JP7399116B2 - 新規化合物及び疾患の治療のためのその医薬組成物 - Google Patents

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Description

(発明の分野)
本発明は、化合物、本発明の化合物の製造のための方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための使用及び方法に関する。特に、本発明の化合物は、塩誘導性キナーゼ(「SIK」キナーゼ)を阻害し得る。
(発明の背景)
プロテインキナーゼは、多様な細胞のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連した酵素の大ファミリーに属する。特に、これらは、例えば、増殖、代謝、及びアポトーシスを含む細胞機能における鍵となるレギュレーターであることが示されている。その結果、制御されないシグナル伝達に繋がるタンパク質リン酸化の制御の欠陥は、例えば、炎症、アレルギー、がん、自己免疫疾患、CNS障害、及び血管新生を含む多くの疾患に関与している。
健康な個体においては、炎症は、自己限定的であり、消散は、負のフィードバックループの一部として産生される「抑制性」又は「調節性」細胞によって産生される抗炎症性メディエーター及びサイトカイン、例えば、インターロイキン-10(IL-10)の放出によって制御される。
実際に、体内での炎症の正常なプロセスにおいては、初めの炎症促進性反応に続いて、損傷が回復した後に炎症を止める消散促進性反応が生じ、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせてTNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少をもたらし、その結果、いわゆる免疫寛容誘発環境が生じる。
アデノシンモノリン酸活性化プロテインキナーゼ(AMPK)は、プロテインキナーゼファミリーに属しており、これは、体内で広く発現されており、特に、細胞のエネルギーホメオスタシスに関与しているセリン/スレオニンキナーゼのファミリーである塩誘導性キナーゼ(SIK)を含む。3種のSIKアイソフォームが確認されており、SIK1(SNFI様キナーゼ(SNF1LK)又は心筋Snfl様キナーゼ(MSK)とも称される)、SIK2(SNF1LK2又はKIAA0781)、及びSIK3(KIAA0999)(Katohらの文献、2004年)と名付けられている。
SIKは、異なる細胞型においていくつかの役割を果たしている。SIKは、CREB反応性転写共活性化因子(CRTC)タンパク質、及びヒストンデアセチラーゼ(HDAC)タンパク質を含むいくつかの基質をリン酸化し、それによって、いくつかの異なる遺伝子の転写を調節することが分かっている。CRTCシグナル伝達の役割の一つは、マクロファージの表現型の制御、特に、炎症促進性サイトカインIL-12分泌の低下及び同時の消散促進性サイトカインIL-10分泌の増加によって測定される、CRTC3のリン酸化によるマクロファージの極性化に関する(Clarkらの文献、2012;Ozanneらの文献、2015)。
近年、肥満マウスにおいて、SIK1が、骨格筋感受性に関与することが示されており、SIK1は、II型糖尿病(Nixonらの文献、2016)、及び糖尿病性腎症(Yuらの文献、2013)を予防するための興味深い標的であり得る。
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
近年、SIK2及びSIK3が、高レベルの抗炎症サイトカイン、特に、インターロイキン-10(IL-10)及び非常に低いレベルの炎症促進性サイトカイン、例えば、TNFαの分泌を通じて炎症において役割を果たすことが確認されている(Darlingの文献、2017)。
近年、Tヘルパー(Th)1細胞分化におけるSIK2の役割が、IFNγ及びIL-12シグナル伝達の調節を通じて説明され、これは、SIK2が、炎症性疾患の興味深い標的となり得ることを示唆している(Yaoらの文献、2013)。
近年、PTHのような小分子SIK阻害剤が、HDAC4/5及びCRTC2の低減したリン酸化及び増加した核移行を引き起こすことも示されている。小分子SIK阻害剤YKL-05-099での処理は、マウスにおいて骨形成及び骨質量を増加させ(Weinらの文献、2016)、骨代謝回転疾患の治療におけるSIK阻害の妥当性が確認された。
さらに、酸素-グルコース遮断後のSIK2の阻害がニューロンの生存を強化し(Sasakiらの文献、2011)又は黒色腫細胞におけるメラニン形成を促進する(Kumagaiらの文献、2011)ことが示された。これに関連して、治療方針は、ストレス細胞応答、例えば、虚血の間及び組織の再灌流後におけるもの、心リモデリングの慢性期におけるもの、糖尿病及び神経変性状態におけるものなどを調節する必要があるために、複数種のストレス後の、SIKタンパク質の迅速な活性化又は分解が、これらを、炎症性疾患、心疾患、又は代謝性疾患、及び神経変性障害における興味深い標的としている。また、SIK阻害は、美容術又はメラニン形成を誘導する色素沈着関連疾患でも応用され得る。
SIK1によるALK5の調節(Yuらの文献、2013)及び原発性硬化性胆管炎のリスク遺伝子座としてのSIK2遺伝子の特定(Liuらの文献、2013)は、線維性疾患におけるSIKタンパク質の役割を示唆する。
細胞エネルギーホメオスタシスにおける重要な機能のほかに、SIKタンパク質は、細胞周期の調節にも関与している。SIK2のより高い発現は、高悪性度漿液性卵巣がんの患者での低い生存率と顕著に相関した(Ashour Ahmedらの文献、2010)。さらに、SIK3の発現は、卵巣がんにおいて、特に、漿液性のサブタイプ及びその後のステージにおいて上昇していた(Charoenfuprasertらの文献、2011)。従って、SIK阻害は、がんの治療において有用であり得る。
この20年間での、抗TNFαのような、炎症促進性サイトカインを標的とする抗体に基づく、自己免疫性障害に罹患している患者の治療の大きな進歩にもかかわらず、かなりの割合の患者が、これらの療法に反応しないか、又は日和見感染症などの重篤な有害事象を経験している。従って、大きな満たされていない医学的必要性が、これらの疾患の治療のために依然として存在しており、上で言及された疾患の予防及び/又は治療のための新たな薬剤が必要とされている。
(図面の簡単な説明)
図1は、実施例4.2に関連し、ビヒクル(塗りつぶされたひし形)、エンブレル(登録商標)(塗りつぶされた正方形)、10mg/kg、1日2回で投与された化合物88(十字形)、30mg/kg、1日2回で投与された化合物88(三角形)、及び60mg/kg、1日2回で投与された化合物88(アステリスク)についての、CIAマウスモデルにおける臨床スコアの推移を示す。
(発明の概要)
本発明は、新規化合物の特定、およびそれらの、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3阻害剤であり得る。本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 0007399116000001
 (式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
－ -NHR3a、
－ N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
－ -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
－ 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは、
－ ハロ、
－ C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
－ -NR6aR6b
から独立に選択され;
R3aは、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ -C(=O)OH、
－ -O-C(=O)-C1-4アルキル、
－ -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
－ -NR11aR11b、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
－ -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
－ ハロ、
－ -CN、及び
－ -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
－ -OH、
－ フェニル、
－ =NH、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -C(=O)NH2、
－ -C(=O)OH、
－ -NR14aR14b、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、
－ -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
－ -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
特定の態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のために提供される。
更に、予想外に、本発明の化合物が、SIK、特に、SIK1、SIK2、及び/又はSIK3、より特定的には、SIK2及び/又はSIK3に対する効力を示すことも示されており、このことは、免疫寛容誘発療法(すなわち、IL-10及びTGF-βなどの抗炎症サイトカインのレベルの増加と合わせた、TNFα及びIL-12などの炎症促進性サイトカインの減少)をもたらし得る。
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせた使用に適したさらなる治療活性成分をさらに含み得る。より特定の態様において、該さらなる治療活性成分は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の治療のための薬剤である。
さらに、本明細書で開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製時及び使用時に医薬として許容し得るものである。
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されるもの、特に、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患から選択される疾病に罹患している哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載されるように有効量の本発明の医薬組成物又は化合物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明はまた、医薬における使用のための、本発明の化合物、及び適当な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のためのものである。
追加の態様において、本発明は、本明細書において以下に開示される代表的な合成プロトコール及び経路を用いて、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を包含し得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、特記されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が、そのような置換部分を以下に示されるようなその範囲内に含むように意図されていることも理解されるべきである。特記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるように定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、当該冠詞の文法上の対象の、1つ又は1つを超える(すなわち、少なくとも1つ)を指すように使用され得る。例として、「類似物(an analogue)」は、1つの類似物又は1つを超える類似物を意味する。
「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1～6個の炭素原子又は1～4個の炭素原子を有する。分岐鎖は、メチル、エチル、又はプロピルのような１個以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合されていることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH(CH3)-CH2CH3)、イソブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、明示された数の炭素原子を有する一価オレフィン系(不飽和)炭化水素基を指す。特定のアルケニルは、2～8個の炭素原子、及びより特定的には2～6個の炭素原子を有し、それは直鎖でも分岐していてもよく、且つ少なくとも1個、特に1～2個のオレフィン系不飽和を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH＝CH2)、n-プロペニル(-CH2CH＝CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)＝CH2)等を包含する。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子を、特定的には1～6個の炭素原子を、より特定的には1～4個の炭素原子を有する、二価アルケンラジカル基を指す。この用語は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又は-CH(CH3)-等のような基によって実例が示される。
「アルキニレン」は、直鎖又は分岐していてもよい、明示された数の炭素原子及び明示された数の三重結合を、特に、2～6個の炭素原子を、より特定的には2～4個の炭素原子を有する、二価アルキンラジカル基を指す。この用語は、-C≡C-、-CH2-C≡C-、及び-C(CH3)H-C≡CH-のような基によって実例が示される。
「アルコキシ」は、アルキル基が明示された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、当該用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1～6個の炭素原子を有するものである。さらに特定的なアルコキシ基は、1～4個の炭素原子を有する。
「アミノ」はラジカル-NH2を指す。
「アリール」は、元の芳香環系の単一の炭素原子からの1個の水素原子の除去により誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。具体的には、アリールは、明示された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。特に、当該用語は、6～10個の環員を含む基を包含する。特定のアリール基としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、明示された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3～12個の炭素原子特に、3～10個、より特定的には3～7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような単環構造が挙げられる。
「シアノ」はラジカル-CNを指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロかクロロのいずれかである。
本明細書で使用される、「多環式」という用語は、いくつかの閉じた原子の環を特徴とする化学基を指す。特に、これは、2個、3個、又は4個の原子の環、より特定的には、2個又は3個の原子の環、最も特定的には、2個の原子の環を特徴とする基を指す。
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、当該化合物又は基中の1個以上の炭素原子が窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1～4個、特に、1～3個のヘテロ原子、より典型的には1又は2個のヘテロ原子、例えば単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなどのような、上述のヒドロカルビル基のいずれにも適用され得る。
「ヘテロアリール」は、O、N及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5～9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員の単環式環であり得るか、又は縮合した5員環及び6員環からもしくは2個の縮合した6員環から、又はさらなる例として2個の縮合した5員環から形成された縮合二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される4個までのヘテロ原子を含有し得る。典型的には、該ヘテロアリール環は、4個までのヘテロ原子を、より典型的には3個までのヘテロ原子を、より通常には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。特に、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合におけるように塩基性であり得、又はインドールもしくはピロール窒素の場合におけるように本質的に非塩基性であり得る。一般的に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のあらゆるアミノ基置換基を含めて、5個未満であろう。
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル基が挙げられる。
6員の単環式ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルが挙げられる。
別の5員環に縮合した5員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられる。
5員環に縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられる。
2個の縮合した6員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル及びピラジニルから誘導されるものである。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる：
Figure 0007399116000002
 (式中、各Yは、＞C=O、NH、O、及びSから選択される)。
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される１個以上のヘテロ原子及び明示された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4～12個の環員、特に、4～10個の環員、及びより特定的には4～7個の環員を有し得る。各環は、典型的には窒素、硫黄、及び酸素から選択される、4個までのヘテロ原子を含み得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、4個までのヘテロ原子、より典型的には3個までのヘテロ原子、より普通には2個まで、例えば単一のヘテロ原子を含むであろう。ヘテロ環式環の例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられる。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも1個の二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味する。ヘテロシクロアルケニル基の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 0007399116000003
 (式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；各Yは、NH、O、C(＝O)、SO2、及びSから選択され；かつ各Zは、N又はCHから選択される)。
単環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 0007399116000004
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
縮合二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 0007399116000005
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
架橋二環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 0007399116000006
 (式中、各W及びYは独立に、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
スピロ環式環の具体例は、以下の実例中に示されている：
Figure 0007399116000007
 (式中、各Yは、-CH2-、-NH-、-O-及び-S-から選択される)。
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
「オキソ」は、ラジカル＝Oを指す。
「置換された」は、1個以上の水素原子が、それぞれ独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)により置換されている基を指す。
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hのようなラジカルを指す。
「チオール」は、基-SHを指す。
本明細書において使用されるとき、「1個以上により置換された」という用語は、1～4個の置換基を指す。特に、この用語は、1～3個の置換基を指す。より特定的には、この用語は、1又は2個の置換基を指す。最も特定的には、この用語は、1個の置換基を指す。
有機合成の分野の当業者は、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、芳香族であるか非芳香族であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、該芳香族ヘテロ環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1～4個のヘテロ原子を有し得る。
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得て且つ親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を指す。具体的には、そのような塩は非毒性であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された、酸付加塩；或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位するときに形成される塩を包含する。塩は、さらに一例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等；及び化合物が塩基性官能性を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等のような無毒な有機酸又は無機酸の塩を含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン等により例示される。
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒と、通常は加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。慣用の溶媒としては、水、EtOH、酢酸等が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製され得且つ溶媒和又は水和され得る。好適な溶媒和物は、水和物のような医薬として許容し得る溶媒和物を含み、且つさらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両者を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離できるであろう。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能溶媒和物との両者を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート及びメタノラートを包含する。
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「有効量」は、疾患を治療するために対象に投与されたとき、そのような疾患のための治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、体重等によって多様となり得る。
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を得てしまう又は発症するリスクの低下(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の発症前に疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、且つその目的が、疾患を治療し又は治癒させることというよりは、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与；例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つ、クロロキンのような抗マラリア剤の投与が挙げられる。
任意の疾患もしくは障害の「治療すること」又は「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、対象によって認識され得ない少なくとも1つの身体的パラメーターを改善させることを指す。また別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害を、身体的に調節する(例えば、認識可能な症状の安定化)かもしくは生理的に調節すること(例えば、身体的パラメーターの安定化)、又はその両者を指す。さらなる実施態様において、「治療すること」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
本明細書において使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素により推進される病態(例えば、バイパス手術後の合併症又は、例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び関節の疾患のような軟骨が関与する関連疾患を含む病態の群を指す。特に、当該用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。最も特定的には、当該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書で使用される場合、「自己炎症性疾患」という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)、及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を含む疾患の群を指す。
本明細書において使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、COPD、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特定的には慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過剰反応性)のような病態を含む閉塞性の気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝疾患(例えば、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、及び原発性胆汁性肝硬変)、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群を指す。特に、当該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
本明細書において使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、がん(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺がん)、骨髄増殖性障害(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症のような病態を指す。特に、当該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
本明細書において使用される場合、「がん」という用語は、皮膚における、又は身体器官、例えば、限定されるものではないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃もしくは腸における、細胞の悪性又は良性増殖を指す。がんは、隣接組織に浸潤し、且つ遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向にある。本明細書において使用されるとき、がんという用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されるものではないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌腫型(例えば、限定されるものではないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、膠芽腫、原発性肝がん、卵巣がん、並びに子宮平滑筋肉腫)の双方を包含する。特に、「がん」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(膵内分泌部)、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭がん、白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵がん、乳頭腫症、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞(腎臓)がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、並びにウィルムス腫瘍を指す。
本明細書において使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)、並びに急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
本明細書で使用される場合、「線維性疾患」という用語は、細胞外マトリックスの過剰な産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維症を含む疾患である疾患を指す。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート症候群;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染症誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特定的には、「線維性疾患」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
本明細書で使用される場合、「移植拒絶反応」という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主疾患を指す。
本明細書において使用される場合、「軟骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎のような病態を含む。
本明細書において使用される場合、「先天性軟骨奇形」という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症及び疑似軟骨異形成症のような病態、特に、限定されるものではないが、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全、及び関連する障害を含む。
本明細書で使用される場合、「骨代謝回転の障害を伴う疾患」という用語は、骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、グルココルチコステロイド誘導性骨粗鬆症、及び若年性骨粗鬆症を含む)、腫瘍性骨髄障害によって引き起こされる骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症(ビタミンD欠乏症、男性及び女性の性腺機能低下症)、ホルモン過剰症(高プロラクチン血症、グルココルチコイド過剰、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症)、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、低ホスファターゼ症のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「IL-6の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患」という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病のような病態を含む。
本明細書で使用される場合、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、のど、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉(例えば、横隔膜及び肋間筋)、並びに神経などの、呼吸に関与する器官に影響を及ぼす疾患を指す。特に、呼吸器疾患の例としては、喘息、成人呼吸促迫症候群及びアレルギー性(外因性)喘息、非アレルギー性(内因性)喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び/又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「内分泌及び/又は代謝性疾患」という用語は、体内でのあるホルモンの過大又は過少産生を伴う病態の群を指し、一方で、代謝障害は、体内のある栄養素及びビタミンを処理する能力に影響を及ぼす。特に、内分泌障害としては、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺疾患、糖尿病、副腎疾患(クッシング症候群及びアジソン病を含む)、並びに卵巣機能障害(多嚢胞性卵巣症候群を含む)が挙げられる。代謝障害の例の一部としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝障害の特定の例は、肥満症及び/又はII型糖尿病である。
本明細書で使用される場合、「心血管系疾患」という用語は、心臓もしくは血管又は双方に影響を及ぼす疾患を指す。特に、心血管系疾患は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全を含む。より特定的には、心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症を指す。
本明細書で使用される場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚障害を指す。特に、皮膚障害には、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹などの皮膚の増殖性又は炎症性の障害が含まれる。
本明細書で使用される場合、「異常血管新生関連疾患」という用語は、血管新生を媒介するプロセスの調節不全によって引き起こされる疾患を指す。特に、異常血管新生関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。
「本発明の化合物(複数可)」及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈上許容される場合、この表現は、医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容し得る塩の溶媒和物を包含する。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、文脈上許容される場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
本明細書において、例えば、限定されるものではないが、C1-8アルキルなどの範囲が言及される場合、範囲の引用は、当該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両者で活性を有するが、しかし酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のような、その分野の熟練者に周知の酸誘導体を包含する。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、任意に置換されたC6-10アリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
本開示は、(i)所与の原子番号の全ての原子が、自然界で優勢である質量数(又は複数の質量数の混合)を有する形態(本明細書において「天然同位体形態」と称される)であれ、(ii)1個以上の原子が、同じ原子番号を有するが自然界で優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられている形態(本明細書において「非天然バリアント同位体形態」と称される)であれ、本明細書において提供される本発明の化合物の全ての同位体形態を含む。ある原子が、複数の質量数の混合物として天然に存在し得ることは理解される。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、自然界でより一般的ではない質量数を有する所与の原子番号の原子(本明細書では、「一般的でない同位体」と称される)の比率が、天然に存在するものと比較して、例えば、該原子番号の原子の数で＞20％、＞50％、＞75％、＞90％、＞95％、又は＞99％のレベルまで増加している実施態様を含む(後者の実施態様は、「同位体濃縮されたバリアント形態」と称される)。また、「非天然バリアント同位体形態」という用語は、一般的でない同位体の比率が、天然に存在するものと比較して減少している実施態様も含む。同位体形態は、放射活性形態(すなわち、これは放射性同位元素を組み入れている)及び非放射活性形態を含み得る。放射活性形態は、通常、同位体濃縮されたバリアント形態である。
従って、化合物の非天然バリアント同位体形態は、1つ以上の原子において、1個以上の重水素(2H又はD)、炭素-11(11C)、炭素-13(13C)、炭素-14(14C)、窒素-13(13N)、窒素-15(15N)、酸素-15(15O)、酸素-17(17O)、酸素-18(18O)、リン-32(32P)、硫黄-35(35S)、塩素-36(36Cl)、塩素-37(37Cl)、フッ素-18(18F)、ヨウ素-123(123I)、ヨウ素-125(125I)などの人工同位体又は一般的でない同位体を含有してもよく、又は1つ以上の原子において、自然界で優勢である比率と比較して増加した比率の該同位体を含有してもよい。
放射性同位元素を含む非天然のバリアント同位体形態は、例えば、薬物及び/又は基質の組織分布研究に使用され得る。放射性同位元素トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち14C、は、それらの取込みが容易であり且つ検出手段が整っていることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素、すなわち、2H又はDを組み入れた非天然のバリアント同位体形態は、より高い代謝的安定性、例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要用量から生ずるある治療的利点をもたらし得、従って、ある状況では好ましいこともある。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体を組み入れた非天然バリアント同位体形態を調製してもよく、これは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放出組織分布(PET)試験において有用であろう。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されるべきである。それらの原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、且つ互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4個の異なる基に結合されている場合、1組のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、且つカーン及びプレローグのR-及びS-順位則によって記述されるか、又は分子が偏光面を回転する様式によって且つ右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ(＋)又は(-)-異性体)として名付けられて特徴付けられ得る。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、又はそれらの混合物としても存在し得る。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常はH)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、それらが酸か塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の他の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
本発明の化合物は、1個以上の不斉中心を有し得；したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として製造され得る。
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかにかかわらず、それらの混合物の両者を含むことが意図されている。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
本発明の化合物が代謝されて、生物活性のある代謝産物を生じ得ることが認識されるであろう。
(本発明)
本発明は、新規化合物の特定、及びその炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用に基づくものである。特に、本発明の化合物は、SIK阻害剤、より特定的には、SIK1、SIK2及び/又はSIK3阻害剤であり得る。
本発明はまた、これら化合物の製造のための方法、これら化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための方法を提供する。
従って、本発明の第1の態様において、式Iを有する本発明の化合物が提供される:
Figure 0007399116000008
 (式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
－ -NHR3a、
－ N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
－ -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
－ 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは、
－ ハロ、
－ C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
－ -NR6aR6b
から独立に選択され;
R3aは、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ -C(=O)OH、
－ -O-C(=O)-C1-4アルキル、
－ -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル
－ -NR11aR11b、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
－ -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
－ ハロ、
－ -CN、及び
－ -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
－ -OH、
－ フェニル、
－ =NH、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -C(=O)NH2、
－ -C(=O)OH、
－ -NR14aR14b、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、
－ -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
－ -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
一実施態様において、本発明の化合物は、
Zが、
－ -NHR3a、又は
－ -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1が、
－ 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R3aが、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
－ C3-7シクロアルキル
であり;
各R4が独立に:
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR11aR11b、及び
－ -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R10が、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -NR14aR14b、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、
－ -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
－ -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bが独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、Nである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Xが、CHである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、ハロである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2aは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、C1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2aは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2aは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R2aが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式Iによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成し、かつR3bは、既に述べた通りである)である、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3-ピロリン、1,2-ジヒドロピリジン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。より特定の実施態様において、Zは、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIa、式IIb、又は式IIcによるものである:
Figure 0007399116000009
 (式中、R1、R3b、及びYは、上述の通りである)。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、Hである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C3-7シクロアルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3bは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R3bが、C1-6アルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R3bは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。より特定の実施態様において、R3bは、-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3bは、-CH2CF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。より特定の実施態様において、Zは、アゼチジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、Zは、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。さらに別のより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、Zは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、Zは、1個又は2個の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルであり、かつ及びR15が、-OH、-CN、又はC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R15は、-OH又は-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルであり、かつR15が、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R15は、1個以上のF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換されたC1-4アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換された-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R15は、1個以上、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換された-CH3である。最も特定的な実施態様において、R15は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換された-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R3aは、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-CNで置換されたC1-6アルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である。別の最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2-CNである。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、-CH2CF3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より特定の実施態様において、R3aは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別の特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R3aは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個以上のF又は-OHでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R3aは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF又は-OHで置換されたC3-7シクロアルキルである。最も特定的な実施態様において、R3aは、
Figure 0007399116000010
 である。さらなる最も特定的な実施態様において、R3aは、
Figure 0007399116000011
 である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、Nである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、ハロである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、F、Cl、又はBrである。より特定の実施態様において、R2bは、Fである。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルキルである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R2bは、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R2bは、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R2bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R2bは、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、式I～式IIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R6a及びR6bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R6a及びR6bは、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R6a及びR6bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、又はIIIc:
Figure 0007399116000012
 (式中、R1は、上述の通りである)
によるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C1-8アルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)、CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。より特定の実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R1は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(CH3)3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基で置換されたC1-8アルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、又は-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、フェニルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。さらに別のより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基で置換された、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個の-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。より特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。別のより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。さらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。別のさらなるより特定の実施態様において、R1は、1個、2個、又は3個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、1個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R1は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R1は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。最も特定的な実施態様において、R1は、ピリジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、ハロ又は-CNである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R5は、F、Cl、Br、又は-CNである。より特定の実施態様において、R5は、F又は-CNである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R5が、-NR13aR13bであり、かつ各R13a及びR13bが、既に述べた通りである、式I～式IIIcのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R13a及びR13bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R13a及びR13bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R13a及びR13bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R5は、-NH-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa、式IVb、式IVc、式IVd、式IVe、又は式IVf:
Figure 0007399116000013
 (式中、R4は、上述の通りである)
によるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F、Cl、Br、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。より特定の実施態様において、R4は、F、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、ハロ、-OH、-CN、又はフェニルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、F、Cl、Br、-OH、-CN、又はフェニルである。より特定の実施態様において、R4は、F、-OH、-CN、又はフェニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-CH2CH3、又は-O-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-C(=O)-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-O-S(=O)2-C1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3、-O-S(=O)2-CH2CH3、又は-O-S(=O)2-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-S(=O)2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C1-4アルコキシである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-O-CH3又は-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された、C1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む1個の4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個以上の独立に選択されるピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された、1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換されたC1-4アルコキシである。別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換されたC1-4アルコキシである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で置換された-O-CH2CH3である。別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個以上の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらに別のなおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2で置換された-O-CH2CH3である。別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。さらに別の最もより特定の実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、C3-7シクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2で置換されたC3-7シクロアルキルである。さらに別のより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。さらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。さらに別のさらなるより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bで置換されたC3-7シクロアルキルである。なおさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個のFでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別の最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR8aR8bで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR8a及びR8bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R8a及びR8bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R8a及びR8bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルであり、かつR9a及びR9bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R9a及びR9bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R9a及びR9bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R9a及びR9bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1H,2H,3H,4H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、又は5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合したピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンにそれぞれが縮合した、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個の-CH3で置換されたイミダゾールに縮合したピペリジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より特定の実施態様において、R4は、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである。さらに別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルで置換された、前記ヘテロアリールである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。さらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。別のさらにより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又はシクロプロピルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。より特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-チア-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-5-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-チア-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-チア-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、5-チア-8-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-チア-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、1-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、1-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-7-アザスピロ[4.5]デカニル、2-チア-8-アザスピロ[4.5]デカニル、6-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、6-チア-9-アザスピロ[4.5]デカニル、7-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、7-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-1-アザスピロ[4.5]デカニル、8-チア-2-アザスピロ[4.5]デカニル、9-オキサ-6-アザスピロ[4.5]デカニル、9-チア-6-アザスピロ[4.5]デカニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。別の特定の実施態様において、R4は、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである。より特定の実施態様において、R4は、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである。別のより特定の実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである。最も特定的な実施態様において、R4は、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換されたアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、かつR10が、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。最も特定的な実施態様において、R10は、-OH、フェニル、=NH、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、オキセタニル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、かつR10が、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R10は、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R10は、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。最も特定的な実施態様において、R10は、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された前記ヘテロシクロアルキルであり、R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルであり、R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R14a及びR14bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R14a及びR14bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、R14a及びR14bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、かつR11a及びR11bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11aは、Hである。別の特定の実施態様において、R11aは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11aは、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CHF2である。最も特定的な実施態様において、R11aは、CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、H又はフェニルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。最も特定的な実施態様において、R4は、-NH2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別の特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R11bは、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2で置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R11bは、1個のF、-OH、-CN、又は-O-CH3でそれぞれが置換された、CH3又は-CH2CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、CH2-CN、-CH2CH2-OH、又は-CH2CH2-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、C3-7シクロアルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より特定の実施態様において、R11bは、シクロプロピルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-O-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、-C(=O)-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、1個以上の独立に選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルキルである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のF、Cl、又はBrでそれぞれが置換された、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R11bは、1個、2個、又は3個のFで置換された-C(=O)-CH3である。最も特定的な実施態様において、R11bは、-C(=O)-CHF2である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-NR11aR11bであり、R11aが、既に述べた通りであり、かつR11bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R11bは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より特定の実施態様において、R11bは、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-C1-4アルコキシである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である。より特定の実施態様において、R4は、-C(=O)-O-CH2CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、R4が、-C(=O)-NR12aR12bであり、かつ各R12a及びR12bが、既に述べた通りである、式I～式IVfのいずれか1つによるものである。特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、Hである。別の特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、C1-4アルキルである。さらに別の特定の実施態様において、R12a及びR12bは双方とも、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R12a及びR12bの一方は、Hであり、かつ他方は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。別のより特定の実施態様において、各R12a及びR12bは独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も特定的な実施態様において、R12a及びR12bは、-CH3である。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、以下:
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メチル-2-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチル-2-モルホリノ-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アセトアミドエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-フルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-エチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル 1-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-ノルボルナン-2-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロペンチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(3,3-ジフルオロシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメチルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル]アセトニトリル、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(シクロヘキシルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロブチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-エトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(4,4-ジフルオロシクロヘキソキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリミジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(4-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチル-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(アゼチジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(モルホリン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(3-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(アミノメチル)シクロブチル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-3-メチル-ブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルスルホニル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
メチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[7-(2-アミノブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペントキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-3-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-シクロプロピル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-エトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-[(1-アセチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-ホルミル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-(シクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-3-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-メチル-2-(メチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ビス(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-フェノキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(メチルアミノ)シクロブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(3-シアノシクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロヘキシル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(N-メチルアニリノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2S)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(2-シクロプロピルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3-フルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(2-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-[シアノメチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(4-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリダジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[シクロプロピル(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 3-フルオロ-3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
6-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(3-フルオロ-1-メチル-アゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-(7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-メトキシ-5-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
5-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン、
N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメトキシ)-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシアセテート、
4-[7-[[1-(シアノメチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(1R,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-シアノエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]アセテート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[3-(アゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル アセテート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(4-イソプロピルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(2,6-ジメチル-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[3-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチル-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-2-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[3-(1-アザスピロ[3.3]ヘプタン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-モルホリノエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6,8-ジヒドロ-5H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(6,8-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン-7-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3S)-1-(オキセタン-3-イル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(シアノメチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(2-シアノエチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-[4-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1-イミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-イソプロピル-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-3-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1λ 6 -チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル メタンスルホネート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-イソプロピル-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(3R)-1-(オキセタン-3-イル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[1-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[1-(2-ヒドロキシエチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[3-(4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[3-(3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[3-(3-シアノ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(3S)-1-(2-シアノエチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[(3S)-1-(2-シアノエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]メタノン、
2-[1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-アゼチジン-3-イル]アセトニトリル、
N-(シアノメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
1-[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾイル]アゼチジン-3-カルボニトリル、
[2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]フェニル]-[3-(ジフルオロメチル)-3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-イル]メタノン、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1R,2R)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-N-[(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロブチル]-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-[4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(3-ヒドロキシ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
4-[7-(3-アミノ-2,2-ジフルオロ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル N-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2,2-ジフルオロ-プロピル]カルバメート、
1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボン酸、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-ピリジルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(ピリミジン-2-イルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(ピリミジン-4-イルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[(2,2-ジフルオロアセチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-ヒドロキシ-1-イソプロピル-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(3S,4R)-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-2-ヒドロキシ-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-ヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]-3-メチル-アゼチジン-3-カルボキシレート、
メチル (2S)-4-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]モルホリン-2-カルボキシレート、
メチル (2S)-4-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]モルホリン-2-カルボキシレート、
エチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
エチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
メチル 1-[2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-ヒドロキシ-プロピル]アゼチジン-3-カルボキシレート、
エチル 1-[3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシプロピル]ピペリジン-3-カルボキシレート、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ酢酸、及び
エチル 2-[2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-1-ピペリジル]アセテート
から選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、以下:
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-(7-テトラヒドロピラン-4-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2,6-ジメトキシ-4-[7-[(1-メチル-3-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メチル-2-モルホリノ-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチル-2-モルホリノ-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-4-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アセトアミドエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(1-メチルアゼチジン-3-イル)オキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-シアノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-フルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(エチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(1-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-エチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(3-モルホリノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2-エトキシエトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
メチル 1-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパンカルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-ノルボルナン-2-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロピラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキサゾール-4-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロペンチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(3,3-ジフルオロシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-テトラヒドロピラン-4-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメチルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル]アセトニトリル、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(シクロヘキシルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(シクロブチルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-エトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(3,3-ジフルオロシクロペンチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(4,4-ジフルオロシクロヘキソキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-ジフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(2,2-ジフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリミジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(チアゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-(シクロプロピルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(4-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチル-プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(アゼチジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2R)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-(アゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(モルホリン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(3-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[[1-(アミノメチル)シクロブチル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-3-メチル-ブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキセタン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-(オキサゾール-5-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルスルホニル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
メチル 2-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート、
4-[7-(2-アミノブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-4-メチル-ペントキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-3-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロピラン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノ-2-シクロプロピル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-(2-アミノプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[(2S)-1-メチル-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-エトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-[(1-アセチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-ホルミル-3-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピリジルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[[1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
4-[7-(シクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(オキセタン-3-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-メチル-2-(メチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2,6-ビス(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-フェノキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(メトキシメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-(7-ベンジルオキシイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(メチルアミノ)シクロブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(7-テトラヒドロフラン-3-イルオキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアミド、
4-[7-(3-シアノシクロブトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(メチルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチルピロリジン-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロヘキシル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノオキセタン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロプロピル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(2-メチル-2-ピペリジル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-エチルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(1-アミノシクロブチル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1-イソプロピルイミダゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[(3-アミノテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(2-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(N-メチルアニリノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[2-(メチルアミノ)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-フルオロ-アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[[(2S)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-[[(2R)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[[(2S)-4-メチルモルホリン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-(2-シクロプロピルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(2,5-ジメチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-4-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(1-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチルモルホリン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(ジメチルアミノ)ブトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(1-メチルピラゾール-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2H-イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[2-(3-フルオロ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(2-シアノモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(2-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
4-[7-[2-[シアノメチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
4-[7-[2-(3-シアノ-1-ピペリジル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)イソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-メトキシ-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(4-ピリジル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-シクロプロピル-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピリダジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(4-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[シクロプロピル(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(メチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-4-[7-[2-[2,2-ジフルオロエチル(2-メトキシエチル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリミジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[2-[メチル(ピリダジン-4-イル)アミノ]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン、
2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-4-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド、
6-[7-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-(ジフルオロメトキシ)-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
tert-ブチル 3-フルオロ-3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 3-[[3-[8-メトキシ-1-オキソ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-6-イル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート、
6-[7-[(3-フルオロアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[(3-メチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(3-フルオロ-1-メチル-アゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-[(1,3-ジメチルアゼチジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノシクロペントキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
8-メトキシ-6-(7-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
6-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
8-メトキシ-6-[7-[2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]エトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-メトキシ-1,1-ジメチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、
3-メトキシ-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-メトキシ-5-[7-[(2-メチルピラゾール-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
4-[7-(1-シアノ-1-メチル-エトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン、
5-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-3-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
3-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン、及び
N-シクロプロピル-3-(ジフルオロメトキシ)-5-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
から選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、以下
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド、
6-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン
エチル 2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-2-メチル-プロパノエート、
4-[7-(アゼチジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド、
2-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシエチル メタンスルホネート、
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(ピロリジン-3-イルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド、及び
N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピロリジン-2-イルエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド
から選択される、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、8-メトキシ-6-[7-(2-モルホリノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンではない、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンである、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、該化合物が、6-[7-[[(2R)-1,4-ジオキサン-2-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンではない、式Iによるものである。
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、前記化合物の溶媒和物である。
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数についてそれぞれ指定された特定のメンバー又は基の1個以上から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
各々の実施態様についての明示された基が、一般に先に個別に列記されてきたが、本発明の化合物は、1個以上の変数(例えば、R基)が、先に列記された式(複数可)のいずれかによる1つ以上の実施態様から選択されるものであり得る。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図されている。
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する明示された変数の一つ以上の排除も、本発明によって企図されている。
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に開裂可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、これらに限定されないが、コリンエステル誘導体等、N-アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態と酸誘導体形態の双方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgaardの文献(1985))。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物のようなものが包含される。本発明の化合物についている酸性基から誘導される単純脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1～C8アルキル、C2～C8アルケニル、アリール、C7～C12置換アリール、及びC7～C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1. 式Iによる化合物:
Figure 0007399116000014
 (式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR2bであり;
Zは、
－ -NHR3a、
－ N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
－ -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1は、
－ 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R2a及びR2bは独立に
－ ハロ、
－ C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
－ -NR6aR6b
から選択され;
R3aは、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
であり;
R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
各R4は独立に、
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ -C(=O)OH、
－ -O-C(=O)-C1-4アルキル、
－ -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
－ 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C1-4アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR11aR11b、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
－ -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R5は、
－ ハロ、
－ -CN、及び
－ -NR13aR13b
から選択され;
各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R10は、
－ -OH、
－ フェニル、
－ =NH、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -C(=O)NH2、
－ -C(=O)OH、
－ -NR14aR14b、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、
－ -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
－ -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bは独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
各R15は独立に、
-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される;)
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは該溶媒和物の塩。
2. Zが、
－ -NHR3a、又は
－ -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R1が、
－ 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R3aが、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
－ C3-7シクロアルキル
であり;
各R4が独立に:
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR11aR11b、及び
－ -C(=O)-NR12aR12b
から選択され;
各R10が、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -NR14aR14b、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、
－ -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
－ -C(=O)-C1-6アルコキシ
から選択され;
各R11a、R11bが独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
－ C3-7シクロアルキル、
－ -C(=O)-C1-4アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、
条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. Xが、Nである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. Xが、CHである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5. R2aが、F、Cl、又はBrである、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. R2aが、Fである、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R2aが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R2aが、CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9. R2aが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. R2aが、-O-CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. R2aが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで又はC1-4アルコキシ置換された-O-CH2CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. R2aが、-O-CH2CH2-O-CH2CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15. R2aが、-O-CHF2である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16. R2aが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R2aが、-NR6aR6bである、かつR6a及びR6bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R2aが、-NH-CH3である、条項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した3-ピロリン、1,2-ジヒドロピリジン、又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. 前記化合物が、式IIa～式IIc:
Figure 0007399116000015
 のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R3bが、Hである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R3bが、C3-7シクロアルキルである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R3bが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R3bが、シクロプロピルである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R3bが、C1-6アルキルである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R3bが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R3bが、-CH2CH3である、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R3bが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R3bが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R3bが、-CH2-CNである、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R3bが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R3bが、-CH2CF3である、条項1～22のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35. Zが、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36. Zが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含むN結合型4～7員ヘテロシクロアルキルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. Zが、1個以上の独立に選択されるR15基で置換されたアゼチジニルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40. R15が、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37～39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41. R15が、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37～39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R15が、1個以上の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項37～39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R15が、1個以上、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、又は-CNで置換された-CH3である、条項37～39のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C1-6アルキルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2CH3である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで置換されたC1-6アルキルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又は-CNでそれぞれが置換された、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-C(CH3)3である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2-CNである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、1個、2個、又は3個のFで置換された-CH2CH3である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、-CH2CF3である、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、C3-7シクロアルキルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. Zが、-NHR3aであり、かつR3aが、シクロプロピルである、条項1～18のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. Yが、Nである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. Yが、CR2bであり、かつR2bが、ハロである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. Yが、CR2bであり、かつR2bが、Fである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルキルである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-CH3である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3、-O-CH2CH3、又はO-CH(CH3)2である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CH3である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルコキシである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. Yが、CR2bであり、かつR2bが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CHF2又は-O-CH2CH2-O-CH2CH3である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-O-CHF2である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bが双方とも、Hである、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. Yが、CR2bであり、R2bが、-NR6aR6bであり、かつR6a及びR6bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. Yが、CR2bであり、かつR2bが、-NH-CH3である、条項1～54のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. 前記化合物が、式IIIa～IIIc:
Figure 0007399116000016
 のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R1が、C1-8アルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R1が、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. R1が、CH3、-CH2CH3、又は-CH2C(CH3)3である、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R1が、1個以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-8アルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R1が、1個のR4基でそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、又は-CH2CH2CH2CH(CH3)2である、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R1が、フェニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R1が、C3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82. R1が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はビシクロ[2.2.1]ヘプタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R1が、1個以上の独立に選択されるR5基で置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR5基でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、又はビシクロ[2.2.2]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R1が、1個のR5基でそれぞれが置換された、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87. R1が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88. R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90. R1が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91. R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. R1が、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキルでそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CN、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、6-チアスピロ[3.4]オクタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、キヌクリジニル、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタニル、2-チアビシクロ[2.2.2]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95. R1が、1個の-CH3、-CH2-CH2-CN、又は-CH2-C(=O)-O-CH2CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又は8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、
1-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、2-チアスピロ[3.3]ヘプタニル、1-オキサスピロ[3.4]オクタニル、2-オキサスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサスピロ[3.4]オクタニル、6-オキサスピロ[3.4]オクタニル、1-アザスピロ[3.4]オクタニル、2-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-アザスピロ[3.4]オクタニル、6-アザスピロ[3.4]オクタニル、1-チアスピロ[3.4]オクタニル、2-チアスピロ[3.4]オクタニル、5-チアスピロ[3.4]オクタニル、又は6-チアスピロ[3.4]オクタニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. R1が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. R1が、1個の-CH3でそれぞれが置換された、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101. R1が、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102. R1が、ピリジニルである、条項1～72のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. R5が、ハロ又は-CNである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. R5が、F、Cl、Br、又は-CNである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R5が、F又は-CNである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R5が、-NR13aR13bであり、かつR13a及びR13bが双方とも、Hである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107. R5が、-NR13aR13bであり、かつR13a及びR13bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R5が、-NR13aR13bであり、R13a及びR13bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R5が、-NH-CH3である、条項1～72及び83～85のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
110.前記化合物が、式IVa～式IVf:
Figure 0007399116000017
 のいずれか1つによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R4が、ハロ、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R4が、F、-OH、-CN、フェニル、又は-C(=O)OHである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
113. R4が、ハロ、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
114. R4が、F、Cl、Br、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
115. R4が、F、-OH、-CN、又はフェニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
116. R4が、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-CH2CH3、又は-O-C(=O)-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R4が、-O-C(=O)-CH3である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R4が、-O-S(=O)2-CH3、-O-S(=O)2-CH2CH3、又は-O-S(=O)2-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119. R4が、-O-S(=O)2-CH3である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
120. R4が、C1-4アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
121. R4が、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
122. R4が、-O-CH3又は-O-CH2CH3である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
123. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
124. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、1個以上の独立に選択される4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
125. R4が、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルで置換されたC1-4アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
126. R4が、1個、2個、又は3個の-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個以上の独立に選択されるアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
127. R4が、1個の-CH(CH3)2でそれぞれが任意に置換された1個のピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニルで置換された-O-CH2CH3である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
128. R4が、1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
129. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bでそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
130. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2、又は-N(CH(CH3)2)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
131. R4が、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2でそれぞれが置換された、-O-CH3、-O-CH2CH3、又は-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
132. R4が、1個の-OH、-O-CH3、又は-N(CH3)2で置換された-O-CH2CH3である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
133. R4が、C3-7シクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
134. R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
135. R4が、1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7シクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
136. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
137. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、Cl、Br、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH3、1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH2CH3、又は1個の-NR9aR9bで任意に置換された-CH(CH3)2でそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
138. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるF、-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
139. R4が、1個の-C(=O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3、又は-CH2-NR9aR9bでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
140. R8a及びR8bが双方とも、Hである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
141. R8a及びR8bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
142. R8a及びR8bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
143. R8a及びR8bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
144. R8a及びR8bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
145. R9a及びR9bが双方とも、Hである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
146. R9a及びR9bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
147. R9a及びR9bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
148. R9a及びR9bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
149. R9a及びR9bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び135～139のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
150. R4が、1個、2個、又は3個のFでそれぞれが置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
151. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
152. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールにそれぞれが縮合したピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
153. R4が、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
154. R4が、1H,2H,3H,4H-ピロロ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル、又は5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
155. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
156. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2でそれぞれが置換されたピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、又はピリミジンに縮合した1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
157. R4が、1個の-CH3で置換されたイミダゾールに縮合したピペリジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
158. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
159. R4が、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
160. R4が、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
161. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
162. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで置換された、前記ヘテロアリールである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
163. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルでそれぞれが置換された、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
164. R4が、1個又は2個の独立に選択される-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又はシクロプロピルでそれぞれが置換された、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、又はオキサジアゾリルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
165. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
166. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、2,8-ジオキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナニル、8-オキサ-5-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
167. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
168. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
169. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
170. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個、2個、又は3個の独立して選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
171. R4が、1個以上の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
172. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、1-チア-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、又は1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
173. R4が、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で置換された、前記ヘテロシクロアルキルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
174. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、2-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-オキサビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-アザビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、5-チアビシクロ[2.1.1]ヘキサニル、2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-チアビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チアビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、6-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チアビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-オキサ-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2-チア-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6-チア-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、2-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-チア-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-2-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8-チア-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-チア-6-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
175. R4が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるR10でそれぞれが置換された、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
176. R10が、-OH、フェニル、=NH、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
177. R10が、-OH、フェニル、=NH、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
178. R10が、-OH、フェニル、=NH、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、オキセタニル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
179. R10が、ハロ、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、-C(=O)-C1-4アルキル、-S(=O)2-C1-4アルキル、又は-C(=O)-C1-6アルコキシである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
180. R10が、F、Cl、Br、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、-C(=O)-CH(CH3)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-CH2CH3、-S(=O)2-CH(CH3)2、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、-C(=O)-O-CH(CH3)2、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
181. R10が、F、オキソ、-CN、-C(=O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、シクロプロピル、-C(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-C(=O)-O-CH3、又は-C(=O)-O-C(CH3)3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
182. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが双方とも、Hである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
183. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキル又は-S(=O)2-C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
184. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
185. R10が、-NR14aR14bであり、かつR14a及びR14bが独立に、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-S(=O)2-CH3である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
186. R14a及びR14bが双方とも、Hである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
187. R14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
188. R14a及びR14bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
189. R14a及びR14bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
190. R14a及びR14bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110、並びに170～175のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
191. R4が、-NR11aR11bである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
192. R11aが、Hである、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
193. R11aが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
194. R11aが、CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、又は-CH2CHF2である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
195. R11aが、CH3である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
196. R11bが、H又はフェニルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
197. R4が、-NH2である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
198. R11bが、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
199. R11bが、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
200. R4が、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
201. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191、並びに144～148のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
202. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシでそれぞれが置換された、CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
203. R11bが、1個のF、-OH、-CN、又は-O-CH3でそれぞれが置換された、CH3又は-CH2CH3である、条項1～72、76～78、110、及び191のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
204. R11bが、CH2-CN、-CH2CH2-OH、又は-CH2CH2-O-CH3である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
205. R11bが、C3-7シクロアルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
206. R11bが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
207. R11bが、シクロプロピルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
208. R11bが、-C(=O)-C1-4アルコキシである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
209. R11bが、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
210. R11bが、-C(=O)-O-CH3である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
211. R11bが、-C(=O)-C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
212. R11bが、-C(=O)-CH3、-C(=O)-CH2CH3、又は-C(=O)-CH(CH3)2である、条項1～62、66～68、93、及び144～148のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
213. R11bが、-C(=O)-CH3である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
214. R11bが、1個以上の独立に選択されるハロで置換された-C(=O)-C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
215. R11bが、-C(=O)-CHF2である、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
216. R11bが、N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
217. R11bが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
218. R11bが、ピリジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項1～72、76～78、110、及び191～195のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
219. R4が、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-CH2CH3、又は-C(=O)-O-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
220. R4が、-C(=O)-NR12aR12bである、条項1～72、76～78、及び110のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
221. R12a及びR12bが双方とも、Hである、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
222. R12a及びR12bの一方が、Hであり、かつ他方が、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
223. R12a及びR12bの一方が、Hであり、かつ他方が、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
224. R12a及びR12bが双方とも、C1-4アルキルである、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
225. 各R12a及びR12bが独立に、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
226. R12a及びR12bが、-CH3である、条項1～72、76～78、110、及び220のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
227. 前記化合物が、表IIIから選択される、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
228. 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の条項1～227のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
229. さらなる治療剤を含む、条項228記載の医薬組成物。
230. 医薬における使用のための、条項1～227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
231. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、TNFα、インターフェロン、IL-6、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、条項1～227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
232. さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、条項1～227のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項228又は229記載の医薬組成物。
233. 前記さらなる治療薬剤が、炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項229記載の医薬組成物、又は条項232記載の使用。
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製することができ、式Iによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1～約50重量％又は好ましくは約1～約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分であって、多くの場合、約0.05～10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01～約20重量％、好ましくは、約0.1～約20重量％、好ましくは、約0.1～約10重量％、より好ましくは、約0.5～約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を強化する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)(Remingtonの文献、1985年)に見出すことができる。
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240～270mg錠(1錠当たり80～90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られた混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450～900mg錠(150～300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られた混合物を凝固するまで撹拌することができる。
(治療の方法)
一実施態様において、本発明は、医薬における使用のための、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、炎症性疾患治療剤である。特に、炎症性疾患という用語は、関節リウマチ、変形性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。より特定的には、該用語は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)を指す。
一実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
別の実施態様において、本発明は、自己炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己炎症性疾患治療剤である。特に、自己炎症性疾患という用語は、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、家族性地中海熱(FMF)及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、ベーチェット、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、又はスチル病を指す。より特定的には、該用語は、CAPS、FMF、TRAPS、及びスチル病を指す。
一実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、自己免疫疾患治療剤である。特に、自己免疫疾患という用語は、COPD、喘息、気管支炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス(CLE)、ループス腎炎、皮膚筋炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病、アトピー性皮膚炎、甲状腺炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症を指す。より特定的には、該用語は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、増殖性疾患治療剤である。特に、増殖性疾患という用語は、がん、骨髄増殖性障害、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症を指す。より特定的には、該用語は、がん、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
一実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
別の実施態様において、本発明は、線維性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、線維性疾患治療剤である。特に、線維性疾患という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
別の実施態様において、本発明は、移植拒絶反応の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、移植拒絶反応に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、移植拒絶反応治療剤である。特に、移植拒絶反応という用語は、細胞、組織もしくは固形臓器の、例えば、膵臓ランゲルハンス島、幹細胞、骨髄、皮膚、筋肉、角膜組織、神経組織、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、膵臓、気管もしくは食道の、同種もしくは異種移植片の急性もしくは慢性拒絶反応、又は移植片対宿主病を指す。より特定的には、該用語は、移植片対宿主病を指す。
一実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
別の実施態様において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性もしくは感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、有痛性骨萎縮症、ティーツェ症候群もしくは肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性もしくは神経障害性関節炎、関節症、地方病性変形性骨関節炎のような関節炎の風土性形態、ムセレニ疾患及びハンディゴドゥ疾患;線維筋痛によってもたらされる変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎を指す。より特定的には、該用語は、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、及び強直性脊椎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
別の実施態様において、本発明は、先天性軟骨奇形の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、先天性軟骨奇形に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、先天性軟骨奇形治療剤である。特に、先天性軟骨奇形という用語は、遺伝性軟骨融解、軟骨異形成症、及び疑似軟骨異形成症、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。より特定的には、該用語は、小耳症、無耳症、骨幹端軟骨形成不全を指す。
一実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
別の実施態様において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、骨代謝回転の障害を伴う疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、骨代謝回転の障害を伴う疾患の治療剤である。特に、骨代謝回転の障害を伴う疾患という用語は、骨粗鬆症、骨減少症、ホルモン欠乏症、ホルモン過剰症、パジェット病、変形性関節炎、腎性骨疾患、骨形成不全症、及び低ホスファターゼ症を指す。より特定的には、該用語は、骨粗鬆症を指す。
一実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
別の実施態様において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、IL-6の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、IL-6の過剰分泌に関連する疾患という用語は、キャッスルマン病、多発性骨髄腫、乾癬、カポジ肉腫、及び/又はメサンギウム増殖性糸球体腎炎を指す。
一実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
別の実施態様において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患の治療剤である。特に、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/又はIL-23の過剰分泌に関連する疾患という用語は、全身性及び皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、並びに/又はクローン病を指す。より特定的には、該用語は、シェーグレン症候群、乾癬、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、トリソミー21、潰瘍性大腸炎、及び/又はクローン病を指す。
一実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
別の実施態様において、本発明は、呼吸器疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、呼吸器疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、呼吸器疾患治療剤である。特に、呼吸器疾患という用語は、喘息、成人呼吸促迫症候群、等炭酸ガス性過換気症、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、又は低酸素症を指す。より特定的には、該用語は、肺高血圧症又は間質性肺線維症を指す。
一実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
別の実施態様において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、内分泌及び/又は代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、内分泌及び/又は代謝性疾患の治療剤である。特に、内分泌及び/又は代謝性疾患という用語は、甲状腺機能低下症、先天性副腎過形成、副甲状腺の疾患、糖尿病、副腎の疾患、クッシング症候群及びアジソン病、卵巣機能障害、及び多嚢胞性卵巣症候群、並びに嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病を指す。より特定的には、該用語は、肥満症及び/又はII型糖尿病を指す。
一実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
別の実施態様において、本発明は、心血管系疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管系疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、心血管系疾患治療剤である。特に、心血管系疾患という用語は、不整脈(心房性もしくは心室性又は双方);アテローム性動脈硬化症及びその続発症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓もしくは血管瘤;血管炎、卒中;手足、器官、組織の末梢閉塞性動脈症;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素、外科的、もしくは外傷性ショック;高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;血管収縮(片頭痛に関連するものを含む);血管異常、炎症、又は単一の器官又は組織に限定される機能不全を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症を指す。
一実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
別の実施態様において、本発明は、皮膚疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、皮膚疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、皮膚疾患治療剤である。特に、皮膚疾患という用語は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、白斑、そう痒、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。より特定的には、該用語は、アトピー性皮膚炎、強皮症、シェーグレン・ラルソン症候群、又は蕁麻疹を指す。
一実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
別の実施態様において、本発明は、異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
治療態様の追加の方法において、本発明は、異常血管新生関連疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための、有効量の本発明の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物のうちの1つ以上の投与を含む、前記方法を提供する。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、前記別の治療剤は、異常血管新生関連疾患治療剤である。特に、異常血管新生関連疾患という用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、炎症、関節リウマチ、滲出型黄斑変性、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、及び糖尿病性網膜症を指す。より特定的には、該用語は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、又は糖尿病性網膜症を指す。
注射用量レベルは、全てが約1～約120時間、及び特に24～96時間の間に、約0.1mg/kg/時～少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg～約10mg/kg又はそれを超える前負荷ボーラス(preloading bolus)が投与され得る。最大総用量は、40～80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
退行性状態のような長期間の病態の予防及び/又は治療のための治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたり、したがって患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1～4回(1～4)の常用量、特に、1日に1～3回(1～3)の常用量、典型的には、1日に1～2回(1～2)の常用量、及び最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、2週間に1回、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。具体的には、投薬レジメンは、1～14日ごと、より具体的には1～10日ごと、さらにより具体的には1～7日ごと、及び最も具体的には1～3日ごとであり得る。
これらの投薬パターンを用いて、各々の用量は、約1～約1000mgの本発明の化合物を提供するが、具体的な用量は、各々約10～約500mgを提供し、特に約30～約250mgを提供する。
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
病態の発症を妨げるために使用する場合、本発明の化合物は、当該病態を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言に従い、且つその監督下で、上記の投薬量レベルで投与されるであろう。特定の病態を発症するリスクのある患者には、通常、当該病態の家族歴を有する者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによって当該病態を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与され得、或いはそれは、同一若しくは同様の治療活性を示し且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが明らかにされている、本発明の他の化合物を含む、別の治療剤との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、二種(又はそれより多く)の薬剤の共投与が、それぞれの著しく少ない用量の使用を可能とし、それにより、認められる副作用を低減させる。
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、当該医薬組成物は、さらなる有効成分をさらに含む。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、オルソクローン(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、限定されるものではないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARD(例えば、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具合的な薬剤としては、これらに限定されないが、メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、ハーセプチン(登録商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、エルビタックス(登録商標))、VEGF阻害剤(例えば、アバスチン(登録商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、ベルケイド(登録商標))、グリベック(登録商標)及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられる。さらに、式Iによる本発明の化合物は、放射線療法又は外科手術を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。具体的な実施態様において、当該増殖性障害は、がん、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための他の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似物)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェン・マスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、及びその他)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、アトガム(登録商標)及びサイモグロブリン(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド及びミリオシンが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、移植拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バジリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又はCOPDの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入型又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口用又は吸入型)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン／サルメテロール、ブデソニド／ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又はCOPDの緊急治療との組合せで投与され得、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(静脈注射又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)合成疾患修飾性免疫調整剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)並びに生体疾患修飾性免疫調整剤(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(ベンリスタ))、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)のような疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬のような免疫抑制薬及び鎮痛薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)並びにフェンタニル・デュラジェシック経皮パッチが挙げられる。
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、コールタール、ジトラノール(アントラリン)、コルチコステロイド様デスオキシメタゾン(トピコート(登録商標))、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴用液、保湿剤、薬用クリーム及び軟膏剤のような局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルのような全身治療薬、又はアメビブ(登録商標)、エンブレル(登録商標)、ヒュミラ(登録商標)、レミケード(登録商標)、ラプティバ(登録商標)及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)のような生物製剤を包含する。さらに、本発明の化合物は、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A療法(PUVA))を含むがこれらに限定されない他の療法との組合せで投与され得る。
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、具体的な薬剤としては、これらに限定されないが、抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト)、抗コリン剤及び充血除去剤が挙げられる。
当業者には明らかであるように、共投与により、2種以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達するあらゆる手段が包含される。当該2種以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与され得るが、これは必須ではない。当該薬剤は、異なる製剤中で且つ異なる時間に投与され得る。
(化学的合成法)
(全般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から、調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力その他)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンの最適化手順により決定され得る。
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、慣用の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である(Wuts及びGreeneの文献(2006))。
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物の調製及び比較例に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製され得る。
全ての試薬は、商用等級のものであり、特に断りのない限り、さらに精製することなく、入手したものをそのまま使用する。市販の無水溶媒を、不活性雰囲気下で実施される反応に使用する。別途規定されない限り、試薬等級溶媒を、他の全ての場合に使用する。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35～70μm)で又はBiotage(登録商標) SNAP KP-NH、Biotage(登録商標) SNAP Ultra、もしくはInterchim(登録商標) PuriFlash(登録商標) Si HC フラッシュクロマトグラフィーカートリッジを用いて行われる。薄層クロマトグラフィーは、プレコートされたシリカゲルF-254プレート(厚さ0.25mm)を用いて実施される。Biotage(登録商標) ISOLUTE(登録商標)フェーズセパレーター(例えば、カタログ番号120-1907-E)が、水相分離に使用される。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMR分光計(400MHz)又はBruker Avance 300 NMR分光計(300MHz)で記録される。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部参照としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ 7.27)と比較して百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、UV PDA検出器及びWaters SQD又はSQD2質量分析計に連結されたWaters Acquity H-クラスUPLCシステムで得る。用いられるカラムは: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30/50mm L; Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7μm、2.1mm ID×50/100mm L; Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1.7μm、2.1mm ID×100mm L; Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8μm、2.1mm ID×100mm Lである。この方法は、双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.05％のNH3を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む(アンモニアでpH 10に調整)、ACN/H2O又はMeOH/水のグラジエントを用いる。分取HPLCは、Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30mm ID×100/150mm L カラム及び双方の移動相中に0.1％のギ酸を含むか、双方の移動相中に0.1％のジエチルアミンを含むか、H2O中に0.1％のギ酸を含むか、又はH2O中に10mMのNH4HCO3を含む (アンモニアでpH 10に調整)ACN/H2Oグラジエントを用いて、UV及びMS検出を用いるWaters AutoPurificationシステムで行われる。マイクロ波加熱は、Biotage(登録商標) Initiatorを用いて行われる。
(表I. 実験セクションで用いられる略語のリスト:)
Figure 0007399116000018
Figure 0007399116000019
Figure 0007399116000020
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1. 一般合成法)
(1.1. 合成方法の概要)
一般的方法A: 7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体に対するアルコールのSNAr
一般的方法B: イミダゾピリジンの3位に対するC-H活性化
一般的方法C: ボロン酸エステルの7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンとの鈴木カップリング
一般的方法D: 三置換ベンズアミドに対するアルコキシドでのフッ素置換
一般的方法E: LiHMDSを用いるラクタムのアルキル化
一般的方法F: BCl3又はBBr3を用いる芳香族メトキシ置換基の脱メチル化
一般的方法G: フェノール中間体のジフルオロメチル化
一般的方法H: アミンのアルキル化
一般的方法I: Et3Nを用いる又は用いないアルデヒドの脱保護及び還元的アミノ化
一般的方法J: 還元的アミノ化によるアゼチジン誘導体のメチル化
一般的方法J1: 還元的アミノ化によるアミンのアルキル化
一般的方法K: TFAを用いるBocの切断
一般的方法K1: HClを用いるBocの切断
一般的方法L: マイケル付加
一般的方法M: メシレート置換
一般的方法N: ペプチドカップリング
一般的方法O: エポキシドのアミノリシス
一般的方法P: シリル脱保護
一般的方法Q: Rhを触媒とするC-H活性化による3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンの合成
(1.2. 一般的方法)
(1.2.1. 方法A: 7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体に対するアルコールのSNAr)
Figure 0007399116000021
 5℃又は室温のDMF中のアルコール(2～10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、2～10当量)を加え、混合物を、5～20分間撹拌する。その後、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(1当量)を同じ温度で加え、反応混合物を、室温から80℃で1時間から5日間撹拌する。さらなるアルコール(0～81当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、0～18当量)を反応時間の間分割添加する。その後、反応混合物に対して直接、分取HPLC又はワークアップを行う:反応混合物を、乾固するまで濃縮し、精製を行う。
別のワークアップ1:反応混合物を、乾固するまで濃縮し、残渣を、EtOAcに溶解させ、濾過する。その後、濾液を濃縮する。
別のワークアップ2:反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc及び2NのNaOH水に溶解させる。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を濃縮する。
別のワークアップ3:反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を直接蒸発させるか、又は乾燥剤で乾燥させ、濾過し、蒸発させるか、又はブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。
別のワークアップ4:反応混合物を、2NのNaOH水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させる。
別のワークアップ5:反応混合物を、DCM及び水で希釈する。水相を、DCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮するか、又はNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィーによってもしくは分取HPLCによって又は双方の精製方法の組合せによって精製して、期待される化合物を得る。
(中間体31の例示的な合成)
Figure 0007399116000022
 乾燥DMF(8mL)中の2,2-ジメトキシエタノール(CAS＃30934-97-5;385μL、1.27mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、152mg、3.81mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体2(500mg、1.27mmol)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を、2NのNaOH水溶液で加水分解し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製(DCM中10～100％のEtOAc、その後、DCM中2～4％のMeOHで溶出)して、期待される化合物である中間体31を得る。
(化合物18の例示的な合成)
Figure 0007399116000023
 乾燥DMF(6.8mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;512mg、5.08mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、122mg、5.08mmol)を加え、混合物を、室温で5分間撹拌する。中間体2(200mg、0.51mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される化合物である化合物18を得る。
(化合物71の例示的な合成)
Figure 0007399116000024
 5℃の乾燥DMF(1mL)中のシクロブチルメタノール(CAS＃4415-82-1;29μL、0.31mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.31mmol、4当量)を加え、混合物を、5℃で10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、45℃で2時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、DCM及び水で希釈する。水相を、DCMで抽出し、合わせた有機層を濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～3％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物である化合物71を得る。
(1.2.2. 方法B: イミダゾピリジンの3位に対するC-H活性化)
イミダゾピリジン誘導体(1当量)、ブロモ誘導体(0.7～1.5当量)、及びKOAc(2～3当量)を、乾燥DMAC中に懸濁させ、混合物を、N2で脱気してからPd(dppf)Cl2・DCM付加物(CAS＃95464-05-4、0.03～0.1当量)を加えるか、又は全ての試薬を、脱気した乾燥DMAC中に懸濁させるか、又は全ての試薬を、乾燥DMAC中に懸濁させる。混合物を、105～120℃で1時間～20時間撹拌する。反応媒体を濃縮するか、又はEtOAcで希釈しもしくは希釈せずに、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を、真空下濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(中間体2の例示的な合成)
Figure 0007399116000025
 脱気した乾燥DMAC(17mL)中の中間体39(1.40g、4.14mmol)の溶液に、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;620mg、4.55mmol)、KOAc(1.0g、10.35mmol)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;237mg、0.29mmol)を添加し、混合物を、120℃で3時間撹拌する。溶媒を、真空下濃縮し、粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～100％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.3. 方法C: ボロン酸エステルの7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジンとの鈴木カップリング)
Figure 0007399116000026
 ジオキサン及び水(4/1)の脱気混合物中の7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃2089326-83-8、1当量)の溶液に、ピナコールボロン酸エステル(1.2当量)、Cs2CO3(2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(0.1当量)を加え、反応混合物を、90℃で1時間から2時間撹拌する。反応媒体を、室温まで冷却し、濃縮する。残渣を、飽和NaHCO3水溶液に溶解させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させて濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
(中間体29の例示的な合成)
Figure 0007399116000027
 ジオキサン/水(14.2mL/3.5mL)の脱気混合物中の7-フルオロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃2089326-83-8;264mg、1.01mmol、1当量)の溶液に、中間体54(444mg、1.21mmol、1.2当量)、Cs2CO3(657mg、2.02mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(82mg、0.10mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を、90℃で1.5時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、真空下濃縮し、粗物質を、飽和NaHCO3水溶液で加水分解する。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～80％のEtOAcで溶出)によって精製して、中間体29を得る。
(1.2.4. 方法D: 三置換ベンズアミドに対するアルコキシドでのフッ素置換)
Figure 0007399116000028
 THF又はDMF中のフルオロ誘導体(1当量)の溶液に、MeONa(MeOH中25％、1.2当量)又はEtONa(EtOH中25％、1.2当量)を滴加し、懸濁液を、1.5時間から20時間撹拌する。さらなるアルコキシド溶液(0～4.8当量)を添加して、転化をさらに進めることができる。反応を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機溶媒を、真空下で蒸発させる。水相に沈殿物が生じた場合には、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、期待される生成物を得る。析出が生じない場合には、水相を、DCMで抽出し、有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、期待される化合物を得る。
(中間体40の例示的な合成)
Figure 0007399116000029
 THF(30mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;3g、12.29mmol、1当量)の撹拌溶液に、MeOH中25w％のMeONaの溶液(3.35mL、14.75mmol、1.2当量)を滴加する。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFを蒸発させる。残った水相中に得られた固体を濾過して、所望の化合物である中間体40を得る。
(1.2.5. 方法E: LiHMDSを用いるラクタムのアルキル化)
0℃のTHF中のラクタム誘導体(1当量)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、1～1.5当量)を滴加し、混合物を、0℃で20～45分間撹拌する。その後、適切なトリフレート試薬(1～1.5当量)を添加し、反応混合物を、20時間室温まで昇温させ。追加のLiHMDS及びトリフレート試薬を、転化率がそれ以上上昇しなくなるまで添加する。その後、反応を水又は飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、THFを濃縮し、水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相を乾燥剤で乾燥させ濾過するか又はフェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される中間体を得る。
(中間体39の例示的な合成)
Figure 0007399116000030
 0℃のTHF(240mL)中の中間体40(10g、39.1mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中1N、59mL、58.6mmol、1.5当量)の溶液を滴加する。生じた混合物を、45分間0℃で撹拌し、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;8.44mL、58.6mmol、1.5当量)を、0℃で滴加する。反応混合物を、室温までゆっくりと温め、室温で22時間撹拌する。反応混合物を、水及びブラインでクエンチする。THFを、蒸発させ、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0～99/1で溶出)によって精製して、中間体39を得る。
(1.2.6. 方法F: BCl3又はBBr3を用いる芳香族メトキシ置換基の脱メチル化)
Figure 0007399116000031
 0℃のDCM中のメトキシ誘導体(1当量)の溶液に、BCl3(DCM中1M、2.2当量)又はBBr3(DCM中1M、2.2当量)を滴加し、混合物を、0℃で45分～3時間撹拌する。反応媒体を、0.1NのHCl水/氷/DCM混合物中に注ぎ、水層をDCM及び数滴のMeOHで抽出する。有機相を、乾燥剤で乾燥させて濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。その後、濾液を濃縮し、残渣を、そのまま使用するか、又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される中間体を得る。
(中間体56の例示的な合成)
Figure 0007399116000032
 0℃のDCM(26.7mL)中の中間体53(400mg、1.95mmol)の溶液に、DCM中1MのBCl3(4.3mL、4.29mmol)を滴加し、反応混合物を、0℃で3時間撹拌する。反応を、0.1NのHCl水/氷/DCM混合物中に注ぐ。水層を、数滴のMeOHを含むDCMで抽出する。有機層をフェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出し、その後ヘプタン中0～40％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体56を得る。
(1.2.7. 方法G: フェノール中間体のジフルオロメチル化)
Figure 0007399116000033
 0℃のACN中のフェノール中間体(1当量)の溶液に、水中のKOH(10当量)の冷却溶液(水/ACN 1/1 終濃度)を加える。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;1.4当量)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。反応を、添加の終了時にワークアップするか、又は30分間0℃で撹拌する。水を加え、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ濾過するか、又はフェーズセパレーターに通す。濾液を、乾固するまで濃縮し、残渣を、そのまま使用するか、又はシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
(中間体15の例示的な合成)
Figure 0007399116000034
 (工程i: 4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
Figure 0007399116000035
 DMSO(459μL)中の中間体44(300mg、0.94mmol、1.0当量)の溶液に、4MのNaOH水溶液(521μL、2.36mmol、2.5当量)を加える。混合物を、90℃で20時間撹拌する。反応媒体を、室温まで冷却し、HCl 2Mを加えてpH 3とする。析出が生じ、懸濁液を、5分間撹拌する。その後、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下乾燥させる。固体を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0～10％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 316.1; m/z MW (obsd): 314.0/316.1 (M-H)
(工程ii: 中間体15)
Figure 0007399116000036
 0℃のACN(750μL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(150mg、0.47mmol、1当量)の溶液に、水(750μL)中のKOH(266mg、4.75mmol、10当量)の冷却溶液を加える。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;118μL、0.66mmol、1.4当量)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。添加の終了時に、反応媒体を室温まで温め、水で希釈する。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAc 0～20％のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体15を得る。
(1.2.8. 方法H: アミンのアルキル化)
乾燥ACN中のアミン(1当量)の溶液に、ブロモエタノール(CAS＃540-51-2、1.1当量)及びK2CO3(1.5当量)を添加し、混合物を、20時間から4日間室温で撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、pHを、7に調整し、混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
(中間体63の例示的な合成)
Figure 0007399116000037
 (3S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(CAS＃136725-53-6;100mg、0.80mmol)、2-ブロモエタノール(CAS＃540-51-2; 62.1μL、0.88mmol)、及びK2CO3(660.7mg、4.78mmol)を、乾燥ACN(1mL)中に入れ、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、pHを、7に調整し、混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～7％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体63を得る。
(1.2.9. 方法I: Et3Nを用いる又は用いないアルデヒドの脱保護及び還元的アミノ化)
Figure 0007399116000038
 DCM/TFA 1/1混合物中の保護されたアルデヒド(1当量)の溶液を、室温で4～5時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。その後、粗体残渣をDCMに溶解させ、アミン(1.5当量)及びNaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;1.5当量)を添加する。任意に、Et3N(1.5当量)を混合物に添加することができる。その後、反応混合物を、室温で2時間から20時間撹拌する。反応媒体を、濃縮するか、又はNaOH水(1N又は2Nの水溶液)でクエンチし、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって又は分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
(化合物177の例示的な合成)(Et3N不使用)
Figure 0007399116000039
 DCM(3mL)及びTFA(3mL)中の中間体18(200mg、0.42mmol)の溶液を、室温で5時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。その後、粗体残渣の一部(50mg、0.15mmol、1当量)を、DCM(2mL)に溶解させ、2,6-ジメチルモルホリン(CAS＃141-91-3;19mg、0.16mmol、1.5当量)及びNaBH(OAc)3(34mg、0.16mmol、1.5当量)を添加する。混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、1NのNaOH水で加水分解する。水相を、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗体残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物177を得る。
(化合物244の例示的な合成)(Et3Nを使用)
Figure 0007399116000040
 乾燥DCM(2mL)中の中間体31(150mg、0.31mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌してから濃縮する。残渣を、トルエンに溶解させ、溶媒を、乾固するまで蒸発させる。乾燥DCM(2mL)中の後者の中間体(50mg、0.10mmol)の溶液に、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(CAS＃288315-03-7;13.5mg、0.16mmol)、Et3N(22μL、0.16mmol)、及びNaBH(OAc)3(34mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。溶媒を、減圧下除去し、粗物質を、分取HPLCによって精製して、化合物244を得る。
(化合物257及び化合物258の例示的な合成(Et3Nを使用))
Figure 0007399116000041
 乾燥DCM(2mL)中の中間体31(150mg、0.31mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌してから、濃縮する。残渣をトルエンに溶解させ、溶媒を乾固するまで蒸発させる。乾燥DCM(3mL)中の後者の中間体(75mg、0.16mmol、1当量)の溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン塩酸塩(CAS＃1022094-03-6;24mg、0.23mmol)、Et3N(33μL、0.23mmol、1.5当量)、及びNaBH(OAc)3(49mg、0.23mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、1NのNaOH水で加水分解する。水相を、DCMで抽出し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗体残渣を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中のAcOEt 0～100％のグラジエントで溶出し、その後DCM中のMeOH 0～4％のグラジエントグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物である化合物257、及び反応の副生成物としての化合物258を得る。
(1.2.10. 方法J: 還元的アミノ化によるアゼチジン誘導体のメチル化)
Figure 0007399116000042
 DCM中のアゼチジン誘導体(1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％、5.5当量)及びNaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;1.4当量)を添加する。Et3N(1.4当量)を添加することもできる。混合物を、室温で20時間撹拌し、溶媒を乾固するまで濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物253の例示的な合成)
Figure 0007399116000043
 DCM(1.5mL)中の化合物251(33mg、0.7mmol、1当量)の溶液に、ホルムアルデヒド(水中37％、27μL、5.5当量)、及びNaBH(OAc)3(22mg、0.10mmol、1.4当量)、及びEt3N(15μL、0.10mmol、1.4当量)を添加する。混合物を、室温で20時間撹拌し、溶媒を乾固するまで濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物253を得る。
(1.2.11. 方法J1: 還元的アミノ化によるアミンのアルキル化)
THF又はアセトン中のアミン誘導体(1当量)の溶液に、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;2～5当量)を添加し、それに続き、ケトン誘導体(2～10当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2～72時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
(化合物287の例示的な合成)
Figure 0007399116000044
 中間体99(100mg、0.21mmol、1当量)を、乾燥アセトン(2mL)に溶解させ、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(89.7mg、0.42mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～30％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物287を得る。
(化合物288の例示的な合成)
Figure 0007399116000045
 中間体99(82mg、0.17mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させ、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、オキセタン-3-オン(CAS＃6704-31-0;125mg、1.7mmol、10当量)及びNaBH(OAc)3(73.6mg、0.34mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させ、2時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物288を得る。
(1.2.12. 方法K: TFAを用いるBocの切断)
Figure 0007399116000046
 DCM中のBocで保護されたアミン(1当量)に、TFA(DCM/TFA 1/1)を加え、混合物を、室温で1.5時間から2時間撹拌し、溶媒を、真空下で蒸発させる。残渣を、直接分取HPLCによって精製して標的化合物を得るか、又は水及び1N NaOH水に溶解させ、EtOAc/i-PrOH混合物で抽出する。得られた有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。その後、残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物251の例示的な合成)
Figure 0007399116000047
 DCM(1mL)中の化合物249(80mg、0.14mmol、1当量)の溶液に、TFA(1mL)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させ、残渣を、分取HPLCによって精製して、期待される化合物を得る。
(1.2.13. 方法K1: HClを用いるBocの切断)
Bocで保護されたアミン(1当量)に、HCl(1,4-ジオキサン中4N)を加える。混合物を、室温で2時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させて、期待される生成物を塩酸塩として得るか、又は別のワークアップを行う:残渣を、DCMに溶解させ、その後、水及び飽和NaHCO3水溶液を添加する。混合物を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、期待される生成物を遊離塩基として得る。
(中間体99の例示的な合成)
Figure 0007399116000048
 tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(282mg、0.49mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体99を得る。
(化合物270の例示的な合成)
Figure 0007399116000049
 HCl(1,4-ジオキサン中4N、1.84mL)を、tert-ブチル (1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートに加える。反応混合物を、室温で撹拌する。2時間後、反応混合物を、減圧下で蒸発させて、化合物270を得る。
(化合物314の例示的な合成)
Figure 0007399116000050
 tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(446mg、0.78mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、3mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物314を得る。
(1.2.14. 方法L: マイケル付加)
アミン誘導体(遊離塩基又は塩酸塩、1当量)及びアクリロニトリル誘導体(14.7～20当量)の混合物に、DIPEA(2～4.8当量)を加える。混合物を、室温で2から18時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
(化合物271の例示的な合成)
Figure 0007399116000051
 化合物270(40mg、0.075mmol、1当量)及びアクリロニトリル(CAS＃107-13-1;0.980mL、1.5mmol、20当量)の混合物に、DIPEA(0.064mL、0.36mmol、4.8当量)を加える。混合物を、室温で18時間撹拌する。その後、反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される生成物である化合物271を得る。
(1.2.15. 方法M: メシレート置換)
メシル酸塩誘導体(1当量)、アミン誘導体(1.2～2.0当量)、ヨウ化カリウム(1.1～1.3当量)、及びNaHCO3(2.2～3.2当量)の懸濁液を、DMF中で85℃で2～5時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物363の例示的な合成)
Figure 0007399116000052
 乾燥DMF(0.7mL)中の化合物333(50mg、0.093mmol、1当量)、エチル 4-フルオロピペリジン-1-イウム-4-カルボキシレートクロリド(CAS＃845909-49-1;23.7mg、0.112mmol、1.2当量)、ヨウ化カリウム(20.3mg、0.121mmol、1.3当量)、及びNaHCO3(23.5mg、0.280mmol、3当量)の懸濁液を、85℃で2時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。生じた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～7％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物363を得る。
(化合物324の例示的な合成)
Figure 0007399116000053
 乾燥DMF(1mL)中の化合物333(45.0mg、0.0848mmol、1当量)、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩(CAS＃5052-96-0;27.8mg、0.144mmol)、NaHCO3(22.8mg、0.271mmol、3.2当量)、及びヨウ化カリウム(17.1mg、0.102mmol、1.2当量)の懸濁液を、85℃で5時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、1mLのDMFで希釈し、濾過する。濾液を、蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0～25/75で溶出)によって精製する。蒸発させた後に得られる残渣を、1mLのDCMに溶解させ、濃縮して、化合物324を得る。
(化合物331の例示的な合成)
Figure 0007399116000054
 乾燥DMF(2mL)中の化合物333(121mg、0.226mmol、1当量)の溶液に、チオモルホリン1,1-二酸化物(CAS＃39093-93-1;35.8mg、0.259mmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(45.4mg、0.271mmol、1.2当量)、及びNaHCO3(56.9mg、0.677mmol、3当量)を添加する。反応混合物を、85℃で2時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、EtOAc(15mL)で希釈し、水で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過する。濾液を、蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1～8％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物331を得る。
(化合物286の例示的な合成)
Figure 0007399116000055
 化合物333(100mg、0.186mmol、1当量)、アゼチジン-3-オール(CAS＃45347-82-8;28.7mg、0.373mmol)、ヨウ化カリウム(34.4mg、0.205mmol、1.1当量)、及びNaHCO3(34.5mg、0.410mmol、2.2当量)の懸濁液を、乾燥DMF(1mL)中85℃で2時間撹拌する。反応混合物を、1mLのDMFで希釈し、濾過する。濾液由来の溶媒を、蒸発させ、生じた粗体を、分取HPLCによって精製して、化合物286を得る。
(1.2.16. 方法N: ペプチドカップリング)
乾燥DMSO中の酸誘導体(1当量)の溶液に、HATU(2当量)及びDIPEA(3～6当量)を加える。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、アミン誘導体(2.0当量)を添加する。混合物を、室温で2～18時間撹拌し、その後、分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物357の例示的な合成)
Figure 0007399116000056
 乾燥DMSO(0.5mL)中の中間体94(43mg、0.090mmol、1当量)の溶液に、HATU(41mg、0.179mmol、2当量)及びDIPEA(47μL、0.269mmol、3当量)を加える。混合物を、室温で5分間撹拌し、その後、3-シアノアゼチジン塩酸塩(CAS＃345954-83-8;21mg、0.178mmol、2.0当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、分取HPLCによって精製して、化合物357を得る。
(1.2.17. 方法O: エポキシドのアミノリシス)
エポキシド誘導体を、DMSOに溶解させ、その後、水又はACNを加え、それに続き、アミン誘導体(1.2～5当量)を加え、該アミン誘導体が塩である場合には、任意に、Et3N(5当量)を加える。反応混合物を、室温で18～72時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈する。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物330の例示的な合成)
Figure 0007399116000057
 中間体92(250mg、0.561mmol、1当量)を、DMSO(10mL)に溶解させ、水(10mL)を加え、それに続き、モルホリン(CAS＃110-91-8;242μL、2.81mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、EtOAcで希釈し、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 100/0～20/80で溶出)によって精製して、化合物330を得る。
(化合物321の例示的な合成)
Figure 0007399116000058
 中間体92(25mg、0.056mmol、1当量)を、DMSO(0.5mL)に溶解させ、水(1mL)を加え、それに続き、ピペリジン(CAS＃110-89-4;6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を加える。反応混合物を、室温で48時間撹拌する。再度ピペリジン(6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で48時間撹拌する。再度ピペリジン(6.65μL、0.067mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌し、DCMで希釈し、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(グラジエントDCM/(水中DCM/MeOH/NH3 90/9.5/0.5) 0～80％で溶出)によって精製して、化合物321を得る。
(1.2.18. 方法P: シリル脱保護)
シリルエーテル誘導体(1当量)を、ACNに溶解させ、水を加え、それに続き3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させる。分取HPLCによって精製して、期待される生成物を得る。
(化合物340の例示的な合成)
Figure 0007399116000059
 4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(66mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMSO(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物340を得る。
(化合物370の例示的な合成)
Figure 0007399116000060
 4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMF(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物370を得る。
(1.2.19. 方法Q: Rhを触媒とするC-H活性化による3,4-ジヒドロ-1(2H)-イソキノリノンの合成)
Figure 0007399116000061
 (1.2.19.1. 工程i: 4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサミム酸)
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾエート(CAS＃139102-34-4;1当量)及びヒドロキシルアミン(水中50wt％;10当量)の懸濁液を、60～63℃で5時間から17時間加熱する。その後、反応混合物を、室温まで冷却する。懸濁液を濾過し、固体を水ですすぎいで、4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサム酸を得る。
(1.2.19.2. 工程ii: アシルヒドロキサマート)
THF又はMTBE中の4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼンカルボヒドロキサム酸(1.0当量)の溶液に、トリエチルアミン(1.05～1.1当量)を加える。反応混合物を、10℃まで冷却し、酸塩化物(例えば、塩化アセチル、塩化2,2-ジメチルプロパノイル、又は塩化ベンゾイル;1.0～1.1当量)を滴加する。反応混合物を、1～3時間20℃で撹拌する。反応混合物を、EtOAc又はMTBEで希釈する。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、所望の生成物を得る。あるいは、水洗の代わりにヘプタンを用いる溶媒交換を行い、溶媒を、部分的に蒸発させると、所望の生成物が沈殿するので、濾過により取り出す。
(1.2.19.3. 工程iii: 中間体40)
圧力反応器内に、i-PrOH中のアシル ヒドロキサマート(1.0当量)、K2CO3(0.3当量)、ピバル酸(1当量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)クロリド二量体(CAS＃12354-85-7;2.5mol％)を加える。生じた混合物を、真空下に10秒間置く。エチレンガスを、3～4バールで充填し、反応混合物を、20℃で12～24時間激しく撹拌する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー又は再スラリー化(水/ヘプタン)によって精製して、中間体40を得る。
([(4-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ] 2,2-ジメチルプロパノエートを経由する中間体40の例示的な合成)
Figure 0007399116000062
 (工程i: 4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミド)
ヒドロキシルアミン(水中50wt％、2859mL、10当量)中のメチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾエート(CAS＃139102-34-4;4.328mol、1当量)の懸濁液を、60～63℃で14時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、懸濁液を濾過する。固体を、水(10L)で洗浄し、真空オーブン内で50℃で乾燥させて、4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 246.1; m/z MW (obsd): 246.0/248.0 (M＋H)
(工程ii: 4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド)
メチル tertブチル エーテル(10.3L)を仕込んだ単一ジャケット付きプロセス反応器内に、4-ブロモ-N-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアミド(1030g、4.186mol、1.0当量)及びEt3N(613mL、4.40mol、1.05当量)を加える。生じた懸濁液を、10℃で冷却し、塩化2,2-ジメチルプロパノイル(521mL、4.23mol、1.01当量)を、反応温度を20℃未満に維持するように滴加する。反応混合物を、20℃で1時間撹拌する。反応混合物を、水(2×3L)で抽出する。合わせた水層を、MTBE(1L)で抽出する。全てのMTBE層を合わせて、ヘプタン(4L)を添加する。有機相を、全てのMTBEが除去されるまで濃縮し、その時点で、懸濁液が得られる。固体を濾過し、乾燥させて、4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 330.2; m/z MW (obsd): 330.0/332.0 (M＋H)
(工程iii: 中間体40)
2Lの圧力容器中に、i-PrOH(1L)中の4-ブロモ-2-メトキシ-N-(ピバロイルオキシ)ベンズアミド(200g、0.606mol、1.0当量)、K2CO3(25.1g、0.182mol、0.3当量)、ピバル酸(62g、0.606mol、1当量)、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム(III)クロリド二量体(CAS＃12354-85-7;9.4g、15.14mmol、2.5mol％)を加える。生じた混合物を、真空下に10秒間置く。エチレンガスを、3～4バールで加え、反応混合物を、20℃で17時間激しく撹拌する。2回の同一の反応を、ワークアップのために合わせる。合わせた反応混合物を濃縮し、ヘプタン(700mL)及び水(700mL)を添加し、生じた混合物を、20℃で1時間撹拌する。沈殿物を濾過して取り出し、ヘプタン(500mL)で洗浄し、中間体40を得る。
LCMS: MW (calcd): 256.1; m/z MW (obsd): 256.1/258.0 (M＋H)
(化合物370の例示的な合成)
Figure 0007399116000063
 4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMF(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物370を得る。
(実施例2. 本発明の化合物の調製)
(2.1. 中間体1)
Figure 0007399116000064
 乾燥DMAC(40mL)中の7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;2g、14.7mmol)の溶液を、N2で脱気し、その後、中間体11(6g、17.6mmol)、KOAc(4.3g、44.1mmol)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;600mg、0.73mmol)を添加する。混合物を、N2で10分間脱気し、その後、110℃で4時間撹拌する。反応媒体を濾過し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中0～2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、固体を得て、それを、EtOH中でトリチュレートして、中間体1を得る。
(2.2. 中間体3)
Figure 0007399116000065
 乾燥DMF(8mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;890μL、8.81mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、352mg、8.81mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;200mg、1.47mmol)を加え、反応混合物を、室温で4.5時間撹拌する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで希釈する。相を分離し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、DCM中でトリチュレートし、ろ過し、ペンタンですすぎ、濾液を濃縮して、中間体3を得る。
(2.3. 中間体4)
Figure 0007399116000066
 DMSO(5mL)中の中間体88(1g、3.62mmol、1当量)及びナトリウムメトキシド(0.23g、4.35mmol、1.2当量)の混合物を、60℃で24時間加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、水(50mL)に注ぐ。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、中間体4を得る。
(2.4. 中間体5)
Figure 0007399116000067
 乾燥THF(6mL)中の中間体40(300mg、1.17mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、52mg、1.29mmol)を加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。ヨードエタン(104μL、1.29mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。NaH(鉱油中60％分散物、25mg、0.62mmol)を加え、混合物を、室温で20分間撹拌する。ヨードエタン(104μL、1.29mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応を、水でクエンチし、THFを濃縮し、懸濁液を、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0～80％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体5を得る。
(2.5. 中間体8)
Figure 0007399116000068
 乾燥THF(6mL)中の中間体40(300mg、1.17mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、70mg、1.76mmol)を加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。2-ブロモアセトニトリル(CAS＃590-17-0;123μL、1.76mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応を、飽和NH4Cl水溶液及び水でクエンチする。THFを真空下除去し、懸濁液を、EtOAcで抽出する。有機相を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体8を得る。
(2.6. 中間体10)
Figure 0007399116000069
 乾燥NMP(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;100mg、0.745mmol)の溶液に、2-フルオロピリジン(CAS＃372-48-5;218mg、2.24mmol)及びK2CO3(309mg、2.24mmol)を添加し、混合物を、N2で5分間脱気する。その後、バイアルを密閉し、マイクロ波照射下で160℃で2時間加熱する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中1～3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体10を得る。
(2.7. 中間体11)
Figure 0007399116000070
 (2.7.1. 工程i: 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000071
 15Lの単一ジャケット付きプロセス反応器内で、NaOMe(717g、13.27mol、3.5当量)を、N2雰囲気下、DMSO(5V、5200mL)中の中間体42(1040g、3.79mol、1当量)の溶液に20分かけて加える。反応混合物を、100℃に加熱し(30分かけて20℃から100℃のジャケット温度)、250rpmで1晩撹拌する。
反応混合物を20℃まで冷却(ジャケット温度;45分で100℃から10℃までの勾配)し、HCl(2N、5.3L、10.6mol、0.8当量/NaOMe)を、内温を30℃未満に維持しながら2時間で加える。懸濁液を、20℃まで冷却し、15分間撹拌し、濾過する。ケーキを、水(2×2L、2×2V)で洗浄する。固体を、真空オーブン中で50℃で乾燥させる。
15Lの反応器内で、粗固体(1040g)を、アセトン(3L、3V)に溶解させる。溶液を、15℃で冷却(20分で20℃から10℃のジャケット温度)し、水(3L、3V)を、30分かけて連続的に添加する。800mLの水を添加した後に、結晶化が始まる。添加の終了時に、懸濁液を、15℃まで冷却し、15分間撹拌する。懸濁液を濾過し、ケーキを、水(2×3L、2×3V)で洗浄する。固体を、真空オーブン中で50℃で乾燥させて、4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 286.1; m/z MW (obsd): 286.3 - 288.2 (M＋H)
(2.7.2. 工程ii: 中間体11)
Figure 0007399116000072
 15Lの単一ジャケット付きプロセス反応器内で、水酸化カリウム(10当量、243g)を、ACN/水(ACN/H2O 1/1、10V、1240mL)中の4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(1当量、124g)の溶液に加える。反応混合物を、5℃まで冷却する(40分間で20℃から0℃のジャケット温度)。ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;2当量、154mL)を、5℃(ジャケット温度は0℃に設定)の溶液中に、反応温度を18℃未満に保ちながら1時間かけてニートで加える。添加の終了時に、反応混合物を、20℃まで温め、20℃で30分間撹拌する。
水相を、EtOAc(3*650mL、3×5V)で3回抽出する。有機相を合わせ、NaCl 20％(5V、650mL)で1回洗浄し、濃縮する。
粗生成物を、MTBE(3V/理論質量、400mL)中に30分間20℃で再スラリー化する。懸濁液を濾過し、固体を、MTBE(140mL)で洗浄する。固体を乾燥させ、中間体11を得る。
LCMS: MW (calcd): 275.3; m/z MW (obsd): 276.3 (M＋H)
(2.8. 中間体13)
Figure 0007399116000073
 還流冷却器を取り付けたフラスコ内で、メチルアミン塩酸塩(CAS＃593-51-1;63mg、0.93mmol)及びDIPEA(CAS＃7087-68-5;322μL、1.85mmol)を、乾燥DMAC(1.5mL)中の中間体12(100mg、0.31mmol)の溶液に添加する。反応混合物を、80℃で1時間撹拌し、その後、100℃で2日間撹拌する。メチルアミン塩酸塩(63mg、0.93mmol)及びDIPEA(322μL、1.85mmol)を添加し、反応混合物を、100℃で2時間撹拌する。反応混合物を、バイアル内に移し、バイアルを密閉し、100℃で1晩加熱する。反応を、水でクエンチすると、沈殿物が生じ、懸濁液を、10分間撹拌してから濾過する。固体を水ですすいで、中間体13を得る。
(2.9. 中間体14)
Figure 0007399116000074
 (2.9.1. 工程i: 6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
Figure 0007399116000075
 6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを、BBr3を用いて一般的方法Fに従い中間体6から調製する。
LCMS: MW (calcd): 306.1; m/z MW (obsd): 305.9 (M-H)
(2.9.2. 工程ii: 中間体14)
Figure 0007399116000076
 0℃の乾燥ACN(5mL)中の6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロエチル)-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(529mg、1.73mmol、1当量)の溶液に、水(2.65mL)中のKOH(971mg、17.3mmol、10当量)の冷却溶液、及びジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;430μL、2.42mmol、1.4当量)を滴加する。混合物を、5分間0℃で撹拌し、EtOAcを加え、相を分離する。水層を、EtOAcで再度抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄してから、乾固するまで蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体14を得る。
(2.10. 中間体16)
Figure 0007399116000077
 (2.10.1. 工程i: 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000078
 4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Fに従い中間体11から調製される。
LCMS: MW (calcd): 322.1; m/z MW (obsd): 322.1/324.1 (M＋H)
(2.10.2. 工程ii: 中間体16)
Figure 0007399116000079
 中間体16は、一般的方法Gに従い4-ブロモ-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-ベンズアミドから調製される。
(2.11. 中間体17)
Figure 0007399116000080
 乾燥NMP(2mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;128mg、0.955mmol)の溶液に、Cs2CO3(311mg、0.955mmol)を加える。反応混合物を、N2で5分間脱気し、室温で45分間撹拌する。塩化銅(I)(CAS＃7758-89-6;10mg、0.10mmol)及びブロモベンゼン(CAS＃108-86-1;100mg、0.64mmol)を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で160℃で3時間撹拌する。塩化銅(I)(10mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下で160℃で1時間加熱する。イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(86mg、0.64mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下で160℃で1時間加熱する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液混合物でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。微量のNMPを窒素気流下で除去して、中間体17を得て、それをそのまま使用する。
(2.12. 中間体19)
Figure 0007399116000081
 (2.12.1. 工程i: 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
Figure 0007399116000082
 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Fに従い中間体47から調製される。
LCMS: MW (calcd): 328.1; m/z MW (obsd): 328.1/330.1 (M＋H)
(2.12.2. 工程ii: 中間体19)
Figure 0007399116000083
 中間体19は、一般的方法Gに従い4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドから調製される。
(2.13. 中間体20)
Figure 0007399116000084
 (2.13.1. 工程i: 6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン)
Figure 0007399116000085
 DMAC(4.0mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;200mg、0.82mmol)の溶液に、メチルアミン塩酸塩(CAS＃593-51-1;166mg、2.46mmol)及びDIPEA(856μL、4.92mmol)を添加する。バイアルを密閉し、混合物を、100℃で2日間撹拌する。反応媒体を、水でクエンチすると、析出が生じる。混合物を、10分間撹拌し、その後、濾過する。固体を、水ですすぎ、1晩減圧下乾燥して、期待される6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 255.1; m/z MW (obsd): 255.1/257.1 (M＋H)
(2.13.2. 工程ii: 中間体20)
Figure 0007399116000086
 中間体20は、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネートを用いて一般的方法Eに従い6-ブロモ-8-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンから調製される。
(2.14. 中間体25)
Figure 0007399116000087
 DMF(22mL)中の2-モルホリノエタノール(CAS＃622-40-2;1.6mL、13.2mmol、6当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、13.2mmol、6当量)を分割添加する。室温で30分間撹拌後、7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0、2.2mmol、1.0当量)を加え、混合物を、室温で20時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで希釈し、室温で15分間撹拌する。固体を濾過し、濾液を減圧下濃縮する。得られた残渣に対し、ペンタンを加え、その後、ペンタンを、パスツールピペットで除去する。この操作を3回行う。残りの粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中MeOHが0～10％のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体25を得る。
(2.15. 中間体26)
Figure 0007399116000088
 DMF(0.2mL)中の中間体51(100mg、0.39mmol、1当量)の溶液に、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(CAS＃353-83-3;58μL、0.59mmol、1.5当量)及びCs2CO3(192mg、0.59mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、50℃で20時間撹拌する。その後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(19μL、0.0.20mmol、0.5当量)を加え、反応を、さらに2時間50℃で撹拌する。その後、反応混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～5％のメタノールで溶出し、その後ヘプタン中0～40％のEtOAcで溶出)によって2回精製して、中間体26を得る。
(2.16. 中間体28)
Figure 0007399116000089
 (2.16.1. 工程i: 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
Figure 0007399116000090
 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンは、BBr3を用いて一般的方法Fに従い中間体49から調製される。
(2.16.2. 工程ii: 中間体28)
Figure 0007399116000091
 0℃の乾燥ACN(5mL)中の6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン(99mg、0.35mmol、1当量)の溶液に、水(5mL)中のKOH(197mg、3.5mmol、10当量)の冷却溶液を添加し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;131mg、0.79mmol、1.4当量)を分割添加する。混合物を、室温までゆっくりと昇温させ、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体28を得る。
(2.17. 中間体33)
Figure 0007399116000092
 無水DMF(1mL)中の5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(CAS＃1142191-66-9、60mg、0.26mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(68μL、0.39mmol、1.5当量)及びHATU(108mg、0.28mmol、1.1当量)を添加する。反応媒体を、室温で1時間撹拌し、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0、22μL、0.31mmol、1.2当量)を添加する。反応媒体を、室温で20時間撹拌してから、濃縮する。残渣を、DCMで希釈し、NaOHの1N水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 8/2～1/9で溶出)によって精製して、中間体33を得る。
(2.18. 中間体34)
Figure 0007399116000093
 無水DMF(8.3mL)中の5-ブロモ-3-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸(CAS＃1142191-66-9、500mg、2.15mmol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(563μL、3.23mmol、1.5当量)及びHATU(901mg、2.37mmol、1.1当量)を添加する。混合物を、室温で30分間撹拌し、2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(CAS＃373-88-6、350mg、2.59mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で20時間撹拌し、その後、乾固するまで蒸発させる。残渣を、DCMで希釈すると、沈殿物が形成される。固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 10/0～1/1で溶出)によって精製して、中間体34を得る。
(2.19. 中間体36)
Figure 0007399116000094
 乾燥DMF(13.4mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(CAS＃406913-93-7;635mg、5.38mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、215mg、5.38mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;183mg、1.34mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。乾燥DMF(1mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(159mg、1.34mmol)及びNaH(鉱油中60％分散物、54mg、1.34mmol)の混合物を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応媒体を、水及び飽和NaHCO3水溶液の混合物でクエンチし、EtOAcで希釈する。相を分離し、水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体36を得る。
(2.20. 中間体38)
Figure 0007399116000095
 (2.20.1. 工程i: メチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート)
Figure 0007399116000096
 メチル 5-ブロモ-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシレート(CAS＃1242320-57-5;50mg、0.215mmol)、ナトリウム クロロジフルオロアセテート(CAS＃1895-39-2;35mg、0.26mmol)、及びK2CO3(60mg、0.63mmol)を、ACN(1.5mL)中に混合し、反応混合物を、還流させて2時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液及び氷でクエンチする。混合物を、DCMで抽出し、その後、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中のEtOAcで溶出)によって精製して、所望のメチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 282.0; m/z MW (obsd): 282.0/284.0 (M＋H)
(2.20.2. 工程ii: 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸)
Figure 0007399116000097
 THF/水(1mL/1mL)中のメチル 5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(30mg、0.11mmol)の溶液に、LiOH.H2O(14mg、0.32mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。THFを、蒸発させ、懸濁液を、水で希釈する。混合物を、2NのHCl水溶液でpH 2に酸性化し、その後、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸を得る。
LCMS: MW (calcd): 268.0; m/z MW (obsd): 268.0/270.0 (M＋H)
(2.20.3. 工程iii: 中間体38)
Figure 0007399116000098
 DMF(0.5mL)中の5-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸(24mg、0.09mmol)の溶液に、HATU(38mg、0.10mmol、1.1当量)及びDIPEA(22μL、0.13mmol、1.5当量)を添加し、混合物を、室温で15分間撹拌する。その後、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;6mg、0.11mmol、1.2当量)を加え、混合物を、17時間室温で撹拌する。反応を、飽和NaHCO3水溶液で加水分解し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 9/1～7/3で溶出)によって精製して、中間体38を得る。
(2.21. 中間体39(別の合成))
Figure 0007399116000099
 撹拌下、THF(2.4L)中の中間体40(600g、2.34mol、1.0当量)の溶液を、15℃まで冷却する。LiHMDS(THF中1.3M、2001mL、2.60mol、1.11当量)を、反応温度を25℃未満に維持するように1時間で滴加する。反応混合物を、20℃で2時間撹拌し、その後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;429mL、2.98mol、1.27当量)を、反応温度を30℃未満に維持して10分間で滴加する。反応混合物を、65～70℃で2時間加熱する。反応混合物を、10℃まで冷却し、追加のLiHMDS(THF中1.0M、200mL、0.200mol、0.085当量)を15分間で滴加する。反応混合物を、20℃で30分間撹拌する。その後、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;30mL、0.208mmol、0.09当量)を一度に加え、反応混合物を、20℃から65℃まで1時間で加熱する。その後、反応混合物を、10℃まで冷却し、1NのHCl水溶液を、pH 1となるまで滴加する(約4L)。懸濁液を、1時間20℃で撹拌し、THFを、減圧下完全に蒸発させる。生じた懸濁液を濾過し、固体を、水(1.8L)で2回洗浄する。固体を、MTBE(2L)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を、ヘプタン(2L)で洗浄し、乾燥させて、中間体39を得る。
(2.22. 中間体42)
Figure 0007399116000100
 15Lのジャケット付き反応器内で、4NのNaOH水(2155mL、8.62mol、2.5当量)を、DMSO(2V、1.9L)中の中間体88(952g、3.45mol、1当量)の溶液に一度に加える。懸濁液を、90℃に加熱する(20分間で50℃から90℃のジャケット温度、その後、90℃で2時間保持)。
その後、反応混合物を、25℃に冷却し(45分間で90℃から5℃のジャケット温度)、2NのHCl(2.7L、5.4mol、0.63当量/NaOH)を、pH 3となるまで加える。HCl添加の間、温度を30℃未満に保つ(20分かけて添加、ジャケット温度は5℃に設定)。懸濁液を、温度を20℃まで下げながら、200rpmで2時間撹拌する(ジャケット温度は、5℃に設定)。その後、懸濁液を濾過する。湿ったケーキを水(2Lで2回、2×2V)で洗浄し、固体を、フリット漏斗上で1晩乾燥させる。
固体を、真空オーブン中で50℃で3日間乾燥させて、中間体42を得る。
(2.23. 中間体44)
Figure 0007399116000101
 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(90.5g、381.86mmol、1.0当量)を、SOCl2(181mL、2体積、6.5当量)に加える。反応混合物を、還流させながら撹拌する。6時間の還流後、加熱を停止し、反応混合物を、室温まで冷却し、その後、真空下濃縮する。残渣を、トルエン(181mL、2体積)で希釈し、濃縮して残留する塩化チオニルを除去する。
液体残渣を、DCM(453mL、5体積)で希釈する。トリフルオロエチルアミン塩酸塩(54.34g、400.95mmol、1.05当量)を、N2雰囲気下、反応混合物に加え、後者を、5℃まで冷却する。その後、Et3N(117.09mL、840.08mmol、2.2当量)を、反応混合物の温度を27℃未満に保って滴加する。その後、反応混合物を、N2下室温で14時間撹拌する。懸濁液を、DCM(1000mL、10体積)で希釈する。有機相を、水(500mL、5体積)及び飽和NaHCO3(500mL、5体積)で洗浄する。有機相を、Na2SO4(100g)で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ヘプタン(500mL、6体積)でトリチュレートする。懸濁液を濾過し、ヘプタン(500mL、6体積)で洗浄し、固体を、減圧下乾燥して、中間体44を得る。
(2.24. 中間体47)
Figure 0007399116000102
 N2下NMP(551mL、5体積)中の中間体44(110.20g、346.50mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(56.15g、1.04mol.、3当量)を加える。反応混合物を、90℃まで加熱する。90℃で1.5時間後に、反応混合物を、室温まで冷却し、水(1100mL、10体積)を加えると、析出が起こる。懸濁液を濾過し、ケーキを水(3×1100mL)で洗浄する。固体を、真空下55℃で乾燥させて(3日)、期待される中間体47を得る。
(2.25. 中間体49)
Figure 0007399116000103
 (2.25.1. 工程i: 6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オン)
Figure 0007399116000104
 乾燥THF(20.5mL)中の6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8;500mg、2.05mmol)の溶液に、Et3N(1.4mL、10.2mmol)、ピリジン(1.3mL、16.4mmol)、Cu(OAc)2(818mg、4.10mmol)、及びシクロプロピルボロン酸(CAS＃411235-57-9;528mg、6.15mmol)を添加する。反応混合物を、70℃で1晩撹拌する。シクロプロピルボロン酸(176mg、2.05mmol)を加え、反応混合物を、70℃で2時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0～60％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって2回精製して、期待される6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンを得る。
LCMS: MW (calcd): 284.1; m/z MW (obsd): 284.2/286.2 (M＋H)
(2.25.2. 工程ii: 中間体49)
Figure 0007399116000105
 中間体49は、MeONaを試薬として用いて一般的方法Dに従い6-ブロモ-2-シクロプロピル-8-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンから調製される。
(2.26. 中間体52)
Figure 0007399116000106
 脱気したTHF(5.9mL)中の中間体53(400mg、1.95mmol、1当量)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;1.24g、4.87mmol、2.5当量)、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;129mg、0.20mmol、0.1当量)、及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;52mg、0.20mmol、0.1当量)を添加する。反応混合物を、70℃で5時間撹拌する。[Ir(OMe)(COD)]2(65mg、0.10mmol、0.05当量)及びBBBPY(26mg、0.10mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を、70℃で16時間撹拌する。その後、[Ir(OMe)(COD)]2(65mg、0.10mmol、0.05当量)及びBBBPY(26mg、0.10mmol、0.05当量)を添加し、反応混合物を、70℃で4時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を、中間体53との混合物として得る(70％の中間体52/30％の中間体53)。
(2.27. 中間体53)
Figure 0007399116000107
 乾燥DMF(37.6mL)中の2-メトキシ-6-メチル-安息香酸(CAS＃6161-65-5;1.0g、6.02mmol)及びHATU(CAS＃148893-10-1;2.5g、6.62mmol)の溶液に、DIPEA(CAS＃7087-68-5;3.2mL、12.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。シクロプロパンアミン(CAS＃765-30-0;503μL、7.22mmol)を加え、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体53を得る。
(2.28. 中間体54)
Figure 0007399116000108
 (2.28.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミド)
Figure 0007399116000109
 中間体56(284mg、1.49mmol)を、ACN(1.4mL)/H2O(1.4mL)の混合物中に懸濁させる。水酸化カリウム(833mg、14.85mmol)を、0℃で分割添加する。その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;528μL、2.97mmol)を、温度を20℃未満に保ちながら滴加する。反応混合物を、0℃で30分間撹拌し、その後、それを、室温まで昇温させる。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物であるN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミドを得て、それをそのまま使用する。
LCMS: MW (calcd): 241.2; m/z MW (obsd): 242.3 (M＋H)
(2.28.2. 工程ii: 中間体54)
Figure 0007399116000110
 脱気したTHF(3.77mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-ベンズアミド(300mg、1.24mmol)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;632mg、2.49mmol)を加える。混合物を、70℃で撹拌し、その後、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;41mg、0.06mmol)、及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;17mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を、70℃で2.5時間撹拌する。溶媒を、真空下で蒸発させ、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物である中間体54を対応するボロン酸との混合物中に得る。
(2.29. 中間体57)
Figure 0007399116000111
 (2.29.1. 工程i: 2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
Figure 0007399116000112
 乾燥DMF(37.6mL)中の2-メトキシ-6-メチル-安息香酸(CAS＃6161-65-5;1.0g、6.02mmol)及びHATU(CAS＃148893-10-1;2.5g、6.62mmol)の溶液に、DIPEA(CAS＃7087-68-5;3.2mL、12.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。2,2,2-トリフルオロエタンアミン塩酸塩(CAS＃373-88-6;979mg、7.22mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮する。残渣を、DCM/EtOAc及び数滴のMeOHで希釈すると、沈殿物が生成する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 247.2; m/z MW (obsd): 248.2 (M＋H)
(2.29.2. 工程ii: 2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
Figure 0007399116000113
 2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドは、BCl3を用いて一般的方法Gに従い2-メトキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドから調製される。
(2.29.3. 工程iii: 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド)
Figure 0007399116000114
 2-ヒドロキシ-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(490mg、2.10mmol)を、ACN(2.5mL)/H2O(2.5mL)混合物中に懸濁させる。KOH(1.18g、21.01mmol)を、0℃で分割添加する。その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;747μL、4.20mmol)を、温度を20℃未満に保って滴加する。反応混合物を、0℃で30分間撹拌してから、室温まで温める。水層を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、フェーズセパレーターに通し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0～20％のEtOAcのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 283.2; m/z MW (obsd): 284.2 (M＋H)
(2.29.4. 工程iv: 中間体57)
Figure 0007399116000115
 脱気したTHF(3.4mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド(314mg、1.11mmol)の溶液に、B2pin2(CAS＃73183-34-3;563mg、2.22mmol)を加える。混合物を、70℃で撹拌し、その後、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS＃12148-71-9;37mg、0.055mmol)及びBBBPY(CAS＃72914-19-3;15mg、0.055mmol)を添加し、反応混合物を、70℃で2.5時間撹拌する。[Ir(OMe)(COD)]2(37mg、0.055mmol)及びBBBPY(15mg、0.055mmol)を添加し、反応混合物を、70℃でさらに1.5時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物を、2-(ジフルオロメトキシ)-6-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド出発物質との混合物として得る。
(2.30. 中間体65)
Figure 0007399116000116
 (2.30.1. 工程i: 2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オール)
Figure 0007399116000117
 0℃の乾燥THF(2mL)中の中間体67(65mg、0.26mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中1M、1.04mL、1.05mmol)を滴加する。添加の終了時に、混合物を、1時間室温までゆっくりと昇温させる。反応混合物を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0～15％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オールを得る。
LCMS: MW (calcd): 206.2; m/z MW (obsd): 207.1 (M＋H)
(2.30.2. 工程ii: 中間体65)
Figure 0007399116000118
 0℃の乾燥THF(2mL)中の2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパン-1-オール(34mg、0.16mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％、7mg、0.16mmol)を加え、混合物を、0℃で10分間撹拌する。ヨードメタン(CAS＃74-88-4;10μL、0.16mmol)を0℃で加え、混合物を、室温で20時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0～15％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体65を得る。
(2.31. 中間体67)
Figure 0007399116000119
 乾燥DMF(4mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;100mg、0.745mmol)の溶液に、エチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパノエート(CAS＃600-00-0;444μL、2.98mmol)及びK2CO3(412mg、2.98mmol)を添加する。混合物を、60℃で6時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体67を得る。
(2.32. 中間体68)
Figure 0007399116000120
 (2.32.1. 工程i: 2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミド)
Figure 0007399116000121
 0℃の25％のアンモニア水(3mL)に、中間体67(146mg、1.49mmol)を加え、反応混合物を、室温まで温め、1晩撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 219.2; m/z MW (obsd): 220.1 (M＋H)
(2.32.2. 工程ii: 中間体68)
Figure 0007399116000122
 2-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシ-2-メチル-プロパンアミド(92mg、0.42mmol)に、ジエチル クロロホスフェート(CAS＃814-49-3;72mg、0.42mmol)を加え、反応混合物を、120℃で10分間加熱する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体68を得る。
(2.33. 中間体71)
Figure 0007399116000123
 乾燥DCM(4mL)中の2-ピペリジルメタノール(CAS＃3433-37-2;200mg、1.74mmol)及びアセトン(CAS＃67-64-1;1.05mL、34.73mmol)の溶液に、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;552mg、2.60mmol)を加え、反応混合物を、室温で2日間撹拌する。反応媒体を、DCM、10％のNaOH水溶液で希釈する。混合物を、室温で2時間撹拌する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、約0.5mLまで濃縮する。シクロヘキサンを加えると、固体が沈殿する。固体を濾過し、濾液を濃縮して、中間体71を得る。
(2.34. 中間体72)
Figure 0007399116000124
 0℃の乾燥THF(6mL)中の2-ピペリジルメタノール(CAS＃3433-37-2;200mg、1.74mmol)の溶液に、Cs2CO3(848mg、2.60mmol)を加え、混合物を、0℃で20分間撹拌する。2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃74427-22-8;346μL、2.60mmol)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応媒体を、乾固するまで濃縮し、残渣を、DCM及び水で希釈する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体72を得る。
(2.35. 中間体73)
Figure 0007399116000125
 (2.35.1. 工程i: 4-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
フラスコに、7-ブロモ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1246184-55-3、2g、6.19mmol、1当量)、中間体89(2.37g、6.19mmol、1当量)、Cs2CO3(4.04g、12.39mmol、2当量)、及びジオキサン/水の溶媒混合物:4/1(70mL)を仕込み、N2で脱気する。Pd(PPh3)4(537mg、0.46mmol、0.075当量)を加え、系を、N2でパージし、その後、混合物を、90℃に20時間撹拌する。ジオキサンを、蒸発させ、水を加え、混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、約100mLのEtOAcが残るまで真空下濃縮する。析出する固体を濾過し、EtOAcですすぎ、その後Et2Oですすぐいで、期待されるブロモ誘導体を得る。
LCMS: MW (calcd): 452.2; m/z MW (obsd): 452.1-454.1 (M＋H)
(2.35.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000126
 ジオキサン及び水(10mL/1.6mL)の混合物中の4-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(1.0g、2.21mmol)及びKOH(620mg、11.06mmol)の溶液を、Arで10分間脱気する。tBuBrettPhos Pd G3(CAS＃1536473-72-9;38mg、0.044mmol)を加え、反応媒体を、N2で5分間脱気する。反応混合物を、50℃で1晩撹拌する。反応媒体を濃縮して、残渣を、水に溶解させ、pHを、6に調整する。水相を、i-PrOH/DCM混合物で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～4％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 389.4; m/z MW (obsd): 390.7 (M＋H)
(2.35.3. 工程iii: 中間体73)
Figure 0007399116000127
 乾燥DMF(1.5mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-ヒドロキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンズアミド(70mg、0.18mmol)の溶液に、K2CO3 (99mg、0.72mmol)及びエチル 2-ブロモ-2-メチル-プロパノエート(CAS＃600-00-0;105μL、0.72mmol)を添加し、混合物を、60℃で1晩撹拌する。反応媒体を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で希釈する。相を分離し、水層を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体73を得る。
(2.36. 中間体76)
Figure 0007399116000128
 乾燥THF(1mL)中の2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;49.4μL、0.67mmol)の溶液に、4-ブロモピリジン塩酸塩(CAS＃19524-06-2;156mg、0.80mmol)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;25mg、0.03mmol)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;19mg、0.04mmol)、及びt-BuOK (226mg、2.35mmol)を添加する。反応混合物を、N2で脱気し、90℃で1晩撹拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、中間体76を得て、それをそのまま使用する。
(2.37. 中間体77)
Figure 0007399116000129
 乾燥THF(2mL)中の2-ブロモピリミジン(CAS＃4595-60-2;211mg、1.33mmol)の溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;99μL、1.33mmol)を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応媒体を、濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体77を得る。
(2.38. 中間体78)
Figure 0007399116000130
 (2.38.1. 工程i: 2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]エタノール)
Figure 0007399116000131
 乾燥THF(10mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(CAS＃3934-20-1;992mg、6.66mmol)の溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;494μL、6.66mmol)を加え、反応混合物を、室温で4.5時間撹拌する。反応媒体を、濃縮し、残渣を、クロロホルムに溶解させる。析出する固体を、濾過して除き、濾液を濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 187.6; m/z MW (obsd): 188.4 (M＋H)
(2.38.2. 工程ii: 中間体78)
Figure 0007399116000132
 MeOH(5mL)中の2-[(2-クロロピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]エタノール(400mg、2.13mmol)の溶液に、10％ Pd/C(40mg、0.23mmol)を加え、反応混合物を、H2雰囲気(1atm)下に4時間置く。触媒をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、中間体78を得る。
(2.39. 中間体80)
Figure 0007399116000133
 乾燥THF(1mL)中の2-(メチルアミノ)エタノール(CAS＃109-83-1;49μL、0.67mmol、1当量)の溶液に、4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩(CAS＃1220039-64-4;240mg、1.0mmol、1.5当量)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;25mg、0.03mmol、0.05当量)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;19mg、0.04mmol、0.06当量)、及びt-BuOK(226mg、2.35mmol、3.5当量)を添加する。混合物を、N2で脱気し、90℃で4時間撹拌する。その後、それを、室温まで冷却し、ブラインで加水分解する。水層を、EtOAcで抽出し、合わせた有機相を、真空下で蒸発させる。残渣を、MeOH/Et2O混合物に溶解させ、得られた沈殿物を、濾過して取り出し、固体を乾燥させ、中間体80を得る。
(2.40. 中間体81)
Figure 0007399116000134
 (2.40.1. 工程i: メチル 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキシレート)
Figure 0007399116000135
 乾燥DMF(3mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-オール(CAS＃896139-85-8;35mg、0.26mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％、42mg、1.04mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。メチル 1-ブロモシクロペンタン-1-カルボキシレート(CAS＃51572-54-4;143μL、1.04mmol)を加え、混合物を、50℃で20時間加熱する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、水、DCMで希釈する。水相を、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 260.3; m/z MW (obsd): 261.6 (M＋H)
(2.40.2. 工程ii: 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキサミド)
Figure 0007399116000136
 25％のアンモニア水(724μL、4.70mmol)に、メチル 1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキシレート(80mg、0.307mmol)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。25％のアンモニア水(724μL、4.70mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。揮発性物質を、真空下除去し、残渣を、MeOH中に懸濁させ、溶媒を、減圧下除去して、所望の生成物を得る。
(2.40.3. 工程iii: 中間体81)
Figure 0007399116000137
 0℃の乾燥DMF(1mL)中の1-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルオキシシクロペンタンカルボキサミド(67mg、0.27mmol)の溶液に、POCl3(56μL、0.60mmol)を加え、混合物を、室温で1時間撹拌する。反応混合物を、氷水(200mL)の上にゆっくりと注ぎ、混合物を、2NのNaOH水溶液でpH 7に中和する。水相を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1％のアンモニアを含むDCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体81を得る。
(2.41. 中間体84)
Figure 0007399116000138
 (2.41.1. 工程i: N-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)ホルムアミド)
Figure 0007399116000139
 乾燥DMF(10mL)中のフェニルメタノール(CAS＃100-51-6;800μL、6.40mmol)の溶液に、NaH(鉱油中水素化ナトリウムの60％分散物、400mg、10.0mmol)を加え、混合物を、室温で30分間撹拌する。6-クロロピリミジン-4-アミン(CAS＃5305-59-9;260mg、2.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で取り出す。相を分離する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、DCM、Et2O、及びペンタン中でトリチュレートし、その後、固体を濾過し、期待される化合物を得る。
LCMS: MW (calcd): 229.3; m/z MW (obsd): 230.2 (M＋H)
(2.41.2. 工程ii: 6-ベンジルオキシピリミジン-4-アミン)
Figure 0007399116000140
 MeOH (50mL)中のN-(6-ベンジルオキシピリミジン-4-イル)ホルムアミド(320mg、1.40mmol)の溶液に、2NのNaOH水溶液(3mL)を加え、混合物を、室温で5時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM及び水で取り出す。相を分離する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の化合物を得る。
(2.41.3. 工程iii: 中間体84)
Figure 0007399116000141
 EtOH (5mL)中の6-ベンジルオキシピリミジン-4-アミン(240mg、1.19mmol)の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(CAS＃107-20-0;320μL、5.95mmol)及びNaHCO3(450mg、5.95mmol)を添加する。反応混合物を、110℃で5時間撹拌する。2-クロロアセトアルデヒド(43μL、0.595mmol)及びNaHCO3(50mg、0.595mmol)を添加し、反応混合物を、110℃で20時間撹拌する。2-クロロアセトアルデヒド(86μL、1.19mmol)及びNaHCO3(100mg、1.19mmol)を添加し、混合物を、110℃で6時間撹拌する。反応混合物を、濃縮し、残渣を、DCM、水、及び飽和NH4Cl水溶液に溶解させる。相を分離し、その後、水層を、2NのNaOH水溶液で塩基性とし、クロロホルム/i-PrOHの1/1混合物で抽出する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体84を得る。
(2.42. 中間体88)
Figure 0007399116000142
 15Lのジャケット付き反応器内で、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(CAS＃183065-68-1;900g、3.80mol、1当量)を、トルエン(2V、1800mL)中のSOCl2(5当量、1385mL、19.07mol、5当量)にN2流下20℃(ジャケット温度)で加える。その後、懸濁液を、80℃に17時間加熱する(ジャケット温度は、80℃に設定)。
反応混合物を、40℃まで冷却し、濃縮する(200mLのトルエンを用いて、反応器を洗浄する)。トルエン(1V、900mL)を残渣に加え、溶液を濃縮する。
液体残渣(940g)を、N2下DCMに(5V、4.5L)溶解させ、15Lの反応器内に入れる。反応混合物を、13℃まで冷却し(ジャケット温度:5℃)、Et3N(582.22mL、4.18mol、1.1当量)及びシクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;276.21mL、3.99mol、1.1当量)の混合物を、温度を25℃未満に保って(添加の間ジャケット温度は、5℃に設定)1.3時間かけて加える。反応混合物を、N2下20℃で14時間撹拌する。
水(2.2V、2L)を懸濁液加える。二相性の溶液を、15分間撹拌する(200rpm)。その後、有機相を、5％のNaHCO3(1.1V、1L)及び20％のNaCl溶液(1.1V、1L)で連続的に洗浄する。DCM層を集め、15Lの反応器に入れる。
溶媒交換を、15Lの反応器内で行う:DCM層に、1Lのヘプタンを加える。ジャケット温度を65℃に設定して、混合物を、連続的に加熱し、DCMを、43℃～50℃で除去する。2LのDCMを除去した後に、1Lのヘプタンを加える。合計で4Lの溶媒を除去した後に、1Lのヘプタンを加え、混合物を、20分で20℃まで冷却する。最後に、1Lのヘプタンを加え(合計で4Lのヘプタンを加える)、混合物を、20℃で45分間撹拌する。
懸濁液を濾過し、ケーキを、1.5Lのヘプタンで洗浄する。
固体を、50℃で真空下1晩乾燥させて、中間体88を得る。
(2.43. 中間体89)
Figure 0007399116000143
 (2.43.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000144
 6-メトキシサリチル酸(CAS＃3147-64-6;10g、0.06mmol、1当量)を、DMF(50mL)に溶解させ、HATU(33.93g、0.09mmol、1.5当量)を加え、続いて、15分後に、シクロプロピルアミン(CAS＃765-30-0;10.18g、0.18mmol、3当量)及びDIPEA(34.55g、0.26mmol、4.5当量)を加える。反応混合物を、室温で18時間撹拌する;その後、1当量のHATU、2当量のシクロプロピルアミン、及び2当量のDIPEAを添加する。反応混合物を、室温で68時間撹拌する。反応混合物を、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～50/50で溶出)によって精製を行う。集めた画分を真空下濃縮し、MeOH/Et2Oで2回トリチュレートする。濾液を真空下濃縮して、所望の生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 207.2; m/z MW (obsd): 208.4 (M＋H)
(2.43.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000145
 不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンズアミド(2.80g、0.013mmol、1当量)を、ACN(20mL)に溶解させ、-20℃まで冷却する。水(20mL)中のKOH(7.57g、0.13mmol、10当量)の溶液を加え、混合物を、10分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6;10.9g、0.04mmol、3.1当量)をゆっくりと加える。反応混合物を、-20℃で30分間撹拌し、その後、室温でさらに30分間撹拌する。水を加え、EtOAcで3回抽出を行う。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～0/100のグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物を得る。
LCMS: MW (calcd): 257.2; m/z MW (obsd): 258.4 (M＋H)
(2.43.3. 工程iii: 中間体89: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド及び4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシフェニルボロン酸の混合物)
Figure 0007399116000146
 不活性雰囲気下、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(2.80g、10.89mmol、1当量)、B2pin2(8.30g、32.68mmol、3当量)、[Ir(OCH3)(COD)](360mg、0.54mmol、0.05当量)、及びBBBPY(120mg、0.45mmol、0.04当量)を、脱気したTHF(70mL)中に溶解させる。反応混合物を、N2下70℃で3時間撹拌し、その後、室温で1晩撹拌する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0～30/70のグラジエントで溶出)によって精製して、対応するボロン酸との混合物中に期待される生成物を得る。
(2.44. 中間体90)
Figure 0007399116000147
 乾燥DMSO(4mL)中の7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0;100mg、0.73mmol、1当量)、中間体47(502mg、1.47mmol、2当量)、KOAc(216mg、2.20mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2.DCM(CAS＃95464-05-4;29mg、0.04mmol、0.05当量)の溶液を、N2で曝気し、その後、110℃で6時間撹拌する。反応媒体を、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、得られた沈殿物を濾過する。その後、水相を、飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、AcOEtで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1～3％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、期待される生成物である中間体90を得る。
(2.45. 中間体91)
Figure 0007399116000148
 （2.45.1. 工程i: 6-ブロモ-8-(トリジュウテリオメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン）
Figure 0007399116000149
 0℃のTHF(31mL)中のCD3OD(CAS＃811-98-3;3.1mL、76.2mmol、6当量)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60％分散、366mg、15.24mmol、1.2当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で20分間撹拌し、6-ブロモ-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(CAS＃1242157-15-8、3.1g、12.7mmol、1当量)を一度に加える。反応を、室温で1.5時間撹拌し、NaH(鉱油中60％分散、60mg、2.5mmol、0.2当量)を添加する。反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、飽和NH4Cl溶液でクエンチする。THFを、蒸発させ、懸濁液に、水(31mL)を加える。懸濁液を、室温で1時間撹拌し、その後、濾過する。固体を、水ですすぎ、真空下乾燥させて、期待される生成物を得る。
(2.45.2. 工程ii: 中間体91)
Figure 0007399116000150
 10℃のTHF(32.8mL)中の6-ブロモ-8-(トリジュウテリオメトキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(3.28g、12.66mmol、1当量)の撹拌溶液に、LiHMDS(THF中1M、13.3mL、13.3mmol、1.05当量)の溶液を滴加する。生じた混合物を、20分間室温で撹拌する。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;2.19mL、15.19mmol、1.2当量)を15℃で滴加する。反応混合物を、65℃で3.5時間加熱する。反応混合物を、15℃まで冷却し、LiHMDS(THF中1M、0.53mL、0.53mmol、0.04当量)を加え、それに続き、10分後に、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(CAS＃6226-25-1;0.087mL、0.60mmol、0.05当量)を加える。反応混合物を、65℃で30分間加熱し、その後、10℃まで冷却し、1NのHCl水溶液を、pH 1となるまで加える。THFを、減圧下完全に蒸発させる。生じた懸濁液を濾過し、固体を、水で2回洗浄する。固体を、MTBE(10mL)中に懸濁させ、室温で1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、固体を、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、中間体91を得る。
(2.46. 中間体92)
Figure 0007399116000151
 (2.46.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000152
 2,2-ジメトキシエタノール(CAS＃30934-97-5;2.5g、0.024mol、5当量)を、5℃の無水のDMF中のNaH(鉱油中60％、952mg、0.0238mol、5当量)の懸濁液に加える。10分後、中間体1(1.92g、4.76mmol、1当量)を、反応混合物に加える。反応混合物を、室温まで昇温させ、1晩撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
(2.46.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド)
Figure 0007399116000153
 N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-(2,2-ジメトキシエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド(100mg、0.186mmol、1当量)を、乾燥DCMに溶解させ、TFA(2mL、0.0269mmol、64.3当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、乾固するまで減圧下で蒸発させる。トルエン(2mL)を加え、反応混合物を、乾固するまで蒸発させて、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミドを得る。
(2.46.3. 工程iii: 中間体92)
Figure 0007399116000154
 トリメチル スルホキソニウム ヨージド(CAS＃1774-47-6;81.1mg、0.369mmol、1当量)を、乾燥DMSO(2mL)に溶解させ、NaH(鉱油中60％、29.5mg、7.37mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌する。その後、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-オキソエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド(159mg、0.369mmol、1当量)を添加し、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。その後、反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～20％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、中間体92を得る。
(2.47. 中間体93)
Figure 0007399116000155
 (2.47.1. 工程i: tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000156
 NaH(鉱油中60％;81.8mg、2.04mmol、4.0当量)を、5℃の無水DMF(5mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS＃142253-56-3;402mg、2.15mmol、4.2当量)の溶液に加える。10分後、中間体1(200mg、0.51mmol、1.0当量)を、反応混合物に加え、反応を、室温で18時間撹拌する。反応を、EtOAc(35mL)で希釈し、水(5mL)を加え、混合物を、分液漏斗に移す。水層を除去し、有機層を、飽和NaHCO3水溶液(5×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレートを得る。
(2.47.2. 工程ii: 中間体93)
Figure 0007399116000157
 TFA(572μL、7.47mmol、15当量)を、無水DCM(4mL)中のtert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]アゼチジン-1-カルボキシレート(278mg、0.498mmol、1.0当量)の溶液に室温で撹拌下加える。反応混合物を、2.5時間室温で撹拌し、乾固するまで蒸発させる。粗生成物を、1mLの水に溶解させ、pHを、NaHCO3の飽和水溶液で7.5に調整する。水溶液を、i-PrOH/DCM(5×10mL)混合物で抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、中間体93を得る。
(2.48. 中間体94)
Figure 0007399116000158
 (2.48.1. 工程i: tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエート)
Figure 0007399116000159
 THF(320mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート(CAS＃955887-09-9;19g、65mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメトキシド(15g、260mmol、4.0当量)を加える。反応を、室温で1晩撹拌する。混合物を、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 305.1; m/z MW (obsd): 305.3-307.2 (M＋H)
(2.48.2. 工程ii: tert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエート)
Figure 0007399116000160
 N2雰囲気下、0℃のDMF(100mL)中の2-(メチルスルホニル)エタノール(CAS＃15205-66-0;16g、120mmol、1.5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、9g、230mmol、2.7当量)を加える。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、DMF(60mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2-フルオロ-6-メトキシ-ベンゾエート(25g、82mmol、1.0当量)の溶液を添加する。反応混合物を、0℃まで撹拌し、室温まで1晩で昇温させる。反応混合物を、2NのHCl(170mL、4.0当量)の添加によってクエンチし、EtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機層水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 303.1; m/z MW (obsd): 301.1-303.2 (M-H)
(2.48.3. 工程iii: tert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエート)
Figure 0007399116000161
 N2下-35℃のACN(78.3g、100mL、1910mmol、23当量)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2-ヒドロキシ-6-メトキシ-ベンゾエート(19g、53.79mmol、0.65当量)の溶液に、水(100mL)中の水酸化カリウム(46g、820mmol、10当量)の冷却溶液を5分かけて滴加する。反応混合物を、-35℃で15分間撹拌し、その後、ジエチル (ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(CAS＃65094-22-6、45g、30mL、160mmol、2.0当量)を、温度を-35℃に保ち5分かけて滴加する。反応混合物を、1.5時間かけて室温まで昇温させる。反応混合物を、水でクエンチする。水層を、EtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中0～10％のEtOAcで溶出)によって精製して、tert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 353.1; m/z MW (obsd): 353.1-355.1 (M＋H)
(2.48.4. 工程iv: tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエート)
Figure 0007399116000162
 一般的方法Bを用いて、7-フルオロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(CAS＃1260903-17-0)及びtert-ブチル 4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンゾエートから出発して、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 408.1; m/z MW (obsd): 407.3 (M-H)
(2.48.5. 工程v: tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート)
Figure 0007399116000163
 乾燥DMF(4.7mL)中の1-ピペリジンプロパノール(CAS＃104-58-5;0.440mL、2.91mmol、2.2当量)の溶液に、0℃のNaH(鉱油中60％分散物、125mg、3.12mmol、2.4当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、その後、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-4-(7-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-6-メトキシ-ベンゾエート(540mg、1.32mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、4時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0～5％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエートを得る。
LCMS: MW (calcd): 531.2; m/z MW (obsd): 532.5 (M＋H)
(2.48.6. 工程vi: 中間体94)
Figure 0007399116000164
 DCM(26mL)中のtert-ブチル 2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-[3-(1-ピペリジル)プロポキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンゾエート(332mg、0.627mmol、1当量)の溶液に、TFA(3mL)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。トルエン(10mL)を加え、反応混合物を、乾固するまで濃縮し、中間体94を得る。
(2.49. 中間体95)
Figure 0007399116000165
 (2.49.1. 工程i: エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート)
Figure 0007399116000166
 乾燥MeOH(10mL)中のエチル 1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(CAS＃1454-53-1;500mg、1.646mmol、1当量)の溶液に、Et3N(0.241mL、1.728mmol、1.05当量)を0℃で加える。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、その後、NaBH4(187mg、4.937mmol、3当量)を分割添加する。反応混合物を、0℃で2時間撹拌し、4M HClを加えてpH 3とする。溶媒の一部を真空下除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～60％のEtOAcで溶出)によって精製して、エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 263.2; m/z MW (obsd): 264.2 (M＋H)
(2.49.2. 工程ii: エチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート/エチル (3R,4R)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート混合物)
Figure 0007399116000167
 乾燥DMF(8mL)中のエチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(320mg、1.191mmol、1当量)の懸濁液に、イミダゾール(45mg、0.655mmol、0.55当量)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(90mg、0.595mmol、0.5当量)を加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。さらなるtert-ブチルジメチルシリルクロリド(90mg、0.595mmol、0.5当量)を加え、反応混合物を、室温で5時間撹拌する。反応混合物を、水中の氷の混合物に注ぎ、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～60％のEtOAcで溶出)によって精製して、(3S,4S)-エチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-3-カルボキシレート(ラセミ混合物)を第1の溶出化合物として得て、エチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(ラセミ混合物)を第2の溶出化合物として得る。
LCMS: MW (calcd): 377.2; m/z MW (obsd): 378.2 (M＋H)
(2.49.3. 工程iii: 中間体95)
Figure 0007399116000168
 乾燥THF(10mL)中のエチル (3S,4S)-1-ベンジル-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-ピペリジン-3-カルボキシレート(124mg、0.328mmol、1当量)の懸濁液に、LiBH4(14mg、0.657mmol、2当量)を加える。反応混合物を、24時間還流させ、その後、室温まで冷却する。飽和NaHSO4水溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0～30％のEtOAcで溶出)によって精製して、中間体95(ラセミ混合物)を得る。
(2.50. 中間体96)
Figure 0007399116000169
 化合物68(1.22g、2.45mmol、1当量)を、水(20mL)中に懸濁させ、濃HCl(20mL)を添加する。反応混合物を、60℃で1晩撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、40％のNaOH水でそのpHを約9に調整し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/(水中DCM-MeOH-NH3 80/19/1) 100/0～20/80のグラジエントで溶出)によって精製して、中間体96を得る。
(2.51. 中間体97)
Figure 0007399116000170
 2-ヨードプロパン(323μL、3.31mmol)を、ACN(10.0mL)中の2-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)エタノール(CAS＃13349-82-1;550mg、3.16mmol)及びK2CO3(567mg、4.10mmol)の懸濁液に加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCM中に懸濁させ、濾過する。このDCM溶液を、乾固するまで蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～20％のMeOHで溶出)によって精製して、中間体97を得る。
(2.52. 中間体98)
Figure 0007399116000171
 化合物30(873mg、1.76mmol、1.0当量)を、乾燥DCM(20mL)に溶解させ、Et3N(335μL、2.40mmol、1.36当量)及びメタンスルホニルクロリド(173μL、2.23mmol、1.26当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌したままとする。混合物を、DCM(50mL)で希釈し、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させる。生じた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～7％のMeOHで溶出)によって精製して、中間体98を得る。
(2.53. 中間体99)
Figure 0007399116000172
 (2.53.1. 工程i: tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000173
 tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS＃114214-69-6;103mg、0.5mmol、2当量)を、乾燥DMF中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(200mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温までゆっくりと昇温させ、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(51.5mg、0.25mmol、1当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、20.4mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、1晩室温で撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
(2.53.2. 工程ii: 中間体99)
Figure 0007399116000174
 tert-ブチル3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(282mg、0.49mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及びNaHCO3飽和溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、中間体99を得る。
(2.54. 化合物4)
Figure 0007399116000175
 室温のDMF(1mL)中のテトラヒドロピラン-4-オール(CAS＃2081-44-9;31μL、0.30mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体90(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。テトラヒドロピラン-4-オール(31μL、0.30mmol、4当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を添加し、反応を、室温で72時間撹拌する。溶媒を、乾固するまで蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO3水溶液/DCM混合物に溶解させ、その後、それを、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～3％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物4を得る。
(2.55. 化合物5)
Figure 0007399116000176
 室温のDMF(1mL)中の1-メチルピペリジン-3-オール(CAS＃3554-74-3;35μL、0.30mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体90(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。1-メチルピペリジン-3-オール(35μL、0.30mmol、4当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.30mmol、4当量)を添加し、反応を、室温で72時間撹拌する。溶媒を、乾固するまで蒸発させ、残渣を、飽和NaHCO3水溶液/DCM混合物に溶解させ、その後、それを、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物5を得る。
(2.56. 化合物6)
Figure 0007399116000177
 乾燥DMF(1mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(CAS＃108-01-0;27mg、0.306mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、13mg、0.306mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.076mmol)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。溶媒を、減圧下除去し、残渣を、水及びDCMに溶解させる。相をフェーズセパレーターで分離し、濾液を濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中5～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、化合物6を得る。
(2.57. 化合物13)
Figure 0007399116000178
 室温のDMF(1mL)中の3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(CAS＃3179-63-3;117μL、1.0mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、16mg、0.41mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(40mg、0.10mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出、その後、DCM/MeOH 90/10(1％のEt3N含有))によって精製する。その後、得られた残渣を、水及び2NのNaOH水に溶解させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物13を得る。
(2.58. 化合物14)
Figure 0007399116000179
 室温のDMF(1mL)中の(1-メチルアゼチジン-3-イル)メタノール(CAS＃1499172-23-4;115μL、1.0mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、16mg、0.41mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(40mg、0.10mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で72時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出、その後、DCM/MeOH 90/10(1％ Et3N含有))によって精製する。その後、得られた残渣を、水及び2NのNaOH水に溶解させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物14を得る。
(2.59. 化合物56)
Figure 0007399116000180
 2-エトキシエタノール(0.5mL)中の化合物51(27mg、0.065mmol、1当量)の溶液に、tBuOK(22mg、0.20mmol、3当量)を加え、混合物を、80℃で20時間撹拌する。反応混合物を、室温まで冷却し、DCMで希釈し、水でクエンチする。溶液をフェーズセパレーターに通し、濾液を真空下濃縮する。残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～4％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物56を得る。
(2.60. 化合物86)
Figure 0007399116000181
 0℃の乾燥DMF(100mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(CAS＃406913-93-7;6.00g、50.84mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、2.00g、50.84mmol)を分割添加し、混合物を、室温で20分間撹拌する。混合物を、0℃まで冷却し、中間体2(5.00g、12.71mmol)を一度に加える。乾燥DMF(100mL)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。水層を、固体NaClで飽和させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中1～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。得られた物質を、Et2O中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、化合物86を得る。
(2.61. 化合物88)
Figure 0007399116000182
 0℃の乾燥DMF(200mL)中の2-モルホリノエタノール(CAS＃622-40-2;7.80mL、69.55mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、2.00g、50.84mmol)を一度に加え、混合物を、0℃で10分間撹拌する。この温度で、中間体2(5.00g、12.71mmol)を加え、反応混合物を、室温まで温め、3時間撹拌する。反応混合物を、0℃まで冷却し、飽和NaHCO3水溶液及び水でクエンチする。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。得られた物質を、DCMに溶解させ、2NのNaOH水溶液で2回洗浄する。相を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。残渣を、還流温度でEtOAc(7.5V)に溶解させ、溶液を室温まで放冷する。沈殿物を濾過し、冷却EtOAcですすぎ、乾燥させて、化合物88を得る。
MeOH(250mL)中の化合物88(20.6g、40.83mmol)の溶液に、MeOH中1.25MのHCl溶液(130mL)を加え、混合物を、室温で45分間撹拌する。溶媒を、減圧下除去し、残渣を、Et2O中でトリチュレートし、濾過する。固体を、減圧下40℃で2日間乾燥させて、表題化合物を二塩酸塩として得る。
LCMS: MW (calcd): 504.5 m/z MW (obsd): 505.3 (M＋H)
Figure 0007399116000183
(2.62. 化合物88(別の合成))
Figure 0007399116000184
 N2雰囲気下、1,4-ジオキサン(3L)中の中間体39(597g、1.764mol、1.13当量)の溶液に、中間体25を遊離塩基及び二HCl塩の混合物(500g、1.561mol、1当量)として加える。撹拌下、K2CO3(755g、5.463mol、3.5当量)、ピバル酸(CAS＃75-98-9、159g、1.561mol、1当量)、及び1,4-ジオキサン(1L)を、反応混合物に添加する。Pd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;63.7g、0.078mol、0.05当量)及び1,4-ジオキサン(1L)を添加する。反応混合物を、100℃で14時間加熱する。反応混合物を、20℃まで冷却し、濾紙で上を覆ったDicalite(商標)のパッドで濾過する。濾過ケーキを、DCM(2L)ですすぐ。濾液を、減圧下で蒸発させて、生じた粗生成物を、トルエン(1.1L)及びEtOAc(1.1L)の混合物中に懸濁させる。懸濁液を、還流で45分間加熱し、室温まで冷却し、濾過する。固体を、EtOAc(1.1L)ですすぐ。固体を、DCM(3.3L)に溶解させ、シリカに結合した2,4,6-トリメルカプトトリアジン(SiliaMetS(登録商標) DMT, SiliCycle社、カタログ番号R79030B;371g)を添加する。懸濁液を、35℃で1時間加熱し、20℃まで冷却し、焼結漏斗で濾過する。濾過ケーキを、DCM(1.4L)ですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させる。残渣を、室温で2時間EtOAc(0.8L)中に再スラリー化する。懸濁液を濾過し、固体を、EtOAc(0.8L)で洗浄し、乾燥させて、化合物88を遊離塩基として得る。
15℃のEtOH(1.2L)中の化合物88(592g)の溶液に、1,4-ジオキサン中4NのHClの溶液(1.2L)をゆっくり添加する。懸濁液を、15℃で45分間撹拌し、室温まで温める。懸濁液を濾過し、固体を、アセトン(1.5L)で洗浄し、真空オーブン中で45℃で乾燥させて、表題化合物を二塩酸塩として得る。
LCMS: MW (calcd): 504.5 m/z MW (obsd): 505.2 (M＋H)
(2.63. 化合物101)
Figure 0007399116000185
 室温でDMF(1mL)中の(1-メチルイミダゾール-4-イル)メタノール(CAS＃ 17289-25-7;43mg、0.38mmol、5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、16mg、0.38mmol、5当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～7％のMeOHで溶出)によって精製する。その後、得られた残渣を、DCM中に溶解させ、有機相を、2NのNaOH水溶液で洗浄し、その後、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮して、化合物101を得る。
(2.64. 化合物109)
Figure 0007399116000186
 DCM(0.2mL)中の化合物87(14mg、0.025mmol、1当量)の溶液に、TFA(0.2mL)を加え、混合物を、室温で1時間撹拌する。溶媒を濃縮する。残渣を、水に溶解させ、水相を、DCMで洗浄し、1NのNaOH水溶液でpH 10まで塩基性化する。沈殿物が生成し、混合物を、室温で10分間撹拌し、濾過する。固体を水で2回洗浄し、乾燥させて、化合物109を得る。
(2.65. 化合物113)
Figure 0007399116000187
 室温でDMF(3mL)中のtert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(CAS＃473923-56-7;278mg、1.28mmol、5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、51mg、1.28mmol、5当量)を加え、混合物を、20分間撹拌する。その後、中間体1(100mg、0.26mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)モルホリン-4-カルボキシレート(278mg、1.28mmol、5当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、51mg、1.28mmol、5当量)を添加し、反応を、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、表題化合物である化合物113を得る。
(2.66. 化合物122)
Figure 0007399116000188
 室温のDMF(1mL)中の2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタノール(CAS＃67004-64-2;63μL、0.46mmol、6当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、18mg、0.46mmol、6当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体2(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタノール(63μL、0.46mmol、6当量)及びNaH(鉱油中60％分散物、18mg、0.46mmol、6当量)を添加し、混合物を、室温で5時間撹拌する。反応媒体を濃縮して、残渣を、EtOAcに溶解させ、濾過する。濾液を濃縮し、粗物質を、分取HPLCによって精製する。得られた残渣を、EtOAcに溶解させ、1NのNaOH水で洗浄し、水相を、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機相を、フェーズセパレーターに通し、濃縮して、化合物122を得る。
(2.67. 化合物129)
Figure 0007399116000189
 DCM(0.6mL)中の化合物119(30mg、0.06mmol、1当量)及びEt3N(13μL、0.09mmol、1.5当量)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(4μL、0.05mmol、0.9当量)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。DCMで希釈した後に、有機相を水で洗浄し、層をフェーズセパレーターに通す。濾液を、乾固するまで濃縮し、残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物129を得る。
(2.68. 化合物130)
Figure 0007399116000190
 DCM(0.6mL)中の化合物119(30mg、0.06mmol、1当量)及びEt3N(13μL、0.09mmol、1.5当量)の溶液に、クロロギ酸メチル(4μL、0.05mmol、0.9当量)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。DCMで希釈した後に、有機相を水で洗浄し、層をフェーズセパレーターに通す。濾液を乾固するまで濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物130を得る。
(2.69. 化合物141)
Figure 0007399116000191
 DCM(0.6mL)中の化合物119(30mg、0.06mmol、1当量)及びEt3N(13μL、0.09mmol、1.5当量)の溶液に、塩化アセチル(4μL、0.05mmol、0.9当量)を加え、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。DCMで希釈した後に、有機相を水で洗浄し、層をフェーズセパレーターに通す。濾液を乾固するまで濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製して、化合物141を得る。
(2.70. 化合物150)
Figure 0007399116000192
 中間体3(50mg、0.24mmol、1当量)、中間体14(58mg、0.16mmol、0.7当量)、KOAc(47mg、0.48mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、7mg、0.008mmol、0.05当量)を、脱気した乾燥DMAC(1.5mL)中に懸濁させる。混合物を、110℃で2.5時間撹拌する。反応媒体を、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、濾液を、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、油状の固体を得て、それを、最小限のDCMに溶解させる。Et2Oを加え、得られたゴム質の固体を、粉末が得られるまでトリチュレートする。濾過して、化合物150をギ酸塩の形態で得る。
(2.71. 化合物153)
Figure 0007399116000193
 乾燥DMF(3mL)中の2-メチル-2-(メチルアミノ)プロパン-1-オール(CAS＃27646-80-6;25mg、0.24mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、9.6mg、0.24mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.08mmol)を加え、反応混合物を、45℃で4時間撹拌する。反応媒体を、水/MeOH混合物中に希釈し、分取HPLCによって精製する。得られた生成物を、DCM/水の混合物中に溶解させ、水層を、アンモニア溶液でpH 9まで塩基性化する。相を分離し、有機層を濃縮して、化合物153を得る。
(2.72. 化合物154)
Figure 0007399116000194
 乾燥DMF(3mL)中のピロリジン-2-イルメタノール(CAS＃498-63-5;242.8mg、2.40mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、96mg、2.40mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体1(300mg、0.80mmol)を加え、反応混合物を、45℃で5.5時間撹拌する。反応媒体を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチする。相を分離し、有機層を濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(0.5％のアンモニアを含有するDCM中0～1％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。得られた生成物を、DCM/i-Pr2O中でトリチュレートし、固体を濾過し、乾燥させて、化合物154を得る。
(2.73. 化合物159)
Figure 0007399116000195
 乾燥DMAC(3mL)中の中間体84(65mg、0.31mmol)の溶液に、中間体11(150mg、0.45mmol)、KOAc(150mg、1.53mmol)、及びPd(dppf)Cl2(CAS＃72287-26-4;30mg、0.04mmol)を添加する。混合物を、110℃で4時間撹拌する。反応を、室温まで冷却し、濃縮し、残渣を、DCM中及び水に溶解させる。相を分離する。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(ヘプタン中0～100％のEtOAcのグラジエントで溶出し、その後、EtOAc/(DCM/MeOH:95/5):1/1で溶出し、その後、EtOAc/(DCM/MeOH:9/1):1/1で溶出)によって精製して、化合物159を得る。
(2.74. 化合物160)
Figure 0007399116000196
 5℃の乾燥DMF(50μL)中のNaH(鉱油中60％分散物、6mg、0.15mmol)の懸濁液に、中間体63(20mg、0.15mmol)を加え、混合物を、5℃で10分間撹拌する。中間体1(15.0mg、0.038mmol)を加え、反応混合物を、45℃で2時間撹拌する。反応混合物を、DCMで希釈し、水でクエンチする。相を分離し、有機層を濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～30％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。得られた残渣を、DCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物160を得る。
(2.75. 化合物165)
Figure 0007399116000197
 DMAC(497μL)中の化合物155(50mg、0.10mmol)の溶液に、メチルアミン塩酸塩(CAS＃593-51-1;21mg、0.31mmol)及びDIPEA(107μL、0.61mmol)を添加し、反応混合物を、密閉バイアル内で100℃で6時間撹拌する。メチルアミン塩酸塩(21mg、0.31mmol)及びDIPEA(107μL、0.61mmol)を添加し、反応混合物を、120℃で1晩加熱する。メチルアミン塩酸塩(21mg、0.31mmol)及びDIPEA(107μL、0.61mmol)を添加し、その後、反応混合物を、120℃で2時間及び100℃で2日間撹拌する。反応を、水でクエンチし、混合物を、10分間撹拌し、DCMで抽出する。有機層を、フェーズセパレーターに通し、濾液を濃縮する。粗物質を、Biotage(登録商標) SNAP KP-NHカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～20％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、化合物165を得る。
(2.76. 化合物173)
Figure 0007399116000198
 室温のDMF(1mL)中の(1-エチルイミダゾール-2-イル)メタノール(CAS＃63634-44-6;97mg、0.77mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、31mg、0.77mmol、10当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(30mg、0.08mmol、1当量)を添加し、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、粗物質を、EtOAc及びDCMに溶解させる。2NのNaOH水を加え、混合物を、EtOAcで抽出する。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物173を得る。
(2.77. 化合物181)
Figure 0007399116000199
 5℃の乾燥DMF(50μL)中のNaH(鉱油中60％分散物、12mg、0.31mmol)の懸濁液に、中間体64(51mg、0.31mmol)を加え、混合物を、5℃で10分間撹拌する。中間体1(30.0mg、0.077mmol)を加え、反応混合物を、45℃で4時間撹拌する。反応混合物を、DCMで希釈し、水でクエンチする。相を分離し、有機層を濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～40％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液及び水で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物181を得る。
(2.78. 化合物182)
Figure 0007399116000200
 Ar下水冷却器を取り付けたオーブンで乾燥させたフラスコ内で、化合物119(50mg、0.10mmol)を、乾燥THF(3mL)中に溶解させる。反応媒体を、70℃に加熱し、直ちにマイクロシリンジでフェニルシラン(CAS＃694-53-1;25μL、0.20mmol)を加え、それに続き、TFA(14μL、0.18mmol)を加える。反応混合物を、還流で3時間撹拌する。フェニルシラン(100μL、0.80mmol)及びTFA(100μL)を添加し、反応混合物を、還流で1晩加熱する。反応媒体を、濃縮し、粗物質を、分取HPLCによって精製して、化合物182を得る。
(2.79. 化合物183)
Figure 0007399116000201
 乾燥THF(600μL)中の化合物117(40mg、0.09mmol)の溶液に、2-ブロモピリジン(CAS＃109-04-6;14mg、0.09mmol)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;3mg、0.004mmol)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;2mg、0.005mmol)、及びt-BuOK(26mg、0.27mmol)を添加する。反応混合物を、N2で脱気し、その後、90℃で1晩撹拌する。反応媒体を、ブラインで希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を濃縮して、化合物183を得る。
(2.80. 化合物184)
Figure 0007399116000202
 乾燥THF(600μL)中の化合物117(40mg、0.09mmol)の溶液に、ブロモベンゼン(CAS＃108-86-1;22mg、0.14mmol)、RuPhos Pd G3(CAS＃1445085-77-7;3.4mg、0.004mmol)、RuPhos(CAS＃787618-22-8;2.3mg、0.005mmol)、及びt-BuOK(31mg、0.32mmol)を添加する。反応混合物を、N2で脱気し、その後、90℃で1晩撹拌する。反応媒体を、ブラインで希釈し、DCMで抽出する。粗物質を、分取HPLCによって精製して、化合物184を得る。
(2.81. 化合物187)
Figure 0007399116000203
 室温のDMF(1mL)中のtert-ブチル 3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS＃1126650-66-5;157mg、0.77mmol、5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、31mg、0.77mmol、5当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(60mg、0.15mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応を、水でクエンチすると、沈殿物が生成する。その固体を濾過し、乾燥させ、分取HPLCによって精製して、化合物187を得る。
(2.82. 化合物188)
Figure 0007399116000204
 室温のDMF(1mL)中のtert-ブチル tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-アゼチジン-1-カルボキシレート(CAS＃1363382-91-5;154mg、0.77mmol、5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、31mg、0.77mmol、5当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(60mg、0.15mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応を、水でクエンチすると、沈殿物が生成する。その固体を濾過し、濾液を、2NのNaOH水で塩基性化し、DCMで抽出する。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中のMeOH(1～2％)で溶出)によって精製して、化合物188を得る。
(2.83. 化合物189)
Figure 0007399116000205
 室温のDMF(1mL)中の[(2S)-4,4-ジフルオロ-1-メチル-ピロリジン-2-イル]メタノール(CAS＃1408057-44-2;115mg、0.77mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、31mg、0.77mmol、10当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、中間体1(30mg、0.08mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応を水及び1NのNaOH水でクエンチする。沈殿物が生成し、固体を濾過する。固体を水及びペンタンで洗浄し、その後、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物189を得る。
(2.84. 化合物197)
Figure 0007399116000206
 乾燥DMF(2.1mL)中の2-モルホリノエタノール(CAS＃622-40-2;95μL、0.78mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、19mg、0.78mmol)を加え、混合物を、室温で5分間撹拌する。中間体21(55.0mg、0.16mmol)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。2-モルホリノエタノール(95μL、0.78mmol)及びNaH(鉱油中60％分散物、19mg、0.78mmol)を添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製する。得られた残渣を、DCMに溶解させ、1NのNaOH水溶液で洗浄する。有機層を、フェーズセパレーターに通し、濃縮して、化合物197を得る。
(2.85. 化合物209)
Figure 0007399116000207
 0℃の乾燥THF(2mL)中の中間体73(70mg、0.139mmol)の溶液に、THF中1MのLiAlH4の溶液(550μL、0.55mmol)を滴加し、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応媒体を、10％ NaOH水溶液及び水でクエンチし、生じた混合物を、室温で20分間撹拌する。懸濁液を、セライト(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を、フェーズセパレーターで濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1.5％のアンモニアを含有するDCM中0～9％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、化合物209を得る。
(2.86. 化合物217)
Figure 0007399116000208
 室温のDMF(1.5mL)中の2-モルホリノエタノール(195μM、1.61mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、38mg、0.96mmol、6当量)を加え、混合物を、15分間撹拌する。その後、中間体23(50mg、0.16mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で96時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、残渣を、EtOAc及びDCMに溶解させ、濾過する。濾液を濃縮し、粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製する。得られた残渣を、最少のEtOAcで溶解させて、Et2Oを加え、混合物を、超音波処理する。得られた沈殿物を濾過し、DCMに溶解させ、1NのNaOH水で3回洗浄する。有機層をフェーズセパレーターに通す。濾液を蒸発させて、化合物217を得る。
(2.87. 化合物221)
Figure 0007399116000209
 中間体25(29mg、0.12mmol、1当量)、中間体26(30mg、0.09mmol、0.77当量)、KOAc(18mg、0.18mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、4mg、0.004mmol、0.05当量)を、脱気した乾燥DMAC(0.9mL)中に懸濁させる。混合物を、120℃で2時間撹拌する。反応媒体を、真空下濃縮する。残渣を、分取HPLCによって精製して、固体を得て、それを、EtOAcに溶解させる。有機相を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。濾過及び濃縮して、化合物221を得る。
(2.88. 化合物224)
Figure 0007399116000210
 中間体25(39mg、0.16mmol、1当量)、中間体28(40mg、0.12mmol、0.77当量)、KOAc(24mg、0.24mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、5mg、0.006mmol、0.05当量)を、脱気した乾燥DMAC(1.2mL)中に懸濁させる。混合物を、120℃で2時間撹拌する。反応媒体を、真空下濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー及びそれに続く分取HPLCによって精製する。得られた残渣をDCMに溶解させ、有機相を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターに通す。濾液を濃縮して、化合物224を得る。
(2.89. 化合物247)
Figure 0007399116000211
 乾燥DMF(900μL)中の2-モルホリノエタノール(CAS＃622-40-2;24μL、0.19mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、8mg、0.19mmol)を加え、混合物を、室温で10分間撹拌する。中間体32(40mg、0.10mmol)を加え、反応混合物を、室温で4時間撹拌する。DMF(1mL)中の2-モルホリノエタノール(12μL、0.10mmol)及びNaH(鉱油中60％分散物、4mg、0.10mmol)の溶液を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。DMF(1mL)中の2-モルホリノエタノール(12μL、0.10mmol)及びNaH(鉱油中60％分散物、4mg、0.10mmol)の溶液を加え、反応混合物を、室温で1時間撹拌する。反応媒体を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって及び分取HPLCによって精製して、化合物247を得る。
(2.90. 化合物255)
Figure 0007399116000212
 中間体81(15mg、0.07mmol、1当量)、中間体11(33mg、0.10mmol、1.5当量)、及びKOAc(19mg、0.20mmol、3当量)を、乾燥DMAC(1mL)中に懸濁させ、混合物を、N2で脱気する。その後、Pd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、3mg、0.003mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を、110℃で4時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、DCMで抽出する。その後、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物255を得る。
(2.91. 化合物256)
Figure 0007399116000213
 室温のDMF(140mL)中の2-モルホリノエタノール(6mL、49.6mmol、5当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、1.6g、39.7mmol、4当量)を加え、混合物を、10分間撹拌する。その後、反応媒体を、0℃まで冷却し、DMF(20mL)中の中間体2(3.9g、9.92mmol、1当量、0.4mol当量％のMeOHを含有)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌する。化合物256が、反応の副生成物として生成する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液及び水によって加水分解し、水相を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残渣を、DCMに溶解させ、2NのNaOH水で洗浄する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～8％のMeOHで溶出)によって精製し、化合物256を含有する画分を集め、蒸発させる。得られた残渣を、Et2O中でトリチュレートして、化合物256を得る。
(2.92. 化合物260)
Figure 0007399116000214
 中間体65(18mg、0.08mmol、1当量)、中間体11(30mg、0.09mmol、1.1当量)、KOAc(24mg、0.25mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、7mg、0.008mmol、0.1当量)を、乾燥DMAC中(1mL)に懸濁させる。混合物を、100℃で2時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。その後、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物260を得る。
(2.93. 化合物263)
Figure 0007399116000215
 中間体68(64mg、0.32mmol、1当量)、中間体11(118mg、0.35mmol、1.1当量)、KOAc(94mg、0.95mmol、3当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、26mg、0.03mmol、0.1当量)を、乾燥DMAC(3mL)中に懸濁させる。混合物を、100℃で20時間撹拌する。反応媒体を、水で希釈し、EtOAcで抽出する。その後、有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物263を得る。
(2.94. 化合物264)
Figure 0007399116000216
 0℃の乾燥DMF(100mL)中の[(2S)-1,4-ジオキサン-2-イル]メタノール(CAS＃406913-93-7;5.80g、49.1mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物;1.96g、49.1mmol)を加え、混合物を、室温で20分間撹拌する。中間体2(4.83g、12.3mmol)を加え、乾燥DMF(100mL)を添加する。反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応混合物を、氷で冷却しながら飽和NaHCO3水溶液及び水でクエンチする。混合物を、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗体をシリカゲルでのクロマトグラフィー(EtOAc中0～10％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製し、6-(7-エトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)-8-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1-オンに対応する画分を濃縮する。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物264を得る。
(2.95. 化合物266)
Figure 0007399116000217
 中間体25(34mg、0.14mmol、1当量)、中間体37(41mg、0.14mmol、1当量)、KOAc(27mg、0.28mmol、2当量)、及びPd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4、11mg、0.014mmol、0.1当量)を、脱気した乾燥DMAC(1.3mL)中に懸濁させる。混合物を、110℃で2時間撹拌する。反応媒体を、真空下濃縮する。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。得られた残渣を、MeOH中でトリチュレートし、濾過して、化合物266を得る。
(2.96. 化合物268)
Figure 0007399116000218
 エチル 2-ヨードアセテート(CAS＃623-48-3、15.2μL、0.128mmol、1.0当量)を、無水DMF(1.0mL)中の中間体96(50.0mg、0.128mmol、1当量)及びCs2CO3(50.2mg、0.154mmol、1.2当量)の懸濁液に加え、反応を、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物を、EtOAc(10mL)で希釈し、水で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで蒸発させて、化合物268を得る。
(2.97. 化合物270)
Figure 0007399116000219
 (2.97.1. 工程i: tert-ブチル (1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート)
Figure 0007399116000220
 tert-ブチル(1R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(CAS＃478837-18-2;(232mg、1mmol、4当量)を、乾燥DMF(2mL)中に溶解させ、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1mmol、4当量)を添加する。反応混合物を、10分間室温で撹拌し、中間体1(100mg、0.25mmol、1.0当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌する。さらにNaH(40.9mg、1.0mmol、4当量)及びtert-ブチル(1R,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(232mg、1mmol、4当量)を撹拌下室温で加える。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～10％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル (1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 598.3; m/z MW (obsd): 599.4 (M＋H)
(2.97.2. 工程ii: 化合物270)
Figure 0007399116000221
 HCl(1,4-ジオキサン中4N)(1.84mL)を、tert-ブチル (1R,5S)-3-[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(57mg、0.085mmol、1.0当量)に加える。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させて、化合物270を塩酸塩として得る。
(2.98. 化合物279)
Figure 0007399116000222
 (2.98.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド)
Figure 0007399116000223
 1-ピペラジンプロパノール(CAS＃5317-32-8;147mg、1.02mmol、2当量)を、乾燥DMF(2mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(200mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温まで1晩ゆっくりと昇温させる。再び1-ピペラジンプロパノール(147mg、1mmol、2当量)及びNaH(40.9mg、1mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～25％のMeOHで溶出)によって精製して、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 515.2; m/z MW (obsd): 516.1 (M＋H)
(2.98.2. 工程ii: 化合物279)
Figure 0007399116000224
 N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(3-ピペラジン-1-イルプロポキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド(100mg、0.2mmol、1当量)を、乾燥アセトン(2mL) に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;82.2mg、0.4mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで3時間昇温させ、その後、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～25％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物279を得る。
(2.99. 化合物282)
Figure 0007399116000225
 3Åモレキュラーシーブで乾燥させたDMF(2.5mL)中のプロパン-1,3-ジオール(373μL、5.06mmol、4.0当量)の冷却(0℃)溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、96.1mg、2.40mmol、1.9当量)を加える。混合物を、室温まで温め、30分間撹拌する。その後、中間体1(500mg、1.26mmol、1.0当量)を、一度に添加する。混合物を、室温で16時間撹拌し、その後、50mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、3×40mLのEtAOcで抽出する。合わせた有機層を、30mLの飽和NaHCO3水溶液、それに続き、30mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、40℃で乾固するまで蒸発させる。生じた粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～4％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物282を得る。
(2.100. 化合物287)
Figure 0007399116000226
 中間体99(100mg、0.21mmol、1当量)を、乾燥アセトン(2mL)に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;89.7mg、0.42mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させる。2時間後、反応を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～30％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物287を得る。
(2.101. 化合物288)
Figure 0007399116000227
 中間体99(82mg、0.17mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;89.7mg、0.42mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温まで昇温させる。2時間後、反応を、水で希釈し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～30％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物287を得る。
(2.102. 化合物314)
Figure 0007399116000228
 (2.102.1. 工程i: tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000229
 tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS＃199174-24-8;360mg、1.8mmol、2当量)を、乾燥DMF(3.5mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、71.5mg、1.8mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(350mg、0.9mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下ゆっくりと室温まで温め、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(360mg、1.8mmol、2当量)及びNaH(71.5mg、1.8mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で2.5日間撹拌する。もう一度tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.9mmol、1当量)及びNaH(35.7mg、0.9mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOHで溶出)によって精製し、tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 572.2; m/z MW (obsd): 573.1 (M＋H)
(2.102.2. 工程ii: 化合物314)
Figure 0007399116000230
 tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(446mg、0.78mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、3mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物314を得る。
(2.103. 化合物315)
Figure 0007399116000231
 (2.103.1. 工程i: tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000232
 tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(CAS＃140695-84-7;385mg、1.8mmol、2当量)を、乾燥DMF中に溶解させ(3.5mL)、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、71.5mg、1.8mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(350mg、0.9mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温までゆっくりと温め、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(385mg、1.8mmol、2当量)及びNaH(71.5mg、1.8mmol、2当量)を添加する。反応混合物を、室温で2.5日間撹拌する。もう一度tert-ブチル (3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(192.5mg、0.9mmol、1当量)及びNaH(35.7mg、0.9mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 586.3; m/z MW (obsd): 587.2 (M＋H)
(2.103.2. 工程ii: 化合物315)
Figure 0007399116000233
 tert-ブチル (3S)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(522mg、0.89mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N)(3mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物315を得る。
(2.104. 化合物322)
Figure 0007399116000234
 (2.104.1. 工程i: 2-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]アセトニトリル)
Figure 0007399116000235
 2-ブロモアセトニトリル(CAS＃590-17-0、178μL、2.55mmol、1.05当量)を、ACN(10.0mL)中のアゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(CAS＃928038-44-2、300mg、2.43mmol、1当量)及びK2CO3(772mg、5.58mmol、2.3当量)の懸濁液に加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、濾過し、乾固するまで蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～8％のMeOHで溶出)によって精製して、2-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]アセトニトリルを得る。
(2.104.2. 工程ii: 化合物322)
Figure 0007399116000236
 NaH(鉱油中60％分散物、20.4mg、0.511mmol、4当量)を、無水DMF(2mL)中の2-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]アセトニトリル(67.7mg、0.537mmol、4.2当量)の溶液に5℃で10分かけて加える。中間体1(50.0mg、0.128mmol、1当量)を反応混合物に加え、反応を、室温で1晩撹拌する。反応を、EtOAc(15mL)で希釈し、その後、水(1mL)を加え、層を分離する。有機層を、NaHCO3(3×20mL)の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物322を得る。
(2.105. 化合物323)
Figure 0007399116000237
 (2.105.1. 工程i: 3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]プロパンニトリル)
Figure 0007399116000238
 3-ブロモプロパンニトリル(CAS＃19481-82-4、211μL、2.55mmol、1.05当量)を、ACN(10.0mL)中のアゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(CAS＃928038-44-2、300mg、2.43mmol、1当量)及びK2CO3(772mg、5.58mmol、2.3当量)の懸濁液に加える。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、濾過し、乾固するまで蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～8％のMeOHで溶出)によって精製して、3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]プロパンニトリルを得る。
(2.105.2. 工程ii: 化合物322)
Figure 0007399116000239
 NaH(鉱油中60％分散物、20.4mg、0.511mmol、4当量)を、無水DMF(1mL)中の3-[3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル]プロパンニトリル(75.2mg、0.537mmol、4.2当量)の溶液に5℃で10分かけて加える。中間体1(50.0mg、0.128mmol、1当量)を、反応混合物に加え、反応を、室温で1晩撹拌する。反応を、EtOAcで希釈し(15mL)、その後、水(1mL)を加え、層を分離する。有機層を、NaHCO3(3×20mL)の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでの(DCM中0～5％のMeOHで溶出)フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物323を得る。
(2.106. 化合物333)
Figure 0007399116000240
 0℃の乾燥DMF(3.50mL)中のプロパン-1,3-ジオール(CAS＃504-63-2;1.31mL、17.7mmol、10当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、156mg、3.90mmol、2.2当量)を加える。反応混合物を、室温まで昇温させ、1時間撹拌する。中間体1(700mg、1.77mmol、1当量)を加え、混合物を、室温で64時間撹拌する。反応混合物を、120mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、2×100mLのDCMで抽出する。集めた有機層を、100mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、その後、100mLのブラインで洗浄する。有機相を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残渣を、乾燥DCM(45.0mL)中に懸濁させる。Et3N(561μL、3.98mmol、2.25当量)を加え、それに続き、メタンスルホニルクロリド(CAS＃124-63-0;186μL、2.39mmol、1.35当量)を加える。混合物を、室温で30分間撹拌し、その後、100mLのDCMで希釈し、2×100mLの飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、それに続き、70mLのブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥し濾過した後に、溶媒を、蒸発させ、生じた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～2％のMeOHのグラジエントで溶出)によって精製して、化合物333を得る。
(2.107. 化合物334)
Figure 0007399116000241
 (2.107.1. 工程i: tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000242
 tert-ブチル (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS＃138108-72-2;360mg、1.8mmol、3.6当量)を、乾燥DMF(2mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1.0mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(200mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温までゆっくりと温め、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.9mmol、1.8当量)及びNaH(20.5mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で2.5日間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～6％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 572.2; m/z MW (obsd): 573.1 (M＋H)
(2.107.2. 工程ii: 化合物334)
Figure 0007399116000243
 tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(271mg、0.47mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N)(2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物334を得る。
(2.108. 化合物335)
Figure 0007399116000244
 (2.108.1. 工程i: tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000245
 tert-ブチル (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(CAS＃140695-85-8、385mg、1.79mmol、3.5当量)を、乾燥DMF(3.5mL)中に溶解させ、氷浴中で冷却し、NaH(鉱油中60％分散物、40.9mg、1.02mmol、2当量)を分割添加する。反応混合物を、10分間撹拌し、その後、中間体1(200mg、0.51mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、撹拌下室温までゆっくりと温め、1晩撹拌したままとする。もう一度tert-ブチル (3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(192.5mg、0.89mmol、1当量)及びNaH(20.5mg、0.5mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で2.5日間撹拌し、その後、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～8％のMeOHで溶出)によって精製して、tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 586.3; m/z MW (obsd): 587.2 (M＋H)
(2.108.2. 工程ii: 化合物335)
Figure 0007399116000246
 tert-ブチル (3R)-3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(221mg、0.37mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N)(2mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DCMを用いて溶解させ、分液漏斗に移す。水及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物335を得る。
(2.109. 化合物340)
Figure 0007399116000247
 (2.109.1. 工程i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000248
 化合物315(50mg、0.1mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(CAS＃102191-92-4;39.2μL、0.2mmol、2当量)を加え、それに続き、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;109mg、0.5mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温まで2時間昇温させ、その後、-16℃で2.5日間保管する。反応混合物を、室温まで温め、水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、その後、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 644.3; m/z MW (obsd): 645.2 (M＋H)
(2.109.2. 工程ii: 化合物340)
Figure 0007399116000249
 4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(66mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMSO(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物340を得る。
(2.110. 化合物341)
Figure 0007399116000250
 (2.110.1. 工程i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000251
 化合物314(50mg、0.1mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(CAS＃102191-92-4;39.3μL、0.2mmol、2当量)を加え、それに続き、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;112mg、0.5mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温まで2時間昇温させ、その後、-16℃で2.5日間保管する。反応混合物を、室温まで温め、水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、その後、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、4-[7-[[(3S)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 630.3; m/z MW (obsd): 631.2 (M＋H)
(2.110.2. 工程ii: 化合物341)
Figure 0007399116000252
 4-[7-[[(3S)-1-[2-[Tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(62mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMSO(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物341を得る。
(2.111. 化合物342)
Figure 0007399116000253
 乾燥ACN(1mL)中の中間体93(50mg、0.109mmol、1当量)及びK2CO3(15mg、0.109mmol、1当量)の懸濁液に、1,1-ジメチルオキシラン(CAS＃558-30-5;16mg、0.218mmol、2当量)を加える。反応混合物を、室温で7日間撹拌し、濾過し、濃縮する。得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物342を得る。
(2.112. 化合物343)
Figure 0007399116000254
 (2.112.1. 工程i: 4-[7-[[1-[2-[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-Nシクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000255
 乾燥THF(2mL)中の中間体93(50mg、0.109mmol、1当量)及び(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(CAS＃102191-92-4;42μL、0.218mmol、2当量)の溶液に、2滴のAcOHを添加する。NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;116mg、0.545mmol、5当量)を0℃で加え、反応混合物を、室温までゆっくりと温め、室温で24時間撹拌する。反応混合物を、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～5％のMeOHで溶出)によって精製して、期待される化合物を得る。
(2.112.2. 工程ii: 化合物343)
Figure 0007399116000256
 ACN(0.5mL)中の4-[7-[[1-[2-[tertブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]アゼチジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-Nシクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(30mg、0.048mmol、1当量)の溶液に、クロロトリメチルシラン(1.2μL、0.009mmol、2mol％)及び水(0.876μL、0.048mmol、1当量)を加える。反応混合物を、室温で24時間撹拌する。3滴の濃HClを添加し、反応混合物を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を、乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、分取HPLCによって精製して、化合物343を得る。
(2.113. 化合物349)
Figure 0007399116000257
 (2.113.1. 工程i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000258
 化合物334(50mg、0.1mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(CAS＃102191-92-4;36mg、0.2mmol、2当量)を加え、それに続き、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;112mg、0.5mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温まで2時間昇温させ、その後、水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、その後、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 630.3; m/z MW (obsd): 631.1 (M＋H)
(2.113.2. 工程ii: 化合物349)
Figure 0007399116000259
 4-[7-[[(3R)-1-[2-[Tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]ピロリジン-3-イル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(66mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMSO(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物349を得る。
(2.114. 化合物361)
Figure 0007399116000260
 NH4OH(水中25％;505μL、3.24mmol)を、MeOH(1.0mL)中の化合物363(50.0mg、0.0810mmol)の溶液に室温で加える。反応を、3時間撹拌したままとし、その後、乾固するまで蒸発させる。粗生成物を、0.7mLのDMSOに溶解させ、濾過し、分取HPLCによって精製して、化合物361を得る。
(2.115. 化合物363)
Figure 0007399116000261
 化合物333(50mg、0.093mmol、1当量)、エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(CAS＃845909-49-1;23.7mg、0.112mmol、1.2当量)、ヨウ化カリウム(20.3mg、0.121mmol、1.3当量)、及びNaHCO3(23.5mg、0.280mmol、3当量)の懸濁液を、乾燥DMF(0.7mL)中で85℃で2時間撹拌する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、乾固するまで濃縮して、化合物363を得る。
(2.116. 化合物365)
Figure 0007399116000262
 乾燥DCM(2mL)中の化合物364(40mg、0.08mmol、1当量)の溶液に、DIPEA(15.6μL、0.09mmol、1.1当量)及びクロロギ酸メチル(6.3μL、0.08mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で3時間撹拌したままとし、15mLの飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、3×15mLのDCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾液し、溶媒を、乾固するまで蒸発させて、粗生成物を得る。少量のDCMを加える。溶媒をデカンテーションして除去し、得られた固体を乾燥させて、化合物365を得る。
(2.117. 化合物366)
Figure 0007399116000263
 水(1mL)中のLiOH(5.19mg、0.217mmol、3当量)の溶液を、THF(2mL)中の化合物363(50.2mg、0.072mmol、1当量)の溶液に加え、反応を、室温で1晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCによって精製して、化合物366を得る。
(2.118. 化合物370)
Figure 0007399116000264
 (2.118.1. 工程i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000265
 化合物335(50mg、0.1mmol、1当量)を、乾燥THF(2mL)中に溶解させる。2滴のAcOHを添加する。反応混合物を氷浴中で冷却し、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(CAS＃102191-92-4;39μL、0.2mmol、2当量)を加え、それに続き、NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;110mg、0.5mmol、5当量)を加える。反応混合物を、室温まで昇温させる。2時間後、反応混合物を、水及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、その後、DCMで抽出する。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 644.3; m/z MW (obsd): 645.0 (M＋H)
(2.118.2. 工程ii: 化合物370)
Figure 0007399116000266
 4-[7-[[(3R)-1-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(63mg、0.1mmol、1当量)を、ACN(2mL)に溶解させ、水(100μL)を加え、それに続き、3滴の濃HClを加える。反応混合物を、室温で撹拌する。30分後、反応混合物を、乾固するまで蒸発させ、DMF(1mL)に溶解させ、分取HPLCによって精製して、化合物370を得る。
(2.119. 化合物371)
Figure 0007399116000267
 (2.119.1. 工程i: 4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシベンズアミド)
Figure 0007399116000268
 乾燥DMF(1mL)中の2-アミノエタノール(31μL、0.511mmol、4当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、21mg、0.511mmol、4当量)を0℃で加え、混合物を、0℃で10分間撹拌する。中間体1(50mg、0.128mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌し、その後、40℃で48時間撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗体残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～25％の(MeOH＋1％ NH3)で溶出)によって精製して、4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 432.2; m/z MW (obsd): 433.0 (M＋H)
(2.119.2. 工程ii: 化合物371)
Figure 0007399116000269
 乾燥DCM(5mL)中のジフルオロ酢酸(2.9μL、0.0462mmol、1.1当量)の溶液に、乾燥DMF(20μL)及び塩化オキサリル(4.14μL、0.0483mmol、1.15当量)を加える。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、乾固するまで濃縮する。粗体残渣を、乾燥DCM(5mL)中に溶解させ、DIPEA(11μL、0.063mmol、1.5当量)及び4-[7-(2-アミノエトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシベンズアミド(18.9mg、0.420mmol、1当量)を添加する。反応混合物を、室温で1晩撹拌し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～25％の(MeOH＋1％ NH3)で溶出)によって精製して、化合物371を得る。
(2.120. 化合物372)
Figure 0007399116000270
 (2.120.1. 工程i: tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート)
Figure 0007399116000271
 乾燥DMF(0.6mL)中の中間体96(24mg、0.061mmol、1当量)の溶液に、tert-ブチル 1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-カルボキシレート(CAS＃301226-25-5;13mg、0.061mmol、1当量)及びCs2CO3(22mg、0.067mmol、1.1当量)を加える。反応混合物を、60℃で1晩撹拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～70％の(DCM/MeOH/NH3水 90/9.5/0.5)で溶出)によって精製して、tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレートを得る。
LCMS: MW (calcd): 588.2; m/z MW (obsd): 589.2 (M＋H)
(2.120.2. 工程ii: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド)
Figure 0007399116000272
 tert-ブチル 3-[[3-[4-(シクロプロピルカルバモイル)-3-(ジフルオロメトキシ)-5-メトキシ-フェニル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]オキシメチル]-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボキシレート(32mg、0.054mmol、1当量)を、HCl(1,4-ジオキサン中4N、1mL)中に可溶化する。反応混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 488.2; m/z MW (obsd): 489.1 (M＋H)
(2.120.3. 工程iii: 化合物372)
Figure 0007399116000273
 乾燥THF(0.9mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-4-[7-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-6-メトキシ-ベンズアミド(25mg、0.045mmol、1当量)の溶液に、2滴のAcOHを添加する。反応混合物を、0℃まで冷却し、アセトン(6.6μL、0.089mmol、2当量)及びNaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;19mg、0.089mmol、2当量)を添加する。混合物を、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～70％の(DCM/MeOH/NH3水 80/19/1)で溶出)によって精製して、化合物372を得る。
(2.121. 化合物373)
Figure 0007399116000274
 (2.121.1. 工程i: 4-[7-[[(3R,4S)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド/4-[7-[[(3S,4R)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドの混合物)
Figure 0007399116000275
 乾燥DMF(3mL)中の中間体95(33mg、0.0754mmol、1当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、6mg、0.151mmol、2当量)を0℃で加え、混合物を、10分間撹拌する。中間体1(30mg、0.0754mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で48時間撹拌する。NaH(鉱油中60％分散物、6mg、0.151mmol、2当量)を加え、混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～25％の(MeOH＋1％ NH3)で溶出)によって精製して、4-[7-[[(3R,4S)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド/4-[7-[[(3S,4R)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミドのラセミ混合物を得る。
(2.121.2. 工程ii: 化合物373)
Figure 0007399116000276
 乾燥イソプロパノール(2mL)中の4-[7-[[(3R,4S)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メトキシ]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]-N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-ベンズアミド(26mg、0.0439mmol、1当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下でギ酸アンモニウム(14mg、0.219mmol、5当量)及び10％ Pd/C(14mg、0.0133mmol、0.3当量)を添加する。反応混合物を、70℃で1晩撹拌する。ギ酸アンモニウム(14mg、0.219mmol、5当量)及び10％ Pd/C(14mg、0.0133mmol、0.3当量)をアルゴン雰囲気下で添加し、反応混合物を、70℃で7時間撹拌する。反応混合物を、綿パッドで濾過し、乾固するまで濃縮する。粗生成物を、分取TLCプレート(DCM中10％のMeOH＋0.5％のNH3で溶出)を用いて精製して、化合物373(ラセミ混合物)を得る。
(2.122. 化合物396)
Figure 0007399116000277
 水(1.0mL)中のLiOH(36.3mg、1.51mmol)の溶液を、THF(1.0mL)中の化合物268(180mg、0.379mmol)の懸濁液に加え、反応を、室温で2時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、水(4mL)で希釈し、6N HClでpHを7に調整する。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、化合物396を得る。
(2.123. 化合物386及び化合物387)
化合物330(50mg)を、MeOH(2mL)中に希釈し、液体CO2中50％のEtOHで溶出させるキラル分取SFC(Chiralpak IG column、10mm ID×250mm L、5μm 粒子サイズ)によって分離して、第1の溶出化合物として化合物386及び第2の溶出化合物として化合物387を得る。
(2.124. 化合物397)
Figure 0007399116000278
 (2.124.1. 工程i: N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド)
Figure 0007399116000279
 乾燥DMF(5mL)中の2-ピペリジンメタノール(CAS＃3433-37-2;177mg、1.5mmol、2当量)の溶液に、NaH(鉱油中60％分散物、61mg、1.5mmol、2当量)を0℃で加え、混合物を、10分間撹拌する。中間体1(300mg、0.77mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。NaH(鉱油中60％分散物、30mg、0.77mmol、1当量)を加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～15％のMeOHで溶出)によって精製して、N-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミドを得る。
LCMS: MW (calcd): 486.2; m/z MW (obsd): 487.6 (M＋H)
(2.124.2. 工程ii: 化合物397)
Figure 0007399116000280
 乾燥THF(5mL)中のN-シクロプロピル-2-(ジフルオロメトキシ)-6-メトキシ-4-[7-(2-ピペリジルメトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]ベンズアミド(50mg、0.0997mmol、1当量)及びグリオキシル酸エチル(CAS＃924-44-7;20μL、0.199mmol、2当量)の溶液に、2滴のAcOHを添加する。NaBH(OAc)3(CAS＃56553-60-7;106mg、0.498mmol、5当量)を0℃で加え、反応混合物を、室温で1晩撹拌する。反応混合物を、水でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0～20％のMeOHで溶出)によって精製して、化合物397を得る。
(2.125. 化合物398)
Figure 0007399116000281
 N2雰囲気下、1,4-ジオキサン(26mL)中の中間体91(3.165g、9.28mmol、1.13当量)の溶液に、中間体25の二HCl塩(2.63g、8.21mmol、1当量)、K2CO3(3.972g、28.74mmol、3.5当量)、及びピバル酸(CAS＃75-98-9;839mg、8.2mmol、1当量)を加える。Pd(dppf)Cl2・DCM(CAS＃95464-05-4;335mg、0.41mmol、0.05当量)を加え、反応混合物を、100℃で8時間加熱する。反応混合物を、20℃まで冷却し、Dicalite(商標)のパッドで濾過する。濾液を、減圧下で蒸発させる。生じた粗生成物を、EtOAc中に懸濁させ、室温で30分間撹拌する。固体を濾過し、ヘプタンですすぐ。固体を、EtOH(9mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン中4NのHClの溶液(9mL)を滴加する。懸濁液を、室温で1晩撹拌する。固体を濾過し、アセトンですすぎ、真空下乾燥させて、期待される生成物を二HCl塩として得る。
(表II. 本発明の化合物のために使用される中間体)
SM＝出発物質、Mtd＝方法、MS Mes’d＝測定された質量、NA＝未測定
Figure 0007399116000282
Figure 0007399116000283
Figure 0007399116000284
Figure 0007399116000285
Figure 0007399116000286
Figure 0007399116000287
Figure 0007399116000288
Figure 0007399116000289
Figure 0007399116000290
Figure 0007399116000291
Figure 0007399116000292
Figure 0007399116000293
Figure 0007399116000294
Figure 0007399116000295
Figure 0007399116000296
(表III. 例示的な本発明の化合物)
SM＝出発物質、Mtd＝方法、MS Mes’d＝測定された質量
Figure 0007399116000297
Figure 0007399116000298
Figure 0007399116000299
Figure 0007399116000300
Figure 0007399116000301
Figure 0007399116000302
Figure 0007399116000303
Figure 0007399116000304
Figure 0007399116000305
Figure 0007399116000306
Figure 0007399116000307
Figure 0007399116000308
Figure 0007399116000309
Figure 0007399116000310
Figure 0007399116000311
Figure 0007399116000312
Figure 0007399116000313
Figure 0007399116000314
Figure 0007399116000315
Figure 0007399116000316
Figure 0007399116000317
Figure 0007399116000318
Figure 0007399116000319
Figure 0007399116000320
Figure 0007399116000321
Figure 0007399116000322
Figure 0007399116000323
Figure 0007399116000324
Figure 0007399116000325
Figure 0007399116000326
Figure 0007399116000327
Figure 0007399116000328
Figure 0007399116000329
Figure 0007399116000330
Figure 0007399116000331
Figure 0007399116000332
Figure 0007399116000333
Figure 0007399116000334
Figure 0007399116000335
Figure 0007399116000336
Figure 0007399116000337
Figure 0007399116000338
Figure 0007399116000339
Figure 0007399116000340
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Figure 0007399116000343
Figure 0007399116000344
Figure 0007399116000345
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Figure 0007399116000349
Figure 0007399116000350
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Figure 0007399116000370
Figure 0007399116000371
Figure 0007399116000372
Figure 0007399116000373
Figure 0007399116000374
Figure 0007399116000375
Figure 0007399116000376
Figure 0007399116000377
Figure 0007399116000378
Figure 0007399116000379
Figure 0007399116000380
Figure 0007399116000381
Figure 0007399116000382
Figure 0007399116000383
Figure 0007399116000384
Figure 0007399116000385
Figure 0007399116000386
Figure 0007399116000387
Figure 0007399116000388
Figure 0007399116000389
Figure 0007399116000390
Figure 0007399116000391
Figure 0007399116000392
Figure 0007399116000393
Figure 0007399116000394
(表IV. 本発明の例示的な化合物のNMRデータ)
Figure 0007399116000395
Figure 0007399116000396
Figure 0007399116000397
(生物学的実施例)
(実施例3. インビトロアッセイ)
(3.1. 生化学アッセイ)
(3.1.1. ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイ)
(3.1.1.1. 概要)
ADP-Glo(商標)キナーゼアッセイは、キナーゼ反応から形成されるADPを測定する発光技術アッセイである。この特定の試験において、キナーゼ反応は、SIK1(Carna Biosciences、カタログ番号02-131)、SIK2(ThermoFisher Scientific、カタログ番号PV4792)、又はSIK3(SignalChem、カタログ番号S12-11G-100)によるAMARAペプチド基質(SignalChem、カタログ番号A11-58)のリン酸化からなっていた。第2工程において、キナーゼ反応を終結させ、全ての残存ATPを枯渇させる。最終工程において、ADPが、ATPに変換され、この新たに合成されたATPが、ルシフェラーゼ/ルシフェリン反応を用いることによって測定される。発生した光が、Envisionプレートリーダーを用いて測定され、ここで、得られた発光信号は、キナーゼ活性との正の相関を示す。
(3.1.1.2. プロトコール)
試験化合物を、2mMの最高濃度から開始される100％ DMSO中への1/5希釈段階で10点の用量反応の段階希釈物として調製し、水に1/20希釈し、1μLを、アッセイプレート(PerkinElmer社、カタログ番号6007290)に移す。
1％ DMSO及び10μMスタウロスポリン終濃度を、陰性及び陽性対照として使用する。
2μLの酵素基質混合物を、アッセイプレートに添加する。
アッセイプレート上に2μLの希釈ATPを加えることにより、反応を開始させる。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、2分間穏やかに振盪し、それに続き、室温で120分間インキュベーションする。
反応を停止させ、5μLのADP-Glo試薬(Promega、カタログ番号V912B)を反応液に加えることにより、未消費のATPを枯渇させる。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、室温で40分間インキュベートする(ATP枯渇)。
ADPをATPに変換し、反応液に10μLのキナーゼ検出試薬(Promega、カタログ番号V913B＋V914B)を加えることによって、ルシフェラーゼ及びルシフェリンを導入してATPを検出する。プレートを、1000rpmで数秒遠心分離し、室温で30分間インキュベートする(ADP検出)。
発光を、Envisionプレートリーダー(PerkinElmer社)で測定する。
(表V. ヒトSIKキナーゼADP-Glo(商標)アッセイの条件)
Figure 0007399116000398
(3.1.1.3. データ解析及び結果)
TopCountで行われた読み出しの後に生データを生成させ、プロットして、用量反応曲線を作成し、各SIKホモログについての阻害百分率(PIN)及び平均IC50を算出する。これを、以下の表で報告する。
(表VI. 本発明の例示的な化合物のADP-Glo(商標)SIKキナーゼアッセイIC50)
Figure 0007399116000399
Figure 0007399116000400
Figure 0007399116000401
Figure 0007399116000402
Figure 0007399116000403
Figure 0007399116000404
Figure 0007399116000405
(3.2. 細胞アッセイ)
(3.2.1. MdMアッセイ: LPSでトリガーされるTNFα/IL-10(ELISA))
(3.2.1.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)において、TNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。本アッセイでは、本発明の例示的な化合物が、単球由来マクロファージにおけるLPS誘発性TNFα分泌及びLPSでトリガーされるIL-10分泌の阻害に関して評価される。
(3.2.1.2. プロトコール)
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalconチューブ内に無菌的に移送し、PBS中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(商標)で満たし、その上に25mLのバフィーコートを、慎重に添加し、チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で、400gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprep(商標)との間の白色界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。
PBMCを、300×gで10分間遠心分離し、80μLのMiltenyiバッファー(PBS、pH 7.4、1％ FBS、2mM EDTA)あたり細胞が1.0×107個の密度で再懸濁させる。
(3.2.1.2.1 CD14＋単球の陽性標識)
本プロトコールのこの時点以降、全ての工程は氷上で行われる。1.0×107個の細胞あたり、20μLのCD14＋マイクロビーズを添加し、チューブを混合し、4℃の冷蔵庫内で15分間インキュベートする。細胞懸濁液の体積を、Miltenyiバッファーを用いて100mLの総体積に調整し、穏やかに混合し、それに続き、300×gで10分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、12mLのMiltenyiバッファー中に再懸濁させる。
(3.2.1.2.2 磁気的細胞選別)
4本のLSカラムを、Miltenyi BiotecのMACSセパレーター(マグネット)内に配置し、カラム1本あたり3mLのMACSバッファーですすぐことによってあらかじめ湿らせる。3mLの細胞懸濁液を、カラムの上に添加し(カラム1本あたり最大1×108個の標識細胞)、それに続き、カラムを、3mLのMiltenyiバッファーで3回洗浄する。
カラムをマグネットから取り出し、プランジャーをカラムに押し込むことによって、5mLのMiltenyiバッファーをカラムに添加して、CD14＋画分を流し出す。流し出した画分を、新しい50mLのFalcon中に集め、Miltenyiバッファーを用いて体積を30mLに調整し、細胞を、300×gで10分間遠心分離する。得られた細胞ペレットを、10mLのRPMI(FBS不含)中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。96ウェルプレートの1ウェルあたり100000個の細胞を、MdMへの分化のために、10％ FBS、1％ P/S、及び100ng/mL rhM-CSFを添加したRPMI 1640培地中に播種する。第5日に、10％ FBS、1％ P/S、及び100ng/mL rhM-CSFを添加した100μLのRPMI 1640培地で、培地を更新する。
第10日に、MdMをトリガーし、化合物を添加する。
化合物希釈プレートを、100％ DMSO中に、10mMストック溶液の3倍希釈によって作製する。中間希釈プレート(10×終濃度)を、化合物希釈プレートをRPMI培地中に50倍希釈することによって作製する。
培地を、多チャネルピペットを用いて細胞プレートから慎重に除去し、80μLの新鮮な培地で置き換える。10μLの10×終濃度化合物を細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートしてから、トリガーを添加する。無トリガー条件/トリガー条件を、0.2％ DMSOの等最終DMSO濃度でスパイクする。10μLの培地が添加される「無トリガーウェル」を除く全てのウェルに、10μLの10×LPS(最終濃度200ng/mL)溶液を添加する。2時間(IL-10決定)及び20時間(TNFα決定)のLPSトリガリングの後に、上清を集める。
（3.2.1.2.3 TNFα ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
その後、プレートを、PBST(PBS＋0.05％ Tween20)で1回及びPBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ウシ血清アルブミン(BSA)-5％ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、40μLの標準物質又は試料を添加する(TNFα標準曲線を、16000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて作成する;希釈物は、希釈バッファー(PBS＋1％ BSA)中に調製される)。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.25μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを、室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を、各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(3.2.1.2.1 IL-10 ELISA)
Immulon 2HB 96ウェルプレート(Thermo Electron社、カタログ番号3455)を、40μLの捕捉用抗体(2μg/mLの終濃度、トリスバッファー(50mMトリス;150mM NaCl;pH9(HClで調整)中に希釈)でコーティングし、4℃で1晩保管する。翌日、プレートをPBSTで3回洗浄し、それに続き、200μLのブロッキングバッファー(PBS-T中1％のBSA＋5％のショ糖)を添加する。37℃で30分間のインキュベーション後、プレートを、PBSTで3回洗浄し、100μLの標準物質又は試料を添加する(IL-10標準曲線試料は、1000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて調製される;希釈物は、希釈バッファー:PBS＋1％ BSA中に調製される)。37℃で1時間のインキュベーション後、プレートをPBSTで3回洗浄し、その後、100μLの検出用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号554499)を添加し(終濃度0.25μg/mL、トリスバッファー中に希釈)、プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄し、その後、100μLのStrep-HRPコンジュゲート(0,5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、37℃で30分間暗所でインキュベートする。プレートを、PBSTで3回洗浄する。基質溶液を調製する、20mLの総体積について、18mLのH2O;2mLのクエン酸酢酸バッファー;200μLのTMBミックス(テトラメチルベンジジン(TMB) 101mg、DMSO 10mL、4℃で保管);2.5μLの30％ H2O2を混合する。100μLの基質溶液を、各ウェルに添加し、鮮やかな青色が生じるまでインキュベーションする。50μLの1M H2SO4を加えることによって反応を停止し、その後、吸光度をSpectraMax i3、Molecular Devicesで、450nmで測定する。
(3.2.1.3. データ解析及び結果)
(3.2.1.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2％ DMSO))を、陰性対照(100％阻害)として使用する。陽性対照(0％阻害)としては、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
Figure 0007399116000406
ここで、RLU＝相対的化学発光ユニット(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnの下付き文字は、それぞれ、陽性及び陰性対照の平均を指す。
PIN値を、濃度-反応でプロットし、EC50値を、4-パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して、GraphPad Prism Softwareを用いて導く。明確な下側のプラトー(bottom plateau)が得られないため、曲線の下側が0に等しいという制約を加える。
(3.2.1.3.2 IL-10誘導計算)
SIK阻害のすぐ後にIL-10を誘導する。この誘導を定量化するために、「LPSのみ」と比較した倍数変化(FC)を、試験された各濃度に対して計算し、最大のFCを計算する(IL-10 FCmax):
Figure 0007399116000407
 (式中、ABS＝450 nmで測定された吸光度である)。
2回以上のアッセイにわたる試験化合物の中央値最大FCを報告する(IL-10FCmax中央値)。
(3.2.1.3.3 結果及びアウトカム)
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表VII. 本発明の例示的な化合物のMdM TNFα阻害及びIL-10誘導)
Figure 0007399116000408
Figure 0007399116000409
Figure 0007399116000410
(3.2.2. 単球 アッセイ: LPSでトリガーされるTNFα/IL-10(ELISA))
(3.2.2.1. 概要)
SIK阻害は、LPSでトリガーされる単球由来マクロファージ(MdM)及び樹状細胞(MdDC)において、TNFαを阻害し、IL-10放出を増加させる(Clarkらの文献、2012;Sundbergらの文献、2014;Ozanneらの文献、2015)。本アッセイでは、本発明の例示的な化合物が、単球におけるLPS誘発性TNFα及びLPSでトリガーされるIL-10分泌の阻害に関して評価される。
(3.2.2.2. プロトコール)
PBMCを、ヒト血液試料(バフィーコート)から単離する。バフィーコートを、50mLのFalconチューブ内に無菌的に移送し、PBS中に1/2希釈する。Falconチューブを、20mLのLymphoprep(商標)で満たし、その上に、25mLのバフィーコートを、慎重に添加し、チューブを、温度が制御された遠心機内で、ブレーキをかけることなく、25℃で400gで35分間遠心分離する。PBMCを、試料とLymphoprep(商標)との間の白色の界面層から吸引する。PBMCを、PBS中で5回洗浄する。細胞を、10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640完全培地中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。
PBMCを、300×gで10分間遠心分離し、80μLのMiltenyiバッファー(PBS、pH 7.4、1％ FBS、2 mM EDTA)あたり細胞が1.0×107個の密度で再懸濁させる。
(3.2.2.2.1 CD14＋単球の陽性標識)
本プロトコールのこの時点以降、全ての工程は氷上で行われる。1.0×107個の細胞あたり、20μLのCD14＋マイクロビーズを添加し、チューブを混合し、4℃の冷蔵庫内で15分間インキュベートする。細胞懸濁液の体積を、Miltenyiバッファーを用いて100mLの総体積に調整し、穏やかに混合し、それに続き、300×gで10分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞ペレットを、12mLのMiltenyiバッファー中に再懸濁させる。
(3.2.2.2.2 磁気的細胞選別)
4本のLSカラムを、Miltenyi BiotecのMACSセパレーター(マグネット)内に配置し、カラム1本あたり3mLのMACSバッファーですすぐことによってあらかじめ湿らせる。3mLの細胞懸濁液を、カラムの上に添加し(カラム1本あたり最大1×108個の標識細胞)、それに続き、カラムを、3mLのMiltenyiバッファーで3回洗浄する。
カラムをマグネットから取り出し、プランジャーをカラムに押し込むことによって、5mLのMiltenyiバッファーをカラムに添加して、CD14＋画分を流し出す。流し出した画分を、新しい50mLのFalcon中に集め、Miltenyiバッファーを用いて体積を30mLに調整し、細胞を、300×gで10分間遠心分離する。得られた細胞ペレットを、10mLのRPMI(FBS不含)中に再懸濁させ、細胞密度を、血液学的分析装置(Sysmex XS-500i)を用いて決定する。100000個の細胞を、96ウェルプレートの1ウェルあたり80μLの10％ FBS、1％ P/Sを添加したRPMI 1640培地中に播種する。
化合物希釈プレートを、100％ DMSO中に、10mMストック溶液の3倍希釈によって作製する。中間希釈プレート(10×終濃度)を、化合物希釈プレートをRPMI培地中に50倍希釈することによって作製する。
10μLの10×終濃度化合物を細胞に添加し、37℃で1時間インキュベートしてから、トリガーを添加する。無トリガー条件/トリガー条件を、0.2％ DMSOのの等最終DMSO濃度でスパイクする。10μLの培地が添加される「無トリガーウェル」を除く全てのウェルに、10μLの10×LPS(最終濃度200ng/mL)溶液を添加する。4時間のLPSトリガリングの後に、上清を集める。
(3.2.2.2.3 TNFα ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、1×PBS中1μg/mLの終濃度となる40μLの捕捉用抗体(BD Pharmingen、カタログ番号551220)でコーティングし、4℃で1晩保管する。
その後、プレートを、PBST(PBS＋0.05％ Tween20)で1回及びPBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ウシ血清アルブミン(BSA)-5％ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、100μLのブロッキングバッファー(1％ BSA-5％ショ糖)を加え、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回PBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.25μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを、室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を、各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(3.2.2.2.4 IL-10 ELISA)
Lumitrac 600 Greiner 384ウェルプレートを、40μLの捕捉用抗体(1×PBS中1μg/mLの終濃度)でコーティングし、4℃で1晩保管する。翌日、プレートをPBST(PBS＋0.05％ Tween20)で3回、PBSで1回洗浄し、それに続き、100μLのブロッキングバッファー(1％ BSA-5％ ショ糖)を添加し、プレートをシールし、室温で少なくとも4時間インキュベートする。プレートをPBSTで1回及びPBSで1回洗浄した後に、40μLの標準物質又は試料を添加する(IL-10標準曲線は、2000pg/mLから開始される1/2段階希釈物を用いて調製される;希釈物は、希釈バッファー(PBS＋1％BSA)中に調製される)。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLの検出用抗体を添加し(終濃度0.143μg/mL、希釈バッファー中に希釈)、プレートを室温で少なくとも2時間インキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄し、その後、35μLのStrep-HRPコンジュゲート(0.5μg/mLの終濃度、希釈バッファー中に希釈)を添加する。プレートを、暗所、室温で、少なくとも45分間、1時間を超えずにインキュベートする。プレートを、PBSTで2回及びPBSで1回洗浄する。その後、50μLのルミノール基質を各ウェルに添加し(製造業者の説明書に従い調製される)、遮光して5分間室温でインキュベートする。化学発光を、Envision 2104で測定する。
(3.2.2.3. データ解析及び結果)
(3.2.2.3.1 TNFα阻害計算)
LPS誘導TNFαの阻害を測定するために、試験した全ての濃度について、対照と比較した阻害百分率(PIN)値を計算する。無刺激の試料(トリガーなし/ビヒクル(0.2％ DMSO))を、陰性対照(100％阻害)として使用する。陽性対照(0％阻害)として、刺激された試料(トリガー/ビヒクル))を使用する。
Figure 0007399116000411
ここで、RLU＝相対化学発光ユニット(バックグラウンドを減算)であり、かつp及びnの下付き文字は、それぞれ、陽性及び陰性対照の平均を指す。
PIN値を、濃度-反応でプロットし、EC50値を、4パラメーター非線形回帰(シグモイド)カーブフィッティングを適用して、GraphPad Prism Softwareを用いて導く。明確な下側のプラトー(bottom plateau)が得られない場合、曲線の下側が0に等しいという制約を加える。
(3.2.2.3.2 IL-10誘導計算)
SIK阻害のすぐ後に、LPS誘発性IL-10が増加する。これらの増加を定量化するために、「LPSのみ」と比較した倍率変化(FC)を、試験された各濃度に対して計算し、最大のFCを計算する(IL-10 FCmax):
Figure 0007399116000412
2回以上の試行にわたる試験化合物の中央値最大FCを報告する(IL-10FCmax中央値)。
(3.2.2.3.3 結果及びアウトカム)
本発明の例示的な化合物を用いて実施した際に得られたデータを、以下の表に記載する。
(表VIII. 本発明の例示的な化合物の単球TNFα阻害及びIL-10誘導)
Figure 0007399116000413
Figure 0007399116000414
(実施例4. インビボアッセイ)
(4.1. 炎症性腸疾患)
(4.1.1. DSSモデル(マウス))
マウス慢性DSS誘発性炎症性腸疾患モデル(IBD)は、よく検証された炎症性腸疾患の疾患モデルである(Wirtzらの文献、2007;Sinaらの文献、2009)。
慢性大腸炎を誘導するために、雌のBALB/cマウスに、4％デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を含有する飲料水を4日間与え、それに続き、通常の飲料水を3日間与える。このサイクルを第12日又は第18日の屠殺まで繰り返す。動物を数群に分ける:
a. インタクト水;ビヒクル単独、n=10)、
b. 疾患(DSS;ビヒクル単独、n=10)、
c. 参照として使用されるスルファサラジン(DSS;20mg/kg/日、経口、n=10)、及び
d. 試験化合物(DSS;例えば、1、3、10、30mg/kg/日、経口、n=10)。
臨床パラメーターを、1日おきに測定する。疾患活性指数(DAI)は、体重減少、大便の硬さ、及び大便中の血液の存在の個々のスコアを組み合わせた複合的な尺度である。マウスを、Sinaら(2009)(Sinaらの文献、2009)によって紹介されたプロトコールに従って屠殺する。屠殺時に、全結腸を取り出し、滅菌PBSですすぐ。遠位結腸のセグメントを、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定のために切り取る。
(4.2. CIA モデル)
(4.2.1. 材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)は、Difcoから購入した。ウシのII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)、及びエンブレル(登録商標)(エタネルセプト)は、それぞれ、Chondrex(L’Isle d’Abeau、フランス);Sigma(P4252、L’Isle d’Abeau、フランス)、Whyet(25mg注射用シリンジ、フランス)から入手した。使用した他の試薬は全て、試薬グレードのものであり、全ての溶媒は、分析用グレードのものであった。
(4.2.2. 動物)
DBA1/Jマウス(雄、7～8週齢)を、Charles River Laboratories(Ecully、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持され、食品及び水は、自由に与えられた。
(4.2.3. コラーゲン誘導性関節炎(CIA))
実験の1日前に、0.05M酢酸を用いてCII溶液(2mg/mL)を調製し、4℃で保管した。免疫化の直前に、等体積のアジュバント(IFA)及びCIIを、氷水浴中で予め冷却したガラス瓶中でホモジナイザーによって混合した。乳濁液が形成されない場合には、余分のアジュバント及びより長い均質化が必要とされることもある。0.2mLの乳濁液を、第1日に各マウスの尾の基部に皮内注射し、2回目のブースター皮内注射(CFA中2mg/mLのCII溶液、0.1mLの生理食塩水)を、第9日に行う。この免疫化法は、公表された方法(Jouらの文献、2005;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
(4.2.4. 試験設計)
化合物の治療効果を、マウスCIAモデルにおいて試験した。マウスを、等しい群に無作為に分け、各群に、10頭のマウスを含めた。全てのマウスを、第1日に免疫化し、第21日にブーストした。陰性対照群は、ビヒクル(MC 0.5％)で処理し、陽性対照群は、エンブレル(登録商標)(10mg/kg、3×週、皮下)で処理した。対象となる化合物は、通常、3種の用量で、経口で(p.o.)試験された。第32日に、群間の無作為化を、臨床スコアに関して行い、動物を、第47日まで、それらの群に関して治療処置した。体重及び臨床スコアを、少なくとも週2回記録した。
(4.2.5. 関節炎の臨床的評価)
関節炎を、Khachigian、2006、Linら、2007、及びNishidaら、2004(Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004)の方法に従いスコア付けする。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコア:0-無症状;1-軽度であるが、足首又は手首などの1種類の関節の限局的な発赤及び腫脹、又は影響受けた指の数を問わず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹;2-2種以上の関節の中程度の発赤及び腫脹;3-指を含む足全体の重篤な発赤及び腫脹;4-複数の関節の病変を伴う最大に炎症を起こした手足(動物1頭あたり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)を用いてランク付けした。
(4.2.5.1. 関節炎の発症後の体重の変化(％))
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連する(Argiles及びLopez-Sorianoの文献、1998;Rall及びRoubenoffの文献、2004;Sheltonらの文献、2005;Walsmithらの文献、2004)。従って、関節炎の発症後の体重の変化を、非特異的エンドポイントとして用いて、マウスモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎の発症後の体重の変化(％)を、以下のように計算した:
Figure 0007399116000415
(4.2.5.2. 放射線医学)
各個の動物の後足のX線写真を撮影する。無作為盲検識別番号を、写真のそれぞれに割り当て、骨びらんの重症度を、2名の独立な採点者によって、以下の放射線学的なLarsenのスコア系:0-インタクトな骨の輪郭及び正常な関節腔を有し正常;1-外側中足骨のうちの任意の1つ又は2つがわずかな骨びらんを示すわずかな異常;2-外側中足骨のうちの任意の3～5つが骨びらんを示す限局的な初期の異常;3-外側中足骨の全て及び内側中足骨のうちの任意の1つ又は2つが限局的な骨びらんを示す中等度の破壊性異常;4-中足骨の全てが限局的な骨びらんを示し、かつ内側中足骨関節のうちの少なくとも1つが、完全に浸食されて、一部の骨関節の輪郭が部分的に保存されて残されている重度の破壊性の異常;5-骨の輪郭を失うムチランス型異常を用いてランク付けする。本スコアリング系は、Salveminiら、2001;Bushら、2002;Simsら、2004;Jouら、2005(Bushらの文献、2002;Jouらの文献、2005;Salveminiらの文献、2001;Simsらの文献、2004)を改変したものである。
(4.2.5.3. 定常状態PK)
第7日に、以下の時点:投与前、1、3、及び6時間で、リチウムヘパリンを抗凝固剤として用いて、血液試料を後眼窩洞において採取した。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を、分析まで-20℃で保管した。各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法で決定した。
(4.2.6. 結果)
本プロトコールで試験した場合、以下のデータが得られた:
(表IX. CIA臨床スコア)
Figure 0007399116000416
 ns:有意ではない｜p-値:***(＜0.001)-p-値:**(＜0.01)-p-値:*(＜0.05)(対疾患ビヒクル群、分散分析及びダネット検定を使用)
(4.3. TLR7/8アゴニストであるイミキモドの局所的投与によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(4.3.1. 材料)
Aldara(登録商標) 5％イミキモドクリーム剤は、MEDAから入手する。
抗マウスIL 12/IL 23 p40精製抗体(C17.8)(カタログ番号16 7123 85)は、eBioscience(Frankfurt、ドイツ)から入手する。
(4.3.2. 動物)
Balb/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は22±2℃に維持され、飼料及び水は自由に提供される。
(4.3.3. 試験設計)
本試験の設計は、Van der Fits L.ら(van der Fitsらの文献、2009)を出典とする。
第1日に、軽い麻酔下で、マウスの両耳の周囲を剃毛する。
30mgの市販のイミキモドクリーム(Aldara(登録商標) 5％クリーム)を、連続した4日間、各耳の内表面及び外表面双方の上に塗布する。これは、1.5mgの活性化合物の1日量に対応する。対照動物は、同量のワセリンを塗布された。
第1日から第5日まで、マウスは、10又は30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース中0.5％で試験化合物の投与を受けてから、イミキモドの塗布を受ける(第5日には、マウスは、安楽死の2時間前に1回のみ投与を受ける)。
陽性参照群では、動物は、第1日及び第1日の3日前に、抗マウスIL-12/IL-23 p40抗体、10mg/kgの2回の腹腔内注射を受ける。
(4.3.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547 321)で毎日測定する。体重を、実験の開始時及び屠殺時に評価する。第5日の、最後の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。耳介(軟骨を除く)を切り取る。その耳介を秤量し、その後、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに浸し、遺伝子発現を評価する。
結果を、平均±SEMとして表わし、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.3.5. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellys(登録商標)デバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。データを、相対量の平均±SEMとして表す。用いられる統計学的検定は、対イミキモドビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(4.4. IL-23の皮内注射によって誘導される乾癬様表皮過形成のマウスモデル)
(4.4.1. 材料)
マウス組換えIL-23、キャリア不含(カタログ番号14-8231)は、e-Bioscience(Frankfurt、ドイツ)によって提供された。
(4.4.2. 動物)
Balb/cマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持した。飼料及び水は、自由に提供された。
(4.4.3. 試験設計)
本試験の設計は、Rizzo HLら(Rizzoらの文献、2011)を出典とするものであった。第1日(D1)に、マウスの両耳の周囲を剃毛した。連続する4日間(D1～D4)、マウスは、麻酔下で、右の耳介にマウス組換えIL-23の1日皮内用量(1μg/20μL、PBS/0.1％ BSA中)を受け、左の耳介に20μLのPBS/0.1％ BSAを受けた。
D1からD5まで、マウスは、IL-23注射の1時間前に、試験化合物又はビヒクルの投与を受けた。
(4.4.4. 疾患の評価)
両耳の厚さを、自動ノギスを用いて毎日測定した。体重を、開始時及び屠殺時に評価した。第5日の、最終投薬2時間後に、マウスを屠殺した。耳介(軟骨を除く)を切り取った。その耳介を、1mLのRNAlater(登録商標)溶液が入ったバイアルに入れた。
また、D4の、投薬直前(T0)及び投薬の1時間後、3時間後、6時間後に、PKプロファイリング用に血液試料を後眼窩洞から採取した。
1群あたりマウスは8頭とした。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対IL-23ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行った。
(4.4.5. 遺伝子発現分析)
半分の耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Precellys(登録商標)デバイス内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後に、Trizol(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、NucleoSpin(登録商標)RNAキットを用いて精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行った。各遺伝子の発現レベルを、シクロフィリンAハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算した。データを、相対量の平均±SEMとして表した。用いた統計学的検定は、対IL-23ビヒクル群での、ダネット事後検定を伴うANOVA分散分析であった。
(4.4.6. 結果)
本プロトコールを実施した場合、10mg/kg、経口、1日2回で投与された化合物88は、IL-23ビヒクル群と比較して、統計学的に有意な耳の厚さの低減を示した。
(4.5. イミキモドの皮膚上への塗布によって誘導される全身性エリテマトーデスのマウスモデル)
(4.5.1. 材料)
Aldara(登録商標) 5％イミキモドクリームは、MEDAから入手する。
マウス抗二本鎖DNA抗体ELISAキットは、Alpha Diagnostic International(カタログ番号5120)から入手する。マウス尿中アルブミンELISAキットは、Abcam(カタログ番号ab108792)から入手する。尿クレアチニンアッセイキットは、Abnova(カタログ番号KA4344)から入手する。
(4.5.2. 動物)
BALB/cJマウス(雌、体重18～20g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(4.5.3. 試験設計)
本試験の設計は、Yokogawa Mら(Yokogawaらの文献、2014)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスの右耳の周囲を剃毛する。
マウスは、1.25mgのイミキモドの皮膚上への塗布を、1週間あたり3回、右耳介上に、連続する12週(D1～D86)の間受ける。対照群は、同量のワセリンを塗布される。
D1からD86まで、マウスに、試験化合物(30mg/kg、経口、1日1回、メチルセルロース中0.5％)又はビヒクル(10mL/kg)を投与する。
(4.5.4. 疾患の評価)
耳の厚さを、自動測定器(Mitutoyo、Absolute Digimatic、547-321)で週1回測定する。
体重を、開始時に評価し、かつ屠殺まで週1回評価する。剖検時、脾臓重量も測定する。マウスを最終投薬の2時間後に屠殺する。
さまざまな時点で(例えば、D28、D56、及びD84の日に)、マウスを、個別に代謝ケージに入れて、尿検査を行い、蛋白尿(アルブミン/クレアチニン比)を評価する。
血清を、さまざまな時点で(例えば、D28、D56、及びD86に)採取して、抗二本鎖DNA IgGレベルを評価する。
また、D13の、投薬直前(T0)並びに投薬の1時間後、3時間後、及び6時間後に、PKプロファイリング用に血液試料を後眼窩洞から採取する。
1群あたりマウスは、8～19頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.5.5. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(4.5.5.1. 病理組織診断)
各糸球体において、メサンギウム増殖、管内増殖、メサンギウム基質拡大、及び分節性硬化を含む4つの異なる読み取り情報を、0～2のスケールで採点し、その後、合計する。各腎臓について、約50個の糸球体をスコア付けし、その後、平均して、単一の糸球体病変スコアを得る(Yokogawaらの文献、2014)。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、Kruskal-Wallis検定及びそれに続くDunnの事後検定を用いて行う。
(4.5.5.2. 細胞の定量)
各細胞型について、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)を用いて、全割組織切片(whole tissue section)に対して、20倍の倍率で、免疫組織化学的分析を行う。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対イミキモドビヒクル群で、一元配置分散分析、及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.5.5.3. 遺伝子発現分析)
屠殺時に、左の腎臓の第2の部分を、1.4mmのセラミックビーズが入ったチューブに入れ、1％ DTT RLT溶解バッファー(Qiagen、カタログ番号79216)中で、Bertin InstrumentsのPrecellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。その後、全RNAを、RNeasy(登録商標) 96 QIAcube(登録商標) HT Kit(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11、及びUsp18)の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子発現レベルと比較して計算する。
屠殺時に、脾臓の1/3を、1.4mmのセラミックビーズが入ったチューブに入れ、トリゾール(登録商標)中で、Bertin InstrumentsのPrecellys(登録商標)ホモジナイザーを用いて破壊する。全RNAを、フェノール/クロロホルムプロセスを用いて抽出し、その後、RNeasy(登録商標) 96 QIAcube(登録商標) HT Kit(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子の発現レベルを、シクロフィリン、GAPDH、及びβ-アクチンハウスキーピング遺伝子の発現レベルと比較して計算する。
(4.6. IL-23の過剰発現によって誘導される乾癬性関節炎のマウスモデル)
(4.6.1. 材料)
マウスIL-23増強エピソーマル発現ベクター(EEV)は、System Biosciences(カタログ番号EEV651A-1)から入手する。マウスIL-23 Quantikine ELISA Kitは、R＆D Systems(カタログ番号M2300)から入手する。ProSense(登録商標) 680及びOsteoSense(登録商標) 750EXは、PerkinElmer(カタログ番号NEV10003及びNEV10053EX)から入手する。RNAlater(登録商標)は、Ambion(カタログ番号AM7021)から入手する。Imalgene(登録商標) 1000 (Merial)及びRompun(登録商標) 2％ (Bayer)は、Centravet(カタログ番号IMA004-6827812及びROM001-6835444)から入手する。
(4.6.2. 動物)
B10.RIIIマウス(雄、8週齢)を、Charles River(Ecully、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
（4.6.3. 試験設計)
本試験の設計は、Sherlock JPら(Sherlockらの文献、2012)を出典とする。
第1日(D1)に、マウスは、尾静脈内に、リンゲル液又はリンゲル液中のIL-23 EEVのハイドロダイナミック注射(hydrodynamic injection)を受ける。
D5以降、実験の最後まで、週2回、マウスは、臨床症状についてスコア付けされる。
D5に、血液を、顎下静脈への穿刺によって採取して、血清IL-23濃度を評価する。
D9に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標) 680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。D10に、マウスを、麻酔する。その後、顆粒球浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム)を用いて測定する。
D11に、ProSense(登録商標)680分子イメージング及びスコアリングに応じて無作為化を行う。
D12以降は、マウスに、試験化合物又はビヒクルを投与する。
D19の、最終投薬後の時点T0、T1h、T3h、及びT6hで、血液を採取する。血漿を分離し、生物分析まで20℃で保つ。
D36に、全ての群のマウスを、化合物の最終投与の2時間後に屠殺する。
全血(total blood)を、血清血液チューブに集め、8～10回穏やかに上下反転させることによって混合する。凝血後、血液試料を1800×gで10分間遠心分離する。遠心分離後、血清を、-80℃で保管する。
(4.6.4. 疾患の評価)
体重を、試験の開始時、次いで、週2回、及び屠殺時に評価する。
毎週2回、炎症の臨床的兆候をスコア付けする:0 正常な足;1 1本の指の腫脹の場合;2 2本以上の指の腫脹の場合;3 足全体の腫脹の場合。全ての肢のスコアを合計して、全体的なスコアを得る。
D32に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標) 680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)及びOsteoSense(登録商標) 750EXプローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。D33に、マウスを、麻酔し、顆粒球浸潤及び骨リモデリングを、インビボで分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム)を用いて測定する。
1群あたりマウスは10頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、スコアリング及びイメージング分析については対疾患ビヒクル群で、体重については対シャムビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.7. マウスのコラーゲン抗体誘導性関節炎モデル(CAIA))
(4.7.1. 材料)
関節炎を誘導するためのArthritoMab(商標)抗体カクテル及び大腸菌(Escherichia coli)血清型O55:B5由来のリポ多糖(LPS)は、MD Biosciences(Oakdale、MN、米国、カタログ番号CIA-MAB-50)から購入した;PBS 1X (GIBCO、カタログ番号140190-086)は、ThermoFisher Scientificから入手し、Enbrel(登録商標)(エタネルセプト)は、Chondrex (L’Isle d’Abeau、フランス、カタログ番号3771910)から購入した。
(4.7.2. 動物)
5～7週齢のBALBc雌マウスを、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供された。
(4.7.3. 試験設計)
本発明の化合物の治療効果を、マウスCAIAモデル(MD Biosciences 2008;Nandakumarらの文献2003)において試験した。第1日(D1)に、マウスを、10頭のマウスを含む等しい群に無作為に分割した。ビヒクル群を含む全てのマウス(無処置群を除く)を、ArthritoMab(商標)カクテル(100mg/kg、i.v.、200μL/マウス)で免疫化し、化合物又はビヒクルでの処置を開始させた。各マウスの体重及び臨床スコアを、試験の終了まで週末を除き毎日評価した。D4に、無処置群を除く全てのマウスは、LPS(2.5mg/kg、i.p.)の負荷を受けた。D11に、全てのマウスを屠殺し、血液を血清チューブに採取した。遠心分離後、血清を集め、分析(例えば、サイトカインレベル、遺伝子発現、化合物レベル)まで-80℃で凍結させた。組織的読み出しのために、右後足及び左後足を、最短で24時間から最長で4日間室温で、4％緩衝ホルムアルデヒドで満たされたバイアル(最小25mL)内に個別に集めておいた。
(4.7.4. 関節炎の臨床的評価)
関節炎を、Khachigian、2006;Linら、2007、及びNishidaら、2004(Khachigianの文献、2006;Linらの文献、2007;Nishidaらの文献、2004)の方法に従いスコア付けした。4本の足のそれぞれの腫脹を、以下の関節炎スコアを用いてランク付けした:
Figure 0007399116000417
最終の臨床スコアを、4本の足の累積スコアとした(動物1頭当たり最高累積臨床関節炎スコア16)(Nishidaらの文献、2004)。累積臨床スコアの曲線を、各群について描き、曲線下面積を計算した。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行った。
(4.7.5. 結果)
本プロトコールを実施した場合、60mg/kg、経口、1日2回で投与された化合物88は、ビヒクル群と比較して、臨床スコアの曲線下面積(AUC)の統計学的に有意な減少を示した。
(4.8. MC903の局所的投与によって誘導されるアトピー性皮膚炎のマウス治療モデル)
(4.8.1. 材料)
メチルセルロース0.5％(カタログ番号AX021233)は、VWRから入手する。MC903(カルシポトリオール、カタログ番号2700/50)は、Tocris Bioscience (Bristol、英国)から入手する。ProSense(登録商標) 680(カタログ番号NEV10003)は、PerkinElmer(Massachusetts、米国)から入手する。RNAlater(登録商標)(カタログ番号AM7021)は、Ambion(California、米国)から入手する。
(4.8.2. 動物)
BALB/cNマウス(雌、体重18～20g)又はCD1/Swissマウス(雌、体重24～26g)を、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手する。マウスを、12時間の明暗周期で飼育する。温度は、22±2℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供される。
(4.8.3. 試験設計)
本試験の設計は、Li M.ら(Liらの文献、2006)を出典とする。第1日(D1)に、マウスを麻酔し、両耳の周囲を剃毛する。D1から、20μLのEtOH又は2nmolのMC903(20μLのEtOH中)のいずれかを、D9、D11、又はD15までマウスのそれぞれの耳に局所投与される(週末は除く)。
D5から、D10、D12、又はD16まで、マウスに、試験化合物(15又は30mg/kg、経口、1日2回、メチルセルロース中0.5％)又はデキサメタゾン(5mg/kg、経口で、1日1回、メチルセルロース中0.5％)、又はビヒクルを投与する。
(4.8.4. 血漿中の化合物レベルの定量)
各試験化合物の血漿濃度を、質量分析計を正又は負のエレクトロスプレー方式で動作させるLC-MS/MS法によって決定する。
(4.8.5. 薬物動態学的パラメーターの決定)
薬物動態学的パラメーターを、Phoenix(登録商標) WinNonlin(登録商標) (Pharsight(登録商標)、米国)を用いて計算する。
(4.8.6. 疾患の評価)
各耳の厚さを、最初のMC903の投与の直前(ベースライン)と、週3回と、屠殺時に、厚さ計(Mitutoyo、Absolute Digimatic、カタログ番号547-321)を用いて測定する。
体重を、最初のEtOHの投与の直前(ベースライン)と、週3回と、屠殺時に評価する。
D8、D10、又はD11に、全ての群のマウスは、ProSense(登録商標) 680プローブ(0.8nmol/10g、i.p.)を投与される。翌日(D9、D11、又はD12)に、マウスを麻酔する。その後、顆粒球の浸潤を、インビボ分子イメージング(Bruker In-Vivo Xtremeイメージングシステム、励起波長:630nm、発光波長:700nm、取得時間:5秒)を用いて測定する。
D10、D12、又はD16の、最終投薬の2時間後、マウスを屠殺し、全血液を、EDTAでコーティングされたチューブに集め、血漿を、更なる測定のために凍結させる(循環する化合物を含む)。
耳介を集める。片耳を、縦に半分に切断する。半分のうちの一方を、組織学的検査用に3.7％ホルムアルデヒドバッファー中に固定し;他方を、RNAlater(登録商標)に浸し、遺伝子発現を評価する。
1群あたりマウスは8頭とする。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、耳の厚さ及び体重については対MC903ビヒクル群(ビヒクル単独を投与されMC903での処置を受けたマウス)で、かつ/又は体重については対EtOHビヒクル群(ビヒクル単独を投与されEtOHでの処置を受けたマウス)で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.8.7. 組織学的検査)
屠殺後、半分の耳を集め、3.7％のホルムアルデヒド中で固定してから、パラフィンに包埋する。4μmの厚さの切片を、抗CD3抗体を用いて免疫組織化学によって免疫染色する。マウス1頭あたりの全切片のうちの免疫染色された細胞面積を、画像解析(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare、フランス)によって測定する。データを、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対MC903ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行う。
(4.8.8. 遺伝子発現分析)
耳を、RNAlater(登録商標)溶液から取り出し、Bertin Instruments Precellys(登録商標)ホモジナイザー内での1.4mmセラミックビーズでの破壊の後にトリゾール(登録商標)に入れる。その後、全RNAを、フェノール/クロロホルムプロトコールを用いて抽出し、RNeasy(登録商標) 96 QIAcube(登録商標) HTキット(Qiagen、カタログ番号74171)を用いてQIAcubeで精製する。cDNAを調製し、定量PCRを、ViiA 7リアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)において、SYBR Green技術を使用して、Qiagenの遺伝子特異的プライマーを用いて行う。各目的遺伝子(GOI＝IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8、及びS100A9)の発現レベルを、ハウスキーピング遺伝子の発現レベル(HPRT、GAPDH、及びβ-アクチン)と比較して計算する。
All qPCRデータを、以下の工程により計算された規格化相対量(NRQ)の平均±SEMとして表す:
1-動物の各群についてのNRQの幾何平均を算出する
Figure 0007399116000418
 2-MC903ビヒクル群と比較した調整NRQを算出する
Figure 0007399116000419
用いる統計検定は、対EtOHビヒクル群及び/又はMC903ビヒクル群でのダネットの事後検定を伴うANOVA分散分析である。
(4.9. マウスLPS誘発性内毒素ショック)
リポ多糖(LPS)の注射は、可溶性の腫瘍壊死因子(TNFα)の末梢への迅速な放出を誘導する。このモデルを用いて、インビボでそれぞれのTNFα放出のブロッカーを評価した。
(4.9.1. 材料)
大腸菌(Escherichia coli)血清型O111:B4由来のリポ多糖(LPS)を、Sigma Aldrich(カタログ番号L2630)から入手した。
(4.9.2. 動物)
BALB/cAnNCrlマウス(雌、体重18～20g)を、Charles River(Calco、イタリア)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22±2℃に維持し、飼料及び水は、自由に与えられた。
(4.9.3. 試験設計)
マウスに、適切なビヒクル中の試験化合物を経口(p.o.)又は皮下(sc)経路で一回投与した。
化合物のTmaxで、100μgのLPS(H2O中)を、マウスに腹腔内注射した。LPS負荷を行うことなくビヒクルを投与することを含む対照群を含めた。
マウスを、LPS負荷の90分後に屠殺し、血液をヘパリン処置されたチューブ内に集めた。血漿を、15分間、2000×gで、＋4℃で遠心分離することによって得て、サイトカイン分析の前に-80℃で凍結させた。
(4.9.4. 疾患の評価)
血漿中のTNFα及びIL-10を、PerkinElmer(Massachusetts、米国、それぞれ、カタログ番号AL505C及びAL502C)から入手したアルファLISA検出キットによって定量した。
統計は、対LPS群で、ダネットの事後検定を伴うANOVA分散分析を用いて、Prism 5.03 ソフトウェア(GraphPad)で行った。
活性化合物は、統計学的に有意なIL-10の誘導を伴い又は伴わずに、統計学的に有意なTNFαの低減を示すものとして定義される。
Figure 0007399116000420
(4.10. 多剤耐性1a除去(MDRa1)モデル(マウス))
(4.10.1. アッセイの原理)
Abcb1a(MDRa1)欠損マウスは、大腸炎を自然発症し、この大腸炎は、ヘリコバクター・ビリス(Helicobacter bilis)の感染によって加速することができる。このモデルを用いて、化合物の大腸炎を治療又は予防する能力が評価される(Maxwellらの文献、2015)。
(4.10.2. 材料)
滅菌PBS(Gibco、カタログ番号20012027)は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手し;ブルセラ寒天(カタログ番号211086)は、Becton Dickinson(New Jersy、米国)から入手し;ブルセラブロスベース(カタログ番号B3051-500g)は、Sigma Aldrich(Missouri、米国)から入手した。脱繊維ヒツジ血液(カタログ番号SR0051)及びCampygen(カタログ番号CN0025)は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手した。H. bilis ATCC 51360は、LGC Standards(Molsheim、フランス)から入手し、Combur testE(カタログ番号11896857)は、Roche Diagnostics(Basel、スイス)から入手した。
(4.10.3. 動物）
7～9週齢のMDR1a(FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7)雌マウスは、Taconic(Rensselaer、NY、米国)から入手し、7～9週齢のFVB雌マウスは、Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle、フランス) から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供された。
(4.10.4. H. bilis接種材料調製)
H. bilisの凍結バイアルを解凍させ、ブルセラブロスに入れ、5％の脱繊維ヒツジ血液を含有するブルセラ寒天斜面培地中で、微好気性条件下(under microaerophily)37℃で4～5日間インキュベートした。D1の、投与直前に、H. bilis培養液の一部を、PBS中に希釈し、107cfu/マウスを得て、第2の部分を、新鮮なブルセラブロスに入れ、前述したものと同様に7日間インキュベートする。D8の投与直前に、H. bilis培養液を、PBS中に希釈して、107 cfu/マウスを得る。
(4.10.5. 試験設計)
10日間の順化期間の後に、各MDR1aマウスの疾患活動度インデックスを、群間のDAIスコアに関して均質な群を構成(to constitue homogene groups)するために決定した。その後、シャム群(n=10)を除く全てのマウス(1群あたりマウス10頭)に、H. bilis(107cfu/マウス)の接種材料を経口で投与し、プロトコールに合わせて6週間の処置を開始させた。処置の開始から7日後、2回目のH. bilisの投与を行った。全処置期間の間、疾患活動度インデックスを、週2回決定した。処置の開始から6週間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、全結腸を集め、滅菌PBSですすぐ。結腸重量/長さ比を決定するために、集めた結腸を測定し秤量し、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定、及び/又はFACs免疫表現型分析を、試料に対して行った。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、一元配置分散分析及びそれに続くダネットの事後検定を用いて行った。
(4.10.6. 疾患活動度インデックス(DAI)の決定)
各マウスのDAIスコア(体重減少、大便の硬さ、及び直腸出血についてのスコアの合計)を、全処置期間の間モニタリングし、DAIスコア推移曲線を得た。
Figure 0007399116000421
 *大便の小片を、1mLのD-PBSが入ったバイアルに置き、均質化させ、試験紙(Combur TestE)に載せた。大便中の血液強度に応じて、色が現れる。この強度に従い、スコアを0から4点でつける。
(4.11. 放射線誘導線維症マウスモデル）
(4.11.1. 試験概要)
間質性肺炎及び肺線維症は、肺がん及び乳がん、リンパ腫、並びに造血器移植(hematopoietic transplant)の前処置の主要な処理の1つである胸部放射線治療後の主要な放射線誘発性合併症である。本モデルの目的は、マウスにおいて(Favaudonらの文献、2014)放射線によって誘導される肺線維症における、特に、肺機能(Flexivent)及び線維症マーカー(コラーゲンI)に対する本発明の化合物の作用を評価することであった。
(4.11.2. 動物)
7週齢(18～22グラム)の雌C57BL/6JマウスCharles River(Ecully、フランス、バッチ番号S1672)を、水道水及び飼料を自由に摂取させて、12時間の明暗周期で22℃で維持した。
(4.11.3. 材料)
使用前に、試験化合物を、適当なビヒクル中に溶解/懸濁させ、光を当てずに攪拌しながら室温で保管した。
一定分量の製剤(約200μL)を、T0(調製当日)に凍結させ、全ての製剤を、外観に変化がないかチェックした(毎日)。
投与された用量は、10mL/kgであり、この用量は、群の平均体重(BW)に従い以下:平均BW＜22.5gの場合200μL、平均BW≧22.5gの場合250μL;平均BW＞27.5gの場合300μLのように変更される。
(4.11.4. インビボ実験手順)
第1週の第1日に、動物の胸部を、イソフルラン麻酔下17グレイの照射線量に曝露させる。
放射後第18週の初め(D1)に、動物を、6つの試験群(1群あたり15頭の対象):1)シャム(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、2)疾患(ビヒクル:メチルセルロース(MC)0.5％)、3)陽性対照(0.1％ Natrosol(商標)中60mg/kgで投与されるニンテダニブ)、及び4)3群の試験化合物(0.5％メチルセルロース(MC)中60mg/kg)に無作為化し、D23(第21週)まで経口で1日2回投与した。
体重を週1回及びD23に記録し、麻酔下での肺機能測定を、Flexivent(Devosらの文献、 2017)によって、屠殺前に全ての群に対して実施した(1群あたり6回測定に成功)。
肺を、採取し、4％ホルムアルデヒド中で24時間固定してから、パラフィン中に包埋した。4μmの厚さの切片を、抗コラーゲンI抗体(LSBio、2401 Fourth Avenue Suite 900、Seattle WA 98121、米国、カタログ番号LS-343921)で免疫染色した。この切片を、脱パラフィン化し、熱による抗原回復によって処理してから、一次抗体と共に1時間インキュベーションした。ImmPressキット(Vector Laboratories、3、Accent Park、Bakewell Road、Orton Southgate、Peterborough、PE2 6XS、英国、カタログ番号MP-7401)で、抗コラーゲンI抗体を検出し増幅させた。その後、免疫染色した切片を、スキャンしてから(Nanozoomer、Hamamatsu)、画像解析によって定量した(CaloPixソフトウェア、TRIBVN Healthcare)。データを、肺組織の面積あたりのコラーゲンIの面積の百分率として表した。
同じ群の全てのマウスの値を平均した。データを、平均±semとして表し、Log変換データに対する一元配置分散分析及びダネットの事後検定を用いて比較した。有意水準は、以下:*(p＜0.05)、**(p＜0.01)、又は***(p＜0.001)(対非放射対照群)として定義される。
(4.11.5. 結果)
本プロトコールを実施した場合、60mg/kg、経口、1日2回で投与された化合物88は、ビヒクル群と比較して、ColI(コラーゲンI)範囲の統計学的に有意な減少を示した。
(4.12. マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症)
(4.12.1. 試験概要)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の14日間のモデルにおける3種の異なる用量での試験化合物の有効性を試験することである。
(4.12.2. 動物)
本試験は、Charles River(Calco、イタリア)によって供給されるC527BL/6N雄マウスに対して実施される。該マウスを、12時間の明周期下、1時間あたり15～20回の換気回数で、22℃、55％相対湿度に維持された環境で少なくとも5日間順化する。マウスのペレット化飼料及び水は、自由に提供される。
実験の開始の少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示されるような群に無作為に割り当てる。
(表X. 試験群)
Figure 0007399116000422
(4.12.3. 材料)
試験溶液用の溶媒を、加熱することなく5時間マグネチックスターラーで撹拌し続けながら、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol(商標))を500mLの蒸留水(aqua distillate)中に加えることにより調製する(0.1％)。
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシンの0.8mg/mLストック溶液(カタログ番号BML-AP302-0010、Enzo Life Sciences社、米国)を解凍し、330μLの生理食塩水中に希釈する。
鼻腔内投与前に、マウスを、腹腔内(i.p.)麻酔する。
新鮮なピルフェニドン製剤を、毎日、0.1％ Natrosol(商標)製剤中に、5mg/mLの終濃度に調製する。投薬前に、動物の体重を測定し、10mL/kg体重、1日2回、経口に相当する投与されるピルフェニドン量を、個々の体重に合わせて調整する。2回の投与の間には7.5時間の間隔をあける。
最後に、試験化合物溶液を、適当な量の該試験化合物を、PEG 400(最終体積の20％)中、次いで、MC 0.5％(最終体積の80％)中に溶解させることによって調製し、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの終濃度を得て、従って、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量に対する化合物を得る。投薬前に、動物の体重を測定し、投与される量を、個々の体重に合わせて調整する。
試験用量の適用量は、10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口で、1日2回、2回の投与の間に7.5時間の間隔をあけて投与される。
(4.12.4. 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査し、臨床症状及びパラメーターを記録する。動物の体重を、D0から始めて毎日測定する。
第14日の、ビヒクル、ピルフェニドン、又は試験化合物の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。
肺を切り出し、個々に秤量する。全ての群についいて:右肺上葉全体を、シリカビーズが入ったPrecellys(登録商標)チューブ中に入れ、液体窒素中で直ちに急速凍結し、遺伝子発現分析を行う。
残りの全ての肺を、さらなる病理組織学的評価のために10％緩衝ホルマリンが入った印をつけた瓶の中に入れる。
(4.13. 治療的ブレオマイシン誘導性肺線維症21日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の21日間のモデルで、3種の異なる用量で試験化合物の有効性を調べることである。
(4.13.1. 動物)
本試験は、Charles River(Calco、イタリア)によって供給されるC57BL/6N雄マウスに対して実施される。該マウスを、12時間の明周期下、1時間あたり15～20回の換気回数で、22℃、55％相対湿度に維持された環境で少なくとも5日間順化する。マウスのペレット化飼料及び水は、自由に提供される。
実験の開始の少なくとも1日前に、全ての動物を、以下の表に示さるような群に無作為に割り当てる。
(表XI. 試験群)
Figure 0007399116000423
(4.13.2. 材料)
試験溶液用の溶媒を、加熱することなく5時間マグネチックスターラーで撹拌し続けながら、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol(商標))を500mLの蒸留水(aqua distillate)中に加えることにより調製する(0.1％)。
鼻腔内(i.n.)曝露用の溶液を調製するために、ブレオマイシンの0.8mg/mLストック溶液(カタログ番号BML-AP302-0010、Enzo Life Sciences社、米国)を解凍し、330μLの生理食塩水中に希釈する。鼻腔内投与前に、マウスを、腹腔内(i.p.)麻酔する。
新鮮なニンテダニブ製剤を、毎日、0.1％ Natrosol(商標)製剤中に5mg/mLの終濃度に調製する。投薬前に、動物の体重を測定し、10mL/kg体重、1日1回、経口に相当する投与されるニンテダニブ量を、個々の体重に合わせて調整する。
最後に、試験化合物溶液を、適当な量の該試験化合物を、PEG 400(最終体積の20％)中、次いでMC 0.5％(最終体積の80％)中に溶解させることによって調製し、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの終濃度を得て、従って、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量に対する化合物を得る。投薬前に、動物の体重を測定し、投与される量を、個々の体重に合わせて調整する。
試験用量の適用量は、10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口で、1日2回、2回の投与の間に7.5時間の間隔をあけて投与される。
(4.13.3. 試験)
動物を、臨床的に1日2回調査する。臨床症状及びパラメーターのリストを、ヒトエンドポイント表に示す。動物の体重を、D0から始めて毎日測定する。
第21日の、ビヒクル、ニンテダニブ、又は試験化合物の投薬の2時間後に、マウスを屠殺する。
肺を切り出し、個々に秤量する。全ての群について:右肺上葉全体を、シリカビーズが入ったPrecellys(登録商標)チューブ中に入れ、液体窒素中で直ちに急速凍結し、遺伝子発現分析を行う。
残りの全ての肺を、さらなる病理組織学的評価のために10％緩衝ホルマリンが入った印をつけた瓶の中に入れる。
(4.13.4. 試料分析、データ処理、及び統計学的評価)
体重データ及び肺重量データを、MS Excelを用いて処理する。統計学的解析及び図示を、GraphPad Prism ソフトウェアを用いて行う。一元配置分散分析又はマン・ホイットニー検定を、肺重量に採用する。二元配置分散分析を、体重変化に採用する。
群間の差は、p＜0.05である場合に統計学的に有意であるとみなす。
病理組織学的評価のために、肺全体(採取した右肺上葉を除く)を、パラフィン中に包埋し、Malloryのトリクロームで染色する。
肺の組織学的変化を、AshcroftスコアのMatsuseによる改良を用いて評価する(Ashcroftらの文献、1988;Matsuseらの文献、1999)。統計学的解析及び図示を、GraphPad Prism ソフトウェアを用いて行う。マン・ホイットニー検定を採用する。
群間の差は、p＜0.05である場合に統計学的に有意であるとみなす。
Figure 0007399116000424
(4.13.5. PK分析 － 第7群)
(4.13.5.1. プロトコール)
第7群の動物(n=10)は、PK試験のみのために含まれており、臨床症状スコアリングの対象とはしない。
これらの動物には、第0日(D0)の処置の開始時に疾患が誘導され、D7の試験化合物の1回目の投与の1時間後、3時間後、6時間後、8時間後、24時間後に順次屠殺される。
各時点について、尾静脈からLiヘパリン抗凝固剤チューブ中に血液試料(50μL)を採取し、分離するまで氷上で保つ。採取後最長で30分以内に、血液試料を、2000×gで10分間4℃で遠心分離し、生じた血漿試料を、ポリプロピレンチューブ(1×25μL)中に分割する。試料を、分析まで-20℃で凍結して保管する。
肺組織を、各動物について採血後の屠殺時に採取し、その後、重量を測定し、ポリプロピレンチューブ内に入れてから、凍結させる。試料を、分析まで-80℃で凍結して保管する。
(4.13.5.2. 血漿濃度及び薬物動態学的分析)
血漿濃度及び肺濃度を、LC-MS/MSで測定する。試料を、タンパク質析出によってLC-MS/MS分析用に調製する。定量下界(LLOQ)未満に測定された血漿濃度は、定量限界未満(BLQ)として報告される。血漿中の試験化合物濃度は、ng/mLで表される。平均血漿濃度を、計算する。平均計算には、LLOQ未満の濃度は、ゼロに設定される。従って、平均値が、BLQとなることもある。少なくとも3つの血漿濃度値がLLOQを上回る場合に、標準偏差(SD)、平均値の標準誤差(SE)、及び変動係数(CV、％)を表に示す。
個々の血漿濃度に対するノンコンパートメント解析を、Phoenix(商標) WinNonlin(登録商標) 6.3 (Pharsight社)を用いて行って、少なくとも以下の薬物動態学的パラメーターを決定する:
－ 最高血漿濃度、Cmax(μg/mL)(対応する時間、tmax(h)と共に)、
－ 最終の定量可能濃度までAUC0-tもしくは24時間AUC0-24hまで(μg.h/mL)(化合物が、投与24時間後まで定量可能な場合)、及び/又は無限大までAUC0-∞(μg.h/mL)の血漿濃度対時間曲線下面積を、リニアアップ/ログダウン台形公式(the linear up/log down trapezoidal rule)に従い計算する。必要とみなされる場合には、部分AUCを、計算してもよい。定量限界(BLQ)未満の濃度は、ゼロに設定される。定量可能な時点が3点未満の場合には、AUCは計算されない。％AUCextra＜20％の場合に、AUC0-∞が検討される。
－ 見かけの消失半減期(terminal elimination half-life)、t1/2(h)は、tmaxを除く3点以上の時点が、線形回帰に使用される場合であって、かつ調整されたR2＞0.80である場合にのみ報告される。
－ 規格化AUC及びCmax用量。
－ 平均薬物動態学的パラメーターを計算する。少なくとも3つの値が利用可能な場合に、標準偏差(SD)及び変動係数(CV、％)を表に示す。
(4.14. T細胞移植モデル(マウス))
(4.14.1. 材料)
DynaMag(カタログ番号12321D及び123203D)は、Life Technologies Invitrogen(California、米国)から入手し;DynabeadsFlowCompマウスCD4＋CD25-制御性T細胞(カタログ番号11463D)は、Life Technologies Invitrogen(California、米国)から入手し、ウシ胎仔血清(GIBCO)、カタログ番号10270-106;RPMI (Gibco)カタログ番号32404-014及びD-PBS 1X、CaCl2不含、MgCl2不含(GIBCO)、カタログ番号14190-086は、ThermoFisher Scientific(Massachusetts、米国)から入手した。赤血球(RBC)溶解バッファー10X、カタログ番号BLE420301は、Ozyme(Montigny-le-Bretonneux、フランス)から入手した。セルストレーナー(70μm格子)、カタログ番号352350、は、Corning(New York、米国)から入手した。ウシ血清アルブミン(BSA)、カタログ番号A9647-50g及びEDTA、カタログ番号EDS-100gは、Sigma Aldrich(Missouri、米国)から入手し、Combur testE、カタログ番号11896857は、Roche Diagnostics(Basel、スイス)から入手した。
(4.14.2. 動物)
5～7週齢のBALBc/N雌マウス及び5～7週齢のSCID雌マウスを、Janvier Labs(Le Genest-Saint-Isle、フランス)から入手した。マウスを、12時間の明暗周期で飼育した。温度は、22℃に維持され、飼料及び水は、自由に提供された。
(4.14.3. 試験設計)
化合物の治療効果を、マウスT細胞移植モデルモデル(Lindebo Holmらの文献、2012)で試験した。7日間の順化期間の後に、BALBc/Nマウスを屠殺し、脾臓を取り出し、均質化し、D-PBSですすぎ、遠心分離した。細胞ペレットを、RBC溶解単離バッファー(D-PBS、EDTA、BSA、1/1/1)中に再懸濁させ、遠心分離し、その後、単離バッファー中に再懸濁させ、DynabeadsFlowCompマウスCD4＋CD25-制御性T細胞Dynabeadsキットプロトコールに従い処理した。得られた細胞を、RPMI中に再懸濁させ、0.2mLを、腹腔内注射によってSCIDマウスに注入した。マウスのシャム群は、RPMIのみを与えられた。
細胞注入から14日間後、CD4レベルを決定するために、100μLの血液を、麻酔(anesthesic)条件下、各マウスについて採取した。疾患活動度インデックス(DAI)のレベルに基づいて、細胞注入から2週間後、処置を開始した。疾患活動度インデックスは、週2回決定された。処置の開始から4～6週間後、マウスを屠殺し、血液を採取し、全結腸を、取り出し、滅菌PBSですすぎ、結腸重量/長さ比を決定するために、それを測定し秤量した。結腸のセグメントを、組織学的分析、遺伝子発現、タンパク質レベル測定のために切断し、かつ/又はFACsによる免疫表現型解析(immunophetntyping)用に全体として採取した。
1群あたりマウスは12頭とした。結果を、平均±SEMとして表し、統計学的解析を、対ビヒクル群で、Dunnの多重比較検定を伴うノンパラメトリック検定Kruskal-Wallisを用いて行った。
(4.14.4. 疾患活動度インデックス(DAI)の決定)
各マウスのDAIスコア(体重減少、大便の硬さ、及び直腸出血のスコアの合計)を、全処置期間の間モニタリングし、DAIスコア推移曲線を得た。
Figure 0007399116000425
 *大便の小片を、1mLのD-PBSが入ったバイアルに置き、均質化させ、試験紙(Combur TestE)に載せた。大便中の血液強度に応じて、色が現れる。この強度に従い、スコアを0から4点でつける。
(4.14.5. 結果)
本プロトコールを30mg/kg、経口、1日2回で実施した場合、例示的な化合物88は、ビヒクル群と比較してDAIのAUCの統計学的に有意な減少を示した。
(4.15. 変形性関節炎の内側半月(DMM)マウスモデルの外科的な不安定化)
本実験では、OAの構造的な疾患進行を阻害しかつ、理想的には、症状及び/又は機能の向上も達成する化合物の予防的処置による疾患修飾性変形性関節炎薬(DMOAD)の作用を評価する。
DMM外科手術を、10週齢の雄C57BL/6マウスの右膝に行う。予防試験のために、全身(経口)処置を、外科手術の時点で開始する。マウスを、外科手術の8週間後に屠殺し、別の群は、外科手術の12週間後に屠殺する。詳細な病理組織学的評価(Glassonらの文献、2007)のために膝を採取する。このように、DMMモデルは、OAの慢性の進行性の性質並びに関連する鋭敏化及び疼痛関連行動をユニークに捕捉する。組織学的検査のために、膝は標準的な方法に従い採取される(Millerらの文献、2016)。
(4.16. 卵巣切除(OVX)マウスモデル)
OVXモデルは、骨粗鬆症の主要なリスク因子である閉経後の骨質量減少に関連する問題を調査するのに広く用いられる。
12週齢のC57Bl6雌マウスのコホートに、シャム外科手術又はOVXを受けさせる。動物を8週間飼育し、その間に性機能低下性骨質量減少を確立させる。その後、20週齢で(シャム又はOVX外科手術の8週間後)、OVXマウスに、1日1回、4週間処置を行う(Dempsterらの文献、2013)。
以下の骨格を対象とするエンドポイント(skeletal-directed endpoint):大腿骨及びL5椎骨のμ-CTを、4週間の処置期間の終了時に用いて、骨質量及び微小構造を評価する。
(結語)
前述の説明は例示的且つ説明的な性質のものであって、且つ本発明及びその好ましい実施態様を説明するように意図されていることが、当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の趣旨を逸脱することなくなされ得る明白な修飾及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのそのような修飾は、その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されている。
本明細書中に引用される特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に述べられているように、引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的に且つ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
様々な化合物の示差的な細胞透過能力のような因子が、化合物の活性の、インビトロの生化学アッセイと細胞アッセイとの間における違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式Iによる化合物:
（化１）
Figure 0007399116000426
(式中、
Xは、N又はCHであり;
Yは、N又はCR 2b であり;
Zは、
－ -NHR 3a 、
－ N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR 15 基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
－ -NR 3b -(ここで、該N原子及びR 2a は、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R 1 は、
－ 1個以上の独立に選択されるR 4 基で任意に置換されたC 1-8 アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR 5 基で任意に置換されたC 3-8 単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C 1-4 アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R 2a 及びR 2b は、
－ ハロ、
－ C 1-4 アルキル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、及び
－ -NR 6a R 6b
から独立に選択され;
R 3a は、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC 1-6 アルキル、又は
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はOHで任意に置換されたC 3-7 シクロアルキル
であり;
R 3b は、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC 3-7 シクロアルキル及びC 1-6 アルキルから選択され;
各R 4 は独立に、
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ -C(=O)OH、
－ -O-C(=O)-C 1-4 アルキル、
－ -O-S(=O) 2 -C 1-4 アルキル、
－ 1個以上の独立に選択される
o -OH、
o C 1-4 アルコキシ、
o N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
o -NR 7a R 7b (式中、各R 7a 及びR 7b は独立に、H及びC 1-4 アルキルから選択される)
で任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C 1-4 アルコキシ、-NR 8a R 8b 、又は1個以上の独立に選択される-NR 9a R 9b で任意に置換されたC 1-4 アルキルで任意に置換されたC 3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキル又はC 3-7 シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR 10 で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR 11a R 11b 、
－ -C(=O)-C 1-4 アルコキシ、及び
－ -C(=O)-NR 12a R 12b
から選択され;
－ 各R 5 は、
－ ハロ、
－ -CN、及び
－ -NR 13a R 13b
から選択され;
各R 6a 及びR 6b は独立に、H及びC 1-4 アルキルから選択され;
各R 10 は、
－ -OH、
－ フェニル、
－ =NH、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -C(=O)NH 2 、
－ -C(=O)OH、
－ -NR 14a R 14b 、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C 1-4 アルコキシ、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、
－ C 3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
－ -C(=O)-C 1-4 アルキル、
－ -S(=O) 2 -C 1-4 アルキル、及び
－ -C(=O)-C 1-6 アルコキシ
から選択され;
各R 11a 、R 11b は独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、
－ C 3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C 1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C 1-4 アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;
各R 8a 、R 8b 、R 9a 、R 9b 、R 12a 、R 12b 、 R 13a 、及びR 13b は独立に、H及びC 1-4 アルキルから選択され;
各R 14a 及びR 14b は独立に、H、C 1-4 アルキル、及び-S(=O) 2 -C 1-4 アルキルから選択され;かつ
各R 15 は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC 1-4 アルキルから選択される)。
（態様２）
Zが、
－ -NHR 3a 、又は
－ -NR 3b -(ここで、該N原子及びR 2a は、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
であり;
R 1 が、
－ 1個以上の独立に選択されるR 4 基で任意に置換されたC 1-8 アルキル、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるR 5 基で任意に置換されたC 3-8 単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
であり;
R 3a が、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC 1-6 アルキル、又は
－ C 3-7 シクロアルキル
であり;
各R 4 が独立に、
－ ハロ、
－ -OH、
－ -CN、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択される-OH、C 1-4 アルコキシ、又は-NR 7a R 7b (式中、各R 7a 及びR 7b は独立に、H及びC 1-4 アルキルから選択される)で任意に置換されたC 1-4 アルコキシ、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C 1-4 アルコキシ、-NR 8a R 8b 、又は1個以上の独立に選択される-NR 9a R 9b で任意に置換されたC 1-4 アルキルで任意に置換されたC 3-7 シクロアルキル、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC 1-4 アルキル又はC 3-7 シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR 10 で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
－ -NR 11a R 11b 、及び
－ -C(=O)-NR 12a R 12b
から選択され;
各R 10 が、
－ ハロ、
－ オキソ、
－ -CN、
－ -C(=O)H、
－ -NR 14a R 14b 、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、
－ C 3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C 1-4 アルキル、
－ -S(=O) 2 -C 1-4 アルキル、及び
－ -C(=O)-C 1-6 アルコキシ
から選択され;
各R 11a 、R 11b が独立に、
－ H、
－ フェニル、
－ 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC 1-4 アルコキシで任意に置換されたC 1-4 アルキル、
－ C 3-7 シクロアルキル、
－ -C(=O)-C 1-4 アルキル、及び
－ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
から選択され;かつ
各R 14a 、及びR 14b が独立に、H及びC 1-4 アルキルから選択される、
態様1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様３）
Xが、CHである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様４）
Yが、CR 2b であり、かつR 2b が、C 1-4 アルコキシである、態様1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様５）
R 2a が、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH 3 である、態様1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様６）
Zが、-NR 3b -(ここで、該N原子及びR 2a は、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、態様1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様７）
前記化合物が、式IIIa～IIIc:
（化２）
Figure 0007399116000427
のいずれか1つによるものである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様８）
R 1 が、1個のR 4 基でそれぞれが置換された、-CH 3 又は-CH 2 CH 3 である、態様1～7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様９）
前記化合物が、式IVa～式IVf:
（化３）
Figure 0007399116000428
のいずれか1つによるものである、態様1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１０）
R 4 が、-NH-CH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-NH-CH 2 CH 3 、-N(CH 2 CH 3 ) 2 、-N(CH(CH 3 ) 2 ) 2 、又は-N(CH 3 )-CH 2 CHF 2 である、態様1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１１）
R 4 が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、態様1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１２）
R 4 が、モルホリニルである、態様1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１３）
R 4 が、ジオキサニルである、態様1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（態様１４）
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の態様1～13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物。
（態様１５）
医薬における使用のための、態様1～13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。
（態様１６）
炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、態様1～13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は態様14記載の医薬組成物。


本出願で与えられ且つ記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、且つ独立に確認されたものではない可能性がある。この機能を実施する代表的なプログラムとして、OpenEye Scientific Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合には、図示された構造が優先される。
(参考文献)
Figure 0007399116000429
Figure 0007399116000430
Figure 0007399116000431
Figure 0007399116000432

Claims (17)

  1. 式Iによる化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    Figure 0007399116000433
     (式中、
    Xは、N又はCHであり;
    Yは、N又はCR2bであり;
    Zは、
    － -NHR3a、
    － N、O、及びSから独立に選択される0個、1個、又は2個の追加のヘテロ原子をさらに含み、1個以上の独立に選択されるR15基で任意に置換された、N結合型4～7員ヘテロシクロアルキル、又は
    － -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
    であり;
    R1は、
    － 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
    － フェニル、
    － 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む、4～8員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択される-CN又は-C(=O)-C1-4アルコキシで任意に置換された1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
    であり;
    R2a及びR2bは、
    － ハロ、
    － C1-4アルキル、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
    － -NR6aR6b
    から独立に選択され;
    R3aは、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
    － 1個以上の独立に選択されるハロ又は-OHで任意に置換されたC3-7シクロアルキル
    であり;
    R3bは、H、1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC3-7シクロアルキル及びC1-6アルキルから選択され;
    各R4は独立に、
    － ハロ、
    － -OH、
    － -CN、
    － フェニル、
    － -C(=O)OH、
    － -O-C(=O)-C1-4アルキル、
    － -O-S(=O)2-C1-4アルキル、
    － 1個以上の独立に選択される
    ・ -OH、
    ・ C1-4アルコキシ、
    ・ N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
    ・ -NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)
    で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールに縮合した、1個又は2個のN原子を含む5～6員の単環式ヘテロシクロアルキルであって、該ヘテロアリールが、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、前記ヘテロシクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～11員の単環式、スピロ環式、又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
    － -NR11aR11b、
    － -C(=O)-C1-4アルコキシ、及び
    － -C(=O)-NR12aR12b
    から選択され;
    各R5は、
    － ハロ、
    － -CN、及び
    － -NR13aR13b
    から選択され;
    各R6a及びR6bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
    各R10は、
    － -OH、
    － フェニル、
    － =NH、
    － ハロ、
    － オキソ、
    － -CN、
    － -C(=O)H、
    － -C(=O)NH2、
    － -C(=O)OH、
    － -NR14aR14b、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ、-CN、-OH、-C(=O)-C1-4アルコキシ、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    － C3-7シクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～6員の単環式ヘテロシクロアルキル、
    － -C(=O)-C1-4アルキル、
    － -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
    － -C(=O)-C1-6アルコキシ
    から選択され;
    各R11a、R11bは独立に、
    － H、
    － フェニル、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    － C3-7シクロアルキル、
    － -C(=O)-C1-4アルコキシ、
    － 1個以上の独立に選択されるハロで任意に置換された-C(=O)-C1-4アルキル、及び
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
    から選択され;
    各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b 、R13a、及びR13bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択され;
    各R14a及びR14bは独立に、H、C1-4アルキル、及び-S(=O)2-C1-4アルキルから選択され;かつ
    各R15は独立に、-OH、-CN、及び1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される)。
  2. Zが、
    － -NHR3a、又は
    － -NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、1個又は2個の二重結合を含む縮合5～6員ヘテロシクロアルケニルを形成する)
    であり;
    R1が、
    － 1個以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-8アルキル、
    － フェニル、
    － 1個以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたC3-8単環式又は架橋多環式シクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、又は
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
    であり;
    R3aが、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ又は-CNで任意に置換されたC1-6アルキル、又は
    － C3-7シクロアルキル
    であり;
    各R4が独立に、
    － ハロ、
    － -OH、
    － -CN、
    － フェニル、
    － 1個以上の独立に選択される-OH、C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7b(式中、各R7a及びR7bは独立に、H及びC1-4アルキルから選択される)で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-NR8aR8b、又は1個以上の独立に選択される-NR9aR9bで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7シクロアルキル、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリールであって、1個以上の独立に選択されるC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルで任意に置換された、前記ヘテロアリール、
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む4～8員の単環式又は架橋多環式ヘテロシクロアルキルであって、1個以上の独立に選択されるR10で任意に置換された、前記ヘテロシクロアルキル、
    － -NR11aR11b、及び
    － -C(=O)-NR12aR12b
    から選択され;
    各R10が、
    － ハロ、
    － オキソ、
    － -CN、
    － -C(=O)H、
    － -NR14aR14b、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    － C3-7シクロアルキル、
    － -C(=O)-C1-4アルキル、
    － -S(=O)2-C1-4アルキル、及び
    － -C(=O)-C1-6アルコキシ
    から選択され;
    各R11a、R11bが独立に、
    － H、
    － フェニル、
    － 1個以上の独立に選択されるハロ、-OH、-CN、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル、
    － C3-7シクロアルキル、
    － -C(=O)-C1-4アルキル、及び
    － N、O、及びSから独立に選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含む5～6員の単環式ヘテロアリール
    から選択され;かつ
    各R14a、及びR14bが独立に、H及びC1-4アルキルから選択される、
    請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  3. Xが、CHである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  4. Yが、CR2bであり、かつR2bが、C1-4アルコキシである、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  5. R2aが、1個、2個、又は3個の独立に選択されるハロで置換された-O-CH3である、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  6. Zが、-NR3b-(ここで、該N原子及びR2aは、それらが結合している原子と一緒に、縮合した1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する)である、請求項1～4のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  7. 前記化合物が、式IIIa～IIIc:
    Figure 0007399116000434
     のいずれか1つによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  8. R1が、1個のR4基でそれぞれが置換された、-CH3又は-CH2CH3である、請求項1～7のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  9. 前記化合物が、式IVa～式IVf:
    Figure 0007399116000435
     のいずれか1つによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  10. R4が、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、又は-N(CH3)-CH2CHF2である、請求項1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  11. R4が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキサニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、又は8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルである、請求項1～9のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  12. R4が、モルホリニルである、請求項1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  13. R4が、ジオキサニルである、請求項1～9及び11のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  14. 医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の請求項1～13のいずれか1項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  15. 医薬における使用のための、請求項14記載の医薬組成物。
  16. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療における使用のための、請求項14記載の医薬組成物。
  17. 炎症性疾患、自己炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、線維性疾患、移植拒絶反応、軟骨代謝回転の障害を伴う疾患、先天性軟骨奇形、骨代謝回転の障害を伴う疾患、IL-6の過剰分泌に関連する疾患、TNFα、インターフェロン、IL-12、及び/もしくはIL-23の過剰分泌に関連する疾患、呼吸器疾患、内分泌及び/もしくは代謝性疾患、心血管系疾患、皮膚疾患、並びに/又は異常血管新生関連疾患の予防及び/又は治療のための薬物の生産における、請求項1～13のいずれか1項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩の使用。
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