ES2908283T3 - Nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde, X es N o CR4; uno de Y1, Y2 e Y3 es N y los otros dos son C; Z es - -NR5aR5b, - NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, o - Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente; R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C (=O)OH o -C(=O)- alcoxi C1-4; R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente; R3a y R3b se seleccionan independientemente de - halo, - alquilo C1-4, - alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, - -NR8aR8b, y - -OH; R4 es H o alquilo C1-4; R5a es H o alquilo C1-4; R5b se selecciona de - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, - cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente; R5c se selecciona de cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente; cada R6 se selecciona independientemente de - oxo, - halo, - -CN, - -OH, - -NR11aR1b, - fenilo, - cicloalquilo C3-7, - alquinilo C2-4, - -C(=O)-alcoxi C1-4, - alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo o fenilo, - alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4, y - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S; cada R7 se selecciona de - halo, - -CN, - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente o halo, o -CN, o -OH, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente, o -NR11cR11d, o -C(=O)R12, o o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, - alcoxi C1-4, - cicloalquilo C3-7, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN, - -NR13aR13b, y - -C(=O)NR13cR13d; cada R8a y R8b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un - OH o alcoxi C1-4; cada R9 se selecciona independientemente de - halo, - -CN, - -NR11eR11f, - -OH, - alcoxi C1-4, - -S(=O)2-alquilo C1-4, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente; cada R10 se selecciona independientemente de - halo, - alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, - -OH, - alcoxi C1-4, o - -NR11gR11h; cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g y R11h se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; cada R12 es - -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se selecciona independientemente de H y alquilo C1- 4, - -OH, - alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, - -O-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o - -O-(cicloalquilo C3-7 monocíclico); cada R13a, R13b, R13c y R13d se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; cada R15a y R15b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedades
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos, métodos para la producción de los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, usos y compuestos para uso en métodos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención. En particular, los compuestos de la invención pueden inhibir las Quinasas Inducibles por Sal (quinasas 'SIK').
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas pertenecen a una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales celulares. En particular, se demostró que son reguladores claves en las funciones celulares que incluyen, por ejemplo, la proliferación, el metabolismo y la apoptosis. En consecuencia, el control defectuoso de la fosforilación de proteínas que conduce a una señalización incontrolada se involucra en una serie de enfermedades, que incluyen, por ejemplo, la inflamación, las alergias, el cáncer, las enfermedades autoinmunitarias, los trastornos del SNC y la angiogénesis.
En individuos sanos, la inflamación es autolimitada y la resolución está controlada por la liberación de mediadores antiinflamatorios y citocinas, tal como la interleucina-10 (IL-10), producida por células llamadas "supresoras" o "reguladoras" que se producen como parte de un ciclo de retroalimentación negativa.
De hecho, en el proceso normal de inflamación en el cuerpo, una respuesta proinflamatoria inicial es seguida por una respuesta prorresolución que desactiva la inflamación después de que se ha resuelto el insulto, lo que conduce a la reducción de citocinas proinflamatorias tales como TNFa e IL-12, junto con niveles aumentados de citocinas antiinflamatorias tales como IL-10 y TGF-p, lo que da como resultado la generación de un entorno llamado tolerogénico.
Las proteínas quinasas activadas por monofosfato de adenosina (AMPK) pertenecen a la familia de las proteínas quinasas que comprende las quinasas inducibles por sal (SIK), una familia de serina/treonina quinasas ampliamente expresadas en el cuerpo e involucradas en particular en la homeostasis energética celular. Se identifican tres isoformas de SIK, denominadas SIK1 (también conocida como Quinasa Tipo SNFI (SNF1LK) o Quinasa Miocárdica tipo Snfl-Iike (MSK)), SIK2 (SNF1LK2 o KIAA0781) y SIK3 (KIAA0999) (Katoh y otros 2004).
Las SIK desempeñan una serie de funciones en diferentes tipos de células y se ha descubierto que fosforilan una serie de sustratos, entre los que se encuentran las proteínas coactivadoras transcripcionales que responden a CREB (CRTC), y también las proteínas histonas desacetilasas (HDAC), por lo que regulan así la transcripción de una serie de genes diferentes. Una de las funciones de la señalización de CRTC se relaciona con el control del fenotipo de los macrófagos, en particular, la polarización de los macrófagos a través de la fosforilación de CRTC3, medida por la disminución de la secreción de citoquinas proinflamatorias IL-12 y el aumento concomitante de la secreción de citoquinas prorresolución IL-10 (Clark y otros 2012; Ozanne y otros 2015).
Recientemente se demostró que SIK1 está involucrado en ratones en la sensibilidad del músculo esquelético en individuos obesos, y puede ser un objetivo interesante para prevenir la diabetes tipo II (Nixon y otros 2016) y la nefropatía diabética (Yu y otros 2013).
Recientemente se identificó que SIK2 y SIK3 desempeñan una función en la inflamación a través de la secreción de altos niveles de citocinas antiinflamatorias, en particular, interleucina-10 (IL-10) y niveles muy bajos de citocinas proinflamatorias tal como TNF-a (Darling y otros 2017).
Recientemente se describió una función para SIK2 en la diferenciación de células T auxiliares (Th)1 a través de la regulación de la señalización de IFNy e IL-12, lo que sugiere que SIK2 puede ser un objetivo interesante para las enfermedades inflamatorias (Yao y otros 2013).
Recientemente, también se demostró que, al igual que la PTH, los inhibidores de SIK de molécula pequeña provocan una disminución de la fosforilación y un aumento de la translocación nuclear de HDAC4/5 y c Rt C2. El tratamiento con el inhibidor de SIK de molécula pequeña YKL-05-099 aumentó la formación ósea y la masa ósea en ratones (Wein y otros 2016), lo que confirma la relevancia de la inhibición de SIK en el tratamiento de enfermedades de recambio óseo.
Además, se demostró que la inhibición de SIK2 después de la privación de oxígeno y glucosa mejora la supervivencia de las neuronas (Sasaki y otros 2011) o promueve la melanogénesis en células de melanoma (Kumagai y otros 2011). En este contexto, dado que se necesitan estrategias terapéuticas para modular la respuesta celular al estrés, como durante la isquemia y posreperfusión de tejido, en la fase crónica de remodelado cardíaco, en diabetes y condiciones neurodegenerativas, la rápida activación o degradación de las proteínas SIK, siguiendo múltiples tipos de estrés, los convierte en objetivos interesantes en enfermedades inflamatorias, cardíacas o metabólicas y trastornos neurodegenerativos. La inhibición de SIK también podría tener aplicación en cosmetología o enfermedades relacionadas con la pigmentación para inducir la melanogénesis.
La regulación de ALK5 por SIK1 (Yu y otros 2013) y la identificación del gen SIK2 como un locus de riesgo para la colangitis esclerosante primaria (Liu y otros 2013) sugiere una función de las proteínas SIK en las enfermedades fibróticas.
Además de la función central en la homeostasis de la energía celular, las proteínas SIK también están involucradas en la regulación del ciclo celular. La expresión más alta de SIK2 se correlacionó significativamente con una supervivencia deficiente en pacientes con cánceres de ovario serosos de alto grado (Ashour Ahmed y otros 2010), además, la expresión de SIK3 fue elevada en los cánceres de ovario, particularmente en el subtipo seroso y en etapas tardías (Charoenfuprasert y otros 2011). Por lo tanto, la inhibición de SIK puede ser útil en el tratamiento del cáncer.
A pesar de los grandes avances de las últimas dos décadas en los tratamientos de pacientes afectados por trastornos autoinmunitarios, basados en anticuerpos dirigidos contra citoquinas proinflamatorias tales como los anti-TNFa, una proporción significativa de pacientes no responde a estas terapias o experimenta eventos adversos serios tal como infecciones oportunistas. Por lo tanto, aún existe una gran necesidad médica no satisfecha para el tratamiento de estas enfermedades, y se requieren nuevos agentes para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Descripción de las figuras
La Figura 1 se refiere al Ejemplo 4.2 y muestra la evolución de la puntuación clínica en el modelo de ratón CIA para el vehículo (rombos rellenos), Enbrel (cuadrados rellenos), Cpd 53 dosificado a 2 mg/kg dos veces al día (triángulos rellenos), Cpd 53 dosificado a 5 mg/kg dos veces al día (cruces) y Cpd 53 dosificado a 30 mg/kg dos veces al día (asteriscos) [eje x: día del protocolo, eje y: puntuación clínica].
Resumen de la invención
La presente invención se basa en la identificación de compuestos novedosos y su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal. En particular, los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de SIK, y más particularmente inhibidores de SIK1, SIK2 y/o SIK3. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico). La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro de recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, los compuestos de la invención se proporcionan con una Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
en donde,
X es N o CR4;
uno de Yi, Y2 e Y3 es N y los otros dos son C;
Z es
- -NR5aR5b,
- -NR5c -, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que, además, comprende cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, o
- Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente;
R1 es H, halo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C (=O)OH o -C (=O)-alcoxi C1-4;
R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente;
R3a y R3b se seleccionan independientemente de
- halo,
- alquilo C1-4,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente,
- -NR8aR8b, y
- -OH;
R4 es H o alquilo C1-4;
R5a es H o alquilo C1-4;
R5b se selecciona de
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente,
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y
- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
R5c se selecciona de cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de
- oxo,
- halo,
- -CN,
- -OH,
- -NR11aR11b,
- fenilo,
- cicloalquilo C3-7,
- alquinilo C2-4,
— C(=O)-alcoxi C1.4,
- alcoxi C1.4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o fenilo,
- alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4, y
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S;
cada R7 se selecciona de
- halo,
- -CN,
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente
o halo,
o -CN,
o -OH,
o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente,
o -NR11cR11d,
o -C(=O)R12, o
o Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
- alcoxi C1-4,
- cicloalquilo C3-7,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN,
- -NR13aR13b, y
- -C(=O)NR13cR13d;
cada R8a y R8b se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4;
cada R9 se selecciona independientemente de
- halo,
- -CN,
- -NR11eR11f,
- -OH,
- alcoxi C1-4,
- -S(=O)2-alquilo C1-4,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
cada R10 se selecciona independientemente de
- halo,
- alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente,
- -OH,
- alcoxi C1-4, y
- -NR11gR11h;
cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g y R11h se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; cada R12 es
- -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4, - -OH,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
- -0-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o
- -O-(cicloalquilo C3-7 monocíclico);
cada R13a, R13b, R13c y R13d se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada R15a y R15b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4.
En un aspecto particular, los compuestos de la invención se proporcionan para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6 , IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal.
Además, también se demostró inesperadamente que los compuestos de la invención muestran potencia contra la familia de quinasas SIK, lo que puede resultar en una terapia tolerogénica (es decir, reducción de citoquinas proinflamatorias tales como TNFa e IL-12, junto con niveles aumentados de citocinas antiinflamatorias tales como IL-10 y TGF-P).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En un aspecto particular, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente ingredientes terapéuticamente activos adicionales adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a angiogénesis anormal.
Además, los compuestos de la invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, son farmacéuticamente aceptables tal como se preparan y utilizan.
En un aspecto adicional de la invención, esta invención proporciona un método para tratar a un mamífero, en particular humanos, aquejados de una afección seleccionada de las enumeradas en la presente descripción, y particularmente en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal, cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o compuestos de la invención como se describe en la presente descripción.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico adecuado para su uso en medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica es para uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal.
En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con rutas y protocolos sintéticos representativos descritos más adelante en la presente descripción.
Otros objetos y ventajas resultarán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la siguiente descripción detallada.
Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden metabolizar para producir metabolitos biológicamente activos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Se pretende que los siguientes términos tengan el significado que se presenta a continuación y sean útiles para comprender la descripción y el alcance previsto en la presente invención.
Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos de uso de tales compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que cuando se describen en la presente descripción cualquiera de los restos definidos a continuación puede estar sustituido con una diversidad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir tales restos sustituidos dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se definirá como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se utilizan en la presente descripción.
Los artículos "un" y "una" pueden utilizarse en la presente descripción para hacer referencia a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.
"Alquilo" significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo particulares son metilo (-CH3), etilo (-CH2-CH3), n-propilo (-CH2-CH2-CH3), isopropilo (-Ch (CH3)2), n-butilo (-CH2-CH2-CH2-CH3), tere-butilo (-CH2-C(CH3)3), sec-butilo (-CH2-CH(CH3)2), n-pentilo (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), n-hexilo (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3) y 1,2-dimetilbutilo (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Los grupos alquilo particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos monovalentes olefínicos (insaturados) con el número de átomos de carbono especificado. Un alquenilo particular tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tienen al menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-Ch=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2) y similares.
"Alquileno" se refiere a grupos radicales alqueno divalentes que tienen el número de átomos de carbono especificado, en particular que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) o -CH(CH3)- y similares.
"Alquinileno" se refiere a grupos radicales alquino divalentes que tienen el número de átomos de carbono y el número de enlaces triples especificados, en particular de 2 a 6 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como -C=C-, -CH2-CEC- y -C(CH3)H-CECH-.
"Alcoxi" se refiere al grupo O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene el número de átomos de carbono especificado. En particular, el término se refiere al grupo -O-alquilo C1-6. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tere-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Arilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. En particular, arilo se refiere a una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico fusionado, con el número de átomos del anillo especificado. Específicamente, el término incluye grupos que incluyen de 6 a 10 miembros del anillo. Los grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo.
"Cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarbilo no aromático, monocíclico, policíclico fusionado, policíclico puenteado o espirocíclico, con el número de átomos del anillo especificado. Un cicloalquilo puede tener de 3 a 12 átomos de carbono, en particular de 3 a 10, y más particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e yodo (I). Los grupos halo particulares son o flúor o cloro.
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se reemplazan por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, heterocicloalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo y similares que tienen de 1 a 4, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos, más típicamente 1 o 2 heteroátomos, por ejemplo un solo heteroátomo.
"Heteroarilo" significa una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico fusionado, que incluye uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N y S y el número de átomos del anillo especificado. En particular, la estructura de anillo aromático puede tener de 5 a 9 miembros del anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica fusionada formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluido cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor de cinco.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de seis miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado a otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazolilo e imidazoimidazolilo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, purinilo (por ejemplo adenina, guanina), indazolilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los grupos heteroarilo particulares son los derivados de tiofenilo, pirrolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, oxazolilo y pirazinilo.
Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
Figure imgf000008_0001
en donde cada Y se selecciona de >C=O, NH, O y S.
"Heterocicloalquilo" significa una estructura de anillo no aromática completamente saturada, monocíclica, policíclica fusionada, espirocíclica o policíclica puenteada, que incluye uno o más heteroátomos que se seleccionan independientemente de O, N y S y el número de átomos del anillo especificado. La estructura de anillo heterocicloalquilo puede tener de 4 a 12 miembros del anillo, en particular de 4 a 10 miembros del anillo y más particularmente de 4 a 7 miembros del anillo. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos que se seleccionan típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heterocicloalquilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo (por ejemplo 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo 1-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilo y 3-tetrahidrofuranilo), tetrahidrotiofenilo (por ejemplo 1-tetrahidrotiofenilo, 2-tetrahidrotiofenilo y 3-tetrahidrotiofenilo), piperidinilo (por ejemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo 4-tetrahidropiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo 4-tetrahidrotiopiranilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo.
Como se usa en la presente descripción, el término "heterocicloalquenilo" significa un "heterocicloalquilo", que comprende al menos un doble enlace. Los ejemplos particulares de grupos heterocicloalquenilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
en donde cada W se selecciona de CH2, NH, O y S; cada Y se selecciona
Figure imgf000009_0003
selecciona de N o CH.
Los ejemplos particulares de anillos monocíclicos se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0004
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, -NH-, -O- y -S-.
Los ejemplos particulares de anillos bicíclicos fusionados se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0005
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, -NH-, -O- y -S-.
Los ejemplos particulares de anillos bicíclicos puenteados se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000009_0006
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, -NH-, -O- y -S-.
Los ejemplos particulares de anillos espirocíclicos se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
Figure imgf000010_0001
en donde cada Y se selecciona de -CH2-, -NH-, -O- and -S-.
"Hidroxilo" se refiere al radical -OH.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferentes sustituyentes.
"Sulfo" o "ácido sulfónico" se refiere a un radical tal como -SO3H.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en la presente descripción, el término "sustituido con uno o más" se refiere a de uno a cuatro sustituyentes. En una modalidad se refiere a de uno a tres sustituyentes. En modalidades adicionales se refiere a de uno o dos sustituyentes. En otra modalidad más se refiere a un sustituyente.
"Tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo donde el grupo alquilo tiene el número de átomos de carbono especificado. En particular, el término se refiere al grupo -S-alquilo C1-6. Los grupos tioalcoxi particulares son tiometoxi, tioetoxi, ntiopropoxi, isotiopropoxi, n-tiobutoxi, ferc-tiobutoxi, sec-tiobutoxi, n-tiopentoxi, n-tiohexoxi y 1,2-dimetiltiobutoxi. Los grupos tioalcoxi particulares son tioalcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
Un experto en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable y químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente viable y estable.
"Farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países que no sean los Estados Unidos, o que estén enumerados en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente, en humanos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. En particular, tales sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, W-metilglucamina y similares. Las sales incluyen además, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Tales cationes se ejemplifican por los cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
"Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invención.
"Profármacos" se refiere a compuestos, incluidos los derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, ésteres de A/-alquilmorfolina y similares.
"Solvato" se refiere a las formas del compuesto que se asocian con un solvente, normalmente por una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los solventes convencionales incluyen agua, EtOH, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
"Sujeto" incluye a los humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se utilizan indistintamente en la presente descripción.
"Cantidad eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad eficaz" puede variar en dependencia del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar.
"Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle) en un sujeto que puede estar expuesto al agente que causa la enfermedad o predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la enfermedad.
El término "profilaxis" está relacionado con "prevención" y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, más que tratar o curar una enfermedad. Los ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; y la administración de un agente contra la malaria tal como la cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde la malaria es endémica o el riesgo de contraer la malaria es alto.
"Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, extensión o gravedad de al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En aún otra modalidad más, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico) o ambos. En una modalidad adicional, "tratar" o "tratamiento" se relaciona a retardar la progresión de la enfermedad.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) inflamatoria(s)" se refiere al grupo de afecciones que incluyen la artritis reumatoide, la osteoartritis, la artritis idiopática juvenil, la psoriasis, la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante, la enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo, asma, rinitis), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), los estados patológicos impulsados por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones después de una cirugía de bypass o estados crónicos de endotoxinas que contribuyen a, por ejemplo, insuficiencia cardíaca crónica) y las enfermedades relacionadas que implican al cartílago, tal como la de las articulaciones. Particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias (por ejemplo, asma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino. Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) autoinflamatoria(s)" se refiere al grupo de enfermedades que incluyen los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y el Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), el Behcets, la Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o la enfermedad de Still.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) autoinmunitaria(s)" se refiere al grupo de enfermedades que incluyen la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, incluyendo afecciones tales como la COPD, el asma (por ejemplo, el asma intrínseca, el asma extrínseca, el asma por polvo y el asma infantil) particularmente el asma crónica o inveterada (por ejemplo el asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias), la bronquitis, incluyendo el asma bronquial, el lupus eritematoso sistémico (SLE), el lupus eritematoso cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, las enfermedades hepáticas autoinmunitarias (por ejemplo, la hepatitis autoinmunitaria, la colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria), el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad del ojo seco, la diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas, el eczema atópico (dermatitis atópica), la tiroiditis (tiroiditis autoinmunitaria y de Hashimoto), la dermatitis por contacto y otras dermatitis eczematosas, la enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), la aterosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica. Particularmente el término se refiere a la COPD, el asma, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo I y la enfermedad inflamatoria del intestino.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) proliferativa(s)" se refiere a afecciones tales como el cáncer (por ejemplo, el leiomiosarcoma uterino o el cáncer de próstata), los trastornos mieloproliferativos (por ejemplo, la policitemia vera, la trombocitosis esencial y la mielofibrosis), la leucemia (por ejemplo, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfoblástica aguda y crónica), el mieloma múltiple, la psoriasis, la reestenosis, la esclerodermia o la fibrosis. En particular, el término se refiere al cáncer, la leucemia, el mieloma múltiple y la psoriasis.
Como se usa en la presente descripción, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento de células maligno o benigno en la piel o en los órganos del cuerpo, por ejemplo, pero sin limitación, la mama, la próstata, el pulmón, el riñón, el páncreas, el estómago o el intestino. Un cáncer tiende a infiltrarse en el tejido adyacente y diseminarse (hacer metástasis) a órganos distantes, por ejemplo, a los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. Como se usa en la presente descripción, el término cáncer incluye tanto tipos de células tumorales metastásicas (tales como, pero sin limitarse a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma) como tipos de carcinoma tisular (tales como, pero sin limitarse a, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer primario de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata y leiomiosarcoma uterino). En particular, el término "cáncer" se refiere a la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mieloide aguda, el carcinoma adrenocortical, el cáncer anal, el cáncer de apéndice, los astrocitomas, el tumor teratoideo/rabdoideo atípico, el carcinoma de células basales, el cáncer de las vías biliares, el cáncer de vejiga, el cáncer de huesos (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), el glioma del tronco encefálico, los tumores cerebrales, los tumores cerebrales y de la médula espinal, el cáncer de mama, los tumores bronquiales, el linfoma de Burkitt, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mielógena crónica, el cáncer de colon, el cáncer colorrectal, el craneofaringioma, el linfoma de células T cutáneas, los tumores embrionarios, el cáncer de endometrio, el ependimoblastoma, el ependimoma, el cáncer de esófago, la familia de tumores del sarcoma de Ewing, el cáncer de ojo, el retinoblastoma, el cáncer de vesícula biliar, el cáncer gástrico (de estómago), el tumor carcinoide gastrointestinal, el tumor de estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células del estroma gastrointestinal, el tumor de células germinales, el glioma, la leucemia de células pilosas, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer hepatocelular (hígado), el linfoma de Hodgkin, el cáncer de hipofaringe, el melanoma intraocular, los tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), el sarcoma de Kaposi, el cáncer de riñón, la histiocitosis de células de Langerhans, el cáncer de laringe, la leucemia, la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mielógena crónica, la leucemia de células pilosas, el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el linfoma de Burkitt, el linfoma cutáneo de células T, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, el linfoma, la macroglobulinemia de Waldenstrom, el meduloblastoma, el meduloepitelioma, el melanoma, el mesotelioma, el cáncer de boca, la leucemia mielógena crónica, la leucemia mieloide, el mieloma múltiple, el cáncer de asofaringe, el neuroblastoma, el linfoma no- Hodgkin, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer oral, el cáncer de orofaringe, el osteosarcoma, el histiocitoma fibroso maligno de hueso, el cáncer de ovario, el cáncer epitelial de ovario, el tumor de células germinales de ovario, el tumor de ovario de bajo potencial maligno, el cáncer de páncreas, la papilomatosis, el cáncer de paratiroides, el cáncer de pene, el cáncer de faringe, los tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia, el pineoblastoma y los tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, el tumor hipofisario, la neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, el blastoma pleuropulmonar, el linfoma primario del sistema nervioso central, el cáncer de próstata, el cáncer de recto, el cáncer de células renales (riñón), el retinoblastoma, el rabdomiosarcoma, el cáncer de glándulas salivales, el sarcoma, los tumores de la familia del sarcoma de Ewing, el sarcoma, kaposi, el síndrome de Sezary, el cáncer de piel, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de intestino delgado, el sarcoma de tejido blando, el carcinoma de células escamosas, el cáncer de estómago (gástrico), los tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, el linfoma de células T, el cáncer testicular, el cáncer de garganta, timoma y el carcinoma del timo, el cáncer de tiroides, el cáncer de uretra, el cáncer de útero, el sarcoma de útero, el cáncer de vagina, el cáncer de vulva, la macroglobulinemia de Waldenstrom y el tumor de Wilms
Como se usa en la presente descripción, el término "leucemia" se refiere a enfermedades neoplásicas de la sangre y de los órganos formadores de sangre. Tales enfermedades pueden causar disfunción de la médula ósea y del sistema inmunológico, lo que hace que el huésped sea muy susceptible a la infección y la hemorragia. En particular, el término leucemia se refiere a la leucemia mieloide aguda (AML), la leucemia linfoblástica aguda (ALL) y la leucemia linfoblástica crónica (CLL).
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) fibrótica(s)" se refiere a enfermedades caracterizadas por una cicatrización excesiva debido a la excesiva producción, depósito y contracción de la matriz extracelular, y que se asocian con la acumulación anormal de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o aumento del reclutamiento de fibroblastos e incluyen, pero no se limitan a, las fibrosis de órganos o tejidos individuales, tales como, el corazón, el riñón, el hígado, las articulaciones, el pulmón, el tejido pleural, el tejido peritoneal, la piel, la córnea, la retina, el aparato digestivo y musculoesquelético. En particular, el término enfermedades fibróticas se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF); la fibrosis quística, otras enfermedades pulmonares difusas del parénquima de diferentes etiologías, incluida la fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, la fibrosis inducida por el trabajo y/o el medio ambiente, las enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), la enfermedad vascular del colágeno, la proteinosis alveolar, la granulomatosis de células de Langerhans, la linfangioleiomiomatosis, las enfermedades hereditarias (el síndrome de Hermansky-Pudlak, la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis, las enfermedades metabólicas de almacenamiento, las enfermedad pulmonar intersticial familiar); la fibrosis inducida por radiación; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica; la esclerodermia; la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; el asma crónica; la silicosis; la fibrosis pulmonar inducida por amianto; el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS); la fibrosis renal; la fibrosis tubulointersticio; la nefritis glomerular; la nefropatía diabética, la esclerosis glomerular segmentaria focal; la nefropatía por IgA; la hipertensión; el síndrome de Alport; la fibrosis intestinal; la fibrosis hepática; la cirrosis; la fibrosis hepática inducida por alcohol; la fibrosis hepática inducida por tóxicos/fármacos; la hemocromatosis; la esteatohepatitis no alcohólica (NASH); la lesión del conducto biliar; la cirrosis biliar primaria; la fibrosis hepática inducida por infección; la fibrosis hepática inducida por virus; la hepatitis autoinmunitaria; la cicatrización de la córnea; la cicatrización hipertrófica; la enfermedad de Dupuytren, los queloides, la fibrosis cutánea; la esclerodermia cutánea; la esclerosis sistémica, la lesión/fibrosis de la médula espinal; la mielofibrosis; la distrofia muscular de Duchenne (DMD) asociada a fibrosis musculoesquelética, la reestenosis vascular; la aterosclerosis; la arteriosclerosis; la granulomatosis de Wegener; la Enfermedad de Peyronie o linfocítica crónica. Más particularmente, el término "enfermedades fibróticas" se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Dupuytren, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esclerosis sistémica, la fibrosis renal y la fibrosis cutánea.
Como se usa en la presente descripción, el término rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinados corazón-pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades de injerto contra huésped.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago" incluye afecciones tales como la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa, la artritis séptica o infecciosa, la artritis reactiva, la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, el síndrome de Tietze o condritis costal, la fibromialgia, la osteocondritis, la artritis neurogénica o neuropática, la artropatía, las formas endémicas de artritis como la osteoartritis deformante endémica, la enfermedad de Mseleni y la enfermedad de Handigodu; la degeneración resultante de fibromialgia, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante.
Como se usa en la presente descripción, el término "malformación(es) congénita(s) del cartílago" incluye afecciones tales como la condrólisis hereditaria, la condrodisplasias y la pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria y los trastornos relacionados.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedades que implican deterioro del recambio óseo" incluye afecciones tales como la osteoporosis (incluida la osteoporosis posmenopáusica, la osteoporosis masculina, la osteoporosis inducida por glucocorticosteroides y la osteoporosis juvenil), la osteoporosis causada por trastornos neoplásicos de la médula ósea, la osteopenia, la deficiencia hormonal (deficiencia de vitamina D, el hipogonadismo masculino y femenino), el exceso de hormona (hiperprolactinemia, exceso de glucocorticoides, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo), la enfermedad de Paget, la osteoartritis, la enfermedad ósea renal, la osteogénesis imperfecta, la hipofosfatasia.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de IL-6" incluye afecciones tales como la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi y/o la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) asociada(s) con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23 incluye afecciones tales como el lupus eritematoso sistémico y cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, el síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerosa y/o la enfermedad de Crohn.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad respiratoria" se refiere a enfermedades que afectan a los órganos involucrados en la respiración, tales como la nariz, la garganta, la laringe, las trompas de Eustaquio, la tráquea, los bronquios, los pulmones, los músculos relacionados (por ejemplo, diafragma e intercostales) y nervios En particular, los ejemplos de enfermedades respiratorias incluyen el asma, el síndrome de dificultad respiratoria del adulto y el asma alérgica (extrínseca), el asma no alérgica (intrínseca), el asma grave aguda, el asma crónica, el asma clínica, el asma nocturna, el asma inducida por alérgenos, el asma sensible a la aspirina, el asma inducida por el ejercicio, la hiperventilación isocápnica, el asma de inicio en niños, el asma de inicio en adultos, la variante de asma con tos, el asma ocupacional, el asma resistente a esteroides, el asma estacional, la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluida la bronquitis crónica o el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias, la fibrosis quística e hipoxia.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) endocrina(s) y/o metabólica(s)" se refiere al grupo de afecciones que implican la producción excesiva o insuficiente del cuerpo de ciertas hormonas, mientras que los trastornos metabólicos afectan la capacidad del cuerpo para procesar ciertos nutrientes y vitaminas. Los trastornos endocrinos incluyen el hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, las enfermedades de las glándulas paratiroides, la diabetes mellitus, las enfermedades de las glándulas suprarrenales (incluido el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison) y la disfunción ovárica (incluido el síndrome de ovario poliquístico), entre otros. Algunos ejemplos de trastornos metabólicos incluyen la fibrosis quística, la fenilcetonuria (PKU), la diabetes, la hiperlipidemia, la gota y el raquitismo. Un ejemplo particular de trastornos metabólicos es la obesidad y/o la diabetes tipo II.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a enfermedades que afectan al corazón o a los vasos sanguíneos o a ambos. En particular, la enfermedad cardiovascular incluye la arritmia (auricular o ventricular o ambas); la aterosclerosis y sus secuelas; la angina; las alteraciones del ritmo cardíaco; la isquemia del miocardio; el infarto del miocardio; el aneurisma cardíaco o vascular; la vasculitis, el accidente cerebrovascular; la arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; la lesión por reperfusión tras una isquemia cerebral, cardíaca, renal o de otro órgano o tejido; la conmoción endotóxica, quirúrgica o traumática; la hipertensión, la enfermedad cardíaca valvular, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial anormal; la conmoción; la vasoconstricción (incluida la asociada con migrañas); la anomalía vascular, la inflamación, la insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, la enfermedad cardiovascular se refiere a la aterosclerosis.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad(es) dermatológica(s)" se refiere a un trastorno de la piel. En particular, los trastornos dermatológicos incluyen trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel tales como la dermatitis atópica, los trastornos bulosos, las colagenosis, la psoriasis, las lesiones psoriásicas, la dermatitis, la dermatitis por contacto, el eczema, el vitíligo, el prurito, la urticaria, la rosácea, la esclerodermia, la curación de heridas, la cicatrización, la cicatrización hipertrófica, los queloides, la enfermedad de Kawasaki, la rosácea, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedad asociada a la angiogénesis anormal" se refiere a enfermedades causadas por la desregulación de los procesos que median la angiogénesis. En particular, la enfermedad asociada con angiogénesis anormal se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión, el crecimiento tumoral, la inflamación, la artritis reumatoide, la degeneración macular húmeda, la neovascularización coroidea, la neovascularización de la retina y la retinopatía diabética.
"Compuesto(s) de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de Fórmula(e) como se describe en la presente descripción, expresión que incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo hidratos y los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables donde el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a intermediarios, ya sea que se reivindiquen o no, pretende abarcar sus sales y solvatos, donde el contexto lo permita.
Cuando en la presente descripción se hace referencia a intervalos, por ejemplo, pero sin limitación, alquilo C1-8, la cita de un intervalo debe considerarse una representación de cada miembro de dicho intervalo.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas de ácido como de derivado de ácido, pero en la forma sensible a los ácidos a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad de los tejidos o liberación retardada en el organismo mamífero (Bundgaard, 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido original con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido original con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos de esta invención son profármacos particularmente útiles. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo doble éster tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Particularmente tales profármacos son los ésteres de alquilo Ci -8, alquenilo C2-8, arilo C6-10 opcionalmente sustituido y (arilo C6-io)-(alquilo C1-4) de los compuestos de la invención.
La presente descripción incluye todas las formas isotópicas de los compuestos de la invención proporcionados en la presente descripción, ya sea en una forma (i) en donde todos los átomos de un número atómico dado tienen un número de masa (o mezcla de números de masa) que predomina en la naturaleza (referido en la presente descripción como la "forma isotópica natural") o (ii) en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero un número de masa diferente del número de masa de átomos que predomina en la naturaleza (referido en la presente descripción como una "forma isotópica variante no natural"). Se entiende que un átomo puede existir naturalmente como una mezcla de números de masa. El término "forma isotópica variante no natural" también incluye las realizaciones en las que la proporción de un átomo de un número atómico dado que tiene un número de masa que se encuentra menos comúnmente en la naturaleza (referido en la presente descripción como un "isótopo no común") se ha aumentado en relación con el que se produce naturalmente, por ejemplo, al nivel de >20 %, >50 %, >75 %, >90 %, >95 % o > 99 % por número de los átomos de ese número atómico (la última modalidad referida como una "forma variante isotópicamente enriquecida"). El término "forma isotópica variante no natural" también incluye modalidades en las que la proporción de un isótopo poco común se ha reducido en relación con el que se produce de forma natural. Las formas isotópicas pueden incluir formas radiactivas (es decir, que incorporan radioisótopos) y formas no radiactivas. Las formas radiactivas serán típicamente formas variantes enriquecidas isotópicamente.
Una forma isotópica variante no natural de un compuesto puede así contener uno o más isótopos artificiales o poco comunes, tales como deuterio (2H o D), carbono-11 (11c ), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-15 (15O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18o ), fósforo-32 (32P), azufre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), flúor-18 (18F) yodo-123 (123I), yodo-125 (125I) en uno o más átomos o puede contener una proporción aumentada de dichos isótopos en comparación con la proporción que predomina en la naturaleza en uno o más átomos.
Las formas isotópicas variantes no naturales que comprenden radioisótopos pueden utilizarse, por ejemplo, para estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. Las formas isotópicas variantes no naturales que incorporan deuterio, es decir, 2H o D pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden ser preferidas en algunas circunstancias. Además, pueden prepararse formas isotópicas variantes no naturales que incorporen isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 150 y 13N, y serían útiles en estudios de Topografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.
También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'isómeros'. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'estereoisómeros'.
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatoria o levorrotatoria (es decir, como isómeros (+) o (-)- respectivamente). Un compuesto quiral puede existir o como enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los 'tautómeros' se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de un compuesto particular y que varían en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y electrones. Por lo tanto, dos estructuras pueden estar en equilibrio mediante el movimiento de electrones n y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo es las formas aci- y nitro- del fenilnitrometano, que igualmente se forman mediante el tratamiento con ácido o base.
Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la consecución de la reactividad química y la actividad biológica óptimas de un compuesto de interés.
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, tales compuestos se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S)- individuales o como mezclas de los mismos.
A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto concreto en la especificación y las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o no, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden metabolizar para producir metabolitos biológicamente activos.
La invención
La presente invención se basa en la identificación de compuestos novedosos y su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal. En particular, los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de SIK, y más particularmente inhibidores de SIK1, SIK2 y/o SIK3.
La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro de recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, los compuestos de la invención se proporcionan con la Fórmula I:
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en donde,
X es N o CR4;
uno de Yi, Y2 e Y3 es N y los otros dos son C;
Z es
- -NR5aR5b,
- -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que, además, comprende cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, o
- Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente;
R1 es H, halo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C(=O)OH, o -C(=O)-alcoxi C1-4;
R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente;
R3a y R3b se seleccionan independientemente de
- halo,
- alquilo C1-4,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente,
- -NR8aR8b, y
- -OH;
R4 es H o alquilo C1-4;
R5a es H o alquilo C1-4;
R5b se selecciona de
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, - cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, - Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
R5c se selecciona de cicloalquilo C3.7 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de
- oxo,
- halo,
- -CN,
- -OH,
- -NR11aR11b,
- fenilo,
- cicloalquilo C3-7,
- alquinilo C2-4,
- -C(=O)-alcoxi C1-4,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo o fenilo,
- alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4, y
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S;
cada R7 se selecciona de
- halo,
- -CN,
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente
o halo,
o -CN,
o -OH,
o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente,
o -NR11cR11d,
o -C(=O)R12, o
o Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
- alcoxi C1-4,
- cicloalquilo C3-7,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N O, y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN,
- -NR13aR13b, y
- -C(=O)N13cR13d;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4;
cada R9 se selecciona independientemente de
- halo,
- -CN,
- -NR11eR11f,
- -OH,
- alcoxi C1-4,
- -S(=O)2-alquilo C1-4,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
cada R10 se selecciona independientemente de
- halo,
- alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente,
- -OH,
- alcoxi C i-4, y
- -NR11gR11h;
cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g y R11h se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4; cada R12 es
- -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4, - -OH,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
- -0-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o
- -O-(cicloalquilo C3-7 monocíclico);
cada R13a, R13b, R13c y R13d se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4;
cada R15a y R15b se selecciona independientemente de H y alquilo C1-4.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde X es CR4 y R4 es H.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde X es CR4 y R4 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R4 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH)2. En una modalidad más particular, R4 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe o IIf:
Figure imgf000018_0001
en donde R1, R2, R3a, R3by Z son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es H.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es halo. En una modalidad particular, R1 es F, Cl o Br.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R1 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R1 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R1 es O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R1 es -O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es alcoxi C1-4 sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C(=O)OH o -C(=O)-alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R1 es -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C(=O)OH o -C (=O)-alcoxi C1-4. En otra modalidad particular, R1 es alcoxi C1-4 sustituido con -O-CH3 u -0-c H2c H3, fenilo, -CN, -C(=O)OH o -C(=O)-O-CH2CH3. En una modalidad más particular, R1 es -O-CH2CH2-O-CH3, benciloxi, -O-CH(CN)CH3, -O-CH2-C(=O)OH, -O-CH(CH3)-C(=O)OH, -O-CH2-C(=O)-O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2 CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIf, en donde R1 es alcoxi C1-4 sustituido con alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R1 es -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, sustituido con alcoxi C1-4. En otra modalidad particular, R1 es alcoxi C1-4 sustituido con -O-CH3 u -O-CH2CH3. En una modalidad más particular, R1 es -O-CH2CH2-O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe o IIIf:
Figure imgf000019_0001
en donde R2, R3a, R3b y Z son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf, en donde Z es -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que además comprende cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S y R5c es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, Z es -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman una 3,4-dihidro-2H-1,3-oxazina fusionada, 1,2 ,3,4-tetrahidropirimidina, 3-pirrolina, 1,2 ,3,6-tetrahidropiridina o 3,4-dihidro-2H-1,3-tiazina. En una modalidad más particular, Z es -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman una 3,4-dihidro-2H-1,3-oxazina fusionada, 3-pirrolina o 1,2 ,3,6-tetrahidropiridina.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula IVa, IVb, IVc o IVd:
Figure imgf000020_0001
en donde R2, R3a y R5c son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R5c es cicloalquilo C3-7. En una modalidad particular, R5c es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una modalidad más particular, R5c es ciclopropilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VId, en donde R5c es alquilo C1-6. En una modalidad particular, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(Ch 3)3. En una modalidad más particular, R5c es -CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VId, en donde R5 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5c es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres halo que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R5c es alquilo C1-6 sustituido con uno o más F o Cl que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5c es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres F o Cl que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad más particular, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más F o Cl, que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular adicional, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F o Cl que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular adicional, R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más F. En aún otra modalidad más particular adicional, R5c es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres F que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5c es -CH2CH3 sustituido con uno, dos o tres F.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En una modalidad más particular, R2 es pirazolilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo es sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno, dos o tres grupos R7 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un grupo R7. En una modalidad más particular, R2 es pirazolilo sustituido con un grupo R7.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo de 5-6 miembros monocíclico que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente y R7 es halo o -CN. En una modalidad particular, R7 es F, Cl, Br o -CN. En una modalidad más particular, R7 es F o -CN.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo es sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente y R7 es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R7 es -O-CH3, -O-CH2CH3 o -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R7 es -O-CH3 o -O-CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo es sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente, R7 es -NR13aR13b y cada R13a y R13b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R13a y R13b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R13a y R13b es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R13a y R13b son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular adicional, cada R13a y R13b se selecciona independientemente de H, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, uno de R13a y R13b es H, y el otro es -CH3,-CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R7 es -NH2 o -N(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IVd, en donde R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo es sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente, R7 es -C(=O)NR13cR13d y cada R13c y R13d es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R13c y R13d son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R13c y R13d es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R13c y R13d son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R13c y R13d es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, cada R13c y R13d se selecciona independientemente de H, -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R13c y R13d son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula Va, Vb, Vc, Vd, Ve o Vf:
Figure imgf000021_0001
en donde R3a, R3b, R7 y Z son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6. En una modalidad particular, R7 es CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3 o -CH2CH2CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad más particular, R7 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R7 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad más particular, R7 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En un modalidad particular, R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3 o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad particular, R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En aún otra modalidad particular, R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, -C (=O)R12, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3 o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo que se seleccionan independientemente, -CN, -OH, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente, -NR11cR11d, -C(=O)R12 o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad más particular, R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -CN -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad más particular, R7 es alquilo C1-6 sustituido con un azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular adicional, R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2 o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular adicional, R7 es -CH3 o -CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2 o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, -CN, -OH, -O-CH3 o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un tetrahidrofuranilo o morfolinilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R7 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad particular, R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR111cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En aun otra modalidad particular, R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d, -C(=O) R12, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R7 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad más particular, R7 es alquilo C1.4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad más particular, R7 es alquilo C1-4 sustituido con un azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular adicional, R7 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -O-CHF2, -O-CF3, -O-CH2CHF2, -NR11cR11d o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R7 es -CH3, -CH2CH3 o -CH2CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, -CN, -OH, -O-CH3 o -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un tetrahidrofuranilo o morfolinilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -NR11cR11d que se seleccionan independientemente y R11c y R11d son ambos H. En otra modalidad, uno de R11c y R11d es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún una modalidad más, R11c y R11d son ambos alquilo C1-4. En una modalidad particular, uno de R11c y R11d es H, y el otro es --CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R11c y R11d son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más -NR11cR11d que se seleccionan independientemente y R11c y R11d son ambos H. En otra modalidad, uno de R11c y R11d es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad, R11c y R11d son ambos alquilo C1-4. En una modalidad particular, uno de R11c y R11d es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R11c y R11d son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, R12 es -NR14aR14b, y cada R14a y R14b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R14a y R14b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R14a y R14b es H y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R14a y R14b son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R14a y R14b es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R14a y R14b son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, R12 es NR14aR14b y cada R14a y R14b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R14a y R14b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R14a y R14b es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R14a y R14b son ambos alquilo C1.4. En una modalidad más particular, uno de R14a y R14b es H y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R14a y R14b son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R12 is -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2 u -O-C(CH3)3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R12 es R12 is -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2 o -O-C(CH3)3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, y R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R12 es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos, o tres cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En aún otra modalidad particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, F, Cl, -NR15aR15b, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R12 es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres cicloalquilo C3-7, halo, -NR15aR15b o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En otra modalidad más particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, F, -NR15aR15b o tetrahidrofuranilo. En una modalidad más particular, R12 es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad más particular, R12 es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -NR15aR15b o tetrahidrofuranilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, y cada R15a y R15b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R15a y R15b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R15a y R15b es H y el otro es alquilo C1-4 En aún otra modalidad particular, tanto R15a como R15b son alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R15a y R15b es H, y el otro es -CH3, -CH2 CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, tanto R15a como R15b son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, tanto R15a como R5b son -CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más cicloalquilo C3-7 o halo que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R12 es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más cicloalquilo C3-7 o halo que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres cicloalquilo C3-7 o halo que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, F o Cl que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R12 es -O-CH3 o -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres cicloalquilo C3-7 o halo. En otra modalidad más particular, R12 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo o F. En una modalidad más particular, R12 es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad más particular, R12 es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es - 0-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S). En una modalidad particular, R12 es -O-azetidinilo, -O-oxetanilo, -O-pirrolidinilo, -O-tetrahidrofuranilo, -O-piperidinilo, -O-tetrahidropiranilo, -O-tetrahidrotiopiranilo, -O-morfolinilo, -O-tiomorfolinilo, -O-dioxanilo u -O-piperazinilo. En una modalidad más particular, R12 es -O-tetrahidrofuranilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es alquilo C1-6 sustituido con uno o más -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente y R12 es O-(cicloalquilo C3-7 monocíclico). En una modalidad particular, R12 es -O-ciclopropilo, -O-ciclobutilo u -O-ciclopentilo. En una modalidad más particular, R12 es -O-ciclopropilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con
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cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es cicloalquilo C3-7. En una modalidad particular, R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una modalidad más particular, R7 es ciclopropilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, o piperazinilo. En una modalidad más particular, R7 es azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo o piperazinilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-Vf, en donde R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN. En una modalidad particular, R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con -CN. En otra modalidad particular, R7 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3)2, -CH2-CN, -CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN o -CH(CH3)CH2-CN. En una modalidad más particular, R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3)2, -CH2-CN, -CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN o -CH(CH3)CH2-CN. En una modalidad más particular adicional, R7 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3)2, -CH2-CN, -CH2CH2-CN, -CH2CH(CH3)-CN o CH(CH3)CH2-CN. En otra modalidad más particular, R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2-CN o -CH2CH2-CN. En una modalidad más particular, R7 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-C(CH3)3, -CH3, -CH2-CN o -CH2CH2-CN.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-Vf, en donde R3b es halo u OH. En una modalidad particular, R3b es F, Cl u -OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-f, en donde R3b es alquilo Ci -4. En una modalidad particular, R3b es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3b is -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad más particular, R3b es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-f, en donde R3b es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R3b es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3 o -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-f, en donde R3b es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R3b es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -Oh o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R3b es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R3b es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R3b es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres F o Cl. En aún otra modalidad más particular, R3b es alcoxi C1-4 sustituido con un -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular adicional, R3b es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más F, -OH u -O-CH3 que se seleccionan independientemente. En una modalidad aún más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad aún más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un -OH u -O-CH3. En una modalidad más particular, R3b es -O-CHF2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-f, en donde R3b es -NR8aR8b y cada R8a y R8b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R8a y R8b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4. En aún otra modalidad particular, R8a y R8b son ambos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4. En una modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -Ch3, -CH2CH o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con un -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3b es -NH-CH3, -NH-CH(CH3)2 o -NH-CH2CH2-OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula VIa, VIb, VIc, VId, VIe o VIf:
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en donde R3a, R7 y Z son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas Vla-f, en donde R7 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R7 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R7 es -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad más particular, R7 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe o VIIf:
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en donde R3a y Z son como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VIIf, en donde R3a es halo u OH. En una modalidad particular, R3a es F, Cl u -OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VIIf, en donde R3a es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R3a es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3a es -CH3 o -CH2CH3. En una modalidad más particular, R3a es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VIIf, en donde R3a es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R3a es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VIIf, en donde R3a es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R3a es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R3a es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R3a es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R3a es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres F o Cl. En aún otra modalidad más particular, R3a es alcoxi C1-4 sustituido con un -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular adicional, R3a es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más F, -OH u -O-CH3 que se seleccionan independientemente. En una modalidad aún más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad aún más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2CH3, cada uno de los cuales se sustituye con un -OH u -O-CH3. En una modalidad más particular, R3a es -O-CHF2.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-VIIf, en donde R3a es -NR8aR8b, y cada R8a y R8b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R8a y R8b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4. En aún otra modalidad particular, R8a y R8b son ambos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1-4. En una modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con un -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R3a es -NH-CH3, -NH-CH(CH3)2 o -NH-CH2CH2-OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula VIIIa, VIIIb, VIIIc o VIIId:
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en donde Z es como se describió anteriormente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b y R5a y R5b son como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R5a es H. En otra modalidad particular, R5a es alquilo C1-4. En una modalidad más particular, R5a es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R5a es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es alquilo C1-6. En una modalidad particular, R5b es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R5b es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -CH2CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R5b es -CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(c H3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres R9 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres R9 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad más particular, R5b es alquilo C1-6 sustituido con un R9. En una modalidad aún más particular, R5b es CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos, o tres R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad aún más particular, R5b es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con un R9. En una modalidad más particular, R5b es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3 o -CH(CH3)CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con un R9.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 o -S(=O)2-alquilo C1-4. En una modalidad particular, cada R9 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, cada R9 es independientemente F, -CN, -OH, -O-CH3 o -S(=O)2-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es -NR11eR11f; y cada R11e y R11f es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R11e y R11f son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11e y R11f es H, y el otro es alquilo C1-4 En otra modalidad particular, R11e y R11f son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R-i-ie y R11f es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R11e y R11f son -CH3, -CH2CH3 o -CH(c H3)2. En una modalidad más particular, R11e y R11f son -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R9 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R9 es dioxanilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo. En una modalidad más particular, R9 imidazolilo, pirazolilo o piridinilo. En una modalidad más particular, R9 es piridinilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1-6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente En una modalidad particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3, -CH2CH3 o -Ch (CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1-4. En aún otra modalidad más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular adicional, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En aún una modalidad más particular adicional, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3. En una modalidad aún más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1-4. En otra modalidad aún más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En aún otra modalidad aún más particular, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En una modalidad más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es cicloalquilo C3-7. En una modalidad particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es - NR5aR5b, R5a como se describió anteriormente y R5b es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R10 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno, dos o tres R10 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres R10 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es cicloalquilo C3-7 sustituido con un R10 En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con un R10
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es un cicloalquilo C3.7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, y R10 es halo, -OH o alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R10 es F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u-O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R10 es F, -OH u -O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es un cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, y R10 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R10 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R10 es -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente y R10 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R10 es -CH3, CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1-4, que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R10 es alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R10 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R10 es -CH3 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R10 es alquilo C1-4 sustituido con un halo, -OH o alcoxi C1-4. En aún otra modalidad más particular, R10 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más F u -OH que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular adicional, R10 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. En aún una modalidad más particular adicional, R10 es alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R10 es CH2F, -CHF2, -CF3 o -CH2-OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, y R10 es -NR11gR11h, y cada R11g y R11h es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R11g y R11h son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11g y R11h es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R11g y R11h son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R11g y R11h es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R11g y R11h son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R11g y R11h son -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo. En una modalidad más particular, R5b es oxetanilo, tietanilo o tetrahidrotiopiranilo. En una modalidad más particular, R5b es oxetanilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo se sustituye con uno o más oxo. En una modalidad particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más oxo. En otra modalidad particular, R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo se sustituye con un oxo. En una modalidad más particular, R5b es tietanilo o tetrahidrotiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más oxo. En otra modalidad más particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales se sustituye con un oxo. En una modalidad más particular, R5b es tietanilo o tetrahidrotiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye con dos oxo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo o pirimidinilo. En una modalidad más particular, R5b es isoxazolilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En aún otra modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1-4. En una modalidad más particular adicional, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1-4. En otra modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En aún otra modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3. En otra modalidad aún más particular adicional, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En aún una modalidad aún más particular adicional, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es H y R5b es -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)CF3 o ciclopropilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo. En una modalidad más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1 -tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales es sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es oxo, halo, -CN, -OH, fenilo, cicloalquilo C3-7, alquinilo C2-4 o -C(=O)-alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R6 es oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -C=CH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 o -C(=O)-O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R6 es oxo, F, -CN, -OH, fenilo, ciclopropilo, -C=CH o -C(=O)-O-Ch3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es -NR11aR11b, y cada R11a y R11b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R11a y R11b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11a y R11b es H, y el otro es alquilo C1-4. En aún otra modalidad particular, R11a y R11b son ambos alquilo C1-4. En una modalidad más particular, uno de R11a y R11b es H, y el otro es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En otra modalidad más particular, R11a y R11b son -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R11a y R11b son -CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R6 es -O-CH3, -0 -Ch 2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más halo o fenilo. En una modalidad particular, R6 es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo o fenilo. En otra modalidad particular, R6 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo o fenilo. En aún otra modalidad particular, R6 es alcoxi C1-4 sustituido con uno o más F, Cl o fenilo. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más F, Cl o fenilo. En otra modalidad más particular, R6 es alcoxi C1-4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl o fenilo. En aún otra modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con uno, dos o tres halo o fenilo. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con uno, dos o tres F. En otra modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con un fenilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alquilo C1-4. En una modalidad particular, R6 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 o -CH2CH3.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4. En una modalidad particular, R6 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4. En otra modalidad particular, R6 es alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4. En aún otra modalidad particular, R6 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1-4. En otra modalidad más particular, R6 es alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular adicional, R6 es -CH3, -CH2CH3 o -CH(CH3)2, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 sustituido con uno, dos o tres F u -OH.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R6 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R6 es tetrahidropiranilo o morfolinilo.
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas I-IIIf y Va-VIIId, en donde Z es
Figure imgf000031_0001
En una modalidad, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto se selecciona de:
W-etil-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-2,6-dimetoxi-benzamida,
W-etil-2,6-dimetoxi-4-[5-(3-piridil)bencimidazol-1-il]benzamida,
W-2 ,6-dimetoxi-4-[5-(6-morfolino-3-piridil)bencimidazol-1-il]benzamida,
W-etil-2,6-dimetoxi-4-[5-[1-(2-morfoÍinoetil)pirazol-4-il]bencimidazol-1-il]benzamida,
4-[5-(1-etilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-W-(2-hidroxietil)-2,6-dimetoxi-benzamida,
4-[5-(1-etilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-2 ,6-dimetoxi-W-metil-benzamida,
W-etil-2,6-dimetoxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]benzamida,
4-[5-(1,3-dimetilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-W-etil-2,6-dimetoxi-benzamida,
W-etil-4-[6-(1-etilpirazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-2,6-dimetoxi-benzamida,
4-[5-(1-etilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-W-(2-fluoroetil)-2,6-dimetoxi-benzamida,
W-(2 ,2-difluoroetil)-4-[5-(1-etilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]-2,6-dimetoxi-benzamida, 4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-[1-(2-metox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-tetrah¡drop¡ran-4-¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-et¡l-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-et¡l-4-[5-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-6-metox¡-benzam¡da,
4-[5-[1-(2-am¡no-2-oxo-et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-et¡l-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-ddoprop¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da, 4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
w(2,2-d¡fluoroet¡¡)-4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-prop¡l-benzam¡da,
W-et¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2-h¡drox¡-6-metox¡-benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddobut¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2-metox¡et¡l)-W-met¡l-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-W-met¡l-benzam¡da,
4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-benzam¡da,
W-(danomet¡l)-4-[5-(1-ei¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-morfol¡no-3-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-metox¡-3-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(6-dano-3-p¡nd¡l)bendm¡dazoM-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡nd¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(6-am¡no-3-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(2-morfolmoet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ferc-but¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)benzam¡da,
W-ddopent¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(1-met¡l-4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(lH-p¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-[(2R)-2-met¡lddoprop¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-(5-¡soxazol-4-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-6-metox¡-benzam¡da, 4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-[1-(2-morfol¡noet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-[1-(2-morfolmoet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, W-(2-danoet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(3-metox¡prop¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)met¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-p¡rid¡lmet¡l)benzam¡da,
W-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-met¡lsulfomlet¡l)benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-[[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoro-1,1-d¡met¡let¡l)benzam¡da, W-[[(2S)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2,6-d¡metox¡-W-[(1-met¡l¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-¡soxazol-3-¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(2-met¡lp¡razol-3-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-terc-but¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-ddobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2-fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1S)-2,2,2-ínfluoro-1-met¡let¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(2-metox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[l-(oxetan-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(1-danoet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroddopent¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(oxetan-3-¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡ridaz¡n-4-¡lbendm¡dazoM-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(l-¡soprop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1-ddoprop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(d¡fluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(1-met¡lazei¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazoM-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[6-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-[1-(danomet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]bendm¡dazoM-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡lo)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-prop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡rim¡d¡n-5-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-metox¡pmm¡d¡n-5-¡l)bendm¡dazoM-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-metox¡-4-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡soxazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1-¡sobut¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-sec-but¡l-benzam¡da,
W-¡soprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-¡sopropox¡-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2,6-d¡metox¡-4-[5-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-p¡nd¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-met¡lp¡ndaz¡n-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-met¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-met¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)bendm¡dazoM-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡raz¡n-2-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(2-metox¡et¡l)-W-met¡l-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1S)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]benzam¡da, W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡l¡m¡dazol-2-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(2,3-d¡met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-[(1R,2R)-2-am¡noddohex¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-[(1R,2R)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-[(1R,2S)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona,
W-[(1R,2R)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, W-[(1R,2S)-2-fluoroddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-(7-p¡ndaz¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l)benzam¡da,
4-[7-(6-dano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2-(d¡fluorometox¡)-A/-et¡l-6-metox¡-benzam¡da,
4-[4-[3-[3-(d¡fluorometox¡)-4-(et¡lcarbamo¡l)-5-metox¡-fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-[1-(1-met¡l-4-p¡perid¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-[l-(4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-(5-met¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-4-[7-[1-(d¡fluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-et¡l-6-metox¡-benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(4-met¡l¡m¡dazol-1-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-[(1R,2R)-2-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da, W-[(1R,2R)-2-(d¡fluoromet¡l)ddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, W-[(1R,2S)-2-(d¡fluoromet¡l)ddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da, W-[(lR,2R)-2-h¡drox¡ddobut¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡ltnazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(2-metox¡ddohex¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
azet¡d¡n-1-¡l-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona,
W-(2-ammoet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-[(1S,2S)-2-h¡drox¡ddohex¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(3,5-d¡met¡lp¡razol-1-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡M,2,4-tnazoM-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-met¡M,3,4-oxad¡azol-2-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(4,5-d¡met¡M,2,4-triazol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-[(1S,2S)-2-h¡drox¡ddobut¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-¡soprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-[(lS,2S)-2-(d¡fluoromet¡l)ddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]benzam¡da,
(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]metanona, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2-et¡l-7-fluoro-5-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-et¡l-7-metox¡-5-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3,3-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-fen¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2,4-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-(d¡met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l]metanona,
(3-bendlox¡azet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]feml]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-fen¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-morfol¡noazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2,2,4-tr¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-tetrah¡drop¡ran-4-¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona, 1- [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzo¡l]azet¡dme-3-carbon¡tr¡lo, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[2-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]feml]-(2,2-d¡oxo-2A6-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(4-fluoro-1-p¡per¡d¡l)metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[4-(tr¡fluorometox¡)-1-p¡per¡d¡l]metanona,
W-ferc-but¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[2-met¡l-1-(trifluoromet¡l)prop¡l]benzam¡da,
2- et¡l-7-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-5-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-et¡l-7-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-5-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona, 2-fluoro-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-metox¡-6-(met¡lam¡no)-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-metox¡-6-met¡l-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-doro-6-metox¡-4-[7-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]-(3,3-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
1-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzo¡l]azet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo,
1-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡ljbenzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo,
(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]metanona, (4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]-[3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona, 8-metox¡-6-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona, 2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1S)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-h¡drox¡-3-met¡l-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-et¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona, (3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-et¡n¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(ls)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 8-metox¡-6-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1-ona, 1- [2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzo¡l]azet¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(lH-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
Ác¡do 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acét¡co, 2- [4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de terc-but¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de et¡lo, 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de ¡soprop¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-h¡drox¡-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de c¡cloprop¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de 2-fluoroet¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de met¡lo, 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de tetrah¡drofuran-3-¡lo
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de c¡clobut¡lmet¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-metox¡-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(6-dano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(2-metox¡p¡rim¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(7-p¡rim¡d¡n-5-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l)-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propanoato de terc-but¡lo,
2- [4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propanoato de met¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(5-metox¡-3-p¡rid¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(2-am¡nop¡rim¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(7-p¡ridaz¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(5-etox¡-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-[1-met¡l-3-(trifluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(2-metox¡-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-morfol¡no-3-p¡rid¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ndaz¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(4-¡soprop¡lpmm¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
Ác¡do 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propano¡co, Ác¡do 4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butano¡co, 4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butanoato de met¡lo,
4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butanoato de et¡lo, 4-[7-(4-dano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
3- [3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tnfluoroet¡lcarbamo¡l)feml]¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-7-¡l]pmd¡n-4-carboxam¡da, 3-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo,
7-metox¡-5-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-cidopropil-8-metoxi-6-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,
2-[4-[3-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirazol-1-il]propanoato de etilo,
4-[7-[1-[1-(2-danoet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
4-[7-[1-[1-(danomet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-b¡s(trideuteriometox¡)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-metox¡-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 4-[7-(2-dano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 2.6- d¡fluoro-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, A/-c¡doprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 8-metox¡-6-[7-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1-ona, W-ddoprop¡l-2-fluoro-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(¡soprop¡lam¡no)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-metox¡-6-(2-metox¡etox¡)-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(2-h¡drox¡etox¡)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-metox¡pmdaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-[6-(trifluoromet¡l)p¡ndaz¡n-3-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
4- [7-(6-danopmdaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-4-[7-[6-(d¡met¡lammo)p¡ndaz¡n-3-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-6-metox¡-benzam¡da,
2- [4-[3-[4-(c¡doprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de et¡lo,
W-ddoprop¡l-4-[7-(6-ddoprop¡lp¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-morfolmop¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 7-[5-(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
5- metox¡-7-[5-(5-metox¡-3-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
7-[5-(3-fluoro-2-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
7-[5-(2-¡soprop¡lt¡azol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
3- [4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]-2-met¡lpropanoato de et¡lo,
2-[[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]met¡l]-3-met¡lbutanoato de et¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]-2-met¡lpropanoato de et¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]-3-met¡l-butanoato de et¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡lo,
2-[3-[4-(c¡doprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-fen¡l]-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]ox¡acetato de et¡lo,
Ác¡do 2-[3-[4-(c¡doprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-fen¡l]-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]ox¡acét¡co,
4- [6-bendlox¡-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da,
4-[6-(1-danoetox¡)-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A/-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da,
2-[3-[4-(ddoprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-feml]-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-6-¡l]ox¡propanoato de et¡lo,
Ác¡do 2-[3-[4-(ddoprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-feml]-7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]ox¡propano¡co,
Ác¡do 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]-2-met¡lpropano¡co,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]-2-met¡lpropanoato de 2-(d¡et¡lam¡no)et¡lo,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1H-p¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, y
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da.
En una modal¡dad, el compuesto de la ¡nvenc¡ón está de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto se selecc¡ona de:
W-et¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(6-morfol¡no-3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-[1-(2-morfolmoet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-met¡l-benza¡mda,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(1,3-d¡met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-et¡l-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-et¡l-4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-[1-(2-metox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-et¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-tetrah¡drop¡ran-4-¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-et¡l-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-et¡l-4-[5-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-6-metox¡-benzam¡da,
4-[5-[1-(2-am¡no-2-oxo-et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-et¡l-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
W-ddoprop¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡rim¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-prop¡l-benzam¡da,
W-et¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2-h¡drox¡-6-metox¡-benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddobut¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2-metox¡et¡l)-W-met¡l-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-W-met¡l-benzam¡da,
4-[6-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-benzam¡da,
W-(danomet¡l)-4-[5-(1-ei¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-morfol¡no-3-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(2-h¡drox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-p¡rrol¡d¡n-1-¡l-3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-metox¡-3-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(6-dano-3-p¡nd¡l)bendm¡dazoM-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[6-(d¡met¡lam¡no)-3-p¡nd¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(6-am¡no-3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-p¡nd¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(2-morfol¡noet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-terc-but¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)benzam¡da,
W-ddopent¡l-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(1-met¡l-4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(lH-p¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-N-[(2R)-2-met¡lddoprop¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-benzam¡da,
4-(5-¡soxazol-4-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nm¡d¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-4-[5-(1-et¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-6-metox¡-benzam¡da,
4-[5-[1-(danomet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-dcloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da, W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-[1-(2-morfol¡noet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[5-[1-(2-morfol¡noet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, W-(2-danoet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(3-metox¡prop¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1-met¡lp¡razol-3-¡l)met¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-p¡rid¡lmet¡l)benzam¡da,
W-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2-met¡lsulfomlet¡l)benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡olan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, W-[[(2R)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)benzam¡da,
W-[[(2S)-1,4-d¡oxan-2-¡l]met¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(5-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-[(1-met¡l¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da,
W-¡soxazol-3-¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(2-met¡lp¡razol-3-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-A/-met¡l-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-terc-but¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-ddobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2-fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-[(1S)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)-4-[5-(1-mei¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(2-metox¡et¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[l-(oxetan-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(1-danoet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoroddopent¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
W-(2,2-d¡fluoro-1-met¡l-et¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(oxetan-3-¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡ridaz¡n-4-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-trifluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(l-¡soprop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1-ddoprop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-(d¡fluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[6-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-[1-[1-(c¡anomet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-prop¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡rim¡d¡n-5-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-metox¡pmm¡d¡n-5-¡l)bendm¡dazoM-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-metox¡-4-p¡rid¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡soxazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1-¡sobut¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[1-(tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l)p¡razol-4-¡l]bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-ddoprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-sec-but¡l-benzam¡da,
W-¡soprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)p¡razolo[1,5-a"]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-b]p¡ndaz¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-¡sopropox¡-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-4-p¡nd¡l]bendm¡dazoM-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(6-met¡lp¡ndaz¡n-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-(danomet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-W-et¡l-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da, 2,6-d¡metox¡-4-[5-(5-met¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)bendm¡dazoM-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-met¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(5-p¡raz¡n-2-¡lbendm¡dazol-1-¡l)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-¡sobut¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A/-(2-metox¡et¡l)-W-met¡l-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-[(1S)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, A-(2,2-d¡fluoroet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡l¡m¡dazol-2-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[5-(5-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(2,3-d¡met¡l¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
A-[(1R,2R)-2-am¡noddohex¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
A-[(1R,2R)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
A-[(1R,2S)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona,
A-[(1R,2R)-2-h¡drox¡ddopent¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
A-[(1R,2S)-2-fluoroddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-(7-p¡ndaz¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l)benzam¡da,
4-[7-(6-dano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-benzam¡da,
4-[4-[3-[3-(d¡fluorometox¡)-4-(et¡lcarbamo¡l)-5-metox¡-fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo,
2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[7-[1-(1-met¡l-4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[7-[l-(4-p¡pend¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[5-(5-met¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-4-[7-[1-(d¡fluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-A-et¡l-6-metox¡-benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[5-(2-met¡MH-¡m¡dazol-5-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
4-[5-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡lp¡razol-1-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(4-met¡l¡m¡dazoM-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
A-[(1R,2R)-2-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da, A-[(1R,2R)-2-(d¡fluoromet¡l)c¡doprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da, A-[(1R,2S)-2-(d¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da, A-[(lR,2R)-2-h¡drox¡c¡clobut¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(1-met¡ltr¡azol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-A-(2-metox¡c¡clohex¡l)-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
azet¡d¡n-1-¡l-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona,
A-(2-am¡noet¡l)-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
A-[(1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzam¡da,
4-[5-(3,5-d¡met¡lp¡razol-1-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(5-met¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da, 4-[5-(4,5-d¡met¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,6-d¡metox¡-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[5-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-A-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da, A-[(1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clobut¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da, A-¡soprop¡l-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
A-[(lS,2S)-2-(d¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-3-¡l]fen¡l]metanona, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-A-[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2-et¡l-7-fluoro-5-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-et¡l-7-metox¡-5-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[6-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
2-(d¡fluorometox¡)-A-et¡l-6-metox¡-4-[7-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzam¡da,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3,3-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-fen¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2,4-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-(d¡met¡lam¡no)azet¡d¡n-1-¡l]metanona, (3-benc¡lox¡azet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-fen¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-morfol¡noazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2,2,4-tr¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-metox¡azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-tetrah¡drop¡ran-4-¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona, 1-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]benzo¡l]azet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[2-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazol-1-¡l]feml]-(2,2-d¡oxo-2A6-t¡a-6-azaesp¡ro[3.3]heptan-6-¡l)metanona,
[2,6-dimetoxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]fenil]-(3-fenilpirrolidin-1-il)metanona,
[2,6-dimetoxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]fenil]-(4-fluoro-1-piperidil)metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(l-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]fenil]-[4-(trifluorometoxi)-1-piperidil]metanona,
N-terc-but¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazoM-¡l]benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[2-met¡l-1-(trifluoromet¡l)prop¡l]benzam¡da, 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]isoindolin-1-ona,
2-et¡l-7-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-5-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-fluoro-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-metox¡-6-(met¡lam¡no)-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tnfluoroet¡lo)benzam¡da, 2-(2-h¡drox¡et¡lam¡no)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-metox¡-6-met¡l-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2-doro-6-metox¡-4-[7-(l-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]-(3,3-d¡met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona,
1-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzo¡l]azet¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo,
1-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡ljbenzo¡l]p¡rrol¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo,
(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]metanona, (4,4-d¡fluoro-1-p¡per¡d¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l]-[3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona, 8-metox¡-6-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(l-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[(1s)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-h¡drox¡-3-met¡l-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-et¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona, (3-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)-[2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]metanona, [2,6-d¡metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]fen¡l]-(3-et¡n¡l-3-h¡drox¡-azet¡d¡n-1-¡l)metanona,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(1H-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-[(ls)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da, 8-metox¡-6-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1-ona, 1- [2,6-d¡metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]benzo¡l]azet¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(lH-p¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
Ác¡do 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acét¡co, 2- [4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de terc-but¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de et¡lo, 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de ¡soprop¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]- N -(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-h¡drox¡-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de c¡cloprop¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de 2-fluoroet¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de met¡lo, 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-trifluoroet¡lcarbamo¡l)feml]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de tetrah¡drofuran-3-¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de c¡clobut¡lmet¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-metox¡-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(6-c¡ano-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(7-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l] p¡razol-1-¡l]propanoato de terc-but¡lo,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propanoato de met¡lo,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(5-metox¡-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-(7-p¡r¡daz¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(5-etox¡-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-[1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da, 2.6- d¡metox¡-4-[7-(2-metox¡-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-morfol¡no-3-p¡r¡d¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(4-¡soprop¡lpmm¡d¡n-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, Ácido 2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propano¡co, Ác¡do 4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butano¡co, 4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butanoato de met¡lo,
4-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]butanoato de et¡lo, 4-[7-(4-c¡ano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
3-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡r¡d¡n-4-carboxam¡da,
3- [4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]azet¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo,
7- metox¡-5-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona,
2-c¡doprop¡l-8-metox¡-6-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1-ona,
2-[4-[3-[3,5-d¡metox¡-4-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lcarbamo¡l)fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]propanoato de et¡lo,
4- [7-[1-[1-(2-c¡anoet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-[1-[1-(c¡anomet¡l)azet¡d¡n-3-¡l]p¡razol-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-W-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da,
4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-2,6-b¡s(tr¡deuteriometox¡)-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-metox¡-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 4-[7-(2-c¡ano-3-p¡nd¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pmd¡n-3-¡l]-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
2.6- d¡metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 2.6- d¡fluoro-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-(2,2,2-tnfluoroet¡l)benzam¡da,
W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ridaz¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-met¡lp¡ridaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 8- metox¡-6-[7-(6-met¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-1-ona, W-c¡cloprop¡l-2-fluoro-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
W-c¡cloprop¡l-2-(¡soprop¡lam¡no)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-metox¡-6-(2-metox¡etox¡)-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(2-h¡drox¡etox¡)-6-metox¡-4-[7-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-metox¡pmdaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-[6-(trifluoromet¡l)p¡ndaz¡n-3-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da,
4- [7-(6-c¡anopmdaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-4-[7-[6-(d¡met¡lam¡no)p¡ndaz¡n-3-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]-6-metox¡-benzam¡da,
2-[4-[3-[4-(c¡doprop¡lcarbamo¡l)-3-(d¡fluorometox¡)-5-metox¡-fen¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l]p¡razol-1-¡l]acetato de et¡lo,
W-c¡cloprop¡l-4-[7-(6-c¡cloprop¡lp¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-3-¡l]-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-benzam¡da, W-c¡cloprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[7-(6-morfol¡nop¡ndaz¡n-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡nd¡n-3-¡l]benzam¡da, 7-[5-(5-fluoro-3-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
5- metox¡-7-[5-(5-metox¡-3-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona,
7-[5-(3-fluoro-2-p¡r¡d¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona, y
7-[5-(2-¡soprop¡lt¡azol-4-¡l)benc¡m¡dazol-1-¡l]-5-metox¡-2,3-d¡h¡dro-1,3-benzoxaz¡n-4-ona.
En una modal¡dad, el compuesto de la ¡nvenc¡ón está de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto es N-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da.
En una modal¡dad, el compuesto de la ¡nvenc¡ón está de acuerdo con la Fórmula I, en donde el compuesto no es N-ddoprop¡l-2-(d¡fluorometox¡)-6-metox¡-4-[5-(1-met¡lp¡razol-4-¡l)bendm¡dazoM-¡l]benzam¡da.
En una modal¡dad, la presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un compuesto para la preparac¡ón de los compuestos de la ¡nvenc¡ón de acuerdo con la Fórmula A:
Figure imgf000042_0001
en donde,
W es Cl, Br, I, -NH2 , -B(OH)2 , o 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il;
Z es
- -NR5aR5b, o
- Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno, o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente;
R3a y R3b son alcoxi C 1-4 que se seleccionan independientemente opcionalmente sustituidos con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 -4 que se seleccionan independientemente;
R5a es H o alquilo C1-4;
R5b se selecciona de
- Alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, - Cicloalquilo C3- 7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, - Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de
- oxo,
- halo,
- -CN,
- -OH,
- -NR1 1 aR11b,
- fenilo,
- cicloalquilo C3-7 ,
- alquinilo C2 -4 ,
- -C(=O)-alcoxi C1-4,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o fenilo,
- alquilo C 1-4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 -4 , y
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S;
cada R9 se selecciona independientemente de
- halo,
- -CN,
- -NR1 1 eR11f,
- -OH,
- alcoxi C1-4
- -S(=O)2 -alquilo C 1 -4 ,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente;
cada R10 se selecciona independientemente de
- halo,
- alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente,
- -OH,
- alcoxi C1 -4 , y
- -NR1 1 gR11h
cada R11a, R11b, R11e, R11f, R11g y R11h se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 - 4.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3a es halo u -OH. En una modalidad particular, R3a es F, Cl u -OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3a es alquilo C1 - 4. En una modalidad particular, R3a es -CH3 , -CH2 CH3 , o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3a es -CH3 o -CH2 CH3. En una modalidad más particular, R3a es -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3a es alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R3a es O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R3a es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres F o Cl. En aún otra modalidad más particular, R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con un -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular adicional, R3a es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más F, -OH u -O-CH3 que se seleccionan independientemente. En una modalidad aún más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad aún más particular, R3a es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con un -OH u -O-CH3. En una modalidad más particular, R3a es -O-CHF2.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3a es -NR8aR8b y cada R8a y R8b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R8a y R8b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R8a y R8b son ambos alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 - 4. En una modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En otra modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con un -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3a es -NH-CH3 , -NH-CH(CH3 )2 o -NH-CH2 CH2-OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3b es halo u -OH. En una modalidad particular, R3b es F, Cl u -OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3b es alquilo C1 - 4. En una modalidad particular, R3b es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3b es -CH3 o -CH2 CH3. En una modalidad más particular, R3b es -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3b es alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R3b es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R3b es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres F o Cl. En aún otra modalidad más particular, R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con un -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular adicional, R3b es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más F, -OH u -O-CH3 que se seleccionan independientemente. En una modalidad aún más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F. En otra modalidad aún más particular, R3b es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con un -OH u -O-CH3. En una modalidad más particular, R3b es -O-CHF2.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R3b es -NR8aR8b y cada R8a y R8b es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R8a y R8b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R8a y R8b son ambos alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 - 4. En una modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 u -CH(CH3 )2. En otra modalidad más particular, uno de R8a y R8b es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 u -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con un -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, la R3b es -NH-CH3 , -NH-CH(CH3 )2 o -NH-CH2 CH2-OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b y R5a y R5b son como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R5a es H. En otra modalidad particular, R5a es alquilo C1 - 4. En una modalidad más particular, R5a es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R3 es -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es alquilo C1 - 6. En una modalidad particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -CH2 CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 , -CH(CH3 )CH2 CH3 o -CH(CH3 )CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(Ch 3 )2 o -CH2 CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R5b es -CH2 CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -CH2 CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 , -CH(CH3 )CH2 CH, o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno, dos o tres R9 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -CH2 CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 , -CH(CH3 )CH2 CH3 o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres R9 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad más particular, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con un R9. En una modalidad aún más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -C(CH3 ), o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos, o tres R9 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad aún más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -CH2 CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 , -CH(CH3 )CH2 CH3 o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con un R9. En una modalidad más particular, R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 )2 , -C(CH3 )3 o -CH(CH3 )CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con un R9.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es halo, -CN, -OH, alcoxi C1 - 4 o -S(=O)2-alquilo C1 - 4. En una modalidad particular, cada R9 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 , -O-CH(CH3 )2 , -S(=O)2-CH3 , -S(=O)2-CH2 CH3 o -S(=O)2-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, cada R9 es independientemente F, -CN, -OH, -O-CH3 o -S(=O)2-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es -NR11eR11f, y cada R11e y R11f es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R11e y R11f son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11e y R11f es H, y el otro es alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R11e y R11f son ambos alquilo C1 - 4. En una modalidad más particular, uno de R11e y R11f es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En otra modalidad más particular, R11e y R11f son CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R11e y R11f son -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R9 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R9 es dioxanilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo. En una modalidad más particular, R9 es imidazolilo, pirazolilo, o piridinilo. En una modalidad más particular, R9 piridinilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es alquilo C1 - 6 sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente, y R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R9 es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular adicional, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5­ 6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En aún una modalidad más particular adicional, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3. En una modalidad aún más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1 - 4. En otra modalidad aún más particular, R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En aún otra modalidad aún más particular, R9 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En una modalidad más particular, R9 es imidazolilo o pirazolilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es cicloalquilo C3 - 7. En una modalidad particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo.
E n u n a m o d a lid a d a d ic io n a l, la p re s e n te in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to p a ra la p re p a ra c ió n d e lo s c o m p u e s to s d e la in v e n c ió n d e a c u e rd o c o n la F ó rm u la A , e n d o n d e Z e s -N R 5aR 5b, R 5a e s c o m o s e d e s c r ib ió a n te r io rm e n te y R 5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R10 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno, dos o tres R10 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres R10 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con un R10 En una modalidad más particular, R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con un R10
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, y R10 es halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R10 es is F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R10 es -OH u -O-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente y R10 es alquilo C1 - 4. En una modalidad particular, R10 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R10 es -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente y R10 es alquilo C1- 4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R10 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH, -CN o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R10 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH, -CN o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En aún otra modalidad particular, R10 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R10 es -CH3 sustituido con uno o más -OH, -CN o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R10 es alquilo C1 - 4 sustituido con un halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En aún otra modalidad más particular, R10 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno o más F u -OH que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular adicional, R10 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En aún una modalidad más particular adicional, R10 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R10 es -CH2 F, -CHF2 , -CF3 o -CH2-OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente, R5b es cicloalquilo C3 - 7 sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente, y R10 es -NR11gR11h, y cada R11g y R11h es como se describió anteriormente. En una modalidad particular, R11g y R11h son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11g y R11h es H, y el otro es alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R11g y R11h son ambos alquilo C1 - 4. En una modalidad más particular, uno de R11g y R11h es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En otra modalidad más particular, R11g y R11h son CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R11g y R11h son -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo. En una modalidad más particular, R5b es oxetanilo, tietanilo o tetrahidrotiopiranilo. En una modalidad más particular, R5b es oxetanilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo se sustituye con uno o más oxo. En una modalidad particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más oxo. En otra modalidad particular, R5b es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo se sustituye con un oxo. En una modalidad más particular, R5b es tietanilo o tetrahidrotiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más oxo. En otra modalidad más particular, R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales se sustituye con un oxo. En una modalidad más particular, R5b es tietanilo o tetrahidrotiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye con dos oxo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo o pirimidinilo. En una modalidad más particular, R5b es isoxazolilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es como se describió anteriormente y R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con uno o más -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente. En otra modalidad más particular, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En aún otra modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1 - 4. En una modalidad más particular adicional, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un alquilo C1 - 4. En otra modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En aún otra modalidad aún más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3. En una modalidad aún más particular adicional, R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En aún una modalidad aún más particular adicional, R5b es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo se sustituye con un -CH3. En una modalidad más particular, R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es -NR5aR5b, R5a es H y R5b es -CH2 CH3 , -CH2 CF3 , -CH(CH3 )CF3 o ciclopropilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo. En una modalidad más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente. En una modalidad particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente. En una modalidad más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente.
E n u n a m o d a lid a d a d ic io n a l, la p re s e n te in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to p a ra la p re p a ra c ió n d e lo s c o m p u e s to s d e la in v e n c ió n d e a c u e rd o c o n la F ó rm u la A , e n d o n d e Z e s un h e te ro c ic lo a lq u ilo d e 4 -7 m ie m b ro s u n id o p o r N q u e comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente y R6 es oxo, halo, -CN, -OH, fenilo, cicloalquilo C3 - 7 , alquinilo C2- 4 o -C(=O)-alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R6 es oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -CeCH, -C(=O)-O-CH3 , - C(=O)-O-CH2 CH3 o -C(=O)-O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R6 es oxo, F, -CN, -OH, fenilo, ciclopropilo, -C=CH o -C(=O)-O-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es -NR11aR11b, y cada R11a y R11b es como se describió previamente. En una modalidad particular, R11a y R11b son ambos H. En otra modalidad particular, uno de R11a y R11b es H, y el otro es alquilo C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R11a y R11b son ambos alquilo C1 - 4. En una modalidad más particular, uno de R11a y R11b es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En otra modalidad más particular, R11a y R11b son -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R11a y R11b son -CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R6 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más halo o fenilo. En una modalidad particular, R6 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo o fenilo. En otra modalidad particular, R6 es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres halo o fenilo. En aún otra modalidad particular, R6 es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno o más F, Cl o fenilo. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más F, Cl o fenilo. En otra modalidad más particular, R6 es alcoxi C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl o fenilo. En aún otra modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con uno, dos o tres halo o fenilo. En una modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con uno, dos o tres F. En otra modalidad más particular, R6 es -O-CH3 sustituido con un fenilo.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente y R6 es alquilo C1 - 4. En una modalidad particular, R6 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 o -CH2 CH3.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente y R6 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En una modalidad particular, R6 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En otra modalidad particular, R6 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En aún otra modalidad particular, R6 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 sustituido con uno, dos o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4. En otra modalidad más particular, R6 es alquilo C1 - 4 sustituido con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular adicional, R6 es -CH3 -CH2 CH3 , o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2. En una modalidad más particular, R6 es -CH3 sustituido con uno, dos o tres F u -OH.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde Z es un heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente, y R6 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S. En una modalidad particular, R6 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo. En una modalidad más particular, R6 es tetrahidropiranilo o morfolinilo.
E n u n a m o d a lid a d a d ic io n a l, la p re s e n te in v e n c ió n p ro p o rc io n a un c o m p u e s to p a ra la p re p a ra c ió n d e lo s c o m p u e s to s d e la in v e n c ió n d e a c u e rd o c o n la F ó rm u la A , e n d o n d e Z e s
Figure imgf000049_0001
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A en donde R3a es -O-CH3 , R3b es -O-CHF2 , W es Br, Z es -NR5aR5b, R5a es H y R5b es ciclopropilo.
En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A en donde R3a y R3b son -O-CH3 , W es Br, Z es -NR5aR5b, R5a es H y R5b es -CH2CF3.
En una modalidad, un compuesto de la invención no es una variante isotópica.
En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción está presente como base libre.
En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción es una sal farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción es un solvato del compuesto.
En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas en la presente descripción es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto.
Mientras los grupos especificados para cada modalidad generalmente se enumeraron anteriormente por separado, un compuesto de la invención incluye uno en el que varias o cada modalidad en la Fórmula anterior, así como otras fórmulas presentadas en la presente descripción, se seleccionan de uno o más de los miembros o grupos particulares designados respectivamente, para cada variable. Por lo tanto, esta invención está destinada a incluir todas las combinaciones de tales modalidades dentro de su alcance.
Mientras los grupos especificados para cada modalidad generalmente se enumeraron anteriormente por separado, un compuesto de la invención puede ser uno para el cual una o más variables (por ejemplo, grupos R) se seleccionan de una o más modalidades de acuerdo con cualquiera de la(s) Fórmula(s) enumerada(s) anteriormente. Por lo tanto, la presente invención está destinada a incluir todas las combinaciones de variables de cualquiera de las modalidades descritas dentro de su alcance.
Alternativamente, la presente invención también contempla la exclusión de una o más de las variables especificadas de un grupo o una modalidad, o combinaciones de los mismos.
En ciertos aspectos, la presente invención proporciona profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles metabólicamente y se convierten por solvólisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos, in vivo. Tales ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, ésteres de N-alquilmorfolina y similares.
Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas ácidas como derivadas ácidas, pero la forma sensible a los ácidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en el organismo mamífero (Bundgaard 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados mediante la reacción del ácido original con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido original con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. Los ésteres alifáticos o aromáticos simples derivados, las amidas y los anhídridos derivados de grupos ácidos que cuelgan en el compuesto de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos, es deseable preparar profármacos de tipo doble éster tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Son particularmente útiles los ésteres de alquilo C1 a C8, alquenilo C2 -C8, arilo, arilo C7-C12 sustituido y arilalquilo C7-C12 de los compuestos de la invención.
Cláusulas
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
Figure imgf000050_0001
en donde,
X es N o CR4;
uno de Yi, Y2 e Y3 es N y los otros dos son C;
Z es
- -NR5aR5b,
- -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, o
- Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno, o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente;
R1 es H, halo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4, fenilo, -CN, -C(=O)OH o -C(=O)-alcoxi C1 - 4 ;
R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente;
R3a y R3b se seleccionan independientemente de
- halo,
- alquilo C 1 - 4 ,
- alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -OH o alcoxi C 1-4 que se seleccionan independientemente,
- -NR8aR8b, y
- -OH;
R4 es H o alquilo C1-4;
R5a es H o alquilo C1 - 4 ;
R5b se selecciona de
- alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente,
- cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-4 que se seleccionan independientemente;
R5c se selecciona de cicloalquilo C3-7 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente;
cada R6 se selecciona independientemente de
- oxo,
- halo,
- -CN,
- -OH,
- -NR1 1 aR11b,
- fenilo,
- cicloalquilo C3 -7 ,
- alquinilo C2-4 ,
- -C(=O)-alcoxi C1.4 ,
- alcoxi C1 . 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo o fenilo,
- alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 -4 , y
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S;
cada R7 se selecciona de
- halo,
- -CN,
- alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente
o halo,
o -CN,
o -OH,
o alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo que se seleccionan independientemente,
o -NR11cR11d,
o -C(=O)R12, o
o Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
- alcoxi C1 -4 ,
- cicloalquilo C3 -7 ,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1 - 4 o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con -CN,
- -NR13aR13b, y
- -C(=O)NR13cR13d;
cada R8a y R8b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 -4 ;
cada R9 se selecciona independientemente de
- halo,
- -CN,
- -NR11eR11f,
- -OH,
- alcoxi C1- 4
- - S(=O)2-alquilo C1 -4 ,
- Heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y
- Heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente;
cada R10 se selecciona independientemente de
- halo,
- alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente,
- -OH,
- alcoxi C1 - 4 , o
- -NR11gR11h;
cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g y R11h se seleccionan independientemente de H y alquilo C1 -4;
cada R12 es
- -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4,
- -OH,
- alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3 - 7 , halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, - -O-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o
- -O-(cicloalquilo C3 - 7 monocíclico);
cada R13a, R13b, R13c y R13d se selecciona independientemente de H y alquilo C1 - 4 ;
cada R15a y R15b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 - 4 ;
o una sal, solvato o sal del solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde X es CR4 y R4 es H.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde X es CR4 y R4 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas Ma-Nf:
Figure imgf000052_0001
5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es H.
6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es F, Cl o Br.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CHa)2.
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -CH3.
9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2.
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -O-CH3.
11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3)2 , sustituido con alcoxi C1 - 4.
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-4, en donde R1 es -O-CH2 CH2-O-CH3.
13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas NIa-NIf:
Figure imgf000053_0001
14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, en donde Z es -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman una 3,4-dihidro-2H-1,3-oxazina fusionada, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 3-pirrolina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina o 3,4-dihidro-2H-1,3-tiazina.
15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, en donde Z es -NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman una 3,4-dihidro-2H-1,3-oxazina fusionada, 3-pirrolina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina.
16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas Va-f:
Figure imgf000054_0001
17. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es cicloalquilo C3 -7.
18. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
19. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 ) 2 o -C(CH3)3.
20. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es -CH2 CH3.
21. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3 ) 2 o -C(CH3)3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres halo que se seleccionan independientemente.
22. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 o -C(CH3)3, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F o Cl que se seleccionan independientemente.
23. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1 o 16, en donde R5c es -CH2 CH3 sustituido con uno, dos o tres F.
24. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-23, en donde R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o pirazinilo.
25. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-23, en donde R2 es - pirazolilo.
26. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-23, en donde R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente.
27. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-23, en donde R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un grupo R7.
28. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-23, en donde R2 es pirazolilo sustituido con un grupo R7.
29. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es F, Cl, Br o -CN.
30. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es F o -CN.
31. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3)2.
32. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es -O-CH3 u -O-CH2 CH3.
33. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es
34. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1, 26-28, en donde R7 es -NR13aR13b y cada R13a y R13b se seleccionan independientemente de H, -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
35. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1.26- 28, en donde R7 es -NH2 o -N(CH3)2.
36. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1, 26-28, en donde R7 es -C(=O)NR13cR13d, y cada R13c y R13d se seleccionan independientemente de H, -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2.
37. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1, 26-28, en donde R7 es -C(=O)NR13cR13d, y uno de R13c y R13d es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
38. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmula Va-Vf:
Figure imgf000055_0001
39. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38, en donde R7 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CHa)2.
40. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38, en donde R7 es -CH2CH3.
41. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38, en donde R7 es -CH3.
42. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38, en donde R7 es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -CN, -OH, alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más halo, -NR11cR11d, -C(=O)R12 que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S.
43. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38, en donde R7 es alquilo C1-4 sustituido con uno o más F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 , -0 - CH(CH3)2 , -O-CHF2 , -O-CF3 , -O-CH2CHF2 , -NR11cR11d, -C(=O)R12, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo que se seleccionan independientemente.
44. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1- 13, 24-28 y 38, en donde R7 es -CH3 o -CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con un tetrahidrofuranilo o morfolinilo.
45. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde uno de R11c y R11d es H y el otro es alquilo C1 - 4.
46. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R11c y R11d son -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
47. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -NR14aR14b, y uno de R14a y R14b es H, y el otro es alquilo C1 - 4.
48. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -NR14aR14b, y R14a y R14b son -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2.
49. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -OH.
50. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -O-CH3 , -O-CH2CH3 , -O-CH(CH3)2 u -O-C(CH3)3.
51. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres cicloalquilo C3- 7 o halo.
52. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres F.
53. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 42 y 43, en donde R12 es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo.
54. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38 en donde R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
55. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38 en donde R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo.
56. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38 en donde R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)alcoxi C1-4 o alquilo C1- 4 opcionalmente sustituido con -CN.
57. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38 en donde R7 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-C(CH3 )3 , -CH3 , -CH2-CN o -CH2CH2 -CN.
58. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13, 24-28 y 38 en donde R7 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con -C(=O)-O-C(CH3)3 , -CH3 , -CH2-CN o -CH2CH2-CN.
59. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es O-CH3 , -O-CH2 CH3 o -O-CH(CH3 )2.
60. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es -O-CH3.
61. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es O-CH3 , -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente.
62. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es alcoxi Ci -4 sustituido con uno o más F, Cl, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3 )2 que se seleccionan independientemente.
63. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es -O-CHF2.
64. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es -NR8aR8b, y R8a y R8b son ambos H.
65. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es-NR8aR8b, y R8a y R8b es H, y el otro es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 - 4.
66. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-59, en donde R3b es NH-CH3 , -NH-CH(CH3)2 o -NH-CH2 CH2-OH.
67. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VIa-VIf:
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
68. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-67, en donde R7 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CHa)2.
69. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VIIa-f:
Figure imgf000057_0002
V lld Vlle V llf
70. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es F, Cl o -OH.
71. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
72. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3)2.
73. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -O-CH3.
74. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3)2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 -4 que se seleccionan independientemente.
75. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es alcoxi Ci -4 sustituido con uno, dos o tres grupos F o Cl.
76. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -O-CH3 u -O-CH2 CH3 , cada uno de los cuales se sustituye con un -OH u -O-CH3. 77. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -O-CHF2.
78. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -NR8aR8b, y R8a y R8b son ambos H.
79. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -NR8aR 8b, y uno de R8a y R8b es H, y el otro es alquilo Ci -4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 -4.
80. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-69, en donde R3a es -NH-CH3 , -NH-CH(CH3)2 o -NH-CH2CH2-OH.
81. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VINa-VINd:
Figure imgf000058_0001
82. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-81, en donde Z es -NR5aR5b.
83. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 82, en donde R5a es H.
84. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 82, en donde R5a es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
85. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 82, en donde R5a es -CH3.
86. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 82, en donde R5a es -CH2 CH3.
87. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86 en donde R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2.
88. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86 en donde R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno o más R9 que se seleccionan independientemente.
89. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86 en donde R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2 CH o -CH(CH3 )CH(CH3)2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos, o tres R9 que se seleccionan independientemente.
90. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86 en donde R5b es -CH3 , -CH2 CH3 , -CH2 CH2 CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3 )CH(CH3)2 , cada uno de los cuales se sustituye con un R9.
91. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde cada R9 es independientemente F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2.
92. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es F, -CN, -OH, -O-CH3 o -S(=O)2-CH3.
93. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es -NR11eR11f, y R11e y R11f son ambos H.
94. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es -NR11eR11f, y R11e e R11f es H, y el otro es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2.
95. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es -N(CH3 )2.
96. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo.
97. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es dioxanilo
98. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo 99. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es imidazolilo, pirazolilo o piridinilo.
100. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1- 4 que se seleccionan independientemente. 101. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 88-90, en donde R9 es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 ) 2 que se seleccionan independientemente.
102. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
103. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es ciclopropilo.
104. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres R10 que se seleccionan independientemente.
105. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituye con un R10.
106. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es halo, -OH o alcoxi C1 -4.
107. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2.
108. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
109. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos, o tres halo, -OH o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente.
110. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es -CH2 F, -CHF2 , -CF3 o -CH2 -OH.
111. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es -NR11gR11h.
112. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 111, en donde Riig y R-i-ih son independientemente H, -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2.
113. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 104 o 105, en donde R10 es -N(CH3 )2.
114. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo. En una modalidad más particular, R5b es oxetanilo, tietanilo o tetrahidrotiopiranilo.
115. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es oxetanilo.
116. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más oxo.
117. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es tietanilo o tetrahidrotiofenilo, cada uno de los cuales se sustituye con dos oxo.
118. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
119. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo o pirimidinilo.
120. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno o más alquilo C1- 4 que se seleccionan independientemente.
121. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3)2.
122. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 82-86, en donde R5b es imidazolilo, pirazolilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales se sustituye con un -CH3.
123. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 82, en donde R5a es H y R5b es -CH2 CH3 , -CH2 CF3 , -CH(CH3 )CF3 o ciclopropilo.
124. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-81, en donde Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6 -diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo. En una modalidad más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo.
125. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-81, en donde Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1,6 -diazaespiro[3.3]heptanilo, 2,6-diazaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente.
126. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-81, en donde Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente.
127. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es oxo, F, Cl, -CN, -OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, -C=CH, -C(=O)-O-CH3 , -C(=O)-O-CH2 CH3 o -C(=O)-O-CH(CH3 )2.
128. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -NR11aR11b y cada R11a y R11b se seleccionan independientemente de H, -CH3 , -CH2 CH3 y -CH(CH3)2.
129. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -N(CH3 )2.
130. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2.
131. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales es sustituido con uno o más F, Cl o fenilo.
132. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2.
133. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es --CH3 , -CH2 CH3 o -CH(CH3 )2 , cada uno de los cuales se sustituye con uno, dos, o tres F, Cl, -OH, -O-CH3 , -O-CH2 CH3 u -O-CH(CH3 )2.
134. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es -CH3 sustituido con uno, dos o tres F u -OH.
135. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo.
136. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las cláusulas 125 o 126, en donde R6 es tetrahidropiranilo o morfolinilo
137. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-13 y 24-81 en donde Z es
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138. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la cláusula 1, en donde el compuesto se selecciona de la Tabla III.
139. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-138. 140. Una composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 138 que comprende otro agente terapéutico.
141. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-138, o una composición farmacéutica de acuerdo con las cláusulas 139 o 140, para su uso en medicina.
142. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-138, o una composición farmacéutica de acuerdo con las cláusulas 139 o 140 para uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas, y/o enfermedades asociadas a angiogénesis anormal.
143. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-138, o una composición farmacéutica de acuerdo con las cláusulas 139 o 140, en donde dicho compuesto o composición farmacéutica se administra en combinación con otro agente terapéutico.
144. La composición farmacéutica de acuerdo con la cláusula 140, o el uso de acuerdo con la cláusula 143, en donde el agente terapéutico adicional es un agente para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a angiogénesis anormal.
Composiciones farmacéuticas
Cuando se emplea como un producto farmacéutico, un compuesto de la invención se administra típicamente en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I. Generalmente, un compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad del compuesto de la invención realmente administrada la determinará típicamente un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real de la invención administrado, la edad, el peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una diversidad de vías que incluyen oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intraarticular, intravenosa, intramuscular e intranasal. En dependencia de la vía de administración pretendida, un compuesto de la invención se formula preferiblemente o como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, lociones o parches, todo para administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, más comúnmente, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitarias para facilitar una dosificación precisa. El término 'formas de dosificación unitaria' se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico que se desea, en asociación con un excipiente, vehículo o portador farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampollas o jeringas precargadas y premedidas de las composiciones líquidas o píldoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I es generalmente un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 % en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 % en peso), al ser el resto varios vehículos o portadores y ayudas tecnológicas útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de la invención de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como aroma de menta o naranja.
Las composiciones inyectables se basan típicamente en una solución salina estéril inyectable o en una solución salina tamponada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como antes, el compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I en tales composiciones es típicamente un componente menor, es a menudo de aproximadamente 0,05 a 10 % en peso, al ser el resto el portador inyectable y similares.
Las composiciones transdérmicas se formulan típicamente como un ungüento o crema tópica que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente 10 % en peso, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 % en peso. Cuando se formula como un ungüento, los ingredientes activos se combinarán típicamente con o una base de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Tales formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para potenciar la penetración dérmica o estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas estas formulaciones e ingredientes transdérmicos conocidos están incluidos dentro del alcance de esta invención. Un compuesto de la invención también se puede administrar mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica se puede realizar mediante el uso de un parche de tipo depósito o de membrana porosa, o de una diversidad de matriz sólida.
Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o administrables por vía tópica son simplemente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, el cual se incorpora a la presente descripción como referencia. Un compuesto de la invención también se puede administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales de liberación sostenida representativos en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que se pueden preparar de acuerdo con esta invención. Sin embargo, la presente invención, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas
Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Puede añadirse una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se puede formar en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I por tableta) en una prensa de tabletas.
Formulación 2 - Cápsulas
Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I puede mezclarse como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla puede llenarse en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I por cápsula).
Formulación 3 - Líquido
Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I (125 mg), puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz de malla No. 10 de EE. UU. y luego mezclar con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se pueden diluir con agua y añadir con agitación. Luego se puede añadir suficiente agua con agitación. Adicionalmente, se puede añadir suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 - Tabletas
Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I puede mezclarse como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1:2. Puede añadirse una cantidad menor de estearato de magnesio como un lubricante. La mezcla se puede formar en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg del compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I) en una prensa de tabletas.
Formulación 5 - Inyección
Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulación 6 - Tópica
Se puede fundir alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) a aproximadamente 75 °C y luego a una mezcla del compuesto A de la invención de acuerdo con la Fórmula I (50 g) se pueden añadir metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante se puede agitar hasta que se congele.
Métodos de tratamiento
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en medicina.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En particular, el término enfermedades inflamatorias se refiere a la artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias (por ejemplo, el asma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa). Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa).
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En particular, el término enfermedades inflamatorias se refiere a la artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias (por ejemplo, el asma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa). Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa).
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado con enfermedades inflamatorias, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades inflamatorias se refiere a la artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias (por ejemplo, el asma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa). Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa).
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de las enfermedades inflamatorias. En particular, el término enfermedades inflamatorias se refiere a la artritis reumatoide, la osteoartritis, las enfermedades alérgicas de las vías respiratorias (por ejemplo, el asma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa). Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y las enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa).
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En particular, el término enfermedades autoinflamatorias se refiere a los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y el Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), el Behgets, la Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o la enfermedad de Still. Más particularmente, el término se refiere a los CAPS, la FMF, el TRAPS y la enfermedad de Still.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En particular, el término enfermedades autoinflamatorias se refiere a los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y el Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), el Behgets, la Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o la enfermedad de Still. Más particularmente, el término se refiere a los CAPS, la FMF, el TRAPS y la enfermedad de Still.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades autoinflamatorias, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades autoinflamatorias se refiere a los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y el Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), el Behgets, la Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o la enfermedad de Still. Más particularmente, el término se refiere a los CAPS, la FMF, el TRAPS y la enfermedad de Still.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En particular, el término enfermedades autoinflamatorias se refiere a los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) y el Síndrome Periódico Asociado al Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TRAPS), el Behgets, la Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o la enfermedad de Still. Más particularmente, el término se refiere a los CAPS, la FMF, el TRAPS y la enfermedad de Still.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En particular, el término enfermedades autoinmunitarias se refiere a la COPD, el asma, la bronquitis, el lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus eritematoso cutáneo (CLE), la nefritis lúpica, la dermatomiositis, la hepatitis autoinmunitaria, la colangitis esclerosante primaria, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad del ojo seco, la diabetes mellitus de tipo I, la dermatitis atópica, la tiroiditis, la dermatitis por contacto, la dermatitis eczematosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa), la aterosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica. Más particularmente, el término se refiere a la COPD, el asma, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo I y la enfermedad inflamatoria intestinal.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En particular, el término enfermedades autoinmunitarias se refiere a la COPD, el asma, la bronquitis, el lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus eritematoso cutáneo (CLE), la nefritis lúpica, la dermatomiositis, la hepatitis autoinmunitaria, la colangitis esclerosante primaria, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad del ojo seco, la diabetes mellitus de tipo I, la dermatitis atópica, la tiroiditis, la dermatitis por contacto, la dermatitis eczematosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa), la aterosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica. Más particularmente, el término se refiere a la COPD, el asma, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo I y la enfermedad inflamatoria intestinal.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades autoinmunitarias, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades autoinmunitarias se refiere a la COPD, el asma, la bronquitis, el lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus eritematoso cutáneo (CLE), la nefritis lúpica, la dermatomiositis, la hepatitis autoinmunitaria, la colangitis esclerosante primaria, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad del ojo seco, la diabetes mellitus de tipo I, la dermatitis atópica, la tiroiditis, la dermatitis por contacto, la dermatitis eczematosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa), la aterosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica. Más particularmente, el término se refiere a la COPD, el asma, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo I y la enfermedad inflamatoria intestinal.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. En particular, el término enfermedades autoinmunitarias se refiere a la COPD, el asma, la bronquitis, el lupus eritematoso sistémico (SLE), lupus eritematoso cutáneo (CLE), la nefritis lúpica, la dermatomiositis, la hepatitis autoinmunitaria, la colangitis esclerosante primaria, la cirrosis biliar primaria, el síndrome de Sjogren, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la enfermedad del ojo seco, la diabetes mellitus de tipo I, la dermatitis atópica, la tiroiditis, la dermatitis por contacto, la dermatitis eczematosa, la enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa), la aterosclerosis y la esclerosis lateral amiotrófica. Más particularmente, el término se refiere a la COPD, el asma, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus tipo I y la enfermedad inflamatoria intestinal.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En particular, el término enfermedades proliferativas se refiere al cáncer, los trastornos mieloproliferativos, la leucemia, el mieloma múltiple, la psoriasis, la reestenosis, la esclerodermia o la fibrosis. Más particularmente, el término se refiere al cáncer, la leucemia, el mieloma múltiple y la psoriasis.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En particular, el término enfermedades proliferativas se refiere al cáncer, los trastornos mieloproliferativos, la leucemia, el mieloma múltiple, la psoriasis, la reestenosis, la esclerodermia o la fibrosis. Más particularmente, el término se refiere al cáncer, la leucemia, el mieloma múltiple y la psoriasis.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades proliferativas, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades proliferativas se refiere al cáncer, los trastornos mieloproliferativos, la leucemia, el mieloma múltiple, la psoriasis, la reestenosis, la esclerodermia o la fibrosis. Más particularmente, el término se refiere al cáncer, la leucemia, el mieloma múltiple y la psoriasis.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades proliferativas. En particular, el término enfermedades proliferativas se refiere al cáncer, los trastornos mieloproliferativos, la leucemia, el mieloma múltiple, la psoriasis, la reestenosis, la esclerodermia o la fibrosis. Más particularmente, el término se refiere al cáncer, la leucemia, el mieloma múltiple y la psoriasis.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades fibróticas. En particular, el término enfermedades fibróticas se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Dupuytren, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esclerosis sistémica, la fibrosis renal y la fibrosis cutánea.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades fibróticas. En particular, el término enfermedades fibróticas se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Dupuytren, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esclerosis sistémica, la fibrosis renal y la fibrosis cutánea.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades fibróticas, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades fibróticas se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Dupuytren, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esclerosis sistémica, la fibrosis renal y la fibrosis cutánea.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades fibróticas. En particular, el término enfermedades fibróticas se refiere a la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad de Dupuytren, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la esclerosis sistémica, la fibrosis renal y la fibrosis cutánea.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes. En particular, el término rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinados corazón-pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades de injerto contra huésped. Más particularmente, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes. En particular, el término rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinados corazón-pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades de injerto contra huésped. Más particularmente, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por rechazo de trasplantes, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinados corazón-pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades de injerto contra huésped. Más particularmente, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento del rechazo de trasplantes. En particular, el término rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinados corazónpulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago o enfermedades de injerto contra huésped. Más particularmente, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa, la artritis séptica o infecciosa, la artritis reactiva, la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, el síndrome de Tietze o condritis costal, la fibromialgia, la osteocondritis, la artritis neurogénica o neuropática, la artropatía, las formas endémicas de artritis como la osteoartritis deformante endémica, la enfermedad de Mseleni y la enfermedad de Handigodu; la degeneración resultante de fibromialgia, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante. Más particularmente, el término se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa, la artritis séptica o infecciosa, la artritis reactiva, la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, el síndrome de Tietze o condritis costal, la fibromialgia, la osteocondritis, la artritis neurogénica o neuropática, la artropatía, las formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, la enfermedad de Mseleni y la enfermedad de Handigodu; la degeneración resultante de fibromialgia, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante. Más particularmente, el término se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa, la artritis séptica o infecciosa, la artritis reactiva, la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, el síndrome de Tietze o condritis costal, la fibromialgia, la osteocondritis, la artritis neurogénica o neuropática, la artropatía, las formas endémicas de artritis como la osteoartritis deformante endémica, la enfermedad de Mseleni y la enfermedad de Handigodu; la degeneración resultante de fibromialgia, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante. Más particularmente, el término se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, la artritis gotosa, la artritis séptica o infecciosa, la artritis reactiva, la distrofia simpática refleja, la algodistrofia, el síndrome de Tietze o condritis costal, la fibromialgia, la osteocondritis, la artritis neurogénica o neuropática, la artropatía, las formas endémicas de artritis como la osteoartritis deformante endémica, la enfermedad de Mseleni y la enfermedad de Handigodu; la degeneración resultante de fibromialgia, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante. Más particularmente, el término se refiere a la osteoartritis, la artritis psoriásica, la artritis reumatoide juvenil, el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia y la espondilitis anquilosante.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la malformación congénita del cartílago. En particular, el término malformación congénita del cartílago se refiere a la condrólisis hereditaria, las condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria. Más particularmente, el término se refiere a la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la malformación congénita del cartílago. En particular, el término malformación congénita del cartílago se refiere a la condrólisis hereditaria, las condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria. Más particularmente, el término se refiere a la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por malformación congénita del cartílago, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término malformación congénita del cartílago se refiere a la condrólisis hereditaria, las condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria. Más particularmente, el término se refiere a la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de la malformación congénita del cartílago. En particular, el término malformación congénita del cartílago se refiere a la condrólisis hereditaria, las condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria. Más particularmente, el término se refiere a la microtia, la anotia, la condrodisplasia metafisaria.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio óseo. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio óseo se refiere a la osteoporosis, la osteopenia, la deficiencia hormonal, el exceso hormonal, la enfermedad de Paget, la osteoartritis, la enfermedad ósea renal, la osteogénesis imperfecta y la hipofosfatasia. Más particularmente, el término se refiere a la osteoporosis.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio óseo. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio óseo se refiere a la osteoporosis, la osteopenia, la deficiencia hormonal, el exceso hormonal, la enfermedad de Paget, la osteoartritis, la enfermedad ósea renal, la osteogénesis imperfecta y la hipofosfatasia. Más particularmente, el término se refiere a la osteoporosis.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio óseo se refiere a la osteoporosis, la osteopenia, la deficiencia hormonal, el exceso hormonal, la enfermedad de Paget, la osteoartritis, la enfermedad ósea renal, la osteogénesis imperfecta y la hipofosfatasia. Más particularmente, el término se refiere a la osteoporosis.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades que implican deterioro del recambio óseo. En particular, el término enfermedades que implican deterioro del recambio óseo se refiere a la osteoporosis, la osteopenia, la deficiencia hormonal, el exceso hormonal, la enfermedad de Paget, la osteoartritis, la enfermedad ósea renal, la osteogénesis imperfecta y la hipofosfatasia. Más particularmente, el término se refiere a la osteoporosis.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6 se refiere a la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi y/o la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6 se refiere a la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi y/o la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6 se refiere a la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi y/o la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6 se refiere a la enfermedad de Castleman, el mieloma múltiple, la psoriasis, el sarcoma de Kaposi y/o la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere al lupus eritematoso sistémico y cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, el síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn. Más particularmente, el término se refiere al síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere al lupus eritematoso sistémico y cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, el síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn. Más particularmente, el término se refiere al síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta descripción proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere al lupus eritematoso sistémico y cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, el síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn. Más particularmente, el término se refiere al síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas a la hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23. En particular, el término enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere al lupus eritematoso sistémico y cutáneo, la nefritis lúpica, la dermatomiositis, el síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn. Más particularmente, el término se refiere al síndrome de Sjogren, la psoriasis, la artritis reumatoide, la artritis psoriásica, la esclerosis múltiple, la trisomía 21, la colitis ulcerativa y/o la enfermedad de Crohn.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias. En particular, el término enfermedades respiratorias se refiere al asma, al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, a la hiperventilación isocápnica, al asma estacional, a la rinitis alérgica estacional, a la rinitis alérgica perenne, a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al enfisema, a la hipertensión pulmonar, a la fibrosis pulmonar intersticial, a la fibrosis quística o a la hipoxia. Más particularmente, el término se refiere a la hipertensión pulmonar o la fibrosis pulmonar intersticial.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias. En particular, el término enfermedades respiratorias se refiere al asma, al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, a la hiperventilación isocápnica, al asma estacional, a la rinitis alérgica estacional, a la rinitis alérgica perenne, a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al enfisema, a la hipertensión pulmonar, a la fibrosis pulmonar intersticial, a la fibrosis quística o a la hipoxia. Más particularmente, el término se refiere a la hipertensión pulmonar o la fibrosis pulmonar intersticial.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades respiratorias, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades respiratorias se refiere al asma, al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, a la hiperventilación isocápnica, al asma estacional, a la rinitis alérgica estacional, a la rinitis alérgica perenne, a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al enfisema, a la hipertensión pulmonar, a la fibrosis pulmonar intersticial, a la fibrosis quística o a la hipoxia. Más particularmente, el término se refiere a la hipertensión pulmonar o la fibrosis pulmonar intersticial.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades respiratorias. En particular, el término enfermedades respiratorias se refiere al asma, al síndrome de dificultad respiratoria del adulto, a la hiperventilación isocápnica, al asma estacional, a la rinitis alérgica estacional, a la rinitis alérgica perenne, a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, al enfisema, a la hipertensión pulmonar, a la fibrosis pulmonar intersticial, a la fibrosis quística o a la hipoxia. Más particularmente, el término se refiere a la hipertensión pulmonar o la fibrosis pulmonar intersticial.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades endocrinas y/o metabólicas. En particular, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere al hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, las enfermedades de las glándulas paratiroides, la diabetes mellitus, las enfermedades de las glándulas suprarrenales, el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison, y la disfunción ovárica, el síndrome de ovario poliquístico, la fibrosis quística, la fenilcetonuria (PKU), la diabetes, la hiperlipidemia, la gota y el raquitismo. Más particularmente, el término se refiere a la obesidad y/o la diabetes tipo II.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades endocrinas y/o metabólicas. En particular, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere al hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, las enfermedades de las glándulas paratiroides, la diabetes mellitus, las enfermedades de las glándulas suprarrenales, el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison, y la disfunción ovárica, el síndrome de ovario poliquístico, la fibrosis quística, la fenilcetonuria (PKU), la diabetes, la hiperlipidemia, la gota y el raquitismo. Más particularmente, el término se refiere a la obesidad y/o la diabetes tipo II.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades endocrinas y/o metabólicas, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere al hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, las enfermedades de las glándulas paratiroides, la diabetes mellitus, las enfermedades de las glándulas suprarrenales, el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison, y la disfunción ovárica, el síndrome de ovario poliquístico, la fibrosis quística, la fenilcetonuria (PKU), la diabetes, la hiperlipidemia, la gota y el raquitismo. Más particularmente, el término se refiere a la obesidad y/o la diabetes tipo II.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de las enfermedades endocrinas y/o metabólicas. En particular, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere al hipotiroidismo, la hiperplasia suprarrenal congénita, las enfermedades de las glándulas paratiroides, la diabetes mellitus, las enfermedades de las glándulas suprarrenales, el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison, y la disfunción ovárica, el síndrome de ovario poliquístico, la fibrosis quística, la fenilcetonuria (PKU), la diabetes, la hiperlipidemia, la gota y el raquitismo. Más particularmente, el término se refiere a la obesidad y/o la diabetes tipo II.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En particular, el término enfermedades cardiovasculares se refiere a la arritmia (auricular o ventricular o ambas); la aterosclerosis y sus secuelas; la angina; las alteraciones del ritmo cardíaco; la isquemia del miocardio; el infarto del miocardio; el aneurisma cardíaco o vascular; la vasculitis, el accidente cerebrovascular; la arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; la lesión por reperfusión tras una isquemia cerebral, cardíaca, renal o de otro órgano o tejido; la conmoción endotóxica, quirúrgica o traumática; la hipertensión, la enfermedad cardíaca valvular, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial anormal; la conmoción; la vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); la anomalía vascular, la inflamación, la insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En particular, el término enfermedades cardiovasculares se refiere a la arritmia (auricular o ventricular, o ambas); la aterosclerosis y sus secuelas; la angina; las alteraciones del ritmo cardíaco; la isquemia del miocardio; el infarto del miocardio; el aneurisma cardíaco o vascular; la vasculitis, el accidente cerebrovascular; la arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; la lesión por reperfusión tras una isquemia cerebral, cardíaca, renal o de otro órgano o tejido; la conmoción endotóxica, quirúrgica o traumática; la hipertensión, la enfermedad cardíaca valvular, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial anormal; la conmoción; la vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); la anomalía vascular, la inflamación, la insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades cardiovasculares, cuyos métodos comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades cardiovasculares se refiere a la arritmia (auricular o ventricular, o ambas); la aterosclerosis y sus secuelas; la angina; las alteraciones del ritmo cardíaco; la isquemia del miocardio; el infarto del miocardio; el aneurisma cardíaco o vascular; la vasculitis, el accidente cerebrovascular; la arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; la lesión por reperfusión tras una isquemia cerebral, cardíaca, renal o de otro órgano o tejido; la conmoción endotóxica, quirúrgica o traumática; la hipertensión, la enfermedad cardíaca valvular, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial anormal; la conmoción; la vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); la anomalía vascular, la inflamación, la insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades cardiovasculares. En particular, el término enfermedades cardiovasculares se refiere a la arritmia (auricular o ventricular, o ambas); la aterosclerosis y sus secuelas; la angina; las alteraciones del ritmo cardíaco; la isquemia del miocardio; el infarto del miocardio; el aneurisma cardíaco o vascular; la vasculitis, el accidente cerebrovascular; la arteriopatía obstructiva periférica de una extremidad, un órgano o un tejido; la lesión por reperfusión tras una isquemia cerebral, cardíaca, renal o de otro órgano o tejido; la conmoción endotóxica, quirúrgica o traumática; la hipertensión, la enfermedad cardíaca valvular, la insuficiencia cardíaca, la presión arterial anormal; la conmoción; la vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); la anomalía vascular, la inflamación, la insuficiencia limitada a un solo órgano o tejido. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades dermatológicas. En particular, el término enfermedades dermatológicas se refiere a la dermatitis atópica, los trastornos bulosos, las colagenosis, la psoriasis, las lesiones psoriásicas, la dermatitis, la dermatitis por contacto, el eczema, el vitíligo, el prurito, la urticaria, la rosácea, la esclerodermia, la curación de heridas, la cicatrización, la cicatrización hipertrófica, los queloides, la enfermedad de Kawasaki, la rosácea, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria. Más particularmente, el término se refiere a la dermatitis atópica, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades dermatológicas. En particular, el término enfermedades dermatológicas se refiere a la dermatitis atópica, los trastornos bulosos, las colagenosis, la psoriasis, las lesiones psoriásicas, la dermatitis, la dermatitis por contacto, el eczema, el vitíligo, el prurito, la urticaria, la rosácea, la esclerodermia, la curación de heridas, la cicatrización, la cicatrización hipertrófica, los queloides, la enfermedad de Kawasaki, la rosácea, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria. Más particularmente, el término se refiere a la dermatitis atópica, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades dermatológicas, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades dermatológicas se refiere a la dermatitis atópica, los trastornos bulosos, las colagenosis, la psoriasis, las lesiones psoriásicas, la dermatitis, la dermatitis por contacto, el eczema, el vitíligo, el prurito, la urticaria, la rosácea, la esclerodermia, la curación de heridas, la cicatrización, la cicatrización hipertrófica, los queloides, la enfermedad de Kawasaki, la rosácea, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria. Más particularmente, el término se refiere a la dermatitis atópica, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades dermatológicas. En particular, el término enfermedades dermatológicas se refiere a la dermatitis atópica, los trastornos bulosos, las colagenosis, la psoriasis, las lesiones psoriásicas, la dermatitis, la dermatitis por contacto, el eczema, el vitíligo, el prurito, la urticaria, la rosácea, la esclerodermia, la curación de heridas, la cicatrización, la cicatrización hipertrófica, los queloides, la enfermedad de Kawasaki, la rosácea, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria. Más particularmente, el término se refiere a la dermatitis atópica, la esclerodermia, el síndrome de Sjogren-Larsson o la urticaria.
En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal. En particular, el término enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión, el crecimiento tumoral, la inflamación, la artritis reumatoide, la degeneración macular húmeda, la neovascularización conoidea, la neovascularización de la retina y la retinopatía diabética. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión o la retinopatía diabética. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal. En particular, el término enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión, el crecimiento tumoral, la inflamación, la artritis reumatoide, la degeneración macular húmeda, la neovascularización coroidea, la neovascularización de la retina y la retinopatía diabética. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión o la retinopatía diabética.
En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. En particular, el término enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión, el crecimiento tumoral, la inflamación, la artritis reumatoide, la degeneración macular húmeda, la neovascularización coroidea, la neovascularización de la retina y la retinopatía diabética. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión o la retinopatía diabética.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una modalidad particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal. En particular, el término enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión, el crecimiento tumoral, la inflamación, la artritis reumatoide, la degeneración macular húmeda, la neovascularización coroidea, la neovascularización de la retina y la retinopatía diabética. Más particularmente, el término se refiere a la aterosclerosis, la hipertensión o la retinopatía diabética.
Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/h hasta al menos 10 mg/kg/h, todo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 h y especialmente de 24 a 96 h. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles adecuados de estado estacionario. No se espera que la dosis total máxima exceda aproximadamente 1 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, tales como afecciones degenerativas, el régimen de tratamiento generalmente se extiende durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la dosificación oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cuatro (1-4) dosis regulares diarias, especialmente de una a tres (1-3) dosis regulares diarias, típicamente de una a dos (1-2) dosis regulares diarias, y más típicamente una (1) dosis regular diaria son regímenes representativos. Alternativamente, para fármacos de efecto prolongado, con dosificación oral, una vez cada dos semanas, una vez a la semana y una vez al día son regímenes representativos. En particular, el régimen de dosificación puede ser cada 1-14 días, más particularmente 1-10 días, aún más particularmente 1-7 días, y más particularmente 1-3 días.
Mediante el uso de estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención, con dosis particulares que proporcionan cada una de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg y especialmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 250 mg.
Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se logran mediante el uso de dosis inyectables.
Cuando se utiliza para prevenir el inicio de una afección, se administrará un compuesto de la invención a un paciente con riesgo de desarrollar la afección, típicamente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección en particular generalmente incluyen aquellos que tienen un antecedente familiar de la afección, o aquellos que se han identificado mediante pruebas genéticas o exámenes de detección como particularmente susceptibles a desarrollar la afección. Un compuesto de la invención puede administrarse como el agente activo único o puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluido otro compuesto de las invenciones que demuestre la misma o similar actividad terapéutica y que se determine que es seguro y eficaz para tal administración combinada. En una modalidad específica, la coadministración de dos (o más) agentes permite la utilización de dosis significativamente más bajas de cada uno, lo que reduce así los efectos secundarios observados.
En una modalidad, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra como medicamento. En una modalidad específica, dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente un ingrediente activo adicional.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunorreguladores, por ejemplo, azatioprina, corticosteroides (por ejemplo, prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, muromonab-CD3 (OKT3, por ejemplo Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la artritis (por ejemplo, la artritis reumatoide), los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintéticos (por ejemplo, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib y ciclosporina) y DMARDS biológicos (por ejemplo, pero sin limitación infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos proliferativos, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5 -fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticuerpo monoclonal anti-HER2 (por ejemplo, Herceptin®), capecitabina, clorhidrato de raloxifeno, inhibidores de EGFR (por ejemplo, Iressa®, Tarceva®, Erbitux®), inhibidores de VEGF (por ejemplo, Avastin®), inhibidores del proteasoma (por ejemplo, Velcade®), Glivec® e inhibidores de hsp90 (por ejemplo, 17-AAG). Además, el compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede administrar en combinación con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, radioterapia o cirugía. En una modalidad específica, el trastorno proliferativo se selecciona de cáncer, enfermedad mieloproliferativa o leucemia.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunitarias, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: glucocorticoides, agentes citostáticos (por ejemplo, análogos de purina), agentes alquilantes, (por ejemplo, mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida), nitrosoureas, compuesto de platino de las invenciones y otros), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, azatioprina y mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por ejemplo, dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina y mitramicina), anticuerpos (por ejemplo, anti-CD20, anti-CD25 o anti-CD3 (OTK3) anticuerpos monoclonales, Atgam® y Timoglobulina®), ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferones (por ejemplo, IFN-p), proteínas de unión al TNF (por ejemplo, infliximab, etanercept, o adalimumab), micofenolato, fingolimod y miriocina.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del rechazo de trasplantes, los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrolimus (FK506)), inhibidores mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus), antiproliferativos (por ejemplo, azatioprina, ácido micofenólico), corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, hidrocortisona), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales antirreceptor de IL-2Ra, basiliximab, daclizumab), anticuerpos policlonales anti-células T (por ejemplo, globulina antitimocito (ATG), globulina antilinfocítica (ALG)).
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del asma y/o la rinitis y/o la COPD, los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: agonistas del adrenoceptor beta2 (por ejemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol), epinefrina (inhalada o en comprimidos), anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio), glucocorticoides (orales o inhalados). Agonistas p2 de acción prolongada (por ejemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol y albuterol oral de liberación sostenida), combinaciones de esteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada (por ejemplo, fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de los leucotrienos e inhibidores de la síntesis (por ejemplo, montelukast, zafirlukast y zileuton), inhibidores de la liberación de mediadores (por ejemplo, cromoglicato y ketotifeno), reguladores biológicos de la respuesta IgE (por ejemplo, omalizumab), antihistamínicos (por ejemplo, cetirizina, cinarizina, fexofenadina) y vasoconstrictores (por ejemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina y tramazolina).
Además, un compuesto de la invención se puede administrar en combinación con terapias de emergencia para el asma y/o la COPD, dichas terapias incluyen la administración de oxígeno o heliox, salbutamol nebulizado o terbutalina (opcionalmente combinados con un anticolinérgico (por ejemplo, ipratropio), esteroides sistémicos (orales o intravenoso, por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona), salbutamol intravenoso, beta-agonistas no específicos, inyectados o inhalados (por ejemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV o nebulizados, por ejemplo, glicopirrolato, atropina, ipratropio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos inhalatorios que tienen un efecto broncodilatador (por ejemplo, isoflurano, halotano, enflurano), ketamina y sulfato de magnesio intravenoso.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, budesonida) modificadores sintéticos de la enfermedad, agentes inmunomoduladores (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina y ciclosporina) y modificadores biológicos de la enfermedad, agentes inmunomoduladores (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept).
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis del SLE, los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: anticuerpos monoclonales humanos (belimumab (Benlysta)), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) tales como antipalúdicos (por ejemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, fármacos inmunosupresores y analgésicos, como antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos (por ejemplo, dextropropoxifeno y co-codamol), opioides (por ejemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y el parche transdérmico duragésico de fentanilo.
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la psoriasis, los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: tratamientos tópicos tales como soluciones de baño, humectantes, cremas medicadas y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort™), fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamientos sistémicos tales como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato de mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o productos biológicos tales como Amevive™, Enbrel™, Humira™, Remicade™, Raptiva™ y ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23). Además, un compuesto de la invención puede administrarse en combinación con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, fototerapia o fotoquimioterapia (por ejemplo, psoraleno y fototerapia ultravioleta A (PUVA)).
En una modalidad, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de una reacción alérgica, los agentes particulares incluyen pero no se limitan a: antihistamínicos (por ejemplo, cetirizina, difenhidramina, fexofenadina, levocetirizina), glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina o antileucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), anticolinérgicos y descongestionantes.
Por coadministración se incluye cualquier medio de administrar dos o más agentes terapéuticos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como será evidente para el experto en la materia. Aunque los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente en una sola formulación, es decir, como una sola composición farmacéutica, esto no es esencial. Los agentes se pueden administrar en diferentes formulaciones y en diferentes momentos.
Procedimientos sintéticos químicos
General
El compuesto de la invención se puede preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante el uso de los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones típicas o preferidas del proceso (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones del proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
Además, como será evidente para los expertos en la materia, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica (Wuts & Greene 2006).
Los siguientes métodos se presentan con detalles en cuanto a la preparación de un compuesto de la invención como se definió en la presente descripción anteriormente y en los ejemplos comparativos. Un compuesto de la invención puede ser preparado a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la materia de la síntesis orgánica.
Todos los reactivos son de calidad comercial y se utilizan tal y como se reciben, sin más purificación, a menos que se indique lo contrario. Los solventes anhidros disponibles en el mercado se utilizan para las reacciones realizadas bajo atmósfera inerte. En todos los demás casos se utilizaron solventes de grado reactivo, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (35-70 pm), columnas de sílice esférica de fase normal Interchim® 15 pm o con cartuchos de cromatografía Ultra flash Biotage® SNAP KP-NH o Biotage® SNAP. La cromatografía en capa delgada se llevó a cabo mediante el uso de placas de gel de sílice F-254 prerrecubiertas (espesor 0,25 mm). Los espectros de NMR 1H se registraron en un espectrómetro Bruker DPX 400 NMR (400 MHz o un espectrómetro de Bruker Advance 300 NMR (300 MHz). Los desplazamientos químicos (8) para los espectros de 1H r Mn se reportan en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilsilano (80,00) o el pico de solvente residual apropiado, es decir, CHCI3 (5 7,27), como referencia interna. Las multiplicidades se dan como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), quinteto (quin), multiplete (m) y ancho (br). Los espectros MS de electropulverización se obtienen en un espectrómetro LC/MS de la plataforma Waters o con el UPLC Waters Acquity H-Class acoplado a un espectrómetro Waters Mass detector 3100. Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 pm, 2,1 mm ID x 30 mm L o Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm. Los métodos utilizan o gradientes ACN/H2O (H2O que contiene 0,1 % de TFA o 0,1 % de NH3 ) o gradientes MeOH/H2O (H2O contiene 0,05 % de TFA). El calentamiento por microondas se realizó con un Biotage Initiator.
Tabla I. Lista de abreviaturas utilizadas en la sección experimental:
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Preparación sintética de los compuestos de la invención
Ejemplo 1. Métodos sintéticos generales
1.1. Resumen de los métodos sintéticos
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Método B1: SNAr del amino benzoato disustituido en el derivado halógeno nitro fenilo
Método B2: SNAr del amino benzamida disustituida en el derivado halógeno nitro fenilo
Método B3: SNAr del amino benzamida o benzoato disustituido en el derivado de halógeno nitro piridina Métodos generales C: Proceso de reducción y ciclización
Método C1: SnCh , 2H2O/SnCl2/ortoformiato de trimetilo
Método C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3
Métodos generales E: Acoplamiento de arilo con acoplamiento de péptido
Método E1: Proceso de reacción de Suzuki (3 etapas con orden intercambiable)
Método E2: Proceso de reacción de Buchwald (3 etapas)
Método E3: Proceso de aminación con cobre (3 etapas)
Método E4: Borilación y luego reacción de Suzuki (3 etapas)
Método E5: Proceso de cianación y luego formación de anillos (4 etapas)
Métodos generales F: Yodación del compuesto heteroarilo
Métodos generales H: Activación C-H
Métodos generales I: Desprotección del fenol (desmetilación)
Métodos generales J: Alquilación del fenol
Método J1: K2 CO3/Yoduro de alquilo
Método J2: KOH/(bromodifluorometi)fosfonato de dietilo
Métodos generales K: Desprotección de amina
Métodos generales L: Funcionalización de amina
Método LI: Aminación reductora
Método L2: N -alquilación de amina
Métodos generales M: SNAr
Método M1: SNAr con amina
Método M2: SNAr con alcohol
Métodos generales N: Alquilación de pirazol
Método N1: Alquilación con haluro de alquilo
Método N2: Alquilación con halógeno acetato
Métodos generales O: Alquilación de amidas
Métodos generales P: Escisión del éster terc-butílico
Métodos generales Q: Esterificación del ácido carboxílico
Método Q1: HATU
Método Q2: SOCh
Método Q3: Bromuro de alquilo/Cs2 CO3
Métodos generales R: Transesterificación del éster terc-butílico
1.2. Métodos generales
1.2.1. Métodos B: SNAr de anilina trisustituida en halógeno nitro fenilo o derivado de piridina
1.2.1.1. Método B1: SNAr del amino benzoato disustituido en el derivado de halógeno nitro fenilo
Una solución de 4-amino-2,6-dimetoxi-benzoato de metilo (1 eq.) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1 eq.) en THF se enfría a 0 °C bajo N2. Luego, se añade gota a gota LiHMDS (solución 1 M en THF, 2,3 eq.) durante 2 h. La reacción se extingue con agua. Se evapora el THF y el resto de la mezcla de reacción se deja en agitación a 3 °C toda la noche. A la mezcla de reacción se añade lentamente HCl 2 M mientras se agita rápidamente y la mezcla se agita durante 1 h a 3 °C. El precipitado se filtra y luego se seca en un horno de vacío a 45 °C y 20 mbar durante 5 h para proporcionar el intermediario esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 59
Figure imgf000077_0001
Una solución de 4-amino-2,6-dimetoxi-benzoato de metilo (40 g, 189,4 mmol, 1 eq.) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (23,3 mL, 189,4 mmol, 1 eq.) en THF (1000 mL) se enfría a 0 °C bajo N2. Luego, se añade gota a gota LiHMDS (solución 1 M en THF, 435,6 mL, 435,6 mmol, 2,3 eq.) durante 2 h. La reacción se extingue con agua (800 mL). Se evapora el THF y el resto de la mezcla de reacción se deja en agitación a 3 °C toda la noche. A la mezcla de reacción se añade lentamente HCl 2 M (600 mL) mientras se agita rápidamente y la mezcla se agita durante 1 h a 3 °C. El precipitado se filtra y luego se seca en un horno de vacío a 45 °C y 20 mbar durante 5 h para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.1.2. Método B2: SNAr de amino benzamida disustituida en el derivado de halógeno nitro fenilo
Figure imgf000078_0001
A una solución de amino benzamida disustituida (1 a 1,1 eq.) en THF anhidro o DMF (se utiliza DMF para el caso del sustituyente CN), colocada bajo atmósfera de argón, se añade el derivado fluoro nitro (1 a 1,7 eq.). La mezcla se enfría a 0 °C y se añade en porciones NaH (3 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 10 min, luego a temperatura ambiente toda la noche o se calienta a 100 °C durante 3 h (cuando W = -CN). La mezcla se enfría a 0 °C, se extingue con agua o una solución saturada de NH4Cl, se diluye con EtOAc o DCM y agua, una solución saturada de NH4Cl o salmuera y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan o se lavan con salmuera, luego se secan (Na2 SO4 o MgSO4), se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporciona el compuesto deseado
Síntesis ilustrativa de Int 61
Figure imgf000078_0002
A una solución Int 12 (3,90 g, 14,98 mmol, 1 eq.) en THF anhidro (30 mL), desgasificada con N2 y luego colocada bajo atmósfera de argón, se añade 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (3,95 g, 17,97 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se enfría a 0 °C y se añade en porciones NaH (1,79 g, 44,94 mmol, 3 eq.). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se enfría a 0 °C, se extingue con agua fría, se diluye con EtOAc, agua y una solución saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el producto esperado.
Síntesis ilustrativa de 4-(4-ciano-2-nitro-anilino)-2-(difluorometoxi)-N-etil-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000078_0003
A una solución agitada de Int 12 (1,00 g, 3,84 mmol, 1 eq.) y derivado de fluoro-nitro (0,79 g, 4,77 mmol, 1,1 eq.) en DMF anhidro (15 mL) enfriada a 0 °C, se añade NaH (0,46 g, 11,52 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 1 h, luego a 100 °C durante 3 h. La mezcla se añade cuidadosamente a una mezcla de hielo/agua. Se añade salmuera y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 98/2) para proporcionar el producto esperado. lCm S: PM (calculado): 406,3; m/z PM (observado): 407,3 (M+H).
1.2.1.3. Método B3: SNAr de amino benzamida o benzoato disustituido en el derivado de halógeno nitro piridina
Figure imgf000079_0001
A una solución a temperatura ambiente o calentada a 80 °C de anilina (1 a 1,2 eq.) y un derivado de Cloro o Fluoro-Nitropiridina (1 a 1,2 eq.) en DMSO o DMF anhidro se añade Et3N (5 eq.). La mezcla se agita a 80 °C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra al vacío (reacción con DMF como único solvente), se diluye con EtOAc o DCM, agua o solución de NaCl y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran o se secan mediante filtración sobre una columna hidrofóbica y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 73
Figure imgf000079_0002
A una solución de 4-amino-2,6-dimetoxi-benzoato de metilo (232 mg, 1,1 mmol, 1,2 eq.) y 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (250 mg, 0,914 mmol, 1 eq.) en DMSO anhidro (0,5 mL) agitado a 80 °C durante 5 min se añade Et3 N (0,64 mL, 4,57 mmol, 5 eq.). La mezcla se agita a 80 °C, luego se añade DMSO anhidro (1 mL) y la mezcla se agita a 80 °C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con EtOAc, agua y salmuera. La capa acuosa se extrae con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran y concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 80/20) para proporcionar el producto esperado.
1.2.2. Método C: proceso de reducción y ciclización
1.2.2.1. Método C1: SnCh, 2H2O/SnCl2/ortoformiato de trimetilo
Figure imgf000079_0003
Una mezcla de derivado de nitroanilina (1 eq.), cloruro de estaño (II) dihidratado (2,3 eq.) y cloruro de estaño(II) (1,7 eq.) en EtOH se agita a reflujo durante 2 h. Después de la reducción completa a amina mostrada por monitoreo por UPLC, se añade a la mezcla lentamente ortoformiato de trimetilo (4 eq.) y se continúa la agitación a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaOH 2 M. La suspensión formada (mantequilla de estaño) se filtra. Se separan las capas. A la capa orgánica se añade NaHCO3 acuoso saturado. De nuevo se forma la suspensión. A la suspensión se añade NaOH al 20 % (exotérmica). Las capas se dejan separar toda la noche. La capa orgánica se seca sobre K2 CO3 y se filtra. Todos los residuos de la filtración se lavan con EtOAc, se combinan con las capas acuosas y se separan las capas. Las capas orgánicas se combinan y se concentran a sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspende en Et2 O, se agita durante 30 min y se filtra. La torta se deja en el embudo bajo succión durante 20 min para proporcionar el producto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 45
Figure imgf000080_0001
Una mezcla de Int 59 (148,2 g, 360,4 mmol, 1 eq.), cloruro de estaño (II) dihidratado (188 g, 833,1 mmol, 2,3 eq.) y cloruro de estaño (II) (116,2 g, 612,8 mmol, 1,7 eq.) en EtOH (1800 mL) se agita a reflujo durante 2 h. Después de la reducción completa a amina mostrada por monitoreo por UPLC, se añade a la mezcla lentamente ortoformiato de trimetilo (157,7 mL, 1441,5 mmol, 4 eq.) y se continúa la agitación a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en EtOAc (1400 mL) y se lava con NaOH 2 M (600 mL). La suspensión formada (mantequilla de estaño) se filtra (se deja filtrar toda la noche). Se separan las capas. A la capa orgánica se añade NaHCO3 acuoso saturado (1000 mL). De nuevo se forma la suspensión. A la suspensión se añade NaOH al 20 % (2000 mL) (exotérmica). Las capas se dejan separar toda la noche. La capa orgánica se seca sobre K2 CO3 y se filtra. Todos los residuos de filtración se lavan con EtOAc, se combinan con capas acuosas y se separan las capas. Las capas orgánicas se combinan y concentran hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspende en Et2 O (500 mL), se agita durante 30 min y se filtra. La torta se deja en el embudo bajo succión durante 20 min para proporcionar el producto esperado Int 45 (82,1 g).
1.2.2.2. Método C2: Zn/AcOH/HC(OCH3) 3
Figure imgf000080_0002
A una solución del derivado nitroamino (1 eq.) en ácido acético glacial agitada a temperatura ambiente o reflujo se introduce por porciones polvo de zinc (5 a 11,1 eq.). La mezcla resultante se agita (75 °C o reflujo) durante 10 min a 1 h. (la finalización de la reacción se monitorea por TLC y/o UPLC-MS)). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre Clarcel después de diluir en EtOAc o tolueno o sin diluir, se enjuaga con EtOAc o tolueno o AcOH o EtOAc y tolueno. El filtrado se evapora hasta sequedad y, o el derivado diamino se utiliza como tal en la siguiente etapa o el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH y se utiliza en la siguiente etapa.
A una solución de derivado diamino (1 eq.) en MeOH se le introduce ácido p-Toluenosulfónico o ácido p-Toluenosulfónico monohidratado (0,2 a 0,6 eq.) o AcOH (0,2 eq.) y ortoformiato de trimetilo (3 a 5 eq.). La mezcla resultante se agita a reflujo a 75 °C (30 min a toda la noche) y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o se extrae con agua/EtOAc y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 42
Figure imgf000080_0003
A una solución de Int 60 (313 mg, 0,663 mmol, 1 eq.) en ácido acético glacial agitada a reflujo se introduce por porciones polvo de zinc (330 mg, 5,047 mmol, 7,6 eq.). La mezcla resultante se agita a reflujo, luego se vuelve a añadir polvo de zinc (150 mg, 2,294 mmol, 3,5 eq.) y la mezcla se agita a reflujo (finalización monitoreada por TLC). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre Clarcel y se enjuaga con EtOAc y tolueno. El filtrado se concentra al vacío y 4-(2-amino-4-bromo-anilino)-W-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, el derivado de o-fenilendiamina se utiliza como tal en la siguiente etapa.
A una solución de derivado de o-fenilendiamina (0,663 mmol, 1 eq.) en MeOH (7 mL) se le introduce ácido p-toluenosulfónico monohidrato (25 mg, 0,133 mmol, 0,2 eq.) y ortoformiato de trimetilo (218 ^L, 1,988 mmol, 3 eq.). La mezcla resultante se agita a 90 °C durante 30 min y a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado.
1.2.3. Método E
1.2.3.1. Método E1: Proceso de reacción de Suzuki (3 etapas con orden intercambiable)
Método E1: Secuencia E1.1 E1.2 E1.3
1.2.3.1.1 E1.1: saponificación de éster
Una mezcla de derivado de éster metílico (1 eq.), mezcla de MeOH/THF o MeOH y NaOH 2 M (2 a 20 eq.) o una mezcla de derivado de éster metílico (1 eq.), MeOH y gránulos de NaOH (exceso) se agita a 65-90 °C durante 5 h toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida. El residuo se diluye con agua, el pH se ajusta hasta pH ácido con HCl (2 N o 6 N). La suspensión resultante se filtra, se enjuaga o con pentano y Et2 O o con agua y se seca en un horno de vacío o se extrae la suspensión con una mezcla de CHCl3/n-BuOH (9/1), las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 44
Figure imgf000081_0001
Una mezcla de 4-(5-bromobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-benzoato de metilo (Int 45) (82,1 g, 209,8 mmol, 1 eq.), MeOH (450 mL), THF (550 mL) y NaOH 2 M (550 mL, 1100 mmol, 5,2 eq.) se agita a 75 °C toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida. El residuo se diluye con agua (800 mL). El pH se ajusta de 12,4 a 1,6 con HCL 6 M acuoso. La suspensión resultante se agita a 2 °C durante 30 min y luego se filtra. La torta se lava con agua (800 mL) y se deja en el embudo bajo succión durante 20 min para dar un sólido rojo oscuro. El sólido se seca en un horno de vacío a 45 °C durante 2 h lo que da ácido 4-(5-bromobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-benzoico en forma de un polvo púrpura.
1.2.3.1.2 El.2: Acoplamiento peptídico
Se carga un matraz con el derivado de ácido carboxílico (1 eq.), DMF anhidro, HATU (1,0 a 2 eq.) y DIPEA (2 a 10 eq.). La mezcla se agita durante 5 a 20 min a temperatura ambiente y luego se añade la amina o clorhidrato de amina (1,2 a 4,8 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h a 96 h, el precipitado o se filtra después de añadir agua en la mezcla y proporciona el derivado de amida esperado o la mezcla se concentra opcionalmente al vacío, se añade agua o una solución saturada de NaHCO3 seguido de extracción con EtOAc, EtOAc/MeOH, EtOAc//-PROH o DCM. Luego las capas orgánicas combinadas o se secan sobre columna hidrofóbica o se lavan con HCl 0,1 N y luego con salmuera o solo con salmuera y se secan sobre Na2 SO4 anhidro (o MgSO4), se filtra y, se concentraron al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o un cartucho Biotage® SNAP KP-NH o se tritura en ACN o DCM para proporcionar el derivado de amida esperada. Elaboración alternativa: la mezcla se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el derivado de amida esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e In t 39
Figure imgf000082_0001
Se carga un matraz con Int 44 (0,3 g, 0,795 mmol, 1 eq.), HATU (332 mg, 0,874 mmol, 1,1 eq.), DMF anhidra (9 mL) y DIPEA (0,4 mL, 2,39 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añade clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (216 mg, 1,6 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Después de la evaporación de la DMF, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar Int 39.
1.2.3.1.3 E1.3: Reacción de Suzuki
Un reactor a presión o un matraz de fondo redondo abierto equipado con un condensador se carga con el derivado heteroarilbromuro (1 eq.), el ácido borónico o el éster de pinacol del ácido borónico (1,1 a 1,5 eq.), una base (CS2CO3, Na2CO3, o KF, 2 a 3 eq.) y una mezcla de solvente dioxano/agua: 4/1 o 3/1 o mezcla de solvente DMF/agua: 4/1 o mezcla de THF/agua: 9/1 o DME/agua: 10/1). La mezcla o se calienta a 50 °C o reflujo, se desgasifica con N2 y luego se añade el catalizador Pd (Pd(Ph3 ) 4 o el aducto de Pd(dppf)ChDCM (0,07 a 0,2 eq.) o se desgasifica con N2 o Ar a temperatura ambiente antes de añadir el catalizador o se desgasifica el solvente antes de añadirlo a la mezcla y se añade el catalizador al final. La mezcla se agita a 50 °C-110 °C durante 15 min a 20 h. O la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se recoge en EtOAc o DCM y agua o la mezcla de reacción se extingue con agua o una solución saturada de NaHCO3. Luego, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan opcionalmente con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 anhidro o MgSO4 , se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y/o cartucho de Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el compuesto esperado. Opcionalmente, los compuestos se pueden triturar en ACN y filtrar.
Síntesis ilustrativa de Cpd 25
Figure imgf000082_0002
Se carga un matraz con 4-(5-bromobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, Int 39 (450 mg, 0,982 mmol, 1 eq.), Cs2CO3 (961 mg, 2,95 mmol, 3 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 306 mg, 1,47 mmol, 1,5 eq.) y mezcla solvente dioxano/agua: 4/1 (20 mL). La mezcla se calienta a 100 °C, se desgasifica con N2 durante 5 min, antes de añadir Pd(PPh3 ) 4 (173 mg, 0,15 mmol, 0,15 eq.). La mezcla se agita a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se recoge con EtOAc y agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
Figure imgf000083_0003
Se carga un matraz con 4-(5-bromobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (Int 39) (40 mg, 0,09 mmol, 1 eq.), KF ( 1 6 mg, 0,27 mmol, 3 eq.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (CAS# 928664-98-6; 26 mg, 0,135 mmol, 1,5 eq.) y mezcla de solvente DMF/agua: 4/1 (2 mL). La mezcla se calienta a 50 °C, se desgasifica con N2 durante 3 min, antes de añadir Pd(dppf)ChDCM ( 8 mg, 0,009 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se agita a 50 °C durante 2 h. La mezcla se divide en EtOAc y agua y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 95/5) y luego por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 55
Figure imgf000083_0001
Se carga un matraz con Int 42 (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq.), Cs2 CO3 (107 mg, 0,33 mmol, 3 eq.) 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)acetonitrilo (Ca s # 1093307-35-7; 33 mg, 0,14 mmol, 1,3 eq.) y mezcla de solvente THF/agua: 9/1 (3 mL). La mezcla se calienta a reflujo, se desgasifica con N2 durante 5 min, antes de añadir Pd(dppf)ChDCM (9 mg, 0.01 mmol, 0.1 eq.). La mezcla se agita a reflujo durante 1 h. La mezcla se divide en DCM y agua y la fase acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan por filtración sobre columna hidrofóbica, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 95/5). Una trituración en éter isopropílico y unas pocas gotas de ACN y luego la filtración proporciona el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 124
Figure imgf000083_0002
A una solución previamente desgasificada de Int 37 (90 mg, 0,19 mmol, 1 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (47 mg, 0,23 mmol, 1,2 eq.) se añaden Cs2 CO3 (124 mg, 0,38 mmol, 2 eq.) y el complejo Pd(dppf)Cl2 DCM (15,5 mg, 0,019 mmol, 0,1 eq.). La solución se agita a 105-110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye en DCM, se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) y luego se tritura en Et2O y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.1.4 E1.3a: Reacción de Suzuki sin agua
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 284
Figure imgf000084_0001
Se carga un matraz con Int 37 (50 mg, 0,110 mmol, 1 eq.), ácido 1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-borónico, éster de pinacol (CAS# 864754-16-5; 34 mg, 0,12 mmol, 1,1 eq.), Cs2 CO3 (72 mg, 0,22 mmol, 2 eq.), dioxano desgasificado con N2 (1 mL) y aducto de Pd(dppf)ChDCM (6,3 mg, 0,008 mmol, 0,07 eq.). El matraz se sella y la mezcla se calienta a 90 °C durante 6,5 h. Se añaden ácido 1-(etoxicarbonilinético)-1h-pirazol-4-borónico, éster de pinacol (CAS# 864754-16-5; 10 mg, 0,04 mmol, 0,3 eq.) y aducto de Pd(dppf)ChDCM (6,3 mg, 0,008 mmol, 0,07 eq.) y la mezcla se agita a 90 °C durante 2 h. El solvente se evapora y se recoge el residuo en EtOAc y agua, se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100 y luego EtOAc/MeOH 100/0 a 90/10). Después de la evaporación, se añade Ac N al residuo y el sólido resultante obtenido se filtra para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 3
Figure imgf000084_0002
Se carga un matraz con 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (476 mg, 2,42 mmol, 1 eq.), dioxano desgasificado con N2 (15 mL), éster de pinacol de ácido 1-(Etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-borónico (CAS# 864754-16-5; 745 mg, 2,66 mmol, 1,1 eq.), Cs2 CO3 (1,58 g, 4,84 mmol, 2 eq.) y aducto de Pd(dppf)ChDCM (138 mg, 0,17 mmol, 0,07 eq.). El matraz se selló, se purgó con N2 y la mezcla se calienta a 90 °C durante 3 h. Se añaden EtOAc, agua y salmuera a la mezcla, seguido de extracción con EtOAc y luego DCM. La materia insoluble se elimina por filtración y las capas orgánicas se secan por separado mediante filtración sobre una columna hidrofóbica, luego se combinan, se concentran al vacío y se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100 y luego con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el producto esperado.
1.2.3.1.5 El.3b: Reacción de Suzuki con hidrólisis de nitrilo
Método general: Se carga un matraz con el intermediario apropiado (1 eq.) y la mezcla de solvente dioxano/agua 4/1. La mezcla se desgasifica con N2 y luego se añaden éster borónico (1,2 a 1,5 eq.), Cs2 CO3 (2 eq.) y el catalizador (Pd(dppf)ChDCM 0.1 eq. o Pd(PPh3 )40.15 eq.) El matraz se sella y la mezcla se calienta a 90 °C-100 °C durante 1 h-1,5 h. La mezcla de reacción se extingue con agua o una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran o lavan con salmuera y se secan por filtración sobre columna hidrofóbica, luego se concentran al vacío, se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y, opcionalmente, se disuelven en DCM y se someten a tratamiento de sílice con 3-mercaptopropil sulfuro de etilo SPM32 para proporcionar el compuesto esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 259 y C p d 258
Figure imgf000085_0001
Se carga un matraz con Int 46 (50 mg, 0,110 mmol, 1 eq.), mezcla de solvente de dioxano/agua desgasificada con N2 : 4/1 (1 mL), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-4-carbonitrilo (CAS# 878194-91-3; 38 mg, 0,164 mmol, 1,5 eq.), Cs2 CO (83 mg, 0,218 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (9 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq.). El matraz se sella y la mezcla se calienta a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se extingue con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 99/1 a 97/3) para proporcionar el compuesto de nitrilo esperado (Cpd 258) LCMS: PM (calculado): 481,4; PM m/z (observado): 482,0 (M+H). La elución sigue desde 97/3 hasta 90/10 para proporcionar el compuesto de carboxamida esperado (Cpd 259).
LCMS: PM (calculado): 499,4; PM m/z (observado): 500,2 (M+H)
1.2.3.1.6 El.3c: Reacción de Suzuki con ruptura de éster
Síntesis ilustrativa de Cpd 255
Figure imgf000085_0002
Se carga un matraz con Int 46 (100 mg, 0,218 mmol, 1 eq.), Cs2 CO3 (142 mg, 0,44 mmol, 2 eq.), 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]butanoato de metilo (Int 72) (71 mg, 0,24 mmol, 1,1 eq.) y mezcla de solvente dioxano/agua desgasificada con N2: 4/1 (4 mL). Se añade Pd(dppf)Cl2 DCM (12 mg, 0,015 mmol, 0,07 eq.) antes de que el matraz se selle y la mezcla se calienta a 90 °C durante 2 h, luego a 50 °C toda la noche. Se añade 1 mL de agua y la mezcla se agita a 90 °C durante 4 h. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se divide entre Et2o y agua. La capa orgánica se extrae con agua. Las capas acuosas combinadas se acidifican a pH 5-6 con HCl 2 N y se extraen con EtoAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSo4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10). El precipitado formado durante la evaporación de las fracciones se filtra y se enjuaga con Et2 o para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.2. Método E1: Secuencia E1.1+E1.3+E1.2
1.2.3.2.1 E1.1: Saponificación de éster
Cf. E1.1 de secuencia E1.1+E1.2+E1.3
1.2.3.2.2 El.3: Acoplamiento de Suzuki
Un matraz se carga con el intermediario apropiado, éster borónico (1,3 eq.), Cs2 CO3 (3 eq.) y la mezcla de solvente de dioxano/agua (1 eq.): 4/1. La mezcla se desgasifica con N2 antes de añadir Pd(PPh3 )4 (0,15 eq.). La mezcla se agita a reflujo durante 2 h, luego se concentra al vacío, se diluye con EtOAc y agua, se alcaliniza a pH 9-10 con NaOH (2 N). Se separa la fase acuosa, se acidifica a pH 2-3 con HCl (1 N), luego se añade una mezcla de cloroformo/n-BuOH: 4/1. El sólido formado se filtra, se solubiliza en mezcla DCM/MeOH: 50/50. La solución se seca, se filtra, se concentra al vacío. Una trituración en éter isopropílico y ACN y luego concentración al vacío proporciona el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Int 50
Figure imgf000086_0001
Se carga un matraz con Int 44 (2,5 g, 6,62 mmol, 1 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,79 g, 8,61 mmol, 1,3 eq), Cs2 CO3 (6,5 g, 19,9 mmol, 3 eq) y la mezcla de solvente dioxano/agua: 4/1 (100 mL). La mezcla se desgasifica con N2 antes de añadir Pd(PPh3 ) 4 (1,14 g, 0,99 mmol, 0,15 eq.). La mezcla se agita a reflujo durante 2 h, luego se concentra al vacío, se diluye con EtOAc y agua, se alcaliniza a pH 9-10 con NaOH (2 N). Se separa la fase acuosa, se acidifica a pH 2-3 con HCl (1 N), luego se añade una mezcla CHCh/n-BuOH 4/1. El sólido formado se filtra, se solubiliza en la mezcla DCM/MeOH: 50/50. La solución se seca, se filtra, se concentra al vacío. Una trituración en éter isopropílico y ACN y luego concentración al vacío proporciona el compuesto esperado.
1.2.3.2.3 El.2: Acoplamiento peptídico
Se carga un matraz con el derivado de ácido carboxílico (1 eq.), HATU (1,1 a 1,2 eq.), DMF anhidro o DMSO y DIPEA (3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min y luego se añade la amina (3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente de 1 hora a toda la noche. La mezcla o se purifica mediante LCMS preparativa (reacción en DMSO y DMF como solvente) para proporcionar la amida deseada o se concentra al vacío, se recoge en EtOAc y agua, se extrae con EtOAc (reacción en DMF) o se diluye en DCM o EtOAc, se lava con agua y/o salmuera (reacción en DMF). Las capas orgánicas combinadas se secan y se filtran o se secan mediante filtración en una columna hidrofóbica, se concentran al vacío y se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar la amida deseada.
Síntesis ilustrativa de Cpd 86
Figure imgf000086_0002
Se carga un matraz con Int 50 (1,4 g, 3,69 mmol, 1 eq.), HATU (1,54 g, 4,06 mmol, 1,1 eq.), DMF anhidra (4 mL) y DIPEA (1,92 mL, 11,07 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min y luego se añade ciclopropilamina (base libre) (632 mg, 11,07 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a RT durante 2 h. La mezcla se concentra al vacío, el residuo se recoge en EtOAc, se lava con agua y luego con salmuera. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan, filtran, concentran al vacío y purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para proporcionar el derivado de amida esperado.
1.2.3.2.4 E1.2 con reactivo de Mukaiyama soportado por polímero
Figure imgf000087_0001
Un matraz se carga con el derivado de ácido carboxílico (eq 1.), reactivo de Mukaiyama soportado por polímero (2 eq.), la amina (eq 0.9.), DCM y Et3 N anhidro (3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40-48 h. La mezcla de reacción se diluye en DCM, se filtra, se concentra al vacío y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto de amida esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 70
Figure imgf000087_0002
Se carga un matraz con Int 50 (50 mg, 0,131 mmol, 1 eq.), reactivo PS-Mukaiyama (Aldrich, Cat# 657182; 223 mg, 1,7-2,5 eq.), 5-metilpirazin-2-amina (cAs# 5521-58-4; 13 mg, 0,118 mmol, 0,9 eq.), Et3 N (55 ^L, 0,393 mmol, 3 eq.) y DCM anhidro (3 mL). La mezcla se agita a RT durante 40 h. La mezcla de reacción se diluye en DCM, se filtra, se concentra al vacío y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto de amida esperado.
1.2.3.3. Método E1: Secuencia E1.3^E1.1^E1.2
1.2.3.3.1 E1.3: Acoplamiento de Suzuki
Cf. E1.3 de secuencia E1.1+E1.2+E1.3
Síntesis ilustrativa de Int 51
Figure imgf000087_0003
Se carga un matraz con Int 35 (2,26 g, 0,006 mol., 1 eq.), mezcla de solvente dioxano/agua: 4/1 (25 mL), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,44 g, 0,007 mol., 1,2 eq.), Cs2CÜ3 (3,76 g, 0,012 mol., 2 eq.) y pd(dppf)Cl2 DCM (0,47 g, 0,001 mol., 0,1 eq.). La mezcla se agita a 80 °C durante 3 h y luego se extingue con agua. Se añade DCM y una solución saturada de NaHCÜ3 , la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHCÜ3 y luego con salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran, se concentran al vacío y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 91/9).
Figure imgf000088_0001
Se carga un matraz con Int 26 (99 mg, 0,285 mmol, 1 eq.), mezcla de solvente de dioxano/agua: 4/1 (25 mL), se burbujea N2 , luego se añaden 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 71 mg, 0,342 mmol, 1,2 eq.), Cs2CO3 (186 mg, 0,570 mol., 2 eq.) y Pd(PPh3)4 (49 mg, 0,043 mmol, 0,15 eq.). La mezcla se agita a 100 °C durante 3 h, luego a temperatura ambiente toda la noche, se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre una columna hidrofóbica, se concentran al vacío y se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el intermediario deseado.
1.2.3.3.2 Método E1.3 para la introducción de benzoato o benzamida trisustituidos
Síntesis ilustrativa de Int 37
Figure imgf000088_0002
Se carga un matraz con 7-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (2 g, 6,19 mmol, 1 eq.), W-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (2,37 g, 6,19 mmol, 1 eq.) (Int 17), Cs2CO3 (4,04 g, 12,39 mmol, 2 eq) y se desgasifica con N2 mezcla de solvente dioxano/agua (70 mL). Se añade Pd(PPh3)4 (537 mg, 0,46 mmol, 0,075 eq.) y el sistema se purga con N2 , luego la mezcla se agita a 90 °C durante 20 h. Se evapora el dioxano, se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío hasta que quedan aproximadamente 100 mL de EtOAc cuando precipita un sólido. El sólido se filtra, se enjuaga con EtOAc y luego Et2 O para proporcionar el bromoderivado esperado.
1.2.3.3.3 Método E1.3 para la introducción de heteroarilo
Síntesis ilustrativa de Int 1
Figure imgf000088_0003
Se añaden 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (100 g, 507,54 mmol, 1 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 116,18 g, 558,29 mmol, 1,1 eq), Na2 CO3 (161,37 g, 1522,61 mmol, 3 eq) a una mezcla de solvente dioxano/agua: 3/1 (1 L). La mezcla se desgasifica con N2 , luego se añade el aducto Pd(dppf)ChDCM (2,07 g, 2,54 mmol, 0,005 eq.) y la mezcla se agita a 100 °C durante 6 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre Celite®, se enjuaga con DCM y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de DCM/n-BuOH (9/1, 1 L) y se añade agua (1 L). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con DCM (1 L) y luego con una mezcla de DCM/n-BuOH (9/1,0,5 L). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (0,5 L), se seca sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en MTBE (0,3 L) a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se lava con MTBE y luego se seca al vacío para proporcionar el intermediario esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e In t 2
Figure imgf000089_0001
En un tubo sellado se carga con 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 908268­ 52-0; 0,5 g, 2,05 mmol, 1 eq.), 3-cloro 6-metil piridazina (CAS# 1121-79-5; 316 mg, 2,46 mmol, 1,2 eq.), Cs2 CÜ3 (1,34 g, 4,10 mmol, 2 eq.), Pd(dppf)ChDCM (167 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) y se desgasifica con N2 mezcla de solvente dioxano/agua 4/1 (10 mL). El sistema se purga con N2 , luego la mezcla se agita a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye en EtOAc, se filtra sobre Celite®. El filtrado se concentra al vacío y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1.2.3.3.4 E1.1: Saponificación de éster
cf. E1.1 de secuencia E1.1+E1.2+E1.3.
Síntesis ilustrativa de Int 52
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de Int 51 (1,92 g, 0,005 mol., 1 eq.), MeÜH (10 mL), THF (10 mL) y NaÜH 2 M (15 mL, 0,029 mol. 6 eq.) se agita a 70 °C durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida. Se añade HCl 2 N al residuo, seguido de agua y ACN, la suspensión se tritura, se filtra, se enjuaga con agua, luego ACN, luego con la mezcla ACN/DCM para proporcionar Int 52.
Síntesis ilustrativa de ácido 2,6-dimetoxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico
Figure imgf000089_0003
Una mezcla de 2,6-dimetoxi-4-[7-(1-metilimidazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de metilo (116 mg, 0,296 mmol, 1 eq.), MeÜH (5 mL), t Hf (5 mL) y NaÜH 2 M (0,89 mL, 1,774 mmol, 6 eq.) se agita a 70 °C durante 16 h. Luego se añade NaÜH 2 M (45 ^L, 0,090 mmol, 0,3 eq.) y la mezcla se agita a 90 °C durante 4 h, luego a temperatura ambiente durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida y se añade HCl 2 N al residuo, seguido de agua. La mezcla se concentra al vacío, se recoge en DCM y una pequeña cantidad de MeÜH y se filtra. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico.
LCMS: PM (calculado): 378,4; PM m/z (observado): 379,3 (M+H).
S ín te s is i lu s tra t iv a d e In t 28
Figure imgf000090_0001
Una mezcla de Int 27 (43 mg, 0,109 mmol, 1 eq.), MeOH (4 mL), THF (2 mL) y NaOH 2 M (2 mL, 1,088 mmol, 10 eq.) se agita a 70 °C durante 3,5 h, luego a 90 °C durante 3 h, luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se recoge en DCM y agua. La capa acuosa se lava con DCM, luego se acidifica con HCl 2 N y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre una columna hidrofóbica y se concentran para proporcionar el compuesto de ácido carboxílico.
Síntesis ilustrativa del ácido 2-cloro-6-metoxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de 2-cloro-6-metoxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de metilo (80 mg, 0,20 mmol, 1 eq.), MeOH (2 mL) y NaOH 2 N (200 ^L, 0,40 mmol, 2 eq.) se agita a reflujo durante 48 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida. El residuo se diluye con agua. El pH se ajusta a 6 con HCl 2 N acuoso. La suspensión resultante se filtra y se seca al vacío para proporcionar el derivado de ácido carboxílico.
LCMS: PM (calculado): 382,8; PM m/z (observado): 383,3-385,2 (M+H).
Síntesis ilustrativa de ácido 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetoxi-benzoico
Figure imgf000090_0003
Una mezcla de 4-[6-(1-etilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-2,6-dimetoxibenzoato de metilo (150 mg, 0,368 mmol, 1 eq.), MeOH (5 mL) y NaOH (5 gránulos, exceso) se agita a 65 °C toda la noche. Los solventes orgánicos se eliminan a presión reducida. El residuo se diluye con agua. El pH se ajusta a 1-2 con HCl 2 N acuoso. La mezcla resultante se extrae con una mezcla de n-BuOH/MeOH (9/1), se seca, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el derivado de ácido carboxílico.
LCMS: PM (calculado): 393,4; PM m/z (observado): 394,4 (M+H).
1.2.3.3.5 Método E1.1 (saponificación del acetato de pirazol)
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 228
Figure imgf000091_0001
Una mezcla de Cpd 230 (80 mg, 0,151 mmol, 1 eq.), EtOH (2,4 mL) y NaOH 2 N (90,3 |jL, 0,18 mmol, 1,2 eq.) se agita a 60 °C durante 20 min. Los solventes orgánicos se eliminan bajo vacío. El residuo se diluye con agua y Et2O. La capa de agua se separa, se acidifica a pH 5 con HCL 2 N acuoso. La suspensión formada se agita, se filtra y el sólido que se obtiene se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.3.6 El.2: Acoplamiento peptídico
Cf. E1.2 del Método E1: Secuencia E1.1+E1.2+E1.3.
Síntesis ilustrativa de Cpd 88
Figure imgf000091_0002
El Int 52 (4,66 g, 0,012 mol., 1 eq.) se suspende en DMF anhidro (45 mL), luego se añaden HATU (5,62 g, 0,015 mol., 1,2 eq.) y DIPEA (6,44 mL, 0,037 mol., 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 min y luego se añade a la solución 2,2,2-trifluoroetanamina (CAS# 753-90-2; 1,93 mL, 0,025 mol., 2 eq.) La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se extingue con agua. Se añaden EtOAc y una solución saturada de NaHCO3 , la capa acuosa se extrae con EtOAc. Se añade salmuera a las capas orgánicas combinadas y el sólido formado se filtra, se enjuaga con EtOAc y diclorometano.
La capa acuosa se separa, se extrae de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas y las anteriores se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se recoge en ACN, se tritura, se sonica y se filtra. Los dos sólidos que se obtienen se combinan, se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el derivado de amida esperado.
LCMS: PM (calculado): 459,4; PM m/z (observado): 460,4 (M+H).
Síntesis ilustrativa de Cpd 52
Figure imgf000091_0003
Se carga un vial con Int 28 (18,5 mg, 0,049 mmol, 1 eq.), DMF anhidra (1,5 mL), luego DIPEA (26 j L, 0,146 mmol, 3 eq.) y HATU (20 mg, 0,054 mmol, 1,1 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 min y luego se añade clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (13 mg, 0,098 mol., 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre una columna hidrofóbica y se concentran al vacío. El residuo se recoge en DCM, se ultrasonifica, se filtra y se enjuaga con Et2O para proporcionar el compuesto deseado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 29
Figure imgf000092_0001
Se carga un vial con ácido 4-[6-(1-etiprazol-4-il)imidazo[4,5-bpridin-3-il]-2,6-dimetoxibenzoico (58 mg, 0,147 mmol, 1 eq.), HATU (61 mg, 0,161 mmol, 1,1 eq.), DMF anhidra (3 mL) y DIPEA (77 |jL, 0,441 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añade clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (60 mg, 0,441 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden EtOAc y salmuera, la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran, se concentran al vacío, se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) y luego LCMS preparativa para proporcionar el derivado de amida esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 206
Figure imgf000092_0002
Se carga un vial con ácido 2-metoxi-6-metil-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoico (60 mg, 0,16 mmol, 1 eq.), HATU (69 mg, 0,18 mmol, 1,1 eq.), DMF anhidra (1 mL) y DIPEA (56 j L, 0,32 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y luego se añade 2,2,2-trifluoroetanamina (15 j L, 0,19 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 96 h. La mezcla se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para proporcionar el derivado de amida esperado.
1.2.3.4. Método E2: Proceso de reacción de Buchwald (3 etapas)
1.2.3.4.1 E2.1: Saponificación de éster
Cf. E1.1 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.4.2 E2.2: Acoplamiento peptídico
Cf. E1.2 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.4.3 E2.3: Reacción de Buchwald
A una solución agitada del derivado de aril halógeno (1 eq.) y derivado de amina (1,5 eq.) en dioxano previamente desgasificado con N2 se añaden t-BuOK (3 eq.), f-BuXPhos (0,2 eq.) y Pd2 (dba) 3 (0,1 eq.). La mezcla se calienta a 110 °C toda la noche, luego a 120 °C durante 96 h, luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Figure imgf000093_0001
A una solución agitada de Int 39 (46 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) y 3-metilpirazol (CAS# 1453-58-3; 12 ^L, 0,15 mmol, 1,5 eq.) en dioxano previamente desgasificado con N2 (2 mL) se añaden t-BuOK (34 mg, 0,30 mmol, 3 eq.), t-BuXPhos (9 mg, 0,02 mmol, 0,2 eq.) y Pd2 (dba) 3 (9 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se calienta a 110 °C toda la noche, luego a 120 °C durante 96 h, luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.5. Método E3: Proceso de aminación de cobre (3 etapas)
1.2.3.5.1 E3.1: Saponificación de éster
Cf. E1.1 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.5.2 E3.2: Acoplamiento peptídico
Cf. E1.2 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.5.3 E3.3: Aminación de cobre
A una solución agitada de derivado de halógeno arilo (1 eq.) y derivado de amina (1 eq.) en DMF previamente desgasificado con N2 se añaden Cs2CO3 (2,5 eq.), CuI (0,4 eq.) y N,N'-dimetiletilendiamina (CAS# 110-70-3; 0,2 eq.). La mezcla se calienta a 140 °C durante 20 h, luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 155
A una soluci 1 eq.) en D
Figure imgf000093_0002
(15 mg, 0,08 mmol, 0,4 eq.) y N,N'-dimetiletilendiamina (Ca s # 110-70-3; 5 ^L, 0,04 mmol, 0,2 eq.). La mezcla se calienta a 140 °C durante 20 h y luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado como una mezcla de regioisómeros 85/15.
1.2.3.6. Método E4: Borilación y luego reacción de Suzuki (3 etapas)
1.2.3.6.1 E4.1: Saponificación de éster
Cf. E1.1 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.6.2E4.2: Acoplamiento peptídico
1.2.3.6.3Cf. E1.2 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.6.41.2.3.6.3 E4.3: Borilación y luego reacción de Suzuki
1.2.3.6.51.2.3.6.3.1. E4.3i:2 etapas en 1 (un pote):
Se carga un matraz con derivado de halógeno arilo (1 eq.), dioxano previamente desgasificado con N2 , B2 pin2 (1,1 a 1,5 eq.), acetato de potasio (3 a 4 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (0,1 a 0,12 eq.). La mezcla se agita a 90 °C-110 °C durante 1,5 h-20 h, se enfría a temperatura ambiente o 50 °C y se utiliza como tal en el acoplamiento de Suzuki (cf. E1.3 mediante el uso de 0,9 a 1,4 eq. de bromuro de arilo o cloruro de arilo).
Síntesis ilustrativa de Cpd 273
Figure imgf000094_0001
Se carga un matraz con Int 37 (100 mg, 0,22 mmol, 1 eq.), dioxano previamente desgasificado con N2 (4 mL), B2 pin2 (67 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq.), acetato de potasio (65 mg, 0,66 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (11 mg, 0,013 mmol, 0,06 eq.). La mezcla se agita a 90 °C durante 20 h. Se añaden Pd(dppf)Cl2 DCM (11 mg, 0,013 mmol, 0,06 eq.), B2 pin2 (17 mg, 0,065 mmol, 0,3 eq.), acetato de potasio (22 mg, 0,22 mmol, 1 eq.), la mezcla se agita a 90 °C durante 3 h, se enfría a temperatura ambiente y se utiliza como tal en la siguiente etapa.
Acoplamiento de Suzuki (equivalente a la etapa E1.3): se toma la cantidad adecuada de la solución anterior de mezcla de éster borónico/ácido borónico (2,1 mL, 0,11 mmol, 1 eq.) y se coloca en un matraz, se añaden dioxano y agua (C=0,037 M, mezcla dioxano/agua: 4/1) seguido de 6-metilcloropiridazina (13 mg, 0,099 mmol, 0,9 eq.), Cs2 CO3 (72 mg, 0,22 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (4,5 mg, 0,006 mmol, 0,05 eq.). La mezcla se agita a 90 °C durante 3 h. Se evapora el dioxano, la capa acuosa restante se extrae con DCM a través del separador SPE. Las capas orgánicas combinadas se concentran al vacío, se purifican mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.6.3.2. E4.3ii: 2 etapas
Se carga un matraz con derivado de halógeno arilo (1 eq.), dioxano previamente desgasificado con N2 , B2 pin2 (1,5 a 2 eq.), acetato de potasio (3 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (0,1 a 0,2 eq.). La mezcla se desgasifica con N2 si no se ha desgasificado previamente. La mezcla se agita a 100-110 °C toda la noche, se enfría a temperatura ambiente, o se concentra directamente al vacío o se filtra sobre Clarcel®, se enjuaga con EtOAc/MeOH y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge o en EtOAc y una solución saturada de NaHCO3 o en DCM y agua. La mezcla se extrae con EtOAc o DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran; se concentran al vacío y o se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o se utiliza como tal en el acoplamiento de Suzuki (cf. E1.3 mediante el uso de 1 a 1,1 eq. de mezcla de éster borónico y ácido borónico y 1 eq. de bromuro de arilo o cloruro de arilo).
Síntesis ilustrativa de Cpd 137
Figure imgf000094_0002
Borilación: Se carga un matraz con Int 39 (458 mg, 1 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (381 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq.), dioxano previamente desgasificado con N2 (5 mL), acetato de potasio (295 mg, 3 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (82 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se agita a 100 °C toda la noche y se concentra al vacío. El residuo se diluye en DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar la mezcla esperada de éster borónico y ácido borónico.
LCMS: PM (calculado): 505,3; PM m/z (observado): 506,3 (M+H).
LCMS: PM (calculado): 423,1; PM m/z (observado): 424,1 (M+H).
Acoplamiento de Suzuki: A una solución agitada de mezcla de éster borónico y ácido borónico (51 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) y 4-bromo-1-metil-imidazol (CAS# 25676-75-9; 10 |jL, 0,10 mmol, 1 eq.) en dioxano (2 mL) se añaden Cs2 CO3 (65 mg, 0,20 mmol, 2 eq.), Pd(PPh3 ) 4 (12 mg, 0,01 mmol, 0,1 eq.) en agua (0,5 mL). La mezcla se calienta a 90 °C durante 1 h y luego se concentra al vacío. El residuo se diluye en DCM y agua. La capa orgánica se separa y concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.7. Método E5: Proceso de cianación y luego formación de anillos
1.2.3.7.1 E5.1: Saponificación de éster
Cf. E1.1 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.7.2 E5.2: Acoplamiento peptídico
Cf. E1.2 del método E1 apartado E1.1+E1.2+E1.3.
1.2.3.7.3 E5.3: Cianación
A una solución agitada de derivado de bromuro de arilo (1 eq.) en A/,A/-d¡met¡lacetam¡da desgasificada se añade ZnCN2 (2 eq.), Pd2(dba) 3 (0,03 eq.), DPPF (0,07 eq.) y polvo de Zn (0,04 eq.). La mezcla se desgasifica con argón durante 5 min y se agita a 125 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtra. Se añaden DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el intermediario de nitrilo esperado.
Síntesis ilustrativa de 4-(5-cianobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-N-(2,2,2-trifluoroetilo)benzamida
Figure imgf000095_0001
A una solución agitada de Int 39 (458 mg, 1,00 mmol, 1 eq.) en W,A/-Dimetilacetamida desgasificada (5 mL) se añaden ZnCN2 (235 mg, 2,00 mmol, 2 eq.), Pd2(dba) 3 (27 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq.), DPPF (39 mg, 0,07 mmol, 0,07 eq.) y polvo de Zn (3 mg, 0,04 mmol, 0,04 eq.). La mezcla se desgasifica con argón durante 5 min y se agita a 125 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtra. Se añaden DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el intermediario de nitrilo esperado.
LCMS: PM (calculado): 404,3; PM m/z (observado): 405,3 (M+H).
1.2.3.7.4 E5.4: Formación de anillos
1.2.3.7.4.1. E5.4i: formación del anillo de 1,2,4-oxadiazol
A una solución agitada de derivado de nitrilo (1,0 eq.) en EtOH se añaden Et3N (3,0 eq.) y clorhidrato de hidroxilamina (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 80 °C (4 a 5 h) y se concentra al vacío. El residuo o se utiliza en la siguiente atapa sin purificación adicional o se purifica en cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el intermediario A/-hidroxicarboximidamida.
Se añade anhídrido acético al intermediario de A/-h¡drox¡carbox¡m¡dam¡da (1 eq.) y la mezcla resultante se agita durante 1 h a 2 h a 100 °C y luego se concentra al vacío. El residuo o se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y luego LCMS preparativa o se purifica en cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 126
Figure imgf000096_0001
A una solución agitada de 4-(5-c¡anobenc¡m¡dazol-1-¡l)-2,6-d¡metox¡-A/-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)benzam¡da (37 mg, 0,09 mmol, 1 eq.) en EtOH (2 mL) se añaden Et3 N (37 |jL, 0,27 mmol, 3,0 eq.) y clorhidrato de hidroxilamina (7 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 5 h y se concentra al vacío. El intermediario de W-hidroxicarboximidamida se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añade anhídrido acético (1 mL) al intermediario de W-hidroxicarboximidamida (39 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla resultante se agita durante 1 h a 100 °C y luego se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 97/3) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.3.7.4.2. E5.4¡¡: formación del anillo 1,2,4-triazol
A una solución agitada de derivado de nitrilo (1,0 eq.) en DMSO se añaden bromuro de cobre (I) (0,05 eq.), Cs2 CO3 (3,0 eq.) y clorhidrato de acetamidina (CAS# 124-42-5; 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita toda la noche a 125 °C y luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 127
Figure imgf000096_0002
A una solución agitada de 4-(5-cianobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (41 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (0,5 mL) se añaden bromuro de cobre(I) (1 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq.), Cs2 CO3 (98 mg, 0,30 mmol, 3,0 eq.) y clorhidrato de acetamidina (CAS# 124-42-5; 14 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita toda la noche a 125 °C y luego se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.4. Método F: Yodación del compuesto bromo heteroarilo
A una solución de 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina (CAS# 1264193-11-4; 1 eq.) en ACN bajo una atmósfera de N2 se introduce W-yodosuccinimida (1,05 eq.). La solución resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y el sólido se lava con unos pocos mililitros de ACN para proporcionar el compuesto de bromo yodo heteroarilo esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e In t 15
Figure imgf000097_0001
A una solución de 6-bromopirazolo[1,5-a]piridina (CAS# 1264193-11-4; 650 mg, 3,3 mmol, 1 eq.) en ACN bajo atmósfera de N2 se introduce W-yodosuccinimida (780 mg, 3,46 mmol, 1,05 eq.). La solución resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche.
La mezcla de reacción se filtra y el sólido se lava con unos pocos mililitros de ACN para proporcionar 6-bromo-3-yodo-pirazolo[1,5-a]piridina, que se utiliza como tal en la siguiente etapa.
1.2.5. Método H: Activación C-H
El heterociclo de nitrógeno (1 eq.) se disuelve en DMAC previamente desgasificado con N2. Se añaden bromuro de arilo (1,0 a 1,6 eq.) y acetato de potasio (2 a 3 eq.). La mezcla se desgasifica con N2 y luego se añade Pd(dppf)ChDCM (0,005 a 0,05 eq.). La mezcla se calienta a 105-130 °C durante 2,5 h a toda la noche.
Elaboración: la mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego, o se diluye en mezcla de DCM/MeOH, se filtra sobre Celite® y el filtrado se concentra al vacío o la mezcla de reacción se extingue con una solución saturada de NaHCO3 , se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan (Na2 SO4 anhidro) o se lavan con agua y luego con salmuera y se secan con (MgSO4 anhidro), se filtran y se concentran al vacío. El residuo que se obtiene por una u otra vía se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o un cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el producto esperado.
Elaboración alternativa 1: la mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra a través de Celite®. El sólido se tritura en EtOAc y n -BuOH y proporciona el primer lote de compuesto crudo. Se añade agua al filtrado y la mezcla se extrae con DCM. Se añade agua a las capas orgánicas combinadas y el sólido formado se filtra lo que da lugar al segundo lote de compuesto crudo. Los dos lotes se combinan y trituran con ACN para dar lugar al compuesto esperado.
Elaboración alternativa 2: la mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra. Se añade agua al filtrado y se filtra la suspensión. El sólido se lava con agua, se filtra y luego se tritura con MTBE. El sólido se recoge en agua y DCM y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 275
Figure imgf000097_0002
El Int 2 (47 mg, 0,22 mmol, 1 eq.) se disuelve en DMAC (2 mL), y se añaden Int 7 (113 mg, 0,34 mmol, 1,5 eq.), acetato de potasio (66 mg, 0,67 mmol, 3 eq.), Pd(dppf)Cl2 DCM (9 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla se agita a 110 °C toda la noche. Luego, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica dos veces por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con DCM/EtOAc 100/0 a 90/10 primero, luego con heptano/EtOAc 90/10 a 0/100) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.6. Método I: Desprotección del fenol (desmetilación)
Figure imgf000098_0001
A una mezcla agitada de derivado de metoxi (1 eq.) en DCM enfriada a 0 °C - 15 °C se añade gota a gota BCh 1 M en solución de DCM (2,2 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 2 h o a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo/agua y se acidifica con HCl (2 N) o se vierte en una mezcla de HCl (0,1 N)/hielo seguida de extracción con DCM y unas gotas de MeOH o con d Cm , luego EtOAc y luego CHCh/n-BuOH (mezcla 90/10 o 80/20). Las capas orgánicas combinadas se secan (filtración sobre columna hidrofóbica o Na2SO4) y se concentran al vacío. El residuo o se utiliza como tal en la siguiente etapa o se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto fenólico deseado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 233
Figure imgf000098_0002
A una mezcla agitada de Cpd 88 (100 mg, 0,218 mmol, 1 eq.) en DCM (3 mL) enfriada a 0 °C se añade gota a gota BCl3 1 M en solución de d Cm (479 ^L, 0,479 mmol, 2,2 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de HCl 0,1 N y hielo, se extrae con DCM y unas pocas gotas de MeOH y luego las capas orgánicas combinadas se secan sobre una columna hidrofóbica y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.7. Método J: Alquilación del fenol
Figure imgf000098_0003
1.2.7.1. Método J1: K2 CO3/Yoduro de alquilo
A una mezcla agitada de derivado de fenol (1 eq.) en una mezcla de ACN/THF 1/1 se añade gota a gota haluro de alquilo (1,3 eq.). La mezcla se agita a 80 °C durante 50 h. La mezcla se recoge en DCM y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre una columna hidrofóbica y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 119
Figure imgf000098_0004
A una mezcla agitada de N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]benzamida (30 mg, 0,074 mmol, 1 eq.) en la mezcla ACN/THF 1/1 (4 mL) se añade gota a gota 2-yodopropano (16,3 mg, 0,096 mmol, 1,3 eq.). La mezcla se agita a 80 °C durante 50 h. La mezcla se recoge en DCM y la capa orgánica se lava con agua, se seca sobre una columna hidrofóbica y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.7.2. Método J2: KOH/(bromodifluorometil)fosfonato de dietilo
A una mezcla agitada de derivado de fenol (1 eq.) en una mezcla de ACN/agua 1/1 (2 mL) se añade gránulos de KOH (10 eq.). La mezcla se agita a -40 °C durante 15 min y luego se añade (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (CAS# 65094-22-6; 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a -40 °C durante 1 h, luego se calienta a temperatura ambiente y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se añaden más KOH (exceso) y (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (3 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, luego a 90 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan por filtración sobre una columna hidrofóbica y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 17
Figure imgf000099_0001
A una mezcla agitada del Cpd 23 (36 mg, 0,089 mmol, 1 eq.) en una mezcla de ACN/agua 1/1 (2 mL) se añade gránulos de KOH (50 mg, 0,888 mmol, 10 eq.). La mezcla se agita a -40 °C durante 15 min y luego se añade (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (47 ^L, 0,266 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a -40 °C durante 1 h, luego se calienta a temperatura ambiente y se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se añaden más KOH (en exceso) y (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (47 ^L, 0,266 mmol, 3 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h, luego a 90 °C durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan por filtración sobre una columna hidrofóbica y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 96/4) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.8. Método K: Desprotección de amina
Figure imgf000099_0002
A una solución agitada de derivado de amina protegida con N-Boc (1 eq.) en DCM se añade TFA (mezcla de DCM/TFA: 90/10 a 50/50). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 a 72 h. O la mezcla de reacción se diluye con DCM, se enfría a 0 °C, se diluye con agua, se alcaliniza con NaOH (2 N) (pH 10-11), se extrae, las capas orgánicas combinadas se secan, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto esperado o la mezcla de reacción se diluye en tolueno, se concentra al vacío, se diluye con DCM, unas gotas de MeOH y una solución saturada de Na2 CO3 y la capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en el cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el compuesto esperado o la mezcla de reacción se evapora a sequedad, luego se diluye con DCM y una solución saturada de Na2 CO3 , luego la capa orgánica se separa, se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH, se somete a tratamiento con carbón activado y se filtra para proporcionar, después de concentrar al vacío, el compuesto esperado o la mezcla de reacción se concentra al vacío, se recoge en agua, la capa acuosa se lava con EtOAc, luego se alcaliniza con NaOH (1 N) a pH 10, se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo que se obtiene se tritura en Et2O y se filtra para proporcionar el compuesto esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 94
Figure imgf000100_0001
A una solución agitada de 3-[4-[1-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]bencimidazol-5-il]pirazol-1-il]azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (235 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) en DCM (4 mL) se añade TFA (0,4 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y luego se diluye con DCM y una solución saturada de Na2 CO3. La capa orgánica se separa y se concentra al vaeío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 97/3), se somete a tratamiento con carbón activado (50 mg), se filtra para proporcionar, después de la concentración al vaeío, el compuesto esperado.
1.2.9. Método L: Funcionalización de amina
1.2.9.1. Método L1: Aminación reductora
Figure imgf000100_0002
1.2.9.1.1 Método L1i: Aminación reductora mediante el uso de formaldehído/NaBH(OAc)3 /AcOH
A una solución agitada de amina o derivado de sal de amina, TFA (1 eq.) en ACN o DCM se añade formaldehído (37 % en agua) (3 eq.) y AcOH (0,1 a 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente y se añade NaBH(OAc)3 (3 eq.). La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. Se concentra al vaeío, se diluye con DCM y una solución saturada de NaHCO3 , luego se separa la capa orgánica, se concentra al vaeío y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en el cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el compuesto esperado, o la mezcla de reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de Na2 CO3 , se extrae con DCM y unos pocos mL de MeOH, luego se separa la capa orgánica, se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra, se concentra al vaeío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage® SNAP KP-NH para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 98
Figure imgf000100_0003
A una solución agitada de Cpd 94 (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) en ACN (2 mL) se añade formaldehído (37 % en agua) (24 ^L, 0,30 mmol, 3 eq.) y AcOH (12 ^L, 0,01 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 min y se añade NaBH(OAc)3 (64 mg, 0,30 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente, se concentra al vaeío, se diluye con DCM y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separa y se concentra al vaeío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage® SNAP KP-Nh (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 97/3) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.9.1.2 Método L1ii: Aminación reductora mediante el uso de formaldehído/NaBH4
A una solución agitada del derivado de amina (1 eq.) en MeOH a 0 °C, bajo atmósfera de N2 , se añade formaldehído (37 % en agua) (11 eq.) y luego NaBH4 (20 eq.). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se añade una solución de NaOH (2 N), el sólido formado se filtra y luego se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 46
Figure imgf000101_0001
A una solución agitada de Cpd 42 (60 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) en MeOH (3 mL) a 0 °C, bajo atmósfera de N2 , se añade formaldehído (37 % en agua) (47 |jL, 1,24 mmol, 11 eq.) y luego NaBH4 (85 mg, 2,26 mmol, 20 eq.). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se añade una solución de NaOH (2 N), se filtra el sólido formado y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 90/10) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.9.2. Método L2: N-alquilación de amina
1.2.9.2.1 Método L2i: Alquilación mediante el uso de 2-bromoacetonitrilo
A una solución agitada del derivado de amina (1 eq.) en ACN se añaden K2 CO3 (2 eq.) y 2-bromoacetonitrilo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante toda la noche a 72 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con DCM y agua y la capa orgánica se separa, se concentra al vacío o se añade una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrae con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo que se obtiene por una u otra vía se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 100
Figure imgf000101_0002
A una solución agitada de Cpd 94 (41 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) en ACN (2 mL) se añaden K2 CO3 (22 mg, 0,16 mmol, 2 eq.) y 2-bromoacetonitrilo (6 ^L, 0,09 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.9.2.2 Método L2ii: Alquilación mediante el uso de prop-2-enenitrilo
A una mezcla agitada de derivado de amina (1 eq.) en MeOH se añaden DIPEA (5 eq.) y prop-2-enenitrilo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añade ACn y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran, se concentran al vacío, se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
ín te s is ilu s tra t iv a d e C p d 264
Figure imgf000102_0003
A una mezcla agitada de 4-[7-[1-(azetidin-3-il)pirazol-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2,6-dimetoxi-A/-2,2,2-trifluoroetil)benzamida (50 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) en MeOH (0,5 mL) se añaden DIPEA (83 |jL, 0,50 mmol, 5 eq.) y prop-2-enenitrilo (7 j L, 0,11 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h, luego se añade Ac N (0 , 2 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran, se concentran al vacío, se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 99/1 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.10. Método M: SNAr
Figure imgf000102_0001
1.2.10.1. Método M1: SNAr con amina
En un vial sellado, a una solución agitada de derivado de fluoruro de arilo (1 eq.) en THF se añaden carbonato de potasio (3 eq.) y derivado de amina (20 a 50 eq.). La mezcla se agita a 90 °C durante 48 h. Si no se completa en esta etapa, se añaden carbonato de potasio (3 eq.) y derivado de amina (50 eq.) y la mezcla se agita a 90 °C, luego la mezcla se concentra al vacío, se añade derivado de amina (en exceso) y la mezcla se agita a 90 °C durante 18 h, se añade nuevamente el derivado de amina (en exceso) 3 veces y la mezcla se agita a 65 °C durante 32 h y a 75 °C durante 3 días. La mezcla se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o mediante LCMS preparativa proporciona el compuesto deseado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 204
Figure imgf000102_0002
En un vial sellado, a una solución agitada de Cpd 203 (55 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) en THF (3 mL) se añaden carbonato de potasio (50 mg, 0,36 mmol, 3 eq.) y una solución de metilamina 2 M en THF (1,2 mL, 2,40 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a 90 °C durante 48 h. La mezcla se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 a 3 % de MeOH en DCM) proporciona el compuesto deseado.
1.2.10.2. Método M2: SNAr con alcohol
A una mezcla de f-BuOK (3 eq.) y alcohol (en exceso) agitada durante 5 min a temperatura ambiente se añade derivado de fluoruro de arilo (1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 80 °C (2 h a 26 h) y a temperatura ambiente durante 48 h. Si no se completa en esta etapa, se añaden f-BuOK (3 eq.) y alcohol (en exceso) y la mezcla se agita a 80 °C durante 18 h, luego a 110 °C durante 3 h. La mezcla se extrae con DCM y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 278
Figure imgf000103_0001
A una mezcla de f-BuOK (33 mg, 0,30 mmol, 3 eq.) y 2-metoxietanol (0,5 mL, en exceso) agitada durante 5 min a TA se añade W-ciclopropil-2-fluoro-6-metoxi-4-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (Cpd 276) (40 mg, 0,10 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 48 h, se extrae con DCM y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.11. Método N: Alquilación de pirazol
1.2.11.1. Método N1: Alquilación con haluro de alquilo
En un vial sellado, a una solución agitada del derivado de pirazol (1 eq.) en ACN (2 mL) se añaden K2 CO3 (2 eq.) y haluro de alquilo (1,3 eq.). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 2 h y a 90 °C toda la noche o a 90 °C toda la noche. Se añade más haluro de alquilo (3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 100 °C (3 h a toda la noche). La mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 110
Figure imgf000103_0002
En un vial sellado, a una solución agitada de Cpd 47 (36 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) en ACN (2 mL) se añaden K2 CO3 (22 mg, 0,16 mmol, 2 eq.) y 1-bromo-2-metil-propano (12 ^L, 0,10 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agita a 6 0 °C durante 2 h y a 90 °C toda la noche. Se añade más 1-bromo-2-metil-propano (3,0 eq.) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se diluye con DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.11.2. Método N2: Alquilación con halógeno acetato
A una solución agitada del derivado de pirazol (1 eq.) en DMF se añaden K2 CO3 (1,5 eq.) y el derivado de halógeno acetato (1,05 eq.). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 3 h y a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por filtración sobre una torta de sílice, luego se purifica por LCMS preparativa y luego se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 229
Figure imgf000104_0004
A una solución agitada de Cpd 227 (262 mg, 0,588 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mL) se añaden K2 CO3 (122 mg, 0,882 mmol, 1,5 eq.) y 2-cloroacetato de tere-butilo ( 8 8 ^L, 0,618 mmol, 1,05 eq.). La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 3 h y a 60 °C durante 2 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 , se filtran y se concentran al vaeío. El residuo se purifica por filtración sobre una torta de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10), luego se purifica por LCMS preparativa y luego se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.12. Método O: Alquilación de amida
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0002
A una mezcla agitada del derivado de amida (1 eq.) en mezcla de NMP/THF (1/1) o DMAC a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiHMDS 1 N en THF (1,4 a 1,7 eq.). Después de 15 min de agitación, se añade el derivado de trifluorometanosulfonato (1,4 a 1,7 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, luego o se agita a temperatura ambiente toda la noche y la mezcla de reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 , o se agita a 100 °C durante 1 h, luego a 120 °C durante 30 min. En este último caso, se añade una solución adicional de LiHMDS 1 N en THF (1,7 eq.), la mezcla de reacción se agita durante 15 min, se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (3,4 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 30 min y la mezcla de reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 o MgSO4 , se filtran y se concentran al vaeío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se cristalizada en ACN caliente o se precipita en Et2 O para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 225
Figure imgf000104_0003
A una mezcla agitada de Int 76 (20 mg, 0,054 mmol, 1 eq.) en NMP (2 mL) y THF (1,9 mL) a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiHMDS 1 N en THF (92 ^L, 0,093 mmol, 1,7 eq.). Después de 15 min de agitación, se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (13,5 ^L, 0,093 mmol, 1,7 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, luego se agita a 100 °C durante 1 h y luego a 120 °C durante 30 min. Se añade una solución adicional de LiHMDS 1 N en THF (92 ^L, 0,093 mmol, 1,7 eq.), la mezcla de reacción se agita durante 15 min y se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (27 ^L, 0,19 mmol, 3,4 eq.). La mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se extingue mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 , se extrae la mezcla con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica dos veces mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) y luego se cristaliza en ACN caliente para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.13. Método P: Escisión del éster terc-butílico
Figure imgf000105_0001
A una solución agitada de derivado de éster terc-butílico (1 eq.) en DCM se añade una solución de HCl 4 N en dioxano (20 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentra al vacío. El sólido se recoge en Et2 O, se filtra y se enjuaga con Et2O para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 254
Figure imgf000105_0002
A una solución agitada de Cpd 243 (29 mg, 0,050 mmol, 1 eq.) en DCM (4 mL) se añade una solución de HCl 4 N en dioxano (0,25 mL, 0,996 mmol, 20 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentra al vacío. El sólido se recoge en Et2 O, se filtra y se enjuaga con Et2 O para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.14. Método Q: Esterificación del ácido carboxílico
Figure imgf000105_0003
1.2.14.1. Método Q1: HATU
A una solución agitada de ácido carboxílico o derivado de carboxilato de sodio (1 eq.) en DMF se añade HATU (1,1 eq.) y derivado de alcohol (2,4 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego a 50 °C durante 1,5 h. Se añaden HATU (1,1 eq.) y DIPEA (2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 235
Figure imgf000106_0002
A una solución agitada de Cpd 228 (0,054 mmol, 1 eq.) en DMF (1 mL) se añade HATU (23 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq.) y 2-fluoroetanol ( 8 mL, 0,13 mmol, 2,4 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego a 50 °C durante 1,5 h. Se añaden Ha TU (23 mg, 0,06 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (19 mL, 0,11 mmol, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.14.2. Método Q2: SOCh
1.2.14.2.1 Método Q2i: SOCh/RT
A una solución agitada de derivado de ácido carboxílico (1 eq.) en derivado de alcohol (1 mL) se añade SOCh (1,5 a 6 eq., en una o 2 veces durante 18 h) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente (18 h a 70 h). La mezcla o se concentra al vacío, se disuelve en una mezcla de DCM/MeOH, se neutraliza con NaHCO3 , se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado o se añaden agua y NaHCO3 , los volátiles se concentran al vacío, la mezcla se extrae con DCM por filtración sobre columna hidrofóbica, se concentra al vacío. El residuo o se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado o se añade ACN antes de la evaporación completa, se mantiene la evaporación hasta que queda una pequeña cantidad de solvente y se filtra el sólido para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 236
Figure imgf000106_0001
A una solución agitada de Cpd 228 (23 mg, 0,046 mmol, 1 eq.) en MeOH (1 mL) se añade SOCh (5 mL, 0,068 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade SOCh (5 mL, 0,068 mmol, 1.5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h, se concentra al vacío, se disuelve en una mezcla de DCM/MeOH, se neutraliza con NaHCO3 , se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.14.2.2 Método Q2ii: SOCh/60 °C
En un vial con tapa de rosca, a una mezcla agitada del derivado de ácido carboxílico (1 eq.) en DCM se añade SOCh (3 eq.) y derivado de alcohol ( 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade más derivado de alcohol (en exceso) y la mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 1 h. Se evapora el DCM y se añade SOCl2 ( 6 eq.) 4 veces más durante 5,5 días mientras se agita a 60 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se neutraliza con NaHCO3 , se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, opcionalmente se cristaliza en mezcla DCM/Et2 O para proporcionar el compuesto esperado.
S ín te s is i lu s tra t iv a d e C p d 237
Figure imgf000107_0003
En un vial con tapa de rosca, a una mezcla agitada de Cpd 228 (20 mg, 0,040 mmol, 1 eq.) en DCM (1 mL) se añade SOCI2 (8 , 6 ^L, 0,12 mmol, 3 eq.) y tetrahidrofurano-3-ol (6,4 ^L, 0,08 mmol, 2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade más tetrahidrofuran-3-ol (0,2 mL, en exceso) y la mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 1 h. Se evapora el DCM, se añade SOCh (4,3 mL, 0,06 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 60 °C durante 24 h. Se añade SOCh (4,3 ^L, 0,06 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 60 °C durante 24 h y a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade SOCh (4,3 ^L, 0,06 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 50 °C durante 4 h. Se añade SOCh (4,3 ^L, 0,06 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se neutraliza con NaHCO3 , se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) y se cristaliza en mezcla DCM/Et2O para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.14.3. Método Q3: Bromuro de alquilo/Cs2 CO3 ,
A una mezcla agitada del derivado de ácido carboxílico (1 eq.) en DMF se añaden Cs2 CO3 (2 eq.) y derivado de bromuro de alquilo (1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 2 h. Se añaden derivado de bromuro de alquilo (1,8 eq.) y Cs2 CO3 (1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se purifica por LCMS preparativa y por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 238
Figure imgf000107_0001
A una mezcla agitada de Cpd 228 (24 mg, 0,048 mmol, 1 eq.) en DMF (1 mL) se añaden Cs2 CO3 (31 mg, 0,095 mmol, 2 eq.) y bromometilciclobutano (6,4 ^L, 0,057 mmol, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 2 h. Se añaden bromometilciclobutano (9,6 ^L, 0,087 mmol, 1,8 eq.) y Cs2 CO3 (15 mg, 0,047 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se purifica mediante LCMS preparativa y luego mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
1.2.15. Método R: Transesterificación del éster terc-butílico
Figure imgf000107_0002
A una solución agitada de derivado de éster ferc-butílico (1 eq.) en derivado de alcohol se añade HCl 4 N en dioxano (100 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h o a 60 °C (0,5 a 1,5 h). La mezcla de reacción se concentra al vacío y o se disuelve en DMSO, se neutraliza con NaHCO3 y se purifica mediante LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado o se recoge en DCM y una solución acuosa de NaHCO3 , la mezcla se extrae con DCM, se seca por filtración sobre columna hidrofóbica, se concentra al vacío, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto esperado o se recoge en DCM y una solución acuosa de NaHCO3 , la mezcla se extrae con DCM, se seca por filtración sobre columna hidrofóbica, se concentra al vacío, después se añade Et2 O y el sólido que se obtiene se recoge en Et2 O y se filtra para proporcionar el compuesto esperado.
Síntesis ilustrativa de Cpd 231
Figure imgf000108_0001
A una solución agitada de Cpd 229 (20 mg, 0,036 mmol, 1 eq.) en propan-2-ol (1 mL) se añade HCl 4 N en dioxano (0,89 mL, 3,6 mmol, 100 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se disuelve en DMSO, se neutraliza mediante NaHCO3 y se purifica por LCMS preparativa para proporcionar el compuesto esperado.
Ejemplo 2. Preparación de los compuestos de la invención
2 .1 . Int 1
Figure imgf000108_0002
Se añaden 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 808744-34-5; 100 g, 507,54 mmol, 1 eq.), éster de pinacol del ácido 1 -metilpirazol-4-borónico (CAS# 761446-44-0; 116,18 g, 558,29 mmol, 1,1 eq), Na2 CO3 (161,37 g, 1522,61 mmol, 3 eq) a una mezcla solvente dioxano/agua: 3/1 (1 L). La mezcla se desgasifica con N2 , luego se añade el aducto Pd(dppf)ChDCM (2,07 g, 2,54 mmol, 0,005 eq.) y la mezcla se agita a 100 °C durante 6 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre Celite®, se enjuaga con DCM y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en una mezcla de DCM/n-BuOH (9/1, 1 L) y se añade agua (1 L). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con DCM (1 L), luego con una mezcla de DCM/n-BuOH (9/1, 0,5 L). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (0,5 L), se seca sobre Na2 SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en MTBE (0,3 L) a temperatura ambiente, la suspensión se filtra y el sólido se lava con MTBE, luego se seca al vacío para proporcionar el intermediario esperado.
2 .2 . Int 2
Figure imgf000108_0003
En un tubo sellado se carga 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 908268-52-0; 0,5 g, 2,05 mmol, 1 eq.), 3-cloro 6 -metil piridazina (CAS# 1121-79-5; 316 mg, 2,46 mmol, 1,2 eq.), Cs2 CO3 (1,34 g, 4,10 mmol, 2 eq.), Pd(dppf)ChDCM (167 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) y una mezcla de solvente dioxano/agua 4/1 (10 mL) desgasificada con N2. Se purga el sistema con N2 y luego se agita la mezcla a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye en EtOAc y se filtra sobre Celite®. El filtrado se concentra al vacío y se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación.
2.3. In t4
Figure imgf000108_0004
Se añade ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (90,5 g, 381,86 mmol, 1,0 eq.) a SOCI2 (181 mL, 2 volúmenes, 6,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a reflujo. Después de 6 h de reflujo, se detiene el calentamiento y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra al vacío. El residuo se diluye con tolueno (181 mL, 2 volúmenes) y se concentra para eliminar el cloruro de tionilo residual.
El residuo líquido se diluye con DCM (453 mL, 5 volúmenes). Se añade clorhidrato de trifluoroetilamina (54,34 g, 400,95 mmol, 1,05 eq.) a la mezcla de reacción bajo atmósfera de N2 y esta se enfría a 5 °C. Luego, se añade gota a gota EtaN (117,09 mL, 840,08 mmol, 2,2 eq.) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 27 °C. Luego, la mezcla de reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 14 h. La suspensión se diluye con DCM (1000 mL, 10 volúmenes). La fase orgánica se lava con agua (500 mL, 5 volúmenes) y solución saturada de NaHCOa (500 mL, 5 volúmenes). La fase orgánica se seca sobre Na2 SO4 (100 g), se filtra, se concentra y se tritura con heptano (500 mL, 6 volúmenes). La suspensión se filtra y se lava con heptano (500 mL, 6 volúmenes) y el sólido se seca a presión reducida para dar Int 4.
2.4. Int 5
Figure imgf000109_0001
A una solución de Int 4, 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (110,20 g, 346,50 mmol, 1,0 eq.) en NMP (551 mL, 5 volúmenes) bajo N2 se añade metóxido de sodio (56,15 g, 1,04 mol., 3 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 90 °C. Después de 1,5 h a 90 °C, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (1100 mL, 10 volúmenes) y ocurre la precipitación. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (3*1100 mL). El sólido se seca a 55 °C al vacío (3 días) para proporcionar Int 5.
2.5. In t6
Figure imgf000109_0002
Una mezcla de Int 62 (1 g, 3,62 mmol, 1 eq.) y metóxido de sodio (0,23 g, 4,35 mmol, 1,2 eq.) en DMSO (5 mL) se calienta a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua (50 mL). El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca para dar el compuesto esperado Int 6 .
2.6. Int 7
Figure imgf000109_0003
2.6.1. Etapa i: 6-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Figure imgf000109_0004
A una solución agitada de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (CAS# 1242157-15-8; 3 g, 12,29 mmol, 1 eq.) en THF (30 mL) se añade gota a gota una solución de MeONa al 25 % en peso en MeOH (3,35 mL, 14,75 mmol, 1,2 eq.). Se añade más THF (10 mL) durante la adición de la solución de metilato de sodio. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h, se extingue con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se evapora el THF. El sólido que se obtiene en el agua restante se filtra para proporcionar el compuesto deseado
LCMS: PM (calculado): 256,1; PM m/z (observado): 256,1-258,1.
2.6.2. Etapa ii: 6-bromo-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000110_0001
A una solución agitada de 6-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (1,95 g, 7,61 mmol, 1 eq.) en THF (45 mL) a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiHMDS 1 N en THF (11,4 mL, 11,4 mmol, 1,5 eq.). La mezcla resultante se agita durante 15 min a 0 °C y se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,64 mL, 11,4 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente toda la noche, luego a 65 °C durante 2,5 horas y luego a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se extingue con agua. El THF se evapora y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar Int 7.
2.7. Int 8
Figure imgf000110_0002
Una solución de CD3OD (2,36 mL, 58,00 mmol, 3,0 eq.) en NMP (26,35 mL, 5 volúmenes) bajo N2 se enfría a 0 °C con un baño de hielo y se le añade por porciones NaH (1,99 g, 60 % en aceite, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y luego se añade Int 4 (5,27 g, 16,57 mmol, 1,0 eq.) a la mezcla. La mezcla de reacción se calienta a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (60 mL, 10 volúmenes). La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (3*60 mL) y heptano (3*60 mL por el aceite de NaH). El sólido se seca a 40 °C al vacío para proporcionar Int 8 .
2.8. Int 9
Figure imgf000110_0003
En un reactor para proceso con camisa simple de 15 L, se añade hidróxido de potasio (10 eq., 243 g) a una solución de Int 64 (1 eq., 124 g) en ACN/agua (a Cn /H20 1/1, 10 V, 1240 mL). La mezcla de reacción se enfría a 5 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 0 °C en 40 min). El (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (2 eq., 154 mL) se añade puro a lo largo de 1 h en la solución a 5 °C (temperatura de la camisa fijada a 0 °C), mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 18 °C Al final de la adición, la mezcla de reacción se calienta a 20 °C y se agita a 20 °C durante 30 min.
La fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc (3*650 mL, 3*5 V). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con NaCl al 20 % (5 V, 650 mL) y se concentran.
El crudo se vuelve a suspender en MTBE (3 V/masa teórica, 400 mL) durante 30 min a 20 °C. La suspensión se filtra y el sólido se lava con MTBE (140 mL). El sólido se seca para proporcionar Int 9. Int 91H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,31 (1H, s ancho), 7,34-6,98 (3H, m), 3,84 (3H, s), 2,74 (1H, m), 0,66 (2H, m), 0,43 (2H, m).
2.9. Int 10
Figure imgf000111_0005
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0002
A una solución de 4-amino-2,6-dimetoxi-benzoato de metilo (CAS# 3956-34-1; 8,75 g, 41 mmol, 1 eq.) en DCM seco (230 mL) bajo atmósfera de N2 se añade gota a gota BCh 1 M en DCM (91 mL, 91 mmol, 2,2 eq.) a 0 °C, se agita durante 45 min y a temperatura ambiente toda la noche. Se añade HCl 2 N y hielo-agua y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre Na2 SO4 anhidro y se evaporan al vacío para proporcionar el producto deseado.
LCMS: PM (calculado): 197,1; PM m/z (observado): 198,2 (M+H).
2.9.2. Etapa ii: 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoato de metilo
Figure imgf000111_0003
A una solución de 4-amino-2-hidroxi-6-metoxi-benzoato de metilo (4,72 g, 24 mmol, 1 eq.) en AcOH (100 mL) se añade 2,5-hexadiona (5,62 mL, 48 mmol, 2 eq.) y se agita a 110 °C durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evapora al vacío y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc, 50/50 v/v) para proporcionar el producto deseado.
LCMS: PM (calculado): 275,3; PM m/z (observado): 276,3 (M+H).
2.9.3. Etapa iii: ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoico
Figure imgf000111_0004
A una solución de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoato de metilo (6,10 g, 22 mmol) en MeOH (100 mL) se añade una solución de NaOH 2 N (133 mL, 266 mmol, 12 eq.). Luego, la mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 18 h. El MeOH se concentra al vacío, luego la capa acuosa se acidifica con HCl 2 N (140 mL) y se extrae tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 261,2; PM m/z (observado): 262,2 (M+H).
2.9.4. Etapa iv: N-ciclopropil-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000112_0001
A una solución agitada de ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoico (10 g, 38,27 mmol, 1 eq.) y HATU (16,01 g, 42,10 mmol, 1,1 eq.) en DMF anhidro (200 mL) se añade DIPEA (13,34 mL, 76,54 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y se añade ciclopropilamina (3,18 mL, 45,92 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y luego se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, que eluye con EtOAc al 0-30 % en heptanos. Las fracciones del producto se combinan y evaporan a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
LCMS: PM (calculado): 300,3; PM m/z (observado): 301,3 (M+H).
2.9.5. Etapa v: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000112_0002
A una solución agitada de W-ciclopropil-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (6,33 g, 21,07 mmol, 1 eq.) en ACN (100 mL) se añade a -10 °C gota a gota KOH (23,65 g, 421,40 mmol, 20 eq.) en H2 O (100 mL). La mezcla resultante se agita a -10 °C durante 25 min y se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (7,49 mL, 44,14 mmol, 2 eq.) en ACN (15 mL). La mezcla se extingue con hielo/H2O y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica en una columna HP (Biotage) de 2x100 g, se eluye con MeOH al 0-2 % en DCM. Las fracciones del producto se combinan y evaporan a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
LCMS: PM (calculado): 350,3; PM m/z (observado): 351,5 (M+H).
2.9.6. Etapa vi: Int 10
Figure imgf000112_0003
A una solución agitada de W-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metoxi-benzamida (6,78 g, 19,35 mmol, 1 eq.) en EtOH (100 mL) a temperatura ambiente se añade clorhidrato de hidroxilamina (13,45 g, 193,51 mmol, 10 eq.) en H2 O (50 mL). La mezcla resultante se agita toda la noche a 110 °C. Se añaden clorhidrato de hidroxilamina (5 eq.) y Et3 N (2 eq.). La mezcla resultante se agita a 110 °C durante 3 h 30 min. El EtOH se concentra al vacío. La fase acuosa se lleva a pH 9 con NaOH 2N y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice que eluye con MeOH al 0-5 % en DCM. Las fracciones del producto se combinan y se concentran al vacío. El sólido se tritura con Et2 O y se filtra para proporcionar el compuesto del título.
LCMS: PM (calculado): 272,2; PM m/z (observado): 273,2 (M+H).
2 .1 0. Int 1 1
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0002
A una solución agitada de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoico (cf. síntesis de Int 10, Ej. 2.9.3) (5,6 g, 21,4 mmol, 1,0 eq.) y HATU (10,6 g, 27,8 mmol, 1,3 eq.) en DMF anhidra (25 mL) se añade DIPEA (7,3 mL, 42.8 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y se añade ferc-butilamina (4,5 mL, 42.8 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se evapora a sequedad y luego se diluye con EtOAc y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/heptano 2/1; 4/1; 9/1) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 316,4; PM m/z (observado): 317,7 (M+H).
2.10.2. Etapa ii: N-terc-butil-2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000113_0003
A una solución agitada de A/-ferc-butil-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida en ACN (20 mL) a -10 °C se le añade gota a gota KOH (5,3 g, 94,8 mmol, 20 eq.) en H2 O (20 mL). La mezcla resultante se agita a -10 °C durante 10 min y se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,5 mL, 9,5 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agita 30 min a 0 °C. La mezcla se extingue con hielo/H2O y se extrae dos veces con DCM. El a Cn se concentra a presión reducida. El producto esperado se filtra y se lava con agua.
LCMS: PM (calculado): 366,4; PM m/z (observado): 367,8 (M+H).
2.10.3. Etapa iii: Int 11
Figure imgf000113_0004
A una solución agitada de A/-ferc-butil-2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-6-metoxi-benzamida (1,5 g, 4,1 mmol, 1 eq.) en EtOH (50 mL) y H2O (25 mL) a temperatura ambiente se añade Et3 N (1,2 mL, 8,2 mmol, 2,0 eq.) y clorhidrato de hidroxilamina (2,9 g, 41 mmol, 10 eq.). La mezcla resultante se agita toda la noche a 100 °C. El EtOH se evapora. La fase acuosa se lleva a pH 9 con NaOH 2 N y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM y luego con DCM/MeOH 95/5) proporciona el compuesto deseado.
2 .1 1 . Int 1 2
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
A una solución de ácido 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-2-hidroxi-6-metoxi-benzoico (cf. síntesis de Int 10, Ej. 2.9.3) (5,57 g, 21 mmol, 1 eq.) en DMF seca (50 mL) se añaden HATU (8,92 g, 23 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (29,71 mL, 171 mmol, 8 eq.). La mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente, luego se añade cloruro de etilamonio (10,43 g, 128 mmol, 6 eq.) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaHCO3 saturado, salmuera, y se secan sobre Na2 SO4 y se evaporan a presión reducida. El crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (heptano/EtOAc 80/20) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 288,3; PM m/z (observado): 289,4 (M+H)
2.11.2. Etapa ii: 2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-N-etil-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000114_0003
A una solución de 4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-W-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (4,78 g, 17 mmol, 1 eq.) en ACN (100 mL) enfriada a -15 °C se añade KOH (18,60 g, 332 mmol, 20 eq.) en agua (100 mL). Luego, se añade lentamente a la mezcla (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (5,89 mL, 33 mmol, 2 eq.) solubilizado en ACN y se agita a -10 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se extingue con NaHCO3 saturado y agua-hielo y se extrae con DCM dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 y se evaporan a presión reducida para proporcionar el producto esperado.
CLEM: PM (calculado): 338,3; PM m/z (observado): 339,4 (M+H)
2.11.3. E ta p a iii: In t 12
Figure imgf000115_0001
A una solución agitada de 2-(difluorometoxi)-4-(2,5-dimetilpirrol-1-il)-W-etil-6-metoxi-benzamida (17 g, 50,2 mmol, 1 eq.) en EtOH (200 mL) a temperatura ambiente se añade clorhidrato de hidroxilamina (34,9 g, 502,4 mmol, 10 eq.) en H2 O (100 mL) y Et3 N (13,9 mL, 100,5 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agita toda la noche a 110 °C. El EtOH se evapora. La fase acuosa se lleva a pH 9 con NaOH 2N y se extrae dos veces con DCM. La fase acuosa se lleva a pH 10 con una solución acuosa saturada de Na2 CO3 y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran al vacío. El sólido se tritura con DCM y Et2O y se filtra. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida que eluye con MeOH al 0-5 % en DCM proporciona el producto esperado.
2.12. Int 13
Figure imgf000115_0002
A una suspensión de ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (2 g, 8,44 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (5 mL, 2 volúmenes) se añade SOCh (3,08 mL, 42,19 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se agita a reflujo. Después de 4 h de reflujo, la reacción muestra una conversión completa. Se detiene el calentamiento y la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se concentra al vacío. El residuo se diluye con tolueno (20 mL, 10 volúmenes) concentrado para eliminar el cloruro de tionilo residual.
El líquido residual de color amarillo se diluye con DCM (5 mL, 5 volúmenes) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfría con un baño helado. Se añade lentamente Et3 N seguido de ciclopropilamina-ds. Luego, la mezcla de reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla de reacción se diluye con DCM y se añade agua. La fase orgánica se lava sucesivamente con soluciones acuosas de NaHCO3 y NaCl al 20 %. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra. El residuo se tritura con heptano (500 mL, 6 volúmenes). La suspensión se filtra y se lava con heptano (20 mL, 10 volúmenes) a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión se filtra y la torta se lava con el mínimo de heptano para obtener Int 13.
2.13. Int 14: mezcla de 2,6-dimetoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo / ácido (3,5-dimetoxi-4-metoxicarbonil- fenil)borónico
Figure imgf000115_0003
Se disuelve 2,6-dimetoxibenzoato de metilo (CAS# 2065-27-2; 96,6 g, 492 mmol, leq.), B2 pin2 (312,6 g, 1,23 mol, 2,5 eq.), [Ir(oMe)(COD)]2 (6,5 g, 9,8 mmol, 0 , 0 2 eq.) y 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (Activate Scientific, Cat# AS21433; 4,7 g, 20 mmol, 0,04 eq.) en THF (1 L). La mezcla se desgasifica con nitrógeno y luego se calienta a reflujo. La mezcla de reacción se deja en agitación a 65 °C toda la noche. El solvente se concentra al vacío y el residuo se tritura en éter diisopropílico (400 mL). El sólido que se obtiene se seca en un horno de vacío a 40 °C toda la noche para proporcionar el compuesto deseado.
2.14. In t 16
Figure imgf000116_0004
Figure imgf000116_0001
Bajo una atmósfera inerte, se disuelve ácido 2,6-dimetoxibenzoico (2 g, 11 mmol, 1 eq.) en DMF (200 mL), luego se añaden Et3 N (31 mL, 220 mmol, 20 eq.) y HATU (6,3 g, 16,47 mmol, 1,5 eq.), se agita a temperatura ambiente durante 30 min, luego se añade cloruro de etilamonio (9 g, 111 mmol, 10 eq.). Tiempo de reacción: 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío. Se añaden agua y EtOAc. La mezcla se extrae tres veces con EtOAc y luego las fases orgánicas se combinan y se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 99/1 a 97/3) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 209,2; PM m/z (observado): 210,4 (M+H)
2.14.2. Etapa ii: N-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000116_0002
A una solución de W-etil-2,6-dimetoxi-benzamida (2,3, 11 mmol, 1 eq.) en DCM (40 mL) a 0 °C se añade gota a gota tricloruro de boro (1 M en DCM, 25 mL, 24,15 mmol, 2,2 eq.). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 min. La mezcla cruda se vierte en hielo, agua e hidróxido de amonio concentrado. El producto se extrae con DCM 3 veces. Las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran al vacío. El crudo que se obtiene se somete a reflujo durante 1 h en HCl 2 N acuoso. El compuesto se extrae con EtOAc 3 veces. Las fases orgánicas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 90/10 a 85/15) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 195,2; PM m/z (observado): 196,4 (M+H)
2.14.3. Etapa iii: 2-(difluorometoxi)-N-etil-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000116_0003
A una solución de W-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (300 mg, 1,53 mmol, 1 eq.) en ACN (1,5 mL) se añaden agua (1,5 mL) y KOH (861 mg, 15,3 mmol, 10 eq.). A -40 °C, se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (CAS# 65094-22-6; 0,546 mL, 3,06 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a -40 °C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se enfría a -40 °C y se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (0,546 mL, 3,06 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a -40 °C durante 10 min y luego toda la noche a temperatura ambiente. Se añade agua y el compuesto se extrae con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre N2 SO4, se filtran y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 90/10 a 60/40) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 245,2; PM m/z (observado): 246,3 (M+H)
2.14.4. Etapa iv: Int 16
Figure imgf000117_0001
Bajo una atmósfera inerte, se disuelven 2-(difluorometoxi)-W-etil-6-metoxi-benzamida (690 mg, 2,8 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (2,15 g, 8,4 mmol, 3 eq.), [Ir (OMe)(COD)]2 (93 mg, 0,1 mmol, 0,05 eq.) y BBBPY (30 mg; 0,11 mmol, 0,04 eq.) en THF (12 mL). La mezcla se agita a 70 °C durante la noche. La mezcla se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 90/10 a 30/70) proporciona el compuesto deseado.
2.15. Int 17
Figure imgf000117_0002
2.15.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000117_0003
Se disuelve ácido 6 -metoxisalicílico (CAS# 3147-64-6; 10 g, 0,06 mmol, 1 eq.) en DMF (50 mL), se añade HATU (33,93 g, 0,09 mmol, 1,5 eq.), seguido 15 min después de ciclopropilamina (CAS# 765-30-0; 10,18 g, 0,18 mmol, 3 eq.) y DIPEA (34,55 g, 0,26 mmol, 4,5 eq.). La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 18 h; luego se añaden 1 eq. de HATU, 2 eq. de ciclopropilamina y 2 eq. de DIPEA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 8 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación se realiza mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50). Las fracciones recogidas se concentran al vacío y se trituran dos veces con MeOH/Et2O. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado.
LCMS: PM (calculado): 207,2; PM m/z (observado): 208,4 (M+H)
2.15.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida
Figure imgf000117_0004
Bajo una atmósfera inerte, se disuelve A/-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (2,80 g, 0,013 mmol, 1 eq.) en ACN (20 mL) y se enfría a -20 °C. Se añade una solución de KOH (7,57 g, 0,13 mmol, 10 eq.) en agua (20 mL) y la mezcla se agita durante 10 min, luego se añade lentamente (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (CAS# 65094­ 22-6; 10,9 g, 0,04 mmol, 3,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante otros 30 min. Se añade agua y se realizan tres extracciones con EtOAc. Las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con un gradiente de heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) proporciona el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 257,2; PM m/z (observado): 258,4 (M+H)
2.15.3. Etapa iii: Int 17: mezcla de N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y ácido 4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenilborónico
Figure imgf000118_0001
Bajo una atmósfera inerte, W-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (2,80 g, 10,89 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (8,30 g, 32,68 mmol, 3 eq.), [Ir (OCH3)(COD)] (360 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq.) y BBBPY (120 mg, 0,45 mmol, 0,04 eq.) se disuelven en THF desgasificado (70 mL). La mezcla de reacción se agita a 70 °C bajo N2 durante 3 h, luego a temperatura ambiente toda la noche. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con un gradiente de heptano/EtOAc 100/0 a 30/70) proporciona el producto esperado en mezcla con el ácido borónico correspondiente.
2.16. Int 18
Figure imgf000118_0002
2.16.1. Etapa i: 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona:
Figure imgf000118_0003
A una mezcla agitada de 5-bromo-7-fluoro-isoindolin-1-ona (CAS# 957346-37-1; 0,8 g, 3,48 mmol, 1 eq.) en THF (2 mL) y DMF (25 mL) se añade NaH al 60 % en aceite (153 mg, 3,83 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 45 min y se añade yodoetano (308 ^L, 3,83 mmol, 1,1 eq.), la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, se extingue con una solución acuosa de NaHCO3 , se concentra la DMF y el THF, se vuelve a añadir agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50) para proporcionar el 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona.
LCMS: PM (calculado): 258,1; PM m/z (observado): 258,1-260,1
2.16.2. Etapa ii: 5-bromo-2-etil-7-metoxi-isoindolin-1-ona
Figure imgf000119_0001
A una solución agitada de 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona (100 mg, 0,387 mmol, 1 eq.) en THF (1 mL) se le añade una solución de MeONa al 25 % en peso en MeOH (106 ^L, 0,465 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 min, se extingue con una solución acuosa saturada de NH4 CL La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el 5-bromo-2-etil-7-metoxi-isoindolin-1-ona.
LCMS: PM (calculado): 270,1; PM m/z (observado): 270,1-272,1
2.16.3. Etapa iii: Int 18: mezcla de 2-etil-7-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona/ ácido (2-etil-7-metoxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borónico
Figure imgf000119_0002
Se carga un vial con 5-bromo-2-etil-7-metoxi-isoindolin-1-ona (0,387 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (118 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq.), AcOK (114 mg, 1,16 mmol, 3 eq.), dioxano desgasificado (2 mL) y el complejo Pd(dppf)ChDCM (19 mg, 0,02 mmol, 0,06 eq.). El vial se sella y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 1 h. Se añaden agua y NaHCO3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar la mezcla de 2-etil-7-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona / ácido (2-etil-7-metoxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borónico.
2.17. Int 19
Figure imgf000119_0003
2.17.1. Etapa i: 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona
Cf. Int 18, Etapa i.
2.17.2. Etapa ii: 5-bromo-2-etil-7-(2-hidroxietilamino)isoindolin-1-ona
Figure imgf000119_0004
A una solución agitada de 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona (100 mg, 0,387 mmol, 1 eq.) en DMAC (2 mL) se añaden 2-aminoetanol (70 ^L, 1,16 mmol, 3 eq.) y DIPEA (202 ^L, 1,16 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 100 °C durante 40 h. La mezcla de reacción se enfría, se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar 5-bromo-2-etil-7-(2-hidroxietilamino)isoindolin-1-ona.
LCMS: PM (calculado): 299,2; PM m/z (observado): 299,3-301,2.
2.17.3. E ta p a iii: In t 19
Figure imgf000120_0001
Se carga un vial con 5-bromo-2-etil-7-(2-hidroxietilamino)isoindolin-1-ona (120 mg, 0,387 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (118 mg, 0,46 mmol, 1,2 eq.), AcOK (114 mg, 1,16 mmol, 3 eq.), dioxano desgasificado (2 mL), y el complejo Pd(dppf}Cl2 DCM (19 mg, 0,023 mmol, 0,06 eq.). El vial se sella y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 1 h. Se añaden agua y NaHCO3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 95/5) para proporcionar 2-etil-7-(2-hidroxietilamino)-5-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona.
2.18. Int 2 0
Figure imgf000120_0002
2.18.1. Etapa i: 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000120_0003
A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoico (500 mg, 2 mmol, 1 eq.) y HATU (841 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq.) en DMF anhidra (5 mL) se añade DIPEA (701 ^L, 4 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min y se añade trifluoroetilamina (189 ^L, 2,4 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío y se diluye con DCM y agua. El producto se extrae con DCM y las capas orgánicas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 330,1; PM m/z (observado): 330,1 - 332,1 (M+H)
2.18.2. Etapa ii: Int 20: mezcla de 2-fluoro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2 -trifluoroetil)benzamida y ácido 3-fluoro-5-metoxi-4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenilborónico
Figure imgf000120_0004
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (165 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y B2 pin2 (190 mg, 0,75 mmol, 1,5 eq.) en dioxano desgasificado (2,5 mL) se añaden KOAc (147 mg, 1,5 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl2 DCM (41 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 90 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío y luego se diluye con DCM y agua. La capa orgánica se separa y se concentra a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con MeOH al 0­ 2 % en DCM) proporciona el compuesto deseado en mezcla con el correspondiente ácido borónico.
2.19. Int 21
Figure imgf000121_0001
A una solución agitada de 2-metoxi-6-metil-benzoato de metilo (180 mg, 1 mmol, 1 eq.) en THF desgasificado (3 mL) se añaden [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.), Bb BpY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.) y B2 pin2 (330 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 2 h a 70 °C. Se añaden más [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se agita toda la noche a 70 °C. Se añaden más [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.) y B2 pin2 (120 mg, 0,47 mmol, 0,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita durante 4 h a 70 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con MeOH al 0-1 % en DCM) proporciona el compuesto deseado.
2 .2 0. Int 2 2
Figure imgf000121_0002
A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxi-benzoato de metilo (201 mg, 1 mmol, 1 eq.) en THF desgasificado (3 mL) se añaden B2 pin2 (330 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq.), BBBPY (13 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.) y [Ir(OMe)(COD)]2 (33 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 70 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM) proporciona el compuesto deseado.
2.21. Int 23: mezcla de 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona y ácido (8-metoxi-1-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-6-il)borónico
Figure imgf000121_0003
Se carga un matraz con 6-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (119 mg, 0,47 mmol, 1,2 eq.), AcOK (115 mg, 1,17 mmol, 3 eq.), dioxano desgasificado (2 mL) y el complejo Pd(dppf)Ch-DCM (19 mg, 0,023 mmol, 0,06 eq.). El matraz se sella y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 1 h, a temperatura ambiente toda la noche y a 90 °C durante otra 1 h. Luego, se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 1 % de AcOH de 100/0/1 % a 80/20/1 %) para proporcionar la mezcla de 8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona / ácido (8-metoxi-1-oxo-3,4-dihidro-2H-isoquinolina-6-il)borónico.
2.22. In t 24
Figure imgf000122_0005
2.22.1. Etapa i: 6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona
Figure imgf000122_0001
A una solución agitada de 6-bromo-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (223 mg, 0,87 mmol, 1 eq.) en THF (5 mL) a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiHMDS 1 N en THF (1,25 mL, 1,25 mmol, 1,4 eq.). Después de 15 min de agitación, se añade trifluorometanosulfonato de ciclopropilo (0,15 mL, 1,25 mmol, 1,4 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche y luego a 1 0 0 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se extingue con una solución saturada de NaHCO3 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) para proporcionar 6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona.
LCMS: PM (calculado): 296,2; PM m/z (observado): 296,1-298,1.
2.22.2. Etapa ii: mezcla de 2-ciclopropil-8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona y ácido (2-ciclopropil-8-metoxi-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-6-il)borónico
Figure imgf000122_0002
Se carga un matraz con 6-bromo-2-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (106 mg, 0,358 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (109 mg, 0,429 mmol, 1,2 eq.), AcOk (105 mg, 1,074 mmol, 3 eq.), dioxano desgasificado (2 mL) y el complejo Pd(dppf)Ch-DCM (17 mg, 0,021 mmol, 0,06 eq.). El matraz se sella y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 2 h. Luego se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 90/10) para proporcionar la mezcla de 2-ciclopropil-8-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1 -ona / ácido (2 -ciclopropil-8 -metoxi- 1 -oxo-3,4-dihidroisoquinolin-6-il)borónico.
2.23. Int 25
Figure imgf000122_0003
2.23.1. Etapa i: 5-bromo-7-metoxi-isoindolin-1-ona
Figure imgf000122_0004
A una mezcla agitada de 5-bromo-7-fluoro-isoindolin-1-ona (CAS# 957346-37-1; 0,5 g, 2,17 mmol, 1 eq.) en THF (5 mL) se añade gota a gota una solución de MeONa al 25 % en peso en MeOH (0,6 mL, 2,61 mmol, 1,2 eq.). Se añade más THF (5 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h, luego a 60 °C durante 30 min, se extingue con una solución acuosa saturada de NH4 Cl y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con heptano/EtOAc 100/0 a 0/100 y luego EtOAc/[DCM/MeOH (90/10)] 100/0 a 0/100) para proporcionar 5-bromo-7-metoxi-isoindolin-1-ona.
LCMS: PM (calculado): 242,1; PM m/z (observado): 242,1-244,1
2.23.2. Etapa ii: Int 25: mezcla de 7-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona y ácido (7-metoxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borónico
Figure imgf000123_0001
Se carga un vial con 5-bromo-7-metoxi-isoindolin-1-ona (90 mg, 0,37 mmol, 1 eq.), B2 pin2 (113 mg, 0,45 mmol, 1,2 eq.), AcOK (109 mg, 1,12 mmol, 3 eq.), dioxano desgasificado (2 mL) y el complejo Pd(dppf)ChDCM (18 mg, 0,022 mmol, 0,06 eq.). El vial se sella y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 1 hora y a temperatura ambiente toda la noche. Luego se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH 100/0 a 80/20 y luego DCM/MeOH/AcOH 80/20/2 %) para proporcionar la mezcla 7-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-1-ona / ácido (7-metoxi-1-oxo-isoindolin-5-il)borónico.
2.24. Int 62
Figure imgf000123_0002
En un reactor encamisado de 15 L se añade ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (900 g, 3,80 mol, 1 eq.) a SOCl2 (5 eq., 1385 mL, 19,07 mol, 5 eq.) en tolueno (2 V, 1800 mL) bajo flujo de N2 a 20 °C (temperatura de la camisa). Luego, la suspensión se calienta a 80 °C durante 17 h (la temperatura de la camisa fijada a 80 °C).
La mezcla de reacción se enfría a 40 °C y se concentra (se utilizan 200 mL de tolueno para lavar el reactor). Se añade tolueno (1 V, 900 mL) al residuo y la solución se concentra.
El residuo líquido (940 g) se disuelve en DCM (5 V, 4,5 L) bajo N2 y se coloca en el reactor de 15 L. La mezcla de reacción se enfría a 13 °C (temperatura de la camisa: 5 °C) y se añade una mezcla de Et3 N (582,22 mL, 4,18 mol, 1,1 eq.) y ciclopropilamina (276,21 mL, 3,99 mol, 1,1 eq.) durante 1,3 h manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C (temperatura de la camisa fijada a 5 °C durante la adición). La mezcla de reacción se agita bajo N2 a 20 °C durante 14 h.
Se añade agua (2,2 V, 2 L) a la suspensión. La solución bifásica se agita (200 rpm) durante 15 min. Luego, la fase orgánica se lava sucesivamente con NaHCO3 al 5 % (1,1 V, 1 L) y solución de NaCl 20 % (1,1 V, 1 L). La capa de DCM se recoge y se pone en un reactor de 15 L.
Se realiza un intercambio de solvente en el reactor de 15 L: a la capa de DCM se le añade 1 L de heptano. La mezcla se calienta progresivamente con la temperatura de la camisa fijada en 65 °C y se elimina el DCM entre 43 °C y 50 °C. Después de eliminar 2 L de DCM, se añade 1 L de heptano. Después de eliminar un total de 4 L de solvente, se añade 1 L de heptano y la mezcla se enfría a 20 °C en 20 min. Finalmente se añade 1 L de heptano (se añade un total de 4 L de heptano) y se agita la mezcla a 20 °C durante 45 min.
La suspensión se filtra y la torta se lava con 1,5 L de heptano.
El sólido se seca a 50 °C bajo vacío toda la noche para proporcionar Int 62.
2.25. In t 63
Figure imgf000124_0003
En un reactor encamisado de 15 L, se añade NaOH 4 N (2155 mL, 8,62 mol, 2,5 eq.) en una porción a una solución de Int 62 (952 g, 3,45 mol, 1 eq.) en DMSO (2 V, 1,9 L). La suspensión se calienta a 90 °C (temperatura de la camisa de 50 °C a 90 °C durante 2 0 min y luego se mantiene a 90 °C durante 2 h).
Luego, la mezcla de reacción se enfría a 25 °C (temperatura de la camisa de 90 °C a 5 °C durante 45 min) y se añade HCl 2 N (2,7 L, 5,4 moles, 0,63 eq./NaOH) hasta que se alcanza un pH de 3. La temperatura se mantiene por debajo de 30 °C durante la adición de HCl (adición durante 2 0 min y temperatura de la camisa fijada a 5 °C). La suspensión se agita a 200 rpm durante 2 h mientras la temperatura disminuye a 20 °C (temperatura de la camisa fijada a 5 °C). Luego se filtra la suspensión. La torta húmeda se lava con agua (dos veces con 2 L, 2*2 V) y el sólido se seca en un embudo fritado toda la noche.
El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C durante 3 días para proporcionar Int 63.
2.26. Int 64
Figure imgf000124_0001
En un reactor para proceso con camisa simple de 15 L, se añade NaOMe (717 g, 13,27 mol, 3,5 eq.) durante 20 min a una solución de Int 63 (1040 g, 3,79 mol, 1 eq.) en DMSO (5 V, 5200 mL) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 100 °C durante 30 min) y se agita a 250 rpm toda la noche.
La mezcla de reacción se enfría a 20 °C (temperatura de la camisa; rampa de 100 °C a 10 °C en 45 min) y se añade HCl 2 N (5,3 L, 10,6 mol, 0,8 eq./NaOMe) en 2 h mientras se mantiene la temperatura interna inferior a 30 °C. La suspensión se enfría a 20 °C, se agita durante 15 min y se filtra. La torta se lava con agua (2*2 L, 2*2 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C.
En el reactor de 15 L, el sólido bruto (1040 g) se disuelve en acetona (3 L, 3 V). La solución se enfría a 15 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 10 °C en 20 min) y se añade progresivamente agua (3 L, 3 V) durante 30 min. La cristalización comienza después de añadir 800 mL de agua. Al final de la adición, la suspensión se enfría a 15 °C y se agita durante 15 min. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (2*3 L, 2*3 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar Int 64. Int 64 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,14 (1H, s ancho), 8,38 (1H, s ancho), 6,72 (2H, m), 3,86 (3H, s), 2,81 (1H, m), 0,70 (2H, m), 0,59 (2H, m).
2.27. Int 65
Figure imgf000124_0002
A una solución de Int 13 (2 g, 7 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (4 mL, 2 volúmenes) se añade en una porción una solución acuosa de NaOH 4 M (4,4 mL). La mezcla de reacción se agita a 90 °C. Después de 4 h a 90 °C, la mezcla de reacción se enfría a 25 °C y se añade una solución acuosa de HCl 2 M (5,7 mL, 11,34 mmol, 0,63 eq./NaOH) hasta un pH de alrededor de 3, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30 °C (adición en 1 min). La suspensión se agita durante 30 min mientras la temperatura disminuye a 20 °C. Luego se filtra la suspensión. La torta húmeda se lava con agua (2*4 mL, 2*2 volúmenes) y el sólido se seca en el embudo fritado toda la noche para obtener Int 65.
2.28. Int 6 6
Figure imgf000125_0001
Una solución de CD3 OD (0,52 mL, 13,00 mmol, 4.5 eq.) en DMSO (2 mL, 2,5 volúmenes) bajo N2 se enfría a 0 °C con un baño de hielo y se añade NaH en porciones (0,310 g, 60 % en aceite, 4,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se añade lentamente a la mezcla una solución de Int 65 (0,8 g, 2,9 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 mL, 2,5 volúmenes). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfría a 20 °C y se añade una solución acuosa de HCl 2 M (5,2 mL, 10,4 mmol, 0,8 eq./NaOMe). La suspensión se agita durante 15 min a 20 °C y luego se filtra. La torta se lava con agua (2*2 mL, 2*2 volúmenes) para dar el crudo que se disuelve en acetona. La mezcla de reacción se enfría a 10 °C (baño de hielo) y se añade agua. La suspensión se deja enfriar a 10 °C y se agita durante 15 min a esta temperatura. La suspensión se filtra y se lava con agua para proporcionar Int 6 6 .
2.29. Int 67
Figure imgf000125_0002
Int 6 6 (1,59 g, 5,40 mmol, 1,0 eq.) se suspende en ACN ( 8 mL, 5 volúmenes) a 5 °C. Se añade KOH (3,03 g, 54,05 mmol, 10,0 eq.) en solución en agua fría ( 8 mL, 5 volúmenes) en 2 min. Se añade (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (CAS# 65094-22-6; 1,34 mL, 7,57 mmol, 1,4 eq.) en 1,5 h a la solución a 5 °C controlando la temperatura por debajo de 20 °C. Al final de la adición (2,2 h), la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 20 °C en 10 min. Se añade EtOAc ( 8 mL, 5 volúmenes) a la mezcla de reacción y luego se extrae la fase acuosa. Se realiza otra extracción con EtOAc (2 mL, 2 volúmenes). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con NaCl al 20 % ( 6 mL, 5 volúmenes) en solución y se concentran. Esta mezcla cruda se suspende en MTBE ( 6 mL, 3 volúmenes) durante 30 min a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el sólido se lava con MTBE (2 mL, 1 volumen). El sólido se seca a 40 °C en un horno de vacío para dar Int 67.
2.30. Int 6 8
Figure imgf000125_0003
A una solución de Int 67 (1,45 g, 4,21 mmol, 1,0 eq.) e Int 56 (1,01 g, 4,63 mmol, 1,1 eq.) en dioxano (9 mL, 6 volúmenes) bajo N2 se le añaden K3 PO4. (1,79 g, 8,43 mmol, 2,0 eq.), Pd(OAc)2 (9,5 mg, 0,04 mmol, 0,010 eq.) y XantPhos (48,8 mg, 0,08 mmol, 0,020 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 1 h. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua ( 6 mL, 4 volúmenes) para apagar la reacción y luego se añade lentamente más agua (12 mL, un total de 18 mL, 12 volúmenes) mientras la temperatura de reacción disminuye. La suspensión se agita durante 1 hora. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (9 mL, 6 volúmenes). La torta se purificó en columna de SÍO2 (25 g Biotage® SNAP Ultra, depósito sólido), mediante el uso de un gradiente de 100 % de DCM a 98/2 DCM/MeOH para proporcionar Int 6 8 .
2.31. Int 69
Figure imgf000126_0001
A una solución de Int 6 8 (1,2 g, 2,49 mmol, 1,0 eq.) y NH¿Cl (0,8 g, 14,95 mmol, 6,0 eq.) en THF/MeOH (4/4 mL, 6 volúmenes) a 20 °C se añade por porciones Zn (0,65 g, 9,97 mmol, 4,0 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 1 h, luego se añade NH4 Cl (70 mg, 1,31 mmol, 0,5 eq). La mezcla de reacción se enfría a 25 °C y se filtra sobre Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). La torta se lava con THF (10 mL). El filtrado se concentra. El crudo se tritura en EtOAc ( 6 mL) a temperatura ambiente durante 10 min y se filtra. La torta se lava con EtOAc (3 mL). El sólido se seca a 45 °C bajo vacío toda la noche para proporcionar Int 69.
2.32. Int 70
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000126_0004
Un matraz secado al horno (25 mL) bajo atmósfera de N2 se carga con MeOH-d4 (10 g, 12,63 mL). Se pesa sodio (1,452 g, 63,15 mmol) en heptano y se corta en 6 porciones aproximadamente iguales. El MeOH-d4 se enfría en un baño de hielo y el sodio se añade en porciones durante un período de 40 min. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente durante un período de unas pocas horas y posteriormente se deja en agitación toda la noche. La solución se utiliza como tal sin más análisis.
Se disuelve Int 63 (1,55 g, 1 eq.) en DMSO ( 8 mL). Se añade NaOMe-d3 (3,96 mL, 5 M, 3,5 eq.) a la mezcla mediante una jeringa y la mezcla se calienta a 100 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade HCl 2 M (7,92 mL, 2,8 eq.) durante un período de 10 min. La mezcla se agita durante 1 h y se filtra. La torta del filtro se lava con agua (2*6 mL) y se seca al vacío a 40 °C toda la noche para proporcionar 4-bromo-A/-ciclopropil-2 -(difluorometoxi)-6 -(trideuteriometoxi)benzamida.
2.32.2. E ta p a ii: In t 70
Figure imgf000127_0001
Se disuelve 4-bromo-W-ciclopropil-2-hidroxi-6-(trideuteriometoxi)benzamida (1,386 g, 1 eq.) en ACN (7 mL) y se enfría a 0-5 °C. Se prepara una solución de KOH (3,13 mL, 10 eq.) en agua (7 mL), se enfría y se añade a la mezcla lo que da como resultado una mezcla bifásica. Bajo agitación se añade (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (CAS# 65094-22-6; 1,192 mL, 1,4 eq.), manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C durante 15 min. La mezcla se agita durante 15 min más y luego se deja que alcance la temperatura ambiente. Se añade EtOAc (14 mL), las fases se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (5 mL), se secan sobre Na2 SO4 y se concentran al vacío. El sólido se tritura con MTBE (4 mL) durante 1 h, se filtra, se lava la torta del filtro con MTBE (1,4 mL) y se seca al vacío para proporcionar Int 70.
2.33. Int 72
Figure imgf000127_0002
A una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (CAS# 269410-08-4; 200 mg, 1,03 mmol, 1 eq.) en DMF ( 6 mL) se añaden 2-bromopropanoato de terc-butilo (180 ^L, 1,08 mmol, 1,05 eq.) y K2 CO3 (150 mg, 1,08 mmol, 1,05 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. Se añaden 2-bromopropanoato de terc-butilo (17 ^L, 0,1 mmol, 0,1 eq.) y K2 CO3 (14 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se concentra al vacío y se añaden agua y DCM. La mezcla se extrae con DCM, se seca por filtración sobre columna hidrofóbica y se concentra al vacío para proporcionar el producto esperado.
2.34. Int 73
Figure imgf000127_0003
A una solución agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 1,03 mmol, 1 eq.) en ACN (5 mL) se añaden 4-bromobutanoato de metilo (143 ^L, 1,13 mmol, 1,1 eq.), Cs2 CO3 (440 mg, 1,33 mmol, 1,3 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 20 min (calentamiento por microondas) y luego a 130 °C durante 10 min. Se añade 4-bromobutanoato de metilo (26 ^L, 0,21 mmol, 0,2 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra al vacío y se añaden agua y DCM. La mezcla se extrae con DCM, se seca por filtración sobre columna hidrofóbica y se concentra al vacío para proporcionar el producto esperado.
2.35. Int 76
Figure imgf000127_0004
2.35.1. Etapa i: 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000127_0005
Una solución desgasificada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-carboxilato terc-butilo (CAS# 552846-17-0; 1,50 g, 4,99 mmol, 1,10 eq.), fosfato de potasio, K3 PO4 (2,91 g, 3,0 eq.), 7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 808744-34-5; 920 mg, 1,0 eq.) y complejo de Pd(dppf)Cl2 DCM (190 mg, 0,23 mmol, 0,05 eq.) en t Hf seco (18 mL) se coloca en atmósfera de argón y se agita a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 100 mL de EtOAc. Luego, la capa orgánica se lava con 200 mL de agua seguido de 100 mL de salmuera. Después de secar sobre Na2 SO4 y filtrar, se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 a 50 % (10 % de MeOH en EtOAc) en EtOAc) para proporcionar 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo.
LCMS: PM (calculado): 284,3; PM m/z (observado): 285,6
2.35.2. Etapa ii: Int 76
Figure imgf000128_0001
A una solución de 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-carboxilato de terc-butilo (0,88 g, 2,94 mmol, 1,0 eq.) en 40 mL de DCM seco se añade TFA (4,55 mL, 20,0 eq.). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Los volátiles se evaporan y el residuo se coloca en DCM en una columna Agilent® Mega BOND-ELUT SCX acondicionada con 20 g de MeOH, se eluye con una solución de NH4OH/MeOH y se aísla el producto como base libre. Los volátiles se evaporan y el residuo se tritura con Et2 O para producir Int 76.
2.36. Int 77
Figure imgf000128_0002
2.36.1. Etapa i: 7-cloro-6-metoxi-imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000128_0003
La 4-cloro-5-metoxi-piridina-2-amina (CAS# 867131-26-8; 1,0 g, 6,1 mmol, 1 eq.) y NaHCO3 (1,04 g, 12,2 mmol, 2 eq.) en EtOH ( 8 mL) se calientan a 60 °C y se añade gota a gota cloroacetaldehído (solución al 50 % en agua, 1,17 mL, 9,2 mmol, 1,5 eq.). Luego, la mezcla de reacción se calienta a 80 °C durante 1 hora. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. El residuo se vierte sobre agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 , se filtran y se evaporan a sequedad. El residuo se recoge en 20 mL de una mezcla agua / HCl acuoso (3 N). La capa acuosa se lava con Et2 O antes de alcalinizarse con K2 CO3 y se extrae con EtOAc. Las capas de EtOAc se secan sobre MgSO4 , se filtran y se evaporan a sequedad para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 182,6; PM m/z (observado): 183,0 (M+H)
2.36.2. Etapa ii: Int 77
Figure imgf000128_0004
A una solución de 7-cloro-6-metoxi-imidazo[1,2-a] piridina (445 mg, 2,3 mmol, 1 eq.) en CHCl3 (15 mL) a -15 °C se añade gota a gota BBr3 (solución de DCM 1 N, 11,55 mL, 11,5 mmol, 5 eq.). La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 6 h. Luego, el medio de reacción se enfría a 0 °C, se añade MeOH (10 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se concentran y el residuo se recoge en EtOH (10 mL). El solvente se evapora a sequedad para proporcionar el producto esperado.
2.37. Cpd 48
Figure imgf000129_0004
2.37.1. Etapa i: Método E1.3, Int 58
Figure imgf000129_0001
En un matraz redondo se introduce 1-bromo-4-fluoro-3-nitrobenceno (CAS# 364-73-8; 10 g, 45,45 mmol, 1 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 11,34 g, 54,54 mmol, 1,2 eq.), Pd(PPh3 ) 4 (5,3 g, 4,54 mmol, 0,1 eq.), Cs2 CO3 (44,5 g, 136,4 mmol, 3 eq.) y una solución desgasificada de dioxano (100 mL) y agua (25 mL). La mezcla se agita a 100 °C durante 2 h. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y los solventes se evaporan al vacío. Se añaden agua (200 mL) y salmuera (50 mL). La mezcla se extrae tres veces con DCM (200 mL, 100 mL, 100 mL). La fase orgánica se seca sobre Na2 SO4, se filtra y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice que eluye con DCM y luego con DCM/AcOEt 4/1 proporciona el producto esperado.
2.37.2. Etapa ii: Método B2, Int 57
Figure imgf000129_0002
A una solución agitada de Int 12 (7,66 g, 29,4 mmol, 1 eq.) e Int 58 (7,15 g, 32,37 mmol, 1,1 eq.) en DMF anhidro (75 mL) se añade hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral; 3,53 g, 88,29 mmol, 3 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 0 °C y a RT durante 1,5 horas. Se añade la mezcla de reacción cuidadosamente en una mezcla de hielo/H2O y el sólido resultante se filtra a fin de eliminar los restos de Int 12 y DMF. El residuo se diluye con EtOAc y se lava sucesivamente con H2 O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 2 % de MeOH en DCM) proporciona el compuesto deseado que se tritura con acetona/Et2O y se filtra para proporcionar el Int 57 del título.
2.37.3. Etapa iii: Método C2, Cpd 48
Figure imgf000129_0003
A una solución agitada de Int 57 (4 g, 8 , 6 6 mmol, 1 eq.) en AcOH (40 mL) a temperatura ambiente se añade polvo de zinc (2,83 g, 43,3 mmol, 5 eq.). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 75 °C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se filtra sobre una almohadilla de Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017) con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 a 2 % de MeOH en DCM) proporciona el compuesto deseado.
LCMS: PM (calculado): 431,4; PM m/z (observado): 432,3 (M+H).
El compuesto que se obtiene (2,91 g, 6,74 mmol, 1 eq.) se solubiliza en MeOH (30 mL). Luego se añaden ácido acético (50 ^L) y ortoformiato de trimetilo (3,68 mL, 33,70 mmol, 5 eq.). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a 75 °C. La reacción se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con DCM) proporciona un residuo que se purifica de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto deseado. La trituración con Et2O (y unas pocas gotas de MeOH), y una filtración, proporcionan el compuesto del título después de secar al vacío.
2.38. Cpd 53
Figure imgf000130_0001
2.38.1. Etapa i: Método E1.3: 4-(4fluoro-3-nitro-fenil)-1-metil-pirazol, Int 56
Figure imgf000130_0002
En un reactor para proceso con camisa simple de 15 L, Na2 CO3 (488 g, 2,0 eq) se añade a dioxano desgasificado/agua 4:1 (4 L, 8 V). A la mezcla de reacción se añaden sucesivamente 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (c As# 761446-44-0; 550 g, 1,15 eq.) y 4-bromo-2-nitro-anilina (CAS# 875-51-4; 500 g, 1,0 eq.). Se añade Pd(PPh3 ) 4 (26,6 g, 1,0% en moles) en una porción y la mezcla de reacción se calienta de 20 °C a 95 °C durante 40 min y luego se somete a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra para eliminar el dioxano y el residuo crudo se vierte en agua/hielo (4 L, 8 V). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se filtra. La torta se lava con agua (2*2 L, 2*4 V). El residuo crudo se tritura en i-PrOH (1,5 L, 3 V). La suspensión se filtra y el sólido se lava con i -PrOH (500 mL, 1 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C para dar Int 56.
Int 56 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,08 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,64 (1H, dd), 7,41 (2H, s ancho), 7,04 (1H, d), 3,84 (3H, s).
2.38.2. Etapa ii: Método E2.3: 2-(difluorometoxi)-N-etil-6-metoxi-4-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-nitro-anilino]benzamida, Int 55
Figure imgf000130_0003
En un reactor para proceso con camisa simple de 15 L, se añaden Pd(OAc)2 (3,6 g, 1,0 mol %) y XantPhos (18,6 g, 2,0 mol %) a una solución de Int 9 (540 g, 1,0 eq.), Int 56 (385 g, 1,1 eq.) y KbP04 (682 g, 2,0 eq.) en dioxano (2,7 L, 5 V) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (temperatura de la camisa de 20 °C a 100 °C en 1 hora y luego se mantiene).
Después de 1 h 20 min a 98-101 °C, la temperatura de la camisa se enfría de 100 °C a 15 °C durante 1 h. Al comienzo del enfriamiento, se añade agua (2 L, 3,7 V) para apagar la reacción.
El agua restante (3,4 L, un total de 5,4 L, 10 V) se añade luego lentamente durante 2 h mientras la temperatura de reacción disminuye de 60 °C a 20 °C. La precipitación comienza después de añadir 3,5 L de agua. La mayor parte de la precipitación se produce cuando la temperatura disminuye por debajo de los 25 °C. Al final de la adición, la suspensión se envejece durante 30 min. La suspensión se filtra y el sólido se lava con agua (2 L, 4 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 60 °C durante 2 días.
El sólido crudo (740 g) se tritura en EtOAc/MTBE (1500/1500 mL, 2 V/2 V) durante 1 h. La suspensión se filtra y el sólido se lava con 700 mL de MTBE (1 V). El sólido se seca al vacío a 50 °C durante 4 días para dar Int 55.
Int 551H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,20 (1H, s ancho), 8,24 (3H, s ancho), 7,93 (1H, s), 7,82 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 7,24 (0,4 H, s), 7,06 (0,6 H, s), 6,87 (1H, s), 6,70 (1H, s), 3,87 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,77 (1H, m), 0,67 (2H, m), 0,46 (2H, m).
2.38.3. Etapa iii: Método C3: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[5-(1-metilpirazol-4-il)bencimidazol-1-il]benzamida (Cpd 53)
Figure imgf000131_0001
En un reactor para proceso con camisa simple de 5 L equipado con deflectores, se añaden Int 55 (525 g, 1,0 eq.) y cloruro de amonio (326 g, 5,5 eq.) a una solución de tetrahidrofurano/MeOH 1:1 (2,5 L, 5 V) bajo atmósfera de N2. La agitación se fija a 300 rpm y se añade polvo de zinc ( < 1 0 |jm, 290 g, 4,0 eq.) por porciones (15 a 40 g) mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 50 °C (la temperatura de la camisa fijada a 2 0 °C durante las adiciones). Las adiciones se realizan durante un período de 1 hora.
La mezcla de reacción se calienta a 60 °C (temperatura de la camisa) durante 15 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra en Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). La torta se lava con THF (1500 mL, 3 V) y el filtrado se concentra. Cuando se han eliminado 2 L, se añade EtOAc (2 L, 4 V) para coevaporar MeOH. Al final de la evaporación, se añade 1 L de EtOAc.
La suspensión se tritura a temperatura ambiente durante 30 min y se filtra. La torta se lava con EtOAc (200 mL). El sólido se seca a 45 °C bajo vacío toda la noche para dar 4-[2-amino-4-(1-metilpirazol-4-il)anilino]-A/-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6 -metoxi-benzamida.
LCMS: PM (calculado): 443,4; PM m/z (observado): 444,6 (M+H)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 8,04 (1H, d), 7,96 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,06-6,69 (3H, m), 6,78 (1H, dd), 6,23 (1H, s), 6,06 (1H, s), 4,79 (2H, s ancho), 3,86 (3H, s), 3,66 (3H, s), 2,72 (1H, m), 0,63 (2H, m), 0,44 (2H, m).
En un reactor para proceso con camisa simple de 5 L, se suspende 4-[2-amino-4-(1-metilpirazol-4-il) anilino]-A/-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (660 g, 1,0 eq.) en ortoformiato de trimetilo (2640 mL, 4 V). Luego, la mezcla de reacción se somete a reflujo (temperatura de la camisa fijada a 110 °C) durante 1,5 h. El reactor está equipado con un cabezal de reflujo de solvente y se elimina la mitad de los solventes de la mezcla de reacción (1350 mL de solventes eliminados en 2,5 h). La temperatura de reacción aumenta de 87 °C a 100 °C y se produce la precipitación a medida que se elimina el MeOH. La temperatura de la camisa está programada para disminuir de 110 °C a 20 °C en 1 h. Cuando la temperatura de reacción alcanza los 60 °C, se añade lentamente MTBE (1,35 L, 2 V, 1 eq./ortoformiato de trimetilo). La suspensión se agita a temperatura ambiente toda la noche.
La suspensión se filtra. La torta se lava con MTBE (1 L). El sólido se seca a 45 °C bajo vacío para dar Cpd 53.
2.39. Cpd 165
Figure imgf000132_0003
2.39.1. Etapa i: mezcla de N-amino-N-[1-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]bencimidazol-5-il]carbamato terc-butilo y N-[[1-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]bencimidazol-5-il]amino]carbamato de terc-butilo
Figure imgf000132_0001
A una solución agitada de Int 39 (92 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y carbamato de terc-butilo (CAS# 870-46-2; 40 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano desgasificado (2 mL) se añaden Cs2 CO3 (196 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), BrettPhos (11 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) y Pd2 (dba) 3 (19 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y luego se diluye con EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-5 % de MeOH en DCM) para proporcionar los productos esperados (mezcla de ambos regioisómeros). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-3 % de MeOH en DCM) para proporcionar los regioisómeros esperados.
LCMS: Rt= 0,64 min, PM (calculado): 509,5; PM m/z (observado): 510,3 (M+H).
LCMS: Rt= 0,58 min, PM (calculado): 509,5; PM m/z (observado): 510,3 (M+H).
2.39.2. Etapa ii: 4-(5-hidrazinobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000132_0002
A una solución agitada de un regioisómero de arilhidrazina protegida con N-Boc (Rt = 0,64 min, etapa i) (40 mg, 0,078 mmol, 1 eq.) en dioxano (2 mL) se añade HCl 12 N (65 ^L, 0,78 mmol, 10 eq.). La mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. El residuo se concentra al vacío y proporciona el producto esperado como sal clorhidrato.
LCMS: PM (calculado): 409,4; PM m/z (observado): 410,3 (M+H).
2.39.3. Etapa iii: Cpd 165
Figure imgf000133_0001
Una solución de 4-(5-hidrazinobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (32 mg, 0,078 mmol, 1 eq.) en EtOH (1 mL) se trata con acetilacetona (CAS# 123-54-2; 8 ^L, 0,078 mmol, 1 eq.) a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora a reflujo. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-1 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
2.40. Cpd 166
2.40.1. Preparación de ácido etanimidotioico, éster metílico:
Figure imgf000133_0002
Se añade gota a gota yoduro de metilo (249 ^L, 4 mmol, 2 eq.) a una solución de tioacetamida (150 mg, 2 mmol, 1 eq.) en acetona (3 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se filtra y se lava con Et2O para proporcionar el compuesto del título.
2.40.2. Cpd 166
Figure imgf000133_0003
A una solución agitada de una solución de 4-(5-hidrazinobencimidazol-1-il)-2,6-dimetoxi-W-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (cf. síntesis de Cpd 165 Ej. 2.39, etapa ii) (30 mg, 0,074 mmol, 1 eq.) en MeOH (1 mL) se añade ácido etanimidotioico, éster metílico recién preparado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min y el solvente se elimina a presión reducida. Se añaden tolueno (1 mL), ortoformiato de trimetilo (41 ^L, 0,370 mmol, 5 eq.) y piridina (1 mL) y la mezcla de reacción se agita toda la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se diluye con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM en un separador de fases Biotage® ISOLUTE®. La capa orgánica se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-8 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
2.41. Cpd 167
Figure imgf000134_0004
Figure imgf000134_0001
A una solución agitada de Int 39 (92 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) en dioxano/MeOH 1/1 desgasificado (2 mL) se añaden Mo(CO)6 , [(f-BU)sPH]BF4 (12 mg, 0,04 mmol, 0,2 eq.), catalizador de Herrmann (CAS# 172418-32-5; 19 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) y DBU (45 ^L, 0,3 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 150 °C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-4 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 437,4; PM m/z (observado): 438,5 (M+H)
2.41.2. Etapa ii: 4-[5-(hidrazinacarbonil)bencimidazol-1-il]-2,6-dimetoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Figure imgf000134_0002
Se trata una solución de 1-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]bencimidazol-5-carboxilato metilo (100 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) en EtOH (2 mL) con hidrato de hidrazina (112 ^L, 2,3 mmol, 10 eq.) a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas a 120 °C. La mezcla de reacción se agita dos veces durante 2 h a 150 °C bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se lava con DCM y luego se diluye con MeOH. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto esperado. LCMS: PM (calculado): 437,4; PM m/z (observado): 438,2 (M+H)
2.41.3. Etapa iii: Cpd 167
Figure imgf000134_0003
Se añade AcOH (1 gota) a una solución de 4-[5-(hidrazinacarbonil)bencimidazol-1-il]-2,6-dimetoxi-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (50 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) en ortoacetato de trimetilo (1 mL). La mezcla de reacción se agita toda la noche a 110 °C en un vial sellado. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-5 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
2.42. Cpd 168
Figure imgf000135_0001
Se añade AcOH a una solución de 4-[5-(hidrazinacarbonil)bencimidazol-1-il]-2,6-dimetoxi-A/-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (cf. Ej. 2.41 Cpd 167, etapa ii, 50 mg, 0,11 mmol, 1 eq.), ortoacetato de trimetilo (44 ^L, 0,35 mmol, 1,5 eq.) y metilamina 2 M en THF (345 ^L, 0,69 mmol, 3 eq.) en dioxano (1 mL). La mezcla de reacción se agita toda la noche a 120 °C en un vial sellado. La mezcla de reacción se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida en Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con 0-2 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
2.43. Cpd 169
Figure imgf000135_0002
A una solución agitada de W-hidroxiacetamidina (CAS# 22059-229; 6 mg, 0,082 mmol, 1,2 eq.) en THF anhidro (1 mL) bajo argón se añade hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (3 mg, 0,082 mmol, 1 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 60 °C y luego se enfría a 0 °C antes de que se añada una solución de 1-[3,5-dimetoxi-4-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)fenil]bencimidazol-5-carboxilato metilo (cf. Ej.
2.41 Cpd 167, etapa i; 30 mg, 0,068 mmol, 1 eq.) en THF anhidro (1 mL). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a 60 °C. Se añade una solución acuosa saturada de NH4Cl y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM en un separador de fases Biotage® ISOLUTE®. La capa orgánica se concentra al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0-3 % de MeOH en DCM) proporciona el producto esperado.
2.44. Cpd 173
Figure imgf000135_0003
A una suspensión de Int 52 (160 mg, 0,42 mmol, 1 eq.) en DMF (1,5 mL) se añade HATU (239 mg, 0,63 mmol, 1,5 eq.), luego DIPEA (220 ^L, 1,26 mmol, 3 eq.) y clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (CAS# 288315-03-7; 6 6 mg, 0,51 mmol, 1,2 eq.). La solución se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluye con DCM y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 , se filtra y se concentra al vacío. Purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 a 5 % de MeOH en DCM). La segunda purificación por cromatografía ultrarrápida en la columna Biotage® SNAP KP-NH (que eluye con 0 a 5 % de MeOH en DCM) proporciona el compuesto deseado.
2.45. Cpd 174 (Método E1.2)
Figure imgf000136_0001
A una suspensión de Int 52 (650 mg, 1,72 mmol, 1 eq.) en DMF (5 mL) se añaden DIPEA (955 ^L, 6,87 mmol, 4 eq.), (2 R)-1 ,1 ,1 -trifluoropropan-2 -amina (Ca s # 779303-24-1; 514 mg, 3,44 mmol, 2 eq.) y hAt U (718 mg, 1,89 mmol, 1,1 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añaden HATU (460 mg, 0,6 eq.) y (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0,7 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se añaden una solución saturada de NaHCO3 y agua, la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica dos veces mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para proporcionar el compuesto esperado.
2.46. Cpd 175
Figure imgf000136_0002
2.46.1. Etapa i: Método E1.3: 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol
Un matraz equipado con un condensador de aire se carga con 5-bromo-1H-bencimidazol (CAS# 4887-88-1; 1,052 g, 5,34 mmol, 0,95 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 1,17 g, 5,62 mmol, 1 eq.), Cs2 CO3 (3,67 g, 11,26 mmol, 2 eq.) y una mezcla de solvente dioxano/agua 4/1 (50 mL) desgasificada con N2. Se añade Pd(dppf)ChDCM (344 mg, 0,42 mmol, 0,075 eq.) y el sistema se coloca bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agita a 115 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se desgasifica con N2 , luego se añaden la mezcla de solvente desgasificada dioxano/agua 4/1 (10 mL), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 117 mg, 0,562 mmol, 0,1 eq.) y Pd(dppf)Cl2 DCM (162 mg, 0,198 mmol, 0,035 eq.) y la mezcla se agita a 115 °C durante 3,5 h. Finalmente mediante el uso del mismo protocolo, se añaden 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 117 mg, 0,562 mmol, 0,1 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (162 mg, 0,198 mmol, 0,035 eq.) y la mezcla se agita a 115 °C durante 3 h. La mezcla se filtra sobre Celite®. El filtrado se concentra al vacío y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 90/10) para proporcionar el esperado 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol.
LCMS: PM (calculado): 198,2; PM m/z (observado): 199,2 (M+H)
2.46.2. Etapa ii: Método E2.3:Cpd 175
Se carga un vial de microondas con 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol (80 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) y K3 PO4 (171 mg, 0,81 mmol, 2 eq.). El vial se sella, luego se evacúa y se llena con argón (este proceso se repite 3 veces). Se añade una solución desgasificada de tolueno anhidro y dioxano anhidro mediante una jeringa (5/1,0,4 mL).
Se carga un segundo vial con Pd2 dba3 (22 mg, 0,024 mmol, 6 % mol.) y Me4t-BuXPhos (CAS# 857356-94-6; 23 mg, 0,048 mmol, 12 % mol.). El vial se sella, luego se evacúa y se llena con argón (este proceso se repite 3 veces). Se añade una solución desgasificada de tolueno anhidro y dioxano anhidro mediante una jeringa (5/1, 0,4 mL). La mezcla resultante se agita a 120 °C durante 5 min. Luego se añaden 5-bromo-2-etil-7-fluoro-isoindolin-1-ona (cf. síntesis Int 19, Ej. 2.17, etapa i; 104 mg, 0,40 mmol, 1 eq.) y la solución catalizadora premezclada al primer vial. La mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 18 h.
Se añade agua y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/EtOAc/EtOH 60/35/5 luego 60/30/10) y TLC preparativa (que eluye con DCM/EtOAc/EtOH 60/30/10) para proporcionar Cpd 175.
2.47. Cpd 202
Figure imgf000137_0001
Se carga un vial de microondas con Cpd 175 (39 mg, 0,104 mmol, 1 eq.), DMAC (0,9 mL), etanolamina (19 ^L, 0,311 mmol, 3 eq.) y DIPEA (54 ^L, 0,311 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 30 h. La mezcla se concentra al vacío, se añaden agua y NaHCO3 y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para proporcionar Cpd 202.
2.48. Cpd 266 (Método H)
Figure imgf000137_0002
Se cargan Int 1 (2,5 g, 12,61 mmol, 1,0 eq.), Int 8 (4,32 g, 12,61 mmol, 1,0 eq.), KOAc (2,5 g, 25,22 mmol, 2,0 eq.) y DMAC (25 mL, 10 volúmenes). La mezcla de reacción se desgasifica con N2 bajo agitación. Se añade Pd(dppf)Cl2DCM (0,051 g, 0,063 mmol, 0,005 eq.). La mezcla se calienta a 130 °C durante 21 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y luego se filtra. Se añade agua (60 mL, 24 volúmenes) al filtrado y se filtra la suspensión formada. El sólido se lava con agua (60 mL, 24 volúmenes), se filtra y se tritura con MTBE (60 mL, 24 volúmenes). El sólido se recoge en agua y DCM y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se purifican mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice que eluye con DCM/MeOH (100/0 a 95/05) para proporcionar el Cpd 266.
2.49. C p d 291
Figure imgf000138_0002
Se suspende Int 69 (0,787 g, 1,74 mmol, 1,0 eq.) en ortoformiato de trimetilo (3 mL, 4 volúmenes). La mezcla de reacción se somete a reflujo (110 °C) durante 50 min. La mezcla de reacción se enfría a 25 °C y luego se añade MTBE (3 mL). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtra. La torta se lava con MTBE (5 mL). El sólido se purifica en columna de gel de sílice, que eluye con DCM/ACN hasta 100 % de ACN para proporcionar Cpd 291.
2.50. Cpd 292
Figure imgf000138_0001
2.50.1. Etapa i: Método E2.3: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-nitro-anilino]-6-(trideuteriometoxi)benzamida
El experimento se realiza bajo una atmósfera libre de oxígeno y agua (caja de guantes). Se suspenden en dioxano (5V) Int 70 (1,4 g, 4,13 mmol, 1 eq.), Int 56 (0,99 g, 4,54 mmol, 1,1 eq.), K3 PO4 (1,75 g, 8,26 mmol, 2 eq.), XantPhos (48 mg, 0,083 mmol, 0,02 eq.) y Pd(OAc)2 (9 mg, 0,041 mmol, 0,01 eq.). La mezcla se calienta a 100 °C durante 90 min. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Durante el enfriamiento, se añade agua a la mezcla. La mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se filtra y la torta de filtración se lava con agua seguida de MTBE. La torta de filtración resultante se seca al vacío y luego se suspende en MTBE (10 mL) y se tritura toda la noche. La mezcla se filtra y la torta de filtración se lava con MTBE (2*5 mL). El sólido resultante se seca al vacío a 50 °C durante 3 h para proporcionar el compuesto de nitroanilino deseado.
LCMS: PM (calculado): 476,5; PM m/z (observado): 477,2
2.50.2. Etapa ii: Método C3: Cpd 292
Se disuelve N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[4-(1-metilpirazol-4-il)-2-nitro-anilino]-6-(trideuteriometoxi)benzamida (1,68 g, 1 eq.) en THF (9 mL) y MeOH (9 mL). Se añade N ^ C l (2,075 g, 11 eq.), seguido de zinc (2,075 g, 9 eq.). La mezcla se calienta a 30 °C y se añade zinc en porciones de ~0,1 g durante 15 min manteniendo la temperatura entre 30-40 °C. Se añade Zn adicional (0,231 g, 1 eq.) y NH4 Cl (0,207 g, 1,1 eq.). La mezcla se agita a 50 °C hasta que pasa de ser una suspensión naranja a una suspensión marrón pálido. La mezcla se filtra sobre Celite® y la torta del filtro se enjuaga con THF (3*5 mL) y el filtrado se concentra al vacío. El sólido resultante se suspende en ortoformiato de trimetilo (7,72 mL, 20 eq.) y se calienta a reflujo durante 40 min. La mezcla se enfría a 50 °C, luego se añade MTBE (15 mL) y la mezcla se enfría aún más hasta temperatura ambiente bajo agitación. Se añade EtOAc y se continúa la agitación. La mezcla se concentra al vacío y el crudo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna, el residuo se evapora y el sólido resultante se tritura en MTBE durante 30 min. La mezcla se filtra y el sólido se seca al vacío. El sólido se disuelve adicionalmente en una mezcla de /-PrOH y ciclohexano 1:1 (40 mL) bajo reflujo. Una vez enfriada, la mezcla se deja reposar durante 1 hora y se filtra. El filtrado se recoge y se deja reposar durante 72 h. La mezcla se filtra y el sólido se seca al vacío a 40 °C para proporcionar el Cpd 292.
2.51. Cpd 293
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000139_0001
A una suspensión de Int 76 (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) en 3 mL de ACN seco se añaden metacrilato de etilo (327 ^L, 5,0 eq.) seguido de DBU (40 ^L, 0,5 eq.). La mezcla resultante se agita a 80 °C en un vial sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con 2 x 30 mL de solución saturada acuosa de NaHCO3 seguida de 30 mL de salmuera. Después de secar sobre Na2 SO4 se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 5 al 100 % (10 % de MeOH en EtOAc) en EtOAc) para proporcionar 3-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1 -il)-2 -metil-propanoato de etilo.
LCMS: PM (calculado): 298,3; PM m/z (observado): 299,6 (M+H)
2.51.2. Etapa ii: Cpd 293
Figure imgf000139_0002
Una solución desgasificada de Int 5 (262 mg, 1,6 eq.), KOAc (138 mg, 3,0 eq.), 3-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etilo (140 mg, 0,464 mmol, 1,0 eq.) y Pd(dppf)ChDcM (19 mg, 0,05 eq) en DMAC seca (2,0 mL) se coloca bajo atmósfera de argón y se agita a 115 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de agua. Se añade 5 mL de solución acuosa saturada de Na2 CO3. Luego, se realiza la extracción con 3 * 15 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 20 mL de salmuera y se secan sobre Na2 SO4. Después de la filtración, el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 80 % (10 % de MeOH en DCM) en DCM, luego con el 100 % de (10 % de MeOH en DCM)). Después de la evaporación del solvente de las fracciones recogidas, el residuo se disuelve en 10 mL de DCM. La evaporación proporciona el producto esperado.
2.52. C p d 294
Figure imgf000140_0003
2.52.1. Etapa i: 2-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)metil]-3-metil-butanoato de etilo
Figure imgf000140_0001
A una suspensión de Int 76 (100 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) en 3 mL de ACN seco se añaden 3-metil-2-metilenobutanoato de etilo (327 ^L, 5,0 eq.) seguido de DBU (40 ^L, 0,5 eq.). La mezcla resultante se agita a 80 °C en un vial sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 30 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con 2 x 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 seguida de 30 mL de salmuera. Después de secar sobre Na2 SO4 se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 5 al 100 % (10 % de MeOH en EtOAc) en EtOAc) para proporcionar 2-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)metil]-3-metil-butanoato de etilo.
LCMS: PM (calculado): 326,4; PM m/z (observado): 327,2 (M+H)
2.52.2. Etapa ii: Cpd 294
Figure imgf000140_0002
Una solución desgasificada de Int 5 (238 mg, 1,6 eq.), KOAc (138 mg, 3,0 eq.), 2-[(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il) metil]-3-metil-butanoato de etilo (145 mg, 0,464 mmol, 1,0 eq.) y Pd(dppf)Ck-DCM (18 mg, 0,05 eq) en DMAC seco (2,0 mL) se coloca bajo atmósfera de argón y se agita a 115 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación se realiza la extracción con 3 * 15 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 2 x 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 , 20 mL de salmuera y se secan sobre Na2 SO4. Después de la filtración, el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 45 % (10 % de MeOH en DCM) en DCM). Después de la evaporación del solvente de las fracciones recogidas, el residuo se disuelve en 10 mL de DCM. La evaporación proporciona el producto esperado.
2.53. C p d 295
Figure imgf000141_0003
2.53.1. Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etilo
Figure imgf000141_0001
A una suspensión de Int 76 (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 eq.) y de 2-bromo-2-metil-propanoato de etilo (114 ^L, 1,3 eq.) en 2 mL de ACN seco se añade K2 CO3 (139 mg, 1,7 eq.). La mezcla resultante se agita a 90 °C en un vial sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación se realiza la extracción con 2 * 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con EtOAc/10% de MeOH(DCM), 5-100 % de 10 % de MeOH(DCM)) para proporcionar 2-(4-imidazo[1,2-a]piridina-7-ilpirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etilo.
LCMS: PM (calculado): 298,3; PM m/z (observado): 299,1 (M+H)
2.53.2. Etapa ii: Cpd 295
Figure imgf000141_0002
Una solución desgasificada de Int 5 (187 mg, 0,55 mmol, 1,6 eq.), KOAc (98 mg, 3,0 eq.), 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-yl)-2-metil-propanoato de etilo (101 mg, 0,331 mmol, 1,0 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (15 mg, 0,05 eq) en DMAC seca (2,0 mL) se coloca bajo atmósfera de argón y se agita a 115 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación se realiza la extracción con 3 * 15 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 2 x 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 , 20 mL de salmuera y se secan sobre Na2 SO4. Después de la filtración, el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 45 % (10 % de MeOH en DCM) en DCM). Después de la evaporación del solvente de las fracciones recogidas, el residuo se disuelve en 10 mL de DCM. La evaporación proporciona el producto esperado.
2.54. C p d 296
Figure imgf000142_0003
2.54.1. Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo
Figure imgf000142_0001
A una suspensión de Int 76 (120 mg, 0,585 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-3-metil-butanoato de etilo (127 ^L, 1,3 eq.) en 2 mL de DMF seca se añade K2 CO3 (139 mg, 1,7 eq.). La mezcla resultante se agita a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación se realiza la extracción con 2 * 20 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 85 % de (10 % de MeOH en DCM) en DCM) para proporcionar 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo.
LCMS: PM (calculado): 312,4; PM m/z (observado): 313,2 (M+H)
2.54.2. Etapa ii: Cpd 296
Figure imgf000142_0002
Una solución desgasificada de Int 5 (187 mg, 0,55 mmol, 1,6 eq.), KOAc (98 mg, 3,0 eq.), 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo (105 mg, 0,331 mmol, 1 , 0 eq.) y Pd(dppf)ChDcM (15 mg, 0,05 eq) en DMAC seca (2,0 mL) se coloca bajo atmósfera de argón y se agita a 115 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 30 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación se realiza la extracción con 3 * 15 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 2 x 20 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 , 20 mL de salmuera y se secan sobre Na2 SO4. Después de la filtración, el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 45 % de (10 % de MeOH en DCM) en DCM). Después de la evaporación del solvente de las fracciones recogidas, el residuo se disuelve en 10 mL de DCM. La evaporación proporciona el producto esperado.
2.55. C p d 297
Figure imgf000143_0004
A una solución de Cpd 228 (100 mg, 0,196 mmol, 1,0 eq.) en 1,2 mL de DMF seca se añade 1,1'-carbonildiimidazol (49 mg, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 50 °C durante 1 h. Luego, se añade gota a gota una mezcla de tetrahidrofurano-2-ilmetanol (39 ^L, 2,0 eq.) y DBU (45 ^L, 1,5 eq.) en 400 ^L de DMF seca. La mezcla se agita a 50 °C durante 2 h y se enfría a RT. La mezcla se vierte en 25 mL de una solución acuosa de NaHCO3 al 5 %. A continuación se realiza la extracción con 3 * 15 mL de DCM (isopropanol al 10 %). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 y después de la filtración se evapora el solvente. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (que eluye con 0 al 55 % de (MeOH al 10 % en DCM) en DCM) para proporcionar el producto esperado.
2.56. Cpd 298
Figure imgf000143_0001
2.56.1. Etapa i: 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo
Figure imgf000143_0002
El Int 77 (575 mg, 2,3 mmol, 1 eq.) y K2 CO3 (370 mg, 2,8 mmol, 1,15 eq.) se suspenden en DMF (9 mL) y la mezcla se calienta a 60 °C. A esta temperatura se añade gota a gota una solución de bromoacetato de etilo (272 ^L, 2,43 mmol, 1,05 eq.) en DMF (1 mL). Al final de la adición, la suspensión se calienta a 60 °C durante 90 min, luego el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 120 mL de solución acuosa al 5 % de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 50 % (10 % de MeOH en EtOAc) en MeOH) para proporcionar el compuesto esperado.
CLEM: PM (calculado): 254,7; PM m/z (observado): 255,3 (M+H)
2.56.2. Etapa ii: 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxiacetato de etilo
Figure imgf000143_0003
Una solución desgasificada de éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico (CAS# 761446-44-0; 105 mg, 0,49 mmol, 1,25 eq.), K3PO4 (250 mg, 1 , 2 mmol, 3 eq.), 2-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)oxiacetato de etilo (100 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)Cl2 DCM (33 mg, 0,04 mmol, 0,1 eq.) en una mezcla de 1,4-dioxano seco y EtOH (2 mL / 2 mL) se agita en un matraz sellado a 80 °C bajo argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 50 mL de DCM. La suspensión obtenida se filtra sobre celite y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 80 % (10 % de MeOH en DCM) en DCM) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 300,3; PM m/z (observado): 301,1 (M+H)
2.56.3. Etapa iii: Cpd 298
Figure imgf000144_0001
Una mezcla de Int 9 (128 mg, 0,37 mmol, 1,6 eq.), KOAc (69 mg, 0,69 mmol, 3 eq.), 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1 ,2 -a]piridin-6 -il]oxiacetato de etilo (73 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)Cl2 DcM (13 mg, 0,02 mmol, 0,07 eq.) en DMAC seca (1,5 mL) se agita a 115 °C durante 4 h bajo argón. Luego, el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 20 mL de solución acuosa al 5 % de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtAOc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa al 5 % de NaHCO3 (2 veces) y con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 80 % (MeOH al 10 % en DCM) en DCM) para proporcionar un residuo que se disuelve en 10 mL de DCM. La concentración hasta la sequedad proporciona el compuesto esperado.
2.57. Cpd 299
Figure imgf000144_0002
A una solución de Cpd 298 (30 mg, 0,054 mmol, 1 eq.) en una mezcla de solvente THF/H2O (2 mL / 0,5 mL) se añade hidróxido de litio (6,5 mg, 0,27 mmol, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se evaporan y el residuo se recoge en 10 mL de agua y 1,5 mL de una solución acuosa de NaOH 1 N. La suspensión obtenida se agita durante 15 min y el pH se ajusta a =3 mediante el uso de una solución acuosa de HCl 4 N. Se produce la precipitación, el sólido se recoge por filtración y se lava con 3 mL de solución de HCl a pH=3. El secado del sólido en un horno de vacío a 40 °C durante 3 h proporciona el producto esperado.
2.58. Cpd 300
Figure imgf000144_0003
2.58.1. Etapa i: 6-benciloxi-7-cloro-imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000145_0001
A una suspensión de Int 77 (250 mg, 1 mmol, 1 eq.) y Cs2 CÜ3 (653 mg, 2 mmol, 2 eq.) en DMF (3 mL) se añade, después de 5 min de agitación, cloruro de bencilo (117 ^L, 1 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El medio de reacción se vierte en 120 mL de solución acuosa al 5 % de NaHCÜ3 y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SÜ4 , se filtran y se evaporan. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 50 % (10 % de MeÜH en EtÜAc) en EtÜAc) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 258,7; PM m/z (observado): 259,1 (M+H)
2.58.2. Etapa ii: 6-benciloxi-7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina
Figure imgf000145_0002
Una solución desgasificada de éster de pinacol del ácido 1-metilpirazol-4-borónico (CAS#761446-44-0; 96 mg, 0,45 mmol, 1,25 eq.), K3 PO4 (231 mg, 1,1 mmol, 3 eq.), 6-benciloxi-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (105 mg, 0,36 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)ChDcM (30 mg, 0,04 mmol, 0 , 1 eq.) en una mezcla de 1,4-dioxano seco y EtÜH ( 2 mL / 2 mL) se agita en un matraz sellado a 80 °C bajo argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 50 mL de DCM. La suspensión obtenida se filtra sobre celite y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 80 % (10 % de MeÜH en DCM) en DCM) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 304,4; PM m/z (observado): 305,2 (M+H)
2.58.3. Etapa iii: Cpd 300
Figure imgf000145_0003
Una mezcla desgasificada de Int 9 (81 mg, 0,24 mmol, 1,6 eq.), KÜAc (44 mg, 0,44 mmol, 3 eq.), 6-benciloxi-7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (47 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)Ch-DCM ( 8 mg, 0,01 mmol, 0,07 eq.) en DMAC seca (1 mL) se agita a 115 °C durante 4 h bajo argón. Luego el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 20 mL de solución acuosa al 5 % de NaHCÜ3. La mezcla se extrae con EtÜAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa al 5 % de NaHCÜ3 (2 veces) y con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2 SÜ4 , se filtra y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 80 % (MeÜH al 10 % en DCM) en DCM) para proporcionar un residuo que se disuelve en 10 mL de DCM. La concentración hasta la sequedad proporciona el compuesto esperado.
2.59. C p d 301
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2.59.1. Etapa i: 5-bromo-4-cloro-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]piridin-2-amina
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A una solución de 5-bromo-4-doro-piridin-2-amina (CAS# 942947-94-6; 3,0 g, 14 mmol, 1 eq.) en DMF seca (30 mL) a 0 °C, se añade hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,46 g, 36,5 mmol, 2,6 eq.) y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 15 min. Luego se añade 1-(clorometil)-4-metoxi-benceno (4,08 mL, 29,5 mmol, 2,2 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante 90 min. El medio de reacción se vierte en una mezcla de Et2 O (300 mL)/agua (400 mL) y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con Et2 O (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera antes de secarlas sobre Na2 SO4. Después de la filtración, los solventes se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 15 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 447,8; PM m/z (observado): 447,1/449,1 (M+H)
2.59.2. Etapa ii: 6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloropiridin-3-ol
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A una solución de 5-bromo-4-cloro-W,W-¿>/s[(4-metoxifenil)metil]piridin-2-amina (3,2 g, 7,07 mmol, 1 eq.) en THF seco (80 mL) a - 78 °C se añade gota a gota n -butil litio (2,5 M en hexanos, 3,54 mL, 8,84 mmol, 1,25 eq.). La mezcla se agita durante 90 min a -78 °C, luego se añade 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (CAS# 61676-62­ 8 , 2,94 mL, 14,14 mmol, 2,0 eq.) y la reacción se agita a -78 °C durante 45 min. La mezcla se deja calentar hasta -10 °C en 30 min y se añade peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30 %, 2,89 mL, 28,28 mmol, 4,0 eq.). Luego, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min antes de diluirse con 250 mL de EtOAc y se vierte en 250 mL de una mezcla de agua/salmuera. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran. El residuo se suspende en 400 mL de solución acuosa de NaOH 1 N y la fase acuosa se lava con Et2 O. El pH de la capa de agua se ajusta a = 6 mediante el uso de HCl concentrado seguido de extracción con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4, se filtran y se concentran para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 384,9; PM m/z (observado): 385,2 (M+H)
2.59.3. Etapa iii: 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-3-piridil]oxi]propanonitrilo
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A una suspensión de 6-[¿>/s[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloropiridin-3-ol (500 mg, 1,24 mmol, 1,0 eq.) y CS2 CO3 (612 mg, 1,86 mmol, 1,5 eq.) en DMF seca (7 mL) se añade 2-bromopropionitrilo (133 ^L, 1,5 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agita a 75 °C durante 45 min y, después de enfriarse a temperatura ambiente, se vierte en una mezcla de EtOAc (70 mL)/agua (45 mL)/salmuera (45 mL). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con 50 mL de salmuera, se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 a 25 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 437,9; PM m/z (observado): 438,2 (M+H)
2.59.4. Etapa iv: 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-(1 -metilpirazol-4-il)-3-piridil]oxi]propanonitrilo
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1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (CAS# 761446-44-0; 271 mg, 1,26 mmol, 1,5 eq.), K3PO4 (541 mg, 2,52 mmol, 3 eq.), 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-cloro-3-piridil]oxi]propanonitrilo (372 mg, 0,84 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)Cl2 DCM (70,8 mg, 0,084 mmol, 0,1 eq.) en 1,4-dioxano seco ( 6 mL) se agita en un matraz sellado a 115 °C bajo argón durante 16 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 50 mL de EtOAc, 70 mL de agua y 50 mL de salmuera. Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se filtran sobre celite y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con 0 al 35 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 483,6; PM m/z (observado): 484,3 (M+H)
2.59.5. Etapa v: 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxipropanonitrilo
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A una solución agitada de 2-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]-4-(1-metilpirazol-4-il)-3-piridil]oxi]propanonitrilo (270 mg, 0,54 mmol, 1 eq.) en DCM seco (7 mL) se añade TFA (1,25 mL, 16,1 mmol, 30 eq.) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, los solventes se evaporan, el residuo se disuelve en DCM (30 mL) y se añade una solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 mL). La mezcla resultante se agita vigorosamente durante 5 min y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4i se filtran y se evaporan. El residuo se suspende en EtOH ( 6 mL), la mezcla se calienta a 60 °C y se añade gota a gota 2-cloroacetaldehído (solución acuosa al 50 %, 0,12 mL, 0,97 mmol, 1,8 eq.). El medio de reacción se agita a reflujo durante 3,5 horas, luego los volátiles se evaporan y el residuo se recoge en DCM (40 mL) y una solución acuosa saturada de Na2 CO3 (30 mL). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae con DCM (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 35 % (10 % de MeOH en DCM) en DCM) para proporcionar el producto esperado.
LCMS: PM (calculado): 267,3; PM m/z (observado): 268,1 (M+H)
2.59.6. Etapa vi: Cpd 301
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Una mezcla desgasificada de Int 9 (99 mg, 0,29 mmol, 1,6 eq.), KOAc (53 mg, 0,54 mmol, 3 eq.), 2-[7-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il]oxipropanonitrilo (50 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) y Pd(dppf)ChDCM (11 mg, 0,01 mmol, 0,07 eq.) en DMAC seca (1,2 mL) se agita a 119 °C durante 2 h bajo argón. Luego, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 20 mL de solución acuosa al 5 % de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa de NaHCO3 (2 veces) y con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2 SO4 , se filtra y se concentra. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 80 % (MeOH al 10 % en DCM) en DCM) para proporcionar un residuo que se disuelve en 2 mL de DCM. La concentración hasta la sequedad proporciona el compuesto esperado.
2.60. Cpd 302
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A una solución de Cpd 301 (122 mg, 0,22 mmol, 1 eq.) en 1,4-dioxano seco (2 mL) a -5 °C se añade gota a gota HCl (1,25 M en EtOH, 1,08 mL, 1,34 mmol, 6 eq.). La mezcla resultante se agita en un vial sellado a 90 °C durante 60 h y luego se vierte sobre 100 mL de hielo. La mezcla se agita durante 15 min, se diluye con 50 mL de solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con 2 * 40 mL de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se filtran y se concentran. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye de 0 al 100 % (MeOH al 10 % en EtOAc) en EtOAc) para proporcionar un residuo que se disuelve en una mezcla de DCM/Et2O. La concentración de solventes proporciona el compuesto esperado.
2.61. Cpd 303
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A una solución de Cpd 302 (30 mg, 0,05 mmol, 1 eq.) en una mezcla de solvente THF/H2 O (2 mL / 0,7 mL) se añade hidróxido de litio (6,1 mg, 0,25 mmol, 5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se evaporan y el residuo se recoge en 20 mL de agua y 1 mL de NaOH acuoso 1 N. La solución se lavó con Et2 O. Luego, al agitar, el pH de la fase acuosa se ajusta a =3 mediante el uso de una solución acuosa de HCl 4 N. La solución obtenida se extrae con isopropanol al 20 % en DCM (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2 SO4 , se pasan a través de un cartucho separador de fases y se concentran para proporcionar el compuesto esperado.
2.62. Cpd 304
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A una suspensión agitada de Cpd 295 (22,0 mg, 0,0381 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 mL) se añade lentamente solución acuosa de NaOH 1 N (3,00 mL, 3,00 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se transfiere a un matraz y se evapora el 1,4-dioxano. El residuo se diluye con 3 mL de agua. Mediante el uso de una solución acuosa de HCl 4 N, el pH de la solución se ajusta a =4. Se forma un precipitado, que se recoge por filtración y se lava con 2 * 3 mL de solución acuosa de HCl (pH=4). El secado en un horno de vacío a 40 °C durante 3 h proporciona el compuesto esperado.
2.63. Cpd 305
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Una mezcla de reacción de Cpd 304 (40,0 mg, 0,0730 mmol), KOAc (50,4 mg, 0,365 mmol) y cloruro de 2-cloroetil(dietil)amonio (62,8 mg, 0,365 mmol) se agita vigorosamente en un vial sellado a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con 5 mL de EtOAc seguido de 5 mL de agua y, después de agitar vigorosamente, se deja separar en dos capas. La capa orgánica se seca sobre Na2 SO4. Después de la filtración, el solvente se evapora para proporcionar un material crudo que se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (que eluye con isopropanol al 10 % en DCM y luego con isopropanol al 10 % en 1,4-dioxano). El solvente de las fracciones recogidas se evapora para proporcionar un residuo que se disuelve en una mezcla de DCM/Et2O. La concentración de solventes proporciona el compuesto esperado.
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Tabla IV. Datos de RMN de compuestos ilustrativos de la invención
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Ejemplos biológicos
Ejemplo 3. Ensayos in vitro
3.1. Ensayos bioquímicos
3.1.1. Ensayo de quinasa radiactiva de 33P
3.1.11. Descripción general
El principio del ensayo de quinasa radiactiva 33P consiste en medir el 33P incorporado en el péptido AMARA sustrato cuando es fosforilado por SlK1, SIK2 o SIK3 mediante el uso de [3 3 P]-g-ATP, que se correlaciona con la actividad quinasa.
3.11.2. Protocolo
Los compuestos de prueba se preparan como una dilución en serie de respuestas a dosis de 10 puntos con pasos de dilución de 1/5 en 100 % DMSO comenzando con la concentración más alta de 2 mM, se diluyen 1/20 en agua y se transfieren 5 pL a las placas de ensayo (Greiner, Cat# 651201).
Se utilizan concentraciones finales de DMSO al 1 % y estaurosporina 10 pM como controles negativos y positivos. Se añade 11 pL de mezcla enzima-sustrato a las placas de ensayo. Las reacciones se inician al añadir 9 pL de mezcla de ATP, que consta de ATP no marcado y marcado con 3 3 P, en las placas de ensayo. Las placas se incuban a 30 °C durante los intervalos de tiempo indicados en la Tabla V.
Tabla V. Condiciones para los ensayos radiactivos de la quinasa 33P SIK humana
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Las reacciones se detienen al añadir 25 pl de ácido fosfórico (150 mM) a las reacciones.
Las reacciones de quinasa completamente terminadas se transfieren mediante el uso de un recolector en placas UniFilter-96 prehumedecidas (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer Inc., Cat# 6005177).
Después de recolectar las reacciones de quinasa, las placas de filtro se lavan 6 veces con ácido fosfórico (75 mM). Se sella la parte posterior de las placas UniFilter-96 y se añade 40 pL de MicroScint-20 (PerkinElmer Inc., Cat# 6013621) a cada pocillo. La parte superior de las placas se sellan con TopSeal-A. La lectura se realiza con un instrumento TopCount (PerkinElmer Inc.).
3.1.13. Análisis de datos y resultados
Los datos sin procesar se generan después de la lectura realizada en el TopCount, se trazan para generar curvas de respuesta a la dosis para calcular el porcentaje de inhibición (PIN) y el IC50 promedio para cada homólogo de SIK que se reportan en la siguiente tabla.
Tabla VI. Ensayo de quinasa SIK radiactiva 33P, IC 50 de compuestos ilustrativos de la invención
Figure imgf000265_0001
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3.1.2. Ensayo de quinasa ADP-Glo™
3.12.1. Descripción general
El ensayo de quinasa ADP-Glo™ es un ensayo de tecnología luminiscente que mide el ADP que se forma a partir de una reacción de quinasa. En este estudio específico, las reacciones de la quinasa consistieron en la fosforilación del sustrato peptídico AMARA (SignalChem, Cat# All-58) por SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), SIK2 (ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792) o SIK3 (SignalChem, Cat# S12-11G-100). En una segunda etapa, se terminan las reacciones de la quinasa y se agota todo el ATP restante. En una etapa final, el ADP se convierte en ATP y este ATP recién sintetizado se mide mediante el uso de una reacción de luciferasa/luciferina. La luz generada se mide mediante el uso de un lector de placas Envision, en donde la señal luminiscente obtenida se correlaciona positivamente con la actividad quinasa.
3.1.2.2. Protocolo
Los compuestos de prueba se preparan como una dilución en serie de respuestas a dosis a 10 puntos con etapas de dilución de 1/5 en DMSO al 100 % comenzando con la concentración más alta de 2 mM, se diluye 1/20 en agua y se transfiere 1 pL a las placas de ensayo (PerkinElmer Inc., Cat# 6007290).
Se utilizan concentraciones finales de DMSO al 1 % y estaurosporina 10 pM como controles negativos y positivos. Se añade 2 pL de mezcla enzima-sustrato a las placas de ensayo.
La reacción se inicia al añadir 2 pL de ATP diluido en las placas de ensayo. Las placas se centrifugan durante unos pocos segundos a 1 0 0 0 rpm y se agitan suavemente durante 2 min seguido de una incubación a temperatura ambiente durante 1 2 0 min.
Las reacciones se detienen y el ATP no consumido se agota al añadir 5 pL de Reactivo ADP-Glo (Promega, Cat# V912B) a la reacción. Las placas se centrifugan durante unos pocos segundos a 1000 rpm y se incuban a temperatura ambiente durante 40 min (agotamiento de ATP).
El ADP se convierte en ATP y se introduce luciferasa y luciferina para detectar ATP al añadir 10 pL de Reactivo de Detección de Quinasa (Promega, Cat# V913B V914B) a la reacción. Las placas se centrifugan durante unos segundos a 1000 rpm y se incuban a TA durante 30 min (detección de ADP).
La luminiscencia se mide en un lector de placas Envision (PerkinElmer Inc.).
Tabla VII. Condiciones para los ensayos de la quinasa SIK ADP-Glo™ humana
Figure imgf000270_0001
3.I.2.3. Análisis de datos y resultados
Los datos sin procesar se generan después de la lectura realizada en el TopCount, se trazan para generar curvas de respuesta a la dosis para calcular el porcentaje de inhibición (PIN) y el IC50 promedio para cada homólogo de SIK que se reporta en la siguiente tabla.
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000272_0001
3.2. Ensayos celulares
3.2.1. Ensayo de PBMC: TNFa activado por LPS (ELISA)
3.2.11. Descripción general
La inhibición de SIK inhibe el TNFa y aumenta la liberación de IL-10 en macrófagos derivados de monocitos (MdM) y células dendríticas (MdDC) que se activan por LPS (Clark y otros 2012; Sundberg y otros 2014; Ozanne y otros 2015).
Este ensayo mide la inhibición de la secreción de TNFa impulsada por LPS por un compuesto de prueba en Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC), que a su vez se correlaciona con la inhibición de SIK.
3.2.1.2. Protocolo
Las PBMC se aíslan de muestras de sangre humana (capa leucocitaria). La capa leucocitaria se transfiere asépticamente a un tubo Falcon™ de 50 mL y se diluye 1/2 en Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS). Los tubos Falcon se llenan con 20 mL de Lymphoprep (Axis-Shield, Cat# 1001967) y 25 mL de la capa leucocitaria. Los tubos se centrifugan durante 35 min a 400 * g en centrífuga de temperatura controlada, sin freno, a 25 °C. Las PBMC se aspiran de la capa de interfaz blanca entre la muestra y Lymphoprep. Las PBMC se lavan cinco veces en PBS. Las células se resuspenden en medio completo RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, P/S al 1 % y se determina la densidad celular mediante el uso de un analizador hematológico (Sysmex XS-500i). Las PBMC finalmente se siembran a 400000 PBMC/160 pL/96-pocillos.
Se prepara una placa de dilución del compuesto en DMSO al 100 %, mediante una dilución triple de una solución madre 10 mM del compuesto de ensayo. Se prepara una placa de dilución intermedia (concentración final de 10x) diluyendo la placa de dilución del compuesto 50 veces en medio RPMI.
Se añade 20 pL del compuesto de concentración final 10x a las células y se incuba durante 1 hora a 37 °C antes de añadir el activador. Las condiciones de no activación/de activación se enriquecen con concentraciones finales iguales de DMSO al 0,2 %. Se añade 20 pL de solución de LPS 10x (concentración final 1 ng/mL) a todos los pocillos, excepto para los 'pocillos sin activador' donde se añade 20 pL de medio. El sobrenadante se recoge después de 18-20 h para la determinación de IL-10 y TNFa mediante el uso de ELISA.
Todos los pasos de lavado tanto para el TNFa (100 pL; placa de 384 pocillos) como para el ELISA de IL-10 (200 pL/pocillos; placa de 96 pocillos) se realizan llenando con Multidrop y dando golpecitos en el papel absorbente; las adiciones de anticuerpos/muestras se realizan con multicanal.
3.2.1.2.1 ELISA para TNFa
Una placa de 384 pocillos Lumitrac 600 Greiner se recubre con 40 pL de anticuerpo de captura (BD Pharmingen, Cat# 551220) a una concentración final de 1 pg/mL en PBS 1x y se almacena toda la noche a 4 °C.
Luego, la placa se lava una vez con PBST (PBS 0,05 % de Tween20) y una vez con PBS seguido de la adición de 100 pL de tampón de bloqueo (1 % de albúmina de suero bovino (BSA) - 5 % de sacarosa) y las placas se sellan e incuban durante al menos 4 h a temperatura ambiente. Después de lavar la placa una vez con PBST y una vez con PBS, se añaden 40 pL de estándar o muestra (la curva estándar de TNFa se prepara mediante el uso de una dilución en serie 1/2 comenzando a partir de 16000 pg/mL; las diluciones se realizan en tampón de dilución (PBS 1 % BSA)). Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, después de lo cual se añade 35 pL del anticuerpo de detección (concentración final 0,25 pg/mL diluido en tampón de dilución) y las placas se incuban durante al menos 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavan dos veces con PBSt y una vez con PBS, después de lo cual se añade 35 pL de conjugado Strep-HRP (concentración final de 0,5 pg/mL diluido en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a temperatura ambiente durante al menos 45 min pero no más de 1 hora. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS. A continuación, se añade 50 pL de sustrato de luminol a cada pocillo (preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) y se incuba durante 5 min a temperatura ambiente protegido de la luz. La quimioluminiscencia se mide en el Envision 2104.
3.2.1.3. Análisis de datos y resultados
3.2.1.3.1 Cálculo de la inhibición del TNFa
Para medir la inhibición del TNFa inducido por LPS, se calculan los valores de porcentaje de inhibición (PIN) para todas las concentraciones ensayadas, en comparación con los controles. Las muestras no estimuladas (sin activador/vehículo (DMSO al 0,2 %)) se utilizan como control negativo (100 % de inhibición). Como control positivo ( 0 % de inhibición), se utilizan las muestras estimuladas (activador/vehículo).
Figure imgf000273_0001
RLU del compuesto de prueba)
PIN = x 100
RLUp - RLUn
En donde RLU = Unidades de Luz Quimioluminiscente Relativas (fondo sustraído) y los subíndices p y n se refieren al promedio de los controles positivo y negativo respectivamente.
Los valores de PIN se trazan en concentración-respuesta y los valores de EC50 se derivan mediante el uso de GraphPad Prism Software, al aplicar un ajuste de curva de regresión no lineal de 4 parámetros (sigmoidal). Dado que no se obtiene una meseta inferior clara, el fondo de la curva se limita a ser igual a 0.
3.2.1.3.2 Resultados y Consecuencias
Los datos que se obtienen al someter a compuestos ilustrativos de la invención se describen en la siguiente tabla.
Tabla IX. Inhibición del TNFa de PBMC de compuestos ilustrativos de la invención.
Figure imgf000273_0002
3.2.2. Ensayo MdM: TNFa/IL-10 activado por LPS (ELISA)
3.2.2.1. Descripción general
La inhibición de SIK inhibe el TNFa y aumenta la liberación de IL-10 en macrófagos derivados de monocitos (MdM) y células dendríticas (MdDC) activados por LPS (Clark y otros 2012; Sundberg y otros 2014; Ozanne y otros 2015). Este ensayo evalúa compuestos ilustrativos de la invención para su inhibición de TNFa inducido por LPS y secreción de IL-10 activada por LPS en macrófagos derivados de monocitos.
3.2.2.2. Protocolos
Las PBMC se aíslan de muestras de sangre humana (capas leucocitarias). La capa leucocitaria se transfiere asépticamente a un tubo Falcon de 50 mL y se diluye 1/2 en PBS. Los tubos Falcon se llenan con 20 mL de Lymphoprep™, encima de los cuales se añade cuidadosamente 25 mL de la capa leucocitaria, los tubos se centrifugan durante 35 min a 400 g en una centrífuga de temperatura controlada, sin freno, a 25 °C. Las PBMC se aspiran de la capa de interfaz blanca entre la muestra y Lymphoprep™. Las PBMC se lavan cinco veces en PBS. Las células se resuspenden en medio completo RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, P/S al 1 % y se determina la densidad celular mediante el uso de un analizador hematológico (Sysmex XS-500i).
Las PBMC se centrifugan a 300 * g durante 10 min y se resuspenden a una densidad de 1,0 E07 células/80 pL de tampón Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS al 1 %, EDTA 2 mM).
3.2.2.2.1 Marcaje positivo de monocitos CD14+.
A partir de este punto del protocolo todas las etapas se realizan en hielo. Se añaden 20 pL de microesferas CD14+ por cada 1,0E07 células, se mezcla el tubo y se incuba durante 15 min en heladera a 4 °C. El volumen de la suspensión celular se ajusta a un volumen total de 100 mL mediante el uso de tampón Miltenyi, se mezcla suavemente y posteriormente se centrifuga durante 10 min a 300 * g. Se descarta el sobrenadante y se resuspende el precipitado celular en 12 mL de tampón Miltenyi.
3.2.2.2.2 Clasificación de células magnéticas
Se colocan cuatro columnas LS en el separador MACS (imán) de Miltenyi Biotec y se prehumedecen enjuagándolas con 3 mL de tampón MACS por columna. Se añade tres mL de suspensión celular a la columna (máx. 1*108 de células marcadas/columna), y las columnas se lavan posteriormente 3 veces con 3 mL de tampón Miltenyi.
Las columnas se retiran de los imanes, y se añaden 5 mL de tampón Miltenyi a la columna para lavar la fracción de CD14+ empujando el émbolo dentro de la columna. Las fracciones lavadas se recogen en un Falcon nuevo de 50 mL y el volumen se ajusta a 30 mL mediante el uso de tampón Miltenyi, las células se centrifugan durante 10 min a 300 * g. El precipitado celular que se obtiene se resuspende en 10 mL de RPMI sin FBS y se determina la densidad celular mediante el uso de un analizador hematológico (Sysmex XS-500i). Se siembran 100 000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos para la diferenciación a MdM en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, P/S al 1 % y 100 ng/mL rhM-CSF. El día 5, el medio se refresca con 100 pL de medio RPMI 1640 suplementado con fBs al 10 %, P/S al 1 % y 100 ng/ml de rhM-CSF.
El día 10, se activan los MdM y se añade el compuesto.
Se prepara una placa de dilución del compuesto en DMSO al 100 % mediante una dilución triple de una solución madre 10 mM. Se prepara una placa de dilución intermedia (concentración final de 10x) diluyendo la placa de dilución del compuesto 50 veces en medio RPMI.
El medio se retira con cuidado de las placas de células mediante el uso de una pipeta multicanal y se reemplaza por 80 pL de medio fresco. Se añaden 10 pL del compuesto de concentración final 10x a las células y se incuban durante 1 hora a 37 °C antes de añadir el activador. Las condiciones de no activación/de activación se enriquecen con concentraciones finales iguales de DMSO al 0,2 %. Se añaden 10 pL de solución de 10 * LPS (concentración final 200 ng/mL) a todos los pocillos excepto para los 'pocillos sin activación' donde se añade 10 pL de medio. El sobrenadante se recoge después de 2 h (determinación de IL-10) y después de 20 h (determinación de TNFa) de activación de LPS.
3.2.2.2.3 ELISA para TNFa
Una placa Lumitrac 600 Greiner de 384 pocillos se recubre con 40 pL de anticuerpo de captura (BD Pharmingen, Cat# 55122) a una concentración final de 1 pg/mL en 1X PBS y se almacena toda la noche a 4 °C.
Luego, la placa se lava una vez con PBST (PBS 0,05 % de Tween20) y una vez con PBS seguido de la adición de 100 pL de tampón de bloqueo (1 % de albúmina de suero bovino (BSA) - 5 % de sacarosa) y las placas se sellan e incuban durante al menos 4 h a temperatura ambiente. Después de lavar la placa una vez con PBST y una vez con PBS, se añaden 40 pL de estándar o muestra (la curva estándar de TNFa se prepara mediante el uso de una dilución en serie 1/2 comenzando a partir de 16000 pg/mL; las diluciones se realizan en tampón de dilución (PBS ASC 1 %)). Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, después de lo cual se añade 35 pL del anticuerpo de detección (concentración final 0,25 pg/mL diluido en tampón de dilución) y las placas se incuban durante al menos 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavan dos veces con PBSt y una vez con PBS, después de lo cual se añade 35 pL de conjugado Strep-HRP (concentración final de 0,5 pg/mL diluida en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a temperatura ambiente durante al menos 45 min pero no más de 1 hora. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS. A continuación, se añaden 50 pL de sustrato de luminol a cada pocilio (preparado de acuerdo con las instrucciones del fabricante) y se incuba durante 5 min a temperatura ambiente protegido de la luz. La quimioluminiscencia se mide en el Envision 2104.
3.2.2.2.1 ELISA para IL-10
Una placa Immulon 2HB de 96 pocillos (Thermo Electron Co., Cat# 3455) se recubre con 40 pL de anticuerpo de captura (concentración final de 2 pg/mL diluida en tampón Tris (50 mM Tris; 150 mM NaCl; pH 9 (ajustado con HCl)) y se almacena toda la noche a 4 °C. Al día siguiente la placa se lava tres veces con p BsT y posteriormente se añade 200 pL de tampón de bloqueo (BSA al 1 % sacarosa al 5 % en PBS-T). Después de una incubación de 30 min a 37 °C, la placa se lava tres veces con PBST y se añaden 100 pL de estándar o muestra (las muestras de la curva estándar de IL-10 se preparan mediante el uso de una dilución en serie 1/2 comenzando a partir de 1000 pg/mL; las diluciones se realizan en tampón de dilución: PBS BSA1 %). Después de 1 hora de incubación a 37 °C, las placas se lavan tres veces con PBST, después de lo cual se añade 100 pL del anticuerpo de detección (BD Pharmingen, Cat# 554499) (concentración final 0,25 pg/mL diluido en tampón Tris) y las placas se incuban durante al menos 2 h a temperatura ambiente. Las placas se lavan tres veces con PBST, y después se añade 100 pL de conjugado Strep-HRP (concentración final de 0,5 pg/mL diluida en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a 37 °C durante 30 min. Las placas se lavan tres veces con PBST. Se prepara una solución de sustrato, para un volumen total de 20 mL, 18 mL H2O; 2 mL de tampón de acetato citrato; 200 pL de mezcla TMB (tetrametil bencidina (TMB) 101 mg, DMSO 10 mL almacenado a 4 °C); se mezclan con 2,5 pL de H2O2 al 30 %. Se añade 100 pL de solución de sustrato a cada pocillo y se incuban hasta que se desarrolla un color azul brillante. La reacción se detiene mediante la adición de 50 l pL de MH2SO41 M, después de lo cual se mide la absorbancia a 450 nm en el SpectraMax i3, Molecular Devices.
3.2.2.3. Análisis de datos y resultados
3.2.2.3.1 Cálculo de la inhibición del TNFa
Para medir la inhibición del TNFa inducido por LPS, se calculan los valores de porcentaje de inhibición (PIN) para todas las concentraciones ensayadas, en comparación con los controles. Las muestras no estimuladas (sin activador/vehículo (DMSO al 0,2 %)) se utilizan como control negativo (100 % de inhibición). Como control positivo (0 % de inhibición), se utilizan las muestras estimuladas (activador/vehículo).
Figure imgf000275_0001
— RLU del compuesto de prueba)
P IN = x
RLLTp - RLLT11 100
En donde RLU = Unidades de Luz Quimioluminiscente Relativas (fondo sustraído) y los subíndices p y n se refieren al promedio de los controles positivo y negativo, respectivamente.
Los valores de PIN se trazan en concentración-respuesta y los valores de EC50 se derivan mediante el uso de GraphPad Prism Software, al aplicar un ajuste de curva de regresión no lineal de 4 parámetros (sigmoidal). Dado que no se obtiene una meseta inferior clara, el fondo de la curva se limita a ser igual a 0.
3.2.2.3.2 Cálculo de la inducción de la IL-10
La IL-10 se induce tras la inhibición de SIK. Para cuantificar estas inducciones, se calculan los cambios en los pliegue (FC) en comparación con 'LPS solamente' para cada concentración probada y se calcula el FC máximo (IL-10 FCmáx):
ABS máx del compuesto prueba
11 - "IQFCtnáx ABS activador
en donde ABS = Absorbancia medida a 450 nm.
Se informa de la mediana de la FC máxima de los compuestos de prueba en dos o más ensayos (IL-10FCmax mediana).
3.2.2.3.3 Resultados y Consecuencias
Los datos que se obtiene al someter a compuestos ilustrativos de la invención se describen en la siguiente tabla.
Tabla X. Inhibición de MdM TNFa e inducción de IL-10 de compuestos ilustrativos de la invención.
* > 5000 nM <1,5
** > 1000 -5000 nM >1,5-4,5
*** > 100 - 1000 nM >4,5
**** 0,1-100 nm NA no medido
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Ejemplo 4. Ensayos in vivo
4.1. Enfermedad inflamatoria intestinal
4.1.1. Modelo DSS (ratones)
El modelo de enfermedad intestinal inflamatoria (EII) inducida por DSS crónica en ratones es un modelo de enfermedad bien validado para la enfermedad intestinal inflamatoria (Wirtz y otros 2007; Sina y otros 2009).
Para inducir una colitis crónica, se alimentan ratones hembra BALB/c con sulfato de sodio dextrano (DSS) al 4 % disuelto en agua potable durante 4 días, seguido de 3 días de agua potable normal. Este ciclo se repite tres veces. Este protocolo permite inducir una fuerte colitis mientras se evitan altas tasas de mortalidad. Los animales se dividen en varios grupos:
a. agua intacta; vehículo solo, n=1 0 ),
b. enfermo (DSS; vehículo solo, n=10),
c. sulfazalazina utilizada como referencia (DSS; 20 mg/kg/día, p.o., n=10) y
d. el compuesto ensayado (DSS; 1, 3, 10, 30 mg/kg/día, p.o., n=10).
Los parámetros clínicos se miden cada dos días. El índice de actividad de la enfermedad (DAI) es una medida compuesta que combina las puntuaciones individuales de pérdida de peso, consistencia de las heces y sangrado rectal. Los ratones se sacrifican el día 20 del experimento de acuerdo con el protocolo introducido por Sina y otros. (Sina y otros 2009). En el momento del sacrificio, se extrae el colon completo y se enjuaga con PBS estéril. Los segmentos del colon distal se diseccionan para el análisis histológico, la expresión génica y la medición del nivel de proteína.
4.2. Modelo CIA
4.2.1. Materiales
El adyuvante de Freund completo (CFA) y el adyuvante de Freund incompleto (IFA) se adquirieron de Difco. El colágeno bovino tipo II (CII), lipopolisacárido (LPS) y Enbrel se obtuvieron de Chondrex (Isle d'Abeau, Francia); Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, Francia), Whyett (jeringa inyectable de 25 mg, Francia), respectivamente. Todos los demás reactivos utilizados fueron de grado reactivo y todos los solventes fueron de grado analítico.
4.2.2. Animales
Se obtuvieron ratones DBA1/J (macho, 7-8 semanas de edad) de Charles River Laboratories (Francia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07h00 - 19h00). La temperatura se mantuvo a 22 °C y se proporcionó alimento y agua ad libitum.
4.2.3. Artritis inducida por colágeno (CIA)
Un día antes del experimento, se preparó una solución de CII (2 mg/mL) con ácido acético 0,05 M y se almacenó a 4 °C. Justo antes de la inmunización, se mezclaron volúmenes iguales de adyuvante (IFA) y CII mediante un homogeneizador en una botella de vidrio preenfriada en un baño de agua con hielo. Puede requerirse adyuvante adicional y una homogeneización prolongada si no se forma una emulsión. Se inyectaron 0,2 mL de la emulsión por vía intradérmica en la base de la cola de cada ratón el día 1 , se realizó una segunda inyección intradérmica de refuerzo (solución CII a 2 mg/mL en CFA 0,1 mL de solución salina) el día 22. Este método de inmunización se modificó a partir de métodos publicados (Jou y otros 2005; Sims y otros 2004).
4.2.4. Diseño del estudio
Los efectos terapéuticos de los compuestos se ensayaron en el modelo CIA de ratón. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos iguales y cada grupo contenía 10 ratones. Todos los ratones fueron inmunizados el día 1 y recibieron refuerzo el día 22. El grupo de control negativo se trató con vehículo (MC 0,5 %) y el grupo de control positivo con Enbrel (10 mg/kg, 3x semana, s.c.). Un compuesto de interés se ensayó típicamente a 3 dosis por vía oral (p.o.). El día 32, se realizó la aleatorización entre grupos con respecto a la puntuación clínica y los animales fueron tratados terapéuticamente de acuerdo con su grupo hasta el día 47. El peso corporal y la puntuación clínica se registraron dos veces por semana.
4.2.5. Evaluación clínica de la artritis
La artritis se puntúa de acuerdo con el método de Khachigian 2006, Lin y otros 2007 y Nishida y otros 2004 (Khachigian 2006; Lin y otros 2007; Nishida y otros 2004). La hinchazón de cada una de las cuatro patas se clasifica con la puntuación artrítica de la siguiente manera: 0-sin síntomas; I-enrojecimiento e inflamación leves pero definidos de un tipo de articulación, tal como el tobillo o la muñeca, o enrojecimiento e inflamación aparentes limitados a dedos individuales, independientemente del número de dedos afectados; 2-enrojecimiento moderado e hinchazón de dos o más tipos de articulaciones; 3-enrojecimiento severo e hinchazón de toda la pata, lo que incluye los dedos; 4-extremidad con inflamación máxima con afectación de múltiples articulaciones (puntuación de artritis clínica acumulada máxima de 16 por animal) (Nishida y otros 2004).
4.2.5.1. Cambio en el peso corporal (%) después del inicio de la artritis
Clínicamente, la pérdida de peso corporal se asocia con artritis (Argilés & López-Soriano 1998; Rall & Roubenoff 2004; Shelton y otros 2005; Walsmith y otros 2004). Por lo tanto, los cambios en el peso corporal después del inicio de la artritis se pueden utilizar como criterio de valoración no específico para evaluar el efecto de la terapia en el modelo de ratón. El cambio en el peso corporal (%) después del inicio de la artritis se calculó de la siguiente manera:
Figure imgf000279_0001
— Peso cor 1: semana: i
Ratón es X 100 %
Peso cor semanas i
4.2.5.2. Radiología
Se tomaron fotografías de rayos X de las patas traseras de cada animal individual. Se asignó un número de identificación ciego aleatorio a cada una de las fotografías, y la gravedad de la erosión ósea fue clasificada por dos evaluadores independientes con el sistema de puntuación radiológica de Larsen de la siguiente manera: 0-normal con contornos óseos intactos y espacio articular normal; 1-anormalidad leve con uno o dos de los huesos metatarsianos exteriores que muestran una erosión ósea leve; 2-anormalidad temprana definida con tres a cinco de los huesos metatarsianos exteriores que muestran erosión ósea; 3-anormalidad destructiva media con todos los huesos metatarsianos exteriores, así como uno o dos de los huesos metatarsianos interiores que muestran erosiones óseas definidas; 4-anormalidad destructiva severa, todos los huesos metatarsianos muestran erosión ósea definida y al menos una de las articulaciones metatarsianas internas completamente erosionada con algunos contornos articulares óseos parcialmente preservados; 5-Anomalía mutilante sin contornos óseos. Este sistema de puntuación es una modificación de Salvemini y otros, 2001; Bush y otros, 2002; Sims y otros, 2004; Jou y otros, 2005 (Bush y otros 2002; Jou y otros 2005; Salvemini y otros 2001; Sims y otros 2004).
4.2.5.3. PK del estado estacionario
En el día 42, se recogen muestras de sangre en el seno retroorbital con heparina de litio como anticoagulante en los siguientes puntos temporales: antes de la dosis, 1, 3 y 6 h. Las muestras de sangre completa se centrifugaron y las muestras de plasma resultantes se almacenaron a -20 °C en espera del análisis. Las concentraciones plasmáticas de cada compuesto de prueba se determinaron mediante un método LC-MS/MS en el que el espectrómetro de masas se operó en modo de electropulverización positiva.
4.2.6. Resultados
Cuando se probó en este protocolo, se obtuvieron los siguientes datos:
Tabla XI. Puntuación clínica CIA
Figure imgf000279_0002
ns: no significativo | Valores de p: *** (<0,001) - Valores de p: ** (<0,01) - Valores de p: * (<0,05) frente al grupo del vehículo de la enfermedad mediante el uso de ANOVA y la prueba de Dunnett
4.3. Modelo murino de hiperplasia epidérmica de tipo psoriásico inducida por aplicaciones tópicas de imiquimod, un agonista de TLR7/8.
4.3.1. Materiales
Aldara® crema al 5 % imiquimod se obtiene de MEDA.
El anticuerpo purificado anti IL-12/IL-23 p40 de ratón (C17.8) se obtiene de eBioscience (cat. no. 167123 85).
4.3.2. Animales
Se obtienen ratones Balb/cJ (hembra, 18-20 g de peso corporal) de Janvier Labs (Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07h00 - 19h00). La temperatura se mantuvo a 22 ± 2 °C y se proporcionan alimento y agua ad libitum.
4.3.3. Diseño del estudio
El diseño del estudio está adaptado de Van der Fits L. y otros (van der Fits y otros 2009).
El primer día, los ratones se afeitan alrededor de las dos orejas bajo una ligera anestesia con isoflurano.
Se aplican 30 mg de crema de imiquimod comercialmente disponible (Aldara 5 % crema) en las superficies interna y externa de cada oído durante 4 días consecutivos, lo que corresponde a una dosis diaria de 1,5 mg del principio activo. Los animales de control recibieron la misma cantidad de vaselina.
Del día 1 al día 5, los ratones reciben una dosis del compuesto de prueba, 10 o 30 mg/kg, p.o., dos veces al día en metilcelulosa al 0,5 %, antes de la aplicación de imiquimod (el día 5, los ratones reciben una solo dosis, 2 h antes de la eutanasia).
En un grupo de referencia positivo, los animales reciben dos inyecciones intraperitoneales de anticuerpo anti-IL-12/IL-23 p40 de ratón, 10 mg/kg, el día 1 y 3 días antes del día 1.
4.3.4. Evaluación de la enfermedad
Diariamente se mide el espesor de ambas orejas con un calibrador de espesores (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547 321). El peso corporal se evalúa al inicio del experimento y en el sacrificio. El día 5, 2 h después de la última dosificación, se sacrifican los ratones. Se cortan los pabellones de la oreja, excluyendo el cartílago. Los pabellones se pesan y luego se sumergen en un vial que contiene 1 mL de solución RNAlater® para evaluar la expresión génica. Los resultados se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Dunnett frente al grupo vehículo de imiquimod.
4.3.5. Análisis de expresión génica
Las orejas se extraen de la solución RNAlater® y se introducen en Trizol® después de la ruptura con perlas de cerámica de 1,4 mm en un dispositivo Precellys. Luego, el ARN total se purifica mediante el uso del kit NucleoSpin RNA®. Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores génicos específicos de Qiagen mediante el uso de tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen (se calculan en relación con el nivel de expresión del gen de mantenimiento de la ciclofilina A. Los datos se expresan como media ± SEM de la cantidad relativa. La prueba estadística utilizada es el análisis de varianza ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de imiquimod.
4.4. Modelo murino de hiperplasia epidérmica de tipo psoriásico inducida por inyecciones intradérmicas de IL-23 4.4.1. Materiales
La IL-23 recombinante de ratón, sin portador (14-8231,) es proporcionada por e-Bioscience.
4.4.2. Animales
Se obtienen ratones Balb/c (hembra, 18-20 g de peso corporal) de CERJ (Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 1 2 h (07:00 - 19:00). La temperatura se mantuvo a 2 2 °C y se proporcionan alimento y agua ad libitum.
4.4.3. Diseño del estudio
El diseño del estudio está adaptado de Rizzo HL. y otros. (Rizzo y otros 2011).
El primer día (D1), los ratones se afeitan alrededor de las dos orejas.
Durante 4 días consecutivos (D1 a D4), los ratones reciben una dosis intradérmica diaria de IL-23 recombinante de ratón (1 pg/20 pL en PBS/b Sa al 0,1 %) en el pabellón auricular derecho y 20 pL de PBS/BSA al 0,1 % en el pabellón auricular izquierdo bajo anestesia inducida por inhalación de isoflurano.
De D1 a D5, se dosifica a los ratones con el compuesto de prueba o con el vehículo, 1 h antes de la inyección de IL-23.
4.4.4. Evaluación de la enfermedad
El grosor de ambas orejas se mide diariamente con un calibrador automático. El peso corporal se evalúa al inicio y al sacrificio. El quinto día, 2 h después de la última dosificación, se sacrifican los ratones. Se cortan los pabellones de la oreja, excluyendo el cartílago. Los pabellones se colocan en un vial que contiene 1 mL de solución RNAlater ®. En D4, también se recogen muestras de sangre del seno retroorbitario para el perfil PK justo antes de la dosificación (T0) y 1 h, 3 h, 6 h después de la dosificación.
Hay 8 ratones por grupo. Los resultados se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente a grupos de vehículos de IL-23.
4.4.5. Análisis de expresión génica
La mitad de las orejas se extraen de la solución RNA/ater® y se introducen en Trizol® después de la ruptura con perlas de cerámica de 1,4 mm en un dispositivo Precellys. Luego, el ARN total se purifica mediante el uso del kit NucleoSpin RNA®. Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores génicos específicos de Qiagen mediante el uso de tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen se calculan en relación con el nivel de expresión del gen de mantenimiento de la ciclofilina A. Los datos se expresan como media ± SEM de la cantidad relativa. La prueba estadística utilizada es el análisis de varianza ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo IL-23.
4.5. Modelo murino de lupus eritematoso sistémico inducido por aplicaciones epicutáneas de imiquimod
4.5.1. Materiales
Aldara® 5 % crema de imiquimod se obtiene de MEDA.
Los kits ELISA de anticuerpos contra el ADN de doble cadena de ratón se obtienen de Alpha Diagnostic International (Cat# 5120). Los kits ELISA de albúmina urinaria de ratón se obtienen de Abcam (Cat# ab108792). Los kits de ensayo de creatinina en orina se obtienen de Abnova (Cat# KA4344).
4.5.2. Animales
Se obtienen ratones BALB/cJ (hembra, 18-20 g de peso corporal) de Janvier Labs (Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07:00 - 19:00). La temperatura se mantuvo a 22 ± 2 °C y se proporcionan alimento y agua ad /ibitum.
4.5.3. Diseño del estudio
El diseño del estudio está adaptado de Yokogawa M. y otros. (Yokogawa y otros 2014).
El primer día (D1), los ratones se afeitan alrededor de las orejas derechas.
Los ratones reciben una aplicación epicutánea de 1,25 mg de imiquimod, 3 veces por semana en el pabellón auricular derecho durante 12 semanas consecutivas (D1 a D8 6 ). El grupo de control recibe la misma cantidad de vaselina.
De D1 a D8 6 , se dosifica a los ratones con el compuesto de prueba (30 mg/kg, p.o., q.d. en metilcelulosa al 0,5 %) o con vehículo (10 mL/kg).
4.5.4. Evaluación de la enfermedad
El grosor de las orejas se mide una vez por semana con un calibrador automático (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547-321).
El peso corporal se evalúa al inicio y una vez por semana hasta el sacrificio. En la necropsia, también se mide el peso del bazo. Los ratones se sacrifican 2 h después de la última dosificación.
En diferentes momentos (por ejemplo, en los días D28, D56 y D84), los ratones se colocan individualmente en una jaula metabólica para realizar un análisis de orina y evaluar la proteinuria (relación albúmina-creatinina).
Los sueros se recogen en diferentes momentos (por ejemplo, en D28, D56 y D8 6 ) para evaluar los niveles de IgG anti-ADN de doble cadena.
En D13, también se recogen muestras de sangre del seno retroorbitario para el perfil PK justo antes de la dosificación (T0) y 1 h, 3 h, 6 h después de la dosificación.
Hay 8-19 ratones por grupo. Los resultados se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente a grupos de vehículos de imiquimod.
4.5.5. Cuantificación de los niveles de compuestos en plasma
Las concentraciones plasmáticas de cada compuesto de prueba se determinan mediante un método LC-MS/MS en el que el espectrómetro de masas se opera en modo de electropulverización positiva o negativa.
4.5.5.1. Histopatología
En cada glomérulo, 4 lecturas diferentes que incluyen la mesangioproliferación, la proliferación endocapilar, la expansión de la matriz mesangial y la esclerosis segmentaria se califican en una escala de 0 a 2 y luego se suman. Para cada riñón, se puntúan unos 50 glomérulos y luego se promedian lo que da una puntuación de lesión glomerular (Yokogawa y otros 2014). Los datos se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de la prueba de Kruskal-Wallis seguida de la prueba post-hoc de Dunn frente al grupo de vehículo de imiquimod.
4.5.5.2. Cuantificaciones celulares
Para cada tipo de célula, se realiza un análisis inmunohistoquímico mediante el uso de análisis de imágenes (software CaloPix, TRIBVN Healthcare) en toda la sección de tejido con un aumento de 20x. Los datos se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de imiquimod.
4.5.5.3. Análisis de expresión génica
En el sacrificio, la segunda parte de los riñones izquierdos se coloca en tubos que contienen perlas de cerámica de 1,4 mm y se rompen en tampón de lisis DTT RLT al 1 % (Qiagen, Cat# 79216) con un homogeneizador Precellys® de Bertin Instruments. Luego, el ARN total se purifica con un QIAcube mediante el uso de un RNeasy® 96 QIAcube HT Kit® (Qiagen, Cat# 74171). Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores génicos específicos de Qiagen mediante el uso de tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen de interés (GOI = CD3, CD6 8 , CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 y Usp18) se calculan en relación con los niveles de expresión de los genes de mantenimiento de ciclofilina, GAPDH y p-actina.
En el sacrificio, un tercio del bazo se coloca en tubos que contienen perlas de cerámica de 1,4 mm y se rompen en Trizol® con homogeneizador Precellys® de Bertin Instruments. El ARN total se extrae mediante el uso de un proceso de fenol/cloroformo y luego se purifica con un QIAcube mediante el uso de un kit RNeasy® 96 QIAcube® HT (Qiagen, Cat# 74171). Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores génicos específicos de Qiagen mediante el uso de tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen de interés se calculan en relación con los niveles de expresión de los genes de mantenimiento de ciclofilina, GAPDH y p-actina.
4.6. Modelo murino de artritis psoriásica inducida por sobreexpresión de IL-23
4.6.1. Materiales
El vector de expresión episomal mejorado (EEV) de IL-23 de ratón se obtiene de System Biosciences (Cat# EEV651A-1). Los kits Mouse IL-23 Quantikine ELISA se obtienen de R&D Systems (Cat# M2300). ProSense® 680 y OsteoSense® 750EX se obtienen de PerkinElmer (Cat# NEV10003 y NEV10053EX). ARNIatei® se obtiene de Ambion (cat no. AM7021). Imalgene® 1000 (Merial) y Rompun® 2 % (Bayer) se obtienen de Centravet (Cat# IMA004-6827812 y ROM001-6835444).
4.6.2. Animales
Se obtienen ratones B10.RIII (macho, 8 semanas de edad) de Charles River (Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07:00 - 19:00). La temperatura se mantuvo a 22 ± 2 °C y se proporcionan alimento y agua ad libitum.
4.6.3. Diseño del estudio
El diseño del estudio está adaptado de Sherlock JP. y otros. (Sherlock y otros 2012).
El primer día (D1), los ratones se someten a una inyección hidrodinámica de Ringer o IL-23 EEV en Ringer en la vena de la cola.
A partir del D5, dos veces por semana, se puntúan los síntomas clínicos de los ratones hasta el final del experimento.
El D5, se recoge sangre por punción en la vena submandibular para evaluar la concentración sérica de IL-23.
El D9, los ratones de todos los grupos reciben la sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, IP). El D10, los ratones se anestesian con una inyección intraperitoneal de Imalgene y Rompun (. Luego, se mide la infiltración de granulocitos mediante el uso de imágenes moleculares in vivo (sistema de imágenes Bruker In-Vivo Xtreme).
En el D11, se realiza la aleatorización de acuerdo con las imágenes moleculares y la puntuación de ProSense® 680. A partir del D12, los ratones se dosifican con el compuesto de prueba o el vehículo.
El D19, se toma una muestra de sangre en el tiempo T0, T1h, T3h y T6 h después de la última dosificación. El plasma se separa y se mantiene a 20 °C hasta el bioanálisis.
El D36, los ratones de todos los grupos se sacrifican 2 h después de la última administración del compuesto.
La sangre total se recoge en un tubo de sangre sérica y se mezcla por inversión suave de 8 a 10 veces. Después de la coagulación, las muestras de sangre se centrifugan 10 min a 1800 * g. Después de la centrifugación, el suero se almacena a -80 oC.
4.6.4. Evaluación de la enfermedad
El peso corporal se evalúa al inicio del estudio, luego dos veces por semana y en el momento del sacrificio.
Dos veces por semana, se puntúan los signos clínicos de inflamación: 0 para pata normal; 1 si hay hinchazón de un dedo; 2 si hay hinchazón de dos o más dedos; 3 si hinchazón de toda la pata. Las puntuaciones de todas las extremidades se suman para producir una puntuación global.
El D32, los ratones de todos los grupos reciben sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, IP) y la sonda OsteoSense® 750EX (0,8 nmol/10 g, IP). El D33, los ratones se anestesian con una inyección intraperitoneal de Imalgene y Rompun. La infiltración de granulocitos y la remodelación ósea se miden mediante el uso de imágenes moleculares in vivo (sistema de imágenes Bruker In-Vivo Xtreme).
Hay 10 ratones por grupo. Los resultados se expresan como media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante el uso de ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo del vehículo enfermo para la puntuación y el análisis de imágenes, frente al grupo del vehículo simulado para el peso corporal. Referencias
Argilés JM, López Soriano FJ. 1998 Catabolic proinflammatory cytokines. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 245-251.
Ashour Ahmed A y otros 2010. SIK2 is a centrosome kinase required for bipolar mitotic spindle formation that provides a potential target for therapy in ovarian cancer. Cancer Cell 18, 109-121. Bundgaard H. 1985. Design of prodrugs, Elsevier.
Bush KA y otros 2002. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein. Arthritis Rheum. 46, 802-805.
Charoenfuprasert S y otros 2011. Identification of salt-inducible kinase 3 as a novel tumor antigen associated with tumorigenesis of ovarían cancer. Oncogene 30, 3570-3584.
Clark K y otros 2012. Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109, 16986-16991.
Darling NJ y otros 2017. Inhibition of SIK2 and SIK3 during differentiation enhances the antiinflammatory phenotype of macrophages. Biochem. J. 474, 521-537.
van der Fits L y otros 2009. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 182, 5836-5845.
JouIM y otros 2005. Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 52, 339-344.
Katoh Y otros 2004. Salt-inducible kinase (SIK) isoforms: their involvement in steroidogenesis and adipogenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 217, 109-112.
Khachigian LM. 2006. Collagen antibody-induced arthritis. Nat. Protoc. 1,2512-2516.
Kumagai A y otros 2011. A Potent Inhibitor of SIK2, 3, 3', 7-Trihydroxy-4'-Methoxyflavon (4'-O-Methylfisetin), Promotes Melanogenesis in B16F10 Melanoma Cells. PLoS ONE 6.
Lin HS y otros 2007. Anti-rheumatic activities of histone deacetylase (HDAC) inhibitors in vivo in collageninduced arthritis in rodents. Br. J. Pharmacol. 150, 862-872.
Liu JZ y otros 2013. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat. Genet. 45, 670-675.
Nishida K y otros 2004. Histone deacetylase inhibitor suppression of autoantibody-mediated arthritis in mice via regulation of p16INK4a and p21WAF1/Cip1 expression. Arthritis Rheum. 50, 3365-3376.
Nixon M y otros 2016. Skeletal muscle salt inducible kinase 1 promotes insulin resistance in obesity. Mol. Metab. 5, 34-46.
Ozanne J, Prescott AR, Clark K. 2015. The clinically approved drugs dasatinib and bosutinib induce antiinflammatory macrophages by inhibiting the salt-inducible kinases. Biochem. J. 465, 271-279.
Rall LC, Roubenoff R. 2004. Rheumatoid cachexia: metabolic abnormalities, mechanisms and interventions. Rheumatology 43, 1219-1223.
Rizzo HL y otros 2011. IL-23-mediated psoriasis-like epidermal hyperplasia is dependent on IL-17a. J. Immunol. 186, 1495-1502.
Salvemini D y otros 2001. Amelioration of joint disease in a rat model of collagen-induced arthritis by M40403, a superoxide dismutase mimetic. Arthritis Rheum. 44, 2909-2921.
Sasaki T y otros 2011. SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB. Neuron 69, 106-119.
Shelton DL y otros 2005. Nerve growth factor mediates hyperalgesia and cachexia in auto-immune arthritis. Pain 116, 8-16.
Sherlock JP y otros 2012. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-yt+ CD3+CD4-CD8-entheseal resident T cells. Nat. Med. 18, 1069-1076.
Sims NA y otros 2004. Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collageninduced arthritis. Arthritis Rheum. 50, 2338-2346.
Sina C y otros 2009. G Protein-Coupled Receptor 43 Is Essential for Neutrophil Recruitment during Intestinal Inflammation. J. Immunol. 183, 7514-7522.
SundbergTB y otros 2014. Small-molecule screening identifies inhibition of salt-inducible kinases as a therapeutic strategy to enhance immunoregulatory functions of dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
111, 12468-12473.
Walsmith J y otros 2004. Tumor necrosis factor-alpha production is associated with less body cell mass in women with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 31, 23-29.
Wein MN y otros 2016. SIKs control osteocyte responses to parathyroid hormone. Nat. Commun. 7, 13176. Wirtz S. y otros 2007. Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nat. Protoc. 2, 541-546. Wuts PGM, Greene TW. 2006. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th ed., Wiley-Interscience. Yao C y otros 2013. Prostaglandin E2 promotes Th1 differentiation via synergistic amplification of IL-12 signalling by cAMP and PI3-kinase. Nat. Commun. 4, 1685.
Yokogawa M y otros 2014. Epicutaneous application of toll-like receptor 7 agonists leads to systemic autoimmunity in wild-type mice: a new model of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 66, 694­ 706.
YuJ y otros 2013. Salt-inducible kinase 1 is involved in high glucose-induced mesangial cell proliferation mediated by the ALK5 signaling pathway. Int. J. Mol. Med. 32, 151-157.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
    Figure imgf000286_0001
    en donde,
    X es N o CR4;
    uno de Y 1 , Y2 e Y3 es N y los otros dos son C;
    Z es
    - -NR5aR5b,
    - NR5c-, en donde el átomo N y R3b junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo fusionado de 5-6 miembros que comprende un doble enlace y que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, o
    - Heterocicloalquilo de 4-7 miembros unido por N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de N, O y S, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R6 que se seleccionan independientemente;
    R1 es H, halo, alquilo C1-4 o alcoxi C 1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1 - 4 , fenilo, -CN, -C (=O)OH o -C(=O)- alcoxi C 1 - 4 ;
    R2 es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente;
    R3a y R3b se seleccionan independientemente de
    - halo,
    - alquilo C 1 - 4 ,
    - alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente,
    - -NR8aR8b, y
    - -OH;
    R4 es H o alquilo C1 - 4 ;
    R5a es H o alquilo C1 - 4 ;
    R5b se selecciona de
    - alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente,
    - cicloalquilo C3 - 7 opcionalmente sustituido con uno o más R10 que se seleccionan independientemente,
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más oxo, y
    - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente;
    R5c se selecciona de cicloalquilo C3 . 7 y alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente;
    cada R6 se selecciona independientemente de
    - oxo,
    - halo,
    - -CN,
    - -OH,
    - -NR1 1 aR1b,
    - fenilo,
    - cicloalquilo C3 -7 ,
    - alquinilo C2-4 ,
    - -C(=O)-alcoxi C1.4 ,
    - alcoxi C1 . 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo o fenilo,
    - alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1 -4 , y
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S;
    cada R7 se selecciona de
    - halo,
    - -CN,
    - alquilo C1 - 6 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente
    o halo,
    o -CN,
    o -OH,
    o alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente,
    o -NR11cR11d,
    o -C(=O)R12, o
    o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
    - alcoxi C1 -4 ,
    - cicloalquilo C3 -7 ,
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1 - 4 o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con -CN,
    - -NR13aR13b, y
    - -C(=O)NR13cR13d;
    cada R8a y R8b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con un -OH o alcoxi C1 -4 ;
    cada R9 se selecciona independientemente de
    - halo,
    - -CN,
    - -NR11eR11f,
    - -OH,
    - alcoxi C1 -4 ,
    - -S(=O)2-alquilo C1 -4 ,
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, y
    - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1 - 4 que se seleccionan independientemente;
    cada R10 se selecciona independientemente de
    - halo,
    - alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, o alcoxi C1 - 4 que se seleccionan independientemente,
    - -OH,
    - alcoxi C1 -4 , o
    - -NR11gR11h;
    cada R11a, R11b, R11c, R11d, R11e, R11f, R11g y R11h se selecciona independientemente de H y alquilo C1 -4 ; cada R1 2 es
    - -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 -4,
    - -OH,
    - alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más cicloalquilo C3 -7 , halo, -NR15aR15b que se seleccionan independientemente, o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, - -O-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o
    - -O-(cicloalquilo C3 - 7 monocíclico);
    cada R13a, R13b, R13c y R13d se selecciona independientemente de H y alquilo C1 -4 ;
    cada R15a y R15b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 -4 ;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    R1 es H, halo, alquilo C1 - 4 o alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1 -4 ;
    cada R7 se selecciona de
    - halo,
    - -CN,
    - alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan independientemente
    o halo,
    o -CN,
    o -OH,
    o alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más halo que se seleccionan independientemente,
    o -NR11cR11d,
    o -C(=O)R12, o
    o heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S,
    - alcoxi C1 -4 ,
    - cicloalquilo C3 -7 ,
    - heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S, cuyo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con -C(=O)alcoxi C1 - 4 o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido con -CN,
    - -NR13aR13b, y
    - -C(=O)NR13cR13d;
    cada R12 es
    - -NR14aR14b, en donde cada R14a y R14b se selecciona independientemente de H y alquilo C1 -4,
    - -OH,
    - alcoxi C1 - 4 opcionalmente sustituido con uno o más C3- 7 cicloalquilo o halo que se seleccionan independientemente,
    - -O-(heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, O y S), o
    - -O-(cicloalquilo C3 - 7 monocíclico).
    3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7 que se seleccionan independientemente.
    4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas Va-Vf:
    Figure imgf000289_0001
    Figure imgf000289_0002
    Figure imgf000289_0003
    Figure imgf000289_0004
    5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, en donde R7 es alquilo C1-4.
    6 . Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R3b es -O-CH3 , -O-CH2CH3 u -O-CH(CH3)2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente. 7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R3a es halo, -OH, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4sustituido con uno o más halo, -OH o alcoxi C1-4 que se seleccionan independientemente.
    8 . Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto está de acuerdo con cualquiera de las Fórmulas VINa-VNId:
    Figure imgf000290_0001
    9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Z es -NR5aR5b.
    10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R5a es H, -CH3 , -CH2CH3 o -CH(CH3)2.
    11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R5b es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
    12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R5b es -CH3 , -CH2CH3, -CH2CH2CH3 , -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2 , -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 o -CH(CH3)CH(CH3)2 , cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R9 que se seleccionan independientemente.
    13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R9 es F, Cl, -CN, -OH, -O-CH3 , -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3 o -S(=O)2-CH(CH3)2.
    14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
    15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso en medicina.
    16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, para su uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican deterioro del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFa, interferones, IL-6, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
PT3717471T (pt) * 2017-12-02 2022-03-08 Galapagos Nv Novos compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
GB201907616D0 (en) * 2019-05-29 2019-07-10 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositons thereof for the treatment of diseases
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021146424A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3174353A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Dominic Reynolds Compounds and methods for modulating splicing
CN112010860B (zh) * 2020-08-05 2023-03-10 南京纳丁菲医药科技有限公司 苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
WO2022031928A1 (en) * 2020-08-05 2022-02-10 The General Hospital Corporation Salt inducible kinase inhibitors
IL301768A (en) * 2020-09-30 2023-05-01 Fl2022 001 Inc HSD17B13 inhibitors and uses thereof
WO2022090481A1 (en) 2020-11-02 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as egfr inhibitors
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR20230053049A (ko) * 2021-10-13 2023-04-21 서울대학교산학협력단 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품
WO2023066204A1 (zh) * 2021-10-18 2023-04-27 上海美悦生物科技发展有限公司 Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途
AR128280A1 (es) * 2022-01-19 2024-04-10 Hoffmann La Roche Derivados de bencimidazol piridina
AR128279A1 (es) * 2022-01-19 2024-04-10 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de bencimidazol piridina
WO2023164236A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods useful for stabilizing phenylalanine hydroxylase mutations
WO2023164233A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. (4-benzo[d]oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine-5(4h)-yl)methanone derivatives as mutant pah stabilizers for the treatment of phenylketonuria
CN117843634A (zh) * 2022-05-24 2024-04-09 上海美悦生物科技发展有限公司 Sik抑制剂及其组合物、制备方法和用途
WO2024003208A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo[4,5-b]pyridine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as sik modulators for the treatment of rheumatoid arthritis
US20240124450A1 (en) 2022-09-21 2024-04-18 Pfizer Inc. Novel SIK Inhibitors
CN116813608B (zh) * 2023-06-08 2024-03-22 英矽智能科技(上海)有限公司 噻唑类化合物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2178375B1 (en) * 2007-07-20 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine derivatives
JP5090528B2 (ja) * 2007-07-26 2012-12-05 ノバルティス アーゲー ＡＬＫ４またはＡＬＫ５が介在する疾患を処置するための２、３、７位置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JP2011530511A (ja) * 2008-08-05 2011-12-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 治療用化合物
GB201204384D0 (en) * 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AU2016315881B2 (en) * 2015-09-03 2019-09-19 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of DYRK1A and uses thereof
PT3717471T (pt) * 2017-12-02 2022-03-08 Galapagos Nv Novos compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças

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