WO2023066204A1 - Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途 - Google Patents

Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途 Download PDF

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陈永凯
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Abstract

提供一种式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其具有良好的SIK抑制作用，可用于治疗与炎症有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。并且，所述化合物的药代动力学等性能良好。

Description

SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途
本发明要求享有于2021年10月18日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202111224236.X，名称为“SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权，和于2022年6月27日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210744887.X，名称为“SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途”的在先申请的优先权。两件在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及SIK抑制剂及其组合物、制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1、SIK2和SIK3。
SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷 酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得的那样。
研究表明SIK1与肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相关，并且可以是预防II型糖尿病和糖尿病性肾病的受关注靶标。
SIK1对ALK5的调控以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
研究表明SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素-10(IL-10)和极低水平的促炎细胞因子如TNF-α在炎症中发挥作用。
SIK2通过调控IFNγ和IL-12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标。
最近研究表明小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL-05-099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。
此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成。在这种情况下，由于需要治疗策略来调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再灌注之后、在心脏重构的慢性阶段、在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。
SIK1对ALK5的调控以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关，此外，SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型及晚期卵巢癌中升高。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。
基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα治疗自身免疫性疾病的患者方面有较大进展，但很大比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在较大未满足的医学需求，并且亟需用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。
因此，开发具有抗炎症效果好，且副作用小的药物具有重要的研究意义。
发明内容
为了改善上述技术问题，本发明提供一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、 互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药；
Figure PCTCN2022125710-appb-000001
其中，X和Y为N或C，且X和Y不同时为N或C；
Z为N或CH，且X和Z不同时为N；
T选自N或CR 3；
E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-14元杂环；
A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-14元杂环基；所述3-14元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、CN、氧代(＝O)、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任选被1个、2个或更多个R基团取代的下列基团：C 1-20烷基；m为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；n为0-2的正整数(例如为0，1，2)；p为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；
每个R相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6元杂环基；
R 2选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 3选自H、卤素、羟基、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 4a和R 4b相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基、3-14元杂环基；
Rx选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基；
R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个OH、 CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基、C 1-20烷氧基取代的下列基团：C 1-20烷基、3-14元杂环基、C 3-20环烷基。
根据本发明的实施方案，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
T选自N或CR 3；
E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环；
A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-8元杂环基；所述3-8元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、CN、氧代(＝O)、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任选被1个、2个或更多个R基团取代的下列基团：C 1-12烷基；m为0-5的正整数；n为0-2的正整数；p为0-5的正整数；
每个R相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6元杂环基；
R 2选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
R 3选自H、卤素、羟基、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
R 4a和R 4b相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的下列基团：C 1-12烷基、C 3-12环烷基、3-8元杂环基；
Rx选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-12烷氧基；
R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的基团：C 1-12烷基、C 3-12环烷基；
R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基取代的下列基团：C 1-12烷基、3-8元杂环基、C 3-12环烷基。
根据本发明的实施方案，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
T选自CR 3；
E可以选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环；
A可以选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-8元杂环基；所述3-8元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、二(C 1-6烷基)氨基-C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基氨基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；
R 2可以选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、卤代烷基；
R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；
R 4a可以选自卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
R 4b可以选自H、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
Rx可以选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
根据本发明的实施方案，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
T选自CR 3；R 3选自甲氧基、羟基、卤素、氘代甲氧基、CHF 2O-；
E可以选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成哌啶环；
A可以选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000002
R1可取代杂环NH上的氢；
每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、F、氧代(＝O)、甲基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、乙酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基乙氧基、甲氨基甲基、二甲氨基、二 甲氨基甲基、二甲氨基乙基、三氟甲基、CF 3CH 2-、CNCH 2-、
Figure PCTCN2022125710-appb-000003
Figure PCTCN2022125710-appb-000004
R 2可以选自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基、二氟亚甲基；
R 3可以选自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基；
R 4a选自CF 3CH 2-、环丙基；
R 4b选自H、CF 3CH 2-、CN-CH 2-；
Rx可以选自H、F。
在本发明的一些实施方案中，A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000005
Figure PCTCN2022125710-appb-000006
R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基。
在本发明的一些实施方案中，A可以选自：
Figure PCTCN2022125710-appb-000007
Figure PCTCN2022125710-appb-000008
Figure PCTCN2022125710-appb-000009
一些实施方式中，式I化合物为式II所示的化合物：
Figure PCTCN2022125710-appb-000010
其中，A、E、T、X、Y、R 2和R x彼此独立地具有上文所述定义。
一些实施方式中，式I化合物为式Ia或式Ib所示的化合物：
Figure PCTCN2022125710-appb-000011
其中，X、Y、Z、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此独立地具有上文所述定义。
一些实施方式中，式I化合物为式Ⅱa或式Ⅱb所示的化合物：
Figure PCTCN2022125710-appb-000012
其中X、Y、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此独立地具有上文所述定义。
一些实施方式中，X为C时，Y为N，Z为CH。
一些实施方式中，T选自CR 3；R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基。
一些实施方式中，Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
一些实施方式中，R 4b选自H、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
一些实施方式中，R 4a选自卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
一些实施方式中，式Ia所示的化合物，其中X为C时，Y为N，Z为CH；A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000013
R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1- 6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T选自CR 3；R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4b选自H、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
一些实施方式中，式Ib所示的化合物，其中X为C时，Y为N，Z为CH；A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000014
R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1- 6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T选自CR 3；R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4a选自卤代 C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
一些实施方式中，式IIa所示的化合物，其中X为C时，Y为N；A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000015
Figure PCTCN2022125710-appb-000016
R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1- 6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T选自CR 3；R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4b选自H、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
一些实施方式中，式IIb所示的化合物，其中X为C时，Y为N，Z为CH；A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
Figure PCTCN2022125710-appb-000017
R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1-6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；T选自CR 3；R 3可以选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基；R 4a选自卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基。
根据本发明的实施方案，式Ⅰ化合物选自以下结构：
Figure PCTCN2022125710-appb-000018
Figure PCTCN2022125710-appb-000019
Figure PCTCN2022125710-appb-000020
Figure PCTCN2022125710-appb-000021
Figure PCTCN2022125710-appb-000022
根据本发明的实施方案，式I所示化合物具有以下结构：
Figure PCTCN2022125710-appb-000023
本发明提供式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物a和化合物b发生偶联反应得到式Ⅰ所示化合物；
Figure PCTCN2022125710-appb-000024
其中，X、Y、Z、T、E、R x、R 2和A彼此独立地具有上文所述的定义；W选自Cl、Br或I；
根据本发明的实施方案，所述反应在催化剂和/或碱存在下进行。
根据本发明的实施方案，所述催化剂可以为钯催化剂，例如Pa(dppf)Cl 2(1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II))、Pa 2(dba) 3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、Pd(OAc) 2(醋酸钯)中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述碱可以选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺和吡啶中的至少一种。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途；所述药物优选为SIK抑制剂，更优选为SIK2抑制剂。
根据本发明的实施方案，所述药物可以为治疗和/或预防炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病；还例如银屑病、炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)。
根据本发明的实施方案，所述炎症性疾病可以选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该炎性疾病指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。本发明的化合物优选被配制成可注射或口服组合物或者均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适宜作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有与适宜药物赋形剂、辅料或载体联合的经计算产生预期治疗作用的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量安 瓿或注射器或者就固体组合物而言丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，式I的本发明的化合物通常为小量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余为有助于形成预期剂型的各种辅料或载体以及加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、混悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性辅料。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的本发明的化合物中的任一者：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如欧薄荷或橙矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中的式I的本发明的活性化合物通常是小量组分，经常为约0.05至10％重量，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部用软膏或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10％重量、更优选约0.5至约15％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或制剂的皮肤渗透或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用储库或多孔膜型的贴剂或固体基质类型的贴剂来实现。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物在预防和/或治疗炎性疾病中的用途。
根据本发明的实施方案，所述炎症性疾病可以选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该炎症性疾病指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
本发明还提供一种治疗疾病的方法，包括给予患者预防或治疗有效量的式(I)所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种，或者给予患者预防或治疗有效量的上述药物组合物。
有益效果
本发明的化合物具有良好的SIK抑制作用，可用于治疗与SIK相关的疾病，例如炎症有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。并且，所述化合物的药代动力学等性能良好。
术语定义与说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本申请说明书和/或权利要求书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-20”相当于记载了数值范围“1-20”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，本文在描述一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C 1-20烷基”应理解为表示具有1～20个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C 1- 12烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基，“C 1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C 3-14环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如稠环、桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3～14个碳原子，优选“C 3-12环烷基”，更优选优选“C 3-8环烷基”。术语“C 3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述C 3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。
除非另有定义，术语“3-14元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元的二环(如稠环、桥环、螺环)或者三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-S(O)-或-S(O) 2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-8元杂环基”。术语“3-8元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环，或者螺环，如2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-14元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-14元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-14元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-14元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-14元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行，或按照商品说明书 进行。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定采用Bruker Avance III 400MHz核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定是通过Waters 2767 HPLC/Waters SQD，Waters H-class UPLC-SQD2，Agilent HPLC/Waters液相质谱联用仪进行测定。
手性HPLC分析测定使用Shimadzu LC-20AD进行测定。
薄层层析硅胶板使用于成化工(上海)有限公司GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板的规格是0.2～0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的硅胶板规格是0.4～0.5mm。
柱层析一般使用于成化工(上海)有限公司100～200目硅胶为载体。
高效液相制备使用Waters HPLC、Gilson HPLC和Biotage MPLC制备型色谱仪。
手性制备使用GilsonGX-281制备型HPLC。
下列实施例中如无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。氮气氛是指反应瓶连接一个约1升容积的氮气气球。
室温的温度范围是20℃-30℃。
中间体A1的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000025
第一步
将化合物A1-1(8.00g,0.0320mol)加入到甲醇(100mL)中，在冰浴和氮气保护下，缓慢加入42％甲醇钠甲醇溶液(10.3g,0.08mol)。加完后，撤掉冰浴，升至60℃继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(300mL)中，用1mol/L稀盐酸调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得 到粗品化合物A1-2(8g)。
MS m/z(ESI):261.1(M+H)。
第二步
将化合物A1-2(8.00g,0.0308mol)加入到甲醇(100mL)溶剂中，在冰浴下加入浓硫酸(5mL)，加完后撤掉冰浴，将反应液加热到80℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液冷却至室温，并倒入冰水(300mL)中，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物A1-3(8.00g)。
MS m/z(ESI):251.1(M+H)。
第三步
将化合物A1-3(8.00g,0.0278mol)加入到无水四氢呋喃(100mL)溶剂中，在氮气保护条件下，控温在-65℃到-60℃条件下，缓慢加入1mol/L的BCl 3溶液(33.4mL,0.0334mol)，加完后缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物A1-4(5g,收率65.6％)。
MS m/z(ESI):275.1(M+H)。
第四步
将化合物A1-4(5.00g,0.0182mol)溶于乙腈(20mL)和水(20mL)中，在冰浴下，缓慢加入氢氧化钾(10.2g,0.182mol)。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌1小时，然后在冰浴下缓慢加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(7.26g,0.0273mol)，再将反应液缓慢升至室温并搅拌反应4小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物A1-5(4.10g,收率69.6％)。
MS m/z(ESI):325.1(M+H)。
第五步
将化合物A1-5(4.10g,0.0126mol)溶于甲醇(10mL)，在冰浴下,滴加2mol/L氢氧化钠水溶液(3mL)，加完后缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(30mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品A1-6(4g)。
MS m/z(ESI):297.1(M+H)。
第六步
将化合物A1-6(2.00g,6.76mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后依次加入2,2,2-三氟乙胺(803mg,8.11mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(3.84g,10.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.35mL,20.3mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到中间体A1(2.30g,收率90.2％)。
MS m/z(ESI):378.1(M+H)。
中间体A2的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000026
第一步
将A1-6(400mg,1.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入环丙胺(100mg,1.76mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(770mg,2.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(522mg,4.05mmol)，加完后，在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(20mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到中间体A2(280mg,收率61.7％)。
MS m/z(ESI):336.0(M+H)。
中间体41-3的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000027
第一步
依次将A3-1(5.00g,0.0255mol)，N-Boc-哌嗪(6.18g,33.2mol),叔丁醇钠(7.35g,0.0765mol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(2.00g,5.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.30g,0.00255mol)加入到甲苯(50mL)中，在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物A3-2(2.60g,收率33.8％)。
MS m/z(ESI):303.1(M+H)。
第二步
将A3-2(2.60g,8.61mmol)加入到无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶剂中，在氮气保护下加入N-溴代丁二酰亚胺(1.69g,9.47mmol)，加完后，在氮气保护条件下，室温搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(80mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到中间体41-3(2.00g,收率61.2％)。
MS m/z(ESI):381.1(M+H)。
实施例1 化合物1的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000028
第一步
将化合物1-1(500mg,2.55mmol)，化合物1-2(222mg,2.55mmol)，叔丁醇钠(736mg,7.65mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(162mg,0.26mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(117mg,0.13mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。反应结束后，将反应混合物过滤，滤液浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物1-3(500mg,收率96.5％)。
MS m/z(ESI):203.9(M+H)。
第二步
将化合物1-3(100mg,0.49mmol)，化合物1-4(166mg,0.49mmol)，三甲基乙酸(50 mg,0.49mmol)，无水碳酸钾(204mg,1.48mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(16.8mg,0.024mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物1(11.1mg,收率4.90％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(s,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.64–3.54(m,2H),3.56–3.46(m,2H),3.39–3.33(m,1H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.25–2.15(m,1H),2.14–2.04(m,1H)。
MS m/z(ESI):461.2(M+H)。
按照实施例1的操作，分别由手性纯化合物
Figure PCTCN2022125710-appb-000029
得到相应的手性纯产物1-P1和1-P2：
Figure PCTCN2022125710-appb-000030
实施例2 化合物2的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000031
第一步
将化合物1-1(500mg,2.55mmol)，化合物2-2(258mg,2.55mmol),叔丁醇钠(736mg,7.65mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(162mg,0.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(117mg,0.13mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)得到化合物2-3(500mg,收率90.3％)。
MS m/z(ESI):218.1(M+H)。
第二步
将化合物2-3(100mg,0.46mmol)，化合物1-4(155mg,0.46mmol)，三甲基乙酸(47.0mg,0.46mmol)，无水碳酸钾(190mg,1.38mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(16.8mg,0.024mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。反应结束后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物2(30.0mg,收率13.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),4.32(t,J＝9.5Hz,2H),4.19(s,1H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(d,J＝10.7Hz,1H),3.47(t,J＝11.4Hz,4H),3.39(s,3H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.22(s,1H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
按照实施例2的操作，分别由手性纯化合物
Figure PCTCN2022125710-appb-000032
得到相应的手性纯产物2-P1和2-P2：
Figure PCTCN2022125710-appb-000033
化合物2-P1： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.22(s,1H),7.13(s,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.46(s,1H),4.34(q,J＝9.1Hz,2H),4.20(s,1H),3.94(s,3H),3.72(t,J＝5.9Hz,2H),3.56(dt,J＝36.0,8.7Hz,4H),3.39(s,3H),3.07(t,J＝5.9Hz,2H),2.31–2.14(m,2H).
MS m/z(ESI):475.2(M+H)；
化合物2-P2： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.16(s,1H),7.08(s,1H),6.66(d,J＝7.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.18(s,1H),3.94(s,3H),3.70(t,J＝6.0Hz,2H),3.57(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.46(t,J＝11.1Hz,3H),3.39(s,3H),3.05(t,J＝5.8Hz,2H),2.17(dd,J＝14.2,9.2Hz,2H).
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
实施例3 化合物3-P1和3-P2的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000034
依次将化合物3-1(100mg,0.46mmol)，化合物A1(186mg,0.49mmol)，三甲基乙酸(50mg,0.49mmol)，无水碳酸钾(204mg,1.48mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(41mg,0.049mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物3-P1(25mg,收率10.2％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.12(s,1H),7.08(s,0.25H),7.01(s,1H),6.90(s,0.5H),6.72(s,0.25H),6.68(d,J＝7.7,2.3Hz,1H),6.38(s,1H),4.08(q,J＝9.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.64–3.53(m,2H),3.53–3.44(m,1H),3.38–3.33(m,2H),2.26–2.14(m,1H),2.13–2.04(m,1H)。
MS m/z(ESI):501.1(M+H)。
Figure PCTCN2022125710-appb-000035
参考3-P1的合成方法，由化合物3-3和化合物A1得到化合物3-P2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(t,J＝6.4Hz,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(s,0.25H),7.26(s,0.5H),7.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.07(s,0.25H),6.98(d,J＝1.1Hz,1H),6.62(dd,J＝7.7,2.5Hz,1H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),5.07(d,J＝3.6Hz,1H),4.11–3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.53–3.45(m,2H),3.34–3.27(m,2H),3.19(d,J＝10.5Hz,1H),2.14–2.00(m,1H),1.92(dd,J＝12.8,3.7Hz,1H).
MS m/z(ESI):501.1(M+H)。
实施例4 化合物4的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000036
第一步：
依次将化合物1-1(200mg,1.03mmol)，化合物4-2(121mg,1.03mmol),叔丁醇钠(297mg,3.09mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(128mg,0.206mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94.0mg,0.103mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物4-3(100mg,收率41.6％)。MS m/z(ESI):234.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物4-3(100mg,0.429mmol)，化合物1-4(145mg,0.429mmol)，三甲基乙酸(44.0mg,0.429mmol)，无水碳酸钾(179mg,1.29mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(32.0mg,0.0429mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物4(25.0mg,收率11.9％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.07(d,J＝11.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.81–3.61(m,8H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.91(td,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.68(t,J＝10.9Hz,1H)。
MS m/z(ESI):491.1(M+H)。
实施例5 化合物5的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000037
第一步：
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物5-2(44.7mg,0.612mmol)，叔丁醇钠(123mg,1.28mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.5mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46.7mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物5-3(80.0mg,收率83.0％)。MS m/z(ESI):190.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物5-3(80.0mg,0.423mmol)，化合物1-4(142mg,0.423mmol)，三甲基乙酸(43.1mg,0.423mmol)，无水碳酸钾(175mg,1.27mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(30.9mg,0.0423mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物5(20.0mg,收率10.6％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.11(d,J＝33.2Hz,2H),6.45(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),6.29(d,J＝2.3Hz,1H),4.80–4.65(m,1H),4.40–4.19(m,4H),3.93(s,3H),3.82–3.71(m,2H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),3.04(t,J＝6.3Hz,2H)。
MS m/z(ESI):447.2(M+H)。
实施例6 化合物6的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000038
第一步：
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物6-2(61.8mg,0.612mmol)，叔丁醇钠(123mg,1.28mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.5mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46.7mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物6-3(70.0mg,收率63.2％)。MS m/z(ESI):218.1(M+H)。
第二步
依次将化合物6-3(70.0mg,0.323mmol)，化合物1-4(109mg,0.323mmol)，三甲基乙酸(32.9mg,0.323mmol)，无水碳酸钾(134mg,0.969mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(23.6mg,0.0323mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物6(26.0mg,收率17.0％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.23(s,1H),7.15(s,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(s,1H),4.35(q,J＝18.2,9.1Hz,2H),3.99–3.80(m,6H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(t,J＝10.8Hz,2H),3.07(t,J＝6.0Hz,2H),2.05–1.93(m,2H),1.67–1.56(m,2H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
实施例7 化合物7的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000039
第一步：
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物7-2(61.2mg,0.612mmol)，叔丁醇钠(123mg,1.28mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.5mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(46.7mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物7-3(100mg,收率90.7％)。MS m/z(ESI):217.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物7-3(100mg,0.463mmol)，化合物1-4(156mg,0.463mmol)，三甲基乙酸(47.2mg,0.463mmol)，无水碳酸钾(192mg,1.39mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(33.8mg,0.0463mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物7(20.0mg,收率 9.13％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(s,1H),4.33(q,J＝9.1Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.44–3.34(m,4H),3.05(t,J＝6.0Hz,2H),2.70–2.56(m,4H),2.38(s,3H)。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)。
实施例8 化合物8的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000040
第一步
将化合物1-3(440mg,2.17mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，缓慢加入钠氢(262mg,6.51mmol，60％)。在冰浴条件下继续搅拌反应20分钟。在此温度下，缓慢加入化合物8-1(678mg,3.26mmol)。然后将反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物8-2(120mg,收率16.7％)。
MS m/z(ESI):332.1(M+H)。
第二步
依次将化合物8-2(120mg,0.36mmol)，化合物1-4(121mg,0.36mmol)，三甲基乙酸(37mg,0.36mmol)，碳酸钾(150mg,1.09mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(30mg,0.036mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物8-3(70mg,收率33.2％)。
MS m/z(ESI):589.2(M+H)。
第三步
将化合物8-3(70mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩得粗品，经反 向制备分离纯化得到化合物8(2.8mg,收率4.67％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),6.70(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.39–4.27(m,3H),3.94(s,3H),3.74–3.65(m,4H),3.64–3.56(m,3H),3.54–3.46(m,3H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.30–2.09(m,2H)。
MS m/z(ESI):505.3(M+H)。
实施例9 化合物9的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000041
第一步
依次将化合物1-1(250mg,1.27mmol)，化合物9-2(155mg,1.53mmol)，叔丁醇钠(366mg,3.81mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(158mg,0.254mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.127mmol)加入到甲苯(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物9-3(220mg,收率79.8％)。MS m/z(ESI):218.1(M+H)。
第二步
依次将化合物9-3(100mg,0.461mmol)，化合物1-4(155mg,0.461mmol)，三甲基乙酸(47.0mg,0.461mmol)，无水碳酸钾(191mg,1.38mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(33.7mg,0.0461mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物9(20.0mg,收率9.15％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(s,1H),7.74(s,1H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),6.87(d,J＝7.8Hz,1H),6.48(s,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.79–3.42(m,8H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H),2.69–2.54(m,1H),2.28–2.14(m,1H),1.98–1.81(m,1H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
实施例10 化合物10的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000042
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物10-1(218mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.10mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物10-2(140mg,收率41.5％)。
MS m/z(ESI):331.2(M+H)。
第二步
依次将化合物10-2(140mg,0.42mmol)，化合物1-4(143mg,0.42mmol)，三甲基乙酸(43mg,0.42mmol)，碳酸钾(175mg,1.27mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(35mg,0.042mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物10-3(140mg,收率41.5％)。
MS m/z(ESI):588.3(M+H)。
第三步
将化合物10-3(140mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物10(25mg,收率21.6％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.12(d,J＝29.2Hz,2H),6.66(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),6.37(s,1H),4.33(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.61(t,J＝8.6Hz,1H),3.53(dt,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.42(q,J＝8.4Hz,1H),3.13(t,J＝8.7Hz,1H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.77(d,J＝7.1Hz,2H),2.60(p,J＝7.5Hz,1H),2.49(s,3H),2.32–2.22(m,1H),1.91–1.76(m,1H).
MS m/z(ESI):488.2(M+H)。
实施例11 化合物11的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000043
依次将化合物9-3(100mg,0.461mmol)，化合物A1(174mg,0.461mmol)，三甲基乙酸(47.0mg,0.461mmol)，无水碳酸钾(191mg,1.38mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(33.7mg,0.0461mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物11(15.0mg,收率5.05％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(s,1H),8.37(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.21(s,1H),6.93–6.87(m,1.65H),6.73(s,0.35H),6.49(s,1H),4.09(q,J＝9.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.72–3.44(m,6H),2.68–2.57(m,1H),2.30–2.15(m,1H),2.00–1.86(m,1H)。
MS m/z(ESI):515.2(M+H)。
实施例12 化合物12的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000044
第一步：
依次将化合物1-1(250mg,1.27mmol)，化合物12-2(199mg,1.53mmol)，叔丁醇钠(366mg,3.81mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(158mg,0.254mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.127mmol)加入到甲苯(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物12-3(210mg,收率67.2％)。MS m/z(ESI):247.2(M+H)。
第二步：
依次将化合物12-3(100mg,0.406mmol)，化合物1-4(137mg,0.406mmol)，三甲基乙酸(41.4mg,0.406mmol)，无水碳酸钾(168mg,1.22mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(29.7mg,0.0406mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物12(30.0mg,收率14.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(s,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.79–3.67(m,4H),3.41–3.34(m,4H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.78–2.69(m,4H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H)。
MS m/z(ESI):504.2(M+H)。
实施例13 化合物13的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000045
第一步：
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物13-2(116mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物13-3(160mg,收率68.4％)。MS m/z(ESI):231.1(M+H) +。
第二步：
依次将化合物13-3(160mg,0.684mmol)，化合物1-4(231mg,0.684mmol)，三甲基乙酸(70.0mg,0.684mmol)，碳酸钾(284mg,2.05mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(56.0mg,0.0684mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物13(22.0mg,收率6.61％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),7.07(s,1H), 6.42(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),6.26(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.13(t,J＝7.8Hz,2H),3.93(s,3H),3.68(dt,J＝12.9,6.3Hz,4H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H),3.01(s,1H),2.67(d,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,6H)。
MS m/z(ESI):488.2(M+H)。
实施例14 化合物14的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000046
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物14-2(102mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(295mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物14-3(150mg,收率68.1％)。
MS m/z(ESI):217.14(M+H)
第二步
依次将化合物14-3(150mg,0.694mmol)，化合物1-4(233mg,0.694mmol)，三甲基乙酸(71.0mg,0.694mmol)，无水碳酸钾(288mg,2.08mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(50.0mg,0.0694mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反相制备得到化合物14(5.0mg,收率1.52％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.16(s,1H),7.08(s,1H),6.48(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),6.32(d,J＝2.2Hz,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.82(dd,J＝8.0,5.3Hz,2H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.35(d,J＝5.8Hz,1H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),2.26(s,6H)。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)。
实施例15 化合物15的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000047
第一步：
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物15-2(89.0mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(295mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物15-3(130mg,收率68.1％)。MS m/z(ESI):203.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物15-3(130mg,0.641mmol)，化合物1-4(216mg,0.641mmol)，三甲基乙酸(65.0mg,0.641mmol)，碳酸钾(266mg,1.923mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(53.0mg,0.0641mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物15(4.70mg,收率6.61％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.17(s,1H),7.09(s,1H),6.46(d,J＝7.5Hz,1H),6.27(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.06(t,J＝7.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.78(t,J＝6.4Hz,4H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.05(t,J＝6.1Hz,2H),2.94(d,J＝8.5Hz,1H)。
MS m/z(ESI):461.2(M+H)。
实施例16 化合物16的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000048
第一步：
将化合物16-1(300mg,1.49mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(2mL)。加完后，撤去冰浴，反应液在室温下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得粗品16-2(150mg,收率99.1％)。MS m/z(ESI):102.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物1-1(294mg,1.50mmol)，化合物16-2(150mg,1.50mmol),叔丁醇钠(433mg,4.50mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(125mg,0.300mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92.0mg,0.150mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物16-3(100mg,收率30.7％)。MS m/z(ESI):218.1(M+H) +。
第三步：
依次将化合物16-3(100mg,0.460mmol)，化合物1-4(155mg,0.460mmol)，三甲基乙酸(47.0mg,0.460mmol)，碳酸钾(191mg,1.38mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(40mg,0.046mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物16(8.70mg,收率4.10％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(s,1H),7.09(s,1H),6.44(d,J＝7.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.14(t,J＝7.7Hz,2H),3.94(s,3H),3.70(dd,J＝10.5,6.0Hz,4H),3.63(t,J＝6.3Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.96–2.79(m,1H), 1.92(q,J＝6.7Hz,2H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
实施例17 化合物17的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000049
第一步
将化合物16(60mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴及氮气保护下，依次加入三乙胺(40mg,0.39mmol)和甲磺酰氯(23mg,0.20mmol)，加完后，在室温下搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物17-1(65mg,收率91.5％)。
MS m/z(ESI):553.1(M+H) +。
第二步
将化合物17-1(65mg，0.12mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸钾(50mg，0.36mmol)和2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液(0.18mL)，加完后，将反应液升至80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物17(1.9mg,收率3.2％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.47(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),6.39(s,1H),4.37–4.31(m,4H),3.95(s,4H),3.73(s,2H),3.18(s,2H),3.08(s,2H),2.99(s,2H),2.93(s,6H),2.19(d,J＝9.0Hz,2H)
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例18 化合物18的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000050
依次将化合物10(50mg,0.10mmol)和37％甲醛水溶液(25mg,0.31mmol)溶于甲醇(2 mL)中，在冰浴下，缓慢加入三乙酰基硼氢化钠(65mg,0.31mmol)，加完后，缓慢升至室温并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物18(4.0mg，收率7.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.66(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.37(s,1H),4.33(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.61(t,J＝8.7Hz,1H),3.50(d,J＝9.6Hz,1H),3.43(t,J＝8.2Hz,1H),3.09(dt,J＝23.2,7.2Hz,3H),2.69–2.58(m,1H),2.46(dd,J＝7.3,3.4Hz,2H),2.31(s,7H),1.86–1.73(m,1H).
MS m/z(ESI):502.3(M+H)。
实施例19 化合物19的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000051
第一步
依次将化合物1-1(100mg,0.51mmol)，化合物19-2(59.0mg,0.510mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(64.0mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(30.0mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物19-3(90mg,收率81.2％)。MS m/z(ESI):218.12(M+H)。
第二步
依次将化合物19-3(90.0mg,0.420mmol)，化合物1-4(142mg,0.420mmol)，三甲基乙酸(43.0mg,0.420mmol)，碳酸钾(174mg,1.26mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(35.0mg,0.0420mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物19(10.0mg,收率5.10％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.16(d,J＝1.5Hz,1H),6.69(dd,J＝7.6,2.2Hz,1H),6.36(d,J＝2.2Hz,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),4.23(t,J＝8.5Hz,2H),3.94(s,5H),3.72(t,J＝6.2Hz,2H),3.62(d,J＝5.9Hz,2H),3.40(s, 3H),3.09(dt,J＝12.5,5.9Hz,3H)。
MS m/z(ESI):475.2(M+H)。
实施例20 化合物20的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000052
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物20-2(117mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物20-3(100mg,收率42.4％)。MS m/z(ESI):232.1(M+H)。
第二步
依次将化合物20-3(100mg,0.433mmol)，化合物1-4(146mg,0.433mmol)，三甲基乙酸(44.0mg,0.433mmol)，碳酸钾(180mg,1.299mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(36.0mg,0.0433mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物20(5.00mg,收率2.40％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),6.41(s,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.53(dt,J＝29.1,7.8Hz,3H),3.44(d,J＝8.1Hz,2H),3.37(s,3H),3.23(t,J＝8.5Hz,1H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.76–2.64(m,1H),2.20(d,J＝11.9Hz,1H),1.94–1.83(m,1H)。
MS m/z(ESI):489.2(M+H)。
实施例21 化合物21的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000053
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物21-2(190mg,1.02mmol),叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物21-3(90.0mg,收率29.2％)。MS m/z(ESI):303.2(M+H) +。
第二步
依次将化合物21-3(90.0mg,0.298mmol)，化合物1-4(100mg,0.298mmol)，三甲基乙酸(31.0mg,0.298mmol)，碳酸钾(124mg,0.894mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25.0mg,0.0298mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物21-5(70.0mg,收率41.9％)。MS m/z(ESI):560.2(M+H)。
第三步
将化合物21-5(70.0mg,0.125mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。反应液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物21(25.0mg,收率43.9％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.94(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.36(t,J＝5.1Hz,4H),3.07(dt,J＝11.3,5.6Hz,6H)。
MS m/z(ESI):460.2(M+H)。
实施例22 化合物22的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000054
第一步
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物22-2(65.0mg,0.510mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.0mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(30.0mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物22-3(80.0mg,收率64.0％)。MS m/z(ESI):245.1(M+H)。
第二步
依次将化合物22-3(80.0mg,0.330mmol)，化合物1-4(111mg,0.330mmol)，三甲基乙酸(34.0mg,0.330mmol)，碳酸钾(137mg,0.990mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(27.0mg,0.0330mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物22(10.0mg,收率6.10％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.94(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.38(t,J＝5.1Hz,4H),3.13(d,J＝2.3Hz,1H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.80–2.73(m,4H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)。
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例23 化合物23的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000055
将化合物21溶于无水二氯甲烷(5mL)，在冰浴和氮气保护条件下，依次加入三乙胺(27mg,0.26mmol)和乙酰氯(10mg,0.13mmol)，加完后，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。 合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得粗品，经反相制备分离纯化得到化合物23(15mg,收率34.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(s,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.78–3.71(m,6H),3.43(d,J＝5.0Hz,2H),3.37(s,2H),3.07(s,2H),2.17(s,3H)。
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例24 化合物24的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000056
第一步
依次将化合物1-1(500mg,2.55mmol)，化合物24-2(383mg,3.83mmol)，磷酸钾(1.63g,7.65mmol)，[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(99.0mg,0.510mmol)，碘化亚铜(49.0mg,0.255mmol)加入到二甲基亚砜(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至90℃并搅拌反应48小时。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物24-3(50mg,收率9.1％)。
MS m/z(ESI):217.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物24-3(50.0mg,0.230mmol)，化合物1-4(78.0mg,0.230mmol)，三甲基乙酸(23.0mg,0.230mmol)，碳酸钾(95.0mg,0.690mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(19.0mg,0.0230mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物24(11mg,收率10.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.93(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.95(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(t,J＝5.3Hz,2H),3.51(t,J＝5.4Hz,2H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H)。
MS m/z(ESI):474.1(M+H)。
实施例25 化合物25的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000057
第一步
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物25-2(58.0mg,0.510mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.0mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47.0mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物25-3(48.0mg,收率41.1％)。MS m/z(ESI):231.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物25-3(48.0mg,0.210mmol)，化合物1-4(71.0mg,0.210mmol)，三甲基乙酸(22.0mg,0.210mmol)，碳酸钾(87.0mg,0.630mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(18.0mg,0.0210mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物25(5.00mg,收率4.90％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,2H),4.00(s,2H),3.95(s,3H),3.70(t,J＝6.6Hz,4H),3.59(d,J＝5.4Hz,2H),3.06(d,J＝6.1Hz,5H)。
MS m/z(ESI):488.1(M+H)。
实施例26 化合物26的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000058
第一步
将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物26-2(58mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(295mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.10mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物26-3(130mg,收率44.8％)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)。
第二步
依次将化合物26-3(130mg,0.46mmol)，化合物1-4(155mg,0.46mmol)，三甲基乙酸(47mg,0.46mmol)，碳酸钾(191mg,1.38mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38mg,0.046mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物26(5.7mg,收率2.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.93(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,4H),3.16(q,J＝9.7Hz,2H),3.06(t,J＝6.3Hz,2H),2.86(t,J＝4.9Hz,4H)。
MS m/z(ESI):542.1(M+H)。
实施例27 化合物27的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000059
第一步
依次将化合物1-1(100mg,0.51mmol)，化合物27-2(45mg,0.51mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63mg,0.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47mg,0.051mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物27-3(60mg,收率57.7％)。
MS m/z(ESI):204.1(M+H)。
第二步
依次将化合物27-3(60mg,0.30mmol)，化合物1-4(101mg,0.30mmol)，三甲基乙酸(31mg,0.30mmol)，碳酸钾(124mg,0.90mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25mg,0.030mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物27(25mg,收率18.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.90–3.83(m,4H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.29(d,J＝5.9Hz,4H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H)。
MS m/z(ESI):461.2(M+H)。
实施例28 化合物28的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000060
第一步
依次将化合物1-1(300mg,1.53mmol)，化合物21-2(285mg,1.53mmol)，叔丁醇钠(441mg,4.59mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(191mg,0.31mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(140mg,0.15mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物28-1(150mg,收率32.5％)。
MS m/z(ESI):303.1(M+H)。
第二步
将化合物28-1(150mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴保护条件下，缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(2mL)，加完后撤去冰浴并于室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得粗品化合物28-2(130mg)。
MS m/z(ESI):203.1(M+H) +。
第三步
将粗品化合物28-2(58mg,0.64mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后依次加入化合物28-3(130mg,0.64mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(367mg,0.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.32mL,1.93mmol)。将反应混合物在室温条件下搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合液倒入冰水(30mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物28-4(90mg,收率50.8％)。
MS m/z(ESI):275.1(M+H) +。
第四步
依次将化合物28-4(130mg,0.33mmol)，6-溴-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮1-4(111mg,0.33mmol)，三甲基乙酸(34mg,0.33mmol)，碳酸钾(136mg,0.98mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(34mg,0.033mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物28(3.1mg,收率1.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),3.79(s,2H),3.72(t,J＝6.2Hz,4H),3.51(s,4H),3.43(s,3H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H)。
MS m/z(ESI):532.2(M+H)。
实施例29 化合物29的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000061
第一步：
依次将化合物1-1(100mg,0.51mmol)，化合物29-2(58.0mg,0.510mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(63.0mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47.0mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离 纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物29-3(110mg,收率94.1％)。MS m/z(ESI):231.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物29-3(110mg,0.480mmol)，化合物1-4(162mg,0.480mmol)，三甲基乙酸(49.0mg,0.480mmol)，碳酸钾(199mg,1.44mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(39.0mg,0.0480mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物29(5.00mg,收率2.10％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.93(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.80–3.66(m,4H),3.10–2.93(m,4H),2.62(t,J＝11.3Hz,1H),2.52–2.41(m,1H),2.37(s,4H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H)。
MS m/z(ESI):488.2(M+H)。
实施例30 化合物30的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000062
第一步：
依次将化合物1-1(150mg,0.765mmol)，化合物30-2(117mg,0.918mmol)，叔丁醇钠(292mg,2.30mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(95.3mg,0.153mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(70.1mg,0.0765mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物30-3(120mg,收率64.6％)。
MS m/z(ESI):245.1(M+H)。
第二步：
依次将化合物30-3(120mg,0.494mmol)，化合物1-4(166mg,0.494mmol)，三甲基乙酸(50.4mg,0.494mmol)，碳酸钾(205mg,1.48mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(40.4mg,0.0494mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品， 经反向制备分离纯化得到化合物30(15.0mg,收率6.07％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.78(d,J＝12.4Hz,2H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.71(t,J＝11.7Hz,2H),2.56(s,2H),2.42(s,3H),1.26(d,J＝6.1Hz,6H)。
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例31 化合物31的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000063
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物31-2(216mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(94mg,0.10mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物31-3(180mg,收率53.7％)。
MS m/z(ESI):329.2(M+H)。
第二步
依次将化合物31-3(80mg,0.24mmol)，化合物1-4(100mg,0.24mmol)，三甲基乙酸(31mg,0.24mmol)，碳酸钾(101mg,0.73mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(20mg,0.024mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物31-4(120mg,收率83.9％)。
MS m/z(ESI):586.2(M+H)。
第三步
将化合物31-4(120mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三 氟乙酸(3mL)，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得到粗品31-5(70mg)。
MS m/z(ESI):486.2(M+H)。
第四步
将化合物31-5(70mg，0.14mmol)溶于甲醇(3mL)中，在冰浴下，依次加入35％甲醛水溶液(0.05mL)和氰基硼氢化钠(27mg，0.29mmol)。将反应液在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得到粗品,经反相制备分离纯化得到化合物31(14mg，两步收率13.7％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.89(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.61–3.54(m,2H),3.39(s,2H),3.15–3.03(m,4H),2.39(s,3H),2.18–2.11(m,2H),1.81(d,J＝7.8Hz,2H)。
MS m/z(ESI):500.2(M+H)。
实施例32 化合物32的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000064
第一步
依次将化合物1-1(250mg,1.28mmol)，化合物32-2(197mg,1.28mmol)，叔丁醇钠(369mg,3.84mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(101mg,0.256mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(117mg,0.128mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物32-3(110mg,收率31.8％)。MS m/z(ESI):271.1(M+H)。
第二步
将化合物32-3(110mg,0.407mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，加入30％甲醛水溶液(83.0mg,0.814mmol)，保持冰浴条件下继续搅拌20分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(51.0mg,0.814mmol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离 纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物32-4(60.0mg,收率51.7％)。
MS m/z(ESI):285.1(M+H)。
第三步
依次将化合物32-4(60.0mg,0.211mmol)，化合物1-4(71.0mg,0.211mmol)，三甲基乙酸(22.0mg,0.211mmol)，碳酸钾(87.0mg,0.633mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(17.0mg,0.0211mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物32(6mg,收率5.30％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),6.80(s,1H),4.34(q,J＝9.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.83–3.74(m,2H),3.74–3.68(m,2H),3.56–3.45(m,2H),3.41–3.34(m,1H),3.27–3.21(m,1H),3.10–3.03(m,2H),2.82–2.72(m,1H),2.57(s,3H)。
MS m/z(ESI):542.2(M+H)。
实施例33 化合物33的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000065
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物33-1(231mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(81mg,0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93mg,0.10mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物33-2(190mg,收率54.4％)。
MS m/z(ESI):343.2(M+H) +。
第二步
依次将化合物33-2(190mg,0.56mmol)，化合物1-4(187mg,0.56mmol)，三甲基乙酸(57mg,0.56mmol)，碳酸钾(230mg,1.67mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(46mg,0.056mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物33-3(120mg,收率36.1％)。
MS m/z(ESI):600.2(M+H) +。
第三步
将化合物33-3(120mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物33-4(100mg)。
MS m/z(ESI):500.2(M+H) +。
第四步
将粗品化合物33-4(100mg,0.20mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴下，加入30％甲醛水溶液(40mg,0.40mmol)，保持冰浴条件下继续搅拌20分钟，之后缓慢加入氰基硼氢化钠(25mg,0.40mmol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mLx1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物33(10mg,收率9.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.46(d,J＝7.4Hz,1H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.75(s,3H),3.70(t,J＝6.3Hz,2H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.34(s,6H),1.93(d,J＝6.1Hz,4H),1.29(s,2H)。
MS m/z(ESI):514.2(M+H)。
实施例34 化合物34的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000066
第一步
依次将化合物1-1(150mg,0.765mmol)，化合物34-2(117mg,0.918mmol)，叔丁醇钠(292mg,2.30mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(95.3mg,0.153mmol)，三(二亚苄基丙酮) 二钯(70.1mg,0.0765mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物34-3(120mg,收率64.6％)。
MS m/z(ESI):244.1(M+H)。
第二步
依次将化合物34-3(120mg,0.494mmol)，化合物1-4(166mg,0.494mmol)，三甲基乙酸(50.4mg,0.494mmol)，碳酸钾(205mg,1.48mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(40.4mg,0.0494mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物34(15.0mg,收率6.07％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.16(s,1H),7.09(s,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),6.30(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.79(s,4H),3.70(q,J＝5.6,4.8Hz,6H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),1.87(t,J＝5.1Hz,4H)。
MS m/z(ESI):501.2(M+H)。
实施例35 化合物35的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000067
第一步
将化合物35-1(5.00g,0.022mol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中。在氮气保护条件下，控温在-65℃到-60℃条件下，缓慢滴加2mol/L的二异丙基氨基锂(16.4mL,0.033mol,2M)。所得反应液保持-65℃到-60℃条件下继续搅拌30分钟，之后分批加入化合物35-2(8.25g,0.026mol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物35-3(1.30g)。
MS m/z(ESI):248.1(M+H)。
第二步
将粗品化合物35-3(1.30g,5.26mmol)溶于甲醇(10mL)，在冰浴条件下滴加2mol/L的LiOH溶液(3mL)，加完后缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(30mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物35-4(1.10g)。
MS m/z(ESI):234.1(M+H)。
第三步
将粗品化合物35-4(1.10g,7.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后依次加入2mol/L二甲胺的四氢呋喃溶液(4.72mL,9.44mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.69g,7.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.40mL,14.2mmol)。将所得反应液置于室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物35-5(1.10g,三步收率19.3％)
MS m/z(ESI):261.1(M+H)。
第四步
将化合物35-5(1.10g，4.23mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中。在冰浴和氮气保护下，将1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液(42.3mL，42.3mmol)缓慢滴加到反应液中，加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液置于冰浴下，用甲醇(20mL)淬灭反应，减压浓缩得到粗品。将该粗品溶于乙醇(30mL)中，并加热到90℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物35-6(500mg,收率48.1％)。
MS m/z(ESI):247.1(M+H)。
第五步
将化合物35-6(250mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品35-7(150mg)。
MS m/z(ESI):147.1(M+H)。
第六步
依次将化合物1-1(202mg,1.03mmol)，粗品化合物35-7(150mg,1.03mmol),叔丁醇钠(297mg,3.09mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(129mg,0.206mmol)，三(二亚苄基丙酮) 二钯(95mg,0.103mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物35-8(130mg,收率48.1％)。
MS m/z(ESI):263.1(M+H)。
第七步
依次将化合物35-8(130mg,0.496mmol)，化合物1-4(167mg,0.496mmol)，三甲基乙酸(51.0mg,0.496mmol)，碳酸钾(206mg,1.49mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(41.0mg,0.0496mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物35(23.6mg,收率9.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),4.03(dd,J＝21.6,12.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.91(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(d,J＝6.8Hz,2H),3.78–3.69(m,3H),3.09(s,8H),2.65(td,J＝15.6,15.2,6.5Hz,1H),2.46(ddt,J＝39.2,13.8,9.9Hz,1H)。
MS m/z(ESI):520.2(M+H)。
实施例36 化合物36的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000068
第一步
将化合物36-1(10.0g,0.0465mol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，在氮气保护条件下，控温在-65℃到-60℃条件下，缓慢滴加2mol/L的二异丙基氨基锂(34.9mL,0.0698mol)，保持-65℃到-60℃条件下继续搅拌30分钟，然后分批加入化合物35-2(17.6g,0.0262mol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水(100mL)中， 用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物36-3(2.30g)。
MS m/z(ESI):234.1(M+H)。
第二步
将化合物36-3(2.30g,9.87mmol)溶于甲醇(20mL)，在冰浴条件下滴加2mol/L的LiOH溶液(3mL)，加完后缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(30mL)中，用1mol/L的稀盐酸溶液调节pH＝4～5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物36-4(2.10g)。MS m/z(ESI):220.1(M+H)。
第三步
将粗品化合物36-4(2.10g,9.59mmol)溶于乙腈(15mL)中，然后依次加入2mol/L二甲胺的四氢呋喃溶液(9.60mL,19.2mmol)，1-丙基磷酸酐(11.45mL,19.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.75mL,28.8mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物36-5(430mg,前三步收率3.76％)。MS m/z(ESI):247.1(M+H)。
第四步
将化合物36-5(430mg，1.75mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在冰浴和氮气保护下，将1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液(17.5mL，17.5mmol)缓慢滴加到反应液中，加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，在冰浴下，反应液用甲醇(20mL)淬灭，减压浓缩得到的粗品溶于乙醇(30mL)中，并加热到90℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物36-6(220mg,收率54.2％)。MS m/z(ESI):233.1(M+H)。
第五步
将化合物36-6(220mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物36-7(180mg)。MS m/z(ESI):133.1(M+H)。
第六步
依次将化合物1-1(267mg,1.36mmol)，化合物36-7(180mg,1.36mmol)，叔丁醇钠 (392mg,4.08mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(107mg,0.272mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(125mg,0.136mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物36-8(80.0mg,收率23.7％)。MS m/z(ESI):249.1(M+H)。
第七步
依次将化合物36-8(80.0mg,0.323mmol)，化合物1-4(109mg,0.323mmol)，三甲基乙酸(33.0mg,0.323mmol)，碳酸钾(134mg,0.969mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(26.0mg,0.0323mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物36(1.20mg,收率0.74％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.55(d,J＝1.9Hz,2H),4.53–4.46(m,2H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),4.03–3.87(m,5H),3.73(t,J＝6.2Hz,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(s,6H)。
MS m/z(ESI):506.2(M+H)。
实施例37 化合物37的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000069
第一步
将化合物9(100mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴及氮气保护下，依次滴加入三乙胺(66mg,0.65mmol)和甲磺酰氯(38mg,0.323mmol)。滴加完毕后，将反应液置于室温下搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物37-1(80mg,收率68.4％)。
MS m/z(ESI):539.1(M+H)。
第二步
将化合物37-1(80mg，0.15mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸钾(62mg，0.45 mmol)和N-甲基乙胺(18mg，0.30mmol)。加完后，将反应液升至80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物37(12mg,收率16.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),6.72(d,J＝7.7Hz,1H),6.44(s,1H),4.44–4.31(m,4H),4.02(t,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.73(t,J＝6.2Hz,2H),3.68–3.59(m,1H),3.56–3.47(m,1H),3.45–3.37(m,1H),3.27–3.16(m,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.89(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例38 化合物38的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000070
将化合物37-1(80.0mg，0.149mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸钾(62.0mg，0.447mmol)和N-甲基丙烷-2-胺(22.0mg，0.298mmol)，加完后，将反应液升至80℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物38(16.5mg,收率20.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(s,1H),7.62(s,1H),7.17(d,J＝31.0Hz,2H),6.43(s,1H),6.23(s,1H),4.35(q,J＝9.3Hz,2H),4.16(t,J＝7.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.80–3.63(m,4H),3.14–2.98(m,4H),2.97–2.85(m,2H),2.39(s,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS m/z(ESI):516.2(M+H)。
实施例39 化合物39的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000071
第一步
将化合物39-1(250mg,1.03mmol)加入到四氢呋喃(10mL)溶剂中，在冰浴和氮气保护下加入1mol/L的LiHMDS四氢呋喃溶液(1.6mL,1.60mmol)，所得反应液继续在此温度下搅拌30分钟。在此温度下，向前述反应液中滴加化合物39-2(478mg,2.06mmol)。滴加完毕后，将反应液置于80℃加热搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物39-3(220mg,收率65.7％)。
MS m/z(ESI):326.1(M+H)。
第二步
依次将化合物1-1(150mg,0.765mmol)，化合物39-4(87.0mg,0.765mmol)，叔丁醇钠(220mg,2.29mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(95.0mg,0.153mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(70.0mg,0.0765mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物39-5(107mg,收率60.8％)。
MS m/z(ESI):231.1(M+H)。
第三步
依次将化合物39-5(107mg,0.465mmol)，化合物39-3(157mg,0.465mmol)，三甲基乙酸(48.0mg,0.465mmol)，碳酸钾(192mg,1.39mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38.0mg,0.0465mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物39(2.70mg,收率1.20％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(s,2H),6.49–6.43 (m,1H),6.28(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,2H),4.15(t,J＝7.9Hz,2H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.02(s,1H),2.68(d,J＝7.3Hz,2H),2.29(s,6H)。
MS m/z(ESI):476.2(M+H)。
实施例40 化合物40的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000072
第一步
将化合物1-4(50mg,0.15mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中。在冰浴及氮气保护条件下，缓慢滴加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(0.52mL,0.52mmol)，加完后，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，二氯甲烷(20mL ×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL ×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物40-2(40mg,收率83.3％)。
MS m/z(ESI):324.1(M+H) +。
第二步
依次将化合物40-3(29.0mg,0.124mmol)，化合物40-2(40.0mg,0.124mmol)，三甲基乙酸(13.0mg,0.124mmol)，碳酸钾(52.0mg,0.372mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(10.0mg,0.0124mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物40(2mg,收率3.40％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(s,1H),4.44–4.29(m,4H),4.05–3.99(m,2H),3.83–3.78(m,2H),3.57(d,J＝7.3Hz,2H),3.43–3.36(m,1H),3.16–3.10(m,2H),2.94(s,6H)。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)。
实施例41 化合物41的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000073
第一步
将化合物1-4(250mg，0.774mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入碳酸铯(757mg，2.32mmol)和D3-对甲苯磺酰甲酯(190mg，1.01mmol)。然后将反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物41-1(160mg,收率60.8％)。
MS m/z(ESI):341.0(M+H)。
第二步
依次将化合物41-1(160mg,0.471mmol)，联硼酸频那醇酯(155mg,0.612mmol),乙酸钾(138mg,1.41mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(38.5mg,0.0471mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物41-2(160mg,收率87.5％)。
MS m/z(ESI):389.2(M+H)。
第三步
依次将化合物41-3(130mg,0.343mmol)，化合物41-2(160mg,0.412mmol)，碳酸钾(118mg,0.858mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(28.1mg,0.0343mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物41-4(148mg,收率76.7％)。
MS m/z(ESI):563.3(M+H)。
第四步
将化合物41-4(148mg,0.263mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物41-5(130mg)。
MS m/z(ESI):463.3(M+H)。
第五步
将化合物41-5(130mg，0.281mmol)溶于乙腈(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(109mg，0.844mmol)和2-溴乙腈(50.2mg，0.421mmol)。然后将反应液室温搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物41(35.0mg,两步收率26.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.6,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),4.23(q,J＝9.0Hz,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.62(s,2H),3.19(t,J＝5.0Hz,4H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(t,J＝4.9Hz,4H)。
MS m/z(ESI):502.3(M+H)。
实施例42 化合物42的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000074
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物42-1(216mg,1.02mmol),叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物42-2(110mg,收率32.8％)。
MS m/z(ESI):329.2(M+H)。
第二步
依次将化合物42-2(110mg,0.335mmol)，化合物1-4(113mg,0.335mmol)，三甲基乙酸(34.0mg,0.335mmol)，碳酸钾(139mg,1.01mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化 钯(27.0mg,0.0335mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物42-3(120mg,收率61.2％)。
MS m/z(ESI):586.3(M+H)。
第三步
将化合物42-3(120mg,0.205mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物42-4(100mg)。MS m/z(ESI):486.2(M+H) +。
第四步
将粗品化合物42-4(100mg,0.205mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，加入30％甲醛水溶液(40.0mg,0.410mmol)，保持冰浴条件下继续搅拌20分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(25.0mg,0.410mmol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物42(11.0mg,收率10.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),6.81(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.33(q,J＝9.6Hz,4H),3.94(s,3H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.65(d,J＝11.4Hz,2H),2.43(d,J＝11.0Hz,2H),2.18(s,3H),2.05(t,J＝8.1Hz,4H)。
MS m/z(ESI):500.2(M+H)。
实施例43 化合物43的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000075
第一步
将化合物43-1(1.00g,4.53mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰浴及氮气保护下，依次加入三乙胺(1.39g,13.60mmol)和甲磺酰氯(775mg,6.79mmol)。在室温下将反应混合物搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(10mL)中，二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物43-2(1.20g,收率88.9％)。
MS m/z(ESI):300.1(M+H)。
第二步
将粗品化合物43-2(1.20g，4.01mmol)溶于乙腈(10mL)中，依次加入碳酸钾(1.66g，12.00mmol)和N-甲基丙烷-2-胺(585mg，8.02mmol)。将反应液升至70℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到化合物43-3(350mg,收率31.8％)。
MS m/z(ESI):277.2(M+H)。
第三步
将化合物43-3(350mg,1.27mmol)加入到无水乙醇(10mL)溶剂中，加入10％钯碳(40mg)。在氢气球填充下，将反应混合物加热到50℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物43-4(170mg,收率94.5％)。
MS m/z(ESI):143.1(M+H)。
第四步
依次将化合物43-4(170mg,1.19mmol)，化合物1-1(233mg,1.19mmol),叔丁醇钠(343mg,3.57mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(148mg,0.238mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(109mg,0.119mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得43-5(68.0mg,收率22.1％)。
MS m/z(ESI):259.1(M+H)。
第五步
依次将化合物43-5(68.0mg,0.264mmol)，化合物1-4(89.0mg,0.264mmol)，三甲基乙酸(27.0mg,0.264mmol)，碳酸钾(109mg,0.792mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(22.0mg,0.0264mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物 43(3.10mg,收率2.30％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),4.40–4.23(m,3H),4.13–4.05(m,1H),3.95(s,3H),3.87(t,J＝9.6Hz,2H),3.76–3.66(m,3H),3.65–3.56(m,1H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.73–2.64(m,1H),2.43–2.31(m,1H),1.43(d,J＝6.3Hz,6H)。
MS m/z(ESI):516.2(M+H)。
实施例44 化合物44的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000076
第一步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物44-1(218mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物44-2(100mg,收率29.7％)。
MS m/z(ESI):331.2(M+H)。
第二步
依次将化合物44-2(100mg,0.303mmol)，化合物1-4(102mg,0.303mmol)，三甲基乙酸(31.0mg,0.303mmol)，碳酸钾(126mg,0.909mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(25.0mg,0.0303mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物44-3(130mg,收率73.1％)。
MS m/z(ESI):588.2(M+H)。
第三步
将化合物44-3(130mg,0.221mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物44-4(100mg)。
MS m/z(ESI):488.2(M+H)。
第四步
将化合物44-4(100mg,0.205mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，加入30％甲醛水溶液(40mg,0.410mmol)，保持冰浴条件下继续搅拌20分钟。然后缓慢加入氰基硼氢化钠(25mg,0.410mmol)，加完后，反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物44(4.80mg,收率4.70％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.95–6.89(m,1H),6.75(s,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.37(s,2H),3.12(s,2H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.16(s,6H)。
MS m/z(ESI):502.2(M+H)。
实施例45 化合物45的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000077
第一步
将化合物45-2(1.50g,6.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，依次滴加化合物45-1(886mg,6.33mmol)和三氟乙酸(108mg,0.95mmol)。然后将反应液缓慢升至室温并搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品45-3(2.00g)。
MS m/z(ESI):274.1(M+H)。
第二步
将化合物45-3(2.00g,7.33mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后依次加入2mol/L二甲胺的四氢呋喃溶液(5.5mL,10.90mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.14g,10.90mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.83g,21.90mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物45-4(1.20g,两步收率63.0％)。
MS m/z(ESI):301.1(M+H)。
第三步
将化合物45-4(1.20g，4.00mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在冰浴和氮气保护下，将1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液(40mL，40mmol)缓慢滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，将反应混合物加热到60℃继续搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。在冰浴下，反应液用甲醇(100mL)淬灭，减压浓缩得到的粗品溶于乙醇(150mL)中，并加热到90℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物45-5(680mg,收率56.7％)。
MS m/z(ESI):287.1(M+H)。
第四步
将化合物45-5(680mg,2.38mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入10％钯碳(70mg)和1滴醋酸。在室温和氢气气氛下，将反应混合物搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物45-6(480mg)。
MS m/z(ESI):197.1(M+H) +。
第五步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物45-6(200mg,1.02mmol)，叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物45-7(180mg,收率56.6％)。
MS m/z(ESI):313.1(M+H)。
第六步
依次将化合物45-7(90.0mg,0.288mmol)，化合物1-4(97.0mg,0.288mmol)，三甲基乙酸(29.0mg,0.288mmol)，碳酸钾(119mg,0.864mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯 化钯(24.0mg,0.0288mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物45(30.0mg,收率18.3％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.19(s,1H),7.12(s,1H),6.74(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.67–3.50(m,4H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(q,J＝14.7Hz,2H),2.40–2.25(m,8H)。
MS m/z(ESI):570.2(M+H)。
实施例46 化合物46的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000078
第一步
依次将化合物46-1(3.00g,16.20mmol)，对甲氧基苄胺(2.22g，16.20mmol)和4A分子筛(3.00g)加入无水甲苯(50mL)中。在氮气保护下，将前述反应液加热到30℃并搅拌反应2天。反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物46-2(4.00g)。
MS m/z(ESI):305.1(M+H)。
第二步
将化合物46-2(4.00g,13.20mmol)溶于乙腈(40mL)中。在冰浴下，依次加入三氟乙酸(1.96g,17.20mmol)，二氟氢钾(827mg,10.60mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)。所得反应液在冰浴下继续搅拌5分钟，然后加入三氟甲基三甲基硅烷(2.93mL,19.80mmol)。反应液升至室温并继续搅拌反应16小时。反应完成。将反应倒入冰的饱和碳酸氢钠(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-10:1)得到化合物46-3(530mg,两步收率8.7％)。
MS m/z(ESI):374.1(M+H)。
第三步
在氮气保护下，向化合物46-3(530mg,1.42mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中加入10％钯碳(50mg)。用氢气置换氮气三次，然后将反应液置于氢气氛(氢气球)下，在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品46-4(410mg)。
MS m/z(ESI):255.1(M+H)。
第四步
将化合物46-4(410mg,1.62mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，加入30％甲醛水溶液(487mg,4.86mmol)。反应液于冰浴条件下继续搅拌20分钟，缓慢加入氰基硼氢化钠(204mg,3.24mmol)。然后将反应液缓慢升至室温并继续搅拌反应16小时。将反应液倒入冰水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到化合物46-5(100mg,收率21.9％)。
MS m/z(ESI):283.1(M+H)。
第五步
将化合物46-5(100mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物46-6(70mg)。
MS m/z(ESI):183.1(M+H)。
第六步
依次将化合物1-1(75.0mg,0.385mmol)，化合物46-6(70.0mg,0.385mmol)，叔丁醇钠(112mg,1.16mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(48.0mg,0.077mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg,0.0385mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃并搅拌反应24小时。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物46-7(45.0mg,收率39.1％)。
MS m/z(ESI):299.1(M+H)。
第七步
依次将化合物46-7(45.0mg,0.151mmol)，化合物1-4(51.0mg,0.151mmol)，三甲基乙酸(15.0mg,0.151mmol)，碳酸钾(53.0mg,0.453mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(12.0mg,0.0151mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物46(1.8 mg,收率2.20％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.24(s,1H),7.15(s,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(s,1H),4.35(q,J＝9.7,9.3Hz,2H),4.03–3.84(m,4H),3.78–3.65(m,4H),3.64–3.50(m,1H),3.07(t,J＝5.8Hz,2H),2.62–2.40(m,8H)。
MS m/z(ESI):556.2(M+H)。
实施例47 化合物47的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000079
第一步
依次将化合物47-1(2.00g,3.87mmol)，对甲氧基苄胺(530mg，3.87mmol)和4A分子筛(2g)加入无水甲苯(30mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热到30℃并搅拌反应2天。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物47-2(4.10g)。
MS m/z(ESI):319.1(M+H)。
第二步
将粗品化合物47-2(4.10g,12.9mmol)溶于乙腈(40mL)中，在冰浴下，依次加入三氟乙酸(1.91g,16.8mmol),二氟氢钾(805mg,10.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加完后在冰浴下，继续搅拌5分钟，然后加入三氟甲基三甲基硅烷(2.86mL,19.4mmol)。撤掉冰浴，在常温下搅拌反应16小时。将反应倒入冰的饱和碳酸氢钠(50mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-10:1)得到化合物47-3(1.20g,两步收率80.0％)。
MS m/z(ESI):389.2(M+H)。
第三步
将化合物47-3(1.2g,3.09mmol)加入到无水甲醇(10mL)溶剂中，在氮气保护下加入10％钯碳(120mg)。在氢气保护条件下，将反应混合物室温搅拌反应过夜。LCMS监测反应 完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物47-4(900mg)。
MS m/z(ESI):269.1(M+H)。
第四步
将粗品化合物47-4(410mg,1.62mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，加入30％甲醛水溶液(673mg,6.72mmol)，保持冰浴条件下继续搅拌20分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(282mg,4.48mmol)。将反应液缓慢升至室温并搅拌反应16小时。将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(80mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到化合物47-5(160mg,收率24.1％)。
MS m/z(ESI):297.1(M+H)。
第五步
将化合物47-5(160mg,0.541mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(1mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物47-6(100mg)。
MS m/z(ESI):197.1(M+H)。
第六步
依次将化合物1-1(100mg,0.510mmol)，化合物47-6(100mg,0.510mmol)，叔丁醇钠(147mg,1.53mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(64.0mg,0.102mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(47.0mg,0.0510mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物47-7(35.0mg,收率22.1％)。
MS m/z(ESI):313.1(M+H)。
第七步
依次将化合物47-7(35.0mg,0.112mmol)，化合物1-4(38.0mg,0.112mmol)，三甲基乙酸(11.0mg,0.112mmol)，碳酸钾(47.0mg,0.336mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(10.0mg,0.0112mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物47(3.8mg,收率5.90％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H), 7.20(d,J＝18.3Hz,2H),6.88(s,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.90(d,J＝12.7Hz,2H),3.73(t,J＝6.2Hz,2H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.55(q,J＝2.1Hz,6H),2.30(d,J＝14.1Hz,2H),2.19(t,J＝7.6Hz,1H),2.03(d,J＝6.1Hz,1H),1.93–1.83(m,2H)。
MS m/z(ESI):570.2(M+H)。
实施例48 化合物48的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000080
第一步
在冰浴和氮气条件下，向化合物48-1(1.00g,8.77mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入吡啶(0.74mL,9.21mmol)和三氟甲磺酸酐(1.48mL,8.77mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温继续搅拌反应30分钟。反应液直接用于下一步。
第二步
在冰浴和氮气保护下，向化合物48-3(1.90g，8.77mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.89mL，17.5mmol)和48-2(上一步反应液)。加完后，将反应液加热至90℃搅拌反应3小时。冷却，将反应液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-10：1)得到化合物48-4(168mg,收率6.1％)。
MS m/z(ESI):317.2(M+H)。
第三步
在氮气保护下，向化合物48-4(168mg,0.53mmol)的无水乙醇(10mL)溶剂中加入10％钯碳(20mg)。反应液用氢气置换三次后置于氢气氛(氢气球)下，加热到40℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物48-5(90mg,收率92.8％)。
MS m/z(ESI):183.1(M+H)。
第四步
依次将粗品化合物48-5(90.0mg,0.495mmol)，化合物1-1(97.0mg,0.495mmol),叔丁醇钠(143mg,1.49mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(62.0mg,0.0990mmol)，三(二亚苄基丙 酮)二钯(45.0mg,0.0495mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物48-6(60.0mg,收率40.5％)。
MS m/z(ESI):299.1(M+H)。
第五步
依次将化合物48-6(60.0mg,0.201mmol)，化合物1-4(68.0mg,0.201mmol)，三甲基乙酸(21.0mg,0.201mmol)，碳酸钾(83.0mg,0.603mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(17.0mg,0.0201mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物48(19.2mg,收率16.9％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.19(s,1H),7.11(s,1H),6.99–6.92(m,1H),6.77(s,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.71(t,J＝6.1Hz,2H),3.42(q,J＝7.5Hz,1H),3.35(t,J＝5.0Hz,4H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.98–2.84(m,4H),1.29(d,J＝6.9Hz,3H)。
MS m/z(ESI):556.2(M+H)。
实施例49 化合物49的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000081
第一步
在冰浴和氮气保护下，向化合物49-1(10.00g,38.90mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中依次加入三氟甲基三甲基硅烷(11.00g,77.80mmol)和TBAF(四丁基氟化铵)(3.90mL,3.9mmol,1M于THF)。所得反应液升至室温并搅拌过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入冰水(200mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(300mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到化合物49-2(9.00g,收率70.9％)。
MS m/z(ESI):328.1(M+H)。
第二步
在冰浴和氮气保护下，向化合物49-2(9.00g,27.50mmol)的吡啶(200mL)溶液中缓慢滴加氯化亚砜(33.00g,0.28mol)。滴加完毕后，撤掉冰浴，将反应液加热到110℃并搅拌反应15分钟。TLC监测反应完全。冷却，将反应液倒入冰水(400mL)中，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到化合物49-3(2.50g,收率29.4％)。
第三步
在氮气保护下，向化合物49-3(2.50g,8.09mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中加入10％钯碳(250mg)。所得反应液用氢气置换三次后置于氢气氛(氢气球)下，并加热到50℃反应24小时。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物49-4(1.70g,收率67.5％)。
MS m/z(ESI):312.1(M+H)。
第四步
在冰浴条件下，向粗品化合物49-4(1.70g,5.47mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入2mol/L NaOH水溶液(8.2mL,16.4mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入冰水(20mL)中，用1mol/L稀盐酸调节pH＝4～5，乙酸乙酯(40mLx3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物49-5(1.50g,收率96.8％)。
MS m/z(ESI):284.1(M+H)。
第五步
将粗品化合物49-5(1.50g,5.30mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后依次加入2mol/L二甲胺的四氢呋喃溶液(5mL,10.00mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.02g,7.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.05g,15.9mmol)。加完后，在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到化合物49-6(360mg,收率21.9％)。
MS m/z(ESI):311.1(M+H)。
第六步
将化合物49-6(360mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在冰浴和氮气保护下，将1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液(12mL，11.6mmol)缓慢滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴， 将反应液加热到60℃并搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。在冰浴下，用甲醇(50mL)淬灭反应。减压浓缩得到的粗品溶于乙醇(50mL)中，加热到90℃搅拌2小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-1:1)得到化合物49-7(300mg,收率87.5％)。
MS m/z(ESI):297.1(M+H)。
第七步
将化合物49-7(300mg,1.01mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下，缓慢加入4mol/L盐酸二氧六环溶液(1mL)。加完后，撤掉冰浴，反应液室温下继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到粗品化合物49-8(200mg)。
MS m/z(ESI):197.1(M+H)。
第八步
依次将化合物1-1(200mg,1.02mmol)，化合物49-8(200mg,1.02mmol),叔丁醇钠(294mg,3.06mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(127mg,0.204mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(93.0mg,0.102mmol)加入到甲苯(5mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物49-9(75.0mg,收率23.6％)。
MS m/z(ESI):313.2(M+H)。
第九步
依次将化合物49-9(75.0mg,0.240mmol)，化合物1-4(81.0mg,0.240mmol)，三甲基乙酸(25.0mg,0.240mmol)，碳酸钾(100mg,0.720mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(20.0mg,0.0240mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物49(20.0mg,收率14.6％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝7.7,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),4.34(q,J＝9.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.78(d,J＝9.4Hz,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.59(dd,J＝10.9,5.2Hz,1H),3.38–3.34(m,1H),3.22–3.16(m,1H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.86–2.81(m,1H),2.50(dd,J＝8.1,2.4Hz,2H),2.33(s,6H),1.37(d,J＝6.6Hz,1H)。
MS m/z(ESI):570.2(M+H)。
实施例50 化合物50的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000082
第一步
将化合物37-1(130mg，0.242mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸钾(100mg，0.726mmol)和TMSCN(三甲基氰硅烷)(36.0mg，0.363mmol)。将反应液升至60℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物50(6.00mg,收率5.31％)。
1H NMR 400MHz,CD 3OD)δ8.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),6.46(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.3Hz,1H),4.34(q,J＝9.3Hz,2H),4.19(t,J＝7.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.80(dd,J＝7.9,5.2Hz,2H),3.70(t,J＝6.2Hz,2H),3.15–3.11(m,1H),3.05(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(d,J＝6.8Hz,2H)。
MS m/z(ESI):470.2(M+H)。
实施例51 化合物51的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000083
第一步
将化合物9(120mg,0.253mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在冰浴条件及氮气保护下，依次加入三乙胺(77.0mg,0.759mmol)和甲磺酰氯(43.0mg,0.380mmol)。然后在室温下搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(10mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物51-1(100mg,收率71.4％)。
MS m/z(ESI):553.2(M+H)。
第二步
将粗品化合物51-1(100mg，0.181mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸钾(75.0 mg，0.543mmol)和TMSCN(三甲基氰硅烷)(27.0mg，0.272mmol)。然后将反应液升至60℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物51(3.40mg,收率3.89％)。
1H NMR 400MHz,CD 3OD)δ8.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝1.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),4.35(q,J＝9.2Hz,2H),3.95(s,3H),3.85–3.61(m,5H),3.56(d,J＝13.7Hz,1H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.82(m,1H),2.75(d,J＝6.8Hz,2H),2.39(m,1H),1.99(m,1H)。
MS m/z(ESI):484.2(M+H)。
实施例52 化合物52的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000084
依次将化合物26-3(100mg,0.35mmol)，化合物A2(118mg,0.35mmol)，三甲基乙酸(36mg,0.35mmol)，碳酸钾(146mg,1.06mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(29mg,0.035mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至110℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物52(30mg,收率15.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(s,0.25H),7.00(s,1H),6.94(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),6.90(s,0.5H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(s,0.25H),3.92(s,3H),3.36(t,J＝5.1Hz,4H),3.16(q,J＝9.7Hz,2H),2.91–2.82(m,5H),0.86–0.77(m,2H),0.65–0.57(m,2H)。
MS m/z(ESI):540.2(M+H)。
实施例53 化合物53的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000085
第一步
依次将化合物A3-1(500mg,2.55mmol)，化合物53-2(395mg,2.55mmol)，叔丁醇钠(735mg,7.65mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(201mg,0.51mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(233mg,0.255mmol)加入到甲苯(10mL)中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-10:1)得到化合物53-3(480mg,收率69.5％)。
MS m/z(ESI):272.1(M+H)。
第二步
将化合物53-3(480mg,1.77mmol)加入到乙腈(10mL)溶剂中，在氮气保护下加入N-碘代丁二酰亚胺(439mg,1.95mmol)。在氮气保护条件下，反应液于室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到化合物53-4(250mg,收率35.6％)。
MS m/z(ESI):398.1(M+H)。
第三步
依次将1-4(300mg,0.890mmol)，联硼酸频那醇酯(294mg,1.16mmol),乙酸钾(262mg,2.67mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(72.8mg,0.089mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)中，在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-3:1)得到目标化合物53-5(260mg,收率75.9％)。
MS m/z(ESI):386.2(M+H)。
第四步
依次将化合物53-4(250mg,0.63mmol)，化合物53-5(242mg,0.63mmol)，碳酸钾(261mg,1.89mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(52mg,0.063mmol)加入到无水1,4-二氧 六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物53(17mg,收率5.1％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.24(s,1H),8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝9.8Hz,1H),7.40(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.14(s,1H),4.33(q,J＝9.2Hz,3H),4.15(d,J＝11.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.94–3.85(m,1H),3.71–3.66(m,3H),3.46(d,J＝12.0Hz,1H),3.04(t,J＝6.1Hz,2H),2.94–2.79(m,2H).
MS m/z(ESI):529.2(M+H)。
实施例54 化合物54的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000086
第一步
将化合物A3-2(150mg,0.50mmol)加入到乙腈(5mL)中。在冰浴和氮气保护下，缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(123mg,0.55mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应液于室温搅拌过夜。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0:1-2:1)得到化合物54-2(120mg,收率56.3％)。
MS m/z(ESI):429.1(M+H)。
第二步
依次将化合物54-2(120mg,0.28mmol)，化合物53-5(108mg,0.28mmol)，碳酸钾(116mg,0.84mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(23mg,0.028mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)混合溶剂中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝0:1-10:1)得到化合物54-3(45mg,收率28.7％)。
MS m/z(ESI):560.2(M+H)。
第三步
将化合物54-3(45mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩得到粗品化合物54-4(33mg,收率89.2％)。
MS m/z(ESI):460.2(M+H)。
第四步
将粗品化合物54-4(33mg，0.072mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(28mg，0.22mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(25mg，0.11mmol)。将所得反应液于室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物54(5mg,收率12.8％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.17(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.7Hz,1H),7.30(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),4.31(q,J＝9.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.68(t,J＝6.2Hz,2H),3.21–3.09(m,6H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.87(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H).
MS m/z(ESI):542.2(M+H)。
实施例55 化合物55的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000087
第一步
将化合物55-1(360mg，2.79mmol)溶于乙腈(5mL)中，在氮气保护下，依次加入化合物26-2(874mg，3.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.40mL，8.37mmol)。然后将反应液加热到80℃并搅拌反应3小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液减压浓缩得到粗品， 经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-2:1)得到化合物55-2(320mg，收率44.0％)。
MS m/z(ESI):262.1(M+H)。
第二步
依次将化合物55-2(320mg,1.23mmol)，碳酸氢钠(207mg,2.46mmol)，40％氯乙醛水溶液(1.45g,7.38mmol)加入到乙醇(5mL)中。在氮气保护下，将反应液加热至90℃搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。冷却，将反应液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到化合物55-3(200mg,收率56.2％)。
MS m/z(ESI):286.1(M+H)。
第三步
将化合物55-3(200mg,0.70mmol)溶于乙腈(5mL)中，在冰浴下，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(137mg,0.77mmol)。加完后，撤掉冰浴，在室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物55-4(40mg,收率15.7％)。
MS m/z(ESI):364.0(M+H)。
第四步
依次将化合物55-4(40mg,0.11mmol)，化合物53-5(63.6mg,0.17mmol)，碳酸钾(46mg,0.33mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(9mg,0.011mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1:0-10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物55(12mg,收率20.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(s,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),4.30–4.17(m,2H),3.96(s,3H),3.81(t,J＝5.0Hz,4H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),3.10–2.98(m,4H),2.79(t,J＝5.0Hz,4H).
MS m/z(ESI):543.2(M+H)。
实施例56 化合物56的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000088
第一步
将化合物54-4(100mg，0.22mmol)溶于乙腈(3mL)中，依次加入碳酸铯(142mg，0.44mmol)和溴乙腈(52mg，0.44mmol)。然后将反应液在室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mLx1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物56(17mg,收率13.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(d,J＝1.5Hz,1H),4.23(q,J＝9.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.62(s,2H),3.19(t,J＝4.8Hz,4H),3.03(t,J＝6.2Hz,2H),2.82(t,J＝4.9Hz,4H)。
MS m/z(ESI):499.2(M+H)。
实施例57 化合物57的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000089
第一步
将化合物39-1(300mg,1.23mmol)加入到甲醇(100mL)中。在冰浴和氮气保护下，缓慢加入42％甲醇钠甲醇溶液(470mg,3.09mmol)。加完后，撤掉冰浴，升至60℃继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(300mL)中，用1mol/L稀盐酸调节pH＝4～5，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物57-1(362mg)。
MS m/z(ESI):256.1(M+H)。
第二步
依次将化合物57-1(360mg,1.41mmol)，联硼酸频那醇酯(466mg,1.84mmol)，乙酸钾(415mg,4.23mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(115mg,0.14mmol)加入到无水1,4-二氧六环(8mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物57-2(320mg,两步收率85.8％)。
MS m/z(ESI):304.1(M+H)。
第三步
依次将化合物57-2(100mg,0.33mmol)，化合物41-3(100mg,0.26mmol)，碳酸钾(109mg,0.79mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(22mg,0.026mmol)加入到无水1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，将反应液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物57-4(54mg,收率52.5％)。
MS m/z(ESI):478.2(M+H)。
第四步
将化合物57-4(54mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(1mL)。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物57-5(50mg)。
MS m/z(ESI):378.2(M+H)。
第五步
将粗品化合物57-5(50mg，0.13mmol)溶于乙腈(2mL)中。依次加入N,N-二异丙基乙胺(52mg，0.40mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(37mg，0.16mmol)。然后将反应液在室温下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液减压浓缩得粗品，经硅胶板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物57(10mg,两步收率15.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝9.7Hz,1H),7.14(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.10(s,1H),4.00(s,3H),3.53–3.44(m,2H),3.21–3.13(m,4H),3.07(q,J＝9.5Hz,2H),2.99(t,J＝6.3Hz,2H),2.93–2.86(m,4H)。
MS m/z(ESI):460.2(M+H)。
实施例58 化合物58的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000090
第一步
将化合物57(160mg，0.35mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中。在冰浴和氮气保护下，向反应液缓慢加入60％钠氢(28mg，0.70mmol)。加完后，反应液在冰浴下继续搅拌反应30分钟，然后缓慢加入溴乙腈(84mg，0.70mmol)。加完后，撤掉冰浴，反应液在室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全。将反应液倒入冰水(30mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经反向制备分离纯化得到化合物58(25mg,收率14.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(dd,J＝9.7,2.1Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(s,1H),4.58(s,2H),3.99(s,3H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),3.25–3.12(m,4H),3.12–3.01(m,4H),2.93–2.83(m,4H)。
MS m/z(ESI):499.2(M+H)。
实施例59 化合物59的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000091
第一步
将化合物1-4(810mg,2.51mmol)溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中，在冰浴及氮气保护条件下，缓慢加入氢氧化钾(1.00g,25.1mmol)，撤掉冰浴，反应液在室温下继续搅拌1小时。然后在冰浴下缓慢加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.00g,3.77mmol)，再将反应液缓慢升至室温并搅拌反应4小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-2:1)得到化合物59-1(750mg,收率80.1％)。
MS m/z(ESI):374.0(M+H)。
第二步
依次将化合物59-1(750mg,2.01mmol)，联硼酸频那醇酯(613mg,2.41mmol)，乙酸钾(591mg,6.03mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(164mg,0.201mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物59-2(1.30g)。
第三步
依次将粗品化合物59-2(380mg,1.01mmol)，化合物41-3(1.30g,2.01mmol)，碳酸钾(418mg,3.03mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(82.6mg,0.101mmol)加入到无水1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中。在氮气保护下，将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全，将反应液过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物59-3(230mg,收率38.3％)。
MS m/z(ESI):596.2(M+H)。
第四步
将化合物59-3(230mg,0.387mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴条件下缓慢加入三氟乙酸(2mL)。将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物59-4(210mg)。
MS m/z(ESI):496.2(M+H)。
第五步
将化合物59-4溶于乙腈(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(164mg，1.27mmol)和2-溴乙腈(76mg，0.64mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物59(35mg,两步收率16.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.41(s,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(d,J＝9.8Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.47(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(s,0.25H),7.13(s,0.5H),6.94(s,0.25H),4.36(q,J＝9.5Hz,2H),3.82(s,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),3.24–3.15(m,4H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.72–2.63(m,4H)。
MS m/z(ESI):535.3(M+H)。
实施例60 化合物60的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000092
第一步
在氮气保护下，依次将化合物A3-1(200mg,1.01mmol)，化合物60-1(304mg,1.52mmol),叔丁醇钠(293mg,3.03mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(80mg,0.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(91mg,0.10mmol)加入到无水甲苯(5mL)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝1：0-20:1)得到化合物60-2(102mg,收率32.1％)。
MS m/z(ESI):317.2(M+H)。
第二步
在氮气保护和-65℃条件下，向化合物60-2(102mg,0.32mmol)的无水DMF(5mL)溶剂中加入NBS(63mg,0.36mmol)。加完后，在此温度下继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入冰水(10mL)中，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，饱和食盐水(15mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到化合物60-3(113mg,收率88.9％)。
MS m/z(ESI):395.1(M+H)。
第三步
在氮气保护下，将化合物60-3(113mg,0.29mmol)，化合物53-5(166mg,0.43mmol)，碳酸钾(99mg,0.72mmol)和1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(24mg,0.029mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶液加热至100℃并搅拌反应过夜。LCMS监测反应完全。冷却，过滤，滤液减压浓缩，经硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物60-4(125mg,收率75.8％)。
MS m/z(ESI):574.2(M+H)。
第四步
在冰浴条件下，向化合物60-4(125mg,0.22mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)。滴加完毕后，将反应液升至室温并搅拌反应1小时。LCMS监测反应完全，反应液减压浓缩得到化合物60-5(125mg)。
MS m/z(ESI):474.2(M+H)。
第五步
在氮气保护下，向化合物60-5(125mg，0.26mmol)，碳酸铯(258mg，0.80mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入溴乙腈(63mg，0.53mmol)。所得反应液于室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和食盐水(10mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物60(40mg,收率29.6％)。
MS m/z(ESI):513.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.22(q,J＝8.0Hz,2H),3.99(s,3H),3.91(d,J＝17.5Hz,1H),3.66(t,J＝6.2Hz,2H),3.54(d,J＝17.5Hz,1H),3.49–3.37(m,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.94–2.76(m,4H),2.55(t,J＝10.7Hz,1H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例61 化合物61的合成
Figure PCTCN2022125710-appb-000093
将化合物54-4(115mg，0.251mmol)溶于乙腈(2mL)中，依次加入碳酸铯(245mg，0.750mmol)和2-溴丙腈(67.0mg，0.502mmol)。然后反应液在室温下继续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全，将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，再经反向制备分离纯化得到化合物61(8.40mg,收率6.50％)。
MS m/z(ESI):513.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12-8.02(m,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.98(s,1H),4.23(q,J＝8.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.76-3.65(m,3H),3.42(brs,2H),3.22(brs,2H),3.09–2.90(m,4H),2.70(brs,2H),1.53(d,J＝4.0Hz,3H).
生物学评价
测试例SIK2激酶活性测试实验
DMSO溶解受试化合物至10mM母液，-20℃保存待用。化合物起始浓度为20μM，1％DMSO,5倍倍比稀释，10个浓度，双复孔；25mM Tris pH 7.5,5mM MgCl 2,0.01％Triton X-100,0.5mM EGTA,2.5mM DTT作为反应缓冲液用来配置2.5x SIK2-AMARA混合液，以及2.5x ATP工作液，最终5μL的反应体系在384孔板(Corning,4512)中进行，含有0.0625ng/μL SIK2(ThermoFisherScientific,PV4792),45μM AMARA(SignalCjem,A11-58),5μM ATP；阴性对照孔不含SIK2蛋白以及化合物，阳性对照孔不含化合物。室温反应2小时后，5μL ADP-Glo Reagent(Promega,V912B),短暂离心，室温孵育40分钟后，每孔加入10μL Kinase Detection Reagent(Promega,V913B+V914B),短暂离心，室温孵育30分钟后，酶标仪检测(Luminescence)。用GraphPad Prism 8软件拟合浓度-效应曲线，并计算50％抑制效果的化合物浓度，即IC 50。
实施例化合物 SIK2 IC 50(nM)
化合物1 36
化合物1-P1 40
化合物1-P2 57
化合物2 50
化合物2-P1 36
化合物2-P2 51
化合物4 31
化合物5 17
化合物6 53
化合物7 16
化合物10 66
化合物11 11
化合物12 29
化合物14 21
化合物15 3
化合物16 22
化合物17 13
化合物24 17
化合物25 10
化合物26 29
化合物27 24
化合物28 41
化合物29 12
化合物30 23
化合物31 52
化合物32 75
化合物33 6
化合物34 37
化合物35 9
化合物36 99
化合物37 9
化合物38 16
化合物39 107
化合物40 298
化合物43 25
化合物44 73
化合物45 159
化合物46 24
化合物47 36
化合物48 23
化合物49 19
化合物50 71
化合物51 295
化合物52 13
化合物53 110
化合物54 27
化合物56 12
化合物57 9
化合物58 12
化合物59 25
化合物60 19
化合物61 3
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种如式I所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药；
    Figure PCTCN2022125710-appb-100001
    其中，X和Y为N或C，且X和Y不同时为N或C；
    Z为N或CH，且X和Z不同时为N；
    T选自N或CR 3；
    E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-14元杂环；
    A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-14元杂环基；所述3-14元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
    每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、CN、氧代(＝O)、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任选被1个、2个或更多个R基团取代的下列基团：C 1-20烷基；m为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；n为0-2的正整数(例如为0，1，2)；p为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；
    每个R相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6元杂环基；
    R 2选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 3选自H、卤素、羟基、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 4a和R 4b相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基、3-14元杂环基；
    Rx选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个 卤素、OH、CN、NH 2取代的基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基；
    R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基、C 1-20烷氧基取代的下列基团：C 1-20烷基、3-14元杂环基、C 3-20环烷基；
    优选地，式I化合物为式II所示的化合物：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100002
    其中，X和Y为N或C，且X和Y不同时为N或C；
    T选自N或CR 3；
    E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-14元杂环；
    A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-14元杂环基；所述3-14元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
    每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、CN、氧代(＝O)、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任选被1个、2个或更多个R基团取代的下列基团：C 1-20烷基；m为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；n为0-2的正整数(例如为0，1，2)；p为0-5的正整数(例如为0，1，2，3，4，5)；
    每个R相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6元杂环基；
    R 2选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 3选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 4a和R 4b相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基、3-14元杂环基；
    Rx选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-20烷氧基；
    R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的基团：C 1-20烷基、C 3-20环烷基；
    R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-20烷基取代的下列基团：C 1-20烷基、3-14元杂环基、C 3-20环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
    优选地，T选自N或CR 3；
    优选地，E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环；
    优选地，A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-8元杂环基；所述3-8元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
    优选地，每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、CN、氧代(＝O)、-(CH 2) mNR 5aR 5b、-C(O)NR 6、-S(O) nR 7、-(CH 2) mOR 8、-NH(CH 2) pR 9、-C(O)R 10、未取代或任选被1个、2个或更多个R基团取代的下列基团：C 1-12烷基；m为0-5的正整数；n为0-2的正整数；p为0-5的正整数；
    优选地，每个R相同或不同，彼此独立地选自OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、OR 8、NR 5aR 5b、4-6元杂环基；
    优选地，R 2选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
    优选地，R 3选自H、卤素、羟基、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2、氘取代的下列基团：C 1-12烷基、C 1-12烷氧基；
    优选地，R 4a和R 4b相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的下列基团：C 1-12烷基、C 3-12环烷基、3-8元杂环基；
    优选地，Rx选自H、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、NH 2取代的下列基团：C 1-20烷基、C 1-12烷氧基；
    优选地，R 5a、R 5b、R 6、R 7相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、OH、CN、NH 2取代的基团：C 1-12烷基、C 3-12环烷基；
    优选地，R 8、R 9和R 10相同或不同，彼此独立地选自H、未取代或任选被1个、2个或更 多个OH、CN、卤素、NH 2、-S(O) 2R 7、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基取代的下列基团：C 1-12烷基、3-8元杂环基、C 3-12环烷基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
    T选自CR 3；
    优选地，E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环；
    优选地，A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的3-8元杂环基；所述3-8元杂环基至少含有一个N原子，其中的一个N原子与母核相连；
    优选地，每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、二(C 1-6烷基)氨基、二(C 1-6烷基)氨基-C 1-6烷基、C 1-6烷基氨基、C 1-6烷基氨基-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1- 6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；
    优选地，R 2选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基、氘代C 1-6烷氧基、卤代烷基；
    优选地，R 3选自C 1-6烷氧基、羟基、卤素、氘代C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷氧基；
    优选地，R 4a可以选自卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
    优选地，R 4b可以选自H、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、C 3-6环烷基；
    优选地，Rx选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，当X为N时，Y为C，Z为CH；当X为C时，Y为N，Z为N或CH；
    优选地，T选自CR 3；R 3选自甲氧基、羟基、卤素、氘代甲氧基、CHF 2O-；
    优选地，E选自NHR 4a或NR 4b，当E为NR 4b，其中N原子和R 2与它们所连接的原子一起形成哌啶环；
    优选地，A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
    Figure PCTCN2022125710-appb-100003
    优选地，每个R 1相同或不同，彼此独立地选自H、OH、F、氧代(＝O)、甲基、异丙基、甲氧基、乙酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基乙氧基、甲氧基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基、 二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、三氟甲基、CF 3CH 2-、CNCH 2-、
    Figure PCTCN2022125710-appb-100004
    Figure PCTCN2022125710-appb-100005
    优选地，R 2选自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基、二氟亚甲基；
    优选地，R 3可以选自甲氧基、三氘代甲氧基、二氟甲氧基；
    优选地，R 4a选自CF 3CH 2-、环丙基；
    优选地，R 4b选自H、CF 3CH 2-、CN-CH 2-；
    优选地，Rx可以选自H、F。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，A选自无取代或任选被1个、2个或更多个R 1所取代的氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、
    Figure PCTCN2022125710-appb-100006
    Figure PCTCN2022125710-appb-100007
    R 1可取代杂环NH上的H；每个R 1可以相同或不同，彼此独立地选自H、OH、卤素、氧代(＝O)、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基C(O)-、C 1-6烷氧基-C 1-6烷基C(O)-、OH取代的C 1-6烷基、OH取代的C 1-6烷氧基、N(C 1-6烷基) 2、(C 1- 6烷基) 2N-C 1-6烷基、NH(C 1-6烷基)、C 1-6烷基-NH-C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基；
    优选地，A选自：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100008
    Figure PCTCN2022125710-appb-100009
    Figure PCTCN2022125710-appb-100010
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式Ia或式Ib所示的结构：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100011
    其中X、Y、Z、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述定义；
    优选地，所述化合物具有式Ⅱa或式Ⅱb所示的结构：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100012
    其中X、Y、T、R x、R 4a、R 4b和A彼此独立地具有权利要求1-5任一项所述定义。
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100013
    Figure PCTCN2022125710-appb-100014
    Figure PCTCN2022125710-appb-100015
    Figure PCTCN2022125710-appb-100016
    Figure PCTCN2022125710-appb-100017
    优选地，所述化合物具有以下结构：
    Figure PCTCN2022125710-appb-100018
  8. 权利要求1-7任一项所述化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物a和化合物b发生偶联反应得到式Ⅰ所示化合物；
    Figure PCTCN2022125710-appb-100019
    其中，X、Y、Z、T、E、R x、R 2和A彼此独立地具有权利要求1-7任一项所述的定义；W选自Cl、Br或I；
    优选地，所述反应在催化剂和/或碱存在下进行；
    优选地，所述催化剂为钯催化剂，例如Pa(dppf)Cl 2、Pa 2(dba) 3、Pd(OAc) 2中的至少一种；
    优选地，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺和吡啶中的至少一种。
  9. 权利要求1-7任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途；所述药物优选为SIK抑制剂，更优选为SIK2抑制剂；
    优选地，所述药物为治疗和/或预防炎症性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换损伤的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换损伤的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病学疾病和/或异常血管生成相关疾病；还例如银屑病、炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)、原发性干燥综合征、强直性脊柱炎、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)；
    优选地，所述炎症性疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，所述炎症性疾病指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
  10. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-7任一项所述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。
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