JP7326276B2 - 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、化合物、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための使用及び方法に関する。特に、本発明の化合物は、塩誘導性キナーゼ(「SIK」キナーゼ)を阻害し得る。
プロテインキナーゼは、多様な細胞のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大ファミリーに属する。特に、これらは、例えば、増殖、代謝、及びアポトーシスを含む細胞機能における鍵となるレギュレーターであることが示されている。その結果、制御されないシグナル伝達に繋がるタンパク質リン酸化の制御の欠陥は、例えば、炎症、アレルギー、がん、自己免疫疾患、CNS障害、血管新生を含む多くの疾患に関与している。
この20年間での、抗TNFαのような、炎症促進性サイトカインを標的とする抗体に基づく、自己免疫性障害に罹患している患者の治療の大きな進歩にもかかわらず、かなりの割合の患者が、これらの療法に反応しないか、又は日和見感染症などの重篤な有害事象を経験している。従って、大きな満たされていない医学的必要性が、これらの疾患の治療のために依然として存在し、上で言及された疾患の予防及び/又は治療のための新たな薬剤が必要とされている。
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3阻害剤であり得る。本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
- -NR5aR5b、
- -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5~6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に、
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -NR8aR8b、及び
- -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
- 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR11aR11b、
- フェニル、
- C3-7シクロアルキル、
- C2-4アルキニル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
- C1-4アルコキシ、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR13aR13b、及び
- -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR11eR11f、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、及び
- -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
- -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、新規化合物の特定、及びその炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2及び/又はSIK3阻害剤であり得る。
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
- -NR5aR5b、
- -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5~6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -NR8aR8b、及び
- -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
- 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR11aR11b、
- フェニル、
- C3-7シクロアルキル、
- C2-4アルキニル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
- C1-4アルコキシ、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR13aR13b、及び
- -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR11eR11f、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、及び
- -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
- -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-プロピル-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-シアノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-アミノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-tert-ブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド、
N-シクロペンチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-[(2R)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-(5-イソキサゾール-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(3-メトキシプロピル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ピリジルメチル)ベンズアミド、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-メチルスルホニルエチル)ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド、
N-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-イソキサゾール-3-イル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-N-メチル-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-tert-ブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリダジン-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリミジン-5-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシ-4-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-sec-ブチル-ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-イソプロポキシ-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピラジン-2-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(2,3-ジメチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 4-[4-[3-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(エチルカルバモイル)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルトリアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシシクロヘキシル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
アゼチジン-1-イル-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2-エチル-7-フルオロ-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-ベンジルオキシアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2,4-トリメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-テトラヒドロピラン-4-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2-ジオキソ-2λ6-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(4-フルオロ-1-ピペリジル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[4-(トリフルオロメトキシ)-1-ピペリジル]メタノン、
N-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-(メチルアミノ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]ピロリジン-3-カルボニトリル、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチニル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
メチル 1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]酢酸、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
イソプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
シクロプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2-フルオロエチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
テトラヒドロフラン-3-イル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
シクロブチルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(5-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(5-エトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-モルホリノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン酸、
4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタン酸、
メチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
エチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
4-[7-(4-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1-オン、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
4-[7-[1-[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ビス(トリジュウテリオメトキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジフルオロ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[4-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-4-[7-(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-モルホリノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
7-[5-(5-フルオロ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
5-メトキシ-7-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(3-フルオロ-2-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
エチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
エチル 2-[[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]メチル]-3-メチル-ブタノエート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-3-メチル-ブタノエート、
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシアセテート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシ酢酸、
4-[6-ベンジルオキシ-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-シアノエトキシ)-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシプロパノエート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル]オキシプロパン酸、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパン酸、
2-(ジエチルアミノ)エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]-2-メチル-プロパノエート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド。
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-エチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-エチル-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-プロピル-ベンズアミド、
N-エチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
4-[6-(1-エチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-メチル-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-モルホリノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-シアノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[6-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(6-アミノ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-tert-ブチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ベンズアミド、
N-シクロペンチル-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-[(2R)-2-メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-ベンズアミド、
4-(5-イソキサゾール-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[5-(1-エチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[5-[1-(シアノメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-[1-(2-モルホリノエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(3-メトキシプロピル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-ピリジルメチル)ベンズアミド、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2-メチルスルホニルエチル)ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチオラン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)ベンズアミド、
N-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メチル]-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-イソキサゾール-3-イル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-N-メチル-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-tert-ブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-シクロブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2-フルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-3-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルイミダゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(2-メトキシエチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(オキセタン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(1-シアノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロシクロペンチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロ-1-メチル-エチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(オキセタン-3-イル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリダジン-4-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(アゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-シクロプロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(1-メチルアゼチジン-3-イル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-プロピルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピリミジン-5-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メトキシ-4-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1-イソブチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[1-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)ピラゾール-4-イル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-sec-ブチル-ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-イソプロポキシ-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(6-メチルピリダジン-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-(シアノメチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(5-ピラジン-2-イルベンズイミダゾール-1-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-イソブチル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-(1,1-ジオキソチエタン-3-イル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
N-(2,2-ジフルオロエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(2,3-ジメチルイミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 4-[4-[3-[3-(ジフルオロメトキシ)-4-(エチルカルバモイル)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(1-メチル-4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-[1-(4-ピペリジル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[1-(ジフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-エチル-6-メトキシ-ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルトリアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-N-(2-メトキシシクロヘキシル)-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
アゼチジン-1-イル-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
N-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル]-2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
4-[5-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[5-(4,5-ジメチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-イソプロピル-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-[(1S,2S)-2-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]-2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2-エチル-7-フルオロ-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[6-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-エチル-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,4-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-(ジメチルアミノ)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-ベンジルオキシアゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-フェニルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-モルホリノアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2,4-トリメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-テトラヒドロピラン-4-イルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(2,2-ジオキソ-2λ6-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-フェニルピロリジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(4-フルオロ-1-ピペリジル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[4-(トリフルオロメトキシ)-1-ピペリジル]メタノン、
N-tert-ブチル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[2-メチル-1-(トリフルオロメチル)プロピル]ベンズアミド、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]イソインドリン-1-オン、
2-エチル-7-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-5-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]イソインドリン-1-オン、
2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-(メチルアミノ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-クロロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-(3,3-ジメチルアゼチジン-1-イル)メタノン、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]ピロリジン-3-カルボニトリル、
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
(3-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)-[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]メタノン、
[2,6-ジメトキシ-4-[5-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]フェニル]-(3-エチニル-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル)メタノン、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
メチル 1-[2,6-ジメトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]酢酸、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
イソプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
シクロプロピル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2-フルオロエチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
テトラヒドロフラン-3-イル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
シクロブチルメチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリミジン-5-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
tert-ブチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
メチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(5-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-ピリダジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(5-エトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(2-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-モルホリノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(4-イソプロピルピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパン酸、
4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタン酸、
メチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
エチル 4-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]ブタノエート、
4-[7-(4-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
3-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリジン-4-カルボキサミド、
tert-ブチル 3-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
7-メトキシ-5-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソインドリン-1-オン、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
エチル 2-[4-[3-[3,5-ジメトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]プロパノエート、
4-[7-[1-[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-[1-[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]ピラゾール-4-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ビス(トリジュウテリオメトキシ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-3-ピリジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2,6-ジメトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジフルオロ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(6-メチルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-フルオロ-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(イソプロピルアミノ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-メトキシピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(6-シアノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[4-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピラゾール-1-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-4-[7-(6-シクロプロピルピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(6-モルホリノピリダジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
7-[5-(5-フルオロ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
5-メトキシ-7-[5-(5-メトキシ-3-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、
7-[5-(3-フルオロ-2-ピリジル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン、及び
7-[5-(2-イソプロピルチアゾール-4-イル)ベンズイミダゾール-1-イル]-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサジン-4-オン。
Wは、Cl、Br、I、-NH2、-B(OH)2、又は4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルであり;
Zは、
- -NR5aR5b、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R3a及びR3bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換された独立に選択されるC1-4アルコキシであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
- 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
各R6は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR11aR11b、
- フェニル、
- C3-7シクロアルキル、
- C2-4アルキニル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R9は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR11eR11f、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、及び
- -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
- -NR5aR5b、
- -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5~6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル、
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ
であり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -NR8aR8b、及び
- -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
- 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR11aR11b、
- フェニル、
- C3-7シクロアルキル、
- C2-4アルキニル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
- C1-4アルコキシ、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR13aR13b、及び
- -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR11eR11f、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、及び
- -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
- -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される;)
又は、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは該溶媒和物の塩。
2. Xが、CR4であり、かつR4が、Hである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. Xが、CR4であり、かつR4が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. 前記化合物が、式IIa~式IIf:
5. R1が、Hである、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R1が、F、Cl、又はBrである、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R1が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R1が、-CH3である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R1が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. R1が、-O-CH3である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. R1が、C1-4アルコキシで置換された-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R1が、-O-CH2CH2-O-CH3である、条項1~4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. 前記化合物が、式IIIa~式IIIf:
14. Zが、-NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン、3-ピロリン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、又は3,4-ジヒドロ-2H-1,3-チアジンを形成する)である、条項1~13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. Zが、-NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3,4-ジヒドロ-2H-1,3-オキサジン、3-ピロリン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1~13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. 前記化合物が、式Va~式f:
17. R5cが、C3-7シクロアルキルである、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R5cが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R5cが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. R5cが、-CH2CH3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. R5cが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. R5cが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又はClで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R5cが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1又は16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R2が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1~23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R2が、ピラゾリルである、条項1~23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R2が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1~23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R2が、それぞれが1個のR7基で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1~23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R2が、1個のR7基で置換されたピラゾリルである、条項1~23のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R7が、F、Cl、Br、又は-CNである、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R7が、F又は-CNである、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R7が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R7が、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R7が、である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R7が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. R7が、-NH2又は-N(CH3)2である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. R7が、-C(=O)NR13cR13dであり、かつ各R13c及びR13dが、独立に選択されるH、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. R7が、-C(=O)NR13cR13dであり、かつR13c及びR13dのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1、26~28のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. 前記化合物が、式Va~式Vf:
39. R7が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R7が、-CH2CH3である、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R7が、-CH3である、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R7が、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、-NR11cR11d、-C(=O)R12、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R7が、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CHF2、-O-CF3、-O-CH2CHF2、-NR11cR11d、-C(=O)R12、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルキルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R7が、それぞれが1個のテトラヒドロフラニル又はモルホリニルで置換された、-CH3又は-CH2CH3である、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. R11c及びR11dのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、C1-4アルキルである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R11c及びR11dが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R12が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、C1-4アルキルである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R12が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. R12が、-OHである、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R12が、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、又は-O-C(CH3)3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. R12が、それぞれが1個、2個、又は3個のC3-7シクロアルキル又はハロで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R12が、それぞれが1個、2個、又は3個のFで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R12が、それぞれが1個のシクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルで置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項42及び43記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. R7が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. R7が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. R7が、それぞれが-C(=O)C1-4アルコキシで置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. R7が、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. R7が、それぞれが-C(=O)-O-C(CH3)3、-CH3、-CH2-CN、又は-CH2CH2-CNで置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、条項1~13、24~28、及び38のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. R3bが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. R3bが、-O-CH3である、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. R3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. R3bが、1個以上の独立に選択されるF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. R3bが、-O-CHF2である、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R3bが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bが、双方ともHである、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. R3bが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8b の一方が、Hであり、かつ、他方が、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. R3bが、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである、条項1~13、及び24~59のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. 前記化合物が、式VIa~式VIf:
68. R7が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1~13、及び24~67のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. 前記化合物が、式VIIa~式VIIf:
70. R3aが、F、Cl、又は-OHである、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. R3aが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. R3aが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R3aが、-O-CH3である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R3aが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. R3aが、1個、2個、又は3個のF又はClで置換されたC1-4アルコキシである、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R3aが、それぞれが1個の-OH又は-O-CH3で置換された、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R3aが、-O-CHF2である、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R3aが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bが、双方ともHである、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R3aが、-NR8aR8bであり、かつR8a及びR8bのうちの一方が、Hであり、かつ、他方が、1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R3aが、-NH-CH3、-NH-CH(CH3)2、又は-NH-CH2CH2-OHである、条項1~69のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. 前記化合物が、式VIIIa~式VIIId:
82. Zが、-NR5aR5bである、条項1~13、及び24~81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R5aが、Hである、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R5a が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R5aが、-CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R5aが、-CH2CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87. R5bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88. R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R5bが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90. R5bが、それぞれが1個のR9で置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91. 各R9が、独立に、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92. R9が、F、-CN、-OH、-O-CH3、又は-S(=O)2-CH3である、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. R9が、-NR11eR11fであり、かつR11e及びR11fが、双方ともHである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94. R9が、-NR11eR11fであり、かつR11e及びR11f の一方が、Hであり、かつ、他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95. R9が、-N(CH3)2である、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96. R9が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97. R9が、ジオキサニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. R9が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. R9が、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリジニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. R9が、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101. R9が、それぞれが1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項88~90のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102. R5bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. R5bが、シクロプロピルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. R5bが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R5bが、それぞれが1個のR10で置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R10が、ハロ、-OH、又はC1-4アルコキシである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107. R10が、F、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R10が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R10が、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
110. R10が、-CH2F、-CHF2、-CF3、又は-CH2-OHである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R10が、-NR11gR11hである、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R11g及びR11hが、独立に、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項111記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
113. R10が、-N(CH3)2である、条項104又は105記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
114. R5bが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。より特定の実施態様において、R5bは、オキセタニル、チエタニル、又はテトラヒドロチオピラニルである。
115. R5bが、オキセタニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
116. R5bが、それぞれが1個以上のオキソで置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R5bが、それぞれが2個のオキソで置換された、チエタニル又はテトラヒドロチオフェニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R5bが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119. R5bが、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、又はピリミジニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
120. R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
121. R5bが、それぞれが1個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
122. R5bが、それぞれが1個の-CH3で置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、又はピリミジニルである、条項82~86のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
123. R5aが、Hであり、かつR5bが、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)CF3、又はシクロプロピルである、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
124. Zが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1~13、及び24~81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである。
125. Zが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1~13、及び24~81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
126. Zが、それぞれが1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1~13、及び24~81のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
127. R6が、オキソ、F、Cl、-CN、-OH、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、-C≡CH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
128. R6が、-NR11aR11bであり、かつ各R11a及びR11bが、H、-CH3、-CH2CH3、及び-CH(CH3)2から独立に選択される、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
129. R6が、-N(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
130. R6が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
131. R6が、それぞれが1個以上のF、Cl、又はフェニルで置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
132. R6が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
133. R6が、それぞれが1個、2個、又は3個のF、Cl、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
134. R6が、1個、2個、又は3個のF又は-OHで置換された-CH3である、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
135. R6が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルである、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
136. R6が、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルである、条項125又は126記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
137. Zが、
138. 前記化合物が、表IIIから選択される、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
139. 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1~138のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
140. さらなる治療剤を含む、条項138記載の医薬組成物。
141. 医薬における使用のための、条項1~138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
142. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、条項1~138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
143. さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項1~138のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項139又は140記載の医薬組成物。
144. 前記さらなる治療剤が、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項140記載の医薬組成物、又は条項143記載の使用。
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240~270mg錠(1錠当たり80~90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450~900mg錠(150~300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
(実施例1. 一般合成法)
(1.1. 合成方法の概要)
方法B1: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンゾエートのSNAr
方法B2: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンズアミドのSNAr
方法B3: ハロゲノニトロピリジン誘導体に対する二置換アミノベンズアミド又はベンゾエートのSNAr
一般方法C: 還元及び環化プロセス
方法C1: SnCl2、2H2O/SnCl2/オルトギ酸トリメチル
方法C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)3
一般方法E: ペプチドカップリングを伴うアリールカップリング
方法E1: 鈴木反応プロセス(入れ替え可能な順番で3工程)
方法E2: Buchwald反応プロセス(3工程)
方法E3: 銅アミノ化プロセス(3工程)
方法E4: ホウ素化、次いで、鈴木反応(3工程)
方法E5: シアノ化、次いで、環形成プロセス(4工程)
一般方法F: ヘテロアリール化合物のヨウ素化
一般方法H: C-H活性化
一般方法I: フェノール脱保護(脱メチル化)
一般方法J: フェノールアルキル化
方法J1: K2CO3/ヨウ化アルキル
方法J2: KOH/ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート
一般方法K: アミン脱保護
一般方法L: アミン官能基導入
方法L1: 還元的アミノ化
方法L2: アミンのN-アルキル化
一般方法M: SNAr
方法M1: アミンでのSNAr
方法M2: アルコールでのSNAr
一般方法N: ピラゾールアルキル化
方法N1: ハロゲン化アルキルでのアルキル化
方法N2: ハロゲノアセテートでのアルキル化
一般方法O: アミドアルキル化
一般方法P: tert-ブチルエステルの切断
一般方法Q: カルボン酸のエステル化
方法Q1: HATU
方法Q2: SOCl2
方法Q3: 臭化アルキル/Cs2CO3
一般方法R: tert-ブチルエステルのエステル交換
(1.2. 一般方法)
(1.2.1. 方法B: ハロゲノニトロフェニル又はピリジン誘導体に対する三置換アニリンのSNAr)
(1.2.1.1. 方法B1: ハロゲノニトロフェニル誘導体に対する二置換アミノベンゾエートのSNAr)
THF中のメチル 4-アミノ-2,6-ジメトキシベンゾエート(1当量)及び4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(1当量)の溶液を、N2下0℃で冷却する。その後、LiHMDS(THF中1M溶液、2.3当量)を、2時間かけて滴下する。反応を、水でクエンチする。THFをエバポレートし、反応混合物の残りを、3℃で1晩撹拌したままとする。反応混合物に対し、速く撹拌しながら、2M HClをゆっくりと添加し、混合物を、3℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過して取り除き、その後、真空オーブン内で45℃及び20ミリバールで5時間乾燥して、期待される中間体を得る。
LCMS: MW (calcd): 406.3; m/z MW (obsd): 407.3 (M+H).
(1.2.2.1. 方法C1: SnCl2、2H2O/SnCl2/オルトギ酸トリメチル)
(1.2.3.1. 方法E1: 鈴木反応プロセス(入れ替え可能な順番で3工程))
方法E1: 順序 E1.1+E1.2+E1.3
メチルエステル誘導体(1当量)、MeOH/THF混合物もしくはMeOH、及び2M NaOH(2~20当量)の混合物又はメチルエステル誘導体(1当量)、MeOH、及びNaOHペレット(過剰量の混合物)を、65~90℃で5時間~1晩撹拌する。周囲温度まで冷却後、有機溶媒を減圧下除去する。残渣を、水で希釈し、pHを、HCl(2N又は6N)で酸性のpHまで調整する。得られた懸濁液を濾過し、ペンタン及びEt2O又は水のいずれかですすぎ、真空オーブン内で乾燥するか、又は懸濁液を、CHCl3/n-BuOH混合物(9/1)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下濃縮して、期待される生成物を得る。
フラスコに、カルボン酸誘導体(1当量)、無水DMF、HATU(1.0~2当量)、DIPEA(2~10当量)を入れる。混合物を、室温で5~20分間撹拌し、その後、アミン又はアミン塩酸塩(1.2~4.8当量)を添加する。混合物を、室温で1時間~96時間撹拌する。沈殿物を、混合物へ水を添加した後に濾過して、期待されるアミド誘導体を得るか、又は混合物を、任意に真空下濃縮し、水又は飽和NaHCO3溶液を添加し、それに続き、EtOAc、EtOAc/MeOH、EtOAc/i-PrOH、又はDCMで抽出するかのいずれかを行う。合わせた有機層を、その後、疎水性のカラムで乾燥するか、又はHCl 0.1Nとそれに続くブライン又はブラインのみで洗浄し、無水Na2SO4(又はMgSO4)で乾燥し、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、シリカゲル又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又はACN又はDCM中でトリチュレートして、期待されるアミド誘導体を得る。別のワークアップ:混合物を真空下濃縮し、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、期待されるアミド誘導体が得られる。
圧力反応器又は冷却器を取り付けた開放された丸底フラスコに、臭化ヘテロアリール誘導体(1当量)、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル(1.1~1.5当量)、塩基(Cs2CO3、Na2CO3、又はKF、2~3当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1もしくは3/1又はDMF/水の溶媒混合物:4/1、又はTHF/水の混合物:9/1、又はDME/水:10/1を入れる。混合物を、50℃又はリフラックスに加熱し、N2で脱気し、その後、Pd触媒(Pd(Ph3)4又はPd(dppf)Cl2・DCM付加物(0.07~0.2当量)を添加するか、又は室温でN2又はArで脱気してから、触媒を添加するか、又は溶媒を脱気してから、該混合物に添加し、触媒を最後に添加するかのいずれかを行う。混合物を、50℃~110℃まで15分~20時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、残渣を、EtOAc又はDCM及び水に入れるか、又は反応混合物を、水又は飽和NaHCO3溶液でクエンチするかのいずれかを行う。その後、反応混合物をEtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで任意に洗浄し、無水Na2SO4又はMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲル又は/及びBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。任意に、化合物を、ACN中でトリチュレートして、濾過することができる。
(化合物284の例示的合成)
(一般方法:)
フラスコに、適切な中間体(1当量)及びジオキサン/水の溶媒混合物4/1を入れる。混合物をN2で脱気し、その後、ボロン酸エステル(1.2~1.5当量)、Cs2CO3(2当量)、及びPd触媒(Pd(dppf)Cl2・DCM(0.1当量)、又はPd(PPh3)4(0.15当量)を添加する。このフラスコを密閉し、混合物を、90℃~100℃に1時間~1.5時間加熱する。反応混合物を、水又は飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過するか、又はブラインで洗浄し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、その後、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、任意に、DCMに溶解させ、SPM32 3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ処理を行って、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 481.4; m/z MW (obsd): 482.0 (M+H).
溶出を、97/3から90/10まで続行すると、期待されるカルボキサミド化合物(化合物259)が得られる。
LCMS: MW (calcd): 499.4; m/z MW (obsd): 500.2 (M+H)
(化合物255の例示的合成)
(1.2.3.2.1 E1.1: エステルけん化)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照
フラスコに、適切な中間体(1当量)、ボロン酸エステル(1.3当量)、Cs2CO3(3当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1を入れる。混合物をN2で脱気してから、Pd(PPh3)4(0.15当量)を添加する。混合物を、リフラックスに2時間撹拌し、その後、真空下濃縮し、EtOAc及び水で希釈し、NaOH(2N)でpH9~10に塩基性化する。水相を分離し、HCl(1N)でpH2~3に酸性化し、その後、クロロホルム/n-BuOH混合物:4/1を添加する。生じた固体を濾過し、DCM/MeOH混合物:50/50中に可溶化させる。溶液を乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。イソプロピルエーテル及びACN中でトリチュレーションし、その後、真空下で濃縮を行うと、期待される化合物が得られる。
フラスコに、カルボン酸誘導体(1当量)、HATU(1.1~1.2当量)、無水DMF又はDMSO及びDIPEA(3当量)を入れる。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミン(3当量)を添加する。混合物を、室温で1時間~1晩撹拌する。混合物を、分取LCMS(溶媒としてのDMSO及びDMF中での反応)によって精製して、所望のアミドを得るか、又は真空下濃縮し、EtOAc及び水に入れ、EtOAcで抽出する(DMF中での反応)か、又はDCMもしくはEtOAc中に希釈し、水及び/又はブラインで洗浄する(DMF中での反応)かのいずれかを行う。その後、合わせた有機層を乾燥させ濾過するか、又は疎水性カラムでの濾過によって乾燥して、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望のアミドが得られる。
(1.2.3.3.1 E1.3: 鈴木カップリング)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.3を参照
(中間体37の例示的合成)
(中間体1の例示的合成)
順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
LCMS: MW (calcd): 378.4; m/z MW (obsd): 379.3 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 382.8; m/z MW (obsd): 383.3-385.2 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 393.4; m/z MW (obsd): 394.4 (M+H).
(化合物228の例示的合成)
方法E1: 順序E1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
LCMS: MW (calcd): 459.4; m/z MW (obsd): 460.4 (M+H).
(1.2.3.4.1 E2.1: エステルのけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
前もってN2で脱気したジオキサン中のハロゲノアリール誘導体(1当量)及びアミン誘導体(1.5当量)の撹拌溶液に、t-BuOK(3当量)、t-BuXPhos(0.2当量)、及びPd2(dba)3(0.1当量)を添加する。この混合物を、110℃に1晩、次いで、120℃に96時間加熱し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.3.5.1 E3.1: エステルけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
前もってN2で脱気したDMF中のハロゲノアリール誘導体(1当量)及びアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、Cs2CO3(2.5当量)、CuI(0.4当量)、及びN,N’-ジメチルエチレンジアミン(CAS#110-70-3;0.2当量)を添加する。この混合物を、140℃に20時間加熱し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.3.6.1 E4.1: エステルけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
(1.2.3.6.3.1. E4.3i: 一度に2工程(ワンポット):)
フラスコに、ハロゲノアリール誘導体(1当量)、前もってN2で脱気したジオキサン、B2pin2(1.1~1.5当量)、酢酸カリウム(3~4当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1~0.12当量)を入れる。混合物を、90℃~110℃に1.5時間~20時間撹拌し、室温又は50℃まで冷却し、鈴木カップリングでそのまま使用する(0.9~1.4当量の臭化アリール又は塩化アリールを用いるE1.3を参照のこと)。
適切な量のボロン酸エステル/ボロン酸混合物(2.1mL、0.11mmol、1当量)の先の溶液を、フラスコに入れ、ジオキサン及び水(C=0.037M、ジオキサン/水の混合物:4/1)を添加し、それに続き、6-メチルクロロピリダジン(13mg、0.099mmol、0.9当量)、Cs2CO3(72mg、0.22mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(4.5mg、0.006mmol、0.05当量)を添加する。混合物を、90℃に3時間撹拌する。ジオキサンをエバポレートし、残りの水層を、SPEセパレーターを通してDCMで抽出する。合わせた有機層を真空下濃縮し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
フラスコに、ハロゲノアリール誘導体(1当量)、前もってN2で脱気したジオキサン、B2pin2(1.5~2当量)、酢酸カリウム(3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1~0.2当量)を入れる。前もって脱気していない場合には、混合物をN2で脱気する。混合物を、100~110℃に1晩撹拌し、室温まで冷却し、直接真空下濃縮するか、又はClarcel(登録商標)で濾過し、EtOAc/MeOHですすぎ、濾液を真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、EtOAc及び飽和NaHCO3溶液又はDCM及び水中のいずれかに入れる。混合物をEtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し;真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、又は鈴木カップリング(1~1.1当量のボロン酸エステル及びボロン酸混合物並びに1当量の臭化アリール又は塩化アリールを用いるE1.3を参照のこと)でそのまま使用するかのいずれかを行う。
フラスコに、中間体39(458mg、1mmol、1当量)、B2pin2(381mg、1.5mmol、1.5当量)、前もってN2で脱気したジオキサン(5ml)、酢酸カリウム(295mg、3mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(82mg、0.10mmol、0.1当量)を入れる。混合物を、100℃に1晩撹拌し、真空下濃縮する。残渣を、DCM及び水中に希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0~95/5で溶出)によって精製すると、期待されるボロン酸エステル及びボロン酸混合物が得られる。
LCMS: MW (calcd): 505.3; m/z MW (obsd): 506.3 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 423.1; m/z MW (obsd): 424.1 (M+H).
(1.2.3.7.1 E5.1: エステルのけん化)
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.1を参照。
方法E1 セクションE1.1+E1.2+E1.3のE1.2を参照。
脱気したN,N-ジメチルアセトアミド中の臭化アリール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ZnCN2(2当量)、Pd2(dba)3(0.03当量)、DPPF(0.07当量)、及び亜鉛末(0.04当量)を添加する。混合物を、アルゴンで5分間脱気し、125℃で3時間撹拌する。反応混合物を濾過する。DCM及び水を添加する。有機層を分離し真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、期待されるニトリル中間体が得られる。
LCMS: MW (calcd): 404.3; m/z MW (obsd): 405.3 (M+H).
(1.2.3.7.4.1. E5.4i: 1,2,4-オキサジアゾール環形成)
EtOH中のニトリル誘導体(1.0当量)の撹拌溶液に、Et3N(3.0当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1当量)を添加する。反応混合物を、80℃で(4~5時間)撹拌し、真空下濃縮する。残渣を、さらに精製することなく次の工程で使用するか、又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジで精製するかのいずれかによって、N-ヒドロキシカルボキシイミドアミド中間体を得る。
DMSO中のニトリル誘導体(1.0当量)の撹拌溶液に、臭化銅(I)(0.05当量)、Cs2CO3(3.0当量)、及びアセトアミジン塩酸塩(CAS#124-42-5;1.5当量)を添加する。反応混合物を、125℃で1晩撹拌し、その後、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
N2雰囲気下のACN中の6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(CAS#1264193-11-4;1当量)の溶液に、N-ヨードコハク酸イミド(1.05当量)を導入する。得られた溶液を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を、数ミリリットルのACNで洗浄すると、期待されるブロモヨードヘテロアリール化合物が得られる。
窒素複素環(1当量)を、前もってN2で脱気したDMACに溶解させる。臭化アリール(1.0~1.6当量)及び酢酸カリウム(2~3当量)を添加する。混合物をN2で脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.005~0.05当量)を添加する。この混合物を、105~130℃に2.5時間~1晩加熱する。
混合物を、室温まで冷却し、その後、DCM/MeOH混合物中に希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を真空下濃縮するか、又は反応混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、その後、合わせた有機層を乾燥させる(無水Na2SO4)か、もしくは水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4)、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。どちらかの方法で得られる残渣を、シリカゲル又はBiotage(登録商標)SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
混合物を、室温まで冷却し、その後、セライト(登録商標)で濾過する。固体を、EtOAc及びn-BuOH中でトリチュレートして、第1のバッチの粗化合物を得る。濾液に水を添加し、混合物をDCMで抽出する。合わせた有機層に水を添加し、生じた固体を濾過し、第2のバッチの粗化合物を得る。これら2バッチを合わせ、ACNでトリチュレートして、期待される化合物を得る。
混合物を、室温まで冷却し、その後、ろ過する。濾液に水を添加し、懸濁液を濾過する。固体を、水で洗浄し、濾過し、その後、MTBEでトリチュレートする。固体を、水及びDCMに入れ、混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、水で洗浄し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
ACN/THFの1/1混合物中のフェノール誘導体(1当量)の撹拌混合物に、ハロゲン化アルキル(1.3当量)を滴加する。混合物を、80℃で50時間撹拌する。混合物を、DCMに入れ、有機層を、水で洗浄し、疎水性のカラムで乾燥し、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
ACN/水の1/1混合物(2mL)中のフェノール誘導体(1当量)の撹拌混合物に、KOHペレット(10当量)を添加する。混合物を-40℃に15分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS#65094-22-6;3当量)を添加する。反応混合物を、-40℃に1時間撹拌し、その後、室温まで温め、室温で1晩撹拌する。さらに、KOH(過剰量)及びジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(3当量)を添加し、混合物を、室温で4時間、次いで、90℃で2時間、次いで、室温で48時間撹拌する。混合物を、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、疎水性カラムを通す濾過によって乾燥させ、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
1.2.9.1. 方法L1: 還元的アミノ化)
ACN又はDCM中のアミン又はアミンTFA塩誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%)(3当量)及びAcOH(0.1~1当量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、NaBH(OAc)3(3当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。これを、真空下濃縮し、DCM及び飽和NaHCO3溶液で希釈し、その後、有機層を分離し、真空下濃縮し、残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は反応混合物を、飽和Na2CO3溶液の添加によってクエンチし、DCM及び数mlのMeOHで抽出し、その後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、残渣をBiotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るかのいずれかを行う。
0℃、N2雰囲気下のMeOH中のアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中37%)(11当量)を添加し、その後、NaBH4(20当量)を添加する。反応混合物を、室温まで温め、1時間撹拌する。NaOH(2N)の溶液を添加し、生じた固体を濾過し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.9.2.1 方法L2i:2-ブロモアセトニトリルを用いるアルキル化)
ACN中のアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2当量)及び2-ブロモアセトニトリル(1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩~72時間撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈し、有機層を分離し、真空下濃縮するか、又は飽和NaHCO3溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。どちらかの方法で得られた残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
MeOH中のアミン誘導体(1当量)の撹拌混合物に、DIPEA(5当量)及びプロパ-2-エンニトリル(1.1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、その後、ACNを添加し、混合物を、室温で1晩撹拌する。飽和NaHCO3の溶液を添加し、混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
密閉したバイアル中で、THF中のフッ化アリール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(3当量)及びアミン誘導体(20~50当量)を添加する。混合物を、90℃で48時間撹拌する。この段階で完結に至らない場合は、炭酸カリウム(3当量)及びアミン誘導体(50当量)を添加し、混合物を、90℃で撹拌し、その後、混合物を真空下濃縮し、アミン誘導体を添加し(過剰量)、混合物を、90℃で18時間撹拌し、アミン誘導体(過剰量)を再び3回で添加し、混合物を、65℃で32時間及び75℃で3日間撹拌する。混合物を真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる又は分取LCMSによる精製によって、所望の化合物を得る。
室温で5分間撹拌したt-BuOK(3当量)及びアルコール(過剰量)の混合物に、フッ化アリール誘導体(1当量)を添加する。反応混合物を、80℃に(2時間~26時間)及び室温に48時間撹拌する。この段階で完結に至らない場合は、t-BuOK(3当量)及びアルコール(過剰量)を添加し、混合物を、80℃に18時間、次いで、110℃に3時間撹拌する。混合物を、DCMで抽出し、分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.11.1. 方法N1:ハロゲン化アルキルを用いるアルキル化)
密閉したバイアル中で、ACN(2mL)中のピラゾール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(2当量)及びハロゲン化アルキル(1.3当量)を添加する。反応混合物を、60℃で2時間かつ90℃で1晩、又は90℃に1晩撹拌する。さらに、ハロゲン化アルキル(3.0当量)を添加し、反応混合物を、100℃で(3時間~1晩)撹拌する。反応混合物を真空下濃縮し、DCM及び水で希釈する。有機層を分離し、真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
DMF中のピラゾール誘導体(1当量)の撹拌溶液に、K2CO3(1.5当量)及びハロゲノアセテート誘導体(1.05当量)を添加する。反応混合物を、50℃で3時間及び60℃で2時間撹拌する。反応物を、室温まで冷却し、水を添加する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、シリカのケーキを通す濾過によって精製し、その後、分取LCMSによって精製し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
DMF中のカルボン酸又はカルボン酸ナトリウム誘導体(1当量)の撹拌溶液に、HATU(1.1当量)及びアルコール誘導体(2.4当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩、次いで、50℃に1.5時間撹拌する。HATU(1.1当量)及びDIPEA(2当量)を添加し、反応混合物を、50℃に4時間撹拌する。反応混合物を分取LCMSによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.14.2.1 方法Q2i: SOCl2/室温)
アルコール誘導体(1mL)中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌溶液に、SOCl2(1.5~6当量、1回又は2回で、18時間かけて)添加し、反応混合物を室温で撹拌する(18時間~70時間)。混合物を、真空下濃縮し、DCM/MeOH混合物に溶解させ、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は水及びNaHCO3を添加し、揮発性物質を真空下濃縮し、混合物を疎水性カラムを通す濾過によってDCMで抽出し、真空下濃縮するかのいずれかを行う。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得るか、又は完全に蒸発する前にACNを添加して、少量の溶媒が残るまでエバポレーションを続け、固体を濾過して、期待される化合物を得るかのいずれかを行う。
スクリューキャップバイアル内で、DCM中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌混合物に、SOCl2(3当量)及びアルコール誘導体(2当量)を添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。さらに、アルコール誘導体(過剰量)を添加し、反応混合物を40℃に1時間撹拌する。DCMをエバポレートし、SOCl2(6当量)を、60℃に撹拌環しながら5.5日にわたって4回で添加する。反応混合物を真空下濃縮し、NaHCO3で中和し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、任意に、DCM/Et2Oの混合物中で結晶化させて、期待される化合物を得る。
DMF中のカルボン酸誘導体(1当量)の撹拌混合物に、Cs2CO3(2当量)及び臭化アルキル誘導体(1.2当量)を添加する。反応混合物を、60℃に2時間撹拌する。臭化アルキル誘導体(1.8当量)及びCs2CO3(1当量)を添加し、反応混合物を、60℃に20時間撹拌する。反応混合物を、分取LCMSによって及びシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物を得る。
(2.1. 中間体1)
LCMS: MW (calcd): 256.1; m/z MW (obsd): 256.1-258.1.
LCMS: MW (calcd): 197.1; m/z MW (obsd): 198.2 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 275.3; m/z MW (obsd): 276.3 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 261.2; m/z MW (obsd): 262.2 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 300.3; m/z MW (obsd): 301.3 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 350.3; m/z MW (obsd): 351.5 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 272.2; m/z MW (obsd): 273.2 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 316.4; m/z MW (obsd): 317.7 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 366.4; m/z MW (obsd): 367.8 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 288.3; m/z MW (obsd): 289.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 338.3; m/z MW (obsd): 339.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 209.2; m/z MW (obsd): 210.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 195.2; m/z MW (obsd): 196.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 245.2; m/z MW (obsd): 246.3 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 207.2; m/z MW (obsd): 208.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 257.2; m/z MW (obsd): 258.4 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 258.1; m/z MW (obsd): 258.1-260.1
LCMS: MW (calcd): 270.1; m/z MW (obsd): 270.1-272.1
LCMS: MW (calcd): 299.2; m/z MW (obsd): 299.3-301.2.
LCMS: MW (calcd): 330.1; m/z MW (obsd): 330.1 - 332.1 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 296.2; m/z MW (obsd): 296.1-298.1.
LCMS: MW (calcd): 242.1; m/z MW (obsd): 242.1-244.1
中間体64
LCMS: MW (calcd): 284.3; m/z MW (obsd): 285.6
LCMS: MW (calcd): 182.6; m/z MW (obsd): 183.0 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 431.4; m/z MW (obsd): 432.3 (M+H).
(中間体56)
(中間体55)
LCMS: Rt= 0.64分, MW (calcd): 509.5; m/z MW (obsd): 510.3 (M+H).
LCMS: Rt= 0.58分, MW (calcd): 509.5; m/z MW (obsd): 510.3 (M+H).
LCMS: MW (calcd): 409.4; m/z MW (obsd): 410.3 (M+H).
(2.40.1. エタンイミドチオ酸、メチルエステルの調製:)
LCMS: MW (calcd): 437.4; m/z MW (obsd): 438.5 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 437.4; m/z MW (obsd): 438.2 (M+H)
空気冷却器を取り付けたフラスコに、5-ブロモ-1H-ベンゾイミダゾール(CAS#4887-88-1;1.052g、5.34mmol、0.95当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS#761446-44-0;1.17g、5.62mmol、1当量)、Cs2CO3(3.67g、11.26mmol、2当量)、及びN2で脱気したジオキサン/水の溶媒混合物4/1(50mL)を入れる。Pd(dppf)Cl2・DCM(344mg、0.42mmol、0.075当量)を添加し、この系をN2雰囲気下に置く。反応混合物を、115℃で2時間、次いで、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、N2で脱気し、その後、ジオキサン/水脱気溶媒混合物4/1(10mL)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS#761446-44-0;117mg、0.562mmol、0.1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(162mg、0.198mmol、0.035当量)を添加し、混合物を、115℃で3.5時間撹拌する。最後に、同じプロトコールを用いて、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(CAS#761446-44-0;117mg、0.562mmol、0.1当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(162mg、0.198mmol、0.035当量)を添加し、混合物を115℃に3時間撹拌する。混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過する。濾液を真空下濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0~90/10で溶出)によって精製して、期待される5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾールを得る。
LCMS: MW (calcd): 198.2; m/z MW (obsd): 199.2 (M+H)
マイクロ波バイアルに、5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(80mg、0.40mmol、1当量)及びK3PO4(171mg、0.81mmol、2当量)を入れる。バイアルを密閉し、その後、排気し、アルゴンで満たす(このプロセスを、3回繰り返す)。無水トルエン及び無水ジオキサンの脱気溶液(5/1、0.4mL)を、シリンジで添加する。
本実験は、酸素及び水を含まない雰囲気下(グローブボックス)で行われる。中間体70(1.4g、4.13mmol、1当量)、中間体56(0.99g、4.54mmol、1.1当量)、K3PO4(1.75g、8.26mmol、2当量)、XantPhos(48mg、0.083mmol、0.02当量)、及びPd(OAc)2(9mg,0.041mmol、0.01当量)を、ジオキサン(5V)中に懸濁させる。この混合物を、100℃に90分加熱する。この混合物を、室温まで冷却する。冷却の間、水を、混合物に添加する。混合物を、1時間撹拌する。混合物を濾別し、濾過ケーキを、水で洗浄し、それに続き、MTBEで洗浄する。得られた濾過ケーキを、真空下乾燥し、その後、MTBE(10mL)中に懸濁させ、1晩トリチュレートする。混合物を濾別し、濾過ケーキを、MTBE(2×5mL)で洗浄する。得られた固体を、真空下50℃で3時間乾燥して、所望のニトロアニリノ化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 476.5; m/z MW (obsd): 477.2
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[4-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-アニリノ]-6-(トリジュウテリオメトキシ)ベンズアミド(1.68g、1当量.)を、THF(9mL)及びMeOH(9mL)に溶解させる。NH4Cl(2.075g、11当量)を添加し、それに続き、亜鉛(2.075g、9当量)を添加する。この混合物を、30℃に加熱し、温度を30~40℃に維持しながら、亜鉛を、~0.1gに分割して15分間かけて添加する。追加のZn(0.231g、1当量)及びNH4Cl(0.207g、1.1当量)を添加する。混合物を、オレンジ懸濁液から淡褐色の懸濁液へと変化するまで50℃で撹拌する。混合物を、セライト(登録商標)で濾過し、濾過ケーキを、THF(3×5mL)ですすぎ、濾液を真空下濃縮する。得られた固体を、オルトギ酸トリメチル(7.72mL、20当量)中に懸濁させ、加熱して40分間リフラックスさせる。混合物を、50℃に冷却し、その後、MTBE(15mL)を添加し、混合物を、撹拌下さらに室温まで冷却する。EtOAcを添加し、撹拌を継続する。混合物を、真空下濃縮し、粗体を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をエバポレートし、得られた固体を、MTBE中で30分トリチュレートする。混合物を濾別し、固体を、真空下乾燥する。さらに、i-PrOH及びシクロヘキサンの混合物中1:1(40mL)に、リフラックスさせながら、固体を溶解させる。冷却後、混合物を、1時間静置し、濾別する。濾液を集め、72時間静置する。混合物を濾過して除去し、固体を真空下40℃で乾燥して、化合物292を得る。
LCMS: MW (calcd): 298.3; m/z MW (obsd): 299.6 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 326.4; m/z MW (obsd): 327.2 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 298.3; m/z MW (obsd): 299.1 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 312.4; m/z MW (obsd): 313.2 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 254.7; m/z MW (obsd): 255.3 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 300.3; m/z MW (obsd): 301.1 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 258.7; m/z MW (obsd): 259.1 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 304.4; m/z MW (obsd): 305.2 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 447.8; m/z MW (obsd): 447.1/449.1 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 384.9; m/z MW (obsd): 385.2 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 437.9; m/z MW (obsd): 438.2 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 483.6; m/z MW (obsd): 484.3 (M+H)
LCMS: MW (calcd): 267.3; m/z MW (obsd): 268.1 (M+H)
(表II. 本発明の化合物に対して用いられる中間体)
SM=出発物質、Mtd=方法、MS Mes’d=測定された質量
SM=出発物質、Mtd=方法、MS Mes’d=測定された質量
(実施例3. インビトロアッセイ)
(3.1. 生化学アッセイ)
(3.1.1. 33P放射活性キナーゼアッセイ)
(3.1.1.1. 概要)
33P放射活性キナーゼアッセイの原理は、[33P]-g-ATPを用いてSIK1、SIK2、又はSIK3によってリン酸化されるときに基質AMARAペプチドに組み込まれる33Pを測定することにあり、これは、キナーゼ活性と相関がある。
試験化合物を、2mMの最高濃度から開始される100% DMSO中への1/5希釈段階で10点の用量反応の段階希釈物として調製し、水に1/20希釈し、5μLを、アッセイプレート(Greiner、カタログ番号651201)に移す。
(表V. ヒトSIKキナーゼ33P放射活性アッセイの条件)
TopCountで行われた読み出しの後に生データを生成させ、プロットして、用量反応曲線を作成し、各SIKホモログについての阻害百分率(PIN)及び平均IC50を算出する。これを、以下の表で報告する。
(表VI. 本発明の例示的な化合物の33P放射活性SIKキナーゼアッセイIC50)
* >500nM
** >100~500nM
*** >10~100nM
**** 0.01~10nM
NA 測定されず
(3.1.2.1. 概要)
ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイは、キナーゼ反応から形成されるADPを測定する発光技術アッセイである。この特定の試験において、キナーゼ反応は、SIK1(Carna Biosciences、カタログ番号02-131)、SIK2(ThermoFisher Scientific、カタログ番号PV4792)、又はSIK3(SignalChem、カタログ番号S12-11G-100)によるAMARAペプチド基質(SignalChem、カタログ番号A11-58)のリン酸化からなっていた。第2工程において、キナーゼ反応を終結させ、全ての残存ATPを枯渇させる。最終工程において、ADPが、ATPに変換され、この新たに合成されたATPが、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いることによって測定される。発生した光が、Envisionプレートリーダーを用いて測定され、ここで、得られた発光信号は、キナーゼ活性との正の相関を示す。
試験化合物を、2mMの最高濃度から開始される100% DMSO中への1/5希釈段階で10点の用量反応の段階希釈物として調製し、水に1/20希釈し、1μLを、アッセイプレート(PerkinElmer社、カタログ番号6007290)に移す。
TopCountで行われた読み出しの後に生データを生成させ、プロットして、用量反応曲線を作成し、各SIKホモログについての阻害百分率(PIN)及び平均IC50を算出する。これを、以下の表で報告する。
(表VIII. 本発明の例示的な化合物のADP-Glo(商標)SIKキナーゼアッセイIC50)
* >500nM
** >100~500nM
*** >10~100nM
**** 0.01~10nM
NA 測定されず
(3.2.1. PBMCアッセイ: LPSでトリガーされるTNFα(ELISA))
(3.2.1.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)において、TNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalcon(商標)チューブ内に無菌的に移送し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(Axis-Shield、カタログ番号1001967)及び25mLのバフィーコートで満たす。チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で、400×gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprepとの間の白色界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10% FBS、1% P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。最後に、PBMCを、400,000個のPBMC/160μL/96ウェルで播種する。
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
(3.2.1.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2% DMSO))を、陰性対照(100%阻害)として使用する。陽性対照(0%阻害)としては、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表IX. 本発明の例示的な化合物のPBMC TNFα阻害)
* >5000nM
** >1000~5000nM
*** >100~1000nM
**** 0.1~100nM
NA 測定されず
(3.2.2.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)においてTNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。本アッセイでは、本発明の例示的な化合物が、単球由来マクロファージにおけるLPS誘発性TNFα分泌及びLPSでトリガーされるIL-10分泌の阻害に関して評価される。
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalconチューブ内に無菌的に移送し、PBS中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(商標)で満たし、その上に25mLのバフィーコートを、慎重に添加し、チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で、400gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprep(商標)との間の白色界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10% FBS、1% P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。
本プロトコールのこの時点以降、全ての工程は氷上で行われる。1.0E07個の細胞あたり、20μLのCD14+マイクロビーズを添加し、チューブを混合し、4℃の冷蔵庫内で15分間インキュベートする。細胞懸濁液の体積を、Miltenyiバッファーを用いて100mLの総体積に調整し、穏やかに混合し、それに続き、300×gで10分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、12mlのMiltenyiバッファー中に再懸濁させる。
4本のLSカラムを、Miltenyi BiotecのMACSセパレーター(マグネット)内に配置し、カラム1本あたり3mLのMACSバッファーですすぐことによってあらかじめ湿らせる。3mlの細胞懸濁液を、カラムの上に添加し(カラム1本あたり最大1×108個の標識細胞)、それに続き、カラムを、3mLのMiltenyiバッファーで3回洗浄する。
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
Immulon 2HB 96ウェルプレート(Thermo Electron社、カタログ番号3455)を、40μLの捕捉用抗体(2μg/mLの終濃度、トリスバッファー(50mMトリス;150mM NaCl;pH9(HClで調整)中に希釈)でコーティングし、4℃で1晩保管する。翌日、プレートをPBSTで3回洗浄し、それに続き、200μLのブロッキングバッファー(PBS-T中1%のBSA+5%のショ糖)を添加する。37℃で30分間のインキュベーション後、プレートを、PBSTで3回洗浄し、100μLの標準物質又は試料を添加する(IL-10標準曲線試料は、1000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて調製される;希釈物は、希釈バッファー:PBS+1% BSA中に調製される)。37℃で1時間のインキュベーション後、プレートをPBSTで3回洗浄し、その後、100μLの検出用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号554499)を添加し(終濃度0.25μg/mL、トリスバッファー中に希釈)、プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄し、その後、100μLのStrep-HRPコンジュゲート(0,5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、37℃で30分間暗所でインキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄する。基質溶液を調製する、20mlの総体積について、18mLのH2O;2mLのクエン酸酢酸バッファー;200μLのTMBミックス(テトラメチルベンジジン(TMB) 101mg、DMSO 10ml、4℃で保管);2.5μLの30% H2O2を混合する。100μLの基質溶液を、各ウェルに添加し、鮮やかな青色が生じるまでインキュベーションする。50μLの1M H2SO4を加えることによって反応を停止し、その後、吸光度をSpectraMax i3、Molecular Devicesで、450nmで測定する。
(3.2.2.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2% DMSO))を、陰性対照(100%阻害)として使用する。陽性対照(0%阻害)としては、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
SIK阻害のすぐ後にIL-10を誘導する。この誘導を定量化するために、「LPSのみ」と比較した倍数変化(FC)を、試験された各濃度に対して計算し、最大のFCを計算する(IL-10 FCmax):
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表X. 本発明の例示的な化合物のMdM TNFα阻害及びIL-10誘導)
(4.1. 炎症性腸疾患)
(4.1.1. DSSモデル(マウス))
マウス慢性DSS誘発性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、よく検証された炎症性腸疾患の疾患モデルである(Wirtzらの文献、2007;Sinaらの文献、2009)。
a. インタクト水;ビヒクル単独、n=10)、
b. 疾患(DSS;ビヒクル単独、n=10)、
c. 参照として使用されるスルファサラジン(DSS;20mg/kg/日、経口、n=10)、及び
d. 試験化合物(DSS;1、3、10、30mg/kg/日、経口、n=10)。
(4.2.1. 材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Difcoから購入した。ウシのII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)、及びエンブレルは、それぞれ、Chondrex(Isle d’Abeau、フランス);Sigma(P4252、L’Isle d’Abeau、フランス)、Whyett (25mg注射用シリンジ、フランス)から入手した。使用した他の試薬は全て、試薬グレードのものであり、全ての溶媒は、分析用グレードのものであった。
DBA1/Jマウス(雄、7~8週齢)を、Charles River Laboratories(フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗サイクル(07時00分~19時00分)で飼育した。温度は、22℃に維持され、食品及び水は、自由に与えられた。
実験の1日前に、0.05M酢酸を用いてCII溶液(2mg/mL)を調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等体積のアジュバント(IFA)及びCIIを、氷水浴中で予め冷却したガラス瓶中でホモジナイザーによって混合した。乳濁液が形成されない場合には、余分のアジュバント及びより長い均質化が必要とされることもある。0.2mLの乳濁液を、第1日に各マウスの尾の基部に皮内注射し、2回目のブースター皮内注射(CFA中2mg/mLのCII溶液、0.1mLの生理食塩水)を、第22日に行う。この免疫化法は、公表された方法(Jouらの文献、2005;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
化合物の治療効果を、マウスCIAモデルにおいて試験した。マウスを、等しい群に無作為に分け、各群に、10頭のマウスを含めた。全てのマウスを、第1日に免疫化し、第22日にブーストした。陰性対照群は、ビヒクル(MC 0.5%)で処理し、陽性対照群は、エンブレル(10mg/kg、3×週、皮下)で処理した。対象となる化合物は、通常、3種の用量で、経口で(p.o.)試験された。第32日に、群間の無作為化を、臨床スコアに関して行い、動物を、第47日まで、それらの群に応じて治療処置した。体重及び臨床スコアを、週2回記録した。
関節炎を、Khachigian、2006、Linら、2007、及びNishidaら、2004(Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004)の方法に従いスコア付けする。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコア:0-無症状;1-軽度であるが、足首又は手首などの1種類の関節の限局的な発赤及び腫脹、又は影響受けた指の数を問わず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹;2-2種以上の関節の中程度の発赤及び腫脹;3-指を含む足全体の重篤な発赤及び腫脹;4-複数の関節の病変を伴う最大に炎症を起こした手足(動物1頭あたり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)を用いてランク付けした。
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連する(Argiles及びLopez-Sorianoの文献、1998;Rall及びRoubenoffの文献、2004;Sheltonらの文献、2005;Walsmithらの文献、2004)。従って、関節炎の発症後の体重の変化を、非特異的エンドポイントとして用いて、マウスモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎の発症後の体重の変化(%)を、以下のように計算した:
各個の動物の後足のX線写真を撮影する。無作為盲検識別番号を、写真のそれぞれに割り当て、骨びらんの重症度を、2名の独立に採点者によって、以下の放射線学的なLarsenのスコア系:0-インタクトな骨の輪郭及び正常な関節腔を有し正常;1-外側中足骨のうちの任意の1つ又は2つがわずかな骨びらんを示すわずかな異常;2-外側中足骨のうちの任意の3~5つが骨びらんを示す限局的な初期の異常;3-外側中足骨の全て及び内側中足骨のうちの任意の1つ又は2つが限局的な骨びらんを示す中等度の破壊性異常;4-中足骨の全てが限局的な骨びらんを示し、かつ内側中足骨関節のうちの少なくとも1つが、完全に浸食されて、一部の骨関節の輪郭が部分的に保存されて残されている重度の破壊性の異常;5-骨の輪郭を失うムチランス型異常を用いてランク付けする。本スコアリング系は、Salveminiら、2001;Bushら、2002;Simsら、2004;Jouら、2005(Bushらの文献、2002;Jouらの文献、2005; Salveminiらの文献、2001;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
第42日に、以下の時点:投与前、1、3、及び6時間で、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて、血液試料を後眼窩洞において採取した。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管した。各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法で決定した。
本プロトコールで試験した場合、以下のデータが得られた:
(表XI. CIA臨床スコア)
(4.3.1. 物質)
Aldara(登録商標) 5%イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
Balb/cJマウス(雌、体重18~20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗サイクル(07時00分~19時00分)で飼育する。温度は22±2℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
本試験の設計は、Van der Fits L.ら(van der Fitsらの文献、2009)を出典とする。
両耳の厚さを、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547 321)で毎日測定する。体重を、実験の開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最後の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに浸し、遺伝子発現を評価する。
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す。用いられる統計学的検定は、対イミキモドビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(4.4.1. 物質)
マウス組換えIL-23、キャリア不含(14-8231)は、e-Bioscienceによって提供される。
Balb/cマウス(雌性、体重18~20g)を、CERJ(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗サイクル(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Rizzo HLら(Rizzoらの文献、2011)を出典とする。
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定する。体重を、開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最終投薬2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を、1mlのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに入れる。
半分の耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellysデバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す。用いられる統計学的検定は、対IL-23ビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(4.5.1. 物質)
Aldara(登録商標) 5%イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
BALB/cJマウス(雌、体重18~20g)を、Janvier Labs(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗サイクル(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Yokogawa Mら(Yokogawaらの文献、2014)を出典とする。
耳の厚さを、自動測定器(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で週1回測定する。
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
各糸球体において、メサンギウム増殖、管内増殖、メサンギウム基質拡大、及び分節性硬化を含む4つの異なる読み取り情報を、0~2のスケールで採点し、その後、合計する。各腎臓について、約50個の糸球体をスコア付けし、その後、平均して、単一の糸球体病変スコアを得る(Yokogawaらの文献、2014)。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、Kruskal-Wallis検定及びそれに続くDunnの事後検定を用いて行う。
各細胞型について、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)を用いて、全割組織切片(whole tissue section)に対して、20倍の倍率で、免疫組織化学的分析を行う。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析、及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
屠殺時に、左の腎臓の第2の部分を、1.4mmのセラミックビーズが入ったチューブに入れ、1% DTT RLT溶解バッファー(Qiagen、カタログ番号79216)中で、Bertin InstrumentsのPrecellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。その後、全RNAを、RNeasy(登録商標) 96 QIAcube(登録商標) HT Kit(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI=CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、及びUsp18)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子発現レベルと比較して計算する。
(4.6.1. 物質)
マウスIL-23増強エピソーマル発現ベクター(EEV)は、System Biosciences(カタログ番号EEV651A-1)から入手する。マウスIL-23 Quantikine ELISA Kitは、R&D Systems(カタログ番号M2300)から入手する。ProSense(登録商標) 680及びOsteoSense(登録商標) 750EXは、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003及びNEV10053EX)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標) 1000 (Merial)及びRompun(登録商標) 2% (Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
B10.RIIIマウス(雄、8週齢)を、Charles River(フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗サイクル(07:00~19:00)で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
本試験の設計は、Sherlock JPら(Sherlockらの文献、2012)を出典とする。
体重を、試験の開始時、次いで、週2回、及び屠殺時に評価する。
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
(参考文献)
(態様1)
式Iによる化合物:
(化1)
(式中、
Xは、N又はCR 4 であり;
Y 1 、Y 2 、及びY 3 のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
- -NR 5a R 5b 、
- -NR 5c -(ここで、該N原子及びR 3b は、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5~6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR 6 基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R 1 は、H、ハロ、C 1-4 アルキル、又はC 1-4 アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルコキシであり;
R 2 は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR 7 基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R 3a 及びR 3b は、独立に
- ハロ、
- C 1-4 アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
- -NR 8a R 8b 、及び
- -OH
から選択され;
R 4 は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5a は、H又はC 1-4 アルキルであり;
R 5b は、
- 1個以上の独立に選択されるR 9 で任意に置換されたC 1-6 アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR 10 で任意に置換されたC 3-7 シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R 5c は、C 3-7 シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC 1-6 アルキルから選択され;
各R 6 は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR 11a R 11b 、
- フェニル、
- C 3-7 シクロアルキル、
- C 2-4 アルキニル、
- -C(=O)-C 1-4 アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R 7 は、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
o -NR 11c R 11d 、
o -C(=O)R 12 、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC 1-6 アルキル、
- C 1-4 アルコキシ、
- C 3-7 シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C 1-4 アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC 1-4 アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR 13a R 13b 、及び
- -C(=O)NR 13c R 13d
から選択され;
各R 8a 及びR 8b は、H及び1個の-OH又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキルから独立に選択され;
各R 9 は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR 11e R 11f 、
- -OH、
- C 1-4 アルコキシ、
- -S(=O) 2 -C 1-4 アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R 10 は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、
- -OH、
- C 1-4 アルコキシ、及び
- -NR 11g R 11h
から独立に選択され;
各R 11a 、R 11b 、R 11c 、R 11d 、R 11e 、R 11f 、R 11g 、及びR 11h は、H及びC 1-4 アルキルから独立に選択され;
各R 12 は、
- -NR 14a R 14b (ここで、各R 14a 及びR 14b は、H及びC 1-4 アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC 3-7 シクロアルキル、ハロ、-NR 15a R 15b 、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C 3-7 単環式シクロアルキル)
であり;
各R 13a 、R 13b 、R 13c 、及びR 13d は、H及びC 1-4 アルキルから独立に選択され;
各R 15a 及びR 15b は、H及びC 1-4 アルキルから独立に選択される;)
、又はその医薬として許容し得る塩。
(態様2)
R 1 が、H、ハロ、C 1-4 アルキル、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルコキシであり;
各R 7 が、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
o -NR 11c R 11d 、
o -C(=O)R 12 、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC 1-4 アルキル、
- C 1-4 アルコキシ、
- C 3-7 シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C 1-4 アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR 13a R 13b 、及び
- -C(=O)NR 13c R 13d
から選択され;
各R 12 が、
- -NR 14a R 14b (ここで、各R 14a 及びR 14b は、H及びC 1-4 アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC 3-7 シクロアルキル、又はハロで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C 3-7 単環式シクロアルキル)
である、態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様3)
R 2 が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR 7 基で任意に置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様4)
前記化合物が、式Va~式Vf:
(化2)
のいずれか1つによるものである、態様1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様5)
R 7 が、C 1-4 アルキルである、態様1、2、3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様6)
R 3b が、R 3b が、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換された、-O-CH 3 、-O-CH 2 CH 3 、又は-O-CH(CH 3 ) 2 である、態様1~5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様7)
R 3a が、ハロ、-OH、C 1-4 アルコキシ、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC 1-4 アルコキシで置換されたC 1-4 アルコキシである、態様1~6のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様8)
前記化合物が、式VIIIa~式VIIId:
(化3)
のいずれか1つによるものである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様9)
Zが、-NR 5a R 5b である、態様1~8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様10)
R 5a が、H、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、又は-CH(CH 3 ) 2 である、態様1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様11)
R 5b が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、態様1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様12)
R 5b が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR 9 で置換された-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-C(CH 3 ) 3 、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、又は-CH(CH 3 )CH(CH 3 ) 2 である、態様1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様13)
R 9 が、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH 3 、-O-CH 2 CH 3 、-O-CH(CH 3 ) 2 、-S(=O) 2 -CH 3 、-S(=O) 2 -CH 2 CH 3 、又は-S(=O) 2 -CH(CH 3 ) 2 である、態様12記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
(態様14)
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の態様1~13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
(態様15)
医薬における使用のための、態様1~13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。
(態様16)
炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、態様1~12のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。
Claims (17)
- 式Iによる化合物:
Xは、N又はCR4であり;
Y1、Y2、及びY3のうちの1つは、Nであり、かつその他の2つは、Cであり;
Zは、
- -NR5aR5b、
- -NR5c-(ここで、該N原子及びR3bは、それらが結合している原子と一緒に、1個の二重結合を含み、かつN、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含む縮合5~6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)、又は
- N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N結合型4~7員ヘテロシクロアルキル
であり;
R1は、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシ、フェニル、-CN、-C(=O)OH、もしくは-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
R2は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、前記ヘテロアリールであり;
R3a及びR3bは、独立に
- ハロ、
- C1-4アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -NR8aR8b、及び
- -OH
から選択され;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
R5aは、H又はC1-4アルキルであり;
R5bは、
- 1個以上の独立に選択されるR9で任意に置換されたC1-6アルキル、
- 1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上のオキソで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から選択され;
R5cは、C3-7シクロアルキル、及び1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-6アルキルから選択され;
各R6は、
- オキソ、
- ハロ、
- -CN、
- -OH、
- -NR11aR11b、
- フェニル、
- C3-7シクロアルキル、
- C2-4アルキニル、
- -C(=O)-C1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- 1個以上のハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各R7は、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-6アルキル、
- C1-4アルコキシ、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR13aR13b、及び
- -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R8a及びR8bは、H及び1個の-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
各R9は、
- ハロ、
- -CN、
- -NR11eR11f、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、
- -S(=O)2-C1-4アルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~7員の単環式ヘテロシクロアルキル、及び
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5~6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール
から独立に選択され;
各R10は、
- ハロ、
- 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
- -OH、
- C1-4アルコキシ、及び
- -NR11gR11h
から独立に選択され;
各R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、及びR11hは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R12は、
- -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、ハロ、-NR15aR15b、又はN、O、及びSから独立に選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
であり;
各R13a、R13b、R13c、及びR13dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各R15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される;)
、又はその医薬として許容し得る塩。 - R1が、H、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシであり;
各R7が、
- ハロ、
- -CN、
- 1個以上の独立に選択される
o ハロ、
o -CN、
o -OH、
o 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
o -NR11cR11d、
o -C(=O)R12、又は
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル
で任意に置換されたC1-4アルキル、
- C1-4アルコキシ、
- C3-7シクロアルキル、
- N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、-C(=O)C1-4アルコキシで任意に置換されているか又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
- -NR13aR13b、及び
- -C(=O)NR13cR13d
から選択され;
各R12が、
- -NR14aR14b(ここで、各R14a及びR14bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)、
- -OH、
- 1個以上の独立に選択されるC3-7シクロアルキル、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
- -O-(N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4~6員の単環式ヘテロシクロアルキル)、又は
- -O-(C3-7単環式シクロアルキル)
である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。 - R2が、それぞれが1個以上の独立に選択されるR7基で任意に置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R7が、C1-4アルキルである、請求項1、2、3又は4記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R 3bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R3aが、ハロ、-OH、C1-4アルコキシ、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、請求項1~6のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Zが、-NR5aR5bである、請求項1~8のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R5aが、H、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R5bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R5bが、それぞれが1個以上の独立に選択されるR9で置換された-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である、請求項1~9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R9が、F、Cl、-CN、-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、又は-S(=O)2-CH(CH3)2である、請求項12記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1~13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
- 医薬における使用のための、請求項14記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項14記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための医薬品の製造における、請求項1~13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の、使用。
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