94-6	Ex. 2.39	221.1	222.3
187		2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 146 + Int 15	E	462.4	463.4
188		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 58 + Int 15	E	457.4	458.7
189		4-(1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-1-甲基-乙基)嗎啉	Int 58	Ex. 2.40	245.3	246.3
190		2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙-2-醇	Int 191	B	302.1	303.1
191		2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基丙-2-醇	Int 75	N2	176.1	177.2
192		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 193 + Int 15	E	458.5	459.4
193		2-(3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基)-2-甲基-丙腈	Int 194	B	312.1	313.1
194		2-咪唑并[1,2-b]噠嗪-7-基-2-甲基-丙腈	CAS號 1383481-11-5	A2	186.2	187.3
195		3,3,3-三氘-2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-2-(三氘化甲基)丙腈	Int 62	Ex. 2.41	191.1	191.9
196		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 197 + Int 16	C	458.5	459.3
197		2-(3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基-丙腈	Int 198	B	312.1	312.8
198		2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基-丙腈	CAS號 705263-10-1	A2	186.2	187.2
199		6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 200	B	330.1	331.1
200		6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 201	L	204.2	205.2
201		6-(2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶	CAS號 1264193-11-4 + CAS號 1046811-97-5	C	202.2	203.2
202		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 169 + Int 16	C	457.5	458.3
203		4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 205 + Int 16	C	455.4	456.3
204		4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸	Int 203	D1i	399.1	400.2
205		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丙烷甲腈	Int 206	B	309.1	310.1
206		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丙烷甲腈	Int 207	Ex. 2.42	183.2	184.2
207		2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙腈	CAS號 1264193-11-4	A8	157.2	158.2
208		2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙-1-醇	Int 209	B	316.1	316.8
209		2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙-1-醇	Int 210	N1	190.2	190.9
210		2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙酸甲酯	Int 171	Ex. 2.43	218.2	219.3
211		4-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)四氫哌喃-4-甲腈	Int 213	B	353.2	354.1
212		4-氰基四氫哌喃-4-甲酸鉀	CAS號 30431-99-3	W	193.2	NA
213		4-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基四氫哌喃-4-甲腈	CAS號 1264193-11-4 + Int 212	A2	227.3	228.3
214		3-碘-6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 208	I1	330.2	331.3
215		2-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基-乙氧基]乙醇	Int 216	B	346.2	347.8
216		2-(1-甲基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-乙氧基)乙醇	Int 191	Ex. 2.44	220.3	222.3
217		2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 208 + Int 16	C	462.5	NA
218		4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸第三丁酯	Int 211 + Int 16	C	499.5	500.4
219		3-碘-6-(1-甲基-1-甲磺醯基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 220	B	364.2	365.1
220		6-(1-甲基-1-甲磺醯基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶	CAS號 474432-61-6	Ex. 2.45	238.3	239.2
221		3-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基-乙基]-5-甲基-1,2,4-噁二唑	Int 222	B	368.2	369.2
222		5-甲基-3-(1-甲基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-乙基)-1,2,4-噁二唑	Int 171	Ex. 2.46	242.3	243.6
223		5-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基-乙基]-3-甲基-1,2,4-噁二唑	Int 224	B	368.2	369.2
224		3-甲基-5-(1-甲基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-乙基)-1,2,4-噁二唑	Int 210	Ex. 2.47	242.3	243.3
225		N-乙基-2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙醯胺	Int 226	B	357.2	358.2
226		N-乙基-2-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-丙醯胺	Int 171	Ex. 2.48	231.3	232.3
227		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁腈	Int 229	B	323.1	NA
228		1-氰基環丁烷甲酸鉀	CAS號 28246-87-9	W	163.2	NA
229		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁腈	CAS號 1264193-11-4 + Int 228	A2	197.2	NA
230		吡啶-2,6-二甲脒	CAS號 2893-33-6	Ex. 2.49	163.2	165.2
231		4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸	Int 218	D1i	443.4	444.2
232		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸	Int 78	D2i	401.4	402.6
233		7-(2-甲基環氧乙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶	CAS號 1036991-50-0	N3i	174.2	175.0
234		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基環氧乙烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 76	N3i	429.4	430.4
235		N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺	Int 1	Ex. 2.50	335.2	336.5
236		2-[2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙氧基]-N,N-二甲基-乙醯胺	Int 215 + CAS號 5468-77-9	Ex. 2.51	402.1	402.2
237		2-[2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙氧基]-N-甲基-乙醯胺	Int 215 + CAS號 34680-81-4	Ex. 2.52	387.2	388.2
238		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁烷甲醯胺	Int 227	Ex. 2.53	341.1	342.5
239		4-[2-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基-乙氧基]乙基]嗎啉	Int 240	B	415.3	416.2
240		4-[2-(1-甲基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-乙氧基)乙基]嗎啉	Int 191	Ex. 2.54	289.4	290.3
241		2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙-2-胺	Int 169	Ex. 2.55	301.1	302.1
242		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁胺/1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁胺混合物	Int 243	Ex. 2.56	221.7 + 313.1	205.2 + 207.2 + 314.2
243		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁烷甲酸/ 1-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁烷甲酸混合物	Int 238	Ex. 2.57	250.6 + 342.1	251.2 + 253.2 + 341.1
244		6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基甲氧基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 208 + CAS號 1374014-30-8	Ex. 2.58	386.2	387.2
245		N-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸丁酯	Int 169	Ex. 2.59	401.2	402.3
246		6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 263 + CAS號 7748-36-9	Ex. 2.60	372.2	373.2
247		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁醇	Int 248	B	314.1	315.1
248		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁醇	Int 255	Ex. 2.61	188.2	189.2
249		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-[1-(2-羥乙基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 250 + Int 8	C	492.5	493.4
250		N-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙-2-胺	Int 169	Ex. 2.62	459.4	460.3
251		4-[2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙基]嗎啉	Int 208	Ex. 2.63	385.2	386.2
252		2-[[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁基]胺基]乙腈	Int 253	B	352.2	353.3
253		2-[(1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁基)胺基]乙腈	Int 254	Ex. 2.64	226.3	227.3
254		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁胺	Int 255	Ex. 2.65	187.2	188.2
255		1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁烷甲酸	Int 229	Ex. 2.66	216.2	217.9
256		N-(2,2-二氟乙基)-1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁胺	Int 257	B	377.2	378.3
257		N-(2,2-二氟乙基)-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-環丁胺	Int 254	Ex. 2.67	251.3	252.4
258		N-[1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)環丁基]胺基甲酸甲酯	Int 259	B	371.2	372.1
259		N-(1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁基)胺基甲酸甲酯	Int 255	Ex. 2.68	245.3	246.3
260		1-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-甲基-環丁烷甲醯胺	Int 261	B	355.2	356.1
261		N-甲基-1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-環丁烷甲醯胺	Int 255	Ex. 2.69	229.3	230.3
262		(N-嗎啉基)-(1-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基環丁基)甲酮	Int 255	Ex. 2.70	285.3	286.3
263		[2-(3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基-丙基] 4-甲基苯磺酸鹽	Int 208	Ex. 2.58	470.3	471.2
264		6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基]-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡啶	Int 262	B	411.2	412.3
265		4-[7-(氮雜環丁烷-3-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 158	M1	446.4	447.2
266		(E)-2-(苯磺醯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯酸甲酯	CAS號 34097-60-4	Ex. 2.71	269.3	270.0
267		[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基] 酸	2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺(參看實例2.3.2)	Ex. 2.72	319.0	320.0

表III.本發明之說明性化合物。 SM = 起始物質， Mtd = 方法， MS Mes'd = 量測質量

Cpd#	結構	名稱	SM	Mtd	MW	MS Mes 'd
1		2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 53	L	476.5	477.3
2		4-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 52	L	562.6	563.4
3		2,6-二甲氧基-4-[5-(4-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 2	M1	462.5	463.5
4		4-[5-[1-(氰基甲基)-4-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 3	I2	501.5	502.3
5		2,6-二甲氧基-4-(5-四氫哌喃-4-基苯并咪唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 51	L	463.4	464.2
6		2,6-二甲氧基-4-[5-(1-甲基-3-哌啶基)苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 50	L	476.5	477.5
7		3-[1-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 49	L	562.6	563.6
8		2,6-二甲氧基-4-[5-(3-哌啶基) 苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 7	M2	462.5	463.2
9		4-[5-[1-(氰基甲基)-3-哌啶基]苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 8	I2	501.5	502.4
10		4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 48 + CAS號 753-90-2	D2	446.4	447.4
11		4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 48 + CAS號 765-30-0	D2	404.5	405.4
12		4-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 42	H	440.4	441.4
13		4-[5-(1-氰基環丁基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 45 + CAS號 753-90-2	D2	458.4	459.4
14		4-[5-(1-氰基環丁基)苯并咪唑-1-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 45 + CAS號 765-30-0	D2	416.5	417.4
15		4-[5-(1-氰基乙基)苯并咪唑-1-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 54	Ex. 2.73	432.4	433.2
16		4-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 55	L	562.6	564.0
17		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 56 + CAS號 753-90-2	D2	446.4	447.3
18		2-[3-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3,5-二甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 56 + CAS號 679431-52-8	D2	440.4	441.3
19		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 57 + Int 7	C	440.4	441.8
20		2-[3-(8-甲氧基-1-側氧基-3,4-二氫-2H-異喹啉-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 57 + Int 26	C	360.4	361.3
21		3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 59	L	562.6	564.0
22		2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 60	L	476.5	477.6
23		2,6-二甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 21	M1	462.5	463.3
24		2,6-二甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 23	K1	476.5	477.4
25		2-[3-[8-甲氧基-1-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫異喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Cpd 20	Ex. 2.74	442.4	443.9
26		4-[7-(1-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 63 + Int 7	C	426.4	427.7
27		4-[7-(1-氰基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 65 + Int 7	C	454.5	455.9
28		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 56 + CAS號 765-30-0	D2	404.5	405.3
29		4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 66 + CAS號 765-30-0	D1ii	422.5	423.6
30		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 56 + CAS號 75-04-7	D2	392.5	393.4
31		4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-乙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 66 + CAS號 75-04-7	D1ii	410.5	411.5
32		N-(氰基甲基)-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 56 + CAS號 6011-14-9	D2	403.4	404.3
33		4-[7-(1-氰基環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 68 + Int 7	C	438.4	439.2
34		4-[7-(1-氰基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 74 + Int 7	C	452.5	453.5
35		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76	N2	431.4	432.7
36		4-[7-(1-烯丙基-1-氰基-丁-3-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 72 + Int 7	C	492.5	493.8
37		2,6-二甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 77	L	463.4	464.3
38		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(1,1-二側氧基-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 39093-93-1	D2	518.5	519.9
39		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 2516-47-4	D2	454.5	455.3
40		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 624-78-2	D2	442.5	443.3
41		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(4-羥基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 5382-16-1	D2	484.5	485.3
42		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 2038-03-1	D2	513.5	514.3
43		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 21635-88-1	D2	456.4	457.2
44		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(3-羥丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 156-87-6	D2	458.5	459.3
45		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 5332-73-0	D2	472.5	473.3
46		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 4045-24-3	D2	498.5	499.3
47		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 163457-23-6	D2	490.5	491.2
48		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(嗎啉-4-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 110-91-8	D2	470.5	471.2
49		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 109-01-3	D2	483.5	484.3
50		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 18621-18-6	D2	456.4	457.2
51		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 174-78-7	D2	482.5	483.2
52		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 612511-81-6	D2	494.5	495.2
53		4-[7-(1-氰基環戊基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 70 + Int 7	C	466.5	467.3
54		4-[7-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 81	N1	423.4	424.2
55		4-[7-(1-胺基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 79 + Int 24	E	436.4	437.8
56		4-[7-(1,1-二甲基-2-側氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 80 + Int 24	E	463.4	464.7
57		4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 81	N2	437.4	438.6
58		3-[3-[3,5-二甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 82 + Int 24	E	534.5	534.9
59		3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 84 + Int 7	C	528.5	529.0
60		4-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 85	L	556.6	557.4
61		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 19	Ex. 2.75	497.5	498.7
62		4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Cpd 56	N1	465.5	466.3
63		4-[7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 87	Ex. 2.76	470.5	471.3
64		3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯	Int 88	L	556.6	557.9
65		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 64	M2	456.5	457.3
66		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 60	M2	456.5	457.3
67		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-3-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 65	K1	470.5	471.5
68		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 66	K1	470.5	471.5
69		2-[3-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 288315-03-7	D2	476.4	477.8
70		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2-二氟乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 79667-91-7	D2	464.4	465.8
71		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2,2-二氟-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 1384427-90-0	D2	478.4	479.7
72		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-異丁基-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 78-81-9	D2	456.5	457.8
73		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1,1-二氧雜硫雜環丁-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 1422344-24-8	D2	504.5	505.7
74		2-[3-[4-(3-環丙基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 848192-93-8	D2	496.5	497.8
75		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 848192-96-1	D2	524.4	526.0
76		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 1221272-90-7	D2	508.4	509.8
77		1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-甲腈	Int 78 + CAS號 345954-83-8	D2	465.5	466.8
78		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-異丙基-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 75-31-0	D2	442.5	443.8
79		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 188 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	458.4	459.7
80		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-異丙基環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 1215107-56-4	D2	482.5	483.9
81		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-[1-(甲氧基甲基)環丙基]苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 1220040-06-1	D2	484.5	485.8
82		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丙基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 18977-45-2	D2	468.5	469.7
83		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(1-乙基環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 174886-06-7	D2	468.5	469.8
84		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 5163-20-2	D2	454.5	455.7
85		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基甲基)苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 165253-31-6	D2	484.5	485.8
86		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-四氫呋喃-3-基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 204512-94-7	D2	470.5	471.7
87		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基-2-羥基-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 1306603-98-4	D2	484.5	485.7
88		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(3,3-二氟環丁基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 791061-00-2	D2	490.5	491.8
89		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-乙炔基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 1408076-23-2	D2	480.5	481.8
90		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(環丁基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 4415-83-2	D2	468.5	469.8
91		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 89	K1	442.5	443.3
92		N-[(1S,2S)-2-胺基環己基]-4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 21436-03-3	D2	497.5	498.8
93		4-[7-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 19	Ex. 2.77	444.5	445.3
94		N-[1-[4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-基]胺基甲酸第三丁酯	Int 78 + CAS號 91188-13-5	D2	555.6	556.8
95		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氫哌喃-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯甲醯胺	Int 90	L	458.5	459.3
96		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-(3-氟氮雜環丁烷-1-羰基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 617718-46-4	D2	458.4	459.3
97		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 928038-44-2	D2	470.5	471.3
98		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 148644-09-1	D2	470.5	471.8
99		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 1203567-11-6	D2	495.5	496.8
100		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 75702-99-7	D2	522.5	523.7
101		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(1-環丙基乙基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 42390-64-7	D2	468.5	469.8
102		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-N-(氧雜環丁-3-基甲基)苯甲醯胺	Int 78 + CAS號 6246-05-5	D2	470.5	471.7
103		2-[3-[4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Cpd 94	M1	455.5	456.3
104		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-4-(2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 1152113-37-5	D2	454.5	455.3
105		2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[2-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]-5-甲氧基-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 78 + CAS號 250274-91-0	D2	470.5	471.3
106		4-[7-(1-胺基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 19	V	430.4	431.3
107		4-[7-(4-氰基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2,6-二甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 36 + CAS號 4295-99-2	A9	488.5	489.3
108		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Int 92	L	457.5	458.3
109		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氫哌喃-4-基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)苯甲醯胺	Int 93 + Int 4	E	458.5	459.7
110		4-[7-(3-氰基氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 95	M1	453.4	454.3
111		2-[3-(7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2-甲基-丙腈	Int 58 + CAS號 20870-90-0	E	346.4	347.3
112		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-四氫哌喃-4-基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Int 97 + Int 7	C	457.5	458.3
113		1-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]環丙烷甲酸甲酯	Int 100 + Int 4	E	471.5	472.6
114		1-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]環丙烷甲酸	Cpd 113	D2i	457.4	458.5
115		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(羥甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 114	Ex. 2.78	443.4	444.4
116		4-[7-(4-氰基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 101 + Int 4	E	482.5	483.4
117		4-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 102 + Int 4	E	454.4	455.3
118		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]苯甲醯胺	Int 103 + Int 4	E	446.4	447.6
119		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 104 + Int 4	E	432.4	433.6
120		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 105 + Int 4	E	445.5	446.5
121		4-[7-(3-氰基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 107 + Int 4	E	467.5	468.5
122		4-[7-(1-乙醯基-3-氰基-氮雜環丁烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 108	J	495.5	496.5
123		4-[7-(3-氰基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 111 + Int 4	E	468.5	469.3
124		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-羥基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 112 + Int 4	E	459.5	460.5
125		5-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺	Int 109 + Int 102	E	431.4	432.5
126		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙基-1-甲氧基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 110 + Int 4	E	473.5	474.5
127		5-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺	Int 58 + Int 109	E	417.4	418.5
128		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-乙氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 113 + Int 4	E	459.5	460.5
129		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 114 + Int 4	E	485.4	486.4
130		4-[7-(3-氰基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 115 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	472.4	473.4
131		2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸甲酯	Cpd 132	Ex. 2.79	481.4	482.4
132		2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]-2,2-二氟-乙酸	Int 116 + Int 4	Ex.2.80	467.4	468.4
133		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-氟-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 117 + Int 4	E	433.4	434.2
134		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-四氫哌喃-4-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 118 + Int 4	E	501.5	502.5
135		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1,2-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 119 + Int 4	E	459.5	460.3
136		N-環丙基-4-[7-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 131	Ex. 2.81	453.4	454.4
137		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 120 + Int 4	E	445.5	446.5
138		N-環丙基-4-[7-(1-環丙基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 121 + Int 4	E	457.5	458.4
139		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-(N-嗎啉基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 122 + Int 4	E	486.5	487.3
140		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76	N1	417.4	418.3
141		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(嗎啉-4-羰基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 114 + CAS號 110-91-8	D1ii	526.5	527.5
142		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 114 + CAS號 109-85-3	D1ii	514.5	516.4
143		N-環丙基-4-[7-[1-(二乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 114 + CAS號 109-89-7	D1ii	512.5	513.3
144		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 114 + CAS號 45347-82-8	D1ii	512.5	513.6
145		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(N-嗎啉基甲基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 123	Ex. 2.82	512.5	513.6
146		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 110-89-4	K2	484.5	485.4
147		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(2-羥乙基胺甲醯基)環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 114 + CAS號 141-43-5	D1ii	500.5	501.5
148		N-環丙基-4-[7-[1-(二乙胺基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 109-89-7	K2	472.5	473.3
149		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(異丙胺基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 75-31-0	K2	458.5	459.3
150		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 124 + Int 4	E	445.5	446.5
151		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(異丙胺基)甲基]環丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 123 + CAS號 75-31-0	K3	484.5	485.5
152		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 174-78-7	K2	498.5	499.3
153		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-吡咯啶-1-基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 123-75-1	K2	470.5	471.3
154		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 109-83-1	K2	474.5	475.5
155		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 18621-18-6	K2	472.5	471.3
156		N-環丙基-4-[7-[1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 288315-03-7	K2	492.5	499.3
157		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-[(2S)-2-(羥甲基)嗎啉-4-基]乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 1313584-92-7	K2	516.5	517.5
158		3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯	Int 125 + Int 4	E	546.5	547.5
159		4-(7-環丁基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 127 + Int 4	E	427.4	428.3
160		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-(N-嗎啉基)-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 128 + Int 4	E	514.6	515.5
161		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,1-二甲基-2-吡咯啶-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 130 + CAS號 123-75-1	K3	498.6	499.4
162	第一溶離	N-環丙基-4-[7-(1-環丙基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 138	Ex. 2.83	457.5	458.2
163	第二溶離	N-環丙基-4-[7-(1-環丙基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 138	Ex. 2.83	457.5	458.3
164	第一溶離	N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 137	Ex. 2.84	445.5	446.3
165	第二溶離	N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 137	Ex. 2.84	445.5	446.3
166		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(6-氟-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 131	L	475.5	476.3
167		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(6-甲氧基-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Int 133	L	487.5	488.4
168		4-(7-環丁基-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 136 + Int 4	E	445.4	446.3
169		4-[7-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-6-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 265	J	488.5	489.3
170		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(4-羥基四氫哌喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 137 + Int 4	E	473.5	474.4
171		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 188	K1	456.5	457.4
172		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 140	N1	459.5	460.4
173		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 141 + Int 4	E	443.4	444.3
174		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 142 + Int 4	E	429.4	430.4
175		4-[7-(2-氰基-1-羥基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 143 + Int 4	E	442.4	443.4
176		4-[7-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 145 + Int 4	E	456.4	457.3
177		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 146 + Int 4	E	445.4	446.4
178		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-2-N-嗎啉基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 147 + Int 4	E	516.5	517.4
179		4-[7-(2-氰基-1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 148 + Int 4	E	456.4	457.3
180		2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯	Int 149 + Int 4	E	542.6	543.5
181		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-2-咪唑-1-基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 151 + Int 4	E	497.5	498.4
182		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 152 + Int 4	E	461.5	462.4
183		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羥基乙氧基)-7-四氫哌喃-4-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 153	L	517.5	518.4
184		2-氰基-2-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]丙酸甲酯	Int 157 + Int 4	E	484.5	485.3
185		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-1-甲基-2-(1-哌啶基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 110-89-4	N3	514.6	515.5
186		3-[3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯	Int 158 + Int 4	E	558.6	559.4
187		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-嗎啉-3-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Cpd 186	M1	458.5	459.4
188		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-吡咯啶-2-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲醯胺	Cpd 180	M1	442.5	443.4
189	第一溶離	4-[7-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 176	Ex. 2.85	456.4	457.3
190	第二溶離	4-[7-(1-氰基-2-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 176	Ex. 2.85	456.4	457.3
191		N-環丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1-羥基-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 288315-03-7	N3	522.5	523.4
192		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-羥基-1-甲基-2-吡唑-1-基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 288-13-1	N3	497.5	498.4
193		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-甲基嗎啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 160	I2	472.5	473.4
194		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 288-88-0	N3	498.5	499.4
195		4-[7-(1-氰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 161 + Int 4	E	470.5	471.4
196		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 188	I2	500.5	501.4
197		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1-異丙基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 188	Ex. 2.86	484.5	485.5
198		4-[7-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 188	J	484.5	485.4
199		4-[7-[環丁基(羥基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 162	N1	457.5	458.4
200		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 164 + Int 4	E	470.5	471.4
201		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1-二甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 140	Ex. 2.87	473.5	474.4
202		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羥基-1,1,3-三甲基-丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 140	Ex. 2.87	487.5	488.5
203		4-[7-(氮雜環丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 165	M1	428.4	429.4
204		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮雜環丁烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 203	K1	442.5	443.4
205		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(1-羥基環丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 167 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	461.4	462.4
206		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 168 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	447.4	448.4
207		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-氟氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 177	T	447.4	448.4
208		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 169 + Int 7	C	440.4	441.3
209		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[1-羥基-2-[2-羥乙基(甲基)胺基]-1-甲基-乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 76 + CAS號 109-83-1	N3	504.5	505.5
210		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基嗎啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 172 + Int 4	E	486.5	487.5
211		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(1-羥基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 174 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	449.4	450.4
212		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-甲氧基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 175 + Int 4	E	459.4	460.4
213		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羥基四氫呋喃-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 176 + Int 4	E	459.4	460.4
214		2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,4-二甲基嗎啉-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺	Int 172 + Int 22	E	528.5	529.4
215		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-甲氧基-7-(氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 179 + Int 4	E	459.4	460.4
216		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 180 + Int 7	C	429.4	430.4
217		4-[7-(3-氯氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 177	Ex. 2.88	463.9	464.3
218		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-(氧雜環丁-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 182 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	447.4	448.3
219		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 169 + Int 8 或 CAS號 1264193-11-4	C 或 Ex. 2.89	458.4	459.4 或 459.1
220		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-1,4-二氧雜環己烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 183 + Int 4	E	473.5	474.4
221		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)-6-(2-羥基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 185 + Int 4	E	500.5	501.4
222		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(N-嗎啉基)氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 217	Ex. 2.90	514.5	515.4
223		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(3-羥基氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 187 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	463.4	464.3
224		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[7-(3-氟氧雜環丁-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 223	T	465.4	466.3
225		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2R)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺/4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺混合物	Int 188 + CAS號 1799439-05-6	D1i + D1ii	458.4	459.4
226		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-1-(N-嗎啉基)-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 189 + Int 4	E	500.5	501.4
227		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 190 + Int 8	C	449.4	450.3
228		4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 192 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1ii	459.4	460.7
229		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[1-甲基-1-(氧雜環丁-2-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Cpd 150	Ex. 2.91	471.5	472.4
230		4-[7-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 195 + Int 4	E	446.5	447.4
231		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 196 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1iii	459.4	460.4
232		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 199 + Int 4	C	459.4	460.3
233		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺/4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺混合物	Int 202 + CAS號 143062-73-1	D1i + D1ii	458.4	459.4
234		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2R)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 202 + CAS號 185225-84-7	D1i + D1ii	458.4	459.4
235		4-[6-(1-氰基環丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 204 + CAS號 143062-84-4	D1ii	456.4	457.3
236		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 208 + Int 7	C	445.5	447.3
237		4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 211 + Int 7	C	482.5	483.4
238		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 214 + Int 7	C	459.5	460.7
239		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 215 + Int 7	C	475.5	476.3
240		2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 199 + Int 8	C	477.4	478.4
241		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2R)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺/4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺混合物	Int 202 + CAS號 1799439-05-6	D1i + D1ii	458.4	459.4
242		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 217 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1iii	463.4	464.8
243		4-[6-(4-氰基四氫哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 218 + CAS號 143062-84-4	D1i + D1iii	500.5	501.2
244		4-[6-(2-胺基-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 169 + Int 7	Ex. 2.92	458.5	459.3
245		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Int 169 + Int 11	C	422.5	423.3
246		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-(1-甲基-1-甲磺醯基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 219 + Int 8	C	511.5	512.2
247		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 221 + Int 7	C	497.5	498.4
248		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 223 + Int 7	C	497.5	498.4
249		N-環丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-(乙胺基)-1,1-二甲基-2-側氧基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 225 + Int 7	C	486.5	487.3
250		4-[6-(1-氰基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 227 + Int 8	C	470.4	471.3
251		2-(二氟甲氧基)-4-[6-[2-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 236 + Int 8	C	548.6	549.3
252		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-氟-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 235 + Int 169	C	392.4	393.3
253		2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-[2-(甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 237 + Int 8	C	534.5	535.3
254		4-[6-(1-胺甲醯基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 238 + Int 8	C	488.5	489.3
255		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-甲基-1-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 239 + Int 8	C	562.6	563.3
256		4-[6-(1-胺基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 241 + Int 8	C	448.4	449.3
257	第一溶離	4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 241	Ex. 2.93	458.4	459.3
258	第二溶離	4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-(2-氟環丙基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 241	Ex. 2.93	458.4	459.3
259		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2,6-二甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 252 + CAS號 124-41-4	Ex. 2.94	404.5	405.4
260		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醯胺	Cpd 252 + CAS號 109-86-4	Ex. 2.95	448.5	449.4
261		4-[6-(1-胺基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 242 + Int 8	C	460.4	461.3
262		2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基甲氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 244 + Int 8	C	533.5	534.5
263		4-[6-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-環丙基-2-(2-羥基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 252 + CAS號 107-21-1	Ex. 2.96	434.5	435.4
264		N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-1-甲基-乙基]胺基甲酸丁酯	Int 245 + Int 8	C	548.6	549.5
265		2-(二氟甲氧基)-4-[6-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁-3-基氧基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 246 + Int 8	C	519.5	520.3
266		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-(1-羥基環丁基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 247 + Int 8	C	461.4	462.3
267		[2-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2-甲基-丙基]甲磺酸酯	Cpd 242	Ex. 2.97	541.5	542.2
268		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-4-[6-[1-(2-羥乙基胺基)-1-甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 249	Ex. 2.98	492.5	493.4
269		2-(二氟甲氧基)-4-[6-(1,1-二甲基-2-(N-嗎啉基)-乙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 251 + Int 8	C	532.6	533.3
270		4-[6-[1-(氰基甲基胺基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 252 + Int 8	C	499.5	500.3
271		4-[6-[1-(2,2-二氟乙胺基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Int 256 + Int 8	C	524.5	525.3
272		N-[1-[3-[3-(二氟甲氧基)-4-[[(1R,2S)-2-氟環丙基]胺甲醯基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]環丁基]胺基甲酸甲酯	Int 258 + Int 8	C	518.5	519.3
273		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(甲基胺甲醯基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 260 + Int 8	C	502.5	503.3
274		2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-4-[6-[1-(嗎啉-4-羰基)環丁基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]苯甲醯胺	Int 264 + Int 8	C	558.5	559.3
275		4-[6-[1-氰基-2,2,2-三氘-1-(三氘化甲基)乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	CAS號 6443-85-2	Ex. 2.99	464.5	465.2
276		4-[6-[2-(二乙胺基)-1,1-二甲基-乙基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-氟環丙基]-6-甲氧基-苯甲醯胺	Cpd 242	Ex. 2.100	518.6	519.8

表IV. 本發明之說明性化合物的NMR資料。

Cpd#	NMR資料
19	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.67 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.73 (m, 1H), 7.42 - 7.06 (m, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 0.70 - 0.66 (m, 2H), 0.48 - 0.44 (m, 2H)
116	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.69 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.42 - 7.05 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 0.75 - 0.62 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H)
117	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.75 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.88 (m, 1H), 7.42 - 7.05 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 7.07 (m, 1H), 5.22 (d, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H)
150	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.50 (dd, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 1.39 (s, 6H), 0.88 - 0.76 (m, 2H), 0.67 - 0.55 (m, 2H)
173	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.60 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 - 7.63 (m, 1H), 7.42 - 7.04 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.51 - 0.42 (m, 2H)
174	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.65 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.04 (m, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 4.99 (dd, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 2H), 0.51 - 0.38 (m, 2H)
219	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.81 (dd, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.18-1.03 (m, 1H), 1.02 - 0.86 (m, 1H)
227	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.67 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 1H)
228	¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 6.87 (t, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 1.89 (s, 6H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 1.11 - 0.96 (m, 1H)
231	¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.02 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 1.10 - 0.97 (m, 2H)

生物實例實例3 活體外分析 3.1. 生物化學分析 3.1.1.³³ P放射性激酶分析 3.1.1.1. 概述

³³ P放射性激酶分析之原理在於使用與激酶活性相關之[³³ P]-g-ATP量測當藉由SIK1、SIK2或SIK3磷酸化時併入至受質AMARA肽中之³³ P。 3.1.1.2. 方案

自2 mM最高濃度開始，在100% DMSO中以1/5稀釋級將測試化合物製備為10點劑量反應之連續稀釋液，以1/20稀釋於水中，且將5 µL轉移至分析盤(Greiner，目錄號651201)。

將1% DMSO及10 µM星形孢菌素最終濃縮物用作陰性對照及陽性對照。

在分析盤上添加11 µL酶-受質混合物。藉由在分析盤上添加由未標記ATP及經³³ P標記之ATP組成的9 µL ATP混合物來起始反應。將盤在30℃下持續表V指定的時間間隔進行培育。表V. 人類SIK激酶³³ P放射性分析之條件

激酶，[ 激酶]	受質，[ 受質]	ATP	分析緩衝液	培育時間
SIK1 (Carna Biosciences，目錄號02-131)，0.4 ng/mL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58)，7 µM	10 µM ATP + 0.25 µCi/25 µL [γ-³³ P]ATP	25 mM Tris pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 2.5 mM DTT 10 mM MgCl₂	120分鐘
SIK2 (ThermoFisher Scientific，目錄號PV4792)，0.0532 ng/mL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58)，5 µM	10 µM ATP + 0.25 µCi/25 µL [γ-³³ P]ATP	25 mM Tris pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 5 mM MgCl₂ 2.5 mM DTT	120分鐘
SIK3 (SignalChem，目錄號S12-11G-100)，0.4 ng/mL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58)，7 µM	15 µM ATP + 0.50 µCi/25 µL [γ-³³ P]ATP	25 mM MOPS pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 5 mM MgCl₂	80分鐘

藉由向反應物中添加25 µL磷酸(150 mM)來停止反應。

使用收集器將完全終止的激酶反應物轉移至預先潤濕之UniFilter-96板(UniFilter-96 GF/B，PerkinElmer Inc.，目錄號6005177)上。

在收集激酶反應物之後，用磷酸(75 mM)洗滌過濾板6次。將UniFilter-96板之背面密封且將40 µL MicroScint-20 (PerkinElmer Inc.，目錄號6013621)添加至各孔中。板頂部用TopSeal-A密封。用TopCount儀器(PerkinElmer Inc.)進行讀取。 3.1.1.3. 資料分析及結果

原始資料在TopCount上進行讀取後產生，經繪製以產生劑量反應曲線以便計算下表中報導之各SIK同源物之抑制百分比(PIN)及平均IC₅₀ 。表VI. 本發明之說明性化合物之³³ P放射性SIK激酶分析IC₅₀ * ＞ 500 nM ** ＞ 100 - 500 nM *** ＞ 10 - 100 nM **** 0.01 - 10 nM NA 未量測

Cpd#	SIK1 IC₅₀	SIK2 IC₅₀	SIK3 IC₅₀
1	*	*	*
2	*	**	**
3	*	**	**
4	*	*	**
5	*	*	**
6	*	*	**
7	*	*	*
8	*	*	**
9	*	*	**
10	*	*	**
11	*	*	*
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26	*	**	***
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28	*	*	***
29	*	*	***
30	*	*	**
31	*	*	**
32	*	*	***
33	**	***	****
34	*	*	***

3.1.2. ADP-Glo^TM 激酶分析 3.1.2.1. 概述

ADP-Glo^TM 激酶分析為量測自激酶反應形成之ADP的發光技術分析。在此特定研究中，激酶反應由AMARA肽受質(SignalChem，目錄號A11-58)藉由SIK1 (Carna Biosciences，目錄號02-131)、SIK2 (ThermoFisher Scientific，目錄號PV4792)或SIK3 (SignalChem，目錄號S12-11G-100)之磷酸化組成。在第二步驟中，激酶反應結束，且耗盡所有剩餘ATP。在最終步驟中，ADP轉化成ATP，且藉由使用螢光素酶/螢光素反應來量測此新合成之ATP。使用Envision酶標儀來量測產生之光，其中所獲得之發光信號與激酶活性正相關。 3.1.2.2. 方案

自2 mM最高濃度開始，在100% DMSO中以1/5稀釋級將測試化合物製備為10點劑量反應之連續稀釋液，以1/20稀釋於水中，且將1 µL轉移至分析盤(PerkinElmer Inc.，目錄號6007290)。

將2 µL酶-受質混合物添加至分析盤。

藉由添加2 µL經稀釋之ATP於分析盤上起始反應。將盤在1000 rpm下離心數秒，且輕輕地振盪2分鐘，接著在室溫下培育120分鐘。

反應停止，且藉由將5 µL ADP-Glo試劑(Promega，目錄號V912B)添加至反應來耗盡未消耗之ATP。將盤在1000 rpm下離心數秒且在室溫下培育40分鐘(ATP耗盡)。

ADP轉化成ATP，且藉由將10 μL激酶偵測試劑(Promega，目錄號V913B+V914B)添加至反應來引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。將盤在1000 rpm下離心數秒且在室溫下培育30分鐘(ATP偵測)。

於Envision酶標儀(PerkinElmer Inc.)上量測螢光。表VII. 人類SIK激酶ADP-Glo^TM 分析之條件

激酶，[ 激酶]	受質，[ 受質]	ATP	分析緩衝液	培育時間
SIK1 (Carna Biosciences，目錄號02-131), 0.25 ng/µL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58), 45 µM	5 µM ATP (Promega，目錄號V915B)	25 mM Tris pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 2.5 mM DTT 5 mM MgCl₂	120分鐘
SIK2 (ThermoFisher Scientific，目錄號PV4792), 0.0625 ng/µL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58), 45 µM	5 µM ATP (Promega，目錄號V915B)	25 mM Tris pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 5 mM MgCl₂ 2.5 mM DTT	120分鐘
SIK3 (SignalChem，目錄號S12-11G-100), 0.5 ng/µL	AMARA (SignalChem，目錄號A11-58), 45 µM	5 µM ATP (Promega，目錄號V915B)	25 mM Tris pH 7.5 0.01% Triton X-100 0.5 mM EGTA 5 mM MgCl₂ 2.5 mM DTT	120分鐘

3.1.2.3. 資料分析及結果

原始資料在TopCount上進行讀取後產生，經繪製以產生劑量反應曲線以便計算下表中報導之各SIK同源物之抑制百分比(PIN)及平均IC₅₀ 。表VIII. 本發明之說明性化合物之ADP-Glo^TM SIK激酶分析IC₅₀ 。 * ＞ 500 nM ** ＞ 100 - 500 nM *** ＞ 10 - 100 nM **** 0.01 - 10 nM NA 未量測

Cpd#	SIK1 IC₅₀	SIK2 IC₅₀	SIK3 IC₅₀
10	*	*	**
11	*	*	**
17	*	*	***
18	*	*	***
19	*	*	****
20	*	*	***
22	*	**	***
23	*	**	***
24	*	**	***
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26	*	**	****
27	*	*	***
28	*	*	***
30	*	*	***
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40	*	*	*
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45	*	*	**
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47	*	*	***
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50	*	*	**
51	*	*	***
52	*	*	*
53	*	*	****
54	*	*	***
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56	*	*	***
57	*	*	***
58	**	**	***
59	***	***	****
60	**	***	****
61	*	*	***
62	*	*	***
63	**	***	****
64	*	**	****
65	*	***	****
66	*	***	***
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68	*	***	****
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71	*	*	***
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91	*	**	***
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95	*	**	****
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101	*	*	**
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200	*	**	***
201	*	*	***
202	*	*	***
203	*	**	***
204	*	*	***
205	*	**	****
206	**	***	****
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208	*	*	***
209	*	*	***
210	*	*	***
211	*	**	****
212	*	*	***
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219	*	*	****
220	*	*	***
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240	**	***	****
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252	*	*	**
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259	*	*	***
260	*	*	**
261	*	*	****
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264	*	*	***
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269	*	*	****
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271	*	*	***
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273	*	*	***
274	*	*	**
275	*	*	****
276	*	*	***

3.2. 細胞分析 3.2.1. MdM分析：LPS觸發之TNFα/IL-10 (ELISA) 3.2.1.1. 概述

在LPS觸發之單核球衍生巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中，SIK抑制抑制了TNFα且增加了IL-10釋放(Clark等人2012；Sundberg等人2014；Ozanne等人2015)。此分析評估本發明之說明性化合物對單核球衍生巨噬細胞中LPS誘發之TNFα及LPS觸發之IL-10分泌的抑制。 3.2.1.2. 方案

自人類血液樣品(白血球層)分離PBMC。將白血球層無菌轉移至50 mL Falcon試管中且於PBS中進行1/2稀釋。Falcon試管填充有20 mL Lymphoprep™，在其頂部小心地添加25 mL白血球層，將試管於溫控離心機中在25℃下於不制動的情況下以400 g離心35分鐘。自樣品與Lymphoprep™之間的白色界面層抽吸PBMC。在PBS中洗滌PBMC五次。將細胞再懸浮於補充有10% FBS、1% P/S之RPMI 1640完全培養基中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。

將PBMC以300×g離心10分鐘，且以1.0×10⁷ 個細胞/80 µL Miltenyi緩衝液(PBS，pH 7.4，1% FBS，2 mM EDTA)之密度再懸浮。 3.2.1.2.1 CD14+單核球之陽性標記.

自方案之此刻起，於冰上進行所有步驟。每1.0×10⁷ 個細胞添加20 µL CD14+微珠，將試管混合且在冰箱中於4℃下培育15分鐘。使用Miltenyi緩衝液將細胞懸浮液體積調節至100 mL之總體積，輕輕地混合且隨後以300×g離心10分鐘。丟棄上清液，且將細胞集結粒再懸浮於12 mL Miltenyi緩衝液中。 3.2.1.2.2 磁性細胞分選

將四個LS管柱置於來自Miltenyi Biotec之MACS分離器(磁體)中，且藉由每根管柱用3 mL MACS緩衝液沖洗來預先潤濕。將3 mL細胞懸浮液添加至管柱(最大1×10⁸ 個經標記細胞/管柱)上，且隨後用3 mL Miltenyi緩衝液將管柱洗滌3次。

自磁體移除管柱，且將5 mL Miltenyi緩衝液添加至管柱以藉由將柱塞推至管柱中來排出CD14+溶離份。將沖洗之溶離份收集於新的50 mL Falcon中且使用Miltenyi緩衝液將體積調節至30 mL，將細胞以300×g離心10分鐘。將所得細胞集結粒再懸浮於10 mL無FBS之RPMI中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。於96孔盤之每孔中接種100 000個細胞以在補充有10% FBS，1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之RPMI 1640培養基中分化成MdM。在第5天，用補充有10% FBS、1% P/S及100 ng/mL rhM-CSF之100 µL RPMI 1640培養基再新培養基。

在第10天，觸發MdM，且添加化合物。

藉由3倍稀釋10 mM儲備溶液而在100% DMSO中製備化合物稀釋培養盤。藉由在RPMI培養基中將化合物稀釋培養盤稀釋50倍來製備中間物稀釋培養盤(10×最終濃度)。

使用多注式吸液管小心地自細胞培養盤移除培養基且用80 µL新鮮培養基替換。將10 µL 10×最終濃度化合物添加至細胞且在37℃下培育1小時，隨後添加觸發劑。無觸發劑條件/觸發劑條件外加相等最終DMSO濃度之0.2% DMSO。將10 µL之10× LPS (最終濃度200 ng/mL)溶液添加至所有孔，添加10 µL培養基之『無觸發劑孔』除外。在LPS觸發2小時之後(IL-10測定)及20小時之後(TNFα測定)收集上清液。 3.2.1.2.3 TNFα ELISA

Lumitrac 600 Greiner 384孔培養盤塗佈有40 µL捕捉抗體(BD Pharmingen，目錄號551220)，在1× PBS中達到1 µg/mL之最終濃度，且儲存於4℃下隔夜。

隨後將培養盤用PBST (PBS+0.05% Tween20)洗滌一次，且用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA)-5%蔗糖)，且將培養盤密封且在室溫下培育至少4小時。在將培養盤用PBST洗滌一次且用PBS洗滌一次之後，添加40 µL標準物或樣品(自16000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備TNFα標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS+1% BSA)中進行稀釋)。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(最終濃度0.25 µg/mL，於稀釋緩衝液中稀釋)，且將培養盤在室溫下培育至少2小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(最終濃度0.5 µg/mL，於稀釋緩衝液中稀釋)。在暗處在室溫下培育培養盤至少45分鐘但不超過1小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾(luminol)受質添加至各孔(根據製造商之說明製備)，且在室溫下避光培育5分鐘。於Envision 2104上量測化學發光。 3.2.1.2.1 IL-10 ELISA

Immulon 2HB 96孔培養盤(Thermo Electron Co.，目錄號3455)塗佈有稀釋於Tris緩衝液(50 mM Tris；150 mM NaCl；pH 9 (用HCl調節))中之40 µL捕捉抗體(最終濃度為2 µg/mL)，且在4℃下儲存隔夜。次日，用PBST洗滌培養盤三次，且隨後添加200 μL阻斷緩衝液(1% BSA+5%蔗糖於PBS-T中)。在37℃下培育30分鐘後，用PBST洗滌培養盤三次，且添加100 µL標準物或樣品(自1000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備IL-10標準曲線樣品；於稀釋緩衝液：PBS+1% BSA中進行稀釋)。在37℃下培育1小時後，用PBST洗滌培養盤三次，其後添加100 µL偵測抗體(BD Pharmingen，目錄號554499) (最終濃度0.25 µg/mL，於Tris緩衝液中稀釋)，且在室溫下培育培養盤至少2小時。用PBST洗滌培養盤三次，之後添加100 µL鏈黴素-HRP結合物(最終濃度為0,5 µg/mL，於稀釋緩衝液中稀釋)。在暗處於37℃下培育培養盤30分鐘。用PBST洗滌培養盤三次。製備受質溶液，總體積為20 mL，混合18 mL H₂ O、2 mL檸檬酸鹽乙酸鹽緩衝液、200 µL TMB混合物(四甲基聯苯胺(TMB) 101 mg，DMSO 10 mL，儲存於4℃下)、2.5 µL 30% H₂ O₂ 。將100 µL受質溶液添加至各孔且培育直至產生亮藍色為止。藉由添加50 µL 1 M H₂ SO₄ 停止反應，其後於SpectraMax i3，Molecular Devices上於450 nm處量測吸光度。 3.2.1.3. 資料分析及結果 3.2.1.3.1 TNFα抑制計算

為量測LPS誘發之TNFα之抑制，針對所有測試濃度相較於對照計算抑制百分比(PIN)值。將未刺激之樣品(無觸發劑/媒劑(0.2% DMSO))用作陰性對照(100%抑制)。作為陽性對照(0%抑制)，使用經刺激樣品(觸發劑/媒劑))。

其中RLU=相對化學發光光單位(背景減除)，且下標p及n分別係指陽性及陰性對照之平均值。

標繪在濃度反應中之PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用4參數非線形回歸(S形)曲線擬合導出EC₅₀ 值。由於未獲得清晰底部平穩段，曲線之底部受限等於0。 3.2.1.3.2 IL-10誘發計算

基於SIK抑制誘發IL-10。為對此等誘發進行定量，針對各所測試濃度計算相較於『僅LPS』之倍數變化(FC)，且計算最高FC (IL-10Fcmax)：

其中ABS = 450 nm下量測之吸光度。

報導兩個或更多個分析中測試化合物之中位最高FC (IL-10FCmax中值)。 3.2.1.3.3 結果及最終結果

提供本發明之說明性化合物時所獲得之資料描述於下表中。表IX. 本發明之說明性化合物之MdM TNFα抑制及IL-10誘發。

* ＞ 5000 nM ** ＞ 1000 - 5000 nM *** ＞ 100 - 1000 nM **** 0.1 - 100 nM

+ ≤ 1.5 ++ ＞ 1.5 - 4.5 +++ ＞ 4.5 NA 未量測

Cpd#	TNFα EC₅₀ (nM)	IL-10 FCmax 中值
16	*	NA
17	***	NA
19	***	+
20	**	NA
24	**	NA
25	**	NA
26	***	NA
27	***	NA
28	***	NA
33	***	NA
34	***	NA
35	***	NA
39	***	NA
53	***	NA
63	**	NA
64	***	NA
67	***	NA
68	**	NA
69	***	NA
70	***	NA
77	***	NA
79	***	NA
93	**	NA
95	**	NA
96	***	NA
106	***	NA
107	**	NA
113	***	NA
116	**	NA
117	***	NA
120	***	NA
123	**	NA
128	***	NA
129	***	NA
130	***	NA
135	***	NA
136	***	NA
137	***	NA
138	***	NA
140	**	NA
146	**	NA
150	***	NA
160	***	NA
162	***	NA
163	***	NA
164	***	NA
165	***	NA
166	***	NA
168	***	NA
170	**	NA
171	**	NA
172	***	NA
173	***	NA
174	***	NA
175	**	NA
176	**	NA
189	**	NA
190	**	NA
193	**	NA
195	***	NA
205	***	NA
206	***	NA
207	***	NA
208	***	+
211	***	NA
216	***	NA
218	***	NA
219	***	+
224	***	NA
227	***	++
228	***	+
231	***	++
232	***	NA
235	***	NA
236	***	NA
237	**	NA
242	***	+
243	***	+
245	***	+
254	**	+
256	**	++
257	***	NA
258	***	NA
261	**	+
266	***	NA
267	***	NA
269	***	NA
275	***	+

3.2.2. 單核球分析：LPS觸發TNFα/IL-10 (ELISA) 3.2.2.1. 概述

在LPS觸發之單核球衍生巨噬細胞(MdM)及樹突狀細胞(MdDC)中，SIK抑制抑制了TNFα且增加了IL-10釋放(Clark等人2012；Sundberg等人2014；Ozanne等人2015)。此分析評估本發明之說明性化合物對單核球中LPS誘發之TNFα及LPS觸發之IL-10分泌的抑制。 3.2.2.2. 方案

將PBMC以300×g離心10分鐘，且以1.0×10⁷ 個細胞/80 µL Miltenyi緩衝液(PBS，pH 7.4，1% FBS，2 mM EDTA)之密度再懸浮。 3.2.2.2.1 CD14+單核球之陽性標記.

自方案之此刻起，於冰上進行所有步驟。每1.0×10⁷ 個細胞添加20 µL CD14+微珠，將試管混合且在冰箱中於4℃下培育15分鐘。使用Miltenyi緩衝液將細胞懸浮液體積調節至總體積為100 mL，輕輕地混合且隨後以300×g離心10分鐘。丟棄上清液，且將細胞集結粒再懸浮於12 mL Miltenyi緩衝液中。 3.2.2.2.2 磁性細胞分選

自磁體移除管柱，且將5 mL Miltenyi緩衝液添加至管柱以藉由將柱塞推至管柱中來排出CD14+溶離份。將沖洗之溶離份收集於新的50 mL Falcon中且使用Miltenyi緩衝液將體積調節至30 mL，將細胞以300×g離心10分鐘。將所得細胞集結粒再懸浮於10 mL無FBS之RPMI中，且使用血液分析器(Sysmex XS-500i)測定細胞密度。在96孔培養盤之每孔中，於80 µL補充有10% FBS、1% P/S之RPMI 1640培養基中接種100 000個細胞。

將10 µL 10×最終濃度化合物添加至細胞且在37℃下培育1小時，隨後添加觸發劑。無觸發劑條件/觸發劑條件外加相等最終DMSO濃度之0.2% DMSO。將10 µL之10× LPS (最終濃度200 ng/mL)溶液添加至所有孔，添加10 µL培養基之『無觸發劑孔』除外。在LPS觸發4小時之後收集上清液。 3.2.2.2.3 TNFα ELISA

隨後將培養盤用PBST (PBS+0.05% Tween20)洗滌一次，且用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1%牛血清白蛋白(BSA)-5%蔗糖)，且將培養盤密封且在室溫下培育至少4小時。將培養盤用PBST洗滌一次且用PBS洗滌一次之後，添加100 μL阻斷緩衝液(1% BSA -5%蔗糖)，且將培養盤密封且在室溫下培育至少4小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(最終濃度0.25 µg/mL，於稀釋緩衝液中稀釋)，且將培養盤在室溫下培育至少2小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(0.5 µg/mL最終濃度，於稀釋緩衝液中稀釋)。將培養盤在暗處在室溫下培育至少45分鐘但不超過1小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商之說明製備)，且在室溫下避光培育5分鐘。於Envision 2104上量測化學發光。 3.2.2.2.4 IL-10 ELISA

Lumitrac 600 Greiner 384孔培養盤塗佈有40 µL捕捉抗體(於1× PBS中之最終濃度為1 µg/mL)且在4℃下儲存隔夜。次日，將培養盤用PBST (PBS+0.05% Tween20)洗滌三次且用PBS洗滌一次，接著添加100 µL阻斷緩衝液(1% BSA-5%蔗糖)，且將培養盤密封且在室溫下培育至少4小時。在將培養盤用PBST洗滌一次且用PBS洗滌一次之後，添加40 μL標準物或樣品(自2000 pg/mL開始使用1/2連續稀釋製備IL-10標準曲線；於稀釋緩衝液(PBS+1% BSA)中進行稀釋)。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL偵測抗體(最終濃度0.143 µg/mL，於稀釋緩衝液中稀釋)，且將培養盤在室溫下培育至少2小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次，之後添加35 µL鏈黴素-HRP結合物(0.5 µg/mL最終濃度，於稀釋緩衝液中稀釋)。將培養盤在暗處在室溫下培育至少45分鐘但不超過1小時。將培養盤用PBST洗滌兩次且用PBS洗滌一次。此後，將50 µL魯米諾受質添加至各孔(根據製造商之說明製備)，且在室溫下避光培育5分鐘。於Envision 2104上量測化學發光。 3.2.2.3. 資料分析及結果 3.2.2.3.1 TNFα抑制計算

標繪在濃度反應中之PIN值且使用GraphPad Prism軟體，應用4參數非線形回歸(S形)曲線擬合導出EC₅₀ 值。當未獲得清晰底部平穩段時，曲線之底部受限等於0。 3.2.2.3.2 IL-10誘發計算

LPS誘發之IL-10基於SIK增加。為對此等增加進行定量，針對各測試濃度計算相較於『僅LPS』之倍數變化(FC)，且計算最高FC (IL-10 Fcmax)：

報導兩個或更多個操作中測試化合物之中位最高FC (IL-10FCmax中值)。 3.2.2.3.3 結果及最終結果

提供本發明之說明性化合物時所獲得之資料描述於下表中。表X. 本發明之說明性化合物之單核球TNFα抑制及IL-10誘發。

* ＞ 5000 nM ** ＞ 1000 - 5000 nM *** ＞ 100 - 1000 nM **** 0.1 - 100 nM

+ ≤ 1.5 ++ ＞ 1.5 - 4.5 +++ ＞ 4.5 NA 未量測

Cpd#	TNFα EC₅₀ (nM)	IL-10 FCmax 中值
19	***	+
27	***	+
28	***	NA
33	****	NA
35	***	++
39	***	++
62	**	NA
63	***	NA
64	***	NA
69	***	NA
70	***	NA
77	***	++
79	****	++
93	***	NA
95	***	NA
96	***	NA
106	***	NA
107	***	++
113	***	NA
116	***	++
117	***	++
121	**	NA
123	***	++
128	***	NA
129	***	++
130	***	++
133	***	++
136	***	++
137	***	+
138	***	NA
139	**	NA
140	***	NA
146	**	NA
150	***	+
160	***	NA
162	***	NA
163	***	NA
164	***	NA
165	***	NA
166	***	NA
167	**	NA
168	***	++
169	**	NA
170	**	++
171	**	++
172	***	+
173	***	++
174	***	++
175	**	++
176	***	++
177	***	+
178	***	NA
179	****	NA
181	**	+
182	***	+
183	**	+
185	***	NA
188	***	NA
189	***	+
190	**	+
191	**	+
192	***	NA
193	***	NA
195	***	+
200	***	+
205	***	++
206	***	++
207	***	+
208	****	+
211	***	++
212	***	NA
213	***	NA
216	***	+
218	****	++
219	****	+
221	***	NA
223	***	NA
224	***	++
225	***	+
227	***	+
228	***	+
229	***	NA
230	***	+
231	***	+
232	***	+
233	***	+
234	***	+
235	****	NA
236	***	+
237	***	+
238	***	+
240	***	++
241	***	+
242	****	+
243	***	+
245	***	+
248	***	NA
250	***	NA
251	***	NA
253	***	NA
254	***	+
255	***	NA
256	***	+
257	***	++
258	***	+
261	***	+
262	***	NA
265	***	NA
266	***	+
267	****	NA
268	***	NA
269	***	++
272	***	NA
273	***	NA
275	***	++

實例4. 活體內分析 4.1. 發炎性腸病：DSS模型(小鼠)

小鼠慢性DSS誘發發炎性腸病模型(IBD)為用於發炎性腸病之充分經驗證疾病模式(Wirtz等人2007；Sina等人2009)。

為誘發慢性結腸炎，用含有4%葡聚糖硫酸鈉(DSS)之飲用水餵飼雌性BALB/C小鼠4天，之後用常規飲用水餵飼3天。重複此循環直至在第12或18天處死為止。將動物劃分成若干組：甲、無變化的水；僅媒劑，n=10)，乙、患病(DSS；僅媒劑，n=10)，丙、用作參考之柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(DSS；20毫克/公斤/天，經口，n=10)，及丁、所測試化合物(DSS；例如1、3、10、30毫克/公斤/天，經口，n=10)。

每隔一天量測臨床參數。疾病活性指數(DAI)為合併關於重量減輕、糞便堅實度及糞便中之血液存在度之個別評分的複合量度。根據Sina等人(2009)引入的方案處死小鼠(Sina等人2009)。處死時，取出完整之結腸且用無菌PBS沖洗。將末端結腸切段用於組織學分析、基因表現及蛋白質含量量測。 4.2. CIA模型 4.2.1. 材料

完全弗氏佐劑(CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)係購自Difco。牛II型膠原蛋白(CII)、脂多醣(LPS)及Enbrel^® (依那西普(etanercept))分別係獲自Chondrex (Isle d'Abeau, France)；Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, France)、Whyet (25 mg可注射注射器，France)。所用其他全部試劑為試劑級且全部溶劑為分析級。 4.2.2. 動物

DBA1/J小鼠(雄性，7-8週齡)係獲自Charles River Laboratories (Écully, France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。溫度維持於22℃下，且任意提供食物及水。 4.2.3. 膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)

在實驗前一天，用0.05 M AcOH製備CII溶液(2 mg/mL)且在4℃下儲存。剛好在免疫之前，在冰水浴中在預先冷卻之玻璃瓶中藉由均質機混合相同體積之佐劑(IFA)及CII。若未形成乳液，則可能需要額外佐劑及延長均質化。在第1天，在各小鼠之尾根部皮內注射0.2 mL乳液，在第9天進行第二輔助劑皮內注射(含2 mg/mL CII溶液之CFA 0.1 mL鹽水)。此免疫方法自公佈方法(Jou等人, 2005；Sims等人, 2004)修改而來。 4.2.4. 研究設計

在小鼠CIA模型中測試化合物之治療效果。將小鼠隨機分成相同組且每組含有10隻小鼠。所有小鼠在第1天經免疫且在第21天增強免疫。陰性對照組用媒劑(MC 0.5%)處理且陽性對照組用Enbrel^® (10 mg/kg，3×週，皮下)處理。所關注化合物通常在3個口服劑量下加以測試(p.o.)。在第32天，關於臨床評分進行各組之間的隨機分組，且考慮其組而在治療上對動物進行處理，直至第47天。一週至少記錄體重及臨床評分兩次。 4.2.5. 關節炎之臨床評估

根據Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004之方法對關節炎進行評分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。四個腳爪中之每一者的腫脹用如下關節炎評分排列：0-無症狀；1-一種類型之關節(諸如踝或腕)的輕度、但確實發紅及腫脹，或明顯發紅及腫脹限於個別足趾，與患病足趾之數目無關；2-兩種或更多種類型之關節的中度發紅及腫脹；3-整個腳爪(包括足趾)之重度發紅及腫脹；4-涉及多個關節之最大限度地發炎肢體(每一動物最大累積臨床關節炎評分為16) (Nishida等人, 2004)。 4.2.5.1. 在關節炎發作後體重之變化(%)

臨床上，體重減輕與關節炎相關聯(Argilés及López-Soriano 1998；Rall及Roubenoff, 2004；Shelton等人, 2005；Walsmith等人, 2004)。因此，在關節炎發作後之體重變化可用作非特異性評估指標以評估治療劑在小鼠模型中之效果。在關節炎發作後之體重變化(%)計算如下：小鼠：

4.2.5.2. 放射學

獲取各個別動物後腳爪之X射線像片。將隨機盲法標識號分配於每一像片，且骨侵蝕之嚴重度由兩個獨立評分者使用如下放射學拉森評分系統(radiological Larsen's score system)加以分級：0-正常，具有完整骨輪廓及正常關節空間；1-輕微異常，其中任一或兩個外蹠骨展示輕微骨侵蝕；2-確定早期異常，其中任意三至五個外蹠骨展示骨侵蝕；3-中度破壞性異常，其中全部外蹠骨以及任一或兩個內蹠骨展示確定骨侵蝕；4-重度破壞性異常，其中全部蹠骨展示確定骨侵蝕且至少一個內蹠骨關節完全侵蝕，部分保留一些骨關節輪廓；5-毀形性異常，無骨輪廓。此評分系統係自Salvemini等人，2001；Bush等人，2002；Sims等人，2004；Jou等人，2005修改而來(Bush等人2002；Jou等人2005；Salvemini等人2001；Sims等人2004)。 4.2.5.3. 穩態PK

在第7天，使用肝素鋰作為抗凝劑在如下時間點收集在後眼眶竇處的血液樣品：給藥前、1小時、3小時及6小時。離心全血樣品，且將所得血漿樣品儲存在-20℃下以待分析。各測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS/MS方法加以測定，其中質譜儀以正電噴霧模式加以操作。 4.2.6. 結果當進行此方案時，以60 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 174 、以30 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 261 及以3 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 219 顯示臨床評分相比於媒劑組之統計顯著減小。 4.3. 藉由局部施用咪喹莫特(imiquimod)，一種TLR7/8促效劑誘發之牛皮癬樣表皮增生的鼠類模型. 4.3.1. 材料

Aldara^® 5%咪喹莫特乳膏係獲自MEDA。

抗小鼠IL 12/IL 23 p40經純化抗體(C17.8) (目錄號16 7123 85)係獲自eBioscience (Frankfurt, Germany)。 4.3.2. 動物

Balb/cJ小鼠(雌性，體重18-20 g)係獲自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle, France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.3.3. 研究設計

研究設計係根據Van der Fits L.等人(van der Fits等人2009)改寫。

在第一天，在輕度麻醉下對小鼠之兩個耳朵周圍刮毛。

將30 mg市售咪喹莫特乳膏(Aldara^® 5%乳膏)施用於各個耳朵之內表面及外表面上，持續4個連續日，對應於1.5 mg活性化合物之每日劑量。對照動物接受相同量之凡士林。

自第1天至第5天，在施用咪喹莫特之前，在0.5%甲基纖維素中以10或30 mg/kg，經口，b.i.d.用測試化合物對小鼠給藥(在第5天，小鼠僅在安樂死之前2小時給藥一次)。

在陽性參考組中，動物在第1天及第1天之3天前接受10 mg/kg抗小鼠IL-12/IL-23 p40抗體之兩次腹膜內注射。 4.3.4. 疾病評估

每日使用厚度量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547 321)量測兩隻耳朵之厚度。在實驗開始及處死時評估體重。在第5天，最後給藥後2小時，處死小鼠。切割耳殼，不包括軟骨。對耳殼稱重且接著浸入含有1 mL RNAlater ^® 溶液之小瓶中以評估基因表現。

結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試(Dunnett's post hoc test)相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。 4.3.5. 基因表現分析

自RNAlater ^® 溶液取出耳朵且在用1.4 mm陶瓷珠粒於Precellys裝置中破碎之後置於Trizol^® 中。接著使用NucleoSpin^® RNA套組純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白A管家基因表現量計算各基因之表現量。資料表述為相對量之平均值±SEM。使用之統計測試為ANOVA變異數分析與相對於咪喹莫特媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.4. 藉由皮內注射IL-23誘導之牛皮癬樣表皮增生的鼠類模型 4.4.1. 材料

不含載劑之小鼠重組IL-23(目錄號14-8231)係由e-Bioscience (Frankfurt, Germany)提供。 4.4.2. 動物

Balb/c小鼠(雌性，18-20 g體重)係獲自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle, France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.4.3. 研究設計

研究設計係根據Rizzo HL.等人(Rizzo等人2011)改寫。在第一天(D1)，對小鼠之兩個耳朵周圍刮毛。持續4個連續日(D1至D4)，小鼠在麻醉下在右耳廓接受每日皮內劑量之小鼠重組IL-23 (1 µg/20 µL於PBS中/0.1% BSA)且在左耳廓接受20 µL PBS/0.1% BSA。

自D1至D5，在IL-23注射前1小時，用測試化合物或媒劑對小鼠給藥。 4.4.4. 疾病評估

每日使用自動測徑規量測兩隻耳朵之厚度。在開始及處死時評估體重。在第五天，在最後一次給藥後2小時處死小鼠。切割耳殼，不包括軟骨。將耳殼置於含有1 mL RNAlater ^® 溶液之小瓶中。

在D4，同樣剛好在給藥(T0)之前及給藥後1小時、3小時、6小時自後眼眶竇處收集血液樣品用於PK剖析。

每組存在8隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於IL-23媒劑組進行統計分析。 4.4.5. 基因表現分析

自RNAlater ^® 溶液取出一半耳朵且在用1.4 mm陶瓷珠粒於Precellys^® 裝置中破碎之後置於Trizol^® 中。接著使用NucleoSpin^® RNA套組純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA7即時PCR系統(Applied Biosystems)中藉由來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白A管家基因表現量計算各基因之表現量。資料表述為相對量之平均值±SEM。使用之統計測試為ANOVA變異數分析與相對於IL-23媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.4.6. 結果

當進行此方案時，以3 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 174 、以10 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 19 及以30 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 117 顯示耳部厚度相比於IL-23媒劑組之統計顯著減小。 4.5. 藉由上表皮施用咪喹莫特誘發之全身性紅斑狼瘡之鼠類模型 4.5.1. 材料

Aldara^® 5%咪喹莫特乳膏係獲自MEDA。

小鼠抗雙股DNA抗體ELISA套組係獲自Alpha Diagnostic International (目錄號5120)。小鼠尿白蛋白ELISA套組係獲自Abcam (目錄號ab108792)。尿肌酐分析套組係獲自Abnova (目錄號KA4344)。 4.5.2. 動物

Balb/cJ小鼠(雌性，體重18-20 g)係獲自Janvier實驗室(Le Genest-Saint-Isle, France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.5.3. 研究設計

研究之設計係根據Yokogawa M.等人(Yokogawa等人2014)改寫。

在第一天(D1)，對小鼠之右耳周圍刮毛。

小鼠每週3次於右耳廓上接受上表皮施用1.25 mg咪喹莫特，持續12個連續週(D1至D86)。對照組接受相同量之凡士林。

自D1至D86，用測試化合物(30 mg/kg，p.o.，q.d.，於甲基纖維素0.5%中)或用媒劑(10 mL/kg)對小鼠給藥。 4.5.4. 疾病評估

一週一次使用自動量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547-321)量測耳朵之厚度。

在開始時及一週一次評估體重直至處死為止。屍體解剖時，亦量測脾臟重量。在最後一次給藥後2小時處死小鼠。

在不同時間點(例如在第D28天、D56天及D84天)，將小鼠個別地置於代謝籠中，以進行尿分析且評估蛋白尿(白蛋白與肌酐比)。

在不同時間點(例如在D28、D56及D86)收集血清以評估抗雙股DNA IgG含量。

在D13時，同樣剛好在給藥(T0)之前及給藥後1小時、3小時及6小時自後眼眶竇處收集血液樣品用於PK剖析。

每組存在8-19隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。 4.5.5. 血漿中化合物含量之定量

各測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS/MS方法測定，其中質譜儀以正電或負電噴霧模式加以操作。 4.5.5.1. 組織病理學

在各腎小球中，將包括系膜增生、毛細血管內增生、系膜基質擴增及節段性硬化之4種不同讀取結果係按照0至2之等級分級，且隨後加總。對於各腎臟，對約50個腎小球進行評分，且接著求平均值，得到一個腎小球病變評分(Yokogawa等人2014)。資料表述為平均值±SEM，且使用克拉斯卡-瓦立斯測試(Kruskal-Wallis test)，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。 4.5.5.2. 細胞定量

對於各細胞類型，使用影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare)以×20之放大率對完整組織切片進行免疫組織化學分析。資料表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於咪喹莫特媒劑組進行統計分析。 4.5.5.3. 基因表現分析

處死時，將左腎之第二部分置於含有1.4 mm陶瓷珠粒之試管中，且用Bertin Instruments Precellys^® 均質機於1% DTT RLT裂解緩衝液(Qiagen，目錄號79216)中破碎。接著使用Rneasy^® 96 QIAcube^® HT套組(Qiagen，目錄號74171)藉由QIAcube純化總RNA。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7即時PCR系統(Applied Biosystems)中用來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現量計算各相關基因(GOI = CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11及Usp18)之表現量。

處死時，將脾臟之三分之一置於含有1.4 mm陶瓷珠粒之試管中，且使用Bertin Instruments Precellys^® 均質機於Trizol^® 中破碎。使用酚/氯仿法萃取總RNA，且接著使用Rneasy^® 96 QIAcube^® HT套組(Qiagen，目錄號74171)藉由QIAcube純化。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7即時PCR系統(Applied Biosystems)中用來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於親環蛋白、GAPDH及β-肌動蛋白管家基因表現量計算各相關基因之表現量。 4.6. NZB/WF1/J小鼠中之全身性紅斑狼瘡模型

此研究之目的為評估本發明之測試化合物在全身性紅斑狼瘡(SLE)之治療中之活性。NZB/W F1模型為針對狼瘡性腎炎描述之第一鼠類模型，其由New Zealand Black與New Zealand White (NZB/W)小鼠之間的F1雜交組成。其可罹患淋巴結病、脾腫大及血清抗核自體抗體(ANA)升高。特定言之，其罹患與人類狼瘡中所述之病理學明顯類似的腎病變(Tejon等人 2019；Zampeli等人 2017)。 4.6.1. 材料

測試化合物在黑暗中儲存為乾物，且每週使用磁性攪拌在媒劑溶液(甲基纖維素5%水溶液)中調配為懸浮液。所得懸浮液保持在磁性攪拌下避光。

在1%羧甲基纖維素中製備地塞米松(DEX；VetOne，目錄號501012)以在10 mL/kg下進行PO給藥。 4.6.2. 動物

NZBW/F1/J小鼠(雌性，20週齡)及NZW小鼠(雌性，8週齡)係獲自Jackson laboratory (USA)。小鼠在第一次治療時為28週齡。 4.6.3. 研究設計

在27週齡(研究第0天)，根據動物體重將罹患疾病之小鼠隨機分至各組。

當動物為28週齡時，在隨機分組之後開始治療且繼續直至在39週齡處死動物為止。

每天觀測動物之顯著臨床症狀、發病率及死亡率。

基於重量、蛋白尿含量、在屍檢時之組織重量(腎臟、脾及淋巴結)、抗dsDNA Ab、Ig、細胞介素/趨化因子及基因表現量；以及病理組織學及免疫組織化學來評估本發明之測試化合物之活性。

對以下組(15隻小鼠/組)進行研究：

組(n=15)	治療	劑量水準 (mg/kg)	劑量途徑	方案	劑量體積(mL/kg) ³	劑量濃度(mg/mL)
1	未患病媒劑對照	N/A	PO	BID^*	5	N/A
2	患病媒劑對照	N/A	PO	BID^*	5	N/A
3	DEX陽性對照	1	PO	QD^*	10	0.1
4	測試化合物	10	PO	BID^*	5	2.0

*BID給藥以大約10-12小時間隔進行-QD給藥以大約24小時間隔進行。基於動物之最新體重每天以mg/kg計算待投與之測試化合物劑量 4.6.4. 指標

在第28週開始直至第39週一週一次，自新鮮尿液樣品，使用比色Albustix測試條(Siemens，目錄號2872A)記錄所有動物之蛋白尿評分，

自取樣在1至2分鐘內獲得使顏色與碼標度匹配之所得評分，得到以下指標： 0 = 無 1 = 1至30 mg/dL 2 = 31至99 mg/dL 3 = 100至299 mg/dL 4 = 300至1999 mg/dL 5 = ＞ 2000 mg/dL

對於第28週至第39週之所有動物，一週一次記錄體重。

在第27週、第33週及第38週對所有動物在麻醉下採集血液以用於血液dsDNA Ab及Ig。

在第29週在以下時間點於測試化合物治療之動物組中採集血液用於PK分析：給藥前及給藥後0.25小時、1小時、3小時及6小時。

在處死時，對脾臟、腎臟及淋巴結稱重且保留用於抗dsDNA Ab、Ig、細胞介素/趨化因子及基因表現量；以及病理組織學及免疫組織化學分析。 4.6.5. 統計分析

基於個別動物原始資料，測定各組之平均值且計算相比於疾病對照之百分比變化。使用用於所量測之(參數)資料的單因素變異數分析(單向ANOVA)與鄧尼特事後或用於所評分之(非參數)資料的克拉斯卡-瓦立斯測試與鄧尼特氏事後分析將治療組與疾病對照進行比較。

資料報導為1)全部動物，其包括死亡中期之動物及2)僅存活至研究終止之動物(存活動物)。使用Prism 6.0d軟體(GraphPad)進行統計分析。

所有測試之顯著性設定在p＜0.05，且p值經捨入至小數點後三位。使用下式計算抑制百分比：

4.7. 藉由過度表現IL-23誘發之牛皮癬性關節炎的鼠類模型 4.7.1. 材料

小鼠IL-23增強之游離型表現載體(EEV)係獲自System Biosciences (目錄號EEV651A-1)。小鼠IL-23 Quantikine ELISA套組係獲自R&D Systems (目錄號M2300)。ProSense^® 680及OsteoSense^® 750EX係獲自PerkinElmer (目錄號NEV10003及NEV10053EX)。RNAlater ^® 係獲自Ambion (目錄號AM7021)。Imalgene^® 1000 (Merial)及Rompun^® 2% (Bayer)係獲自Centravet (目錄號IMA004-6827812及ROM001-6835444)。 4.7.2. 動物

B10.RIII小鼠(雄性，8週齡)係獲自Charles River (Écully, France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.7.3. 研究設計

研究設計係根據Sherlock JP.等人(Sherlock等人2012)改寫。

在第一天(D1)，對小鼠進行Ringer或含IL-23 EEV之Ringer至尾部靜脈中之流體動力學注射。

截至D5，一週兩次對小鼠之臨床症狀評分直至實驗結束為止。

在D5時，藉由在頜下靜脈中穿刺收集血液以評估血清IL-23濃度。

在D9時，所有組中之小鼠接受ProSense^® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。在D10時，小鼠經麻醉。接著使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)來量測顆粒球浸潤。

在D11時，根據ProSense^® 680分子成像及評分進行隨機分組。

截至D12，用測試化合物或媒劑對小鼠給藥。

在D19時，在最後一次給藥之後的時間T0、T1h、T3h及T6h對血液進行取樣。將血漿分離且保持在20℃下直至生物分析為止。

在D36時，在最後一次投與化合物之後2小時處死所有組中之小鼠。

將全血收集於血清試管中且藉由輕微倒轉8-10次進行混合。凝結後，以1800×g將血液樣品離心10分鐘。離心後，將血清儲存於-80℃下。 4.7.4. 疾病評估

在研究開始、隨後一週兩次及處死時評估體重。

每週兩次，對發炎之臨床症狀評分：正常腳爪為0；一個足趾腫脹為1；兩個或更多個足趾腫脹為2；整個腳爪腫脹為3。總計所有肢體之評分以產生總評分。

在D32時，所有組中之小鼠接受ProSense^® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)及OsteoSense^® 750EX探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。在D33，小鼠經麻醉，且使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統)來量測顆粒球浸潤及骨重塑。

每組有10隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於患病媒劑組進行統計分析，以相對於假媒劑組針對體重進行評分及成像分析。 4.7.5. 結果

當進行此方案時，以10 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 19 、以3 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 219 、以50 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 261 及以30 mg/kg p.o. b.i.d給藥之Cpd 174 顯示臨床評分相比於患病媒劑組之統計顯著減小。 4.8. 鼠類膠原蛋白抗體誘發之關節炎模型(CAIA) 4.8.1. 材料

用於誘導關節炎之ArthritoMab^TM 抗體混合液及來自大腸桿菌血清型O55:B5之脂多醣(LPS)係購自MD Biosciences (Oakdale，MN，USA，目錄號CIA-MAB-50)；PBS 1× (GIBCO，目錄號140190-086)係獲自ThermoFisher Scientific，且Enbrel^® (依那西普)係購自Chondrex (L'Isle d'Abeau，France，目錄號3771910)。 4.8.2. 動物

五至七週齡BALBc雌性小鼠係獲自Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle，France)獲得。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.8.3. 研究設計

於小鼠CAIA模型中測試本發明化合物之治療效果(MD Biosciences 2008；Nandakumar等人2003)。在第1天(D1)，將小鼠隨機分成相同組且每組含有10隻小鼠。用ArthritoMab^TM 混合液(100 mg/kg，靜脈內，200 µL/小鼠)對包括媒劑組、除了非治療組以外的所有小鼠免疫接種，且開始用化合物或媒劑治療。除週末以外每日評估各小鼠之體重及臨床評分，直至研究結束為止。在D4時，除了非治療組以外的所有小鼠接受LPS刺激(2.5 mg/kg，腹膜內)。在D11，處死所有小鼠，且於血清試管上進行血液取樣。離心後，收集血清且於-80℃下冷凍以待分析(例如細胞介素含量、基因表現、化合物含量)。對於組織學讀取，將右後腳爪及左後腳爪個別地收集於填充有4%緩衝甲醛之小瓶(最小25 mL)中，在室溫下保持最少24小時至最多4天。 4.8.4. 關節炎之臨床評估

根據Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004之方法對關節炎進行評分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。如下使用關節炎評分對四個腳爪中之每一個之腫脹分級：

評分	定義
0	無症狀
1	一種類型之關節(諸如踝或手腕)之輕度但確定的發紅及腫脹，或限於個別足趾之明顯發紅及腫脹，不論患病足趾之數目
2	兩種或更多種類型之關節的中度發紅及腫脹
3	整個腳爪(包括足趾)之重度發紅及腫脹
4	涉及多個關節的肢體的最大限度發炎

最終臨床評分為四個腳爪之累計評分(每個動物之最大累計臨床關節炎評分為16) (Nishida等人2004)。繪製各組之累計臨床評分之曲線，且計算曲線下面積。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於媒劑組進行統計分析。 4.9. 藉由局部施用MC903誘發之異位性皮炎之鼠類治療模型 4.9.1. 材料

甲基纖維素0.5% (目錄號AX021233)係獲自VWR。MC903 (鈣泊三醇，目錄號2700/50)係獲自Tocris Bioscience (Bristol, UK)。ProSense^® 680 (目錄號NEV10003)係獲自PerkinElmer (Massachusetts，USA)。RNAlater ^® (目錄號AM7021)係獲自Ambion (California，USA)。 4.9.2. 動物

BALB/cN小鼠(雌性，18-20 g體重)或CD1/Swiss小鼠(雌性，24-26 g體重)係獲自Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle，France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.9.3. 研究設計

研究設計係根據Li M.等人(Li等人，2006)改寫。在第一天(D1)，麻醉小鼠且對其兩個耳朵周圍刮毛。截至D1，將20 µL EtOH或2 nmol MC903 (於20 µL EtOH中)局部施用於小鼠之每隻耳朵上，直至D9、D11或D15 (除週末期間以外)。

自D5開始，用測試化合物(15或30 mg/kg，p . o . ，b . i . d . 於甲基纖維素0.5%中)或地塞米松(5 mg/kg，p . o . ，q . d . 於甲基纖維素0.5%中)，或用媒劑對小鼠給藥，直至D10、D12或D16為止。 4.9.4. 血漿中化合物含量之定量

各測試化合物之血漿濃度係藉由LC-MS/MS方法測定，其中質譜儀以正電或負電噴霧模式加以操作。 4.9.5. 藥物動力學參數之測定

藥物動力學參數係使用Phoenix^® WinNonlin^® (Pharsight^® ，USA)計算。 4.9.6. 疾病評估

使用厚度量規(Mitutoyo，Absolute Digimatic，目錄號547-321)在即將第一次施用MC903之前(基線)、一週三次及在處死時量測每隻耳朵之厚度。

在即將第一次施用EtOH之前(基線)、一週三次及在處死時評定體重。

在D8、D10或D11，所有組中之小鼠接受ProSense^® 680探針(0.8 nmol/10 g，腹膜內)。次日(D9、D11或D12)，小鼠經麻醉。接著使用活體內分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系統，激發波長：630 nm，發射波長：700 nm，採集時間：5秒)來量測顆粒球浸潤。

在D10、D12或D16，在最後一次給藥之後2小時處死小鼠，將全血收集於經EDTA塗佈之試管中，且冷凍血漿以供進一步量測(包括循環化合物)。

收集耳朵之耳殼。將一隻耳朵縱向切割成兩半。將一半固定於甲醛緩衝液3.7%中以用於組織學；另一半浸入RNAlater^® 中以評估基因表現。

每組存在8隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用針對耳朵厚度及重量相對於MC903媒劑組(僅用媒劑給藥之經MC903處理小鼠)及/或針對體重相對於EtOH媒劑組(僅用媒劑給藥之經EtOH處理小鼠)進行的鄧尼特氏事後測試來進行統計分析。 4.9.7. 組織學

在處死後，收集一半耳朵且固定於3.7%甲醛中，隨後包埋於石蠟中。藉由免疫組織化學用抗CD3抗體對4 µm厚之切片進行免疫染色。藉由影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare，France)來量測每隻小鼠的整個切片的經免疫染色細胞面積。資料表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於MC903媒劑組進行統計分析。 4.9.8. 基因表現分析

自RNAlater^® 溶液取出耳朵且在用1.4 mm陶瓷珠粒於Bertin InstrumentsPrecellys^® 均質機中破碎之後置於Trizol^® 中。隨後使用酚/氯仿方案萃取總RNA，且使用RNeasy^® 96 QIAcube^® HT套組(Qiagen，目錄號74171)藉由QIAcube純化。製備cDNA，且使用SYBR Green技術於ViiA 7即時PCR系統(Applied Biosystems)中用來自Qiagen之基因特異性引子進行定量PCR。相對於管家基因表現量(HPRT、GAPDH及β-肌動蛋白)計算各相關基因(GOI = IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8及S100A9)之表現量。所有qPCR資料均表示為根據以下步驟計算的標準化相對量(NRQ)之平均值±SEM： 1- 計算每一組動物的NRQ之幾何平均值

2- 計算相比於MC903媒劑組之NRQ-按比例調整

使用之統計測試為ANOVA變異數分析與相對於EtOH媒劑組及/或MC903媒劑組之鄧尼特氏事後測試。 4.10. 小鼠LPS誘發之內毒素休克

注射脂多醣(LPS)誘發可溶性腫瘤壞死因子(TNFα)向周邊之迅速釋放。此模型用於活體內評估TNFα釋放之有前景阻斷劑。 4.10.1. 材料

來自大腸桿菌血清型O111:B4之脂多醣(LPS)係獲自Sigma Aldrich (目錄號L2630)。 4.10.2. 動物

BALB/cAnNCrl小鼠(雌性，體重18-20 g)係獲自Charles River (Calco，Italy)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22±2℃下，任意提供食物及水。 4.10.3. 研究設計

藉由經口(p.o.)或皮下(sc)途徑用所測試化合物於適當媒劑中對小鼠進行一次給藥。

在化合物之Tmax下，向小鼠腹膜內注射100 µg LPS (於H₂ O中)。包括對照組，其包含投與媒劑而不進行LPS刺激。

在LPS刺激後90分鐘處死小鼠，且將血液收集於肝素化試管中。藉由在+4℃下以2000×g離心15分鐘獲得血漿，且在細胞介素分析之前冷凍於-80℃下。 4.10.4. 疾病評估

分別藉由獲自PerkinElmer (Massachusetts，USA)之AlphaLISA偵測套組目錄號AL505C及AL502C於血漿中定量TNFα及IL-10。

藉由Prism 5.03軟件(GraphPad)進行統計。

活性化合物被定義為在有或無IL-10之統計顯著誘導的情況下展示TNFα之統計顯著減少。 4.11. 多重抗藥性-1a-消除(MDRa1)模型(小鼠) 4.11.1. 分析原理

缺乏Abcb1a之小鼠 (MDRa1) 罹患可由於感染膽汁螺桿菌(Helicobacter bilis)而加劇之自發性結腸炎。此模型用於評估化合物治療或預防結腸炎之能力(Maxwell等人2015). 4.11.2. 材料

無菌PBS (Gibco，目錄號20012027)係獲自ThermoFisher Scientific (Massachusetts，USA)；布魯氏菌瓊脂(目錄號211086)係獲自Becton Dickinson (New Jersy，USA)；布魯氏菌培養液基劑(目錄號B3051-500g)係獲自Sigma Aldrich (Missouri，USA)。去纖維蛋白綿羊血(目錄號SR0051)及Campygen (目錄號CN0025)係獲自ThermoFisher Scientific (Massachusetts, USA)。膽汁螺桿菌(H . bilis ) ATCC 51360係獲自LGC Standards (Molsheim,France )且Combur testE (目錄號11896857)係獲自Roche Diagnostics(Basel, Switzerland)。 4.11.3. 動物

七至九週齡MDR1a (FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7)雌性小鼠係獲自Taconic (Rensselaer，NY，USA)，且七至九週齡FVB雌性小鼠係獲自Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle，France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.11.4. 膽汁螺桿菌接種物製備

將膽汁螺桿菌之冷凍小瓶解凍，置於布魯氏菌培養液中且在37℃下在微需氧下於含有5%去纖維蛋白綿羊血之布魯氏菌瓊脂斜面中培育4至5天。在D1時，剛好在投與之前，將一部分膽汁螺桿菌培養物於PBS中稀釋，以便獲得10⁷ 個菌落形成單位/小鼠，且將第二部分置於新鮮布魯氏菌培養液中且如先前地培育7天。在D8時，剛好在投與之前，將膽汁螺桿菌培養物於PBS中稀釋，以便獲得10⁷ 個菌落形成單位/小鼠。 4.11.5. 研究設計

在10天之適應期後，測定各MDR1a小鼠之疾病活性指數以便關於各組之DAI評分組成同質組。隨後藉由經口途徑對除假治療組以外之所有小鼠(每組10隻小鼠) (n=10)投與膽汁螺桿菌接種物(10⁷ 個菌落形成單位/小鼠)，且根據方案開始治療，持續六週。開始治療後七天，進行膽汁螺桿菌之第二次投與。在整個處治療期間，一週兩次測定疾病活性指數。開始治療後六週，處死小鼠，對血液取樣，且收集完整結腸且用無菌PBS沖洗。量測及稱量收集之結腸以便測定結腸重量/長度比，且對樣品進行組織學分析、基因表現、蛋白質含量量測及/或FAC免疫表型分析。結果表述為平均值±SEM，且使用單向ANOVA，接著使用鄧尼特氏事後測試相對於媒劑組進行統計分析。 4.11.6. 疾病活性指數(DAI)測定

在整個治療期期間監測各小鼠之DAI評分(體重減輕、糞便堅實度及直腸出血之評分總和)，且獲得DAI評分進展曲線。

DAI	體重演變	糞便堅實度	直腸出血 *
0分	無體重減輕(相對於D1)	成型良好的糞便
1分	1至5%	半軟的糞便
2分	5至10%	不黏著於肛門之軟糞便
3分	10至20%	不黏著於肛門之半液體糞便
4分	＞ 20%	保持黏著於肛門的液體糞便

*將一小塊糞便放置於含有1 mL D-PBS之小瓶且均質化，放置於測試條(Combur TestE)上，根據糞便中之血液密度顯現色彩，根據此密度給出0至4分的評分。 4.12. 放射線誘發之纖維化小鼠模型 4.12.1. 研究概述

肺炎及肺纖維化為胸部放射線療法後之主要放射線誘發之併發症，胸部放射線療法係肺及乳癌、淋巴瘤及造血移植調理之主要治療之一。此模型之目標為評估本發明化合物在小鼠之由放射線誘發之肺纖維化中，特定言之對肺功能性(flexiVent^® )及纖維化標記(膠原蛋白I)的效果(Favaudon等人2014)。 4.12.2. 動物

將來自Charles River (Écully，France)，批號S1672)之7週齡(18-22 g)雌性C57BL/6J小鼠維持在22℃之12小時光/暗循環下，任意取用自來水及食物。 4.12.3. 材料

在使用前將測試化合物溶解/懸浮於適當媒劑中，且在攪動下在室溫下保持無光。

在T0 (製備之日)冷凍調配物之等分試樣(約200 µL)且檢查(每天)所有調配物之任何態樣改變。

投與之劑量體積為10 mL/kg且根據組之平均體重(BW)如下調整體積:若平均BW ＜ 22.5 g，則為200 µL；若平均BW ≥ 22.5 g，則為250 µL；若平均BW ＞ 27.5 g，則為300 µL。 4.12.4. 活體內實驗程序

在第1週第1天，在異氟醚麻醉下，使動物胸部暴露於17戈雷照射劑量。

在放射後第18週開始(D1)時，將動物隨機分為6個研究組(每組15個個體)：1)假(媒劑：甲基纖維素(MC) 0.5%)，2)患病(媒劑：甲基纖維素(MC) 0.5%)，3)陽性對照(於0.1% Natrosol^TM 中劑量為60 mg/kg之尼達尼布(nintedanib))，及4) 3組測試化合物(60 mg/kg於0.5%甲基纖維素(MC)中)，且一天兩次經口給藥直至D23 (第21週)為止。

一週一次記錄體重，且在D23時，對於所有組藉由flexiVent^® (Devos等人2017)實現在麻醉下量測肺功能(每組6次成功量測)，隨後處死。

將肺收集且固定於4%甲醛中24小時，之後包埋於石蠟中。用抗膠原蛋白I抗體(LSBio, 2401 Fourth Avenue Suite 900, Seattle WA 98121, USA，目錄號LS-343921)對4 µm厚之切片進行免疫染色。對切片去石蠟且藉由熱抗原修復進行處理，之後用初級抗體培育一小時。偵測抗膠原蛋白I抗體且藉由ImmPress套組(Vector Laboratories, 3, Accent Park, Bakewell Road, Orton Southgate, Peterborough, PE2 6XS, United Kingdom，目錄號MP-7401)擴增。隨後對經免疫染色切片進行掃描(Nanozoomer，Hamamatsu)，之後藉由影像分析(CaloPix軟體，TRIBVN Healthcare)定量。資料表述為每單位面積肺組織之膠原蛋白I面積百分比。

對同一組之所有小鼠之值求平均。資料表述為平均值±sem，且基於對數變換資料及鄧尼特氏事後測試與單向ANOVA進行比較。相對於經照射對照組，顯著性位準定義為* (p＜0.05)、** (p＜0.01)或*** (p＜0.001)。 4.13. 小鼠中博萊黴素誘發之肺纖維化 4.13.1. 研究概述

研究之目標為測試在小鼠中之博萊黴素誘發之肺纖維化之14天模型中，三種不同劑量之測試化合物之功效。 4.13.2. 動物

對Charles River (Calco，Italy)提供之C527BL/6N雄性小鼠進行此研究，其在維持於22℃、55%相對濕度之環境中適應至少5天，其中在12小時之光循環下每小時進行15-20次換氣。向小鼠任意提供粒化食物及水。

在實驗開始之前至少一天，將所有動物隨機分配成如下表所指示之組。表XI. 研究組

組	目的	n	劑量	治療排程天數 ( 頻率 )	途徑	媒劑
1 PBS+媒劑	對照	15	-	D0-D14 (b.i.d.)	NA	NA
2 BLM+媒劑	對照	15	-	D0-D14 (b.i.d.)	p.o.	PEG400/MC 0.5% 20/80 (v/v)
3 BLM+吡非尼酮	對照	15	50 mg/kg	D0-D14 (b.i.d.)	p.o.	0.1% Natrosol^TM
4 BLM+測試化合物	活性	15	1 mg/kg	D0-D14 (b.i.d.)	p.o.	PEG400/MC 0.5% 20/80 (v/v)
5 BLM+測試化合物	活性	15	3 mg/kg	D0-D14 (b.i.d.)	p.o.	PEG400/MC 0.5% 20/80 (v/v)
6 BLM+測試化合物	活性	15	10 mg/kg	D0-D14 (b.i.d.)	p.o.	PEG400/MC 0.5% 20/80 (v/v)
7 BLM+用於PK之測試化合物輔助物	活性	10	10 mg/kg	D0-D7 (b.i.d.)	p.o.	PEG400/MC 0.5% 20/80 (v/v)

4.13.3. 材料

測試溶液之溶劑藉由在不加熱之情況下在磁性攪拌器上連續攪拌5小時將0.5 g羥乙基纖維素(Natrosol^TM )添加至500 mL蒸餾水(0.1%)中來製備。

為製備用於鼻內(i.n.)刺激之溶液，將0.8 mg/mL博萊黴素儲備溶液(目錄號BML-AP302-0010，Enzo Life Sciences, Inc.，USA)解凍且稀釋於330 µL鹽水中。

在鼻內投與之前，小鼠經腹膜內麻醉。

每天用0.1% Natrosol^TM 調配物將新鮮吡非尼酮調配物製備為最終濃度5 mg/mL。在給藥之前，稱量動物且根據個體重量將投與之吡非尼酮量調整至與10毫升/公斤體重對應，每天兩次經口投與，兩次投與之間具有7.5小時時間間隔。

最終，測試化合物溶液如下來製備，將適合量之該測試化合物溶解於PEG 400 (最終體積之20%)，接著溶解於MC 0.5% (最終體積之80%)中以達到最終濃度為1 mg/mL、0.3 mg/mL及0.1 mg/mL，因此產生劑量10 mg/kg、3 mg/kg及1 mg/kg之化合物。在給藥之前，將動物稱重且因此將投與量調節至個別重量。

測試劑量之施用體積對應於10 mL/kg體重，且測試化合物係每天兩次地經口投與，在兩次投與之間具有7.5小時時間間隔。 4.13.4. 研究

每日兩次對動物進行臨床檢查，且記錄臨床症狀及參數。自D0開始每天對動物稱重。

在第14天，在用媒劑、吡非尼酮或測試化合物給藥後2小時處死小鼠。

切下肺且個別地進行稱量。對於所有組：將整個右肺上葉置放於含有二氧化矽珠粒之Precellys^® 試管中，且用液氮即刻快速冷凍且進行基因表現分析。

將所有剩餘肺置放於含有10%經緩衝福馬林之經標記瓶子中以進行進一步組織病理學評估。 4.14. 治療性博萊黴素誘發之肺纖維化21天小鼠模型

研究之目標為測試在小鼠中之博萊黴素誘發之肺纖維化之21天模型中，三種不同劑量之測試化合物之功效。 4.14.1. 動物

對Charles River (Calco，Italy)提供之C57BL/6N雄性小鼠進行此研究，其在維持於22℃、55%相對濕度之環境中適應至少5天，其中在12小時之光循環下每小時進行15-20次換氣。向小鼠任意提供粒化食物及水。

在實驗開始之前至少一天，將所有動物隨機分配成如下表所指示之組。表XII. 研究組

組	目的	n	劑量	治療排程天數 ( 頻率 )	途徑	媒劑
1 PBS+媒劑	對照	15 或 6	-	D7-D21 (b.i.d.)	NA	NA
2 BLM+媒劑	對照	15	-	D7-D21 (b.i.d.)	p.o.	PEG400或PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)
3 BLM+尼達尼布	對照	15	60 mg/kg	D7-D21 (q.d. or b.i.d.)	p.o.	0.1% Natrosol^TM
4 BLM+測試化合物	活性	15	1 mg/kg	D7-D21 (b.i.d.)	p.o.	PEG400或PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)
5 BLM+測試化合物	活性	15	3 mg/kg	D7-D21 (b.i.d.)	p.o.	PEG400或PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)
6 BLM+測試化合物	活性	15	10 mg/kg	D7-D21 (b.i.d.)	p.o.	PEG400或PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)
7 BLM+用於PK之測試化合物輔助物	活性	10	10 mg/kg	D7-D14 (b.i.d.)	p.o.	PEG400或PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)

4.14.2. 材料

為製備用於鼻內(i.n.)刺激之溶液，將0.8 mg/mL博萊黴素儲備溶液(目錄號BML-AP302-0010，Enzo Life Sciences, Inc.，USA)解凍且稀釋於330 µL鹽水中。在鼻內投與之前，小鼠經腹膜內麻醉。

每天用0.1% Natrosol^TM 調配物將新鮮尼達尼布調配物製備為最終濃度5 mg/mL。在給藥之前，對動物稱重且將投與之尼達尼布量相應地調整至與10毫升/公斤體重對應之個別重量，每天一次經口投與。

最後，如下製備測試化合物溶液：藉由將適合量之該測試化合物溶解於PEG 400或PEG 200 (最終體積之20%)中，接著溶解於MC 0.5% (最終體積之80%)中以達到1 mg/mL、0.3 mg/mL及0.1 mg/mL之最終濃度，因此產生10 mg/kg、3 mg/kg及1 mg/kg劑量之化合物。在給藥之前，將動物稱重且因此將投與量調節至個別重量。

測試劑量之施用體積對應於10 mL/kg體重，且測試化合物係每天兩次地經口投與，在兩次投與之間具有7.5小時時間間隔。 4.14.3. 研究

每天兩次對動物進行臨床檢查。臨床症狀及參數之清單示於人類端點表中。自D0開始每天對動物稱重。

在第21天，在用媒劑、尼達尼布或測試化合物給藥後2小時處死小鼠。

將所有剩餘肺置放於含有10%經緩衝福馬林之經標記瓶子中以進行進一步組織病理學評估。 4.14.4. 樣品分析、資料處理及統計學評估

體重資料及肺重量資料使用MS Excel處理。統計學分析及圖形呈現使用GraphPad Prism軟體進行。對於肺重量使用單向ANOVA或曼惠特尼測試(Mann-Whitney test)。對於體重變化使用雙向ANOVA。

當p＜0.05時，各組之間的差異視為統計顯著的。

對於組織病理學評估，將整個肺(除取樣之右上肺外)嵌入於石蠟中且用馬洛裏三色染色法(Mallory's trichrome)染色。

肺部組織學變化係使用阿希克夫評分之馬特蘇塞修改(Matsuse modification of Ashcroft score)評估(Ashcroft等人1988；Matsuse等人1999)。統計學分析及圖形呈現係使用GraphPad Prism軟體進行。採用曼-惠特尼檢驗。

當p＜0.05時，各組之間的差異視為統計顯著的。

阿希克夫評分	定義
1	正常肺(無纖維化)
2	肺泡或支氣管壁之微小纖維化增厚(精細膠原蛋白原纖維網狀結構)
3	壁之中度纖維化增厚，肺結構無明顯損傷
4	肺部結構有損傷之纖維化(粗糙纖維帶或小纖維物質、肺泡內膠原蛋白原纖維)
5	肺結構嚴重畸變之大纖維狀區域

4.14.5. PK分析-第7組 4.14.5.1. 方案

對於PK研究僅包括第7組中之動物(n=10)，且不進行臨床症狀評分。

此等動物在第0天(D0)在治療開始時誘發疾病且在D7依序在第一次投與測試化合物之後1小時、3小時、6小時、8小時、24小時處死。

在各時間點自尾部靜脈收集血液樣品(50 μL)至Li-肝素抗凝劑試管中且保持於冰上直至分離。在收集之後最長30分鐘內，將血液樣品在4℃下以2000×g離心10分鐘，且將所得血漿樣品等分至聚丙烯試管(1×25 µL)中。將樣品冷凍儲存在-20℃下直至分析為止。

在血液取樣之後於處死時收集各動物之肺組織，接著進行稱量且置於聚丙烯試管中，之後冷凍。將樣品冷凍儲存在-80℃下直至分析為止。 4.14.5.2. 血漿濃度及藥物動力學分析血漿及肺濃度經由LC-MS/MS量測。經由蛋白沈澱製備用於LC-MS/MS分析之樣品。經量測低於定量下限(LLOQ)之血漿濃度報導為低於定量限(BLQ)。血漿測試化合物濃度以ng/mL表示。計算平均血漿濃度。對於平均值計算，低於LLOQ之濃度設定為零。因此，平均值可為BLQ。當至少三個血漿濃度值高於LLOQ時，將標準差(SD)、平均值之標準誤差(SE)及變異係數(CV，%)製成表。

使用Phoenix^TM WinNonlin® 6.3 (Pharsight Corporation)對個別血漿濃度進行非室分析以至少確定以下藥物動力學參數： - 對應時間tmax (h)之最大血漿濃度Cmax (µg/mL)， - 根據線性上升/對數下降梯形規則，計算達至最後可定量濃度AUC₀ _- _t 或達至24小時AUC₀ _- _24h (µg.h/mL) (在化合物給藥後24小時可定量之情況下)及/或達至無窮AUC₀ _- _∞ (µg.h/mL)的血漿濃度相對於時間曲線下面積。若必要，可計算部分AUC。將低於定量限度(BLQ)之濃度設定為零。若可定量時間點少於三個，則不計算AUC。若%AUCextra ＜ 20%，則考慮AUC0-∞， - 若不包括tmax，將三個或更多個時間點用於線性回歸，且若經調節R² ＞0.80，則僅報導表觀末端消除半衰期t1/2 (h)。 - 標準化AUC及Cmax劑量。 - 計算平均藥物動力學參數。若可獲得至少三個值，則將標準偏差(SD)及變異係數(CV，%)製成表。 4.14.6. 結果

當進行此方案時，在PEG200/MC 0.5% 20/80 (v/v)媒劑中以10 mg/kg p.o. b.i.d.給藥之Cpd 219 顯示阿希克夫評分相比於媒劑組之統計顯著減小(兩個彙集之相同研究運行之綜合分析)。 4.15. T細胞轉移模型(小鼠) 4.15.1. 材料

DynaMag (目錄號12321D及123203D)係獲自Life Technologies Invitrogen (California，USA)；DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg細胞(目錄號11463D)係獲自Life Technologies Invitrogen (California，USA)，胎牛血清(GIBCO) (目錄號10270-106)、RPMI (Gibco) (目錄號32404-014)及無CaCl₂ 無MgCl₂ 之D-PBS 1× (GIBCO) (目錄號14190-086)係獲自ThermoFisher Scientific (Massachusetts，USA)。紅細胞(RBC)裂解緩衝液10× (目錄號BLE420301)係獲自Ozyme (Montigny-le-Bretonneux，France)。細胞過濾器(70 µm網格) (目錄號352350)係獲自Corning (New York，USA)。牛血清白蛋白(BSA) (目錄號A9647-50g)及EDTA (目錄號EDS-100g)係獲自Sigma Aldrich (Missouri，USA)，且Combur testE (目錄號11896857)係獲自Roche Diagnostics (Basel，Switzerland)。 4.15.2. 動物

五至七週齡BALBc/N雌性小鼠及五至七週齡SCID雌性小鼠係獲自Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle，France)。將小鼠保持於12小時光/暗循環。將溫度維持在22℃下，任意提供食物及水。 4.15.3. 研究設計

於小鼠T細胞轉移模型(Lindebo Holm等人2012)中測試化合物之治療效果。在7天之適應期後，處死BALBc/N小鼠，取出脾臟，均質化，用D-PBS沖洗且離心。將細胞集結粒再懸浮於RBC裂解隔離緩衝液(D-PBS，EDTA，BSA，1/1/1)中且離心，隨後再懸浮於隔離緩衝液中且根據DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-treg細胞Dynabeads套組方案處理。將所獲得之細胞再懸浮於RPMI中，且藉由腹膜內注射將0.2 mL注射至SCID小鼠。假治療組之小鼠僅接受RPMI。

細胞注射後十四天，在麻醉條件下對各小鼠取樣100 µL血液以便測定CD4含量。次日開始治療，其中各組藉由疾病活性指數(DAI)之水準均質化。一週兩次測定疾病活性指數。在治療開始後四至六週處死小鼠，對血液取樣，且取出完整結腸且用無菌PBS沖洗，對其進行量測及稱量以便測定結腸重量/長度比。將結腸切段以供用於組織學分析、基因表現、蛋白質含量量測及/或藉由FAC全部取樣用於免疫表型分型。

每組存在12隻小鼠。結果表述為平均值±SEM，且使用非參數克拉斯卡-瓦立斯測試與鄧尼特氏多重比較測試對媒劑組進行統計學分析。 4.15.4. 疾病活性指數(DAI)測定

DAI	體重評估	糞便堅實度	直腸出血 *
0分	無體重減輕(相對於D1)	成型良好的糞便
1分	1至5%	半軟的糞便
2分	5至10%	不黏著於肛門之軟糞便
3分	10至20%	不黏著於肛門之半液體糞便
4分	＞ 20%	保持黏著於肛門的液體糞便

*將一小塊糞便放置於含有1 mL D-PBS之小瓶且均質化，放置於測試條(Combur TestE)上，根據糞便中之血液密度顯現色彩，根據此密度給出0至4分的評分。 4.16. 骨關節炎之內半月板(DMM)小鼠模型之手術去穩定

實驗評估化合物之預防性處理抑制OA之結構性疾病進展及同時理想地改善症狀及/或功能的骨關節炎疾病調節藥物(DMOAD)效果。

對10週齡雄性C57BL/6小鼠之右膝進行DMM手術。對於預防性研究，在手術時開始全身性(經口)治療。手術後8週處死小鼠，且手術後12週處死另一組。收集膝部用於詳細組織病理學評估(Glasson等人2007)。因此，DMM模型唯一地捕捉OA之慢性進展性質及相關敏感及疼痛有關特性。收集膝部以根據標準方法(Miller等人2016)用於組織學。 4.17. 切除卵巢的(OVX)小鼠模型

OVX模型廣泛地用於研究與絕經後骨質流失相關之問題，一種骨質疏鬆之主要風險因素。

對12週齡之C57Bl6雌性小鼠群體進行假手術或進行OVX。飼養動物達8週之時段，在此時間期間形成性腺低能性骨質流失。隨後，在20週齡時(假手術或OVX手術後8週)，每日對OVX小鼠進行一次治療，歷經4週之時程(Dempster等人2013)。

在4週治療期結束時使用以下針對骨骼之評估指標：股骨及L5脊椎之µ-CT以評估骨質及微架構。 4.18. 鼠類硬皮病樣慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 4.18.1. 一般概述

在此cGvHD模型中，藉由自B10.D2 (H2^d )供體小鼠同種異體移植骨髓細胞及脾細胞而在BALB/c (H2^d )小鼠中誘發纖維化(微小HLA失配)。受體小鼠罹患與患有快速進展性彌漫性皮膚全身性硬化症之患者類似的發炎驅動之皮膚及肺纖維化(Zerr等人2012)。

僅在硬皮病樣cGvHD之第一臨床症狀發作之後提供治療。 4.18.2. 研究組

在此研究中使用每組具有八隻小鼠之以下組 -同基因型移植、安慰劑治療之對照組 ：同基因型骨髓及脾細胞移植(BALB/c (H2^d ) à BALB/c (H2^d ))。自移植後第21天至第56天施用甲基纖維素0.5%。 -經媒劑治療之纖維化組 ：同種異體骨髓及脾細胞移植(B10.D2 (H2^d ) à BALB/c (H2^d ))。自移植後第21天至第56天施用甲基纖維素0.5%。 -評估由同種異體移植誘發之纖維化之治療前水準之對照組 ：同種異體骨髓及脾細胞移植(B10.D2 (H2^d ) à BALB/c (H2^d ))。在第21天處死，隨後在其他組中開始治療。 -治療組： 同種異體骨髓及脾細胞移植(B10.D2 (H2^d ) à BALB/c (H2^d ))。在移植後第21天至第56天，以10 mg/kg po bid在0.5%甲基纖維素中施用本發明之測試化合物。 -陽性對照組 ：同種異體骨髓及脾細胞移植(B10.D2 (H2^d ) à BALB/c (H2^d ))。自移植後第21天至第56天，施用50 mg/kg qd尼達尼布。 4.18.3. 穩態PK

在D20時，對於接受測試化合物之組，在以下時間點以每個時間點2隻動物自尾部靜脈收集血液：給藥前、用抗凝血劑Li-肝素給藥1小時、3小時及6小時時。

在血液取樣後的1小時內，將血液樣品保持於冰上且在+4℃下以約3500×g離心10分鐘；將血漿轉移至標記之聚丙烯管中且儲存於-20℃下。 4.18.4. 取樣及分析

在最後一次給藥後2小時處死動物，且收集皮膚(3 mm穿孔活檢體)、肺、脾及血液之樣品用於組織學及基因表現分析。 4.18.5. 主要讀數

藉由測定皮膚厚度、病變膠原蛋白之定量及針對肌纖維母細胞之染色來分析對皮膚之抗纖維化影響。

在對皮膚纖維化之積極影響之情況下，藉由阿希克夫評分、羥脯胺酸含量及使用SirCol染色定量膠原蛋白覆蓋區域來分析對肺纖維化之影響。 4.18.6. 分析基於個別動物原始資料，測定各組之平均值且計算相比於疾病對照之百分比變化。使用用於所量測之(參數)資料的單因素變異數分析(單向ANOVA)與鄧尼特事後或用於所評分之(非參數)資料的克拉斯卡-瓦立斯測試與鄧尼特氏事後分析將治療組與疾病對照進行比較。最終註解

熟習此項技術者將瞭解，上文之描述本質上為例示性及說明性的，且欲說明本發明及其較佳實施例。藉由常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修正及變化而不悖離本發明之精神。在隨附申請專利範圍之範疇內的所有該等修改意欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述，而是由以下申請專利範圍及其等效物定義。

本說明書中所引用之所有公開案(包括但不限於專利及專利申請案)以引用的方式併入本文中，就像各個別公開案特定地且個別地指出就像充分闡述一樣以引用的方式併入本文中。

應理解，諸如各種化合物之分化細胞穿透能力之因素可造成活體外生物化學分析及細胞分析中化合物活性之間的差異。

本申請案中給出及闡述之本發明化合物的至少一些化學名稱可能已藉由使用市售化學命名軟體程式自動產生，且尚未獨立驗證。執行此功能之代表性程式包括由Open Eye Software, Inc.出售之Lexichem命名工具及由MDL, Inc.出售之Autonom Software工具。在指定化學名稱與描繪結構相異之情形中，應以描繪結構為主。參考文獻 Argilés JM, López-Soriano FJ. 1998. Catabolic proinflammatory cytokines.Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1 , 245-251. Ashcroft T, Simpson JM, Timbrell V. 1988. Simple method of estimating severity of pulmonary fibrosis on a numerical scale.J. Clin. Pathol. 41 , 467-470. Ashour Ahmed A et al. 2010. SIK2 is a centrosome kinase required for bipolar mitotic spindle formation that provides a potential target for therapy in ovarian cancer.Cancer Cell 18 , 109-121. Bundgaard H. 1985.Design of prodrugs , Elsevier. Bush KA et al. 2002. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein.Arthritis Rheum. 46 , 802-805. Charoenfuprasert S et al. 2011. 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Claims

一種根據式I之化合物，
其中， W₁ 為N或CR³ 且W₂ 為N或CH，其限制條件為W₁ 及W₂ 不可均為N； X₁ 、X₂ 及X₃ 中之一者為N且其他兩者為C； Y為N或CR^2b ； Z為 -NR^4a R^4b ， -NR^4c -，其中該N原子及R^2a 與其所連接之原子一起形成包含一個雙鍵之稠合5-6員雜環烯基，或N -鍵聯4-7員單環或螺環雜環烷基，其進一步包含零個、一個或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之R⁵ 基團取代； R^1a 係選自 H，鹵基， -OH， -CN， C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R⁶ 取代， C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個-OH或包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員單環雜環烷基取代， -C(=O)-R⁷ ， -NR^8a R^8b ， -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代，及 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子； R^1b 及R^1c 獨立地選自鹵基， -OH， -CN， C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH、-CN或C₂ _- ₄ 烯基取代， C_3-7 環烷基， 4-8員單環或螺環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R⁹ 基團取代，及 -NR^10a R^10b ，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成C₃ _- ₆ 環烷基，或R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員單環雜環烷基，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R¹¹ 基團取代； R^2a 及R^2b 獨立地選自鹵基， C_1-4 烷基， C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， -NR^12a R^12b ，及 -OH； R³ 為H、鹵基或C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代； R^4a 為H或C_1-4 烷基； R^4b 選自 C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R¹³ 取代， C₃ _- ₇ 環烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之R^14a 取代， 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之R^14b 取代，及 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代； R^4c 為H、C₃ _- ₇ 環烷基或C₁ _- ₆ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或-CN取代；各R⁵ 獨立地選自側氧基，鹵基， -CN， -OH， -NR^15a R^15b ，苯基， C_3-7 環烷基， C_2-4 炔基， -C(=O)-C_1-4 烷氧基， C₁ _- ₄ 烷氧基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基或苯基取代， C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代，及 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R⁶ 獨立地選自鹵基， -O-R¹⁶ ， -NR^17a R^17b ， 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個獨立選擇之鹵基取代； R⁷ 為-OH、C₁ _- ₄ 烷基、C₁ _- ₄ 烷氧基、-NR^18a R^18b 或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜環烷基視情況經一或多個-OH取代； R^8a 及R^8b 獨立地為H、-C(=O)-C₁ _- ₄ 烷氧基或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-CN或-OH取代；各R⁹ 獨立地為鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R^10a 及R^10b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個-OH取代；各R¹¹ 獨立地選自 C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-CN或C_1-4 烷氧基取代， -C(=O)-C_1-6 烷基，及 -C(=O)-C_1-6 烷氧基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一個-OH或C_1-4 烷氧基取代；各R¹³ 獨立地選自鹵基， -CN， -NR^19a R^19b ， -OH， C_1-4 烷氧基， C_3-7 環烷基， -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， 4-7員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 5-6員單環雜芳基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，該雜芳基視情況經一或多個獨立選擇之C₁ _- ₄ 烷基取代；各R^14a 及R^14b 獨立地選自鹵基，側氧基， C₁ _- ₄ 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之鹵基、-OH或C₁ _- ₄ 烷氧基取代， -OH， C_1-4 烷氧基，及 -NR^20a R^20b ；各R^15a 及R^15b 獨立地為H、C_1-4 烷基或-C(=O)-C_1-4 烷氧基；各R¹⁶ 獨立地選自 H， -S(=O)₂ -C_1-4 烷基， C_1-4 烷基，其視情況經一或多個-C(=O)-NR^21a R^21b 取代，或4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子，及 4-6員單環雜環烷基，其包含一個、兩個或三個獨立地選自N、O及S之雜原子；各R^17a 及R^17b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C_1-4 烷氧基取代； R^18a 及R^18b 獨立地為H或C_1-4 烷基，其視情況經一或多個獨立選擇之-OH或C_1-4 烷氧基取代；各R^19a 、R^19b 、R^20a 、R^20b 、R^21a 及R^21b 獨立地為H或C₁ _- ₄ 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中W₁ 為CR³ ，且R³ 為H。
如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為CR^2b 且R^2b 為C₁ _- ₄ 烷氧基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^2a 為經一個、兩個或三個獨立選擇之鹵基取代之-O-CH₃ 。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-NR^4a R^4b ，且R^4a 為H。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IIIa、IIIb、IIIc或IIId：
。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成環丁基。
如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1b 及R^1c 與其所連接之原子一起形成氧雜環丁基或四氫哌喃基。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVe、IVf、IVg或IVh：
。
如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^4b 為環丙基或2-氟環丙基。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 為H、-OH或-CN。
如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 為經一個-OH取代之C₁ _- ₆ 烷基。
一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量的如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物，其用於藥物中。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項13之醫藥組合物，其用於預防及/或治療發炎性疾病；自體發炎性疾病；自體免疫疾病；增生性疾病；纖維化疾病；移植排斥反應；涉及軟骨轉換障礙之疾病；先天性軟骨畸形；涉及骨骼轉換障礙之疾病；與IL-6分泌過多相關之疾病；與TNFα、干擾素、IL-12及/或IL-23分泌過多相關之疾病；呼吸道疾病；內分泌及/或代謝疾病；心血管疾病；皮膚病；及/或異常血管生成相關疾病。