BR112020025202A2 - Compostos e composições farmacêuticas dos mesmos para o tratamento de doenças - Google Patents

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Agnès Marie JONCOUR
Christophe Peixoto
Taoues Temal-Laib
Amynata Tirera
Denis Bucher
David Amantini
Steve Irma Joel De Vos
Reginald Christophe Xavier Brys
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de acordo com a fórmula i: em que r1, r2a, x, y e z são como no presente documento definido. a presente invenção refere-se a compostos, métodos para sua produção, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e métodos de tratamento usando os mesmos, para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de il-6, doenças associadas à hipersecreção de tnfa, interferons, il-12 e/ou il-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal pela administração do composto da invenção.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS PA- RA O TRATAMENTO DE DOENÇAS”.
CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos, métodos para a produção dos compostos da invenção, composições farmacêuticas compreendendo os compostos da invenção, usos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoin- flamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fi- bróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometi- mento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congê- nita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, do- enças associadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hi- persecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL- 23, doenças respira- tórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovascula- res, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal por administração dos compostos da invenção. Em particular, os compostos da invenção podem inibir cinases induzíveis por sal (ci- nases “SIK”).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As proteínas cinases pertencem a uma grande família de enzimas estruturalmente relacionadas que são responsáveis pelo con- trole de uma ampla variedade de processos de transdução de sinal celular. Em particular, eles mostraram ser reguladores-chave nas fun- ções celulares, incluindo, por exemplo, proliferação, metabolismo e apoptose. Consequentemente, o controle defeituoso da fosforilação da proteína que leva à sinalização descontrolada está envolvido em uma série de doenças, incluindo, por exemplo, inflamação, alergias, câncer, doenças autoimunes, distúrbios do SNC e angiogênese.
[003] Em indivíduos saudáveis a inflamação é autolimitada e a resolução é controlada pela liberação de mediadores antiinflamatórios e citocinas, como a interleucina-10 (IL-10), produzida por células "su- pressoras" ou "reguladoras", que são produzidas como parte de uma alça de retroalimentação negativa.
[004] De fato, no processo normal de inflamação no corpo, uma resposta pró-inflamatória inicial é seguida por uma resposta de pró- resolução que desliga a inflamação após o insulto ter sido resolvido, levando à redução de citocinas pró-inflamatórias, como TNFα e IL-12, associada a níveis aumentados de citocinas antiinflamatórias, como IL- 10 e TGF-β, resultando na geração do chamado ambiente tolerogêni- co.
[005] As proteínas cinases ativadas por monofosfato de adenosi- na (AMPK) pertencem à família da proteína cinase, que compreende cinases induzíveis por sal (SIKs), uma família de cinases seri- na/treonina amplamente expressa no corpo e envolvida em particular na homeostase da energia celular. Três isoformas SIK foram identifi- cadas, denominadas SIK1 (também referido como Cinase similar a SNFI (SNF1LK) ou Cinase similar a Snfl Miocardíaco (MSK)), SIK2 (SNF1LK2 ou KIAA0781) e SIK3 (KIAA0999) (Katoh et al. 2004).
[006] Os SIKs desempenham vários papéis em diferentes tipos de células. Foi descoberto que eles fosforilam uma série de substratos, incluindo proteínas coativadoras da transcrição responsivas a CREB (CRTC) e proteínas histona desacetilase (HDAC), regulando assim a transcrição de vários genes diferentes. Uma das funções da sinaliza- ção de CRTC está relacionada ao controle do fenótipo de macrófagos, em particular a polarização de macrófagos por meio da fosforilação de CRTC3, medida pela diminuição da secreção de citocina IL-12 pró- inflamatória e aumento concomitante da secreção de citocina pró- resolução de IL-10 (Clark et al. 2012; Ozanne et al. 2015).
[007] Recentemente, foi demonstrado que SIK1 está envolvido na sensibilidade do músculo esquelético em camundongos obesos e pode ser um alvo interessante para prevenir diabetes tipo II (Nixon et al. 2016) e nefropatia diabética (Yu et al. 2013).
[008] A regulação de ALK5 por SIK1 (Yu et al. 2013) e a identifi- cação do gene SIK2 como um locus de risco para colangite esclero- sante primária (Liu et al. 2013) sugerem um papel para proteínas SIK em doenças fibróticas.
[009] SIK2 e SIK3 foram recentemente identificados como de- sempenhando um papel na inflamação através da secreção de altos níveis de citocinas anti-inflamatórias, em particular Interleucina-10 (IL- 10) e níveis muito baixos de citocinas pró-inflamatórias, como TNFα (Darling et al. 2017).
[0010] Um papel para SIK2 na diferenciação de células T auxilia- res (Th) 1 foi recentemente descrito por meio da regulação da sinaliza- ção de IFNγ e IL-12, sugerindo que SIK2 pode ser um alvo interessan- te para doenças inflamatórias (Yao et al. 2013).
[0011] Recentemente, também foi demonstrado que, como o PTH, os inibidores de pequenas moléculas de SIK causam diminuição da fosforilação e aumento da translocação nuclear de HDAC4/5 e CRTC2. O tratamento com o inibidor de pequena molécula SIK YKL- 05-099 aumentou a formação óssea e a massa óssea em camundon- gos (Wein et al. 2016), confirmando a relevância da inibição de SIK no tratamento de doenças de remodelação óssea.
[0012] Além disso, foi demonstrado que a inibição de SIK2 após a privação de oxigênio-glicose aumenta a sobrevivência dos neurônios (Sasaki et al. 2011) ou promove a melanogênese em células de mela- noma (Kumagai et al. 2011). Neste contexto, uma vez que estratégias terapêuticas são necessárias para modular a resposta celular ao es- tresse, como durante a isquemia e pós-reperfusão de tecido, na fase crônica da remodelação cardíaca, no diabetes e condições neurode-
generativas, a rápida ativação ou degradação das proteínas SIK, após vários tipos de estresse, torna-as alvos interessantes em doenças in- flamatórias, cardíacas ou metabólicas e distúrbios neurodegenerativos. A inibição de SIK também pode ter aplicação em cosmetologia ou do- enças relacionadas à pigmentação para induzir a melanogênese.
[0013] A regulação de ALK5 por SIK1 (Yu et al. 2013) e a identifi- cação do gene SIK2 como um locus de risco para colangite esclero- sante primária (Liu et al. 2013) sugerem um papel para proteínas SIK em doenças fibróticas.
[0014] Além da função central na homeostase da energia celular, as proteínas SIK também têm estado envolvidas na regulação do ciclo celular. Maior expressão de SIK2 significativamente correlacionada com baixa sobrevida em pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau (Ashour Ahmed et al. 2010), além disso, a expressão de SIK3 foi elevada em cânceres de ovário, particularmente no subtipo seroso e em estágios posteriores (Charoenfuprasert et al. 2011). Portanto, a inibição de SIK pode ser útil no tratamento do câncer.
[0015] Apesar dos grandes avanços nas últimas duas décadas no tratamento de pacientes afetados por distúrbios autoimunes, com base em anticorpos direcionados a citocinas pró-inflamatórias, como o anti- TNFα, uma proporção significativa de pacientes não responde a essas terapias ou experimenta eventos adversos graves como infecções oportunistas. Portanto, ainda existe uma grande necessidade médica não atendida para o tratamento dessas doenças, e novos agentes pa- ra a profilaxia e/ou tratamento das doenças acima mencionadas são necessários.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0016] A Figura 1 refere-se ao Exemplo 4,2 e mostra a evolução da pontuação clínica no modelo de camundongo CIA para o veículo (diamantes preenchidos), Enbrel® (quadrados preenchidos), Cpd 88 dosado a 10 mg/kg b.i.d. (cruzamentos), Cpd 88 doseado a 30 mg/kg b.i.d. (triângulos) e Cpd 88 doseado a 60 mg/kg b.i.d. (asteriscos)
SUMARIO DA INVENÇÃO
[0017] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos, e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças infla- matórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças en- volvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doen- ças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal. Em particular, os compostos da invenção po- dem ser inibidores de SIK, e mais particularmente inibidores de SIK1, SIK2 e/ou SIK3. A presente invenção também fornece métodos para a produção desses compostos, composições farmacêuticas que com- preendem esses compostos e métodos para a profilaxia e/ou trata- mento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometimento de renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hiper- secreção de IL-6, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, inter- ferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, endócrinas e/ou meta- bólicas doenças, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal pela administração dos compostos da invenção.
[0018] Por conseguinte, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos com a Fórmula I:
I em que, X é N ou CH; Y é N ou CR2b; Zé - -NHR3a, - heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreenden- do zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais selecionados de forma independente grupos R15, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida compreendendo um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos sele- cionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterociclo- alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquilas se- lecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi selecionados de forma independen- te, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R2a e R2b são selecionados de forma independente a partir de - halo, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, e - -NR6aR6b; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo ou -OH; R3b é selecionados a partir de H, C3-7 cicloalquila e C1-6 alquila opcio- nalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, halo ou -CN; cada R4 é selecionado de forma independente a partir de - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - -C(=O)OH, - -O-C(=O)-C1-4 alquila, - -O-S(=O)2-C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente ◦ -OH,
◦ C1-4 alcóxi, ◦ heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente C1- 4 alquila, ou ◦ -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é op- cionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma in- dependente, C1-4 alquila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquilas ou C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos se- lecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroci- cloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10, - -NR11aR11b, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, e - -C(=O)-NR12aR12b;
cada R5 é selecionado a partir de - halo, - -CN, e - -NR13aR13b; cada R6a e R6b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila; cada R10 é selecionado a partir de - -OH, - fenila, - =NH, - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -C(=O)NH2, - -C(=O)OH, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -CN, -OH,-C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1- 4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado de forma independente a partir de H, - fenila,
- C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, - -C(=O)-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais sele- cionados de forma independente, halo, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; cada R8a,R8b, R9a,R9b,R12a, R12b R13a e R13b é selecionado de forma in- dependente a partir de H e C1-4 alquila; cada R14a e R14b é selecionado de forma independente a partir de H, C1-4 alquila e -S(=O)2-C1-4 alquila; e cada R15 é selecionado de forma independente a partir de -OH, -CN e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN.
[0019] Em um aspecto particular, os compostos da invenção são fornecidos para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflama- tórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proli- ferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envol- vendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da reno- vação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal.
[0020] Além disso, também foi demonstrado inesperadamente que os compostos da invenção exibem potência contra SIK, particularmen- te SIK1, SIK2 e/ou SIK3, mais particularmente SIK2 e/ou SIK3, o que pode resultar em uma terapia tolerogênica (isto é, redução de citocinas pró-inflamatórias como TNFα e IL-12, juntamente com níveis aumen- tados de citocinas antiinflamatórias, como IL-10 e TGF-β).
[0021] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreende um composto da inven- ção e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica pode compreender adicional- mente outros ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para o tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoin- flamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fi- bróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometi- mento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congê- nita, doenças associadas com hipersecreção de IL-6, doenças associ- adas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardio- vasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à an- giogênese anormal.
[0022] Além disso, os compostos da invenção, úteis nas composi- ções farmacêuticas e métodos de tratamento no presente documento descritos, são farmaceuticamente aceitáveis conforme preparados e usados.
[0023] Em um outro aspecto da invenção, esta invenção fornece um método de tratamento de um mamífero, em particular humanos, afligido com uma condição selecionada entre aquelas listadas no pre- sente documento, e particularmente doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doen- ças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprome- timento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem con-
gênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, respiratório do- enças, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovascula- res, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal, cujo método compreende a administração de uma quantida- de eficaz da composição farmacêutica ou compostos da invenção co- mo no presente documento descrito.
[0024] A presente invenção também fornece composições farma- cêuticas que compreende um composto da invenção e um veículo, ex- cipiente ou diluente farmacêutico adequado para uso na medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica é para uso na profi- laxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflama- tórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometimento da re- novação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doen- ças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças as- sociadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hipersecre- ção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, do- enças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doen- ças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal.
[0025] Em aspectos adicionais, esta invenção fornece métodos para sintetizar os compostos da invenção, com protocolos sintéticos representativos e vias descritas mais tarde neste documento.
[0026] Outros objetos e vantagens se tornarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da consideração da descrição de- talhada que se segue.
[0027] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
[0028] Os termos que se seguem pretendem ter os significados apresentados a seguir e são úteis para a compreensão da descrição e do escopo pretendido da presente invenção.
[0029] Ao descrever a invenção, que pode incluir compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composições, os seguintes termos, se pre- sentes, têm os seguintes significados, a menos que indicado de outra forma. Também deve ser entendido que, quando no presente docu- mento descrito, qualquer uma das porções definidas a seguir podem ser substituídas com uma variedade de substituintes, e as respectivas definições se destinam a incluir essas porções substituídas dentro do seu escopo, conforme estabelecido abaixo. Salvo indicação em contrá- rio, o termo "substituído" deve ser definido conforme estabelecido abaixo. Deve ser ainda compreendido que os termos "grupos" e "radi- cais" podem ser considerados intercambiáveis quando usados neste documento.
[0030] Os artigos 'um' e 'uma' podem ser usados neste documento para se referir a um ou mais de um (ou seja, pelo menos um) dos obje- tos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um análogo" significa um análogo ou mais de um análogo.
[0031] “Alquila” significa hidrocarboneto alifático reto ou ramificado com o número especificado de átomos de carbono. Grupos alquila es- pecíficos têm 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila, tais como metila, etila ou propila, estão ligados a uma cadeia alquila linear. Grupos al- quila particulares são metila (-CH3), etila (-CH2-CH3), n-propila (-CH2- CH2-CH3), isopropila (-CH(CH3)2), n-butila (-CH2-CH2-CH2-CH3), terc- butila (-C(CH3)3), sec-butila (-CH(CH3)-CH2CH3), isobutila (-CH2- CH(CH3)2), n-pentila (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3), n-hexila (-CH2-CH2-
CH2-CH2-CH2-CH3) e 1,2-dimetilbutila (-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3). Grupos alquila específicos têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0032] 'Alquenila’ refere-se a grupos de hidrocarbonetos olefinica- mente (insaturados) monovalentes com o número de átomos de car- bono especificado. O alquenila particular tem de 2 a 8 átomos de car- bono e, mais particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia reta ou ramificada e tendo pelo menos 1 e particular- mente de 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Grupos alquenila parti- culares incluem etenila (-CH=CH2), n-propenila (-CH2CH=CH2), isopro- penila (-C(CH3)=CH2) e similares.
[0033] “Alquileno” refere-se a grupos de radicais alceno divalentes com o número de átomos de carbono especificado, em particular tendo 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente 1 a 4 átomos de car- bono que podem ser de cadeia reta ou ramificada. Este termo é exem- plificado por grupos como metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-) ou - CH(CH3)- e similares.
[0034] ‘Alquinileno’ refere-se a grupos de radicais alcino divalentes com o número de átomos de carbono, e o número de ligações triplas especificadas, em particular de 2 a 6 átomos de carbono e mais parti- cularmente de 2 a 4 átomos de carbono que podem ser de cadeia reta ou ramificada. Este termo é exemplificado por grupos tais como -C≡C-, -CH2-C≡C- e -C(CH3)H-C≡CH-.
[0035] 'Alcóxi’ refere-se ao grupo O-alquila, em que o grupo alquila tem o número de átomos de carbono especificado. Em particular, o termo refere-se ao grupo -O-C1-6 alquila. Grupos alcóxi particulares são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e 1,2-dimetilbutoxila. Grupos alcóxi par- ticulares são alcóxi inferior, isto é, com entre 1 e 6 átomos de carbono. Outros grupos alcóxi particulares têm entre 1 e 4 átomos de carbono.
[0036] ‘Amino’ refere-se ao radical -NH2.
[0037] ‘Arila’ refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático mo- novalente derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático parental. Em particular, arila refere-se a uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclica ou policíclica fundida, com o número de átomos do anel es- pecificado. Especificamente, o termo inclui grupos que incluem de 6 a 10 membros do anel. Grupos arila particulares incluem fenila e naftila.
[0038] ‘Cicloalquila’ refere-se a uma estrutura de anel hidrocarbila não aromático, monocíclica, policíclica fundida, policíclica em ponte ou espirocíclica, com o número de átomos do anel especificado. Um ci- cloalquila pode ter de 3 a 12 átomos de carbono, em particular de 3 a 10, e mais particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Esses grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estruturas de anel único, co- mo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0039] ‘Ciano’ refere-se ao radical -CN.
[0040] 'Halo' ou 'halogênio' refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I). Grupos halo particulares são flúor ou cloro.
[0041] Quando no presente documento usado, o termo “policíclico” refere-se a grupos químicos com vários anéis fechados de átomos. Em particular, se refere a grupos com dois, três ou quatro anéis de áto- mos, mais particularmente dois ou três anéis de átomos, mais particu- larmente dois anéis de átomos.
[0042] 'Hetero', quando usado para descrever um composto ou um grupo presente em um composto, significa que um ou mais átomos de carbono no composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Hetero pode ser aplicado a qual- quer um dos grupos hidrocarbila descritos acima, tais como alquila, por exemplo, heteroalquila, cicloalquila, por exemplo, heterocicloalquila, arila, por exemplo, heteroarila, e similares tendo de 1 a 4, e particular- mente de 1 a 3 heteroátomos, mais tipicamente 1 ou 2 heteroátomos,
por exemplo, um único heteroátomo.
[0043] 'Heteroarila’ significa uma estrutura de anel aromático, mo- nocíclica ou policíclica fundida, que inclui um ou mais heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S, e o número de átomos do anel especificado. Em particular, a estrutura do anel aromá- tico pode ter de 5 a 9 membros do anel. O grupo heteroarila pode ser, por exemplo, um anel monocíclico de cinco membros ou seis membros ou uma estrutura bicíclica fundida formada a partir de anéis fundidos de cinco e seis membros ou dois anéis fundidos de seis membros ou, a título de outro exemplo, dois anéis fundidos de cinco membros. Cada anel pode conter até quatro heteroátomos normalmente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Normalmente, o anel heteroarila con- terá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais geralmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Em particular, o anel heteroarila contém pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Os átomos de nitrogênio nos anéis de heteroarila podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não bási- cos, como no caso de um nitrogênio indol ou pirrol. Em geral, o núme- ro de átomos de nitrogênio básico presentes no grupo heteroarila, in- cluindo quaisquer substituintes do grupo amino do anel, será menor do que cinco.
[0044] Exemplos de grupos heteroarila monocíclicos de cinco membros incluem, mas não estão limitados a grupos pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
[0045] Exemplos de grupos heteroarila monocíclico de seis mem- bros incluem, mas não estão limitados a piridinila, pirazinila, piridazini- la, pirimidinila e triazinila.
[0046] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco mem-
bros incluem, mas não estão limitados a imidazotiazolila e imidazoimi- dazolila.
[0047] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a grupos benzofuranila, benzotiofeni- la, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, isobenzofuranila, indolila, isoindolila, indolizinila, puri- nila (por exemplo, adenina, guanina), indazolila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila e pirazolopiridinila.
[0048] Exemplos particulares de grupos heteroarila bicíclicos con- tendo dois anéis fundidos de seis membros incluem, mas não estão limitados a grupos quinolinila, isoquinolinila, piridopiridinila, quinoxalini- la, quinazolinila, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila e pteridinila. Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofenila, pirrolila, benzotiofenila, benzofuranila, indolila, piridinila, quinolinila, imidazolila, oxazolila e pirazinila.
[0049] Exemplos de heteroarilas representativos incluem o seguin- te: em que cada Y é selecionado a partir de > C=O, NH, O e S.
[0050] 'Heterocicloalquila’ significa uma estrutura de anel não aro- mática totalmente saturada, monocíclica, policíclica fundida, espirocí- clica ou policíclica em ponte, que inclui um ou mais heteroátomos se- lecionados de forma independente de O, N e S, e o número de átomos do anel especificado. A estrutura do anel heterocicloalquila pode ter de 4 a 12 membros do anel, em particular de 4 a 10 membros do anel e mais particularmente de 4 a 7 membros do anel. Cada anel pode con- ter até quatro heteroátomos normalmente selecionados de nitrogênio,
enxofre e oxigênio. Tipicamente, o anel heterocicloalquila conterá até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais geralmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Exemplos de anéis hetero- cíclicos incluem, mas não estão limitados a azetidinila, oxetanila, tieta- nila, pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila e 3- pirrolidinila), tetra-hidrofuranila (por exemplo, 1-tetra-hidrofuranila, 2- tetra-hidrofuranila e 3-tetra-hidrofuranila), (por exemplo, 1-tetra- hidrotiofenila, 2-tetra-hidrotiofenila e 3-tetra-hidrotiofenila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila e 4- piperidinila), tetra-hidropiranila (por exemplo, 4-tetra-hidropiranila), te- tra-hidrotiopiranila (por exemplo, 4-tetra-hidrotiopiranila), morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila ou piperazinila.
[0051] Quando no presente documento usado, o termo ‘heteroci- cloalquenila’ significa um ‘heterocicloalquila’, que compreende pelo menos uma ligação dupla. Exemplos particulares de grupos heteroci- cloalquenila são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos: em que cada W é selecionado a partir de CH2, NH, O e S; cada Y é selecionado a partir de NH, O, C(=O), SO2 e S; e cada Z é selecionado a partir de N ou CH.
[0052] Exemplos particulares de anéis monocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos: em que cada W e Y é independentemente selecionado a partir de - CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[0053] Exemplos particulares de anéis bicíclicos fundidos são mos- trados nos seguintes exemplos ilustrativos:
em que cada W e Y é independentemente selecionado a partir de - CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[0054] Exemplos particulares de anéis bicíclicos em ponte são mostrados nos seguintes exemplos ilustrativos: em que cada W e Y é independentemente selecionado a partir de - CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[0055] Exemplos particulares de anéis espirocíclicos são mostra- dos nos seguintes exemplos ilustrativos: em que cada Y é selecionado a partir de -CH2-, -NH-, -O- e -S-.
[0056] ‘Hidroxila’ refere-se ao radical -OH.
[0057] 'Oxo' refere-se ao radical =O.
[0058] “Substituído” refere-se a um grupo em que um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, independentemente substituídos pelo mesmo ou por substituintes diferentes.
[0059] ‘Sulfo’ ou ‘ácido sulfônico’ refere-se a um radical como - SO3H.
[0060] ‘Tiol’ refere-se ao grupo -SH.
[0061] Quando no presente documento usado, o termo ‘substituído por um ou mais’ refere-se a um a quatro substituintes. Em particular, refere-se a um a três substituintes. Mais particularmente, refere-se a um ou dois substituintes. Mais particularmente, refere-se a um substi- tuinte.
[0062] Alguém versado na técnica de síntese orgânica reconhece- rá que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocíclico estável e quimicamente viável, seja ele aromático ou não aromático, é determinado pelo tamanho do anel, pelo grau de insaturação, e pela valência dos heteroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter de um a quatro heteroátomos, desde que o anel heteroaromático seja quimicamente viável e estável.
[0063] 'Farmaceuticamente aceitável' significa aprovado ou apro- vável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou a agência correspondente em outros países que não os Estados Unidos, ou que esteja listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.
[0064] “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que pos- sui a atividade farmacológica desejada do composto original. Em parti- cular, tais sais não são tóxicos, podem ser sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico e sais de adição de base. Especificamente, tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inor- gânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formado com ácidos orgâ- nicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, áci- do ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, benzoico ácido, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, áci- do 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-
2-eno-1-carboxílico, ácido glico-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, áci- do trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, áci- do glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglicamina e similares. Os sais incluem ainda, apenas a título de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio, tetraalquilamônio e similares; e quando o composto contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos, tais como clori- drato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e simi- lares. O termo “cátion farmaceuticamente aceitável” refere-se a um contra-íon catiônico aceitável de um grupo funcional ácido. Esses cá- tions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, mag- nésio, amônio, tetraalquilamônio e similares.
[0065] 'Veículo farmaceuticamente aceitável' refere-se a um dilu- ente, adjuvante, excipiente ou transportador com o qual um composto da invenção é administrado.
[0066] ‘Profármacos’ refere-se a compostos, incluindo derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam por solvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que são farmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N-alquilmorfolina e similares.
[0067] ‘Solvato’ refere-se a formas do composto que estão associ- adas a um solvente, geralmente por uma reação de solvólise. Esta as- sociação física inclui ligações de hidrogênio. Os solventes convencio- nais incluem água, EtOH, ácido acético e similares. Os compostos da invenção podem ser preparados, por exemplo, na forma cristalina e pode ser solvatado ou hidratado. Os solvatos adequados incluem sol- vatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como hidratos, e incluem ain- da solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos. Em cer- tos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na rede cristali- na do sólido cristalino. 'Solvato' abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Os solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[0068] ‘Indivíduo’ inclui humanos. Os termos ‘humano’, ‘paciente’ e ‘indivíduo' são usados indistintamente no presente documento.
[0069] “Quantidade eficaz” significa a quantidade de um composto da invenção que, quando administrado a um indivíduo para o trata- mento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A “quantidade eficaz” pode variar dependendo do composto, da doença e de sua gravidade, e da idade, peso, etc., do indivíduo a ser tratado.
[0070] 'Prevenir' ou 'prevenção' refere-se a uma redução no risco de adquirir ou desenvolver uma doença ou distúrbio (ou seja, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se de- senvolva em um indivíduo que pode estar exposto a um agente cau- sador de doença, ou predisposto à doença antes do início da doença.
[0071] O termo “profilaxia” está relacionado à “prevenção” e refere- se a uma medida ou procedimento cujo objetivo é prevenir, ao invés de tratar ou curar uma doença. Exemplos não limitativos de medidas profiláticas podem incluir a administração de vacinas; a administração de heparina de baixo peso molecular a pacientes hospitalares com ris- co de trombose devido, por exemplo, à imobilização; e a administração de um agente antimalárico como a cloroquina, antes de uma visita a uma região geográfica onde a malária é endêmica ou onde o risco de contrair malária é alto.
[0072] “Tratar” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio refere-se, em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (ou seja, interromper a doença ou reduzir a manifestação, extensão ou gravidade de pelo menos um dos seus sintomas clínicos). Em outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernível pelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se à modulação da doença ou distúrbio, tanto fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabiliza- ção de um parâmetro físico), ou ambos. Em uma outra modalidade, “tratar” ou “tratamento” refere-se a retardar a progressão da doença.
[0073] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) inflamatória (s)' refere-se ao grupo de condições, incluindo artrite reu- matoide, osteoartrite, artrite idiopática juvenil, psoríase, artrite psoriáti- ca, espondilite anquilosante, doença alérgica das vias respiratórias (por exemplo, asma, rinite), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), estados de doença causados por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de ponte de safena ou esta- dos crônicos de endotoxina contribuindo para, por exemplo, insuficiên- cia cardíaca crônica) e doenças relacionadas envolvendo cartilagem, como a de as articulações. Particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias respiratórias (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doen- ças inflamatórias do intestino. Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias intestinais
[0074] Quando no presente documento usado, o termo 'doenças autoinflamatórias' refere-se ao grupo de doenças incluindo Síndromes
Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Familiar do Mediter- râneo (FMF) e Síndrome Periódica Associada ao Recetor do Fator de Necrose Tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil Sistêmi- ca (AIJs) ou doença de Still.
[0075] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) autoimune (s)' refere-se ao grupo de doenças incluindo doença obstru- tiva das vias respiratórias, incluindo condições como COPD, asma (por exemplo, asma intrínseca, asma extrínseca, asma de poeira, asma infantil), particularmente asma crônica ou inveterada (para exemplo asma tardia e hiper-reatividade das vias aéreas), bronquite, incluindo asma brônquica, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, doenças hepáticas autoimunes (por exemplo, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária), síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, psorí- ase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I e complicações asso- ciadas, eczema atópico (dermatite atópica), tireoidite (Tireoidite autoi- mune e de Hashimoto), dermatite de contato e dermatite eczematosa adicional, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória intestinal.
[0076] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) proliferativa (s)' refere-se a condições como câncer (por exemplo, lei- omiossarcoma uterino ou câncer de próstata), distúrbios mieloprolifera- tivos (por exemplo, policitemia vera, trombocitose essencial e mielofi- brose), leucemia (por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia lin- foblástica aguda e crônica), mieloma múltiplo, psoríase, reestenose, escleroderma ou fibrose. Em particular, o termo refere-se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase
[0077] Quando no presente documento usado, o termo “câncer”
refere-se a um crescimento maligno ou benigno de células na pele ou em órgãos do corpo, por exemplo, mas sem limitação, mama, próstata, pulmão, rim, pâncreas, estômago ou intestino.
Um câncer tende a se infiltrar no tecido adjacente e se espalhar (metástase) para órgãos dis- tantes, por exemplo, ossos, fígado, pulmão ou cérebro.
Quando no presente documento usado, o termo câncer inclui ambos os tipos de células tumorais metastáticas (tais como, mas não se limitando a, me- lanoma, linfoma, leucemia, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e mas- tocitoma) e tipos de carcinoma de tecido (tais como, mas não se limi- tando a, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas e câncer de pulmão de células não pequenas, cân- cer de mama, câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer renal, câncer gástrico, glioblastoma, câncer primário de fígado, câncer de ovário e leiomiossarcoma uterino). Em particular, o termo 'câncer' refe- re-se à leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carci- noma adrenocortical, câncer anal, câncer de apêndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basais, câncer de ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo (osteossarcoma e his- tiocitoma fibroso maligno), glioma do tronco cerebral, tumores cere- brais, tumores do cérebro e da medula espinhal, câncer de mama, tu- mores brônquicos, linfoma de Burkitt, câncer cervical, leucemia linfocí- tica crônica, leucemia mielogenosa crônica, câncer de cólon, câncer colorretal, craniofaringioma, linfoma de células T cutâneo, tumores embrionários, câncer de endométrio, ependimoblastoma, ependi- moma, câncer de esôfago, família de tumores sarcoma de Ewing, cân- cer de olho, retinoblastoma, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastroin- testinal (GIST), tumor de célula estromal gastrointestinal, tumor de cé- lulas germinativas, glioma, leucemia de células pilosas, câncer de ca- beça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), câncer hipofaríngeo,
melanoma intraocular, tumores de células das ilhotas (pâncreas endó- crino), sarcoma de Kaposi, câncer renal, histiocitose de células de Langerhans, câncer de laringe, leucemia, leucemia de células pilosas, câncer de fígado, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de pulmão de células pequenas, linfoma de células T cutâneo, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Wal- denström, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelio- ma, câncer de boca, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, câncer na- sofaríngeo, neuroblastoma, câncer oral, câncer orofaríngeo, osteos- sarcoma, histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer de ovário, cân- cer epitelial de ovário, tumor de células germinativas de ovário, tumor de baixo potencial maligno de ovário, câncer de pâncreas, papilomato- se, câncer de paratireoide, câncer de pênis, câncer de faringe, tumo- res neuroectodérmicos primitivos supratentorial e pineoblastoma, tu- mor pituitário, neoplasma de células plasmáticas/mieloma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, linfoma primário do sistema nervoso central, câncer de próstata, câncer retal, câncer de células renais (rins), retino- blastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, sarcoma, família de tumores sarcoma de Ewing, sarcoma, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de in- testino delgado, sarcoma de tecidos moles, carcinoma de células es- camosas, câncer de estômago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentorial, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer de tireoide, câncer uretral, câncer uterino, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar e tumor de Wilms.
[0078] Quando no presente documento usado, o termo “leucemia” refere-se a doenças neoplásicas do sangue e dos órgãos formadores de sangue. Essas doenças podem causar disfunção da medula óssea e do sistema imunológico, o que torna o hospedeiro altamente suscetí- vel a infecções e sangramento. Em particular, o termo leucemia refere-
se à leucemia mieloide aguda (AML) e leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia linfoblástica crônica (CLL).
[0079] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) fibrótica (s)' refere-se a doenças caracterizadas por cicatrização ex- cessiva devido à produção, deposição e contração excessiva da matriz extracelular e que estão associadas ao acúmulo anormal de células e/ou fibronectina e/ou colágeno e/ou aumento do recrutamento de fi- broblastos e incluem, mas não estão limitados a, fibrose de órgãos ou tecidos individuais, como o coração, rim, fígado, articulações, pulmão, tecido pleural, tecido peritoneal, pele, córnea, retina, aparelho múscu- lo-esquelético e digestivo. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (IPF); fibrose cística, outras do- enças pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologias, incluindo fibrose induzida por fármacos iatrogênicas, fibrose induzida ocupacional e/ou ambiental, doenças granulomatosas (sarcoidose, pneumonia de hipersensibilidade), doença vascular do colágeno, pro- teinose alveolar, granulomatose da célula de Langerhans, linfangiolei- omiomatose, doenças hereditárias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerose tuberosa, neurofibromatose, doenças de armazenamento metabólico, doença pulmonar intersticial familiar); fibrose induzida por radiação; doença pulmonar obstrutiva crônica; escleroderma; fibrose pulmonar induzida por bleomicina; asma crônica; silicose; fibrose pul- monar induzida por amianto; síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS); fibrose renal; fibrose tubulointersticial; nefrite glomerular; ne- fropatia diabética, esclerose glomerular segmentar focal; nefropatia por IgA; hipertensão; síndrome de Alport; fibrose intestinal; fibrose hepáti- ca; cirrose; fibrose hepática induzida por álcool; fibrose hepática tóxi- ca/induzida por fármacos; hemocromatose; esteato-hepatite não alcoó- lica (NASH); lesão do ducto biliar; cirrose biliar primária; fibrose hepáti- ca induzida por infecção; fibrose hepática induzida por vírus; e hepatite autoimune; cicatriz da córnea; cicatriz hipertrófica; doença de Du- puytren, queloides, fibrose cutânea; escleroderma cutâneo; esclerose sistêmica, lesão da medula espinhal/fibrose; mielofibrose; fibrose mus- culoesquelética associada à distrofia muscular de Duchenne (DMD), reestenose vascular; aterosclerose; arteriosclerose; granulomatose de Wegener; doença de Peyronie ou linfocítica crônica. Mais particular- mente, o termo “doenças fibróticas” refere-se à fibrose pulmonar idio- pática (IPF), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NAS H), esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[0080] Quando no presente documento usado, o termo ‘rejeição ao transplante’ refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, tecidos ou aloenxertos ou xenoenxertos de órgãos sólidos de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, te- cido da córnea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto versus hospedeiro.
[0081] Quando no presente documento usado, o termo 'doenças que envolvem comprometimento da renovação da cartilagem' inclui condições como osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juve- nil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropa- tia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformante endêmi- ca, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultan- te de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espon- dilite anquilosante.
[0082] Quando no presente documento usado, o termo “malforma- ção (ões) de cartilagem congênita (s)” inclui condições como condróli- se hereditária, condrodisplasias e pseudocondrodisplasias, em particu- lar, mas sem limitação, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária e distúrbios relacionados.
[0083] Quando no presente documento usado, o termo 'doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea' inclui condições como osteoporose (incluindo osteoporose pós-menopausa, osteoporo- se masculina, osteoporose induzida por glicocorticosteroides e osteo- porose juvenil), osteoporose causada por distúrbios neoplásicos da medula óssea, osteopenia, deficiência de hormônio (deficiência de vi- tamina D, hipogonadismo masculino e feminino), excesso de hormônio (hiperprolactinemia, excesso de glicocorticoide, hipertireoidismo, hi- perparatireoidismo), doença de Paget, osteoartrite, doença óssea re- nal, osteogênese imperfeita, hipofosfatasia.
[0084] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) associada (s) à hipersecreção de IL-6' inclui condições como a doença de Castleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite mesangial proliferativa.
[0085] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) associada (s) à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23' inclui condições como lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reuma- toide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[0086] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) respiratória (s)' refere-se a doenças que afetam os órgãos que estão envolvidos na respiração, como nariz, garganta, laringe, trompas de eustáquio, traqueia, brônquios, pulmões, músculos relacionados (por exemplo, diafragma e intercostais) e nervos. Em particular, exemplos de doenças respiratórias incluem asma, síndrome da dificuldade an- gústia do adulto e asma alérgica (extrínseca), asma não alérgica (in- trínseca), asma aguda grave, asma crônica, asma clínica, asma notur- na, asma induzida por alérgenos, asma sensível à aspirina, asma in-
duzida por exercício, hiperventilação isocápnica, asma de início na cri- ança, asma de início na idade adulta, asma variante da tosse, asma ocupacional, asma resistente a esteroides, asma sazonal, rinite alérgi- ca sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, incluindo bronquite crônica ou enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial e/ou inflamação das vias aéreas, fibrose cística e hipoxia.
[0087] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) endócrina e/ou metabólica (s)' refere-se ao grupo de condições que envolvem a super ou subprodução de certos hormônios pelo corpo, enquanto os distúrbios metabólicos afetam a capacidade do corpo de processar certos nutrientes e vitaminas. Os distúrbios endócrinos in- cluem hipotireoidismo, hiperplasia adrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas suprar- renais (incluindo síndrome de Cushing e doença de Addison) e disfun- ção ovariana (incluindo síndrome dos ovários policísticos), entre ou- tros. Alguns exemplos de distúrbios metabólicos incluem fibrose císti- ca, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Um exemplo particular de distúrbios metabólicos é a obesidade e/ou diabetes tipo II.
[0088] Quando no presente documento usado, o termo “doença (s) cardiovascular (es)” refere-se a doenças que afetam o coração ou os vasos sanguíneos ou ambos. Em particular, a doença cardiovascular inclui arritmia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, aci- dente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um mem- bro, órgão ou tecido; lesão de reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença valvular cardíaca, insuficiência cardí-
aca, pressão arterial anormal; vasoconstrição (incluindo aquela asso- ciada a enxaquecas); anormalidade vascular, inflamação ou insuficiên- cia limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, a doen- ça cardiovascular refere-se à aterosclerose.
[0089] Quando no presente documento usado, o termo “doença (s) dermatológica (s)” refere-se a uma doença de pele. Em particular, os distúrbios dermatológicos incluem distúrbios proliferativos ou inflama- tórios da pele, como dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colageno- ses, psoríase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, ec- zema, vitiligo, prurido, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, Doença de Kawasaki, rosácea, sín- drome de Sjögren-Larsson ou urticária.
[0090] Quando no presente documento usado, o termo 'doença (s) associada (s) à angiogênese anormal' refere-se a doenças causadas pela desregulação dos processos de mediação da angiogênese. Em particular, a doença associada à angiogênese anormal refere-se à ate- rosclerose, hipertensão, crescimento tumoral, inflamação, artrite reu- matoide, degeneração macular em forma úmida, neovascularização coroidal, neovascularização retinal e retinopatia diabética.
[0091] “Composto (s) da invenção”, e expressões equivalentes, destinam-se a abranger compostos da Fórmula (e) como no presente documento descrito, cuja expressão inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos, por exemplo, hidratos e os solvatos dos sais farmaceuticamente aceitáveis onde o contexto assim o permitir. Da mesma forma, a referência a intermediários, quer eles próprios sejam ou não reivindicados, pretende abranger os seus sais e solvatos, onde o contexto assim o permitir.
[0092] Quando os intervalos são referidos neste documento, por exemplo, mas sem limitação, C1-8 alquila, a citação de um intervalo deve ser considerada uma representação de cada membro do referido intervalo.
[0093] Outros derivados dos compostos desta invenção têm ativi- dade em ambas as suas formas ácidas e derivadas de ácido, mas na forma sensível a ácidos frequentemente oferece vantagens de solubili- dade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo mamífero (Bundgaard 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do ácido parental com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto áci- do parental com uma amina ou ácido substituído ou não substituído anidridos ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos com- postos desta invenção são profármacos particularmente úteis. Em al- guns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo, tais como (acilóxi)alquilil ésteres ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquil ésteres. Par- ticulares, tais profármacos são C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C6-10 arila opcionalmente substituída e (C6-10 aril)-(C1-4 alquil) ésteres dos com- postos da invenção.
[0094] A presente descrição inclui todas as formas isotópicas dos compostos da invenção no presente documento fornecidos, seja em uma forma (i) em que todos os átomos de um determinado número atômico têm um número de massa (ou mistura de números de massa) que predomina na natureza (referido no presente documento como a “forma isotópica natural”) ou (ii) em que um ou mais átomos são subs- tituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas um número de massa diferente do número de massa de átomos que predomina na natureza (referido neste documento como uma “forma isotópica varian- te não natural”). Entende-se que um átomo pode existir naturalmente como uma mistura de números de massa. O termo “forma isotópica de variante não natural” também inclui modalidades nas quais a propor-
ção de um átomo de determinado número atômico tendo um número de massa encontrado menos comumente na natureza (referido neste documento como um “isótopo incomum”) foi aumentado em relação ao que é que ocorre naturalmente, por exemplo, ao nível de > 20 %, > 50 %, > 75 %, > 90 %, > 95 % ou > 99 % em número de átomos desse número atômico (a última modalidade referida como uma “forma vari- ante isotopicamente enriquecida”). O termo “forma isotópica de varian- te não natural” também inclui modalidades nas quais a proporção de um isótopo incomum foi reduzida em relação ao que ocorre natural- mente. As formas isotópicas podem incluir formas radioativas (isto é, incorporam radioisótopos) e formas não radioativas. As formas radioa- tivas serão tipicamente formas variantes enriquecidas isotopicamente.
[0095] Uma forma isotópica não natural variante de um composto pode, assim, conter um ou mais isótopos artificiais ou incomuns, como deutério (2H ou D), carbono-11 (11C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio 13 (13N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-15 (15O), oxigê- nio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), fósforo-32 (32P), enxofre-35 (35S), cloro- 36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), flúor-18 (18F) iodo-123 (123I), iodo-125 (125I) em um ou mais átomos ou pode conter uma proporção aumentada dos referidos isótopos em comparação com uma proporção que predomina na natureza em um ou mais átomos.
[0096] As formas isotópicas variantes não naturais compreenden- do radioisótopos podem, por exemplo, ser utilizadas para estudos de distribuição de fármacos e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radio- ativos trício, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14 C, são particularmente úteis para este fim devido à sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos. As formas isotópicas variantes não naturais que in- corporam deutério, isto é, 2H ou D podem proporcionar certas vanta- gens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferidas em algumas circunstân- cias. Variante adicional, não natural podem ser preparadas formas iso- 11 tópicas que incorporam isótopos emissores de pósitrons, como C, 18 F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
[0097] Também deve ser entendido que os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço, são denominados “isômeros”. Os isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados 'estereoisômeros'.
[0098] Os estereoisômeros que não são imagens espelhadas uns dos outros são denominados 'diastereômeros' e aqueles que são ima- gens espelhadas não sobreponíveis uns dos outros são denominados 'enantiômeros'. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enanti- ômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela con- figuração absoluta de seu centro assimétrico e é descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e é designada como dextro- giratória ou levogiratória (ou seja, como isômeros (+) ou (-), respecti- vamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero indivi- dual ou como uma mistura dos mesmos. Uma mistura contendo pro- porções iguais dos enantiômeros é chamada de “mistura racêmica”.
[0099] “Tautômeros” referem-se a compostos que são formas in- tercambiáveis de uma estrutura de composto particular e que variam no deslocamento de átomos de hidrogênio e elétrons. Assim, duas es- truturas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e de um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano que são igualmente formadas por tra- tamento com ácido ou base.
[00100] As formas tautoméricas podem ser relevantes para a ob- tenção da reatividade química ideal e atividade biológica de um com- posto de interesse.
[00101] Os compostos da invenção podem possuir um ou mais cen- tros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos co- mo estereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como suas misturas.
[00102] A menos que indicado de outra forma, a descrição ou no- menclatura de um composto particular na especificação e reivindica- ções pretende incluir ambos os enantiômeros individuais e suas mistu- ras, racêmicas ou não. Os métodos para a determinação da estereo- química, e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[00103] Será apreciado que os compostos da invenção podem ser metabolizados para produzir metabólitos biologicamente ativos.
A INVENÇÃO
[00104] A presente invenção é baseada na identificação de novos compostos, e seu uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças infla- matórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças en- volvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doen- ças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal. Em particular, os compostos da invenção po- dem ser inibidores de SIK, mais particularmente inibidores de SIK1, SIK2 e/ou SIK3.
[00105] A presente invenção também fornece métodos para a pro- dução desses compostos, composições farmacêuticas que compreen- dem esses compostos e métodos para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimu- nes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo compro- metimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL- 12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou meta- bólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou do- enças associadas à angiogênese anormal por administração dos com- postos da invenção.
[00106] Por conseguinte, em um primeiro aspecto da invenção, os compostos da invenção são fornecidos com uma Fórmula I:
I em que, X é N ou CH; Y é N ou CR2b; Zé - -NHR3a, - heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreenden- do zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais selecionados de forma independente, grupos R15, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida que compreende um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos sele- cionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterociclo- alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquilas se- lecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi selecionados de forma independen- te, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R2a e R2b são selecionados de forma independente a partir de - halo, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, e - -NR6aR6b; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo ou -OH;
R3b é selecionado a partir de H, C3-7 cicloalquila e C1-6 alquila opcio- nalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, halo ou -CN; cada R4 é selecionado a partir de forma independente a partir de - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - -C(=O)OH, - -O-C(=O)-C1-4 alquila, - -O-S(=O)2-C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente ◦ -OH, ◦ C1-4 alcóxi, ◦ heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente C1-4 alquila, ou ◦ -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado de forma indepen- dente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é op- cionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma in-
dependente, C1-4 alquila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquila ou C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos se- lecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroci- cloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10, - -NR11aR11b, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, e - -C(=O)-NR12aR12b; cada R5 é selecionado a partir de - halo, - -CN, e - -NR13aR13b; cada R6a e R6b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila; cada R10 é selecionado a partir de - -OH, - fenila, - =NH, - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -C(=O)NH2, - -C(=O)OH, - -NR14aR14b,
- C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -CN, -OH,-C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1- 4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado de forma independente a partir de H, - fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, - -C(=O)-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais sele- cionados de forma independente, halo, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; cada R8a,R8b, R9a,R9b,R12a, R12b R13a e R13b é selecionado de forma in- dependente a partir de H e C1-4 alquila; cada R14a e R14b é selecionado de forma independente a partir de H, C1-4 alquila e -S(=O)2-C1-4 alquila; e cada R15 é selecionado de forma independente a partir de -OH, -CN e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN.
[00107] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Zé - -NHR3a, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida que compreende um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com uma ou mais selecionados de forma indepen- dente, C1-4 alquila, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila; cada R4 é selecionado a partir de forma independente a partir de: - halo, - -OH, - -CN, - fenila,
- C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquila ou C3- 7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é op- cionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, R10, - -NR11aR11b, e - -C(=O)-NR12aR12b; cada R10 é selecionado a partir de - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila,
- -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a, R11b é selecionado a partir de forma independente a partir de - H, - fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; e cada R14a e R14b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
[00108] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que X é N.
[00109] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que X é CH.
[00110] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que R2a é halo. Em uma modalidade particu- lar, R2a é F, Cl ou Br. Em uma modalidade mais particular, R2a é F.
[00111] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que R2a é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R2a é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R2a é -CH3.
[00112] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que R2a é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R2a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma moda- lidade mais particular, R2a é -O-CH3 ou -O-CH2CH3. Em uma modali-
dade mais particular, R2a é -O-CH3.
[00113] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que R2a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R2a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O- CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em outra modalida- de particular, R2a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três seleci- onados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em ainda outra modalidade particular, R2a é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R2a é -O-CH3, - O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade mais particular, R2a é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -O- CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R2a é -O-CH3, substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo. Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R2a é -O-CH2CH3, substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R2a é -O-CHF2 ou -O-CH2CH2-O-CH2CH3.
[00114] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que R2a é -NR6aR6b e R6a e R6b são seleciona- dos de forma independente a partir de H e C1-4 alquila. Em uma moda- lidade particular, R6a e R6b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R6a e R6b são igualmente C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R6a e R6b são independentemente-CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é -CH3.
[00115] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 membros fundida que compreende um ou duas ligações duplas e R3b é como previamente descrito. Em uma mo- dalidade particular, Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma 3‐pirrolina, 1,2‐di-hidropiridina ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida. Em uma mo- dalidade mais particular, Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a jun- tamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida.
[00116] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula IIa, IIb, ou IIc: IIa IIb IIc em que R1, R3b e Y são como descrito acima.
[00117] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que R3b é H.
[00118] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que R3b é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R3b é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclo- pentila. Em uma modalidade mais particular, R3b é ciclopropila.
[00119] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que R3b é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R3b é - CH2CH3.
[00120] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que R3b é C1-6 alquila substi- tuída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou - CN. Em uma modalidade particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN. Em outra modalidade particular, R3b é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em ainda outra modalidade particular, R3b é C1-6 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em outra modalidade mais particular, R3b é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl ou -CN. Em ainda outra modalidade mais particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl ou -CN. Em uma ou- tra modalidade mais particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl ou -CN. Em ainda outra modalidade mais particular, R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais F ou -CN. Em ainda outra também modalidade mais particular, R3b é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R3b é -CH2CH3 substituídos com um, dois ou três F. Em outra modali-
dade mais particular, R3b é -CH2-CN. Em uma outra modalidade mais particular, R3b é -CH2CF3.
[00121] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila. Em uma modalidade mais particular, Z é azetidinila.
[00122] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, substituídos com um ou mais selecionados de forma independente, grupos R15. Em uma modalidade particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, grupos R15. Em outra modalidade particular, Z é heterocicloal- quila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, grupos R15. Em uma modalidade mais particular, Z é azetidinila substituída com um ou mais selecionados de forma in- dependente, grupos R15. Em outra modalidade mais particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou pipe- razinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três seleci- onados de forma independente, grupos R15. Em ainda outra modalida- de mais particular, Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, substituídos com um ou dois selecionados de forma independente R15 grupo. Em uma outra modalidade mais particular, Z é azetidinila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, grupos R15. Em ainda outra modalidade mais particular, Z é azetidinila, pirrolidinila, pi- peridinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com um ou dois selecionados de forma indepen- dente grupos R15. Em uma modalidade mais particular, Z é azetidinila substituída com um ou dois selecionados de forma independente gru- pos R15.
[00123] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, substituídos com um ou mais selecionados de forma independente, grupos R15 e R15 é -OH, -CN, ou C1-4 alquila. Em uma modalidade par- ticular, R15 é -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modali- dade mais particular, R15 é -OH ou -CN.
[00124] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, substituídos com um ou mais selecionados de forma independente, grupos R15 e R15 é C1-4 alquila substituída com um ou mais seleciona- dos de forma independente, halo ou -CN. Em uma modalidade particu- lar, R15 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituí- do com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN. Em outra modalidade particular, R15 é C1-4 alquila substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em ainda outra modalidade particular, R15 é C1-4 alquila substituída com um ou mais F, Cl, Br ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R15 é -CH3 substituído com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, halo ou -CN. Em outra modalidade mais particular, R15 é -CH3, - CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em ainda outra modalidade mais particular, R15 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br ou -CN. Em ainda outra modalidade mais particular, R15 é C1-4 alquila substituído com um, dois ou três se- lecionados de forma independente, F, Cl, Br ou -CN. Em uma outra modalidade mais particular, R15 é -CH3 substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em ainda outra modalidade mais particular, R15 é -CH3 substituído com um ou mais, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, Br ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R15 é -CH3 substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F ou -CN.
[00125] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é -NHR3a e R3a é C1-6 alquila. Em uma modalidade particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH(CH3)CH2CH3 ou -CH(CH3)CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH2CH3.
[00126] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é -NHR3a e R3a é C1-6 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN. Em uma modalidade particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN. Em outra mo- dalidade particular, R3a é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente. Em ainda outra mo-
dalidade particular, R3a é C1-6 alquila substituída com um ou mais sele- cionados de forma independente, F, Cl, ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independen- te. Em outra modalidade mais particular, R3a é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl ou - CN. Em ainda outra modalidade mais particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl ou -CN. Em uma outra modalidade mais particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, - CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl ou - CN. Em ainda outra modalidade mais particular, R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um ou mais F ou -CN. Em ainda outra também modalidade mais particular, R3a é C1-6 alquila substituído com um, dois ou três selecio- nados de forma independente, F ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R3a é -CH2CH3 substituído com um, dois ou três F. Em outra modalidade mais particular, R3a é -CH2-CN. Em uma outra modalidade mais particular, R3a é -CH2CF3.
[00127] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é -NHR3a e R3a é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopenti- la. Em uma modalidade mais particular, R3a é ciclopropila.
[00128] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula I, em que Z é -NHR3a e R3a é C3-7 cicloalquila substi- tuída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou - OH. Em uma modalidade particular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substituída com um ou mais seleci-
onados de forma independente, halo ou -OH. Em outra modalidade particular, R3a é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três halo ou -OH selecionados de forma independente. Em ainda outra modali- dade particular, R3a é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais se- lecionados de forma independente, F, Cl, ou -OH. Em uma modalidade mais particular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três halo ou -OH selecionados de forma independente. Em outra modalidade mais particular, R3a é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três selecionados de for- ma independente, F, Cl, ou -OH. Em ainda outra modalidade mais par- ticular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substituída com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, F, Cl, ou -OH. Em uma outra modalidade mais particular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substitu- ída com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, ou -OH. Em ainda outra modalidade mais particular, R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila, cada uma das quais é substituída com um ou mais F ou -OH. Em ainda outra também modalidade mais particu- lar, R3a é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três seleciona- dos de forma independente, F ou -OH. Em uma modalidade mais par- ticular, R3a é . Em uma outra modalidade mais particular, R3a is .
[00129] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é N.
[00130] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é CR2b e R2b é halo. Em uma modalidade particular, R2b é F, Cl ou Br. Em uma modalidade mais particular, R2b é F.
[00131] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é CR2b e R2b é C1- 4 alquila. Em uma modalidade particular, R2b é -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R2b é -CH3.
[00132] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é CR2b e R2b é C1- 4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R2b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou - O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R2b é -O-CH3 ou -O- CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R2b é -O-CH3.
[00133] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é CR2b e R2b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independen- te, halo ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R2b é -O-CH3, - O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em outra modalidade particular, R2b é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em ainda outra modalidade particular, R2b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R2b é - O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo ou C1- 4 alcóxi. Em outra modalidade mais particular, R2b é C1-4 alcóxi substi- tuído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R2b é -O-CH3, substituído com um, dois ou três seleci- onados de forma independente, halo. Em ainda outra modalidade mais particular, R2b é -O-CH2CH3, substituído com um, dois ou três selecio- nados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi. Em uma modalida- de mais particular, R2b é -O-CHF2 ou -O-CH2CH2-O-CH2CH3.
[00134] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIc, em que Y é CR2b, R2b é - NR6aR6b e R6a e R6b são selecionados de forma independente a partir de H e C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R6a e R6b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R6a e R6b são igualmente C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R6a e R6b são -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, um dentre R6a e R6b é H, e o outro é -CH3.
[00135] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula IIIa, IIIb, ou IIIc: IIIa IIIb IIIc em que R1 é como descrito acima.
[00136] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é C1-8 alquila. Em uma modalidade particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, - CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, -
CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 ou -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3,- C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou -CH2CH2CH2CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R1 é -CH3, -CH2CH3 ou - CH2C(CH3)3.
[00137] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é C1-8 alquila substi- tuída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente. Em uma modalidade particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, - C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, - CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, - CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 ou -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente. Em outra modalidade particular, R1 é C1- 8 alquila substituído com um, dois ou três grupos R4 selecionados de forma independente. Em uma modalidade mais particular, R1 é -CH3, -
CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou - CH2CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente.
Em outra modal- idade mais particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, - CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 ou -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três grupos R4 seleciona- dos de forma independente.
Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R1 é C1-8 alquila substituída com um grupo R4. Em uma outra mo- dalidade mais particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou -CH2CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três grupos R4 sele- cionados de forma independente.
Em ainda outra modalidade mais particular, R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, - CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH3, -
CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH(CH2CH3)2, - CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, - CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2, - CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2, - CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, - CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 ou -CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um grupo R4. Em uma modalidade mais particular, R1 é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou - CH2CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um grupo R4.
[00138] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é fenila.
[00139] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte. Em uma modalidade particular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, bici- clo[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila. Em uma modalidade mais particular, R1 é ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ou biciclo[2,2,1]heptanila.
[00140] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte substituída com um ou mais gru- pos R5 selecionados de forma independente. Em uma modalidade par- ticular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, bici- clo[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila, ca- da uma das quais é substituída com um ou mais grupos R5 seleciona- dos de forma independente. Em outra modalidade particular, R1 é C3- 8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte substituído com um,
dois ou três grupos R5 selecionados de forma independente. Em uma modalidade mais particular, R1 é ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma independente. Em outra modalidade mais parti- cular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, bici- clo[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila, ca- da uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R5 seleci- onados de forma independente. Em ainda outra modalidade mais par- ticular, R1 é C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte substi- tuída com um grupo R5. Em uma outra modalidade mais particular, R1 é ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substi- tuída com um, dois ou três grupos R5 selecionados de forma indepen- dente. Em ainda outra modalidade mais particular, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,1,1]hexanila, bici- clo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila, cada uma das quais é substituída com um grupo R5. Em uma modalidade mais particular, R1 é ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substi- tuída com um grupo R5.
[00141] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1- oxaespiro[3,4]octanila, 2-oxaespiro[3,4]octanila, 5-
oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- azaespiro[3,4]octanila, 2-azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6-azaespiro[3,4]octanila, 1- tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2- oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2-oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2- tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8- diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 8-oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8- tiabiciclo[3,2,1]octanila. Em uma modalidade mais particular, R1 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxaespiro[3,3]heptanila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00142] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2- oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila,
5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila. Em uma modalida- de mais particular, R1 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou 2-oxaespiro[3,3]heptanila.
[00143] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com uma ou mais C1-4 alquilas selecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma independente, -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particu- lar, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1- oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-
azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8- oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com uma, duas ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma independente, -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi.
Em uma modalidade mais particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2-oxaespiro[3,4]octanila, 5- oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- azaespiro[3,4]octanila, 2-azaespiro[3,4]octanila, 5- azaespiro[3,4]octanila, 6-azaespiro[3,4]octanila, 1- tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8- diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 8-oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O-CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com uma, duas ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente opcio- nalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi.
Em uma outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2, cada um dos quaisis opcionalmente substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O-CH(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1- oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8-
azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8- oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -CH3, -CH2-CH2-CN ou -CH2-C(=O)-O-CH2CH3. Em uma modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um - CH3, -CH2-CH2-CN ou -CH2-C(=O)-O-CH2CH3.
[00144] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica de 4-8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com uma ou mais sele- cionados de forma independente, C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1- oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila,
piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2-oxaespiro[3,4]octanila, 5- oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- azaespiro[3,4]octanila, 2-azaespiro[3,4]octanila, 5- azaespiro[3,4]octanila, 6-azaespiro[3,4]octanila, 1- tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirro- lidinila, ou piperidinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, C1-4 alquila.
Em uma ou- tra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, ou piperi- dinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecio- nados de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1- oxaespiro[3,4]octanila, 2-oxaespiro[3,4]octanila, 5- oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- azaespiro[3,4]octanila, 2-azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três -CH3. Em uma modalidade mais particular, R1 é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada uma das quais é substituída com um -CH3.
[00145] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R1 é heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos selecionados de forma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R1 é pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, furazanila, oxazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, piridazi- nila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais particular, R1 é piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais parti- cular, R1 é piridinila.
[00146] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R5 é halo ou -CN. Em uma modalidade particular, R5 é F, Cl, Br ou -CN. Em uma modalidade mais particular, R5 é F ou -CN.
[00147] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IIIc, em que R5 é -NR13aR13b e cada R13a e R13b são como previamente descrito. Em uma modalidade parti- cular, R13a e R13b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um dentre R13a e R13b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra mo- dalidade particular, R13a e R13b são igualmente C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R13a e R13b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, ca- da R13a e R13b é independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R5 é -NH-CH3.
[00148] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com uma Fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, ou IVf:
IVa IVb IVc IVd IVe IVf em que R4 é como descrito acima.
[00149] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é halo, -OH, -CN, fenila ou -C(=O)OH. Em uma modalidade particular, R4 é F, Cl, Br, - OH, -CN, fenila ou -C(=O)OH. Em uma modalidade mais particular, R4 é F, -OH, -CN, fenila ou -C(=O)OH.
[00150] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é halo, -OH, -CN, ou fenila. Em uma modalidade particular, R4 é F, Cl, Br, -OH, -CN, ou feni- la. Em uma modalidade mais particular, R4 é F, -OH, -CN, ou fenila.
[00151] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -O-C(=O)-C1- 4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é -O-C(=O)-CH3, -O- C(=O)-CH2CH3, ou -O-C(=O)-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-C(=O)-CH3.
[00152] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -O-S(=O)2-C1- 4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é -O-S(=O)2-CH3, -O- S(=O)2-CH2CH3, ou -O-S(=O)2-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-S(=O)2-CH3.
[00153] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3.
[00154] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C1-4 alcóxi substi- tuído com um ou mais selecionados de forma independente, heteroci- cloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma independente, C1-4 alquila. Em uma mo- dalidade particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com uma ou mais selecionados de forma indepen- dente, C1-4 alquila. Em outra modalidade particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcio- nalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma inde- pendente, C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independen- te, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor-
folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 subs- tituído com um ou mais selecionados de forma independente, hetero- cicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma independente, C1-4 alquila.
Em outra mo- dalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um heterocicloalquila monocícli- ca de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja hetero- cicloalquila é opcionalmente substituída com uma ou mais seleciona- dos de forma independente, C1-4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, ca- da um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três - CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em ainda outra modali- dade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais se- lecionados de forma independente, piperidinila, morfolinila, ou pipera- zinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um - CH(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcio- nalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma inde- pendente, C1-4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um ou mais selecionados de forma in- dependente, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, ca- da um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três - CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em ainda outra também modalidade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com uma piperidinila, mor- folinila, ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituí- da com um -CH(CH3)2. Em ainda outra também modalidade mais par- ticular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, ca- da um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três - CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em ainda outra também modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, piperidinila, morfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um -CH(CH3)2. Em ainda uma outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um aze- tidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-
CH2CH3 substituído com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, piperidinila, morfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um -CH(CH3)2. Em ainda outra modali- dade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com uma piperidinila, morfolinila, ou pipe- razinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um - CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 subs- tituído com uma piperidinila, morfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um -CH(CH3)2.
[00155] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C1-4 alcóxi substi- tuído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, C1- 4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecio- nado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila. Em outra modalidade particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou - NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma inde- pendente a partir de H e C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade parti- cular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, - NH-CH3, -NH-CH2CH3,-NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, - N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou - N(CH(CH3)2)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um ou mais selecionados de forma independente, - OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila. Em outra mo-
dalidade mais particular, R4is -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1- 4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O- CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, - O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, - N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)- CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três selecionados de for- ma independente, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH- CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, - N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou - N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independen- te, -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particu- lar, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1- 4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um ou mais selecionados de forma independente, - OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, - NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um -OH, C1-4 alcóxi, ou -
NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma inde- pendente a partir de H e C1-4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, - NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)- CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou - O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais -OH, - O-CH3, ou -N(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O- CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, - N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)- CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R4 é C1-4 alcóxi substituído com um, dois ou três -OH, -O-CH3, ou - N(CH3)2. Em ainda uma outra modalidade mais particular, R4 é -O- CH2CH3 substituído com um -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que ca- da R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O- CH2CH3 substituído com um, dois ou três -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, - O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, - N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)- CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particu- lar, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um ou mais -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH- CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)- CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -
O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três - OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2. Em uma outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O- CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, -NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, - N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)- CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2. Em outras outra modalidade mais parti- cular, R4 é -O-CH2CH3 substituído com um, dois ou três -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é - O-CH2CH3 substituído com um -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2.
[00156] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade particular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ou ciclo-hexila.
[00157] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, ha- lo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b. Em uma modalidade particular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, - NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b. Em outra modalidade particular, R4 é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três sele- cionados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais seleciona- dos de forma independente, -NR9aR9b. Em ainda outra modalidade par- ticular, R4 é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, - C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, -CH3 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b, -CH2CH3 opcionalmente substituídos com um -NR9aR9b ou -CH(CH3)2 opcional- mente substituído com um -NR9aR9b.
Em uma modalidade mais parti- cular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma in- dependente, -NR9aR9b.
Em outra modalidade mais particular, R4 é ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, - NR8aR8b, -CH3 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b, -CH2CH3 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b ou -CH(CH3)2 opcional- mente substituído com um -NR9aR9b.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três sele- cionados de forma independente, F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O- CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, -CH3 opcionalmente substituí- do com um -NR9aR9b, -CH2CH3 opcionalmente substituído com um - NR9aR9b ou -CH(CH3)2 opcionalmente substituídos com um -NR9aR9b.
Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é C3-7 cicloalquila subs- tituída com um ou mais selecionados de forma independente, F, - C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3 ou -CH2-NR9aR9b.
Em uma outra modali- dade mais particular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecio- nados de forma independente, F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O- CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, -CH3 opcionalmente substituí- dos com um -NR9aR9b, -CH2CH3 opcionalmente substituído com um - NR9aR9b ou -CH(CH3)2 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b.
Em ainda outra também modalidade mais particular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substitu- ída com um ou mais selecionados de forma independente, F, -C(=O)- O-CH3, -NR8aR8b, -CH3 ou -CH2-NR9aR9b. Em ainda outra também mo- dalidade mais particular, R4 é C3-7 cicloalquila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, -C(=O)-O-CH3, - NR8aR8b, -CH3 ou -CH2-NR9aR9b. Em ainda uma outra modalidade mais particular, R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, ca- da uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3 ou -CH2- NR9aR9b. Em uma modalidade mais particular, R4 é ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três F. Em outra modalidade mais particular, R4 é ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3 ou -CH2-NR9aR9b.
[00158] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C3-7 cicloalquila substituídos com -NR8aR8b e R8a e R8b são como previamente descrito. Em uma modalidade particular, R8a e R8b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um dentre R8a e R8b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R8a e R8b são igualmente C1- 4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R8a e R8b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R8a e R8b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2.
[00159] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é C3-7 cicloalquila substituídos com uma ou mais C1-4 alquilas selecionadas de forma in- dependente substituídos com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, -NR9aR9b e R9a e R9b são como previamente descrito. Em uma modalidade particular, R9a e R9b são igualmente H. Em outra mo- dalidade particular, um dentre R9a e R9b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R9a e R9b são igualmente C1- 4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R9a e R9b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R9a e R9b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2.
[00160] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R4 é pir- rolidinila, piperidinila, ou piperazinila, cada um dos quais é fundida a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S. Em outra modalidade particular, R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a um pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxa- diazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piri- dazina ou pirimidina. Em uma modalidade mais particular, R4 é pirroli- dinila, piperidinila, ou piperazinila, cada um dos quais é fundida a um pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidi- na. Em uma modalidade mais particular, R4 é 1H,2H,3H,4H-pirrolo[1,2- a]pirazinila, 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazinila, 5H,6H,7H,8H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridinila, ou 5H,6H,7H,8H‐pirido[4,3‐d]pirimidinila.
[00161] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais selecionados de forma independente, C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R4 é pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila, ca- da um dos quais é fundida a uma heteroarila monocíclica de 5-6 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais selecionados de forma independente, C1-4 alquila. Em outra modalidade particular, R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a um pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidi- na, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três seleciona- dos de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é pirrolidinila, piperidinila, ou piperazini- la, cada um dos quais é fundida a um pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina, cada um dos quais é substi- tuído com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é pi- peridinila fundida a um imidazol substituído com um -CH3.
[00162] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos selecionados de forma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R4 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazoli- la, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila. Em uma modalidade mais particular, R4 é tiazolila, oxazolila, piridinila, piridazinila, ou pirimi- dinila.
[00163] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heteroarila mono- cíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais selecionadas de forma in- dependente, C1-4 alquila ou C3-7 cicloalquila. Em uma modalidade par- ticular, R4 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquila ou C3- 7 cicloalquila. Em outra modalidade particular, R4 é heteroarila monocí- clica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja hetero- arila é substituída com uma, duas ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente ou C3-7 cicloalquila. Em ainda outra modalidade particular, R4 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compre- ende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma indepen- dente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em uma modalida- de mais particular, R4 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, ou oxadiazolila, cada uma das quais é substituída com uma ou mais sele- cionadas de forma independente, C1-4 alquila ou C3-7 cicloalquila. Em outra modalidade mais particular, R4 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadi- azolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com uma, duas ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente ou C3-7 cicloalquila. Em mais uma modalidade mais particular, R4 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, ou oxadi- azolila, cada uma das quais é substituída com uma, duas ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente ou C3-7 cicloalquila. Em ainda outra modalidade mais particular, R4 é pirrolila, imidazolila, pira- zolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ou ciclo-hexila. Em uma modalidade mais particular, R4 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, ou oxadiazolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois selecionados de forma indepen- dente, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou ciclopropila.
[00164] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, te- tra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazi- nila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1- tiaespiro[3,3]heptanila, 2-tiaespiro[3,3]heptanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 1-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptanila, 6-oxa-1- azaespiro[3,3]heptanila, 6-tia-1-azaespiro[3,3]heptanila, 1- oxaespiro[3,4]octanila, 2-oxaespiro[3,4]octanila, 5- oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6-
azaespiro[3,4]octanila, 1-tia-6-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-6- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanila, 1-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonanila, 5-tia-8- azaespiro[3,5]nonanila, 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 8-tia-5- azaespiro[3,5]nonanila, 1-azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-7- azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-8-azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-7- azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-8-azaespiro[4,5]decanila, 2- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-6-azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-7- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-8-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-6- azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-7-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-8- azaespiro[4,5]decanila, 6-azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-9-azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-9-azaespiro[4,5]decanila, 7- azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 8-azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-2-azaespiro[4,5]decanila, 9-oxa-6- azaespiro[4,5]decanila, 9-tia-6-azaespiro[4,5]decanila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila,
7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 6-oxa-1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octanila, 2,8-dioxa-5- azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanila, 8-oxa-5- azaespiro[3,5]nonanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00165] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S.
Em uma modalidade particular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazo- lidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou
8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00166] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substi- tuída com um ou mais selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade particular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirroli- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolini- la, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 1- oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 1-tia-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptanila, 6-tia-1- azaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tia-6-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-6- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanila, 1-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonanila, 5-tia-8- azaespiro[3,5]nonanila, 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 8-tia-5- azaespiro[3,5]nonanila, 1-azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-7-azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-8-
azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-3,8-diazaespiro[4,5]decanila, 1-tia-7- azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-8-azaespiro[4,5]decanila, 2- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-6-azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-7- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-8-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-6- azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-7-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-8- azaespiro[4,5]decanila, 6-azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-9-azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-9-azaespiro[4,5]decanila, 7- azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 8-azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-2-azaespiro[4,5]decanila, 9-oxa-6- azaespiro[4,5]decanila, 9-tia-6-azaespiro[4,5]decanila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila,
8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, R10. Em outra moda- lidade particular, R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroáto- mos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxa- zolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, ou 1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decanila, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, R10. Em outra modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 1-oxa-6- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tia-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptanila, 6-tia-1- azaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tia-6-azaespiro[3,4]octanila, 2-
azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-5-azaespiro[3,4]octanila, 2-tia-6- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6-azaespiro[3,4]octanila, 1-oxa-6-azaespiro[3,5]nonanila, 1-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-tia-6- azaespiro[3,5]nonanila, 5-oxa-8-azaespiro[3,5]nonanila, 5-tia-8- azaespiro[3,5]nonanila, 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 8-tia-5- azaespiro[3,5]nonanila, 1-azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-7-azaespiro[4,5]decanila, 1-oxa-8- azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-3,8-diazaespiro[4,5]decanila, 1-tia-7- azaespiro[4,5]decanila, 1-tia-8-azaespiro[4,5]decanila, 2- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-6-azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-7- azaespiro[4,5]decanila, 2-oxa-8-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-6- azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-7-azaespiro[4,5]decanila, 2-tia-8- azaespiro[4,5]decanila, 6-azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-oxa-9-azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 6-tia-9-azaespiro[4,5]decanila, 7- azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-oxa-2- azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-1-azaespiro[4,5]decanila, 7-tia-2- azaespiro[4,5]decanila, 8-azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-1- azaespiro[4,5]decanila, 8-tia-2-azaespiro[4,5]decanila, 9-oxa-6- azaespiro[4,5]decanila, 9-tia-6-azaespiro[4,5]decanila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila,
7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, piperidinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1-tia-6-azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, ou 1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decanila, cada um dos quais é substituí- do com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10.
[00167] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade particular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila,
8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, R10. Em outra modalidade particular, R4 é hetero- cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais seleci- onados de forma independente, R10. Em outra modalidade mais parti- cular, R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila,
6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10. Em uma modalidade mais particular, R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxa- zolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, R10.
[00168] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substi- tuída com um ou mais selecionados de forma independente, R10 e R10 é como previamente descrito. Em uma modalidade particular, R10 é - OH, fenila, =NH, halo, oxo, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, - NR14aR14b, C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais se- lecionados de forma independente, halo, -CN, -OH, -C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1-4 alcóxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S, -C(=O)-C1-4 alquila, - S(=O)2-C1-4 alquila ou -C(=O)-C1-6 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R10 é -OH, fenila, =NH, F, Cl, Br, oxo, -CN, -C(=O)H, - C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2-CN, - CH(CH3)-CN, -C(CH3)2-CN, -CH(CH3)-CH2-CN, -CH2-C(CH3)2-CN, - CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -C(CH3)2-OH, -CH(CH3)-CH2- OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, - CH2-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)- C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, - C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)- CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH(CH3)- C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)- O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, - C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2- CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, - C(=O)-O-CH(CH3)2 ou -C(=O)-O-C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R10 é -OH, fenila, =NH, F, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, - CH2-CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)- O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, ciclopropila, oxetanila, -C(=O)-CH3, -S(=O)2- CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, ou-C(=O)-O-C(CH3)3.
[00169] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10 e R10 é como previa- mente descrito. Em uma modalidade particular, R10 é halo, oxo, -CN, -
C(=O)H, -NR14aR14b, C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, C3- 7 cicloalquila, -C(=O)-C1-4 alquila, -S(=O)2-C1-4 alquila ou -C(=O)-C1- 6 alcóxi. Em uma modalidade mais particular, R10 é F, Cl, Br, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2- CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclo-hexila, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)- CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)- O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2 ou -C(=O)-O-C(CH3)3. Em uma modalidade mais particular, R10 é F, oxo, -CN, -C(=O)H, - NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, - CH2-O-CH3, ciclopropila, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3 ou - C(=O)-O-C(CH3)3.
[00170] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de for- ma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substi- tuída com um ou mais selecionados de forma independente, R 10, R10 é -NR14aR14b e R14a e R14b são como previamente descrito. Em uma mo- dalidade particular, R14a e R14b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um dentre R14a e R14b é H, e o outro é C1-4 alquila ou - S(=O)2-C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R14a e R14b são independentemente C1-4 alquila ou -S(=O)2-C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R14a e R14b é H, e o outro é - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -S(=O)2-CH3. Em outra modalidade mais particular, R14a e R14b são independentemente -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, ou -S(=O)2-CH3.
[00171] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10, R10 é -NR14aR14b e R14a e R14b são como previamente descrito. Em uma modalidade particular, R14a e R14b são igualmente H. Em outra modalidade particular, um den- tre R14a e R14b é H, e o outro é C1-4 alquila. Em ainda outra modalidade particular, R14a e R14b são igualmente C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R14a e R14b é H, e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, R14a e R14b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00172] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b e R11a e R11b são como previamente descrito. Em uma modalidade particular, R11a é H. Em outra modalidade particular, R11a é C1-4 alquila opcional- mente substituída com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi. Em uma modalidade mais parti- cular, R11a é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CHF2. Em uma moda- lidade mais particular, R11a é -CH3.
[00173] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é H ou fenila. Em uma modalidade mais particular, R4 é -NH2.
[00174] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é C1-4 alquila. Em uma modalidade particular, R11b é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, - N(CH(CH3)2)2, ou -N(CH3)-CH2CHF2.
[00175] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é C1-4 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1- 4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R11b é -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi. Em ou- tra modalidade particular, R11b é C1-4 alquila substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1- 4 alcóxi. Em ainda outra modalidade particular, R11b é C1-4 alquila subs- tituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, - OH, -CN, -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11b é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substitu- ído com um F, -OH, -CN, ou -O-CH3. Em uma modalidade mais parti- cular, R11b é -CH2-CN, -CH2CH2-OH, ou-CH2CH2-O-CH3.
[00176] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é C3-7 cicloalquila. Em uma modali- dade particular, R11b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila. Em uma modalidade mais particular, R11b é ciclopropila.
[00177] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma moda- lidade particular, R11b é -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)- O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11b é -C(=O)-O- CH3.
[00178] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é -C(=O)-C1-4 alquila. Em uma mo- dalidade particular, R11b é -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3 ou -C(=O)- CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R11b é -C(=O)-CH3.
[00179] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é -C(=O)-C1-4 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo. Em uma modalidade particular, R11b é -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3 ou -C(=O)- CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três F, Cl ou Br. Em uma modalidade mais particular, R11b é -C(=O)- CH3substituído com um, dois ou três F. Em uma modalidade mais par- ticular, R11b é -C(=O)-CHF2.
[00180] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -NR11aR11b, R11a é como previamente descrito e R11b é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S. Em uma modalidade particular, R11b é pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, isoxazolila, isoti- azolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, furazanila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila. Em uma modalidade mais particular, R11b é piridinila, piridazinila, ou pirimidinila.
[00181] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -C(=O)-C1-4 alcóxi. Em uma modalidade particular, R4 é -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O-CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R4 é - C(=O)-O-CH2CH3.
[00182] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com qualquer uma das Fórmulas I-IVf, em que R4 é -C(=O)-NR12aR12b e cada R12a e R12b são como previamente descrito. Em uma modalida- de particular, R12a e R12b são igualmente H. Em outra modalidade par- ticular, um dentre R12a e R12b é H e o outro é C1-4 alquila. Em ainda ou- tra modalidade particular, R12a e R12b são igualmente C1-4 alquila. Em uma modalidade mais particular, um dentre R12a e R12b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em outra modalidade mais particular, cada R12a e R12b é independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2. Em uma modalidade mais particular, R12a e R12b são -CH3.
[00183] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é selecionado a partir de: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-3- piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metóxi-2-metil- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-4- piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metil-2-morfolino- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metil-2-morfolino- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirrolidin-3- il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metilimidazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-pirrolidin-1- iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metil-2- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-4- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin- 3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-acetamidoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilazetidin-3- il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-cianoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-5- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-2-metil-propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxetan-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-fluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(etilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-(1-piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[(2,2-difluorociclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- fluoro-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-etil-8-metóxi-3,4- di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 8-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(3-morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2- etoxietóxi)-6-metóxi-benzamida, metil 1-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]ciclopropanocarboxilato,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-norbornan-2- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclopentilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(3,3-difluorociclopentóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2-oxopirrolidin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-tetra-hidropiran-4- iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[2- (dimetilamino)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2,2-dimetilpropóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 2-[6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-1-oxo- 3,4-di-hidroisoquinolin-2-il]acetonitrila, 4-(7-benziloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)- 6-metóxi-benzamida, 4-[7-(ciclo-hexilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclobutilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-etoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclopentil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluorociclobutil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(4,4-difluorociclo-hexóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (diisopropilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-etil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, terc-butil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-
fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metiloxetan-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(2,2-difluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2,2,2- trifluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(pirimidin-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-5- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1- metilciclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-oxo- etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-3-
il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(4- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-amino-2-metil-propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-metil- propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(azetidin-2-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metil-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-(azetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(morfolin-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2- hidroxietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(3-aminopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[1-(aminometil)ciclobutil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-
(metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-3-metil-butóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(2-pirrolidin-1-iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(oxetan-2-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(oxazol-5-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(dietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilsulfonil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, metil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato, 4-[7-(2-aminobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(2S)-2-amino-4-metil-pentóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-
ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(2S)-2-amino-2-ciclo-hexyl-etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-3-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidropiran-4-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-2-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-ciclopropil-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-aminopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metil-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-etóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 4-[7-[(1-acetil-2-piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-formyl-3- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-piridilóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-fluoro-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-
a]piridin-3-il]-6-(metilamino)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[[1-(2,2-difluoroetil)-2-piperidil]metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)-6-[7-[2- (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona, 4-[7-(ciclobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxetan-3- ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-metil-2- (metilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(pirrolidin-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-bis(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-phenoxiimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[2- (metoximetil)morfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-(7-benziloxiimidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3- (metilamino)ciclobutóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-oxaespiro[3,3]heptan- 6-ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-tetra-hidrofuran-3- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(3-cianociclobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-(metilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-(metilamino)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metilpirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[(1-aminociclo-hexyl)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminooxetan-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-etilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(3-cianomorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[2- (trifluorometil)morfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(4,4-difluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(2- piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(N- metilanilino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-[2-(metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-fluoro-azetidina-1-carboxilato, terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metil-azetidina-1-carboxilato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin- 2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-ciclopropil-8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)butóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirazol-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3-fluoroazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-hidróxi-1,1-dimetil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2H- isoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3-fluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(2-cianomorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2-metilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-[cianometil(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(3-ciano-1-piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-8-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)isoquinolin-1-ona,
N-ciclopropil-2-metóxi-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(4- piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-ciclopropil-8-(difluorometóxi)-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(piridazin-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metil-1,2,4-triazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metil-2-oxo- oxazolidin-5-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol- 3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(3-metilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(2- metoxietil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-2- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-4- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(piridazin-4- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil-4-[7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(difluorometóxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 6-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, terc-butil 3-fluoro-3-[[3-[8-metóxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1- carboxilato, terc-butil 3-[[3-[8-metóxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metil-azetidina- 1-carboxilato,
6-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[(3-fluoro-1-metil-azetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-3-metóxi-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]piridina-2-carboxamida, 4-[7-(1-cianociclopentóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metóxi-1,1-dimetil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 3-metóxi-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 3-metóxi-5-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 4-[7-(1-ciano-1-metil-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona,
5-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3-metóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 3-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(2,2,2-trifluoroetil)- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, N-ciclopropil-3-(difluorometóxi)-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]piridina-2-carboxamida, etil 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacetato, 4-[7-[[1-(cianometil)-2-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[(1R,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-cianoetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il]óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida, etil 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- il]acetato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[3-(azetidin-1-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-pirrolidin-1- ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(4-hidróxi-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-piperazin-1- ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(4-isopropilpiperazin-1- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropil-3- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(8-oxa-5- azaespiro[3,5]nonan-5-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil acetato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(4-isopropilmorfolin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-7- azaespiro[3,4]octan-7-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(3-hidroxiazetidin-1- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropilpirrolidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin- 3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin- 2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(2,6-dimetil-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[3-(2-azaespiro[3,3]heptan-2-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetil-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropilpirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(2,8-dioxa-5- azaespiro[3,5]nonan-5-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(6-hidróxi-2- azaespiro[3,3]heptan-2-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[2-(4-isopropilpiperazin-1- il)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[1-(oxetan-3- il)pirrolidin-2-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(6-oxa-1- azaespiro[3,3]heptan-1-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(1-isopropilpirrolidin-2- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[3-(1-azaespiro[3,3]heptan-1-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-8- azaespiro[3,5]nonan-8-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3- d]pirimidin-6-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[2-(1- piperidil)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2- morfolinoetóxi)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[2-(dietilamino)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-
il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1-metil-6,7-di-hidro- 4H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(3,4-di-hidro-1H-pirrolo[1,2- a]pirazin-2-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(7,8-di-hidro-5H-1,6-naftiridin-6- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2- a]pirazin-7-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(6,8-di-hidro-5H- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3S)-pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3S)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S)-1-isopropilpirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3- il)pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3-il)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(3-hidroxipirrolidin-1- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-metil-6,7-di-hidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-hidróxi-3-(1-
piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[1-(cianometil)azetidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[1-(2-cianoetil)azetidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(2-oxo-1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decan-8-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(3-metil-2-oxo-1-oxa- 3,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-[4- [metil(metilsulfonil)amino]-1-piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(1-imino-1-oxo-1,4-tiazinan-4- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(3-hidróxi-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S)-1-isopropil-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-hidróxi-3-morfolino- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-1»^{6}-tia-6- azaespiro[3,3]heptan-6-il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, 3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropila metanossulfonato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3R)-pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3R)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3- il)pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3R)-1-isopropilpirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3R)-1-isopropil-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3-il)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S)-1-(2-hidroxietil)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)azetidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[1-(2-hidroxietil)azetidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[3-(4,4-difluoro-3-hidróxi-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[3-(3,3-difluoro-4-hidróxi-pirrolidin-1- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida, 4-[7-[3-(3-ciano-1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(4-metilsulfonil-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-[3-hidróxi-3-
(trifluorometil)azetidin-1-il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)-3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-1- piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, [2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]fenil]-[3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona, 2-[1-[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoil]-3-hidróxi-azetidin-3- il]acetonitrila, N-(cianometil)-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 1-[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila, [2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]fenil]-[3-(difluorometil)-3-hidróxi-azetidin-1-il]metanona, 2-(difluorometóxi)-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-[4-fluoro-4-(hidroximetil)-1-
piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoro-piperidina-4- carboxamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(3-hidróxi-3-metil-azetidin-1- il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoro-piperidina-4- carboxilato, 4-[7-(3-amino-2,2-difluoro-propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, metila N-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2,2-difluoro-propil]carbamato, ácido 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoro-piperidina-4- carboxílico, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2- piridilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(pirimidin-2- ilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(pirimidin-4- ilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3R)-1-(2-hidroxietil)-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[(2,2-difluoroacetil)amino]etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3-hidróxi-1-isopropil-pirrolidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3R,4S)-4-hidróxi-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S,4R)-4-hidróxi-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-2- hidróxi-propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-hidróxi-3-[3-hidróxi-3- (trifluorometil)azetidin-1-il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-hidróxi-3-[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]piperidina-4-carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fenil-piperidina-4-carboxilato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-hidróxi-3-(4-hidróxi-1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-metil-piperidina-4-carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-hidróxi-piperidina-4- carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-hidróxi-propil]-4-metil-piperidina-4- carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-hidróxi-propil]-4-hidróxi-piperidina-4- carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-hidróxi-propil]-4-fluoro-piperidina-4- carboxilato,
etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-3-metil-azetidina-3-carboxilato, metil (2S)-4-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-hidróxi-propil]morfolina-2- carboxilato, metil (2S)-4-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]morfolina-2-carboxilato, etil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]-4-fluoro-piperidina-4-carboxilato, terc-butil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]azetidina-3-carboxilato, etil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]piperidina-3-carboxilato, metil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]azetidina-3-carboxilato, terc-butil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-hidróxi-propil]azetidina-3- carboxilato, etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]piperidina-3-carboxilato, ácido 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacético, e etil 2-[2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-1-piperidil]acetato.
Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é selecionado a partir de: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-3- piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metóxi-2-metil- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2,6-dimetóxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-4- piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metil-2-morfolino- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metil-2-morfolino- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilpirrolidin-3- il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metilimidazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-pirrolidin-1- iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metil-2- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-4- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin- 3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-acetamidoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(1-metilazetidin-3- il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-cianoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-5- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-2-metil-propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxetan-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-fluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(etilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2- metoxietóxi)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-(1-piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[(2,2-difluorociclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- fluoro-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-etil-8-metóxi-3,4- di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 8-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(3-morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2- etoxietóxi)-6-metóxi-benzamida, metil 1-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]ciclopropanocarboxilato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-norbornan-2- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxazol-4- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclopentilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(3,3-difluorociclopentóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2-oxopirrolidin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-tetra-hidropiran-4- iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[2- (dimetilamino)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2,2-dimetilpropóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 2-[6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-1-oxo- 3,4-di-hidroisoquinolin-2-il]acetonitrila, 4-(7-benziloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)- 6-metóxi-benzamida, 4-[7-(ciclo-hexilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- metoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclobutilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-etoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietóxi)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(3-hidróxi-2,2-dimetil- propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclopentil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluorociclobutil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(4,4-difluorociclo-hexóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (diisopropilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-etil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, terc-butil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metiloxetan-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(2,2-difluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2,2,2- trifluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-3-
ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(pirimidin-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(tiazol-5- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-(ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1- metilciclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(1,4-dioxan-2-ilmetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-oxo- etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(4- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-amino-2-metil-propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- piridilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-metil- propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(dietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-
(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(azetidin-2-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metil-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-(azetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(morfolin-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2- hidroxietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(3-aminopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[[1-(aminometil)ciclobutil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2- (metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-3-metil-butóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-
(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(2-pirrolidin-1-iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(oxetan-2-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-(oxazol-5-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(dietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilsulfonil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, metil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato, 4-[7-(2-aminobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(2S)-2-amino-4-metil-pentóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(2S)-2-amino-2-ciclo-hexyl-etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-3-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidropiran-4-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-2-il-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-amino-2-ciclopropil-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-
2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-(2-aminopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metil-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-etóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 4-[7-[(1-acetil-2-piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-formyl-3- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3- piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-piridilóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-fluoro-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-(metilamino)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[[1-(2,2-difluoroetil)-2-piperidil]metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)-6-[7-[2- (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona, 4-[7-(ciclobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(oxetan-3- ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-metil-2- (metilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(pirrolidin-2- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2,6-bis(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-phenoxiimidazo[1,2- a]piridin-3-il)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[2- (metoximetil)morfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-(7-benziloxiimidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3- (metilamino)ciclobutóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-oxaespiro[3,3]heptan- 6-ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-(7-tetra-hidrofuran-3- iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(3-cianociclobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-(metilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 6-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-(metilamino)-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metilpirrolidin-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[(1-aminociclo-hexyl)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminooxetan-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclopropil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(2-metil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-etilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1-isopropilimidazol-2- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminotetra-hidrofuran-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(3-cianomorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[2- (trifluorometil)morfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(4,4-difluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-2- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(2- piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(N- metilanilino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metóxi-6-[7-[2-(metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-fluoro-azetidina-1-carboxilato, terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metil-azetidina-1-carboxilato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin- 2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-[[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida,
2-ciclopropil-8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(2,5-dimetilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-4- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)butóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirazol-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3-fluoroazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2-hidróxi-1,1-dimetil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2H- isoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2-(3-fluoro-1- piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(2-cianomorfolin-4-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(2-metilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-[cianometil(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 4-[7-[2-(3-ciano-1-piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-di-hidro- 2H-isoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-8-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- trifluoroetil)isoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-metóxi-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(4- piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-ciclopropil-8-(difluorometóxi)-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(piridazin-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(4-metil-1,2,4-triazol-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metil-2-oxo- oxazolidin-5-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol- 3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-(3-metilmorfolin-4- il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin- 4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(2- metoxietil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-2- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-4- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[2-[metil(piridazin-4- il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil-4-[7-(2-
morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi- 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(difluorometóxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 6-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5- il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)etóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)-6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, terc-butil 3-fluoro-3-[[3-[8-metóxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1- carboxilato, terc-butil 3-[[3-[8-metóxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metil-azetidina- 1-carboxilato, 6-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[(3-fluoro-1-metil-azetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi- 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-3-metóxi-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]piridina-2-carboxamida,
4-[7-(1-cianociclopentóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 8-metóxi-6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4- di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, 8-metóxi-6-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-metóxi-1,1-dimetil- etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 3-metóxi-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 3-metóxi-5-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 4-[7-(1-ciano-1-metil-etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona, 5-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3-metóxi-N- (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida, 3-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(2,2,2-trifluoroetil)- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona, e N-ciclopropil-3-(difluorometóxi)-5-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]piridina-2-carboxamida.
[00184] Em uma modalidade, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é selecionado a partir de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2,2-dimetoxietóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida,
6-[7-(2,2-dimetoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona etil 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2-metil-propanoato, 4-[7-(azetidin-3-ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida, 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil metanossulfonato, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(pirrolidin-3- ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, e N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-pirrolidin-2- iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
[00185] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é 8-metóxi-6-[7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona.
[00186] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto não é 8-metóxi-6-[7-(2- morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona.
[00187] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto é 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona.
[00188] Em uma modalidade, o composto da invenção é de acordo com a Fórmula I, em que o composto não é 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona.
[00189] Em uma modalidade, um composto da invenção não é uma variante isotópica.
[00190] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades no presente documento descritas está presente como a base livre.
[00191] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades no presente documento descritas é um sal farmaceuticamente aceitável.
[00192] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades no presente documento descritas é um solvato do composto.
[00193] Em um aspecto, um composto da invenção de acordo com qualquer uma das modalidades no presente documento descritas é um solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do composto.
[00194] Embora os grupos especificados para cada modalidade te- nham geralmente sido listados acima separadamente, um composto da invenção inclui um em que várias ou cada modalidade na Fórmula acima, bem como outras fórmulas no presente documento apresenta- das, são selecionadas a partir de um ou mais dos membros particula- res ou grupos designados respectivamente, para cada variável. Por- tanto, esta invenção se destina a incluir todas as combinações de tais modalidades dentro de seu escopo.
[00195] Embora os grupos especificados para cada modalidade ge- ralmente tenham sido listados acima separadamente, um composto da invenção pode ser aquele para o qual uma ou mais variáveis (por exemplo, grupos R) são selecionadas a partir de uma ou mais modali- dades de acordo com qualquer uma da (s) Fórmula (s) listada(s) aci- ma. Portanto, a presente invenção se destina a incluir todas as combi- nações de variáveis de qualquer uma das modalidades descritas den- tro de seu escopo.
[00196] Alternativamente, a exclusão de uma ou mais das variáveis especificadas de um grupo ou uma modalidade, ou combinações dos mesmos, também é considerada pela presente invenção.
[00197] Em certos aspectos, a presente invenção fornece profár- macos e derivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Os profármacos são derivados dos compostos da invenção, que têm grupos cliváveis metabolicamente e se tornam por solvólise ou em condições fisiológicas os compostos da invenção, que são farmaceuti- camente ativos, in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estão limita- dos a, derivados de éster de colina e similares, ésteres de N- alquilmorfolina e similares.
[00198] Outros derivados dos compostos desta invenção têm ativi- dade em ambas as formas ácidas e derivadas de ácido, mas a forma sensível ao ácido frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo mamí- fero (Bundgaard 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido bem conhecidos pelos praticantes da técnica, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do ácido parental com um álcool ade- quado, ou amidas preparadas pela reação do composto ácido parental com uma amina ou ácido substituído ou não substituído anidridos ou anidridos mistos. Ésteres alifáticos ou aromáticos simples, amidas e anidridos derivados de grupos ácidos pendentes nos compostos desta invenção são profármacos preferidos. Em alguns casos, é desejável preparar profármacos do tipo éster duplo, tais como (acilóxi)alquil éste- res ou ((alcoxicarbonil)óxi)alquil ésteres. Particularmente úteis são as C1 a C8 alquila, C2-C8 alquenila, arila, C7-C12 arila substituída e és- teres de C7-C12 arilalquila dos compostos da invenção.
CLÁUSULAS
[00199] 1. Um composto de acordo com a Fórmula I:
I em que, X é N ou CH; Y é N ou CR2b; Zé - -NHR3a, - heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreenden- do zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais selecionados de forma independente grupos R15, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida compreendendo um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos sele- cionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterociclo- alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquilas se- lecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi selecionados de forma independen-
te, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R2a e R2b são selecionados de forma independente a partir de - halo, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, e - -NR6aR6b; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo ou -OH; R3b é selecionados a partir de H, C3-7 cicloalquila e C1-6 alquila opcio- nalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, halo ou -CN; cada R4 é selecionado de forma independente a partir de - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - -C(=O)OH, - -O-C(=O)-C1-4 alquila, - -O-S(=O)2-C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente ◦ -OH, ◦ C1-4 alcóxi,
◦ heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente C1- 4 alquila, ou ◦ -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é op- cionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma in- dependente, C1-4 alquila, - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquilas ou C3- 7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos se- lecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroci- cloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10, - -NR11aR11b, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, e - -C(=O)-NR12aR12b;
cada R5 é selecionado a partir de - halo, - -CN, e - -NR13aR13b; cada R6a e R6b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila; cada R10 é selecionado a partir de - -OH, - fenila, - =NH, - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -C(=O)NH2, - -C(=O)OH, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -CN, -OH,-C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1- 4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado de forma independente a partir de - H, - fenila,
- C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, - -C(=O)-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais sele- cionados de forma independente, halo, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; cada R8a,R8b, R9a,R9b,R12a, R12b R13a e R13b é selecionado de forma in- dependente a partir de H e C1-4 alquila; cada R14a e R14b é selecionado de forma independente a partir de H, C1-4 alquila e -S(=O)2-C1-4 alquila; e cada R15 é selecionado de forma independente a partir de -OH, -CN e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN. ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou sal do solvato do mesmo.
2. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1, em que -Zé - -NHR3a, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida que compreende um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com uma ou mais selecionados de forma indepen- dente, C1-4 alquila, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila; cada R4 é selecionado de forma independente a partir de: - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado de forma independente a partir de H e C1- 4 alquila, C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquilas ou C3- 7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é op- cionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, R10, - -NR11aR11b, e - -C(=O)-NR12aR12b; cada R10 é selecionado a partir de - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado de forma independente a partir de - H, - fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de
N, O e S; e cada R14a,and R14b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
[00200] 3. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1 ou 2, em que X é N.
[00201] 4. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1 ou 2, em que X é CH.
[00202] 5. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é F, Cl ou Br.
[00203] 6. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é F.
[00204] 7. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00205] 8. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -CH3.
[00206] 9. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00207] 10. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH3.
[00208] 11. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C 1- 4 alcóxi.
[00209] 12. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH2CH3, substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi.
[00210] 13. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH2CH2-O-CH2CH3.
[00211] 14. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CH3, substituído com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, halo.
[00212] 15. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -O-CHF2.
[00213] 16. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -NR6aR6b e R6a e R6b são selecionados de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
[00214] 17. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -NR6aR6b e um dentre R6a e R6b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2.
[00215] 18. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-4, em que R2a é -NH-CH3.
[00216] 19. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida que compreende um ou duas ligações duplas.
[00217] 20. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma 3‐pirrolina, 1,2‐di-hidropiridina ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida.
[00218] 21. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma 1,2,3,6-tetra-hidropiridina fundida.
[00219] 22. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IIa-IIc: IIa IIb IIc
[00220] 23. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é H.
[00221] 24. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é C3-7 cicloalquila.
[00222] 25. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila.
[00223] 26. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é ciclopropila.
[00224] 27. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é C1-6 alquila.
[00225] 28. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
[00226] 29. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH2CH3.
[00227] 30. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é C1-6 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, halo ou -CN.
[00228] 31. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo ou -CN selecionados de forma independente.
[00229] 32. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH2-CN.
[00230] 33. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH2CH3 substituído com um, dois ou três F.
[00231] 34. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-22, em que R3b é -CH2CF3.
[00232] 35. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S.
[00233] 36. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou pipe- razinila.
[00234] 37. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreendendo zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, substituídos com um ou mais selecio- nados de forma independente, grupos R15.
[00235] 38. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou pipe- razinila, cada uma das quais é substituída com um ou mais seleciona- dos de forma independente, grupos R15.
[00236] 39. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é azetidinila substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, grupos R15.
[00237] 40. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 37-39, em que R15 é -OH, -CN, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00238] 41. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 37-39, em que R15 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN.
[00239] 42. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 37-39, em que
R15 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, F, Cl, Br ou - CN.
[00240] 43. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 37-39, em que R15 é -CH3 substituído com um ou mais, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, Br ou -CN.
[00241] 44. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é C1-6 alquila.
[00242] 45. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3.
[00243] 46. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é -CH2CH3.
[00244] 47. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é C1-6 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN.
[00245] 48. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -C(CH3)3, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três halo ou -CN se- lecionados de forma independente.
[00246] 49. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é -CH2-CN.
[00247] 50. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é
-NHR3a e R3a é -CH2CH3 substituído com um, dois ou três F.
[00248] 51. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é -CH2CF3.
[00249] 52. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é C3-7 cicloalquila.
[00250] 53. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.
[00251] 54. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-18, em que Z é -NHR3a e R3a é ciclopropila.
[00252] 55. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é N.
[00253] 56. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é halo.
[00254] 57. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é F.
[00255] 58. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é C1-4 alquila.
[00256] 59. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00257] 60. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é
CR2b e R2b é -CH3.
[00258] 61. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é C1-4 alcóxi.
[00259] 62. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00260] 63. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CH3 ou -O-CH2CH3.
[00261] 64. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CH3.
[00262] 65. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi.
[00263] 66. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independen- te, halo ou C1-4 alcóxi.
[00264] 67. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CHF2 ou -O-CH2CH2-O-CH2CH3.
[00265] 68. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -O-CHF2.
[00266] 69. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é
CR2b, R2b é -NR6aR6b e R6a e R6b são igualmente H.
[00267] 70. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b, R2b é -NR6aR6b e um dentre R6a e R6b é H e o outro é -CH3, - CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00268] 71. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-54, em que Y é CR2b e R2b é -NH-CH3.
[00269] 72. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IIIa-IIIc: IIIa IIIb IIIc
[00270] 73. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é C1-8 alquila.
[00271] 74. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou - CH2CH2CH2CH(CH3)2.
[00272] 75. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é -CH3, -CH2CH3 ou -CH2C(CH3)3.
[00273] 76. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é C1-8 alquila substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente.
[00274] 77. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou - CH2CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três grupos R4 selecionados de forma independente.
[00275] 78. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou - CH2CH2CH2CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um grupo R4.
[00276] 79. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é fenila.
[00277] 80. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte.
[00278] 81. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila.
[00279] 82. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ou biciclo[2,2,1]heptanila.
[00280] 83. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma independente.
[00281] 84. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,1,1]hexanila, biciclo[2,2,1]heptanila, ou biciclo[2,2,2]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três grupos R5 selecionados de forma in- dependente.
[00282] 85. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substitu- ída com um grupo R5.
[00283] 86. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecio- nados de forma independente a partir de N, O e S.
[00284] 87. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6-
azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8- oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila.
[00285] 88. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxaespiro[3,3]heptanila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00286] 89. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S.
[00287] 90. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6-oxaespiro[3,4]octanila, 1- azaespiro[3,4]octanila, 2-azaespiro[3,4]octanila, 5-
azaespiro[3,4]octanila, 6-azaespiro[3,4]octanila, 1- tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila.
[00288] 91. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, ou 2- oxaespiro[3,3]heptanila.
[00289] 92. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecio- nados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloal- quila é substituída com uma ou mais C1-4 alquilas selecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais sele- cionados de forma independente, -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi.
[00290] 93. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7-
tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8- oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais sele- cionados de forma independente, -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi.
[00291] 94. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, 6-tiaespiro[3,4]octanila, 7- azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7- tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2-tiabiciclo[2,2,1]heptanila, quinuclidinila, 1,4- diazabiciclo[2,2,2]octanila, 2-azabiciclo[2,2,2]octanila, 2- oxabiciclo[2,2,2]octanila, 2-tiabiciclo[2,2,2]octanila, 8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octanila, 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octanila, 3-tia-8-azabiciclo[3,2,1]octanila, 8- oxabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8-tiabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído com um, dois ou três selecionados de forma in- dependente, -CN, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O- CH(CH3)2.
[00292] 95. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octanila, cada uma das quais é substituída com um -CH3, -CH2-CH2-CN ou -CH2- C(=O)-O-CH2CH3.
[00293] 96. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com uma ou mais selecionados de forma independente, C1-4 alquila.
[00294] 97. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, mor- folinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 1-oxaespiro[3,3]heptanila, 2-oxaespiro[3,3]heptanila, 1-azaespiro[3,3]heptanila, 2- azaespiro[3,3]heptanila, 1-tiaespiro[3,3]heptanila, 2- tiaespiro[3,3]heptanila, 1-oxaespiro[3,4]octanila, 2- oxaespiro[3,4]octanila, 5-oxaespiro[3,4]octanila, 6- oxaespiro[3,4]octanila, 1-azaespiro[3,4]octanila, 2- azaespiro[3,4]octanila, 5-azaespiro[3,4]octanila, 6- azaespiro[3,4]octanila, 1-tiaespiro[3,4]octanila, 2-tiaespiro[3,4]octanila, 5-tiaespiro[3,4]octanila, ou 6-tiaespiro[3,4]octanila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independen-
te, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00295] 98. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada uma das quais é substituí- da com um, dois ou três selecionados de forma independente, -CH3, - CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00296] 99. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila, cada uma das quais é substituí- da com um -CH3.
[00297] 100. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S.
[00298] 101. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é piridinila, pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila.
[00299] 102. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, em que R1 é piridinila.
[00300] 103. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é halo ou -CN.
[00301] 104. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é F, Cl, Br ou -CN.
[00302] 105. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é F ou -CN.
[00303] 106. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é -NR13aR13b e R13a e R13b são igualmente H.
[00304] 107. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é -NR13aR13b e R13a e R13b são igualmente C1-4 alquila.
[00305] 108. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é -NR13aR13b, um dentre R13a e R13b é H e o outro é C1-4 alquila.
[00306] 109. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72 e 83-85, em que R5 é -NH-CH3.
[00307] 110. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com cláusula 1, em que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IVa-IVf: IVa IVb IVc IVd IVe IVf
[00308] 111. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e
110, em que R4 é halo, -OH, -CN, fenila ou -C(=O)OH.
[00309] 112. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é F, -OH, -CN, fenila ou -C(=O)OH.
[00310] 113. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é halo, -OH, -CN, ou fenila.
[00311] 114. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é F, Cl, Br, -OH, -CN, ou fenila.
[00312] 115. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é F, -OH, -CN, ou fenila.
[00313] 116. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH2CH3, ou -O-C(=O)- CH(CH3)2.
[00314] 117. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-C(=O)-CH3.
[00315] 118. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-S(=O)2-CH3, -O-S(=O)2-CH2CH3, ou -O-S(=O)2- CH(CH3)2.
[00316] 119. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-S(=O)2-CH3.
[00317] 120. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C1-4 alcóxi.
[00318] 121. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2.
[00319] 122. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3 ou -O-CH2CH3.
[00320] 123. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, heterocicloalquila monocíclica de 4-8 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é op- cionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma in- dependente, C1-4 alquila.
[00321] 124. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que compreen- de um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituí- da com uma ou mais selecionados de forma independente, C1- 4 alquila.
[00322] 125. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, te- tra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três -
CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00323] 126. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma indepen- dente, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, ou piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois ou três -CH3, -CH2CH3 ou - CH(CH3)2.
[00324] 127. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH2CH3 substituído com uma piperidinila, morfo- linila, ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um -CH(CH3)2.
[00325] 128. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C1-4 alcóxi substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b.
[00326] 129. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b.
[00327] 130. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -OH, -O-CH3, -O-CH2CH3, -O-CH(CH3)2, -NH2, -NH-CH3, - NH-CH2CH3, -NH-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)-CH2CH3, -N(CH3)-
CH(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH2CH3)-CH(CH3)2, ou -N(CH(CH3)2)2.
[00328] 131. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH3, -O-CH2CH3, ou -O-CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um -OH, -O-CH3, ou -N(CH3)2.
[00329] 132. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -O-CH2CH3 substituído com um -OH, -O-CH3, ou - N(CH3)2.
[00330] 133. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C3-7 cicloalquila.
[00331] 134. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
[00332] 135. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é C3-7 cicloalquila substituída com um ou mais seleci- onados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b.
[00333] 136. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1- 4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b.
[00334] 137. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e
110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, - C(=O)-O-CH(CH3)2, -NR8aR8b, -CH3 opcionalmente substituídos com um -NR9aR9b, -CH2CH3 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b ou -CH(CH3)2 opcionalmente substituído com um -NR9aR9b.
[00335] 138. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, F, -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, -CH3 ou -CH2- NR9aR9b.
[00336] 139. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um -C(=O)-O-CH3, -NR8aR8b, - CH3 ou -CH2-NR9aR9b.
[00337] 140. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R8a e R8b são igualmente H.
[00338] 141. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que um dentre R8a e R8b é H e o outro é C1-4 alquila.
[00339] 142. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que um dentre R8a e R8b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00340] 143. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R8a e R8b são igualmente C1-4 alquila.
[00341] 144. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R8a e R8b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00342] 145. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R9a e R9b são igualmente H.
[00343] 146. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que um dentre R9a e R9b é H e o outro é C1-4 alquila.
[00344] 147. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que um dentre R9a e R9b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00345] 148. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R9a e R9b são igualmente C1-4 alquila.
[00346] 149. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 135-139, em que R9a e R9b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00347] 150. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três F.
[00348] 151. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila mo- nocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroá-
tomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S.
[00349] 152. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila, cada um dos quais é fundida a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S.
[00350] 153. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a um pirrol, furano, tio- feno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina.
[00351] 154. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é 1H,2H,3H,4H-pirrolo[1,2-a]pirazinila, 5H,6H,7H,8H- imidazo[1,2-a]pirazinila, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinila, 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridinila, ou 5H,6H,7H,8H‐pirido[4,3‐d]pirimidinila.
[00352] 155. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila mo- nocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroá- tomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais selecionados de forma in- dependente, C1-4 alquila.
[00353] 156. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a um pirrol, furano, tio-
feno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina ou pirimidina, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma inde- pendente, -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00354] 157. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é piperidinila fundida a um imidazol substituído com um -CH3.
[00355] 158. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S.
[00356] 159. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piri- dazinila, pirimidinila, ou pirazinila.
[00357] 160. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é tiazolila, oxazolila, piridinila, piridazinila, ou pirimidini- la.
[00358] 161. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquilas ou C3- 7 cicloalquila.
[00359] 162. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é substituída com um, dois ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independente ou C3- 7 cicloalquila.
[00360] 163. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piri- dazinila, pirimidinila, ou pirazinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três C1-4 alquilas selecionadas de forma independen- te ou C3-7 cicloalquila.
[00361] 164. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, ou oxadi- azolila, cada uma das quais é substituída com um ou dois seleciona- dos de forma independente, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou ciclopropi- la.
[00362] 165. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou poli- cíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S.
[00363] 166. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, 1- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6-
azaespiro[3,3]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octanila, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2-oxa-6- azaespiro[3,5]nonanila, 8-oxa-5-azaespiro[3,5]nonanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00364] 167. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em pon- te de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S.
[00365] 168. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila,
2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00366] 169. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
[00367] 170. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou poli- cíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é substituída com um, dois ou três indepen- dentemente selecionados de forma independente, R10.
[00368] 171. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, ou 1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decanila, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, R10.
[00369] 172. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, 1-tia-6- azaespiro[3,3]heptanila, 2-azaespiro[3,3]heptanila, ou 1-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]decanila, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10.
[00370] 173. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em pon- te de 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja hetero- cicloalquila é substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, R10.
[00371] 174. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, oxazolidinila, tiazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, 2‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐oxabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐azabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 5‐tiabiciclo[2,1,1]hexanila, 2‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐oxabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 7‐tiabiciclo[2,2,1]heptanila, 2‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila,
3‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tiabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 6‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tiabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐oxa‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐oxa‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 2‐tia‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6‐tia‐3‐azabiciclo[3,1,1]heptanila, 2‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 3‐tia‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐2‐azabiciclo[3,2,1]octanila, 8‐tia‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐tia‐6‐azabiciclo[3,2,1]octanila, cada um dos quais é substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10.
[00372] 175. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, oxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, cada uma das quais é substituída com um, dois ou três selecionados de forma independente, R10.
[00373] 176. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -OH, fenila, =NH, halo, oxo, -CN, -C(=O)H, - C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, C1-4 alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -CN, - OH, -C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1-4 alcóxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloal-
quila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, -C(=O)-C1-4 alquila, -S(=O)2-C1-4 alquila ou -C(=O)-C1-6 alcóxi.
[00374] 177. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -OH, fenila, =NH, F, Cl, Br, oxo, -CN, - C(=O)H, -C(=O)NH2, -C(=O)OH, -NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CN, -CH2-CH2- CN, -CH(CH3)-CN, -C(CH3)2-CN, -CH(CH3)-CH2-CN, -CH2-C(CH3)2- CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH(CH3)-OH, -C(CH3)2-OH, -CH(CH3)- CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-CH2- CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)- C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)-C(=O)-O-CH2-CH3, -C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, - C(CH3)2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3, -CH(CH3)- CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C(=O)-O-CH3, -CH2-CH(CH3)- C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(CH3)2-C(=O)- O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenila, piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, - C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2- CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, - C(=O)-O-CH(CH3)2 ou -C(=O)-O-C(CH3)3.
[00375] 178. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -OH, fenila, =NH, F, oxo, -CN, -C(=O)H, - NR14aR14b, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, - CH2-CN, -CH2-CH2-CN, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-C(CH3)2-OH, - CH2-C(=O)-O-CH2-CH3, -CH2-O-CH3, ciclopropila, oxetanila, -C(=O)- CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O-
C(CH3)3.
[00376] 179. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é halo, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, C1- 4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, C3-7 cicloalquila, -C(=O)-C1- 4 alquila, -S(=O)2-C1-4 alquila ou -C(=O)-C1-6 alcóxi.
[00377] 180. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é F, Cl, Br, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, - CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2- O-CH3, -CH2CH2-O-CH3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-CH(CH3)2, -S(=O)2-CH3, - S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-CH(CH3)2, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3, -C(=O)-O-CH(CH3)2 ou -C(=O)-O-C(CH3)3.
[00378] 181. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é F, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR14aR14b, -CH3, - CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-O-CH3, ciclo- propila, -C(=O)-CH3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)-O-CH3 ou -C(=O)-O- C(CH3)3.
[00379] 182. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -NR14aR14b e R14a e R14b são igualmente H.
[00380] 183. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -NR14aR14b e um dentre R14a e R14b é H e o outro é C1-4 alquila ou -S(=O)2-C1-4 alquila.
[00381] 184. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -NR14aR14b e um dentre R14a e R14b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -S(=O)2-CH3.
[00382] 185. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R10 é -NR14aR14b e R14a e R14b são independente- mente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -S(=O)2-CH3.
[00383] 186. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R14a e R14b são igualmente H.
[00384] 187. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que um dentre R14a e R14b é H e o outro é C1-4 alquila.
[00385] 188. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que um dentre R14a e R14b é H e o outro é -CH3, - CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00386] 189. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R14a e R14b são igualmente C1-4 alquila.
[00387] 190. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 e 170-175, em que R14a e R14b são independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00388] 191. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -NR11aR11b.
[00389] 192. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11a é H.
[00390] 193. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11a é C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1- 4 alcóxi.
[00391] 194. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11a é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -CH2CHF2.
[00392] 195. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11a é -CH3.
[00393] 196. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é H ou fenila.
[00394] 197. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R4 é -NH2.
[00395] 198. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é C1-4 alquila.
[00396] 199. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00397] 200. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110 191, em que R4 é -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, -N(CH2CH3)2, - N(CH(CH3)2)2, ou -N(CH3)-CH2CHF2.
[00398] 201. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191 e 144-148, em que R11b é C1-4 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-
4 alcóxi.
[00399] 202. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11b é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2, cada um dos quais é substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi.
[00400] 203. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191, em que R11b é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substitu- ído com um F, -OH, -CN, ou -O-CH3.
[00401] 204. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -CH2-CN, -CH2CH2-OH ou -CH2CH2-O-CH3.
[00402] 205. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é C3-7 cicloalquila.
[00403] 206. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo- hexila.
[00404] 207. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é ciclopropila.
[00405] 208. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-C1-4 alcóxi.
[00406] 209. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou - C(=O)-O-CH(CH3)2.
[00407] 210. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-O-CH3.
[00408] 211. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-C1-4 alquila.
[00409] 212. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-62, 66-68, 93 e 144-148, em que R11b é -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3 ou -C(=O)- CH(CH3)2.
[00410] 213. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-CH3.
[00411] 214. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-C1-4 alquila substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo.
[00412] 215. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é -C(=O)-CHF2
[00413] 216. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S.
[00414] 217. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, isoxa- zolila, isotiazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, furazanila, tiadiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila,
pirazinila, piridazinila, ou pirimidinila.
[00415] 218. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 191-195, em que R11b é piridinila, piridazinila, ou pirimidinila.
[00416] 219. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-CH2CH3 ou -C(=O)-O- CH(CH3)2.
[00417] 220. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78 e 110, em que R4 é -C(=O)-NR12aR12b.
[00418] 221. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que R12a e R12b são igualmente H.
[00419] 222. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que um dentre R12a e R12b é H e o outro é C1-4 alquila.
[00420] 223. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que um dentre R12a e R12b é H e o outro é -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00421] 224. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que R12a e R12b são igualmente C1-4 alquila.
[00422] 225. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que cada R12a e R12b é independentemente -CH3, -CH2CH3 ou -CH(CH3)2.
[00423] 226. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-72, 76-78, 110 e 220, em que R12a e R12b são -CH3.
[00424] 227. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a cláusula 1, em que o composto é seleciona- do a partir da Tabela III.
[00425] 228. Uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuti- camente eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-227.
[00426] 229. Uma composição farmacêutica, de acordo com a cláu- sula 228, caracterizada pelo fato de que compreende um outro agente terapêutico.
[00427] 230. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-227, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 228 ou 229 para uso em medicina.
[00428] 231. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-227, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 228 ou 229 para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doen- ças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprome- timento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem con- gênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-6, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabóli- cas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal.
[00429] 232. Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1-227, ou uma composição farmacêutica de acordo com a cláusula 228 ou 229, em que o referido composto ou composição farmacêutica é administrado em combinação com um outro agente terapêutico.
[00430] 233. A composição farmacêutica de acordo com a cláusula 229, ou o uso de acordo com a cláusula 232, em que o outro agente terapêutico é um agente para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doen- ças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças envolvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malforma- ção congênita da cartilagem, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, endócrinas e/ou doenças metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças as- sociadas à angiogênese anormal.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00431] Quando usado como um produto farmacêutico, um compos- to da invenção é tipicamente administrado na forma de uma composi- ção farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo menos um composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I. Geralmente, um composto da invenção é administrado em uma quan- tidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade de composto da inven- ção realmente administrada será tipicamente determinada por um mé- dico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real da invenção administrado, a idade, o peso, e resposta do paciente individual, a gra- vidade dos sintomas do paciente e similares.
[00432] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo oral, retal, trans- dérmica, subcutânea, intra-articular, intravenosa, intramuscular e intra-
nasal. Dependendo da via de distribuição pretendida, um composto da invenção é preferencialmente formulado como composições injetáveis ou orais ou como pomadas, como loções ou como emplastros, todos para administração transdérmica.
[00433] As composições para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspensões líquidas a granel ou pós a granel. Mais comumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitária para facilitar a dosagem precisa. O termo 'formas de dosagem unitária' refere-se a unidades fisicamente discre- tas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e ou- tros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predetermi- nada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico de- sejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado, veículo ou veículoa. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-cheias e pré-medidas das composições líqui- das ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de compo- sições sólidas. Em tais composições, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I é geralmente um componente menor (de cer- ca de 0,1 a cerca de 50 % em peso ou de preferência de cerca de 1 a cerca de 40 % em peso) com o restante sendo vários veículos ou veí- culoes e processamento auxiliares úteis para formar a forma de dosa- gem desejada.
[00434] As formas líquidas adequadas para administração oral po- dem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tam- pões, agentes de suspensão e distribuição, corantes, aromatizantes e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes ou composto das invenções de natureza similar: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma traga- canto ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio; um deslizante como o dió- xido de silício coloidal; um edulcorante como a sacarose ou a sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta ou aroma de laranja.
[00435] As composições injetáveis são tipicamente baseadas em solução salina estérila injetável ou solução salina tamponada com fos- fato ou outros veículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I em tais composições é tipicamente um componente menor, muitas vezes sen- do de cerca de 0,05 a 10 % em peso com o restante sendo o veículo injetável e similares.
[00436] As composições transdérmicas são tipicamente formuladas como uma pomada ou creme tópico contendo o (s) ingrediente (s) ati- vo (s), geralmente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 a cerca de 20 % em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 20 % em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, e mais preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 % em peso. Quando formulados como um unguento, os ingredientes ativos serão tipicamente combinados com uma base de unguento parafínico ou miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo em água. Tais formulações transdérmicas são bem conhecidas na técnica e geralmente incluem ingredientes adicionais para realçar a penetração dérmica ou estabilidade dos ingredientes ativos ou da for- mulação. Todas essas formulações transdérmicas e ingredientes co- nhecidos estão incluídos no escopo desta invenção.
[00437] Um composto da invenção também pode ser administrado por um dispositivo transdérmico. Consequentemente, a administração transdérmica pode ser realizada usando um emplastro do tipo reserva- tório ou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
[00438] Os componentes descritos acima para composições admi-
nistráveis oralmente, injetáveis ou administráveis topicamente são me- ramente representativos. Outros materiais, bem como técnicas de pro- cessamento e similares são apresentados na Parte 8 de Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edição, 1985, Mack Publishing Com- pany, Easton, Pensilvânia, que é no presente documento incorporado por referência.
[00439] Um composto da invenção também pode ser administrado em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de adminis- tração de drogas de liberação sustentada. Uma descrição de materiais representativos de liberação sustentada pode ser encontrada em Re- mington’s Pharmaceutical Sciences. (Remington 1985)
[00440] Os seguintes exemplos de formulação ilustram composi- ções farmacêuticas representativas que podem ser preparadas de acordo com esta invenção. A presente invenção, no entanto, não está limitada às seguintes composições farmacêuticas. Formulação 1 - Comprimidos
[00441] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio pode ser adicionada como lubrificante. A mistu- ra pode ser formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I por comprimi- do) em uma prensa de comprimidos. Formulação 2 - Cápsulas
[00442] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um diluente de amido em uma relação de peso aproximada de 1:1. A mistura pode ser introduzida em cápsulas de 250 mg (125 mg do composto ativo da invenção de acor- do com a Fórmula I por cápsula). Formulação 3 - Líquido
[00443] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (125 mg), pode ser misturado com sacarose (1,75 g) e goma xantana (4 mg), e a mistura resultante pode ser misturada, passada através de uma peneira US de malha No. 10 e, em seguida misturado com uma solução previamente preparada de celulose microcristalina e carboxi- metilcelulose de sódio (11:89, 50 mg) em água. Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e cor podem ser diluídos com água e adicionados com agitação. Água suficiente pode então ser adicionada com agita- ção. Água suficiente adicional pode então ser adicionada para produzir um volume total de 5 mL. Formulação 4 - Comprimidos
[00444] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser misturado como um pó seco com um ligante de gelatina seca em uma relação de peso aproximada de 1:2. Uma pequena quantidade de estearato de magnésio pode ser adicionada como lubrificante. A mistu- ra pode ser formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg do composto ativo da invenção de acordo com a Fórmula I) em uma prensa de comprimidos. Formulação 5 - Injeção
[00445] Um composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser dissolvido ou suspenso em um meio aquoso injetável com solução salina estéril tamponada a uma concentração de aproximadamente 5 mg/mL. Formulação 6 - Tópico
[00446] O álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) podem ser fundidos a cerca de 75ºC e, em seguida, uma mistura de um composto da invenção de acordo com a Fórmula I (50 g) metilpa- rabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sódio (10 g) e propileno glicol (120 g) dissolvido em água (cerca de 370 g) podem ser adicionados, e a mistura resultante pode ser agitada até que congele.
MÉTODOS DE TRATAMENTO
[00447] Em uma modalidade, A presente invenção fornece compos- tos da invenção, ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na medicina.
[00448] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças inflamatórias. Em particular, o termo doenças inflamatórias refe- re-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aé- reas (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particularmente, o termo refere-se à ar- trite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doen- ças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00449] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Em particu- lar, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reumatoide, oste- oartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intes- tino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particu- larmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00450] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças inflamatórias, métodos esses que compre- endem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condi- ção. Em particular, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reumatoide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exem- plo, asma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulce- rativa). Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00451] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças inflamatórias. Em particular, o termo doenças inflamatórias refere-se à artrite reuma- toide, osteoartrite, doença alérgica das vias aéreas (por exemplo, as- ma), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamató- rias do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa). Mais particularmente, o termo refere-se à artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e doenças inflamatórias do intes- tino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa).
[00452] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças autoinflamatórias. Em particular, o termo doenças autoinflama- tórias refere-se a Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) e Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (SJIA) ou doença de Still. Mais par- ticularmente, o termo refere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00453] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças autoinflamatórias. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Síndromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Familiar do Mediter- râneo (FMF) e Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo refere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00454] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças autoinflamatórias, cujos métodos compre- endem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condi- ção. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Sín- dromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) e Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil Sistêmica (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo re- fere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00455] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças autoinflamató- rias. Em particular, o termo doenças autoinflamatórias refere-se a Sín- dromes Periódicas Associadas à Criopirina (CAPS), Febre Familiar do Mediterrâneo (FMF) e síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAPS), Behçets, Artrite Idiopática Juvenil
Sistêmica (SJIA) ou doença de Still. Mais particularmente, o termo re- fere-se a CAPS, FMF, TRAPS e doença de Still.
[00456] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças autoimunes. Em particular, o termo doenças autoimunes refere- se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus eritematoso cutâneo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite au- toimune, colangite esclerosante primária, cirrose biliar primária, sín- drome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tireoidite, dermatite de conta- to, dermatite eczematosa, doença inflamatória do intestino (por exem- plo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença in- flamatória do intestino.
[00457] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças autoimunes. Em particu- lar, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus eritematoso cutâneo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangite esclero- sante primária, cirrose biliar primária, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermati- te atópica, tireoidite, dermatite de contato, dermatite eczematosa, do- ença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particu- larmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmi- co, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00458] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças autoimunes, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente docu- mento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus eritematoso cutâ- neo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangi- te esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tireoidite, dermatite de contato, dermatite eczema- tosa, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00459] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças autoimunes. Em particular, o termo doenças autoimunes refere-se a COPD, asma, bronquite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), lúpus eritematoso cutâ- neo (CLE), nefrite lúpica, dermatomiosite, hepatite autoimune, colangi- te esclerosante primária, cirrose biliar primária, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, psoríase, doença do olho seco, diabetes melito tipo I, dermatite atópica, tireoidite, dermatite de contato, dermatite eczema- tosa, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), aterosclerose e esclerose lateral amiotrófica. Mais particularmente, o termo refere-se a COPD, asma, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito tipo I e doença inflamatória do intestino.
[00460] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças proliferativas. Em particular, o termo doenças proliferativas refe- re-se a câncer, doenças mieloproliferativas, leucemia, mieloma múlti- plo, psoríase, reestenose, escleroderma ou fibrose. Mais particular- mente, o termo refere-se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e pso- ríase.
[00461] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças proliferativas. Em particu- lar, o termo doenças proliferativas refere-se a câncer, distúrbios mielo- proliferativos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, reestenose, escle- roderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere-se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00462] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero afligido com doenças proliferativas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente do- cumento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças proliferativas refere-se a câncer, dis- túrbios mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, rees- tenose, escleroderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere- se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00463] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças proliferativas.
Em particular, o termo doenças proliferativas refere-se a câncer, dis- túrbios mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiplo, psoríase, rees- tenose, escleroderma ou fibrose. Mais particularmente, o termo refere- se a câncer, leucemia, mieloma múltiplo e psoríase.
[00464] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças fibróticas. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Dupuytren, esteato- hepatite não alcoólica (NAS H), esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[00465] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças fibróticas. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NAS H), esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[00466] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças fibróticas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente docu- mento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idiopática (IPF), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NAS H), esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[00467] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen-
te terapêutico é um agente de tratamento de doenças fibróticas. Em particular, o termo doenças fibróticas refere-se à fibrose pulmonar idi- opática (IPF), doença de Dupuytren, esteato-hepatite não alcoólica (NAS H), esclerose sistêmica, fibrose renal e fibrose cutânea.
[00468] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de rejei- ção ao transplante. Em particular, o termo rejeição ao transplante refe- re-se à rejeição aguda ou crônica de células, tecidos ou aloenxertos ou xenoenxertos de órgãos sólidos de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido da córnea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto ver- sus hospedeiro. Mais particularmente, o termo refere-se à doença en- xerto versus hospedeiro.
[00469] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de rejeição ao transplante. Em parti- cular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, tecidos ou aloenxertos de órgãos sólidos de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido da córnea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração- pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esô- fago, ou doenças do enxerto versus hospedeiro. Mais particularmente, o termo refere-se à doença enxerto versus hospedeiro.
[00470] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero afligido com uma rejeição ao transplante, cujos métodos compre- endem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condi- ção. Em particular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, tecidos ou aloenxertos de órgãos sólidos de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido da córnea, tecido neuronal, coração, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pâncreas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto versus hospedeiro. Mais particu- larmente, o termo refere-se à doença enxerto versus hospedeiro.
[00471] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de rejeição ao transplante. Em particular, o termo rejeição ao transplante refere-se à rejeição aguda ou crônica de células, tecidos ou aloenxertos de órgãos sólidos ou xenoenxertos de, por exemplo, ilhotas pancreáticas, células-tronco, medula óssea, pele, músculo, tecido da córnea, tecido neuronal, cora- ção, pulmão, coração-pulmão combinados, rim, fígado, intestino, pân- creas, traqueia ou esôfago, ou doenças do enxerto versus hospedeiro. Mais particularmente, o termo refere-se à doença enxerto versus hos- pedeiro.
[00472] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças envolvendo comprometimento da renovação da cartilagem. Em particular, o termo doenças que envolvem comprometimento da reno- vação da cartilagem refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondrite artrite neurogênica ou neu-
ropática, artropatia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite de- formante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; de- generação resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, es- cleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lú- pus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00473] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças envolvendo comprometi- mento da renovação da cartilagem. Em particular, o termo doenças que envolvem o comprometimento da renovação da cartilagem refe- rem-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromial- gia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, for- mas endêmicas de artrite como osteoartrite deformante endêmica, do- ença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmi- co, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00474] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças envolvendo comprometimento da renova- ção da cartilagem, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças envolvendo comprometimento da renovação da cartilagem refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, ar- trite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpá- tica reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibro- mialgia, osteocondrite, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondili- te anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmi- co, escleroderma e espondilite anquilosante.
[00475] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é uma doença que envolve comprometimento do agente de tratamento de renovação da cartilagem. Em particular, o termo do- enças que envolvem comprometimento da renovação da cartilagem refere-se à osteoartrite, artrite reumatoide juvenil, artrite gotosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática reflexa, algodis- trofia, síndrome de Tietze ou condrite costal, fibromialgia, osteocondri- te, artrite neurogênica ou neuropática, artropatia, formas endêmicas de artrite como osteoartrite deformante endêmica, doença de Mseleni e doença de Handigodu; degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e espondilite anquilosante. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoartrite, artrite psoriática, artri- te reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma e es- pondilite anquilosante.
[00476] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de mal- formação de cartilagem congênita. Em particular, o termo malformação congênita da cartilagem refere-se à condrólise hereditária, condrodis- plasias e pseudocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00477] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de malformação de cartilagem con- gênita. Em particular, o termo malformação de cartilagem congênita refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseudocondro- displasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particu- larmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafi- sária.
[00478] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de malformação de cartilagem congênita, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da refe- rida condição. Em particular, o termo malformação da cartilagem con- gênita refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseu- docondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00479] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de malformação de cartila- gem congênita. Em particular, o termo malformação de cartilagem congênita refere-se à condrólise hereditária, condrodisplasias e pseu-
docondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisária. Mais particularmente, o termo refere-se à microtia, anotia, condrodisplasia metafisária.
[00480] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças que envolvem comprometimento da renovação óssea. Em parti- cular, o termo doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea refere-se à osteoporose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imperfeita e hipofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00481] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que envolvem compro- metimento da renovação óssea. Em particular, o termo doenças envol- vendo comprometimento da renovação óssea refere-se à osteoporose, osteopenia, deficiência hormonal, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imperfeita e hi- pofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00482] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças envolvendo comprometimento da renova- ção óssea, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea refere-se à osteoporose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hor-
mônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogêne- se imperfeita e hipofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00483] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é uma doença que envolve comprometimento do trata- mento de renovação óssea. Em particular, o termo doenças envolven- do comprometimento da renovação óssea refere-se à osteoporose, osteopenia, deficiência de hormônio, excesso de hormônio, doença de Paget, osteoartrite, doença óssea renal, osteogênese imperfeita e hi- pofosfatasia. Mais particularmente, o termo refere-se à osteoporose.
[00484] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas à hipersecreção de IL-6. Em particular, o termo do- enças associadas à hipersecreção de IL-6 refere-se à doença de Cas- tleman, mieloma múltiplo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomeru- lonefrite mesangial proliferativa.
[00485] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas à hipersecre- ção de IL-6. Em particular, o termo doenças associadas à hipersecre- ção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múltiplo, psorí- ase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa mesangial.
[00486] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças associadas à hipersecreção de IL-6, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou um ou mais das composições farmacêu- ticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças associadas à hi- persecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múlti- plo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa mesangial.
[00487] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é uma doença associada à hipersecreção de agente de tratamento de IL-6. Em particular, o termo doenças associadas à hi- persecreção de IL-6 refere-se à doença de Castleman, mieloma múlti- plo, psoríase, sarcoma de Kaposi e/ou glomerulonefrite proliferativa mesangial.
[00488] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-
23. Em particular, o termo doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 refere-se a lúpus eritematoso sis- têmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, tris- somia do cromossoma 21, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refere-se à síndrome de Sjögren, psorí- ase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[00489] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas à hipersecre-
ção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23. Em particular, o termo do- enças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL- 23 refere-se a lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, coli- te ulcerativa e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo re- fere-se à síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, colite ulce- rativa e/ou doença de Crohn.
[00490] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças associadas à hipersecreção de TNFα, inter- ferons, IL-12 e/ou IL-23, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descri- tas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL- 12 e/ou IL-23 refere-se a lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefri- te lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reu- matoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromosso- ma 21, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refere-se à síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, coli- te ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[00491] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é uma doença associada à hipersecreção de TNFα, in- terferons, agente de tratamento de IL-12 e/ou IL-23. Em particular, o termo doenças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23 refere-se a lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo, nefrite lúpica, dermatomiosite, síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reuma- toide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, colite ulcerativa e/ou doença de Crohn. Mais particularmente, o termo refere-se à síndrome de Sjögren, psoríase, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, trissomia do cromossoma 21, coli- te ulcerativa e/ou doença de Crohn.
[00492] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças respiratórias. Em particular, o termo doenças respiratórias refe- re-se à asma, síndrome da angústia respiratória do adulto, hiperventi- lação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística ou hipoxia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pulmonar intersticial.
[00493] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças respiratórias. Em particu- lar, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, síndrome da an- gústia respiratória do adulto, hiperventilação isocápnica, asma sazo- nal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística ou hipoxia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pulmonar intersticial.
[00494] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças respiratórias, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da inven- ção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente do- cumento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condição. Em particular, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, sín- drome da angústia respiratória do adulto, hiperventilação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística ou hipoxia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pulmonar interstici- al.
[00495] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças respiratórias. Em particular, o termo doenças respiratórias refere-se à asma, sín- drome da angústia respiratória do adulto, hiperventilação isocápnica, asma sazonal, rinite alérgica sazonal, rinite alérgica perene, doença pulmonar obstrutiva crônica, enfisema, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar intersticial, fibrose cística ou hipoxia. Mais particularmente, o termo refere-se à hipertensão pulmonar ou fibrose pulmonar interstici- al.
[00496] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças endócrinas e/ou metabólicas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabólicas refere-se a hipotireoidismo, hiperplasia suprarrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes me- lito, doenças das glândulas suprarrenais, síndrome de Cushing e do- ença de Addison e disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00497] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças endócrinas e/ou metabó- licas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabólicas re- ferem-se a hipotireoidismo, hiperplasia suprarrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glândulas su- prarrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison e disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmen- te, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00498] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, a in- venção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamífero que sofre de doenças endócrinas e/ou metabólicas, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um com- posto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da refe- rida condição. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou meta- bólicas refere-se a hipotireoidismo, hiperplasia suprarrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças das glân- dulas suprarrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison e dis- função ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fenilce- tonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais parti- cularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00499] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças endócrinas e/ou metabólicas. Em particular, o termo doenças endócrinas e/ou metabó- licas refere-se a hipotireoidismo, hiperplasia suprarrenal congênita, doenças da glândula paratireoide, diabetes melito, doenças de as glândulas suprarrenais, síndrome de Cushing e doença de Addison e disfunção ovariana, síndrome do ovário policístico, fibrose cística, fe- nilcetonúria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota e raquitismo. Mais particularmente, o termo refere-se à obesidade e/ou diabetes tipo II.
[00500] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças cardiovasculares. Em particular, o termo doenças cardiovascu- lares refere-se à arritmia (auricular ou ventricular ou ambas); ateroscle- rose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, órgão ou tecido; lesão de reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença valvular cardíaca, insufi- ciência cardíaca, pressão arterial anormal; vasoconstrição (incluindo aquela associada a enxaquecas); anormalidade vascular, inflamação ou insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particular- mente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00501] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças cardiovasculares. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à arritmia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; dis- túrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascular cerebral;
arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, órgão ou tecido; lesão de reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; vasoconstrição (incluindo aquela associada a enxaquecas); anormalidade vascular, inflamação ou insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclero- se.
[00502] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças cardiovasculares, cujos métodos compre- endem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condi- ção. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à ar- ritmia (auricular ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas seque- las; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vas- cular cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, órgão ou tecido; lesão de reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hipertensão, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; vasoconstrição (incluindo aquela associada a enxa- quecas); anormalidade vascular, inflamação ou insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00503] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças cardiovascula-
res. Em particular, o termo doenças cardiovasculares refere-se à arrit- mia (atrial ou ventricular ou ambas); aterosclerose e suas sequelas; angina; distúrbios do ritmo cardíaco; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio; aneurisma cardíaco ou vascular; vasculite, acidente vascu- lar cerebral; arteriopatia obstrutiva periférica de um membro, órgão ou tecido; lesão de reperfusão após isquemia do cérebro, coração, rim ou outro órgão ou tecido; choque endotóxico, cirúrgico ou traumático; hi- pertensão, doença valvular cardíaca, insuficiência cardíaca, pressão arterial anormal; vasoconstrição (incluindo aquela associada a enxa- quecas); anormalidade vascular, inflamação ou insuficiência limitada a um único órgão ou tecido. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose.
[00504] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos- tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças dermatológicas. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psorí- ase, lesões psoriáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitili- go, prurido, escleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larssonsy, ou urticária. Mais particularmente, o termo refere- se à dermatite atópica, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larssons ou urticária.
[00505] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças dermatológicas. Em par- ticular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáticas, derma- tite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, escleroderma, cica-
trização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doen- ça de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larssons, ou urticária. Mais particularmente, o termo refere-se à dermatite atópica, esclero- derma, síndrome de Sjögren-Larssons ou urticária.
[00506] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças dermatológicas, cujos métodos compreen- dem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farmacêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profilaxia da referida condi- ção. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à der- matite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões pso- riáticas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, es- cleroderma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, queloides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren- Larssonsy ou urticária. Mais particularmente, o termo refere-se à der- matite atópica, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larssons ou urticá- ria.
[00507] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças dermatológicas. Em particular, o termo doenças dermatológicas refere-se à dermatite atópica, distúrbios bolhosos, colagenoses, psoríase, lesões psoriáti- cas, dermatite, dermatite de contato, eczema, vitiligo, prurido, esclero- derma, cicatrização de feridas, cicatrizes, cicatrizes hipertróficas, que- loides, doença de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larssonsy ou urticária. Mais particularmente, o termo refere-se à dermatite atópi- ca, escleroderma, síndrome de Sjögren-Larssons ou urticária.
[00508] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compos-
tos da invenção ou composições farmacêuticas que compreende um composto da invenção, para uso na profilaxia e/ou tratamento de do- enças associadas à angiogênese anormal. Em particular, o termo do- enças associadas à angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, crescimento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, de- generação macular de forma úmida, neovascularização coroidal, neo- vascularização retinal e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00509] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de compostos da invenção ou composições farmacêuticas que com- preende um composto da invenção na fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de doenças associadas à angiogêne- se anormal. Em particular, o termo angiogênese anormal doenças as- sociadas referem-se a aterosclerose, hipertensão, crescimento tumo- ral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular em forma úmida, neovascularização coroidal, neovascularização retinal e retino- patia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclero- se, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00510] Em métodos adicionais de aspectos de tratamento, esta invenção fornece métodos de profilaxia e/ou tratamento de um mamí- fero que sofre de doenças associadas à angiogênese anormal, cujos métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma ou mais das composições farma- cêuticas no presente documento descritas para o tratamento ou profi- laxia da referida condição. Em particular, o termo doenças associadas à angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, cres- cimento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, forma úmida degene- ração macular, neovascularização coroidal, neovascularização retinal e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à ate- rosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00511] Em uma modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas que compreende um composto da invenção e outro agente terapêutico. Em uma modalidade particular, o outro agen- te terapêutico é um agente de tratamento de doenças associadas à angiogênese anormal. Em particular, o termo doenças associadas à angiogênese anormal refere-se à aterosclerose, hipertensão, cresci- mento tumoral, inflamação, artrite reumatoide, degeneração macular em forma úmida, neovascularização coroidal, neovascularização reti- nal e retinopatia diabética. Mais particularmente, o termo refere-se à aterosclerose, hipertensão ou retinopatia diabética.
[00512] Os níveis de dose de injeção variam de cerca de 0,1 mg/kg/h a pelo menos 10 mg/kg/h, todos durante cerca de 1 a cerca de 120 h e especialmente 24 a 96 h. Um bolo de pré-carga de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou mais também pode ser adminis- trado para atingir níveis de estado estacionário adequados. Não se espera que a dose total máxima exceda cerca de 1 g/dia para um pa- ciente humano de 40 a 80 kg.
[00513] Para a profilaxia e/ou tratamento de condições de longo prazo, como condições degenerativas, o regime de tratamento geral- mente se estende por muitos meses ou anos, portanto a dosagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com a dosa- gem oral, uma a quatro (1-4) doses regulares diárias, especialmente uma a três (1-3) doses regulares diárias, normalmente uma a duas (1- 2) doses regulares diárias, e mais tipicamente uma (1) dose diária são regimes representativos. Como alternativa para fármacos de efeito du- radouro, com dosagem oral, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana e uma vez por dia são regimes representativos. Em parti- cular, o regime de dosagem pode ser a cada 1-14 dias, mais particu- larmente 1-10 dias, ainda mais particularmente 1-7 dias, e mais parti- cularmente 1-3 dias.
[00514] Usando estes padrões de dosagem, cada dose fornece de cerca de 1 a cerca de 1000 mg de um composto da invenção, com do- ses particulares, cada uma fornecendo de cerca de 10 a cerca de 500 mg e especialmente cerca de 30 a cerca de 250 mg.
[00515] Doses transdérmicas são geralmente selecionadas para fornecer níveis sanguíneos similares ou mais baixos do que os alcan- çados usando doses de injeção.
[00516] Quando usado para prevenir o início de uma condição, um composto da invenção será administrado a um paciente em risco de desenvolver a condição, tipicamente por conselho e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem descritos acima. Pacientes em risco de desenvolver uma determinada condição geralmente incluem aqueles que têm um histórico familiar da doença ou aqueles que foram identificados por teste genético ou rastreamento como sendo particu- larmente suscetíveis ao desenvolvimento da doença.
[00517] Um composto da invenção pode ser administrado como o único agente ativo ou pode ser administrado em combinação com ou- tros agentes terapêuticos, incluindo outro composto da invenção que demonstra a mesma ou uma atividade terapêutica similar e que é de- terminado como seguro e eficaz para tal administração combinada. Em uma modalidade específica, a coadministração de dois (ou mais) agentes permite que doses significativamente menores de cada um sejam usadas, reduzindo assim os efeitos colaterais observados.
[00518] Em uma modalidade, um composto da invenção ou uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção é administrado como um medicamento. Em uma modalidade específi- ca, a referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um outro ingrediente ativo.
[00519] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença envolvendo inflamação, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a, agentes imunorreguladores, por exemplo, azatioprina, corticosteroides (por exemplo, prednisolona ou dexameta- sona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimo, micofenolato mofetil, muromonabe-CD3 (OKT3, por exemplo, Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxenofeno e pibuprofeno.
[00520] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia da artrite (por exemplo, artrite reumatoide), agentes particulares inclu- em, mas não estão limitados a analgésicos, fármacos anti- inflamatórias não esteroides (NSAIDS), esteroides, DMARDS sintéti- cos (por exemplo, mas sem limitação metotrexato, leflunomida, sulfa- salazina, auranofina, aurotiomalato de sódio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinibe, baricitinibe, fostamatinibe e ciclosporina), e DMARDS biológicos (por exemplo, porém sem limita- ção, infliximabe, etanorcepte, adalimumabe, rituximabe e abatacepte).
[00521] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios proliferativos, agentes particulares incluem, mas não es- tão limitados a: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, ble- omicina, ciclofosfamida, 5 -fluorouracila, paclitaxel, docetaxel, vincristi- na, vimblastina, vinorelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserrelina, anticorpo monoclonal anti-HER2 (por exemplo, Hercepteva®), capecitabina, cloridrato de ra- loxifeno, inibidores de EGFR (por exemplo, Iressa®, Tarceva®, Erbi- tux®), inibidores de VEGF (por exemplo, Avastin®), inibidores de pro- teassoma (por exemplo, Velcade®), Glivec® e inibidores de hsp90 (por exemplo, 17-AAG). Além disso, o composto da invenção de acordo com a Fórmula I pode ser administrado em combinação com outras terapias, incluindo, mas não se limitando a, radioterapia ou cirurgia.
Em uma modalidade específica, o distúrbio proliferativo é selecionado a partir de câncer, doença mieloproliferativa ou leucemia.
[00522] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de doenças autoimunes, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: glicocorticoides, agentes citostáticos (por exemplo, análo- gos de purina), agentes alquilantes, (por exemplo, mostardas de nitro- gênio (ciclofosfamida), nitrosoureias, composto de platina das inven- ções e outros), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, azatioprina e mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por exemplo, antraciclinas de dactinomicina, mitomicina C, bleomicina e mitramicina), anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-CD25 ou anti- CD3 (OTK3), Atgam® e Timoglobulina®), ciclosporina, tacrolimo, ra- pamicina (sirolimo), interferons (por exemplo, IFN-β), proteínas de li- gação a TNF (por exemplo, infliximabe, etanorcepte ou adalimumabe), micofenolato, fingolimode e miriocina.
[00523] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de rejeição ao transplante, agentes particulares incluem, mas não es- tão limitados a: inibidores de calcineurina (por exemplo, ciclosporina ou tacrolimo (FK506)), inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimo, everolimo), antiproliferativos (por exemplo, azatioprina, ácido micofe- nólico), corticosteroides (por exemplo, prednisolona, hidrocortisona), anticorpos (por exemplo, anticorpos de receptor anti-IL-2Rα monoclo- nais, basiliximabe, daclizumabe), anticorpos anti-células T policlonais (por exemplo, globulina antitimócito (ATG), globulina antilinfócito (ALG)).
[00524] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia da asma e/ou rinite e/ou COPD, agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: agonistas beta2-adrenoceptores (por exemplo, sal- butamol, levalbuterol, terbutalina e bitolterol), epinefrina (inalada ou comprimidos), anticolinérgicos (por exemplo, brometo de ipratrópio), glicocorticoides (oral ou inalado), β2-agonistas de longa ação (por exemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol e albuterol oral de libera- ção prolongada), combinações de esteroides inalados e broncodilata- dores de ação prolongada (por exemplo, fluticasona/salmeterol, bude- sonida/formoterol), antagonistas de leucotrieno e inibidores de síntese (por exemplo, montelucaste, zafirlucaste e zileutona), inibidores da li- beração de mediadores (por exemplo, cromoglicato e cetotifeno), regu- ladores biológicos de resposta a IgE (por exemplo, omalizumabe), anti- histamínicos (por exemplo, cetirizina, cinarizina, fexofenadina) e vaso- constritores (por exemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina e tramazolina).
[00525] Além disso, um composto da invenção pode ser adminis- trado em combinação com terapias de emergência para asma e/ou COPD, tais terapias incluem administração de oxigênio ou heliox, sal- butamol ou terbutalina nebulizada (opcionalmente combinada com um anticolinérgico (por exemplo, ipratrópio), esteroides sistêmicos (oral ou intravenoso, por exemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona ou hidrocortisona), salbutamol intra- venoso, beta-agonistas não específicos, injetados ou inalados (por exemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), antico- linérgicos (IV ou nebulizado, por exemplo, glicopirrolato, atropina, ipra- trópio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos ina- latórios com efeito broncodilatador (por exemplo, isoflurano, halotano, enflurano), cetamina e sulfato de magnésio intravenoso.
[00526] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de doença inflamatória do intestino (IBD), agentes particulares inclu-
em, mas não estão limitados a: glicocorticoides (por exemplo, predni- sona, budesonida) modificadores de doença sintética, agentes imuno- moduladores (por exemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina e ciclosporina) e modifica- dores da doença biológica, agentes imunomoduladores (infliximabe, adalimumabe, rituximabe e abatacepte).
[00527] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia de SLE, os agentes específicos incluem, mas não estão limitados a: anticorpos monoclonais humanos (belimumabe (Benlysta)), fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), como antimalári- cos (por exemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), imunossupressores (por exemplo, metotrexato e azatioprina), ciclofosfamida e ácido mico- fenólico, fármacos imunossupressores e analgésicos, como antiinfla- matórios não esteroidais, opiáceos (por exemplo, dextropropoxifeno e cocodamol), opioides (por exemplo, hidrocodona, oxicodona, MS Con- tin ou metadona), e o emplastro transdérmico duragésico de fentanila.
[00528] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia da psoríase, os agentes particulares incluem, mas não estão limitados a: tratamentos tópicos, como soluções de banho, hidratantes, cremes medicamentosos e pomadas contendo alcatrão de carvão, ditranol (an- tralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort®), fluocinoni- da, análogos da vitamina D3 (por exemplo, calcipotriol), óleo de argan e retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamentos sistêmicos, como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiureia, sulfassalazina, mofetila de micofenolato, azatioprina, tacrolimo, ésteres de ácido fumárico ou produtos biológicos, como Amevive®, Enbrel®, Humira®, Remicade®, Raptiva® e ustequinumabe (um bloqueador de IL-12 e IL-23). Além disso, um composto da invenção pode ser admi-
nistrado em combinação com outras terapias, incluindo, mas não se limitando a fototerapia ou fotoquimioterapia (por exemplo, psoraleno e fototerapia ultravioleta A (PUVA)).
[00529] Em uma modalidade, um composto da invenção é coadmi- nistrado com outro agente terapêutico para o tratamento e/ou profilaxia da reação alérgica, agentes particulares incluem, mas não estão limi- tados a: anti-histamínicos (por exemplo, cetirizina, difenidramina, fexo- fenadina, levocetirizina), glicocorticoides (por exemplo, prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina ou antileucotrienos (por exemplo, montelucaste ou zafirlucaste), anticoli- nérgicos e descongestionantes.
[00530] A coadministração inclui qualquer meio de distribuição de dois ou mais agentes terapêuticos ao paciente como parte do mesmo regime de tratamento, como será evidente para a pessoa versada. Embora os dois ou mais agentes possam ser administrados simulta- neamente em uma única formulação, isto é, como uma única composi- ção farmacêutica, isso não é essencial. Os agentes podem ser admi- nistrados em diferentes formulações e em momentos diferentes.
PROCEDIMENTOS QUÍMICOS SINTÉTICOS Geral
[00531] O composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando os seguintes méto- dos e procedimentos gerais. Será apreciado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tem- pos, relações molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solvente específicos usados, mas tais condições podem ser determinadas por um versado na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[00532] Além disso, como será evidente para aqueles versados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários pa- ra evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um determinado grupo funcional, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção são bem conhecidas na técnica (Wuts & Greene 2006).
[00533] Os seguintes métodos são apresentados com detalhes quanto à preparação de um composto da invenção como definido aci- ma e os exemplos comparativos. Um composto da invenção pode ser preparado a partir de materiais de partida e reagentes conhecidos ou disponíveis comercialmente por um especialista na técnica de síntese orgânica.
[00534] Todos os reagentes são de qualidade comercial e são usa- dos como recebidos sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. Solventes anidros comercialmente disponíveis são usados para reações conduzidas sob atmosfera inerte. Solventes de grau reagente são usados em todos os outros casos, a menos que es- pecificado de outra forma. A cromatografia de coluna é realizada em sílica gel 60 (35-70 µm) ou com cartuchos de cromatografia flash Bio- tage® SNAP KP-NH, Biotage® SNAP Ultra ou Interchim® PuriFlash® Si HC. A cromatografia em camada fina é realizada usando placas pré- revestidas de sílica gel F-254 (espessura de 0,25 mm). Os separado- res de fase Biotage®ISOLUTE® (por exemplo, Cat # 120-1907-E) são usados para a separação de fase aquosa. Os espectros de NMR são registrados em um espectrômetro de NMR Bruker DPX 400 (400 MHz) ou um espectrômetro de NMR Bruker Avance 300 (300 MHz). Os des- vios químicos (δ) para os espectros de 1H NMR são relatados em par- tes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (δ 0,00) ou o pico de solvente residual apropriado, ou seja, CHCl 3 (δ 7,27), como refe- rência interna. As multiplicidades são dadas como singleto (s), dupleto
(d), tripleto (t), quarteto (q), quinteto (quin), multipleto (m) e amplo (br). Os espectros de MS por eletrovaporização são obtidos em um sistema UPLC Waters Acquity H-Class acoplado a um detector UV PDA e a um espectrômetro de massa Waters SQD ou SQD2. Colunas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 mm ID × 30/50 mm L; Wa- ters Acquity UPLC CSH C18 1,7 μm, 2,1 mm ID × 50/100 mm L; Wa- ters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1,7 μm, 2,1 mm ID × 100 mm L; Waters Acquity UPLC HSS PFP 1,8 μm, 2,1 mm ID × 100 mm L.
Os métodos usam gradientes ACN/H2O ou MeOH/água com 0,1 % de áci- do fórmico em ambas as fases móveis, 0,05 % de NH3 em ambas as fases móveis ou NH4HCO3 a 10 mM em H2O (ajustado para pH 10 com amônia). A HPLC preparativa é realizada em um sistema Waters AutoPurification com detecção UV e MS usando colunas Waters XBRIDGE BEH C18 OBD 30 mm ID × 100/150 mm L e gradientes ACN/H2O com 0,1 % de ácido fórmico em ambas as fases móveis, 0,1 % de dietilamina em ambas as fases móveis, 0,1 % de ácido fórmico em H2O ou NH4HCO3 10 mM em H2O (ajustado para pH 10 com amô- nia). O aquecimento de micro-ondas é realizado com um iniciador Bio- tage®. Lista de abreviações usadas na seção experimental: ACN acetonitrila
AcOH ácido acético
ANOVA análise de variância aq. aquoso
ATP 5´-trifosfato de adenosina
BBBPY 4,4′-di-terc-butil-2,2′-dipiridila b.i.d. bis in die (duas vezes por dia)
Boc terc-butilóxi-carbonila
B2pin2 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano
BrettPhos 2-(Diciclo-hexilfosfino)3,6-dimetóxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenila br s amplo singleto calcd calculado d dubleto DCM diclorometano dd dubleto de dubletos DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMAC dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DPPF 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno Et3N trietilamina Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH etanol eq. equivalente h hora hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)
HATU metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho i.n. intranasal i.p. intraperitoneal i-PrOH isopropanol [Ir(OMe)(C dímero de (1,5-ciclooctadieno) OD)]2 (metóxi)irídio(I) i.v. intravenoso KOAc acetato de potássio LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa LiHMDS hexametildisilazano de lítio m multipleto MeOH metanol
MeONa metóxido de sódio mg miligrama min minuto mL mililitro mmol milimol
MS espectrometria de massa
MTBE metil terc-butil éter
MW peso molecular
MW (calc) peso molecular calculado
MW (obs) peso molecular observado
NA não disponível
NMP N-metil-2-pirrolidona obsd observado
Pd(dppf)Cl2 1,1′-bis(difenilfosfino) ·DCM ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano tetracis(trifenilfosfina) Pd(PPh3)4 paládio(0)
p.o. per os ppm parte-por-milhão q quadrupleto q.d. quaque die (uma vez ao dia)
TA temperatura ambiente s singleto sat. saturado sc subcutâneo
SEM erro padrão da media
SM material de partida t tripleto td tripleto de dubletos
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra-hidrofurano tt tripleto de tripletos
PREPARAÇÃO SINTÉTICA DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO Exemplo 1. Métodos sintéticos gerais 1,1. Visão geral dos métodos sintéticos Método geral A: SNAr de um álcool em um derivado de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina Método geral B: Ativação de C-H na posição 3 de uma imidazopiridina Método geral C: Acoplamento de Suzuki de um éster borônico com 7-fluoro-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina Método geral D: Deslocamento de flúor com um alcóxi- do em uma benzamida trissubstituída Método geral E: Alquilação de lactam com LiHMDS Método geral F: Desmetilação de um substituinte metó- xi aromático com BCl3 ou BBr3 Método geral G: Difluorometilação de um intermediário de fenol Método geral H: Alquilação de amina Método geral I: Desproteção de aldeído e aminação re- dutiva com ou sem Et3N Método geral J: Metilação de um derivado de azetidina por aminação redutiva Método geral J1: Aquilação de aminas por aminação redutiva Método geral K: Clivagem de Boc usando TFA Método geral K1: Clivagem de Boc usando HCl Método geral L: Adição de Michael Método geral M: Deslocamento de mesilato Método geral N: Acoplamento peptídico
Método geral O: Aminólise de epóxido Método geral P: Desproteção de silila Método geral Q: Síntese de 3,4-di-hidro-1(2H)- isoquinolinonas por ativação de C-H catalisada por Rh 1,2. Métodos gerais 1,2,1. Método A: SNAr de um álcool em um derivado de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina
[00535] A uma solução de álcool (2 a 10 eq.) Em DMF a 5 °C ou TA é adicionado NaH (dispersão de 60 % em óleo mineral, 2 a 10 eq.) e a mistura é agitada durante 5 a 20 min. Em seguida, o derivado de 7- fluoroimidazo[1,2-a]piridina (1 eq.) é adicionado à mesma temperatura, e a mistura de reação é agitada em TA a 80 °C durante 1 h a 5 dias. Mais álcool (0 a 81 eq.) e NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 0 a 18 eq.) são adicionados em porções durante o tempo de reação. A mistura de reação é então diretamente submetida a HPLC preparativa ou preparação: a mistura de reação é concentrada até a secura e submetida à purificação. Preparação alternativa 1: a mistura de reação é concentrada até a se- cura, o resíduo é apreendido em EtOAc e filtrado. Em seguida, o filtra- do é concentrado. Preparação alternativa 2: a mistura de reação é concentrada, o resí- duo é apreendido em EtOAc e 2N aq. NaOH. A fase aquosa é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são concentradas. Preparação alternativa 3: a mistura de reação é extinta com uma solu- ção de NaHCO aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são evaporadas diretamente ou são secadas em um des- secante, filtradas e evaporadas, ou são lavadas com salmoura, passa- das através de um separador de fases e concentradas.
Preparação alternativa 4: a mistura de reação é extinguida com NaOH aq. 2N e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas Procedimento alternativo 5: a mistura de reação é diluída com DCM e água. A fase aquosa é extraída com DCM e as camadas orgânicas combinadas são concentradas ou são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas.
[00536] Os resíduos obtidos são purificados por cromatografia em sílica gel ou por HPLC preparativa ou por uma combinação de ambos os métodos de purificação para proporcionar o composto esperado. Síntese ilustrativa de Int 31
[00537] A uma solução de 2,2-dimetoxiethanol (CAS# 30934-97-5; 385 µL, 1,27 mmol) em DMF seca (8 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 152 mg, 3,81 mmol) e a mistura é agitada a TA durante 10 min. Int 2 (500 mg, 1,27 mmol) é adicionado e o reac- tion mistura é agitada em TA durante 1 h. A mistura de reação é hidro- lisada com uma solução de NaOH aq. 2N e a camada aquosa é extra- ída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O bruto é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com 10 a 100 % de EtOAc em DCM, em se- guida com 2 a 4 % de MeOH em DCM) para proporcionar o composto esperado Int 31. Síntese ilustrativa do Comp 18
[00538] A uma solução de 2-(dimetilamino)etanol (CAS# 108-01-0; 512 mg, 5,08 mmol) em DMF seca (6,8 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 122 mg, 5,08 mmol) e a mistura é agi- tada em TA durante 5 min. Int 2 (200 mg, 0,51 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. A mistura de rea- ção é interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lava- das com salmoura, passadas através de um separador de fases e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o composto esperado Comp 18. Síntese ilustrativa do Comp 71
[00539] A uma solução de ciclobutilmetanol (CAS# 4415-82-1; 29 µL, 0,31 mmol, 4 eq.) em DMF seca (1 mL) a 5°C é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 12 mg, 0,31 mmol, 4 eq.) e a mis- tura é agitada a 5 °C durante 10 min. Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 45°C durante 2 h. A mis- tura de reação é resfriada em TA e diluída com DCM e água. A fase aquosa é extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas são concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 3 % de MeOH em DCM) para proporcionar o pro- duto esperado Comp 71. 1,2,2. Método B: Ativação de C-H na posição 3 de uma imidazopiridina
[00540] O derivado de imidazopiridina (1 eq.), o derivado de bromo
(0,7 a 1,5 eq.) e KOAc (2 a 3 eq.) são suspensos em DMAC seco, a mistura é desgaseificada com N2 antes de aduzido de Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 0,03 a 0,1 eq.) ter sido adiciona- do, ou todos os reagentes são suspensos em DMAC seco e desgasei- ficado, ou todos os reagentes são suspensos em DMAC seco. A mistu- ra é agitada a 105-120 °C durante 1 h a 20 h. O meio de reação é con- centrado, ou é diluído ou não com EtOAc, filtrado em Celite®, e o filtra- do concentrado em vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromato- grafia flash em sílica gel ou HPLC preparativa para proporcionar o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 2
[00541] A uma solução de Int 39 (1,40 g, 4,14 mmol) em DMAC se- co e desgaseificado (17 mL) são adicionado 7-fluoroimidazo[1,2- a]piridina (CAS# 1260903-17-0; 620 mg, 4,55 mmol), KOAc (1,0 g, 10,35 mmol) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4; 237 mg, 0,29 mmol) e a mistura é agitada a 120 °C durante 3 h. O solvente é con- centrado em vácuo, e o material bruto é purificado por cromatografia flash em cartucho de SNAP KP-NH Biotage® (eluindo com um gradi- ente de 0 a 100 % de EtOAc em DCM) para proporcionar o composto esperado. Método C: Acoplamento de Suzuki de um éster borôni- co com 7-fluoro-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina
[00542] A uma solução de 7-fluoro-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 2089326-83-8, 1 eq.) em uma mistura desgaseificada de dioxa- no e água (4/1) são adicionados éster de pinacolboronato (1,2 eq.), Cs2CO3 (2 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (0,1 eq.), e a mistura de reação é agitada a 90 °C durante 1 h a 2 h. O meio de reação é resfriado em TA e concentrado. O resíduo é apreendido em uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são, cada qual, secadas em MgSO4 e filtradas, ou passadas através de um separador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo é puri- ficado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o produ- to esperado. Síntese ilustrativa de Int 29
[00543] A uma solução de 7-fluoro-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 2089326-83-8; 264 mg, 1,01 mmol, 1 eq.) em uma mistura des- gaseificada de dioxano/água (14,2 mL/ 3,5 mL) são adicionados Int 54 (444 mg, 1,21 mmol, 1,2 eq.), Cs2CO3 (657 mg, 2,02 mmol, 2 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (82 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq.), e a mistura de reação é agitada a 90 °C durante 1,5 h. A mistura de reação é resfriada em TA, concentrada em vácuo, e o material bruto é hidrolisado com uma solu- ção de NaHCO3 aq. sat. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são passadas através de um separa- dor de fases e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purifi- cado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 80 % de EtOAc em DCM) para proporcionar o Int 29. 1,2,4. Método D: Deslocamento de flúor com um alcóxi- do em uma benzamida trissubstituída
[00544] A uma solução de derivado de fluoro (1 eq.) em THF ou DMF é adicionado gota a gota MeONa (25 % em MeOH, 1,2 eq.) ou EtONa (25 % em EtOH, 1,2 eq.), e a suspensão é agitada durante 1,5 h a 20 h. Mais solução de alcóxido (0 a 4,8 eq.) pode ser adicionado para empurrar a conversão ainda mais. A reação é interrompida brus- camente com uma solução de NH4Cl aq. sat., e o solvente orgânico é evaporado em vácuo. Se um precipitado se formar na fase aquosa, é filtrado, lavado com água e secado para proporcionar o produto espe- rado. Se nenhuma precipitação ocorrer, a fase aquosa é extraída com DCM, a camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto esperado. Síntese ilustrativa de Int 40
[00545] A uma solução agitada de 6-bromo-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona (CAS# 1242157-15-8; 3 g, 12,29 mmol, 1 eq.) em THF (30 mL) é adicionado gota a gota uma solução de MeONa 25 % em peso em MeOH (3,35 mL, 14,75 mmol, 1,2 eq.). A mistura de rea- ção é agitada em TA durante 2 h, interrompida bruscamente com uma solução de NH4Cl aq. sat. e THF é evaporado. O sólido obtido na fase aq. restante é filtrado para proporcionar o composto desejado Int 40. 1,2,5. Método E: Alquilação de lactam com LiHMDS
[00546] A uma solução do derivado de lactam (1 eq.) em THF a 0°C é adicionado gota a gota LiHMDS (1M em THF, 1 to 1,5 eq.) e a mistu- ra é agitada a 0°C durante 20 a 45 min. O reagente de triflato apropri- ado (1 to 1,5 eq.) é em seguida adicionado, e a mistura de reação é permitida aquecer até a TA durante 20 h. LiHMDS adicional e reagente de triflato são adicionados até que a conversão não aumente mais. A reação é em seguida interrompida bruscamente com água ou solução de NH4Cl aq. sat., THF é concentrado, e a fase aquosa é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secadas em um desse- cante e filtradas, ou são passadas através de um separador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o intermediário esperado. Síntese ilustrativa de Int 39
[00547] A uma solução agitada de Int 40 (10 g, 39,1 mmol, 1 eq.) em THF (240 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota uma solução de Li- HMDS (1 N em THF, 59 mL, 58,6 mmol, 1,5 eq.). A mistura resultante é agitada durante 45 min a 0 °C e 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossul- fonato (CAS# 6226-25-1; 8,44 mL, 58,6 mmol, 1,5 eq.) é adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação é aquecida lentamente em TA e agitada em TA durante 22 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com água e salmoura. THF é evaporado e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com DCM/MeOH 100/0 a 99/1) para proporcionar o Int 39. 1,2,6. Método F: Desmetilação de um substituinte de metóxi aromático com BCl3 ou BBr3
[00548] A uma solução de derivado de metóxi (1 eq.) em DCM a
0°C é adicionado gota a gota BCl3 (1M em DCM, 2,2 eq.) ou BBr3 (1M em DCM, 2,2 eq.) e a mistura é agitada a 0 °C durante 45 min a 3 h. O meio de reação é vertida em uma mistura de HCl/gelo/DCM aq. a 0,1N e a camada aquosa é extraída com DCM ealgumas gotas de MeOH. A fase orgânica é secada em um dessecante e filtrada, ou é passada através de um separador de fases. O filtrado é em seguida concentra- do, e o resíduo é usado como tal ou é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o intermediário esperado. Síntese ilustrativa de Int 56
[00549] A uma solução de Int 53 (400 mg, 1,95 mmol) em DCM (26,7 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota BCl3 1M em DCM (4,3 mL, 4,29 mmol), e a mistura de reação é agitada a 0 °C durante 3 h. A rea- ção é vertida em uma mistura de HCl/gelo/DCM aq. 0,1N. A camada aquosa é extraída com DCM com várias gotas de MeOH. A camada orgânica é passada através de um separador de fases, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM, em se- guida com um gradiente de 0 a 40 % de EtOAc em heptano) para pro- porcionar o Int 56. Método G: Difluorometilação de um intermediário de fenol
[00550] A uma solução de intermediário de fenol (1 eq.) em ACN a 0°C é adicionado uma solução fria de KOH (10 eq.) em água (concen- tração final de água/ACN 1/1). Dietil (bromodifluorometil)fosfonato
(CAS# 65094-22-6; 1,4 eq.) é adicionado gota a gota, ao mesmo tem- po que mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A reação é prepara- da no final da adição ou é agitada durante 30 min a 0°C. Água é adici- onada, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas são, cada qual, secadas em MgSO4 e filtradas, ou são passadas através de um separador de fases. O filtrado é concen- trado até a secura, e o resíduo é usado como tal ou é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o produto espera- do. Síntese ilustrativa de Int 15 i ii Etapa i: 4-bromo-2-fluoro-6-hidróxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00551] A uma solução de Int 44 (300 mg, 0,94 mmol, 1,0 eq.) em DMSO (459 µL) é adicionado uma solução de NaOH aq. a 4M (521 µL, 2,36 mmol, 2,5 eq.). A mistura é agitada a 90 °C durante 20 h. O meio de reação é resfriado em TA e HCl 2M é adicionado até alcançar o pH
3. Precipitação ocorre, e a suspensão é agitada durante 5 min. Em se- guida, o precipitado é filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida. O sólido é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente 0 a 10 % de EtOAc em heptano) para pro- porcionar o produto esperado. LCMS: MW (calcd): 316,1; m/z MW (obsd): 314,0/316,1 (M-H) Etapa ii: Int 15
[00552] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-6-hidróxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (150 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) em ACN (750 µL) a 0 °C é adicionado uma solução fria de KOH (266 mg, 4,75 mmol, 10 eq.) em água (750 µL). Dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 118 µL, 0,66 mmol, 1,4 eq.) é adicionado gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. No final da adição, o meio de reação é aquecido até a TA e diluída com água. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de EtOAc 0 a 20 % em heptano) para produzir o Int 15. Método H: Alquilação de amina
[00553] A uma solução da amina (1 eq.) em ACN seco são adicio- nados bromoetanol (CAS# 540-51-2, 1,1 eq.) e K2CO3 (1,5 eq.) e a mistura é agitada durante 20 h a 4 dias em TA. A mistura de reação é diluída com água, o pH é ajustado em 7, e a mistura é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o produto esperado. Síntese ilustrativa de Int 63
[00554] Cloridrato de (3S)-3-fluoropirrolidina (CAS# 136725-53-6; 100 mg, 0,80 mmol), 2-bromoetanol (CAS# 540-51-2; 62,1 µL, 0,88 mmol) e K2CO3 (660,7 mg, 4,78 mmol) são colocados em ACN seco (1 mL), e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. O meio de reação é diluído com água, o pH é ajustado em 7 e a mistura é ex- traída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4 e concentradas. O material bruto é purificado por cromatogra- fia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 7 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 63. Método I: Desproteção de aldeído e aminação redutiva com ou sem Et3N
[00555] A solução do aldeído protegido (1 eq.) em umamistura de DCM/TFA 1/1 é agitada em TA durante 4 a 5 h antes de ser concen- trada. O resíduo é apreendido em tolueno, e o solvente é evaporado até a secura. O resíduo bruto é em seguida dissolvido em DCM, e a amina (1,5 eq.) e NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 1,5 eq.) são adicio- nados. Et3N (1,5 eq.) pode opcionalmente ser adicionado à mistura. A mistura de reação é em seguida agitada em TA durante 2 h a 20 h. O meio de reação é concentrado ou interrompido bruscamente com Na- OH aq. (1N ou 2N aq. solução), extraído com DCM e passado através de um separador de fases. O resíduo bruto é purificado por cromato- grafia flash em sílica gel ou por HPLC preparativa para proporcionar o composto esperado. Síntese ilustrativa do Comp 177 (sem Et3N)
I
[00556] A solução de Int 18 (200 mg, 0,42 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) é agitada em TA durante 5 h antes de ser concentrada. O resíduo é apreendido em tolueno, e o solvente é evaporado até a se- cura. Parte do resíduo bruto (50 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) é em seguida dissolvido em DCM (2 mL) e 2,6-dimetilmorfolina (CAS# 141-91-3; 19 mg, 0,16 mmol, 1,5 eq.) e NaBH(OAc)3(34 mg, 0,16 mmol, 1,5 eq.) são adicionados. A mistura é agitada em TA durante a noite e em seguida hidrolisada com NaOH aq. 1N. A fase aquosa é extraída com DCM e passada através de um separador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo bruto é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 177. Síntese ilustrativa do Comp 244 (com Et3N)
I
[00557] A uma solução de Int 31 (150 mg, 0,31 mmol) em DCM se- co (2 mL) é adicionado TFA (2 mL), e a mistura de reação é agitada em TA durante 5 h antes de ser concentrada. O resíduo é apreendido em tolueno, e o solvente é evaporado até a secura. A uma solução do último intermediário (50 mg, 0,10 mmol) em DCM seco (2 mL) são adi- cionados cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAS# 288315-03-7; 13,5 mg, 0,16 mmol), Et3N (22 µL, 0,16 mmol) e NaBH(OAc)3 (34 mg, 0,16 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. O sol- vente é removido sob pressão reduzida, e o material bruto é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 244. Síntese ilustrativa do Comp 257 e Comp 258 (com Et3N)
[00558] A uma solução de Int 31 (150 mg, 0,31 mmol) em DCM se- co (2 mL) é adicionado TFA (2 mL), e a mistura de reação é agitada em TA durante 5 h antes de ser concentrada. O resíduo é apreendido em tolueno, e o solvente é evaporado até a secura. A uma solução do último intermediário (75 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) em DCM seco (3 mL) são adicionados (3S)-3-metilmorfolina cloridrato (CAS# 1022094-03-6; 24 mg, 0,23 mmol), Et3N (33 µL, 0,23 mmol, 1,5 eq.) e NaBH(OAc)3 (49 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.). A mistura de reação é agitada em TA du- rante a noite e em seguida hidrolisad com NaOH aq. 1N. A fase aquosa é extraída com DCM e passada através de um separador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo bruto é purificado por cro- matografia flash em um cartucho Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com um gradiente de AcOEt 0 a 100 % em heptano em seguida um gradi- ente de MeOH 0 a 4 % em DCM) para proporcionar o composto espe- rado Comp 257 e Comp 258 como um subproduto da reação. 1,2,10. Método J: Metilação de um derivado de azeti- dina por aminação redutiva
[00559] A uma solução do derivado de azetidina (1 eq.) em DCM são adicionados formaldeído (37 % em água, 5,5 eq.) e NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 1,4 eq.). Et3N (1,4 eq.) também pode ser adiciona- do. A mistura é agitada em TA durante 20 h, e os solventes são con- centrados até a secura. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto esperado. Síntese ilustrativa do Comp 253
[00560] A uma solução de Comp 251 (33 mg, 0,7 mmol, 1 eq.) em DCM (1,5 mL) são adicionados formaldeído (37% em água, 27 µL, 5,5 eq.), NaBH(OAc)3 (22 mg, 0,10 mmol, 1,4 eq.) e Et3N (15 µL, 0,10 mmol, 1,4 eq.). A mistura é agitada em TA durante 20 h, e os solven- tes são concentrados até a secura. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 253. 1,2,11. Método J1: Alquilação de aminas por amina- ção redutiva
[00561] A uma solução de derivado de amina (1 eq.) em THF ou acetona são adicionadas 2 gotas de AcOH. A mistura de reação é res- friada em um banho de gelo e NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 2 a 5 eq.) seguido pela adição de um derivado de cetona (2 a 10 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer em TA e agitada durante 2 a 72 h. A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel. Síntese ilustrativa do Comp 287 J1
[00562] O Int 99 (100 mg, 0,21 mmol, 1 eq.) é dissolvido em aceto- na seca (2 mL), duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e NaBH(OAc)3(89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é permitida aquecer em TA e agitada durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 30 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 287. Síntese ilustrativa do Comp 288
J1
[00563] O Int 99 (82 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF se- co (2 mL), duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e oxetan-3-ona (CAS# 6704-31-0; 125 mg, 1,7 mmol, 10 eq.) e NaBH(OAc)3 (73,6 mg, 0,34 mmol, 2 eq.) são adicionados. A mistura de reação é permitida aquecer em TA e agitada durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com água e ex- traída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 288. 1,2,12. Método K: Clivagem de Boc usando TFA
[00564] À amina protegida por Boc (1 eq.) em DCM é adicionado TFA (DCM/TFA 1/1), a mistura é agitada em TA durante 1,5 h a 2 h, e os solventes são evaporados em vácuo. O resíduo é diretamente puri- ficado por HPLC preparativa para produzir o composto direcionado, ou apreendido em água e NaOH aq. 1N e extraído com uma mistura de EtOAc/i-PrOH. As fases orgânicas obtidas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O resíduo é em se- guida purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto es- perado. Síntese ilustrativa do Comp 251
[00565] A uma solução de Comp 249 (80 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) em DCM (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) e a mistura é agitada em TA du- rante 2 h. Os solventes são evaporados em vácuo, e o resíduo é puri- ficado por HPLC preparativa para proporcionar o composto esperado. 1,2,13. Método K1: Clivagem de Boc usando HCl
[00566] À amina protegida por Boc (1 eq.) é adicionado HCl, 4N em 1,4-dioxano. A mistura é agitada em TA durante 2 h. Os solventes são evaporados em vácuo para proporcionar o produto esperado como sal de cloridrato, ou uma preparação alternativa é realizada: o resíduo é dissolvido em DCM em seguida, água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas. A mistura é extraída com DCM. As camadas or- gânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas em vácuo para proporcionar o produto esperado como uma base livre. Síntese ilustrativa de Int 99 K1
[00567] Terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato (282 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) é dissolvido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (2 mL) e agitado em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de sepa- ração. Água e a solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraí- das com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcio- nar o Int 99. Síntese ilustrativa do Comp 270
HCl K1
[00568] HCl, 4N em 1,4-dioxano (1,84 mL) é adicionado a terc-butil (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 2 h, a mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida para proporcio- nar o Comp 270. Síntese ilustrativa do Comp 314 K1
[00569] Terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato (446 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (3 mL) e agitado em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 314. 1,2,14. Método L: Adição de Michael
[00570] A uma mistura de derivado de amina (base livre ou sal de cloridrato, 1 eq.) e derivado de acrilonitrila (14,7 a 20 eq.) é adicionado DIPEA (2 a 4,8 eq.). A mistura é agitada em TA a partir de 2 a 18 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentra-
das. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel. Síntese ilustrativa do Comp 271 HCl
L
[00571] A uma mistura de Comp 270 (40 mg, 0,075 mmol, 1 eq.) e acrilonitrila (CAS# 107-13-1; 0,980 mL, 1,5 mmol, 20 eq.) é adicionado DIPEA (0,064 mL, 0,36 mmol, 4,8 eq.). A mistura é agitada em TA du- rante 18 h. A mistura de reação é em seguida diluída com água e ex- traída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o produto esperado Comp 271. 1,2,15. Método M: deslocamento de mesilato
[00572] Uma suspensão de derivado de mesilato (1 eq.), derivado de amina (1,2 a 2,0 eq.), iodeto de potássio (1,1 to 1,3 eq.) e NaHCO3 (2,2 a 3,2 eq.) são agitados em DMF a 85 °C durante 2 a 5 h. A mistu- ra é resfriada em TA, diluída com EtOAc e lavada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. As camadas orgânicas são secadas em Na2SO4, fil- tradas e concentradas até a secura. Purificação por cromatografia flash em sílica gel ou HPLC preparativa proporciona o produto espera- do. Síntese ilustrativa do Comp 363
M
[00573] Uma suspensão de Comp 333 (50 mg, 0,093 mmol, 1 eq.), cloreto de etil 4-fluoropiperidin-1-io-4-carboxilato (CAS# 845909-49-1;
23,7 mg, 0,112 mmol, 1,2 eq.), iodeto de potássio (20,3 mg, 0,121 mmol, 1,3 eq.) e NaHCO3 (23,5 mg, 0,280 mmol, 3 eq.) em DMF seca (0,7 mL) é agitada a 85 °C durante 2 h. A mistura é resfriada em TA, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 7 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o Comp 363. Síntese ilustrativa do Comp 324
M
[00574] Uma suspensão de Comp 333 (45,0 mg, 0,0848 mmol, 1 eq.), cloridrato de 1-oxa-3,8-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (CAS# 5052- 96-0; 27,8 mg, 0,144 mmol), NaHCO3 (22,8 mg, 0,271 mmol, 3,2 eq.) e iodeto de potássio (17,1 mg, 0,102 mmol, 1,2 eq.) em DMF seca (1 mL) é agitada a 85 °C durante 5 h. A mistura de reação é resfriada em TA e diluída com 1 mL de DMF e filtrada. O filtrado é evaporado, e o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH3 em água 90/9,5/0,5) 100/0 a 25/75). O resíduo obtido depois de evaporação é dissolvido em 1 mL de DCM e concentrado para proporcionar o Comp 324. Síntese ilustrativa do Comp 331
M
[00575] A uma solução de Comp 333 (121 mg, 0,226 mmol, 1 eq.) em DMF seca (2 mL) são adicionados 1,1-dióxido de tiomorfolina (CAS# 39093-93-1; 35,8 mg, 0,259 mmol, 1,5 eq.), iodeto de potássio
(45,4 mg, 0,271 mmol, 1,2 eq.) e NaHCO3 (56,9 mg, 0,677 mmol, 3 eq.). A mistura de reação é agitada a 85 °C durante 2 h, em seguida resfriada em TA, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com água. A camada orgânica é secada em Na2SO4 e filtrada. O filtrado é evapora- do, e o produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 1-8 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp
331. Síntese ilustrativa do Comp 286
M
[00576] Uma suspensão de Comp 333 (100 mg, 0,186 mmol, 1 eq.), azetidin-3-ol (CAS# 45347-82-8; 28,7 mg, 0,373 mmol), iodeto de potássio (34,4 mg, 0,205 mmol, 1,1 eq.) e NaHCO3 (34,5 mg, 0,410 mmol, 2,2 eq.) é agitada em DMF seca (1 mL) a 85 °C durante 2 h. A mistura de reação é diluída com 1 mL de DMF e é filtrada. Solvente a partir do filtrado é evaporado, e o bruto resultante é purificado por HPLC preparativa para produzir o Comp 286. 1,2,16. Método N: Acoplamento peptídico
[00577] A uma solução de derivado de ácido (1 eq.) em DMSO seco são adicionados HATU (2 eq.) e DIPEA (3 a 6 eq.). A mistura é agitada em TA durante 5 min e em seguida o derivado de amina (2,0 eq.) é adicionado. A mistura é agitada em TA durante 2-18 h e em seguida purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto espera- do. Síntese ilustrativa do Comp 357
N
[00578] A uma solução de Int 94 (43 mg, 0,090 mmol, 1 eq.) em
DMSO seco (0,5 mL) são adicionados HATU (41 mg, 0,179 mmol, 2 eq.) e DIPEA (47 µL, 0,269 mmol, 3 eq.). A mistura é agitada em TA durante 5 min e em seguida cloridrato de 3-cianoazetidina (CAS# 345954-83-8; 21 mg, 0,178 mmol, 2,0 eq.) é adicionado. A mistura é agitada em TA durante 2 h e em seguida purificada por HPLC prepara- tiva para proporcionar o Comp 357. 1,2,17. Método O: Aminólise de epóxido
[00579] O derivado de epóxido é dissolvido em DMSO, em seguida água ou ACN é adicionado seguido pelo derivado de amina (1,2 a
5.eq.) e opcionalmente, Et3N (5 eq.) quando o derivado de amina é um sal. A mistura de reação é agitada em TA durante 18 a 72 h e em se- guida diluída com EtOAc. Água e a solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. Purificação por cromatografia flash em sílica gel proporciona o produto esperado. Síntese ilustrativa do Comp 330
O
[00580] Int 92 (250 mg, 0,561 mmol, 1 eq.) é dissolvido em DMSO (10 mL) e água (10 mL) é adicionada seguido por morfolina (CAS# 110-91-8; 242 µL, 2,81 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é diluída com EtOAc e trans- ferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com EtOAc. As camadas orgâni- cas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH3 em água 90/9,5/0,5) 100/0 a 20/80) para proporcionar o Comp 330. Síntese ilustrativa do Comp 321
O
[00581] Int 92 (25 mg, 0,056 mmol, 1 eq.) é dissolvido em DMSO (0,5 mL) e água (1 mL) é adicionado seguido por piperidina (CAS# 110-89-4; 6,65 µL, 0,067 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é agitada em TA durante 48 h. Outra porção de piperidina (6,65 µL, 0,067 mmol, 1,2 eq.) é adicionada. A mistura de reação é agitada em TA durante 48 h. Outra porção de piperidina (6,65 µL, 0,067 mmol, 1,2 eq.) é adi- cionada. A mistura de reação é agitada em TA durante 18 h, diluída com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solu- ção de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH3 em água 90/9,5/0,5) 0 a 80 %) para proporcio- nar o Comp 321. 1,2,18. Método P: Desproteção de silila
[00582] O derivado de silil éter (1 eq.) é dissolvido em ACN e água é adicionada seguido por 3 gotas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura. Purificação por HPLC preparativa proporciona o produto esperado. Síntese ilustrativa do Comp 340
P
[00583] 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-
piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada seguido por 3 gotas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 340. Síntese ilustrativa do Comp 370
P
[00584] 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada seguido por 3 gotas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMF (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 370. 1,2,19. Método Q: Síntese de 3,4-di-hidro-1(2H)- isoquinolinonas por ativação de C-H catalisada por Rh i ii iii 1,2,19,1. Etapa i: 4-bromo-2-metóxi-benzenocarbo-hidroxâmico
[00585] Uma suspensão de metil 4-bromo-2-metoxibenzoato (CAS# 139102-34-4; 1 eq.) e hidroxilamina (50 % em peso em água; 10 eq.) é aquecida a 60 a 63°C durante 5 h a 17 h. A mistura de reação é em seguida resfriada até a TA. A suspensão é filtrada, e o sólido enxa- guado com água para proporcionar 4-bromo-2-metóxi-benzenocarbo-
hidroxâmico. 1,2,19,2. Etapa ii: Hidroxamatos de acila
[00586] A uma solução de 4-bromo-2-metóxi-benzenocarbo- hidroxâmico (1,0 eq.) em THF ou MTBE é adicionado trietilamina (1,05 a 1,1 eq.). A mistura de reação é resfriada até 10°C e cloreto ácido (por exemplo, cloreto de acetila, cloreto de 2,2‐dimetilpropanoíla ou cloreto de benzoíla; 1,0 a 1,1 eq.) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é agitada durante 1 a 3 h a 20°C. A mistura de reação é di- luída com EtOAc ou MTBE. A camada orgânica é lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 e evaporada para proporcionar o produ- to desejado. Alternativamente, uma permuta de solvente com heptano é realizada no lugar da lavagem aquosa, os solventes são parcialmen- te evaporados, e o produto desejado precipitado e filtrado. 1,2,19,3. Etapa iii: Int 40
[00587] Em um reator de pressão são adicionados hidroxamato de acila (1,0 eq.), K2CO3 (0,3 eq.), ácido piválico (1 eq.), dímero de cloreto de pentametilciclopentadienilródio (III) (CAS# 12354-85-7; 2,5 mol %) em i-PrOH. A mistura resultante é colocada sob vácuo durante 10 se- gundos. Gás etileno é carregado sob 3 a 4 bars, e a mistura de reação é agitada vigorosamente a 20 °C durante 12 a 24 h. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel ou por ressuspensão (água/heptano) para proporcionar o Int 40. Síntese ilustrativa de Int 40 via [(4-bromo-2-metóxi-benzoil)amino] 2,2- dimetilpropanoato i ii iii Etapa i: 4-bromo-N-hidróxi-2-metoxibenzamida
[00588] Uma suspensão de metil 4-bromo-2-metoxibenzoato (CAS# 139102-34-4; 4,328 mol, 1 eq.) em hidroxilamina (50 % em peso em água, 2859 mL, 10 eq.) é aquecida a 60 a 63 °C durante 14 h. A mistu- ra de reação é resfriada até a TA, e a suspensão é filtrada. O sólido é lavado com água (10 L) e secado a 50 °C em um forno a vácuo para proporcionar 4-bromo-N-hidróxi-2-metoxibenzamida. LCMS: MW (calcd): 246,1; m/z MW (obsd): 246,0/248,0 (M+H) Etapa ii: 4-bromo-2-metóxi-N-(pivaloylóxi)benzamida
[00589] Em um reator de processo de camisa única carregado com metil terc-butil éter (10,3 L) é adicionado 4-bromo-N-hidróxi-2- metoxibenzamida (1030 g, 4,186 mol, 1,0 eq.) e Et3N (613 mL, 4,40 mol, 1,05 eq.). A suspensão resultante é resfriada a 10 °C e cloreto de 2,2‐dimetilpropanoíla (521 mL, 4,23 mol, 1,01 eq.) é adicionado gota a gota como tal para manter a temperatura de reação abaixo de 20 °C. A mistura de reação é agitada a 20 °C durante 1 h. A mistura de reação é extraída com água (2×3 L). As camadas aquosas combinadas são extraídas com MTBE (1 L). Todas as camadas de MTBE são combi- nadas e heptano (4 L) é adicionado. A fase orgânica é concentrada até que todo MTBE seja removido, no ponto em que uma suspensão é ob- tida. O sólido é filtrado e secado para proporcionar 4-bromo-2-metóxi- N-(pivaloilóxi)benzamida. LCMS: MW (calcd): 330,2; m/z MW (obsd): 330,0/332,0 (M+H) Etapa iii: Int 40
[00590] Em um vaso de pressão de 2 L são adicionados 4-bromo-2- metóxi-N-(pivaloilóxi)benzamida (200 g, 0,606 mol, 1,0 eq.), K2CO3 (25,1 g, 0,182 mol, 0,3 eq.), ácido piválico (62 g, 0,606 mol, 1 eq.), dí- mero de cloreto de pentametilciclopentadienilródio (III) (CAS# 12354- 85-7; 9,4 g, 15,14 mmol, 2,5 mol %) em i-PrOH (1 L). A mistura resul- tante é colocada sob vácuo durante 10 segundos. Gás etileno é adici- onado sob 3 a 4 bars, e a mistura de reação é agitada vigorosamente a 20 °C durante 17 h. Duas reações idênticas são combinadas para a preparação. As misturas de reação combinadas são concentradas,
heptano (700 mL) e água (700 mL) são adicionados, e a mistura resul- tante é agitada a 20 °C durante 1 h. O precipitado é filtrado e lavado com heptano (500 mL) para proporcionar o Int 40. LCMS: MW (calcd): 256,1; m/z MW (obsd): 256,1/258,0 (M+H) Síntese ilustrativa do Comp 370
P
[00591] 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada, seguido por 3 go- tas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMF (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 370. Exemplo 2. Preparação dos compostos da invenção. 2,1. Int 1
[00592] A solução de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 1260903- 17-0; 2 g, 14,7 mmol) em DMAC seco (40 mL) é desgaseificada com N2 e em seguida Int 11 (6 g, 17,6 mmol), KOAc (4,3 g, 44,1 mmol) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4; 600 mg, 0,73 mmol) são adicio- nados. A mistura é desgaseificada com N2 durante 10 min e é em se- guida agitada a 110 °C durante 4 h. O meio de reação é filtrado, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 2 % de MeOH em
EtOAc) para produzir a sólido que é triturado em EtOH para proporcio- nar o Int 1. 2,2. Int 3
[00593] A uma solução de 2-(dimetilamino)etanol (CAS# 108-01-0; 890 µL, 8,81 mmol) em DMF seca (8 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 352 mg, 8,81 mmol) e a mistura é agitada em TA durante 10 min. 7-Fluoroimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 1260903- 17-0; 200 mg, 1,47 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agita- da em TA durante 4,5 h. O meio de reação é interrompido bruscamen- te com uma mistura de água e solução de NaHCO3 aq. sat. e diluída com EtOAc. As fases são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é triturado em DCM, filtrado, enxaguado com pentano, e o filtrado é concentrado para proporcionar o Int 3. 2,3. Int 4
[00594] A mistura de Int 88 (1 g, 3,62 mmol, 1 eq.) e metóxido de sódio (0,23 g, 4,35 mmol, 1,2 eq.) em DMSO (5 mL) é aquecida a 60 °C durante 24 h. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (50 mL). O sólido formado é filtrado, lava- do com água e secado para produzir o Int 4. 2,4. Int 5
[00595] A uma solução de Int 40 (300 mg, 1,17 mmol) em THF seco
(6 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 52 mg, 1,29 mmol) e a mistura é agitada em TA durante 45 min. Iodoetano (104 µL, 1,29 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 25 mg, 0,62 mmol) é adicionado e a mistura é agitada em TA durante 20 min. Iodo- etano (104 µL, 1,29 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agi- tada em TA durante a noite. A reação é interrompida bruscamente com água, o THF é concentrado, e a suspensão é extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas são passadas através de um separador de fases, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 80 % de EtOAc em heptano) para proporcionar o Int 5. 2,5. Int 8
[00596] A uma solução de Int 40 (300 mg, 1,17 mmol) em THF seco (6 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 70 mg, 1,76 mmol) e a mistura é agitada em TA durante 45 min. 2- Bromoacetonitrila (CAS# 590-17-0; 123 µL, 1,76 mmol) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. A reação é inter- rompida bruscamente com uma solução de NH4Cl aq. sat. e água. THF é removido em vácuo, e a suspensão é extraída com EtOAc. A fase orgânica é passada através de um separador de fases, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 3 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 8. 2,6. Int 10
[00597] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (CAS# 896139- 85-8; 100 mg, 0,745 mmol) em NMP seco (3 mL) são adicionados 2- fluoropiridina (CAS# 372-48-5; 218 mg, 2,24 mmol) e K2CO3 (309 mg, 2,24 mmol) e a mistura é desgaseificada com N2 durante 5 min. Em seguida, o frasco é selado e aquecido a 160 °C durante 2 h sob irradi- ação de micro-ondas. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma mistura de água e solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O bruto é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1 a 3 % de MeOH em DCM) para produzir o Int 10. 2,7. Int 11 i ii 2,7,1. Etapa i: 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida
[00598] Em um reator de processo de camisa única de 15 L, NaO- Me (717 g, 13,27 mol, 3,5 eq.) é adicionado durante 20 min a uma so- lução de Int 42 (1040 g, 3,79 mol, 1 eq.) em DMSO (5 V, 5200 mL) sob atmosfera de N2. A mistura de reação é aquecida a 100 °C (tempera- tura de jaqueta a partir de 20 °C a 100 °C durante 30 min) e agitada a 250 rpm durante a noite.
[00599] A mistura de reação é resfriada a 20 °C (temperatura de jaqueta; rampa a partir de 100 °C a 10 °C em 45 min) e HCl 2 N (5,3 L, 10,6 mol, 0,8 eq./NaOMe) é adicionado em 2 h, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 30 °C. A suspensão é res- friada a 20 °C, agitada durante 15 min e filtrada. A massa é lavada com água (2*2 L, 2*2 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C.
[00600] No reator de 15 L, o sólido bruto (1040 g) é dissolvido em acetona (3 L, 3 V). A solução resfriada a 15°C (temperatura de jaqueta a partir de 20°C a 10°C em 20 min) e água (3 L, 3 V) é progressiva- mente adicionada durante 30 min. A cristalização começa depois de adicionar 800 mL de água. No final da adição, a suspensão é resfriada até 15°C e agitada durante 15 min. A suspensão é filtrada, e A massa é lavada com água (2*3 L, 2*3 V). O sólido é secado em um forno a vácuo a 50°C para proporcionar 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidróxi-6- metóxi-benzamida. LCMS: MW (calcd): 286,1; m/z MW (obsd): 286,3 - 288,2 (M+H) 2,7,2. Etapa ii: Int 11
[00601] Em um reator de processo de camisa única de 15 L, hidró- xido de potássio (10 eq., 243 g) é adicionado a uma solução de 4- bromo-N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida (1 eq., 124 g) em ACN/água (ACN/H2O 1/1, 10 V, 1240 mL). Uma mistura de reação é resfriada a 5 °C (temperatura de jaqueta a partir de 20 °C a 0 °C em 40 min). Dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 2 eq., 154 mL) é adicionado puro durante 1 h na solução a 5 °C (temperatura de jaqueta ajustada em 0 °C), ao mesmo tempo que mantendo a tem- peratura de reação abaixo de 18 °C. No final da adição, a mistura de reação é aquecida até 20 °C e agitada a 20 °C durante 30 min.
[00602] A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc (3*650 mL, 3*5 V). As fases orgânicas são combinadas e lavadas uma vez com
NaCl 20 % (5 V, 650 mL) e concentradas.
[00603] O bruto é ressuspenso em MTBE (3 V/massa teórica, 400 mL) durante 30 min a 20 °C. A suspensão é filtrada, e o sólido é lava- do com MTBE (140 mL). O sólido é secado para proporcionar o Int 11. LCMS: MW (calcd): 275,3; m/z MW (obsd): 276,3 (M+H) 2,8. Int 13
[00604] Em um frasco equipado com uma condensador de refluxo, cloridrato de metilamina (CAS# 593-51-1; 63 mg, 0,93 mmol) e DIPEA (CAS# 7087-68-5; 322 µL, 1,85 mmol) são adicionados a uma solução de Int 12 (100 mg, 0,31 mmol) em DMAC seco (1,5 mL). Uma mistura de reação é agitada a 80 °C durante 1 h e em seguida a 100 °C duran- te 2 dias. Cloridrato de metilamina (63 mg, 0,93 mmol) e DIPEA (322 µL, 1,85 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 100 °C durante 2 h. Uma mistura de reação é transferida em um frasco que é selado e aquecido a 100 °C durante a noite. A reação é inter- rompida bruscamente com água, um precipitado surgiu, e a suspensão é agitada durante 10 min antes de ser filtrada. O sólido é enxaguado com água para proporcionar o Int 13. 2,9. Int 14 i ii 2,9,1. Etapa i: 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidróxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
[00605] 6-Bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolin- 1-ona é preparado a partir de Int 6 de acordo com o método geral F usando BBr3. LCMS: MW (calcd): 306,1; m/z MW (obsd): 305,9 (M-H) 2,9,2. Etapa ii: Int 14
[00606] A uma solução de 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidróxi-3,4- di-hidroisoquinolin-1-ona (529 mg, 1,73 mmol, 1 eq.) em ACN seco (5 mL) a 0 °C são adicionados uma solução fria de KOH (971 mg, 17,3 mmol, 10 eq.) em água (2,65 mL) e dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 430 µL, 2,42 mmol, 1,4 eq.) gota a gota. A mistura é agitada durante 5 min a 0 °C, EtOAc é adicionado, e a fases são se- paradas. A camada aquosa é extraída novamente com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura antes de ser evaporadas até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o Int 14. 2,10. Int 16 i ii 2,10,1. Etapa i: 4-bromo-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- hidróxi-benzamida
[00607] 4-bromo-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-hidróxi- benzamida é preparado a partir de Int 11 de acordo com o método ge- ral F usando BCl3. LCMS: MW (calcd): 322,1; m/z MW (obsd): 322,1/324,1 (M+H) 2,10,2. Etapa ii: Int 16
[00608] Int 16 é preparado a partir de 4-bromo-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-hidróxi-benzamida de acordo com o método geral G. 2,11. Int 17
[00609] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (CAS# 896139- 85-8; 128 mg, 0,955 mmol) em NMP seco (2 mL) é adicionado Cs2CO3 (311 mg, 0,955 mmol). Uma mistura de reação é desgaseificada com N2 durante 5 min e agitada em TA durante 45 min. Cloreto de cobre (I) (CAS# 7758-89-6; 10 mg, 0,10 mmol) e bromobenzeno (CAS# 108-86- 1; 100 mg, 0,64 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada a 160 °C durante 3 h sob irradiação de micro-ondas. Cloreto de cobre (I) (10 mg, 0,10 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 160 °C durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. Imidazo[1,2- a]piridin-7-ol (86 mg, 0,64 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 160 °C durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma mistura de água e solução de NaHCO3 aq. sat. e extraído com EtOAc. As camadas orgâ- nicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas.
Traços de NMP são removidos sob estimulação com nitrogênio para proporcionar o Int 17 que é usado como tal. 2,12. Int 19 i ii 2,12,1. Etapa i: 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
[00610] 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida é preparado a partir de Int 47 de acordo com o método geral F usando BCl3. LCMS: MW (calcd): 328,1; m/z MW (obsd): 328,1/330,1 (M+H)
2.12.2. Etapa ii: Int 19
[00611] Int 19 é preparado a partir de 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi- N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida de acordo com o método geral G. 2,13. Int 20 i ii 2,13,1. Etapa i: 6-bromo-8-(metilamino)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona
[00612] A uma solução de 6-bromo-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona (CAS# 1242157-15-8; 200 mg, 0,82 mmol) em DMAC (4,0 mL) são adicionados cloridrato de metilamina (CAS# 593- 51-1; 166 mg, 2,46 mmol) e DIPEA (856 µL, 4,92 mmol). O frasco é selado, e a mistura é agitada a 100 °C durante 2 dias. O meio de rea- ção é interrompido bruscamente com água, e a precipitação ocorreu. A mistura é agitada durante 10 min e em seguida filtrada. O sólido é en- xaguado com água e secado sob pressão reduzida durante a noite pa- ra proporcionar o 6-bromo-8-(metilamino)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1- ona esperado. LCMS: MW (calcd): 255,1; m/z MW (obsd): 255,1/257,1 (M+H) 2,13,2. Etapa ii: Int 20
[00613] Int 20 é preparado a partir de 6-bromo-8-(metilamino)-3,4- di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona seguindo o método geral E com trifluo- rometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila. 2,14. Int 25
[00614] A uma solução de 2-morfolinoetanol (CAS# 622-40-2; 1,6 mL, 13,2 mmol, 6 eq.) em DMF (22 mL) é adicionado NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 13,2 mmol, 6 eq.) em porções. Depois de agitar durante 30 min em TA, 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 1260903-17-0, 2,2 mmol, 1,0 eq.) é adicionado, e a mistura é agitada em TA durante 20 h. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat., diluído com EtOAc e agitado em TA durante 15 min. O sólido é filtrado, e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido é adicionado pentano que é em seguida removido com uma pipeta de Pasteur. Esta operação é feita 3 vezes. O material bruto restante é purificado por cromatografia flash em cartucho de SNAP KP-NH Biotage® (eluindo com um gradi- ente MeOH 0 a 10 % em DCM) para proporcionar o Int 25. 2,15. Int 26
[00615] A uma solução de Int 51 (100m g, 0,39 mmol, 1 eq.) em DMF (0,2 mL) são adicionados 1,1,1-trifluoro-2-iodo-etano (CAS# 353- 83-3; 58 µL, 0,59 mmol, 1,5 eq.) e Cs2CO3 (192 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq.), e a mistura é agitada a 50 °C durante 20 h. Em seguida, 1,1,1- trifluoro-2-iodo-etano (19 µL, 0,0,20 mmol, 0,5 eq.) é adicionado, e a reação é agitada durante outras 2 h a 50 °C. Uma mistura de reação é em seguida diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura. A fase orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O resíduo bruto é purificado duas vezes por cromatografia flash em sílica gel (eluindo 0 a 5 % metanol em DCM, em seguida 0 a 40 % de EtOAc em heptano) para proporcionar o Int 26. 2,16. Int 28 i ii 2,16,1. Etapa i: 6-bromo-2-ciclopropil-8-hidróxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
[00616] 6-Bromo-2-ciclopropil-8-hidróxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona é preparado a partir de Int 49 seguindo o método geral F usando BBr3. 2,16,2. Etapa ii: Int 28
[00617] A uma solução de 6-bromo-2-ciclopropil-8-hidróxi-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona (99 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) em ACN seco (5 mL) a 0 °C é adicionada uma solução fria de KOH (197 mg, 3,5 mmol, 10 eq.) em água (5 mL) e em seguida dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 131 mg, 0,79 mmol, 1,4 eq.) em porções. A mistu- ra permitida aquecer lentamente em TA e agitada em TA durante 20 h. Uma mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vá- cuo. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o Int 28. 2,17. Int 33
[00618] A uma solução de ácido 5-bromo-3-metóxi-piridina-2- carboxílico (CAS# 1142191-66-9, 60 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidrosa (1 mL) são adicionados DIPEA (68 µL, 0,39 mmol, 1,5 eq.) e HATU (108 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq.). O meio de reação é agitado em TA durante 1 h e ciclopropilamina (CAS# 765-30-0, 22 µL, 0,31 mmol, 1,2 eq.) é adicionada. O meio de reação é agitado em TA durante 20 h antes de ser concentrado. O resíduo é diluído com DCM, lavado com uma solução de NaOH aq. 1N e passada através de um separador de fases. O filtrado é concentrado, e o bruto é purificado por cromatogra- fia flash em sílica gel (eluindo com heptano/EtOAc 8/2 a 1/9) para pro-
porcionar o Int 33. 2,18. Int 34
[00619] A uma solução de ácido 5-bromo-3-metóxi-piridina-2- carboxílico (CAS# 1142191-66-9, 500 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq.) em DMF anidrosa (8,3 mL) são adicionados DIPEA (563 µL, 3,23 mmol, 1,5 eq.) e HATU (901 mg, 2,37 mmol, 1,1 eq.). A mistura é agitada em TA durante 30 min e cloridrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (CAS# 373- 88-6, 350 mg, 2,59 mmol, 1,2 eq.) é adicionado. Uma mistura de rea- ção é agitada em TA durante 20 h e é em seguida evaporada até a secura. O resíduo é diluído com DCM e um precipitado se forma. O sólido é filtrado, o filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com heptano/EtOAc 10/0 a 1/1) para proporcionar o Int 34. 2,19. Int 36
[00620] A uma solução de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS# 406913-93-7; 635 mg, 5,38 mmol) em DMF seca (13,4 mL) é adiciona- do NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 215 mg, 5,38 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. 7-Fluoroimidazo[1,2- a]piridina (CAS# 1260903-17-0; 183 mg, 1,34 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Uma mistura de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (159 mg, 1,34 mmol) e NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 54 mg, 1,34 mmol) em DMF seca (1 mL) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante 3 h. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma mistura de água e solução de NaHCO3 aq. sat. e diluído com EtOAc. As fases são se- paradas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas or- gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 36. 2,20. Int 38 i ii iii 2,20,1. Etapa i: metila 5-bromo-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxilato
[00621] Metil 5-bromo-3-hidróxi-piridina-2-carboxilato (CAS# 1242320-57-5; 50 mg, 0,215 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (CAS# 1895-39-2; 35 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (60 mg, 0,63 mmol) são misturados em ACN (1,5 mL), e a mistura de reação é agitada em re- fluxo durante 2 h. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e gelo. A mistura é extraída com DCM e em seguida EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é puri- ficado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc em hepta- no) para proporcionar o metil 5-bromo-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxilato desejado. LCMS: MW (calcd): 282,0; m/z MW (obsd): 282,0/284,0 (M+H) 2,20,2. Etapa ii: ácido 5-bromo-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxílico
[00622] A uma solução metil 5-bromo-3-(difluorometóxi)piridina-2- carboxilato (30 mg, 0,11 mmol) em THF/água (1 mL/ 1 mL) é adiciona- do LiOH.H2O (14 mg, 0,32 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 2 h. THF é evaporado, e a suspensão é diluída com água. A mistura é acidificada com uma solução aq. de HCl 2N em pH 2 e é em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido 5- bromo-3-(difluorometóxi)piridina-2-carboxílico desejado. LCMS: MW (calcd): 268,0; m/z MW (obsd): 268,0/270,0 (M+H) 2,20,3. Etapa iii: Int 38
[00623] A uma solução de ácido 5-bromo-3-(difluorometóxi)piridina- 2-carboxílico (24 mg, 0,09 mmol) em DMF (0,5 mL) são adicionados HATU (38 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq.) e DIPEA (22 µL, 0,13 mmol, 1,5 eq.), e a mistura é agitada em TA durante 15 min. Em seguida, ciclo- propilamina (CAS# 765-30-0; 6 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq.) é adicionada, e a mistura é agitada durante 17 h em TA. A reação é hidrolisada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentra- das. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (elu- indo com heptano/EtOAc 9/1 a 7/3) para produzir o Int 38. 2,21. Int 39 (síntese alternativa)
[00624] Sob agitação, uma solução de Int 40 (600 g, 2,34 mol, 1,0 eq.) em THF (2,4 L) é resfriada até 15°C. LiHMDS (1,3M em THF, 2001 mL, 2,60 mol, 1,11 eq.) é adicionado gota a gota em 1 h como tal para manter a temperatura de reação abaixo de 25°C. Uma mistura de reação é agitada a 20 °C durante 2 h, em seguida trifluorometanossul- fonato de 2,2,2-trifluoroetila (CAS# 6226-25-1; 429 mL, 2,98 mol, 1,27 eq.) é adicionado gota a gota em 10 min, mantendo a a temperatura de reação abaixo de 30 °C. Uma mistura de reação é aquecida a 65- 70 °C durante 2 h. Uma mistura de reação é resfriada até 10 °C e Li- HMDS adicional (1,0M em THF, 200 mL, 0,200 mol, 0,085 eq.) é adici- onado gota a gota em 15 min. Uma mistura de reação é agitada a 20 °C durante 30 min. Em seguida, trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (CAS# 6226-25-1; 30 mL, 0,208 mmol, 0,09 eq.) é adicio- nado em uma porção, e a mistura de reação é aquecida a partir de 20°C a 65°C em 1 h. Uma mistura de reação é em seguida resfriada até 10°C, e uma solução aq. de HCl 1N é adicionada gota a gota até o pH 1 ser alcançado (~4 L). A suspensão é agitada durante 1 h a 20 °C e THF é completamente evaporada sob pressão reduzida. A suspen- são resultante é filtrada, e o sólido é lavado duas vezes com água (1,8 L). O sólido é suspenso em MTBE (2 L) e agitado em TA durante 1 h. A suspensão é filtrada, e o sólido é lavado com heptano (2 L) e secada para proporcionar o Int 39. 2,22. Int 42
[00625] Em um reator encamisado de 15 L, NaOH 4N aq. (2155 mL, 8,62 mol, 2,5 eq.) é adicionado em uma porção a uma solução de Int 88 (952 g, 3,45 mol, 1 eq.) em DMSO (2 V, 1,9 L). A suspensão é aquecida a 90°C (temperatura de jaqueta a partir de 50°C a 90°C du-
rante 20 min em seguida mantida a 90°C durante 2 h).
[00626] A mistura de reação é em seguida resfriada a 25 °C (tem- peratura de jaqueta a partir de 90 °C a 5 °C durante 45 min) e HCl 2 N (2,7 L, 5,4 mol, 0,63 eq./NaOH) é adicionado até o pH 3 ser alcançado. O temperatura é mantida abaixo de 30 °C durante a adição de HCl (adição durante 20 min e temperatura de jaqueta ajustada a 5 °C). A suspensão é agitada a 200 rpm durante 2 h, ao mesmo tempo que a temperatura diminui para 20 °C (temperatura de jaqueta ajustada a 5 °C). A suspensão é em seguida filtrada. A massa úmida é lavada com água (duas vezes com 2 L, 2*2 V), e o sólido é secado em uma funil calcinado durante a noite.
[00627] O sólido é secado em um forno a vácuo a 50 °C durante 3 dias para proporcionar o Int 42. 2,23. Int 44
[00628] Ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (90,5 g, 381,86 mmol, 1,0 eq.) é adicionado a SOCl2 (181 mL, 2 volumes, 6,5 eq.). Uma mis- tura de reação é agitada em refluxo. Depois de 6 h de refluxo, o aque- cimento é interrompido, e a mistura de reação é resfriada até a TA e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com tolueno (181 mL, 2 volumes) e concentrada para eliminar cloreto de tionila re- sidual.
[00629] O resíduo líquido é diluído com DCM (453 mL, 5 volumes). Cloridrato de trifluoro etilamina (54,34 g, 400,95 mmol, 1,05 eq.) é adi- cionado à mistura de reação sob atmosfera de N2, e o último é resfria- do a 5 °C. Et3N (117,09 mL, 840,08 mmol, 2,2 eq.) é em seguida adici- onado gota a gota mantendo a temperatura da mistura de reação abaixo de 27 °C. Uma mistura de reação é em seguida agitada sob N2 em TA durante 14 h. A suspensão é diluída com DCM (1000 mL, 10 volumes). A fase orgânica é lavada com água (500 mL, 5 volumes) e sat. NaHCO3 (500 mL, 5 volumes). A fase orgânica é secada em Na2SO4(100 g), filtrada, concentrada e triturada com heptano (500 mL, 6 volumes). A suspensão é filtrada e lavada com heptano (500 mL, 6 volumes), e o sólido é secado sob pressão reduzida para produzir o Int
44. 2,24. Int 47
[00630] A uma solução de Int 44 (110,20 g, 346,50 mmol, 1,0 eq.) em NMP (551 mL, 5 volumes) sob N2 é adicionado metóxido de sódio (56,15 g, 1,04 mol., 3 eq.). Uma mistura de reação é aquecida a 90 °C. Depois de 1,5 h a 90 °C, a mistura de reação é resfriada em TA e água (1100 mL, 10 volumes) é adicionada, e a precipitação ocorre. A sus- pensão é filtrada, e a massa é lavada com água (3*1100 mL). O sólido é secado a 55 °C sob vácuo (3 dias) para proporcionar o Int 47 espe- rado. 2,25. Int 49 i ii 2,25,1. Etapa i:6-bromo-2-ciclopropil-8-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
[00631] A uma solução de 6-bromo-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-
isoquinolin-1-ona (CAS# 1242157-15-8; 500 mg, 2,05 mmol) em THF seco (20,5 mL) são adicionados Et3N (1,4 mL, 10,2 mmol), piridina (1,3 mL, 16,4 mmol), Cu(OAc)2 (818 mg, 4,10 mmol) e ácido ciclopropil- borônico (CAS# 411235-57-9; 528 mg, 6,15 mmol). Uma mistura de reação é agitada a 70 °C durante a noite. Ácido ciclopropilborônico (176 mg, 2,05 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 2 h. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentra- das. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (elu- indo com um gradiente de 0 a 60 % de EtOAc em heptano) duas vezes para proporcionar o 6-bromo-2-ciclopropil-8-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona esperado. LCMS: MW (calcd): 284,1; m/z MW (obsd): 284,2/286,2 (M+H) 2,25,2. Etapa ii: Int 49
[00632] O Int 49 é preparado a partir de 6-bromo-2-ciclopropil-8- fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona de acordo com o método geral D usando MeONa como reagente. 2,26. Int 52
[00633] A uma solução de Int 53 (400 mg, 1,95 mmol, 1 eq.) em THF desgaseificado (5,9 mL) são adicionados B2pin2 (CAS# 73183-34- 3; 1,24 g, 4,87 mmol, 2,5 eq.), [Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9; 129 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) e BBBPY(CAS# 72914-19-3; 52 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.). Uma mistura de reação é agitada a 70 °C durante 5 h.
[Ir(OMe)(COD)]2 (65 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) e BBBPY (26 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 16 h. [Ir(OMe)(COD)]2 (65 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) e BBBPY (26 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) são em seguida adicionados, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 4 h. Uma mistura de rea- ção é concentrada em vácuo, e o material bruto é purificado por cro- matografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM) para proporcionar o composto esperado como uma mistura com Int 53 (70 % de Int 52/30 % de Int 53). 2,27. Int 53
[00634] A uma solução de ácido 2-metóxi-6-metil-benzoico (CAS# 6161-65-5; 1,0 g, 6,02 mmol) e HATU (CAS# 148893-10-1; 2,5 g, 6,62 mmol) em DMF seca (37,6 mL) é adicionado DIPEA (CAS# 7087-68-5; 3,2 mL, 12,04 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Ci- clopropanamina (CAS# 765-30-0; 503 µL, 7,22 mmol) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante 4 h. Uma mistura de re- ação é concentrada até a secura, e o material bruto é purificado por cromatografia flash em cartucho de SNAP KP-NH Biotage® (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 53. 2,28. Int 54 i ii 2,28,1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil- benzamida
[00635] O Int 56 (284 mg, 1,49 mmol) é suspenso em uma mistura de ACN (1,4 mL)/H2O (1,4 mL). Potássio hidróxido (833 mg, 14,85 mmol) é adicionado em porções a 0 °C. Em seguida, dietil (bromodiflu- orometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 528 µL, 2,97 mmol) é adiciona- do gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. Uma mistura de reação é agitada a 0 °C durante 30 min e em seguida permitida aquecer até a TA. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar o composto desejado N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil- benzamida que é usado como tal. LCMS: MW (calcd): 241,2; m/z MW (obsd): 242,3 (M+H) 2,28,2. Etapa ii: Int 54
[00636] A uma solução de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil- benzamida (300 mg, 1,24 mmol) em THF desgaseificado (3,77 mL) é adicionado B2pin2 (CAS# 73183-34-3; 632 mg, 2,49 mmol). A mistura é agitada a 70 °C, em seguida [Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9; 41 mg, 0,06 mmol) e BBBPY(CAS# 72914-19-3; 17 mg, 0,06 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 2,5 h. Os solventes são evaporados em vácuo, e o material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM) para produzir to produto desejado Int 54 na mistu- ra com o ácido borônico correspondente. 2,29. Int 57
2,29,1. Etapa i: 2-metóxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
[00637] A uma solução de ácido 2-metóxi-6-metil-benzoico (CAS# 6161-65-5; 1,0 g, 6,02 mmol) e HATU (CAS# 148893-10-1; 2,5 g, 6,62 mmol) em DMF seca (37,6 mL) é adicionado DIPEA (CAS# 7087-68-5; 3,2 mL, 12,04 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Cloridrato de 2,2,2-trifluoroetanamina (CAS# 373-88-6; 979 mg, 7,22 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Uma mistura de reação é concentrada até a secura. O resíduo é diluído com DCM/ EtOAc e várias gotas de MeOH e um precipitado se forma. O sólido é filtrado, e o filtrado é concentrado. O bruto é purifica- do por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM) para proporcionar o 2-metóxi-6-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida esperado. LCMS: MW (calcd): 247,2; m/z MW (obsd): 248,2 (M+H) 2,29,2. Etapa ii: 2-hidróxi-6-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
[00638] 2-hidróxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida é prepara- do a partir de 2-metóxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida de acordo com o método geral G usando BCl3.
2,29,3. Etapa iii: 2-(difluorometóxi)-6-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
[00639] 2-hidróxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (490 mg, 2,10 mmol) é suspenso em uma mistura de ACN (2,5 mL)/H2O (2,5 mL). KOH (1,18g, 21,01 mmol) é adicionado em porções a 0 °C. Em seguida, dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 747 µL, 4,20 mmol) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. Uma mistura de reação é agitada a 0 °C durante 30 min antes de ser aquecida até a TA. A camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmou- ra, passadas através de um separador de fases e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de EtOAc em heptano) para proporcionar o 2-(difluorometóxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida desejado. LCMS: MW (calcd): 283,2; m/z MW (obsd): 284,2 (M+H) 2,29,4. Etapa iv: Int 57
[00640] A uma solução de 2-(difluorometóxi)-6-metil-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida (314 mg, 1,11 mmol) em THF desgaseificado (3,4 mL) é adicionado B2pin2 (CAS# 73183-34-3; 563 mg, 2,22 mmol). A mistura é agitada a 70 °C, em seguida [Ir(OMe)(COD)]2 (CAS# 12148-71-9; 37 mg, 0,055 mmol) e BBBPY(CAS# 72914-19-3; 15 mg, 0,055 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 2,5 h. [Ir(OMe)(COD)]2 (37 mg, 0,055 mmol) e BBBPY (15 mg, 0,055 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante mais 1,5 h. Uma mistura de reação é concentrada, e o materi- al bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 3 % de MeOH em DCM) para proporcionar o produto desejado como uma mistura com o material de partida 2- (difluorometóxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida. 2,30. Int 65 i ii 2,30,1. Etapa i: 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil-propan-1- ol
[00641] A uma solução de Int 67 (65 mg, 0,26 mmol) em THF seco (2 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota LiAlH4 (1M em THF, 1,04 mL, 1,05 mmol). No final da adição, a mistura é permitida lentamente aquecer até a TA durante 1 h. Uma mistura de reação é concentrada, e o material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 15 % de MeOH em EtOAc) para proporcionar o 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil-propan-1-ol esperado. LCMS: MW (calcd): 206,2; m/z MW (obsd): 207,1 (M+H) 2,30,2. Etapa ii: Int 65
[00642] A uma solução de 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil- propan-1-ol (34 mg, 0,16 mmol) em THF seco (2 mL) a 0 °C é adicio- nado NaH (60 % em óleo mineral, 7 mg, 0,16 mmol), e a mistura é agi- tada a 0 °C durante 10 min. Iodometano (CAS# 74-88-4; 10 µL, 0,16 mmol) é adicionado a 0 °C, e a mistura é agitada em TA durante 20 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 15 % de MeOH em EtOAc) para proporcionar o Int 65. 2,31. Int 67
[00643] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (CAS# 896139- 85-8; 100 mg, 0,745 mmol) em DMF seca (4 mL) são adicionados etil 2-bromo-2-metil-propanoato (CAS# 600-00-0; 444 µL, 2,98 mmol) e K2CO3 (412 mg, 2,98 mmol). A mistura é agitada a 60 °C durante 6 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com DCM. As cama- das orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o Int 67. 2,32. Int 68 i ii 2,32,1. Etapa i: 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil- propanamida
[00644] À amônia 25% em água (3 mL) a 0°C é adicionado Int 67 (146 mg, 1,49 mmol), e a mistura de reação é aquecida até a TA e agi- tada durante a noite. O meio de reação é diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o 2-imidazo[1,2- a]piridin-7-ilóxi-2-metil-propanamida desejado.
[00645] LCMS: MW (calcd): 219,2; m/z MW (obsd): 220,1 (M+H)
2,32,2. Etapa ii: Int 68
[00646] A 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil-propanamida (92 mg, 0,42 mmol) é adicionado clorofosfato de dietila (CAS# 814-49-3; 72 mg, 0,42 mmol), e a mistura de reação é aquecida a 120 °C durante 10 min. O meio de reação é diluído com água e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 68. 2,33. Int 71
[00647] A uma solução de 2-piperidilmetanol (CAS# 3433-37-2; 200 mg, 1,74 mmol) e acetona (CAS# 67-64-1; 1,05 mL, 34,73 mmol) em DCM seco (4 mL) é adicionado NaBH(OAc)3(CAS# 56553-60-7; 552 mg, 2,60 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 di- as. O meio de reação é diluído com DCM, e uma solução de NaOH aq. 10 %. A mistura é agitada em TA durante 2 h. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até aproximadamente 0,5 mL. Ciclo-hexano é adicio- nado, e um sólido precipitou. O sólido é filtrado, e o filtrado é concen- trado para proporcionar o Int 71. 2,34. Int 72
[00648] A uma solução de 2-piperidilmetanol (CAS# 3433-37-2; 200 mg, 1,74 mmol) em THF seco (6 mL) a 0°C é adicionado Cs2CO3(848 mg, 2,60 mmol), e a mistura é agitada a 0°C durante 20 min. 2,2- difluoroetil trifluorometanossulfonato (CAS# 74427-22-8; 346 µL, 2,60 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. O meio de reação é concentrado até a secura, e o resíduo é diluído com DCM e água. As fases são separadas, e a camada aquosa é ex- traída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 2 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 72. 2,35. Int 73 i ii iii 2,35,1. Etapa i: 4-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00649] Um frasco é carregado com 7-bromo-3-iodo-imidazo[1,2- a]piridina (CAS# 1246184-55-3, 2 g, 6,19 mmol, 1 eq.), Int 89 (2,37 g, 6,19 mmol, 1 eq.), Cs2CO3 (4,04 g, 12,39 mmol, 2 eq.) e desgaseifica- do com mistura solvente de dioxano de N2/água: 4/1 (70 mL). Pd(PPh3)4 (537 mg, 0,46 mmol, 0,075 eq.) é adicionado, e o sistema é purgado com N2, em seguida a mistura é agitada a 90 °C durante 20 h. Dioxano é evaporado, água é adicionada, e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas em MgSO4 anidroso, filtradas e concentradas em vácuo até sobrar cerca de 100 mL de EtOAc. O sólido precipitante é filtrado, enxaguado com EtOAc, em seguida Et2O para proporcionar o derivado de bromo esperado.
LCMS: MW (calcd): 452,2; m/z MW (obsd): 452,1-454,1 (M+H) 2,35,2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-(7- hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metóxi-benzamida
[00650] Uma solução de 4-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (1,0 g, 2,21 mmol) e KOH (620 mg, 11,06 mmol) em uma mistura de dioxano e água (10 mL/1,6 mL) é desgaseificada com Ar durante 10 min. tBuBrettPhos Pd G3 (CAS# 1536473-72-9; 38 mg, 0,044 mmol) é adicionado, e o meio de reação é desgaseificado com N2 durante 5 min. Uma mistura de reação é agitada a 50 °C durante a noite. O meio de reação é con- centrado, o resíduo é apreendido em água, e o pH ajustado em 6. A fase aquosa é extraída com uma mistura de i-PrOH/DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concen- tradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 4 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o produto desejado. LCMS: MW (calcd): 389,4; m/z MW (obsd): 390,7 (M+H) 2,35,3. Etapa iii: Int 73
[00651] A uma solução de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-(7- hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metóxi-benzamida (70 mg, 0,18 mmol) em DMF seca (1,5 mL) são adicionados K 2CO3(99 mg, 0,72 mmol) e etil 2-bromo-2-metil-propanoato (CAS# 600-00-0; 105 µL, 0,72 mmol), e a mistura é agitada a 60 °C durante a noite. O meio de rea- ção é concentrado, e o resíduo é diluído com DCM e água. As fases são separadas, e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentra- das para proporcionar o Int 73. 2,36. Int 76 .
[00652] A uma solução de 2-(metilamino)etanol (CAS# 109-83-1; 49,4 µL, 0,67 mmol) em THF seco (1 mL) são adicionados cloridrato de 4-bromopiridina (CAS# 19524-06-2; 156 mg, 0,80 mmol), RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7; 25 mg, 0,03 mmol), RuPhos (CAS# 787618-22-8; 19 mg, 0,04 mmol) e t-BuOK (226 mg, 2,35 mmol). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e agitada a 90 °C durante a noite. O meio de reação é filtrado em Celite®, e o filtrado é concen- trado para proporcionar o Int 76 que é usado como tal. 2,37. Int 77
[00653] A uma solução de 2-bromopirimidina (CAS# 4595-60-2; 211 mg, 1,33 mmol) em THF seco (2 mL) é adicionado 2- (metilamino)etanol (CAS# 109-83-1; 99 µL, 1,33 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA durante 1 h. O meio de reação é concentrado, e o material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 77. 2,38. Int 78 i ii
2,38,1. Etapa i: 2-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]etanol
[00654] A uma solução de 2,4-dicloropirimidina (CAS# 3934-20-1; 992 mg, 6,66 mmol) em THF seco (10 mL) é adicionado 2- (metilamino)etanol (CAS# 109-83-1; 494 µL, 6,66 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA durante 4,5 h. O meio de reação é concen- trado, e o resíduo é apreendido em clorofórmio. O sólido precipitante é filtrado, e o filtrado é concentrado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o composto esperado. LCMS: MW (calcd): 187,6; m/z MW (obsd): 188,4 (M+H) 2,38,2. Etapa ii: Int 78
[00655] A uma solução de 2-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil- amino]etanol (400 mg, 2,13 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado Pd/C 10 % (40 mg, 0,23 mmol), e a mistura de reação é colocada sob atmosfera de H2 (1 atm) durante 4 h. O catalisador é filtrado em Celi- te®, e o filtrado é concentrado para proporcionar o Int 78. 2,39. Int 80 .
[00656] A uma solução de 2-(metilamino)etanol (CAS# 109-83-1; 49 µL, 0,67 mmol, 1 eq.) em THF seco (1 mL) são adicionados bromidrato de 4-bromopiridazina (CAS# 1220039-64-4; 240 mg, 1,0 mmol, 1,5 eq.), RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7; 25 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.), RuPhos (CAS# 787618-22-8; 19 mg, 0,04 mmol, 0,06 eq.) e t-
BuOK (226 mg, 2,35 mmol, 3,5 eq.). A mistura é desgaseificada com N2 e agitada a 90 °C durante 4 h. É em seguida resfriada até a TA e hidrolisada com salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAc, e as fases orgânicas combinadas são evaporadas em vácuo. O resíduo é apreendido em uma mistura de MeOH/Et2O, o precipitado obtido é filtrado, e o sólido é secado para proporcionar o Int 80. 2,40. Int 81 i ii iii 2,40,1. Etapa i: metil 1-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxiciclopentanocarboxilato
[00657] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (CAS# 896139- 85-8; 35 mg, 0,26 mmol) em DMF seca (3 mL) é adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 42 mg, 1,04 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Metil 1-bromociclopentano-1-carboxilato (CAS# 51572-54-4; 143 µL, 1,04 mmol) é adicionado, e a mistura é aquecida a 50 °C durante 20 h. A mistura de reação é concentrada, e o resíduo é diluído com água e DCM. A fase aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o composto esperado. LCMS: MW (calcd): 260,3; m/z MW (obsd): 261,6 (M+H) 2,40,2. Etapa ii: 1-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxiciclopentanocarboxamida
[00658] À amônia 25 % em água (724 µL, 4,70 mmol) é adicionado metil 1-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxiciclopentanocarboxilato (80 mg,
0,307 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. Amônia 25 % em água (724 µL, 4,70 mmol) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Os voláteis são removidos em vácuo, o resíduo é suspenso em MeOH, e o solvente é removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado. 2,40,3. Etapa iii: Int 81
[00659] A uma solução de 1-imidazo[1,2-a]piridin-7- iloxiciclopentanocarboxamida (67 mg, 0,27 mmol) em DMF seca (1 mL) a 0 °C é adicionado POCl3 (56 µL, 0,60 mmol), e a mistura é agi- tada em TA durante 1 h. A mistura de reação é vertida lentamente em água gelada (200 mL), e a mistura é neutralizada com uma solução de NaOH aq. 2N em pH 7. A fase aquosa é extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM com 1 % amônia) para proporcionar o Int 81. 2,41. Int 84 i ii iii 2,41,1. Etapa i: N-(6-benziloxipirimidin-4-il)formamida
[00660] A uma solução de fenilmetanol (CAS# 100-51-6; 800 µL, 6,40 mmol) em DMF seca (10 mL) é adicionado NaH (dispersão 60 % de hidreto de sódio em óleo mineral, 400 mg, 10,0 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 30 min. 6-cloropirimidin-4-amina (CAS#
5305-59-9; 260 mg, 2,0 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é concentrada, e o resíduo é apreendido com DCM e água. As fases são separadas. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto é triturado em DCM, Et2O e pentano, e em seguida o sólido é filtrado para proporcionar o composto esperado. LCMS: MW (calcd): 229,3; m/z MW (obsd): 230,2 (M+H) 2,41,2. Etapa ii: 6-benziloxipirimidin-4-amina
[00661] A uma solução de N-(6-benziloxipirimidin-4-il)formamida (320 mg, 1,40 mmol) em MeOH (50 mL) é adicionado uma solução de NaOH aq. 2N (3 mL), e a mistura é agitada em TA durante 5 h. A mis- tura de reação é concentrada, e o resíduo é apreendido com DCM e água. As fases são separadas. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada para proporcionar o composto desejado. 2,41,3. Etapa iii: Int 84
[00662] A uma solução de 6-benziloxipirimidin-4-amina (240 mg, 1,19 mmol) em EtOH (5 mL) são adicionados 2-cloroacetaldeído (CAS# 107-20-0; 320 µL, 5,95 mmol) e NaHCO3 (450 mg, 5,95 mmol). A mistura de reação é agitada a 110 °C durante 5 h. 2- cloroacetaldeído (43 µL, 0,595 mmol) e NaHCO3 (50 mg, 0,595 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada a 110 °C durante 20 h. 2-cloroacetaldeído (86 µL, 1,19 mmol) e NaHCO3 (100 mg, 1,19 mmol) são adicionados, e a mistura é agitada a 110 °C durante 6 h. A mistura de reação é concentrada, e o resíduo é apreendido em DCM, água e solução de NH4Cl aq. sat. As fases são separadas, em segui-
da a camada aquosa é basificada com uma solução de NaOH aq. 2N e extraída com uma mistura 1/1 de clorofórmio/i-PrOH. A camada orgâ- nica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o Int
84. 2,42. Int 88
[00663] Em um reator encamisado de 15 L, ácido 4-bromo-2,6- difluorobenzoico (CAS# 183065-68-1; 900 g, 3,80 mol, 1 eq.) é adicio- nado a SOCl2 (5 eq., 1385 mL, 19,07 mol, 5 eq.) em tolueno (2 V, 1800 mL) sob fluxo de N2 a 20 °C (temperatura de jaqueta). A suspensão é em seguida aquecida a 80 °C durante 17 h (temperatura de jaqueta ajustada a 80°C).
[00664] A mistura de reação é resfriada a 40 °C e concentrada (200 mL de tolueno são usados para lavar o reator). Tolueno (1 V, 900 mL) é adicionado ao resíduo, e a solução é concentrada.
[00665] O resíduo líquido (940 g) é dissolvido em DCM (5 V, 4,5 L) sob N2 e colocado no reator de 15 L. A mistura de reação é resfriada a 13°C (temperatura de jaqueta: 5 °C), e a mistura de Et3N (582,22 mL, 4,18 mol, 1,1 eq.) e ciclopropilamina (CAS# 765-30-0; 276,21 mL, 3,99 mol, 1,1 eq.) é adicionada durante 1,3 h mantendo a temperatura abai- xo de 25 °C (temperatura de jaqueta ajustada a 5°C durante a adição). A mistura de reação é agitada sob N2 a 20°C durante 14 h.
[00666] Água (2,2 V, 2 L) é adicionada à suspensão. A solução bi- fásica é agitada (200 rpm) durante 15 min. A fase orgânica é em se- guida sucessivamente lavada com NaHCO3 5 % (1,1 V, 1 L) e solução de NaCl 20 % (1,1 V, 1 L). A camada de DCM é coletada e colocada em um reator de 15 L.
[00667] A permuta de solvente é realizada no reator de 15 L: à ca-
mada de DCM é adicionado 1 L de heptano. A mistura é aquecida pro- gressivamente com a temperatura de jaqueta ajustada a 65 °C e DCM é removido entre 43 °C e 50 °C. Depois de remover 2 L de DCM, 1 L de heptano é adicionado. Depois de remover um total de 4 L de sol- vente, 1 L de heptano é adicionado, e a mistura é resfriada a 20°C em 20 min. Finalmente, 1 L de heptano (um total de 4 L de heptano é adi- cionado) é adicionado, e a mistura é agitada a 20 °C durante 45 min.
[00668] A suspensão é filtrada, e a massa é lavada com 1,5 L de heptano.
[00669] O sólido é secado a 50 °C sob vácuo durante a noite para proporcionar o Int 88. 2,43. Int 89 i ii iii 2,43,1. Etapa i: N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi-benzamida
[00670] Ácido 6-metoxissalicíclico (CAS# 3147-64-6; 10 g, 0,06 mmol, 1 eq.) é dissolvido em DMF (50 mL), HATU (33,93 g, 0,09 mmol, 1,5 eq.) é adicionado, seguido 15 min mais tarde por ciclopropilamina (CAS# 765-30-0; 10,18 g, 0,18 mmol, 3 eq.) e DIPEA (34,55 g, 0,26 mmol, 4,5 eq.). A mistura de reação é permitida agitar em TA du- rante 18 h; em seguida 1 eq. de HATU, 2 eq. de ciclopropilamina e 2 eq. de DIPEA são adicionados. A mistura de reação é agitada em TA durante 68 h. A mistura de reação é concentrada em vácuo. Purifica- ção é realizada por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com hep- tano/EtOAc 100/0 a 50/50). As frações coletadas são concentradas em vácuo e trituradas duas vezes com MeOH/Et2O. O filtrado é concen-
trado em vácuo para proporcionar o produto desejado. LCMS: MW (calcd): 207,2; m/z MW (obsd): 208,4 (M+H) 2,43,2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida
[00671] Sob uma atmosfera inerte, N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metóxi- benzamida (2,80 g, 0,013 mmol, 1 eq.) é dissolvido em ACN (20 mL) e resfriado a -20 °C. Uma solução de KOH (7,57 g, 0,13 mmol, 10 eq.) em água (20 mL) é adicionada, e a mistura é agitada durante 10 min, em seguida dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6; 10,9 g, 0,04 mmol, 3,1 eq.) é adicionado lentamente. A mistura de rea- ção é agitada a -20 °C durante 30 min, em seguida em TA durante ou- tros 30 min. Água é adicionada e três extrações com EtOAc são reali- zadas. As camadas orgânicas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) propor- ciona o produto esperado. LCMS: MW (calcd): 257,2; m/z MW (obsd): 258,4 (M+H) 2,43,3. Etapa iii: Int 89: mistura de N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzamida e ácido 4‐(ciclopropilcarbamoil)‐3‐(difluorometóxi)‐5‐metoxifenilborônico
[00672] Sob uma atmosfera inerte, N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)- 6-metóxi-benzamida (2,80 g, 10,89 mmol, 1 eq.), B2pin2 (8,30 g, 32,68 mmol, 3 eq.), [Ir(OCH3)(COD)] (360 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq.) e BBB- PY (120 mg, 0,45 mmol, 0,04 eq.) são dissolvidos em THF desgaseifi- cado (70 mL). A mistura de reação é agitada a 70 °C sob N2 durante 3 h, em seguida em TA durante a noite. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente heptano/EtOAc 100/0 a 30/70) proporciona o produto esperado na mistura com o ácido borôni- co correspondente. 2,44. Int 90
[00673] Uma solução de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (CAS# 1260903-17-0; 100 mg, 0,73 mmol, 1 eq.), Int 47 (502 mg, 1,47 mmol, 2 eq.), KOAc (216 mg, 2,20 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl2.DCM (CAS#95464-05-4; 29 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.) em DMSO seco (4 mL) é pulverizada com N2 e é em seguida agitada a 110 °C durante 6 h. O meio de reação é diluído com uma solução de NH 4Cl aq. sat., e o precipitado obtido é filtrado. A fase aquosa é em seguida basificada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com AcOEt. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1 a 3 % de MeOH em DCM) para produzir o produto esperado Int 90. 2,45. Int 91 i ii 2,45,1. Etapa i: 6-bromo-8-(trideuteriometóxi)-3,4-di-hidro-2H- isoquinolin-1-ona
[00674] A uma solução agitada de CD3OD (CAS# 811-98-3; 3,1 mL, 76,2 mmol, 6 eq.) em THF (31 mL) a 0°C é adicionado em porções NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 366 mg, 15,24 mmol, 1,2 eq.). A mistura de reação é agitada a 0 °C durante 20 min e 6-bromo-8- fluoro-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona(CAS# 1242157-15-8, 3,1 g, 12,7 mmol, 1 eq.) é adicionado em uma porção. A reação é agitada em RT durante 1,5 h e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 60 mg, 2,5 mmol, 0,2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em TA du- rante 18 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com uma solução de NH4Cl sat. THF é evaporado e água (31 mL) é adicionada à suspensão. A suspensão é agitada em TA durante 1 h, e em seguida filtrada. O sólido é enxaguado com água e secado sob vácuo para proporcionar o produto esperado. 2,45,2. Etapa ii: Int 91
[00675] A uma solução agitada de 6-bromo-8-(trideuteriometóxi)- 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona (3,28 g, 12,66 mmol, 1 eq.) em THF (32,8 mL) a 10 °C é adicionado gota a gota uma solução de LiHMDS (1M em THF, 13,3 mL, 13,3 mmol, 1,05 eq.). A mistura resultante é agitada durante 20 min em TA. Trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila (CAS# 6226-25-1; 2,19 mL, 15,19 mmol, 1,2 eq.) é adicio- nado gota a gota a 15 °C. A mistura de reação é aquecida a 65 °C du- rante 3,5 h. A mistura de reação é resfriada até 15 °C e LiHMDS (1M em THF, 0,53 mL, 0,53 mmol, 0,04 eq.) é adicionado seguido 10 min mais tarde por trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila (CAS#
6226-25-1; 0,087 mL, 0,60 mmol, 0,05 eq.). A mistura de reação é aquecida a 65 °C durante 30 min, em seguida resfriada até 10 °C e uma solução aq. de HCl 1N é adicionada até o pH 1 ser alcançado. THF é completamente evaporado sob pressão reduzida. A suspensão resultante é filtrada, e o sólido é lavado duas vezes com água. O sóli- do é suspenso em MTBE (10 mL) e agitado em TA durante 1 h. A sus- pensão é filtrada, e o sólido é lavado com heptano e secado para pro- porcionar o Int 91. 2,46. Int 92 i ii iii 2,46,1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2,2- dimetoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida
[00676] 2,2-dimetoxietanol (CAS# 30934-97-5; 2,5 g, 0,024 mol, 5 eq.) é adicionado a uma suspensão de NaH 60% em óleo mineral (952 mg, 0,0238 mol, 5 eq.) em DMF anidrosa a 5°C. Depois de 10 min, Int 1 (1,92 g, 4,76 mmol, 1 eq.) é adicionado à mistura de reação. A mistu- ra de reação é permitida aquecer até a TA e agitada durante a noite. A mistura de reação é diluída com água e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia flash em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 6% de MeOH em DCM) para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4- [7-(2,2-dimetoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida. 2,46,2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-
(2-oxoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
[00677] N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2,2- dimetoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida (100 mg, 0,186 mmol, 1 eq.) é dissolvido em DCM seco e TFA (2 mL, 0,0269 mmol, 64,3 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em seguida evaporada até a secura sob pressão re- duzida. Tolueno (2 mL) é adicionado, e a mistura de reação é evapo- rada até a secura para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-(2-oxoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida. 2,46,3. Etapa iii: Int 92
[00678] Iodeto de trimetil sulfoxônio (CAS# 1774-47-6; 81,1 mg, 0,369 mmol, 1 eq.) é dissolvido em DMSO seco (2 mL) e NaH 60 % em óleo mineral (29,5 mg, 7,37 mmol, 2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em TA durante 1 h. N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2-oxoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida (159 mg, 0,369 mmol, 1 eq.) é em seguida adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 4 h. A mistura de reação é em seguida diluída com água e extraída com DCM. As camadas or- gânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash (eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o Int 92.
2,47. Int 93 i ii 2,47,1. Etapa i: terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]azetidina-1-carboxilato
[00679] NaH (60 % em óleo mineral; 81,8 mg, 2,04 mmol, 4,0 eq.) é adicionado a uma solução de terc-butil 3-(hidroximetil)azetidina-1- carboxilato (CAS# 142253-56-3; 402 mg, 2,15 mmol, 4,2 eq.) em DMF anidrosa (5 mL) a 5 °C. Depois de 10 min, Int 1 (200 mg, 0,51 mmol, 1,0 eq.) é adicionado à mistura de reação, e a reação é permitida agi- tar em TA durante 18 h. A reação é diluída com EtOAc (35 mL), água (5 mL) é adicionada, e a mistura é transferida para um funil de separa- ção. A camada de água é removida, e a camada orgânica é lavada com uma sol. de NaHCO3 aq. sat. (5 × 20 mL) e secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia flash (eluindo com um gradiente de 0 a 5 % de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato. 2,47,2. Etapa ii: Int 93
[00680] TFA (572 μL, 7,47 mmol, 15 eq.) é adicionado a uma solu- ção de terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato (278 mg, 0,498 mmol, 1,0 eq.) em anidroso DCM (4 mL) em TA sob agitação. A mistura de reação é agitada 2,5 h em TA e evaporada até a secura. O produto bruto é dissolvido em 1 mL de água e o pH é ajus- tado em 7,5 com uma solução de NaHCO3 aq. sat. A solução aq. é ex- traída com uma mistura de i-PrOH/DCM (5 × 10 mL). As camadas or- gânicas são combinadas, secadas em Na2SO4 e evaporadas para pro- porcionar o Int 93. 2,48. Int 94 i ii iii iv v vi 2,48,1. Etapa i: terc-butil 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi-benzoato
[00681] A uma solução de terc-butil 4-bromo-2,6-difluoro-benzoato (CAS# 955887-09-9;19 g, 65 mmol, 1,0 eq.) em THF (320 mL) é adici- onado metóxido de sódio (15 g, 260 mmol, 4,0 eq.).A reação é agitada em TA durante a noite. A mistura é interrompida bruscamente com uma solução de NH4Cl aq. sat., extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida para proporcionar terc-butil 4-bromo-2- fluoro-6-metóxi-benzoato.
LCMS: MW (calcd): 305,1; m/z MW (obsd): 305,3-307,2 (M+H) 2,48,2. Etapa ii: terc-butil 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi-benzoato
[00682] Sob atmosfera de N2, a uma solução de 2- (metilsulfonil)etanol (CAS# 15205-66-0; 16 g, 120 mmol, 1,5 eq.) em DMF (100 mL) a 0 °C é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mi- neral, 9 g, 230 mmol, 2,7 eq.). A mistura de reação é agitada a 0 °C durante 10 min, e a solução de terc-butil 4-bromo-2-fluoro-6-metóxi- benzoato (25 g, 82 mmol, 1,0 eq.) em DMF (60 mL) é adicionada. A mistura de reação é agitada a 0 °C e deixada aquecer até a TA duran- te a noite. A mistura de reação é interrompida bruscamente pela adi- ção de HCl 2N (170 mL, 4,0 eq.) e extraída com EtOAc (2x). As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas até a secura para proporcionar terc-butil 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi-benzoato. LCMS: MW (calcd): 303,1; m/z MW (obsd): 301,1-303,2 (M-H) 2,48,3. Etapa iii: terc-butil 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzoato
[00683] A uma solução de terc-butil 4-bromo-2-hidróxi-6-metóxi- benzoato (19 g, 53,79 mmol, 0,65 eq.) em ACN (78,3 g, 100 mL, 1910 mmol, 23 eq.) a -35 °C sob N2 é adicionado gota a gota durante 5 min uma solução fria de hidróxido de potássio (46 g, 820 mmol, 10 eq.) em água (100 mL). A mistura de reação é agitada a -35 °C durante 15 min, e em seguida dietil (bromodifluorometil)fosfonato (CAS# 65094-22-6,
45 g, 30 mL, 160 mmol, 2,0 eq.) é adicionado gota a gota mantendo a temperatura a -35 °C durante 5 min. A mistura de reação é permitida aquecer em TA durante 1,5 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com água. A camada aquosa é extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, seca- das em MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de EtOAc em heptano) para proporcionar terc-butil 4-bromo-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzoato. LCMS: MW (calcd): 353,1; m/z MW (obsd): 353,1-355,1 (M+H) 2,48,4. Etapa iv: terc-butil 2-(difluorometóxi)-4-(7- fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metóxi-benzoato
[00684] Método geral B é usado para obter terc-butil 2- (difluorometóxi)-4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metóxi-benzoato começando a partir de 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (CAS# 1260903- 17-0) e terc-butil 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzoato. LCMS: MW (calcd): 408,1; m/z MW (obsd): 407,3 (M-H) 2,48,5. Etapa v: terc-butil 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato
[00685] A uma solução de 1-piperidinapropanol (CAS# 104-58-5; 0,440 mL, 2,91 mmol, 2,2 eq.) em DMF seca (4,7 mL) é adicionado em porções NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 125 mg, 3,12 mmol, 2,4 eq.) a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 15 min, e em seguida terc-butil 2-(difluorometóxi)-4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-6-metóxi-benzoato (540 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 4 h, em seguida interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com 0 a 5 % de MeOH em EtOAc) para pro- porcionar terc-butil 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato. LCMS: MW (calcd): 531,2; m/z MW (obsd): 532,5 (M+H) 2,48,6. Etapa vi: Int 94
[00686] A uma solução de terc-butil 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4- [7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato (332 mg, 0,627 mmol, 1 eq.) em DCM (26 mL) é adicionado TFA (3 mL), e a mistura de reação é agitada em TA durante 18 h. Tolueno (10 mL) é adicionado, e a mistura de reação é concentrada até a secura para proporcionar o Int 94. 2,49. Int 95 i ii iii HCl 2,49,1. Etapa i: etil 1-benzil-4-hidróxi-piperidina-3-carboxilato
[00687] A uma solução de cloridrato de etil 1-benzil-4-oxo-3- piperidinacarboxilato (CAS# 1454-53-1; 500 mg, 1,646 mmol, 1 eq.)
em seco MeOH (10 mL) é adicionado Et3N (0,241 mL, 1,728 mmol, 1,05 eq.) a 0 °C. A mistura de reação é agitada a 0 °C durante 10 min, e em seguida NaBH4 (187 mg, 4,937 mmol, 3 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 2 h e HCl 4M é adicionado até alcançar o pH 3. O solvente é parcialmente removido sob vácuo, e o resíduo é neutralizado com uma solução de NaHCO 3 aq. sat. e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é puri- ficado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 60 % de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar etil 1-benzil-4-hidróxi- piperidina-3-carboxilato. LCMS: MW (calcd): 263,2; m/z MW (obsd): 264,2 (M+H) 2,49,2. Etapa ii: mistura de etil (3S,4S)-1-benzil-4-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-piperidina-3-carboxilato/etil (3R,4R)-1-benzil- 4-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-piperidina-3-carboxilato
[00688] A uma suspensão de etil 1-benzil-4-hidróxi-piperidina-3- carboxilato (320 mg, 1,191 mmol, 1 eq.) em DMF seca (8 mL) é adici- onado imidazol (45 mg, 0,655 mmol, 0,55 eq.) e cloreto de terc- butildimetilsilila (90 mg, 0,595 mmol, 0,5 eq.). A mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Mais cloreto de terc-butildimetilsilila (90 mg, 0,595 mmol, 0,5 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agita- da em TA durante 5 h. A mistura de reação é vertida em a mistura de gelo em água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combina- das são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bru- to é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 60% de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar (3S,4S)-etil 1- benzil-4-hidroxipiperidina-3-carboxilato (mistura racêmica) como o composto de primeira eluição e etil (3S,4S)-1-benzil-4-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-piperidina-3-carboxilato(mistura racêmica) como o composto de segunda eluição. LCMS: MW (calcd): 377,2; m/z MW (obsd): 378,2 (M+H) 2,49,3. Etapa iii: Int 95
[00689] A uma suspensão de etil (3S,4S)-1-benzil-4-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-piperidina-3-carboxilato (124 mg, 0,328 mmol, 1 eq.) em THF seco (10 mL) é adicionado LiBH4 (14 mg, 0,657 mmol, 2 eq.). A mistura de reação é refluxada durante 24 h, e em seguida res- friada em TA. A solução de NaHSO4 aq. sat. é lentamente adicionada, e a mistura de reação é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 30% de EtOAc em ciclo-hexano) para proporcionar o Int 95 (mistura racêmica). 2,50. Int 96
[00690] O Comp 68 (1,22 g, 2,45 mmol, 1 eq.) é suspenso em água (20 mL) e HCl concentrado (20 mL) é adicionado. A mistura de reação é agitada a 60 °C durante a noite. A mistura de reação é diluída com água, seu pH ajustado em ~9 com NaOH 40 % em água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com um gra-
diente de DCM/(DCM-MeOH-NH3 em água 80/19/1) 100/0 a 20/80) para proporcionar o Int 96. 2,51. Int 97
[00691] 2-Iodopropano (323 μL, 3,31 mmol) é adicionado a uma suspensão de 2-(2-piperazin-1-iletóxi)etanol (CAS# 13349-82-1; 550 mg, 3,16 mmol) e K2CO3 (567 mg, 4,10 mmol) em ACN (10,0 mL), e a mistura de reação é agitada em TA durante 18 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, suspensa em DCM e filtrada. A solução de DCM é evaporada até a secura. O produto bruto é purificado por cro- matografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Int 97. 2,52. Int 98
[00692] O Comp 30 (873 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq.) é dissolvido em DCM seco (20 mL) e Et3N (335 µL, 2,40 mmol, 1,36 eq.) e cloreto de metanossulfonila (173 µL, 2,23 mmol, 1,26 eq.) são adicionados. A mistura é deixada agitar em TA durante 2 h. A mistura é diluída com DCM (50 mL) e lavada com água (2×20 mL) e salmoura (2×20 mL). A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até a se- cura. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 7 % de MeOH em DCM) para proporci- onar o Int 98. 2,53. Int 99 i ii 2,53,1. Etapa i: terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato
[00693] Terc-butil 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (CAS# 114214-69-6; 103 mg, 0,5 mmol, 2 eq.) é dissolvido em DMF seca, resfriado em banho de gelo e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é permitida lentamente aque- cer em TA sob agitação e deixada agitar durante a noite. Outra porção de terc-butil 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (51,5 mg, 0,25 mmol, 1eq.) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 20,4 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) são adicionados. A mistura de reação é agitada du- rante a noite em TA, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil 3-[[3-[4- (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato 2,53,2. Etapa ii: Int 99
[00694] Terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato (282 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) é dissolvido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (2 mL) e agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de sepa- ração. Água, e a NaHCO3 sat. solução são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcio- nar o Int 99. 2,54. Comp 4
[00695] A uma solução de tetra-hidropiran-4-ol (CAS# 2081-44-9; 31 µL, 0,30 mmol, 4 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.), e a mistu- ra é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 90 (30 mg, 0,08mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. Tetra-hidropiran-4-ol (31 µL, 0,30 mmol, 4 eq.) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) são adicionados, e a reação é agitada em TA durante 72 h. O solvente é evaporado até a secura, e o resíduo é apreendido em uma mistura de solução de NaHCO3 aq. sat./DCM que é em seguida passada através de um se- parador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 3 % em DCM) para proporcionar o Comp 4.
2,55. Comp 5
[00696] A uma solução de 1-metilpiperidin-3-ol (CAS# 3554-74-3; 35 µL, 0,30 mmol, 4 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.), e a mistu- ra é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 90 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. 1-metilpiperidin-3-ol (35 µL, 0,30 mmol, 4 eq.) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) são adicionados, e a reação é agitada em TA durante 72 h. O solvente é evaporado até a secura, e o resíduo é apreendido em uma mistura de solução de NaHCO3 aq. sat./DCM que é em seguida passada através de um se- parador de fases. O filtrado é concentrado, e o resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 10 % em DCM) para proporcionar o Comp 5. 2,56. Comp 6
[00697] A uma solução de 2-(dimetilamino)etanol (CAS# 108-01-0; 27 mg, 0,306 mmol) em DMF seca (1 mL) é adicionado NaH (disper- são 60 % em óleo mineral, 13 mg, 0,306 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. O Int 1 (30 mg, 0,076 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. O solvente é re- movido sob pressão reduzida, o resíduo é apreendido em água e DCM. As fases são separadas no separador de fases, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 5 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 6. 2,57. Comp 13
[00698] A uma solução de 3-(dimetilamino)propan-1-ol (CAS# 3179- 63-3; 117 µL, 1,0 mmol, 10 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 16 mg, 0,41 mmol, 4 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 1 (40 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA du- rante 72 h. A mistura de reação é concentrada até a secura, e o mate- rial bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 10 % em DCM, em seguida DCM/MeOH 90/10 com 1 % de Et3N). O resíduo obtido é em seguida apreendido em água e NaOH aq. 2N, extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combina- das são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcio- nar o Comp 13. 2,58. Comp 14
[00699] A uma solução de (1-metilazetidin-3-il)metanol (CAS# 1499172-23-4; 115 µL, 1,0 mmol, 10 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 16 mg, 0,41 mmol, 4 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 1 (40 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 72 h. A mistura de reação é concentrada até a secura, e o ma- terial bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 10 % em DCM, em seguida DCM/MeOH 90/10 com 1 % de Et3N). O resíduo obtido é em seguida apreendido em água e NaOH aq. 2N, extraído com EtOAc, e as camadas orgânicas combina- das são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcio- nar o Comp 14. 2,59. Comp 56
[00700] A uma solução de Comp 51 (27 mg, 0,065 mmol, 1 eq.) em 2-etoxietanol (0,5 mL) é adicionado tBuOK (22 mg, 0,20 mmol, 3 eq.), e a mistura é agitada a 80 °C durante 20 h. A mistura de reação é res- friada até a TA, diluída com DCM e interrompida bruscamente com água. A solução é passada através de um separador de fases, e o fil- trado é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 4 % em DCM) para produzir o Comp 56. 2,60. Comp 86
[00701] A uma solução de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS# 406913-93-7; 6,00 g, 50,84 mmol) em DMF seca (100 mL) a 0 °C é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 2,00 g, 50,84 mmol) em porções, e a mistura é agitada em TA durante 20 min. A mistura é resfriada até 0 °C e Int 2 (5,00 g, 12,71 mmol) é adicionado em uma porção. DMF seca (100 mL) é adicionada, e a mistura de reação é agi- tada em TA durante 3 h. A mistura de reação é interrompida brusca- mente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. A camada aquosa é saturada com sólido NaCl e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto é purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 1 a 10 % de MeOH em EtOAc). O material obtido é triturado em Et2O, filtrado e secado para proporcionar o Comp 86. 2,61. Comp 88
[00702] A uma solução de 2-morfolinoetanol (CAS# 622-40-2; 7,80 mL, 69,55 mmol) em DMF seca (200 mL) a 0 °C é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 2,00 g, 50,84 mmol) em uma porção, e a mistura é agitada a 0°C durante 10 min. A esta temperatura, Int 2 (5,00 g, 12,71 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida até a TA e agitada durante 3 h. A mistura de reação é resfriada até 0°C e interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e água. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 2 % de MeOH em DCM). O ma- terial obtido é dissolvido em DCM e lavado com uma solução de NaOH aq. 2N duas vezes. As fases são passadas através de um separador de fases, e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em EtOAc (7,5 V) em temperatura de refluxo, e a solução é permitida resfriar em TA. O precipitado é filtrado, enxaguado com EtOAc fresco e secado para proporcionar o Comp 88.
[00703] A uma solução de Comp 88 (20,6 g, 40,83 mmol) em MeOH (250 mL) é adicionado uma solução de HCl 1,25M em MeOH (130 mL), e a mistura é agitada em TA durante 45 min. O solvente é removido sob pressão reduzida, e o resíduo é triturado em Et2O e fil- trado. O sólido é secado sob pressão reduzida a 40 °C durante 2 dias para proporcionar o composto título como um sal de dicloridrato. LCMS: MW (calcd): 504,5 m/z MW (obsd): 505,3 (M+H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,27 - 7,20 (m, 2 H), 4,76 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 4,37 (q, J = 9,6 Hz, 2 H), 3,95 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 3,65 (t, J = 5,1 Hz, 4 H), 3,59 - 3,41 (m, 2 H), 3,25 (s, 2 H), 3,01 (t, J = 6,1 Hz, 2H). 2,62. Comp 88 (síntese alternativa)
[00704] A uma solução de Int 39 (597 g, 1,764 mol, 1,13 eq.) em 1,4-dioxano (3 L), sob atmosfera de N2, é adicionado Int 25 como mis- tura de base livre e sal de di-HCl (500 g, 1,561 mol, 1 eq.). sob agita- ção, K2CO3 (755 g, 5,463 mol, 3,5 eq.), ácido piválico (CAS# 75-98-9, 159 g, 1,561 mol, 1 eq.) e 1,4-dioxano (1 L) são adicionados à mistura de reação. Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4; 63,7 g, 0,078 mol, 0,05 eq.) e 1,4-dioxano (1 L) são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 100 °C durante 14 h. A mistura de reação é resfriada até 20 °C e filtrada através de uma almofada de DicaliteTM coberta com um papel filtrante. A massa filtrante é enxaguada com DCM (2 L). O filtra- do é evaporado sob pressão reduzida, e o bruto resultante é suspenso em uma mistura de tolueno (1,1 L) e EtOAc (1,1 L). A suspensão é aquecida em refluxo durante 45 min, resfriada até a TA e filtradas. O sólido é enxaguado com EtOAc (1,1 L). O sólido é dissolvido em DCM (3,3 L) e 2,4,6-trimercaptotriazina ligada à sílica (SiliaMetS® DMT, Sili- Cicle Inc. Cat#R79030B; 371 g) é adicionada. A suspensão é aquecida a 35 °C durante 1 h, resfriada até 20°C e filtrada em uma funil sinteri-
zado. A massa filtrante é enxaguada com DCM (1,4 L), e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é ressuspenso em EtOAc (0,8 L) em TA durante 2 h. A suspensão é filtrada, e o sólido é lavado com EtOAc (0,8 L) e secado para proporcionar o Comp 88 como uma base livre.
[00705] A uma solução de Comp 88 (592 g) em EtOH (1,2 L), a 15 °C, é lentamente adicionado a solução de HCl 4N em 1,4-dioxano (1,2 L). A suspensão é agitada a 15 °C durante 45 min e aquecida em TA. A suspensão é filtrada, e o sólido é lavado com acetona (1,5 L), secado a 45 °C em um forno a vácuo para proporcionar o composto título como um sal de dicloridrato. LCMS: MW (calcd): 504,5 m/z MW (obsd): 505,2 (M+H) 2,63. Comp 101
[00706] A uma solução de (1-metilimidazol-4-il)metanol (CAS# 17289-25-7; 43 mg, 0,38 mmol, 5 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicio- nado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 16 mg, 0,38 mmol, 5 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA du- rante 20 h. A mistura de reação é concentrada até a secura, e o mate- rial bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 7 % em DCM). O resíduo obtido é em seguida apreen- dido em DCM, a fase orgânica é lavada com uma solução de NaOH aq. 2N e em seguida passada através de um separador de fases. O filtrado é concentrado para proporcionar o Comp 101. 2,64. Comp 109
[00707] A uma solução de Comp 87 (14 mg, 0,025 mmol, 1 eq.) em DCM (0,2 mL) é adicionado TFA (0,2 mL), e a mistura é agitada em TA durante 1 h. Os solventes são concentrados. O resíduo é apreendido em água, e a fase aquosa é lavada com DCM e basificada em pH 10 com uma solução de NaOH 1N aq. Um precipitado se forma, a mistura é agitada durante 10 min em TA e filtrada. O sólido é lavado duas ve- zes com água e secado para obter o Comp 109. 2,65. Comp 113
[00708] A uma solução de terc-butil 3-(hidroximetil)morfolina-4- carboxilato (CAS# 473923-56-7; 278 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) em DMF (3 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 51 mg, 1,28 mmol, 5 eq.), e a mistura é agitada durante 20 min. Em se- guida, Int 1 (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. Terc-butil 3- (hidroximetil)morfolina-4-carboxilato (278 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 51 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) são adici- onados, e a reação é agitada em TA durante 20 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concen- trada em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto título Comp 113. 2,66. Comp 122
[00709] A uma solução de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol (CAS# 67004-64-2; 63 µL, 0,46 mmol, 6 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicio- nado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 18 mg, 0,46 mmol, 6 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 2 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA du- rante 20 h. 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol (63 µL, 0,46 mmol, 6 eq.) e NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 18 mg, 0,46 mmol, 6 eq.) são adicionados, e a mistura é agitada em TA durante 5 h.O meio de rea- ção é concentrado, o resíduo é apreendido em EtOAc e filtrado. O fil- trado é concentrado, e o material bruto purificado por HPLC preparati- va. O resíduo obtido é dissolvido em EtOAc, lavadas com NaOH aq. 1N, e a fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgâ- nicas combinadas são passadas através de um separador de fases e concentradas para proporcionar o Comp 122. 2,67. Comp 129
[00710] A uma solução de Comp 119 (30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) e Et3N (13 µL, 0,09 mmol, 1,5 eq.) em DCM (0,6 mL) é adicionado clore- to de metanossulfonila (4 µL, 0,05 mmol, 0,9 eq.), e a mistura de rea- ção é agitada em TA durante 2 h. Depois de diluição com DCM, a fase orgânica é lavada com água, e as camadas são passadas através de um separador de fases. O filtrado é concentrado até a secura, e o re-
síduo é purificado por HPLC preparativa para produzir o Comp 129. 2,68. Comp 130
[00711] A uma solução de Comp 119 (30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) e Et3N (13 µL, 0,09 mmol, 1,5 eq.) em DCM (0,6 mL) é adicionado cloro- formiato de metila (4 µL, 0,05 mmol, 0,9 eq.), e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. Depois de diluição com DCM, a fase orgâ- nica é lavada com água, e as camadas são passadas através de um separador de fases. O filtrado é concentrado até a secura, e o resíduo é purificado por HPLC preparativa para produzir o Comp 130. 2,69. Comp 141
[00712] A uma solução de Comp 119 (30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) e Et3N (13 µL, 0,09 mmol, 1,5 eq.) em DCM (0,6 mL) é adicionado clore- to de acetila (4 µL, 0,05 mmol, 0,9 eq.), e a mistura de reação é agita- da em TA durante 2 h. Depois de diluição com DCM, a fase orgânica é lavada com água, e as camadas são passadas através de um separa- dor de fases. O filtrado é concentrado até a secura, e o resíduo é puri- ficado por HPLC preparativa para produzir o Comp 141. 2,70. Comp 150
[00713] Os Int 3 (50 mg, 0,24 mmol, 1 eq.), Int 14 (58 mg, 0,16 mmol, 0,7 eq.), KOAc (47 mg, 0,48 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 7 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq.) são suspensos em DMAC seco e desgaseificados (1,5 mL). A mistura é agitada a 110 °C durante 2,5 h. O meio de reação é diluído com EtOAc, filtrado em Celi- te®, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para proporcionar um sólido oleoso que é dissolvido em DCM mínimo. Et2O é adicionado, e o sólido gomoso obtido é tritu- rado até obter um pó. A filtração fornece o Comp 150 na forma de um sal de ácido fórmico. 2,71. Comp 153
[00714] A uma solução de 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (CAS# 27646-80-6; 25 mg, 0,24 mmol) em DMF seca (3 mL) é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 9,6 mg, 0,24 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Int 1(30 mg, 0,08 mmol) é adiciona- do, e a mistura de reação é agitada a 45°C durante 4 h. O meio de re- ação é diluído em uma mistura de água/MeOH e purificado por HPLC preparativa. O produto obtido é dissolvido em uma mistura de DCM/água, e a camada aquosa é basificada em pH 9 com uma solu- ção de amônia. As fases são separadas, e a camada orgânica é con- centrada para proporcionar o Comp 153. 2,72. Comp 154
[00715] A uma solução de pirrolidin-2-ilmetanol (CAS# 498-63-5;
242,8 mg, 2,40 mmol) em DMF seca (3 mL) é adicionado NaH (disper- são 60 % em óleo mineral, 96 mg, 2,40 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Int 1 (300 mg, 0,80 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 45°C durante 5,5 h. O meio de reação é diluído com DCM e interrompido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. As fases são separadas, a camada orgânica é con- centrada, e o material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 1% de MeOH em DCM com 0,5 % de amônia). O produto obtido é triturado em DCM/i-Pr2O, o sólido é filtrado e secado para proporcionar o Comp 154. 2,73. Comp 159
[00716] A uma solução de Int 84 (65 mg, 0,31 mmol) em DMAC se- co (3 mL) são adicionados Int 11 (150 mg, 0,45 mmol), KOAc (150 mg, 1,53 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (CAS# 72287-26-4; 30 mg, 0,04 mmol). A mistura é agitada a 110 °C durante 4 h. A reação é resfriada até a TA, concentrada, e o resíduo é apreendido em DCM e água. As fases são separadas. A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concen- trada. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em heptano, em seguida com EtOAc/(DCM/MeOH: 95/5): 1/1 e em seguida eluindo com EtOAc/(DCM/MeOH: 9/1): 1/1) para proporcionar o Comp 159. 2,74. Comp 160
[00717] A uma suspensão de NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 6 mg, 0,15 mmol) em DMF seca (50 µL) a 5°C é adicionado Int 63(20 mg, 0,15 mmol), e a mistura é agitada a 5°C durante 10 min. Int 1(15,0 mg, 0,038 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 45 °C durante 2 h. A mistura de reação é diluída com DCM e interrom- pida bruscamente com água. As fases são separadas, a camada or- gânica é concentrada, e o material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 30% de MeOH em DCM). O resíduo obtido é dissolvido em DCM e lavado com uma solu- ção de NaHCO3 aq. sat. e água. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o Comp 160. 2,75. Comp 165
[00718] A uma solução de Comp 155 (50 mg, 0,10 mmol) em DMAC (497 µL) são adicionados cloridrato de metilamina (CAS# 593- 51-1; 21 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (107 µL, 0,61 mmol), e a mistura de reação é agitada a 100 °C durante 6 h em um frasco selado. Cloridrato de metilamina (21 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (107 µL, 0,61 mmol) são adicionados, e a mistura de reação aquecida a 120 °C durante a noite. Cloridrato de metilamina (21 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (107 µL, 0,61 mmol) são adicionados, em seguida a mistura de reação é agitada a 120 °C durante 2 h e a 100 °C durante 2 dias. A reação é interrompida bruscamente com água, a mistura é agitada durante 10 min e extraída com DCM. A camada orgânica é passada através de um separador de fases, e o filtrado é concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia flash em uma cartucho Biotage® SNAP KP-NH (eluindo com um gradiente de 0 a 20 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 165.
2,76. Comp 173
[00719] A uma solução de (1-etilimidazol-2-il)metanol (CAS# 63634- 44-6; 97 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 10 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) é em seguida adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. A mistura de reação é concentrada até a secura, e o material bruto é apreendido em EtOAc e DCM. NaOH aq. 2N é adicionado, e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para produzir o Comp 173. 2,77. Comp 181
[00720] A uma suspensão de NaH (dispersão 60 % em óleo mine- ral, 12 mg, 0,31 mmol) em DMF seca (50 µL) a 5°C é adicionado Int 64 (51 mg, 0,31 mmol), e a mistura é agitada a 5°C durante 10 min. Int 1(30,0 mg, 0,077 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 45 °C durante 4 h. A mistura de reação é diluída com DCM e inter- rompida bruscamente com água. As fases são separadas, a camada orgânica é concentrada, e o material bruto é purificado por cromato- grafia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 40 % de MeOH em DCM). O resíduo é dissolvido em DCM e lavado com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e água. A camada orgânica é secada em Na2SO4,
filtradas e concentradas para proporcionar o Comp 181. 2,78. Comp 182
[00721] Em um frasco secado ao forno equipado com um conden- sador de água sob Ar, o Comp 119 (50 mg, 0,10 mmol) é dissolvido em THF seco (3 mL). O meio de reação é aquecido a 70 °C e fenilsila- no (CAS# 694-53-1; 25 µL, 0,20 mmol) é adicionado imediatamente por microsseringa, seguido por TFA (14 µL, 0,18 mmol). A mistura de reação é agitada em refluxo durante 3 h. Fenilsilano (100 µL, 0,80 mmol) e TFA (100 µL) são adicionados, e a mistura de reação é aque- cida em refluxo durante a noite. O meio de reação é concentrado, e o material bruto é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 182. 2,79. Comp 183
[00722] A uma solução de Comp 117(40 mg, 0,09 mmol) em THF seco (600 µL) são adicionados 2-bromopiridina (CAS# 109-04-6; 14 mg, 0,09 mmol), RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7; 3 mg, 0,004 mmol), RuPhos (CAS# 787618-22-8; 2 mg, 0,005 mmol) e t-BuOK (26 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e em seguida agitada a 90 °C durante a noite. O meio de reação é diluído com salmoura e extraído com DCM. As camadas orgânicas combina- das são concentradas para proporcionar o Comp 183. 2,80. Comp 184
[00723] A uma solução de Comp 117 (40 mg, 0,09 mmol) em THF seco (600 µL) são adicionados bromobenzeno (CAS# 108-86-1; 22 mg, 0,14 mmol), RuPhos Pd G3 (CAS# 1445085-77-7; 3,4 mg, 0,004 mmol), RuPhos (CAS# 787618-22-8; 2,3 mg, 0,005 mmol) e t-BuOK (31 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação é desgaseificada com N2 e em seguida agitada a 90 °C durante a noite. O meio de reação é diluí- do com salmoura e extraído com DCM. O material bruto é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 184. 2,81. Comp 187
[00724] A uma solução de terc-butil 3-fluoro-3- (hidroximetil)azetidina-1-carboxilato (CAS# 1126650-66-5; 157 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 5 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 1 (60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) é adicio- nado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. A reação é interrompida bruscamente com água e um precipitado se forma. O só- lido é filtrado, secado e purificado por HPLC preparativa para produzir o Comp 187. 2,82. Comp 188
[00725] A uma solução de terc-butil terc-butil 3-(hidroximetil)-3-
metil-azetidina-1-carboxilato (CAS# 1363382-91-5; 154 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 5 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, Int 1 (60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) é adicio- nado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 20 h. A reação é interrompida bruscamente com água e um precipitado se forma. O só- lido é filtrado, o filtrado é basificada com NaOH aq. 2N e extraída com DCM. A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH em DCM, 1 a 2 %) para proporcionar o Comp 188. 2,83. Comp 189
[00726] A uma solução de [(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-2- il]metanol (CAS# 1408057-44-2; 115 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) em DMF (1 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 10 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em se- guida, Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de re- ação é agitada em TA durante 20 h. A reação é interrompida brusca- mente com água e NaOH aq. 1N. Um precipitado se forma, e o sólido é filtrado. O sólido é lavado com água e pentano e é em seguida purifi- cado por cromatografia flash em sílica gel para produzir o Comp 189. 2,84. Comp 197
[00727] A uma solução de 2-morfolinoetanol (CAS# 622-40-2; 95 µL, 0,78 mmol) em DMF seca (2,1 mL) é adicionado NaH (dispersão
60 % em óleo mineral, 19 mg, 0,78 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 5 min. Int 21(55,0 mg, 0,16 mmol) é adicionado, e a mistu- ra de reação é agitada em TA durante 3 h. 2-morfolinoetanol (95 µL, 0,78 mmol) e NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 19 mg, 0,78 mmol) são adicionados, e a mistura de reação é agitada em TA duran- te 2 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com uma so- lução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM). O resíduo obtido é dis- solvido em DCM e lavado com uma solução de NaOH aq. 1N. A ca- mada orgânica é passada através de um separador de fases e con- centrada para proporcionar o Comp 197. 2,85. Comp 209
[00728] A uma solução de Int 73 (70 mg, 0,139 mmol) em THF seco (2 mL) a 0 °C é adicionado gota a gota uma solução de LiAlH4 1M em THF (550 µL, 0,55 mmol), e a mistura de reação é agitada em TA du- rante 1 h. O meio de reação é interrompido bruscamente com uma so- lução de NaOH aq. 10 % e água, e a mistura resultante é agitada em TA durante 20 min. A suspensão é filtrada através de uma almofada de Celite® e lavadas com EtOAc. O filtrado é filtrado através de sepa- rador de fases e concentrado. O material bruto é purificado por croma- tografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 9 % de MeOH em DCM com amônia 1,5 %) para proporcionar o Comp 209. 2,86. Comp 217
[00729] A uma solução de 2-morfolinoetanol (195 µM, 1,61 mmol, 10 eq.) em DMF (1,5 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 38 mg, 0,96 mmol, 6 eq.), e a mistura é agitada du- rante 15 min. Em seguida, Int 23 (50 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) é adicio- nado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 96 h. A mistura de reação é concentrada, o resíduo é apreendido em EtOAc e DCM e filtradas. O filtrado é concentrado, e o material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 10 % em DCM). O resíduo obtido é apreendido com um mínimo dentre EtOAc, Et2O é adicionado, e a mistura sonicada. O precipitado obtido é filtra- do, dissolvido em DCM e lavado 3 vezes com NaOH aq. 1N. A camada orgânica é passada através de um separador de fases. O filtrado é evaporado para proporcionar o Comp 217. 2,87. Comp 221
[00730] Int 25 (29 mg, 0,12 mmol, 1 eq.), Int 26 (30 mg, 0,09 mmol, 0,77 eq.), KOAc (18 mg, 0,18 mmol, 2 eq.) e Pd(dppf)Cl 2·DCM (CAS# 95464-05-4, 4 mg, 0,004 mmol, 0,05 eq.) são suspensos em DMAC seco e desgaseificados (0,9 mL). A mistura é agitada a 120 °C durante 2 h. O meio de reação é concentrado em vácuo. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para produzir um sólido que é dissolvido em EtOAc. A fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e secada em MgSO4. A filtração e concentração proporcionam o Comp 221. 2,88. Comp 224
[00731] Int 25 (39 mg, 0,16 mmol, 1 eq.), Int 28 (40 mg, 0,12 mmol, 0,77 eq.), KOAc (24 mg, 0,24 mmol, 2 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 5 mg, 0,006 mmol, 0,05 eq.) são suspensos em DMAC seco e desgaseificados (1,2 mL). A mistura é agitada a 120 °C durante 2 h. O meio de reação é concentrado em vácuo. O material bruto é pu- rificado por cromatografia flash em sílica gel seguido por HPLC prepa- rativa. O resíduo obtido é dissolvido em DCM, a fase orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e passada através de um sepa- rador de fases. A concentração do filtrado proporciona o Comp 224. 2,89. Comp 247
[00732] A uma solução de 2-morfolinoetanol (CAS# 622-40-2; 24 µL, 0,19 mmol) em DMF seca (900 µL) é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 8 mg, 0,19 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 10 min. Int 32(40 mg, 0,10 mmol) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 4 h. Uma solução de 2- morfolinoetanol (12 µL, 0,10 mmol) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 4 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Uma solução de 2- morfolinoetanol (12 µL, 0,10 mmol) e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 4 mg, 0,10 mmol) em DMF (1 mL) é adicionada, e a mistura de reação é agitada em TA durante 1 h. O meio de reação é interrom- pido bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em DCM) e por HPLC preparativa para proporcionar o Comp
247. 2,90. Comp 255
[00733] Int 81 (15 mg, 0,07 mmol, 1 eq.), Int 11 (33 mg, 0,10 mmol, 1,5 eq.) e KOAc (19 mg, 0,20 mmol, 3 eq.) são suspensos em DMAC seco (1 mL), e a mistura é desgaseificada com N2. Em seguida, Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 3 mg, 0,003 mmol, 0,05 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada a 110 °C durante 4 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com DCM. A camada orgânica é em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o Comp 255. 2,91. Comp 256
[00734] A uma solução de 2-morfolinoetanol (6 mL, 49,6 mmol, 5 eq.) em DMF (140 mL) em TA é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 1,6 g, 39,7 mmol, 4 eq.), e a mistura é agitada durante 10 min. Em seguida, o meio de reação é resfriado a 0°C e Int 2(3,9 g, 9,92 mmol, 1 eq., contendo 0,4 eq. em mol. % de MeOH) em DMF (20 mL) é adicionado, e a mistura é agitada em TA durante 2 h. O Comp 256 se forma como um subproduto da reação. Uma mistura de reação é hidrolisada por uma solução de NaHCO3 aq. sat. e água, e a fase aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo obtido é dis- solvido em DCM e lavado com NaOH aq. 2N. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O ma- terial bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com MeOH 0 a 8 % em DCM), as frações contendo Comp 256 são coletadas e evaporadas. O resíduo obtido é triturado em Et2O para produzir o Comp 256. 2,92. Comp 260
[00735] Int 65 (18 mg, 0,08 mmol, 1 eq.), Int 11 (30 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.), KOAc (24 mg, 0,25 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl 2·DCM (CAS# 95464-05-4, 7 mg, 0,008 mmol, 0,1 eq.) são suspensos em DMAC se- co (1 mL). A mistura é agitada a 100 °C durante 2 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica é em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O mate- rial bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel para pro- porcionar o Comp 260. 2,93. Comp 263
[00736] Int 68 (64 mg, 0,32 mmol, 1 eq.), Int 11 (118 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.), KOAc (94 mg, 0,95 mmol, 3 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 26 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq.) são suspensos em DMAC seco (3 mL). A mistura é agitada a 100 °C durante 20 h. O meio de reação é diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgâ- nica é em seguida secada em Na2SO4, filtrada e concentrada em vá-
cuo. O material bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel para proporcionar o Comp 263. 2,94. Comp 264
[00737] A uma solução de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (CAS# 406913-93-7; 5,80 g, 49,1 mmol) em DMF seca (100 mL) a 0 °C é adi- cionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral; 1,96 g, 49,1 mmol), e a mistura é agitada em TA durante 20 min. Int 2(4,83 g, 12,3 mmol) é adicionado e DMF seca (100 mL) é adicionada. A mistura de reação é agitada em TA durante 3 h. A mistura de reação é interrompida brus- camente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e água sob resfriamen- to de gelo. A mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com um gradiente de 0 a 10 % de MeOH em EtOAc), e as fra- ções correspondentes a 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metóxi-2- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona são concentradas. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 264. 2,95. Comp 266
[00738] Int 25 (34 mg, 0,14 mmol, 1 eq.), Int 37 (41 mg, 0,14 mmol, 1 eq.), KOAc (27 mg, 0,28 mmol, 2 eq.) e Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4, 11 mg, 0,014 mmol, 0,1 eq.) são suspensos em DMAC seco e desgaseificados (1,3 mL). A mistura é agitada a 110 °C durante
2 h. O meio de reação é concentrado em vácuo. O material bruto é pu- rificado por cromatografia flash em sílica gel. O resíduo obtido é tritu- rado em MeOH e filtrado para proporcionar o Comp 266. 2,96. Comp 268
[00739] 2-Iodoacetato de etila (CAS# 623-48-3, 15,2 μL, 0,128 mmol, 1,0 eq.) é adicionado a uma suspensão de Int 96 (50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) e Cs2CO3 (50,2 mg, 0,154 mmol, 1,2 eq.) em DMF anidrosa (1,0 mL), e a reação é agitada em TA. Depois de 1 h, a mistu- ra de reação é diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com água. A ca- mada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura para proporcionar o Comp 268. 2,97. Comp 270 HCl i ii 2,97,1. Etapa i: terc-butil (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)- 3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-8- azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato
[00740] Terc-butil (1R,5S)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato (CAS# 478837-18-2; (232 mg, 1 mmol, 4 eq.) é dissolvido em DMF seca (2 mL) e NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 4 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada durante 10 min em TA e Int 1(100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite. Mais NaH (40,9 mg, 1,0 mmol, 4 eq.) e terc-butil (1R,5S)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato (232 mg, 1 mmol, 4 eq.) é adicionado sob agitação em TA. A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. As ca- madas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 10 % de MeOH em DCM) para proporcionar terc-butil (1R,5S)-3-[3-[4- (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2- a]piridin-7-il]óxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato. LCMS: MW (calcd): 598,3; m/z MW (obsd): 599,4 (M+H) 2,97,2. Etapa ii: Comp 270 HCl
[00741] HCl, 4N em 1,4-dioxano (1,84 mL) é adicionado a terc-butil (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato (57 mg, 0,085 mmol, 1,0 eq.). A mistura de reação é agita- da em TA durante 2 h, em seguida evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 270 como um sal de cloridrato. 2,98. Comp 279 i ii
2,98,1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7- (3-piperazin-1-ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
[00742] 1-Piperazinapropanol (CAS# 5317-32-8; 147 mg, 1,02 mmol, 2 eq.) é dissolvido em DMF seca (2 mL), resfriada em um banho de gelo e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é permitida lentamente aquecer em TA durante a noite sob agitação. Outra porção de 1-piperazinapropanol (147 mg, 1 mmol, 2 eq.) e NaH (40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 25 % de MeOH em DCM) para proporcionar N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-piperazin-1-ilpropóxi)imidazo[1,2- a]piridin-3-il]benzamida. LCMS: MW (calcd): 515,2; m/z MW (obsd): 516,1 (M+H) 2,98,2. Etapa ii: Comp 279
[00743] N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(3-piperazin-1- ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (100 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) é dissolvido em acetona seca (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicio- nadas. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e
NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 82,2 mg, 0,4 mmol, 2 eq.) é adiciona- do. A mistura de reação é permitida aquecer em TA durante 3 h, e em seguida diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 25 % de MeOH em DCM) para propor- cionar o Comp 279. 2,99. Comp 282
[00744] A uma solução resfriada (0°C) de propano-1,3-diol (373 μL, 5,06 mmol, 4,0 eq.) em DMF, secada em peneiras moleculares de 3 Å (2,5 mL) é adicionado NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 96,1 mg, 2,40 mmol, 1,9 eq.). A mistura é aquecida até a TA e é agitada durante 30 min. Int 1 (500 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.) é em seguida adicionado em uma porção. A mistura é agitada em TA durante 16 h, em seguida vertida em 50 mL de solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com 3×40 mL de EtAOc. As camadas orgânicas concentradas são lavadas com 30 mL de solução de NaHCO3 aq. sat. seguido por 30 mL de salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas a 40°C até a secura. O bruto resultante é purificado por cromatografia flash em sílica gel (elu- indo com 0 a 4 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 282. 2,100. Comp 287
[00745] O Int 99 (100 mg, 0,21 mmol, 1 eq.) é dissolvido em aceto- na seca (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e NaBH(OAc)3(CAS# 56553- 60-7; 89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é permitida aquecer em TA. Depois de 2 h, a reação é diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, seca- das em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O pro- duto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 30 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 287. 2,101. Comp 288
[00746] O Int 99 (82 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF se- co (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo e NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.) é adicionado. A mistura de reação é permi- tida aquecer em TA. Depois de 2 h, a reação é diluída com água e ex- traída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 30 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 287. 2,102. Comp 314 i ii 2,102,1. Etapa i: terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato
[00747] Terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (CAS# 199174-24-8; 360 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é dissolvido em DMF seca (3,5 mL), resfriada em um banho de gelo e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (350 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é lenta- mente aquecida em TA sob agitação e deixada agitar durante a noite. Outra porção de terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (360 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) e NaH (71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é adicio- nado. A mistura de reação é agitada em TA durante 2,5 dias. Outra porção de terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (180 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) e NaH (35,7 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) é adicio- nado. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em segui- da diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 6 % de MeOH em DCM) para proporci- onar terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato. LCMS: MW (calcd): 572,2; m/z MW (obsd): 573,1 (M+H) 2,102,2. Etapa ii: Comp 314
[00748] terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato (446 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) é dissol-
vido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (3 mL) e agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 314. 2,103. Comp 315 i ii 2,103,1. Etapa i: terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]piperidina-1-carboxilato
[00749] Terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (CAS# 140695-84-7; 385 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é dissolvido em DMF seca (3,5 mL), resfriado em um banho de gelo e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (350 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é lenta- mente aquecida em TA sob agitação e deixada agitar durante a noite. Outra porção de Terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (385 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) e NaH (71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) é adicio- nada. A mistura de reação é agitada em TA durante 2,5 dias. Outra porção de Terc-butil (3S)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (192,5 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) e NaH (35,7 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) é adici- onado. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em se-
guida diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 6 % de MeOH em DCM) para proporci- onar terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato. LCMS: MW (calcd): 586,3; m/z MW (obsd): 587,2 (M+H) 2,103,2. Etapa ii: Comp 315
[00750] Terc-butil (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]piperidina-1-carboxilato (522 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (3 mL) e agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 315. 2,104. Comp 322 HCl i ii 2,104,1. Etapa i: 2-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]acetonitrila
[00751] 2-Bromoacetonitrila (CAS# 590-17-0, 178 μL, 2,55 mmol, 1,05 eq.) é adicionado a uma suspensão de cloridrato de azetidin-3-
ilmetanol (CAS# 928038-44-2, 300 mg, 2,43 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (772 mg, 5,58 mmol, 2,3 eq.) em ACN (10,0 mL). A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em seguida filtrada e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 8 % de MeOH em DCM) para proporcionar 2-[3- (hidroximetil)azetidin-1-il]acetonitrila. 2,104,2. Etapa ii: Comp 322
[00752] NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 20,4 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) é adicionado a uma solução de 2-[3-(hidroximetil)azetidin- 1-il]acetonitrila (67,7 mg, 0,537 mmol, 4,2 eq.) em DMF anidrosa (2 mL) a 5 °C durante 10 min. Int 1 (50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) é adici- onado à mistura de reação, e a reação é agitada em TA durante a noi- te. A reação é diluída com EtOAc (15 mL), em seguida água (1 mL) é adicionada, e as camadas são separadas. A camada orgânica é lava- da com uma solução de NaHCO3 aq. sat. (3×20 mL), secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por croma- tografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 322. 2,105. Comp 323 HCl i ii 2,105,1. Etapa i: 3-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanonitrila
[00753] 3-Bromopropanonitrila (CAS# 19481-82-4, 211 μL, 2,55 mmol, 1,05 eq.) é adicionado a uma suspensão de cloridrato de azeti- din-3-ilmetanol (CAS# 928038-44-2, 300 mg, 2,43 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (772 mg, 5,58 mmol, 2,3 eq.) em ACN (10,0 mL). A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, em seguida filtrada e evapo- rada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 8 % de MeOH em DCM) para proporcionar 3-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanonitrila. 2,105,2. Etapa ii: Comp 322
[00754] NaH (dispersão 60% em óleo mineral, 20,4 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) é adicionado a uma solução de 3-[3-(hidroximetil)azetidin- 1-il]propanonitrila (75,2 mg, 0,537 mmol, 4,2 eq.) em DMF anidrosa (1 mL) a 5°C durante 10 min. Int 1 (50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) é adicio- nado à mistura de reação, e a reação é agitada em TA durante a noite. A reação é diluída com EtOAc (15 mL), em seguida água (1 mL) é adi- cionada, e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com uma solução de NaHCO3 aq. sat. (3×20 mL), secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 5 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o Comp 323. 2,106. Comp 333
[00755] A uma solução de propano-1,3-diol (CAS# 504-63-2; 1,31 mL, 17,7 mmol, 10 eq.) em DMF seca (3,50 mL) a 0°C é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 156 mg, 3,90 mmol, 2,2 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer até a TA e agitada durante 1 h. Int 1 (700 mg, 1,77 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura é agitada em TA durante 64 h. A mistura de reação é vertida em 120 mL de so- lução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com 2×100 mL de DCM. As ca- madas orgânicas concentradas são lavadas com 100 mL de solução de NaHCO3 aq. sat., em seguida com 100 mL de salmoura. A fase or- gânica é secada em Na2SO4, filtrada e evaporada em vácuo. O resí- duo é suspenso em DCM seco (45,0 mL). Et3N (561 μL, 3,98 mmol, 2,25 eq.) é adicionado seguido por cloreto de metanossulfonila (CAS# 124-63-0; 186 μL, 2,39 mmol, 1,35 eq.). A mistura é agitada em TA durante 30 min, e em seguida diluída com 100 mL de DCM, lavadas com 2 × 100 mL de solução de NaHCO3 aq. sat. seguido por 70 mL de salmoura. Depois de secagem em Na2SO4 e filtração, o solvente é evaporado, e o bruto resultante é purificado por cromatografia flash (eluindo com um gradiente de 0 a 2 % de MeOH em DCM) para pro- porcionar o Comp 333. 2,107. Comp 334 i ii 2,107,1. Etapa i: terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato
[00756] Terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (CAS# 138108-72-2; 360 mg, 1,8 mmol, 3,6 eq.) é dissolvido em DMF seca (2 mL), resfriado em um banho de gelo e NaH (dispersão 60 %
em óleo mineral, 40,9 mg, 1,0 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é lenta- mente aquecida em TA sob agitação e deixada agitar durante a noite. Outra porção de terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (180 mg, 0,9 mmol, 1,8 eq.) e NaH (20,5 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) é adici- onada. A mistura de reação é agitada em TA durante 2,5 dias, em se- guida diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 6 % de MeOH em DCM) para proporci- onar terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato. LCMS: MW (calcd): 572,2; m/z MW (obsd): 573,1 (M+H) 2,107,2. Etapa ii: Comp 334
[00757] Terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato (271 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (2 mL) e agitado em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 334. 2,108. Comp 335 i ii 2,108,1. Etapa i: terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]piperidina-1-carboxilato
[00758] Terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (CAS# 140695-85-8, 385 mg, 1,79 mmol, 3,5 eq.) é dissolvido em DMF seca (3,5 mL), resfriado em um banho de gelo e NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 40,9 mg, 1,02 mmol, 2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada durante 10 min, e em seguida Int 1 (200 mg, 0,51 mmol, 1 eq.) é adicionado. A mistura de reação é lenta- mente aquecida em TA sob agitação e deixada agitar durante a noite. Outra porção de terc-butil (3R)-3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (192,5 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) e NaH (20,5 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) é adi- cionada. A mistura de reação é agitada em TA durante 2,5 dias, em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgâni- cas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 8 % de MeOH em DCM) para proporci- onar terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5- metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidina-1-carboxilato LCMS: MW (calcd): 586,3; m/z MW (obsd): 587,2 (M+H) 2,108,2. Etapa ii: Comp 335
[00759] Terc-butil (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]piperidina-1-carboxilato (221 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em HCl, 4N em 1,4-dioxano (2 mL) e agitado em TA durante 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida com DCM e transferida para um funil de separação. Água e uma solução de NaHCO3 aq. sat. são adicionadas e extraídas com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar o Comp 335. 2,109. Comp 340 i ii 2,109,1. Etapa i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00760] O Comp 315 (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF seco (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de rea- ção é resfriada em um banho de gelo e 2-[terc- butil(dimetil)silil]oxiacetaldeído (CAS# 102191-92-4; 39,2 µL, 0,2 mmol, 2 eq.) é adicionado seguido por NaBH(OAc)3 (CAS#56553-60-7; 109 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer em TA durante 2 h, em seguida armazenada a -16°C durante 2,5 dias. A mis- tura de reação é aquecida em TA, diluída com água e uma solução de NaHCO3 aq. sat., e em seguida extraída com DCM. As camadas orgâ- nicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida. LCMS: MW (calcd): 644,3; m/z MW (obsd): 645,2 (M+H) 2,109,2. Etapa ii: Comp 340
[00761] 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada, seguido por 3 go- tas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 340. 2,110. Comp 341 i ii 2,110,1. Etapa i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00762] O Comp 314 (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF seco (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de rea- ção é resfriada em um banho de gelo e 2-[terc- butil(dimetil)silil]oxiacetaldeído (CAS# 102191-92-4; 39,3 µL, 0,2 mmol, 2 eq.) é adicionado seguido por NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 112 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer em TA durante 2 h, em seguida armazenada a -16 °C durante 2,5 dias. A mis- tura de reação é aquecida em TA, diluída com água e uma solução de NaHCO3 aq. sat., e em seguida extraída com DCM. As camadas orgâ- nicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida. LCMS: MW (calcd): 630,3; m/z MW (obsd): 631,2 (M+H) 2,110,2. Etapa ii: Comp 341
[00763] 4-[7-[[(3S)-1-[2-[Terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida (62 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada, seguido por 3 gotas de HCl con- centrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 341. 2,111. Comp 342
[00764] A uma suspensão de Int 93 (50 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (15 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) em ACN seco (1 mL) é adicionado 1,1-dimetiloxirano (CAS# 558-30-5; 16 mg, 0,218 mmol, 2 eq.). A mis- tura de reação é agitada em TA durante 7 dias, filtrada e concentrada. O resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 342. 2,112. Comp 343 i ii 2,112,1. Etapa i: 4-[7-[[1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]azetidin- 3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-il]-Nciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00765] A uma solução de Int 93 (50 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) e (terc- butildimetilsililóxi)acetaldeído (CAS# 102191-92-4; 42 µL, 0,218 mmol, 2 eq.) em THF seco (2 mL) são adicionadas 2 gotas de AcOH. NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 116 mg, 0,545 mmol, 5 eq.) é adicio- nado a 0 °C, e a mistura de reação é lentamente aquecida em TA e agitada em TA durante 24 h. A mistura de reação é diluída com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 5 % de MeOH em
DCM) para proporcionar o composto esperado. 2,112,2. Etapa ii: Comp 343
[00766] A uma solução de 4-[7-[[1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]azetidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridina-3-il]- Nciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (30 mg, 0,048 mmol, 1 eq.) em ACN (0,5 mL) é adicionado clorotrimetilsilano (1,2 µL, 0,009 mmol, 2 mol %) e água (0,876 µL, 0,048 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é agitada em TA durante 24 h. 3 gotas de HCl concentrado são adicionadas, e a mistura de reação é agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é concentrada até a secura, e o resíduo obtido é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 343. 2,113. Comp 349 i ii 2,113,1. Etapa i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00767] O Comp 334 (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF seco (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de rea- ção é resfriada em um banho de gelo e 2-[terc- butil(dimetil)silil]oxiacetaldeído (CAS# 102191-92-4; 36 mg, 0,2 mmol, 2 eq.) é adicionado seguido por NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 112 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer em TA durante 2 h, em seguida diluída com água e uma solução de NaHCO 3 aq. sat., e em seguida extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc- butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida. LCMS: MW (calcd): 630,3; m/z MW (obsd): 631,1 (M+H) 2,113,2. Etapa ii: Comp 349
[00768] 4-[7-[[(3R)-1-[2-[Terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionada, seguido por 3 gotas de HCl con- centrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 349. 2,114. Comp 361
[00769] NH4OH (25 % em água; 505 μL, 3,24 mmol) é adicionado a uma solução de Comp 363 (50,0 mg, 0,0810 mmol) em MeOH (1,0 mL) em TA. A reação é deixada agitar 3 h, em seguida evaporada até a secura. O produto bruto é dissolvido em 0,7 mL de DMSO, filtrado e purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 361. 2,115. Comp 363
[00770] Uma suspensão de Comp 333 (50 mg, 0,093 mmol, 1 eq.), cloridrato de etil 4-fluoropiperidina-4-carboxilato (CAS# 845909-49-1; 23,7 mg, 0,112 mmol, 1,2 eq.), iodeto de potássio (20,3 mg, 0,121 mmol, 1,3 eq.) e NaHCO3 (23,5 mg, 0,280 mmol, 3 eq.) é agitada em DMF seca (0,7 mL) a 85 °C durante 2 h. A mistura é resfriada em TA, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com uma solução de NaHCO 3 aq. sat. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura para proporcionar o Comp 363. 2,116. Comp 365
[00771] A uma solução de Comp 364 (40 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) em DCM seco (2 mL) são adicionados DIPEA (15,6 µL, 0,09 mmol, 1,1 eq.) e cloroformiato de metila (6,3 µL, 0,08 mmol, 1 eq.). A mistura de reação é deixada agitar em TA durante 3 h, interrompida bruscamente com 15 mL de solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com 3×15 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas, e o solvente é evaporado até a secura para obter a produto bruto. Uma pequena quantidade de DCM é adicionada. O solvente é decantado e removido, e o sólido obtido é secado para proporcionar o Comp 365. 2,117. Comp 366
[00772] Uma solução de LiOH (5,19 mg, 0,217 mmol, 3 eq.) em água (1 mL) é adicionada a uma solução de Comp 363 (50,2 mg, 0,072 mmol, 1 eq.) em THF (2 mL), e a reação é agitada em TA duran- te a noite. A mistura é filtrada, o filtrado é evaporado, e o bruto é purifi- cado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 366. 2,118. Comp 370 i ii 2,118,1. Etapa i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00773] O Comp 335 (50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissolvido em THF seco (2 mL). Duas gotas de AcOH são adicionadas. A mistura de rea- ção é resfriada em um banho de gelo e 2-[terc- butil(dimetil)silil]oxiacetaldeído (CAS# 102191-92-4; 39 µL, 0,2 mmol, 2 eq.) é adicionado seguido por NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 110 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). A mistura de reação é permitida aquecer em TA. Depois de 2 h, a mistura de reação é diluída com água e uma solução de NaHCO3 aq. sat., e em seguida extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secadas em Na2SO4, filtradas e evapora- das sob pressão reduzida para proporcionar 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-
butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida. LCMS: MW (calcd): 644,3; m/z MW (obsd): 645,0 (M+H) 2,118,2. Etapa ii: Comp 370
[00774] 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) é dissol- vido em ACN (2 mL) e água (100 µL) é adicionado seguido por 3 gotas de HCl concentrado. A mistura de reação é agitada em TA. Depois de 30 min, a mistura de reação é evaporada até a secura, dissolvida em DMF (1 mL) e purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Comp 370. 2,119. Comp 371 i ii 2,119,1. Etapa i: 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metoxibenzamida
[00775] A uma solução de 2-aminoetanol (31 µL, 0,511 mmol, 4 eq.) em DMF seca (1 mL) é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mi- neral, 21 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) a 0 °C, e a mistura é agitada a 0 °C durante 10 min. Int 1 (50 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite, e em seguida a 40 °C durante 48 h. A mistura de reação é interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com DCM. As cama- das orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e con- centradas. O resíduo bruto é purificado por cromatografia flash em síli- ca gel (eluindo com 0 a 25 % (MeOH + NH3 1 %) em DCM) para pro- porcionar 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metoxibenzamida. LCMS: MW (calcd): 432,2; m/z MW (obsd): 433,0 (M+H) 2,119,2. Etapa ii: Comp 371
[00776] A uma solução de ácido difluoroacético (2,9 µL, 0,0462 mmol, 1,1 eq.) em DCM seco (5 mL) são adicionados DMF seca (20 µL) e cloreto de oxalila (4,14 µL, 0,0483 mmol, 1,15 eq.). A mistura de reação é agitada em TA durante 2 h e concentrada até a secura. O resíduo bruto é dissolvido em DCM seco (5 mL) e DIPEA (11 µL, 0,063 mmol, 1,5 eq.) e 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metoxibenzamida (18,9 mg, 0,420 mmol, 1 eq.) são adicionados. A mistura de reação é agitada em TA durante a noite, interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com DCM. As camadas orgânicas combi- nadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 25 % (MeOH + 1 % de NH3) em DCM) para proporcionar o Comp
371. 2,120. Comp 372 i ii iii 2,120,1. Etapa i: terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]- 3-hidróxi-pirrolidina-1-carboxilato
[00777] A uma solução de Int 96 (24 mg, 0,061 mmol, 1 eq.) em DMF seca (0,6 mL) são adicionados terc-butil 1-oxa-5- azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato (CAS # 301226-25-5; 13 mg, 0,061 mmol, 1 eq.) e Cs2CO3 (22 mg, 0,067 mmol, 1,1 eq.). A mistura de reação é agitada a 60°C durante a noite, diluída com água e extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 70 % (DCM/MeOH/NH3 em água 90/9,5/0,5) em DCM) para proporcionar terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)-5-metóxi- henil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxilato. LCMS: MW (calcd): 588,2; m/z MW (obsd): 589,2 (M+H) 2,120,2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3- hidroxipirrolidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida
[00778] Terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- 5-metóxi-henil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-hidróxi-pirrolidina-1- carboxilato (32 mg, 0,054 mmol, 1 eq.) é solubilizado em HCl, 4N em 1,4-dioxano (1 mL). A mistura de reação é agitada em TA durante 2 h, diluída com água, interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com DCM. As camadas orgânicas combi- nadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3- hidroxipirrolidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida. LCMS: MW (calcd): 488,2; m/z MW (obsd): 489,1 (M+H) 2,120,3. Etapa iii: Comp 372
[00779] A uma solução de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3- hidroxipirrolidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- benzamida (25 mg, 0,045 mmol, 1 eq.) em THF seco (0,9 mL) são adi- cionadas 2 gotas de AcOH. A mistura de reação é resfriada a 0 °C e acetona (6,6 µL, 0,089 mmol, 2 eq.) e NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 19 mg, 0,089 mmol, 2 eq.) são adicionados. A mistura é agitada em TA durante 2 h, diluída com água, interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com DCM. As camadas orgâni- cas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 70 % (DCM/MeOH/NH3 em água 80/19/1) em DCM) para proporcio- nar o Comp 372. 2,121. Comp 373 i ii (racemic) (racemic) (racemic) (racêmico) (racêmico) (racêmico) 2,121,1. Etapa i: mistura de 4-[7-[[(3R,4S)-1-benzil-4-hidróxi-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida/4-[7-[[(3S,4R)-1-benzil-4- hidróxi-3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil- 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
[00780] A uma solução de Int 95 (33 mg, 0,0754 mmol, 1 eq.) em DMF seca (3 mL) é adicionado NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 6 mg, 0,151 mmol, 2 eq.) a 0 °C, e a mistura é agitada durante 10 min. Int 1 (30 mg, 0,0754 mmol, 1 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante 48 h. NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 6 mg, 0,151 mmol, 2 eq.) é adicionado, e a mistura é agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é interrompida bruscamente com uma solução de NaHCO3 aq. sat. e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentra- das. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 25 % (MeOH + 1 % de NH3) em DCM) para proporci- onar uma mistura racêmica de 4-[7-[[(3R,4S)-1-benzil-4-hidróxi-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida/4-[7-[[(3S,4R)-1-benzil-4-hidróxi- 3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida.
2,121,2. Etapa ii: Comp 373
[00781] A uma solução de 4-[7-[[(3R,4S)-1-benzil-4-hidróxi-3- piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida (26 mg, 0,0439 mmol, 1 eq.) em seco isopropanol (2 mL) são adicionados formiato de amônio (14 mg, 0,219 mmol, 5 eq.) e Pd/C 10 % (14 mg, 0,0133 mmol, 0,3 eq.) sob atmosfera de argônio. A mistura de reação é agitada a 70 °C durante a noite. Formiato de amônio (14 mg, 0,219 mmol, 5 eq.) e Pd/C 10 % (14 mg, 0,0133 mmol, 0,3 eq.) são adicionados sob atmosfera de argônio, e a mistura de reação é agitada a 70 °C durante 7 h. A mistura de rea- ção é filtrada em uma almofada de algodão e concentrada até a secu- ra. O bruto é purificado usando uma placa de TLC preparativa (eluindo com 10 % de MeOH + 0,5 % de NH3 em DCM) para proporcionar o Comp 373 (mistura racêmica). 2,122. Comp 396
[00782] Uma solução de LiOH (36,3 mg, 1,51 mmol) em água (1,0 mL) é adicionada a uma suspensão de Comp 268 (180 mg, 0,379 mmol) em THF (1,0 mL), e a reação é agitada em TA durante 2 h. A mistura de reação é concentrada, diluída com água (4 mL), e o pH é ajustado em 7 com HCl 6N. O precipitado obtido é filtrado e secado para obter o Comp 396. 2,123. Comp 386 & Comp 387
[00783] O Comp 330 (50 mg) é diluído em MeOH (2 mL) e separa-
do por SFC preparativa quiral (coluna Chiralpak IG, 10 mm ID × 250 mm L, tamanho de partícula 5 µm), eluindo com 50 % de EtOH em CO2 líquido para proporcionar o Comp 386 como o composto de pri- meira eluição e Comp 387 como o composto de segunda eluição. 2,124. Comp 397 i ii 2,124,1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7- (2-piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida
[00784] A uma solução de 2-piperidinametanol (CAS # 3433-37-2; 177 mg, 1,5 mmol, 2 eq.) em DMF seca (5 mL) é adicionado NaH (dis- persão 60 % em óleo mineral, 61 mg, 1,5 mmol, 2 eq.) a 0 °C, e a mis- tura é agitada durante 10 min. Int 1 (300 mg, 0,77 mmol, 1 eq.) é adi- cionado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. NaH (dispersão 60 % em óleo mineral, 30 mg, 0,77 mmol, 1 eq.) é adicio- nado, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite, inter- rompida bruscamente com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentra- das. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 15 % de MeOH em DCM) para proporcionar N- ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida. LCMS: MW (calcd): 486,2; m/z MW (obsd): 487,6 (M+H) 2,124,1. Etapa ii: Comp 397
[00785] A uma solução de N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- 4-[7-(2-piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (50 mg, 0,0997 mmol, 1 eq.) e glioxilato de etila (CAS# 924-44-7; 20 µL, 0,199 mmol, 2 eq.) em THF seco (5 mL) são adicionadas 2 gotas de AcOH. NaBH(OAc)3 (CAS# 56553-60-7; 106 mg, 0,498 mmol, 5 eq.) é adicio- nado a 0 °C, e a mistura de reação é agitada em TA durante a noite. A mistura de reação é interrompida bruscamente com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com 0 a 20 % de MeOH em DCM) para proporcionar o Comp 397. 2,125. Comp 398
[00786] A uma solução de Int 91 (3,165 g, 9,28 mmol, 1,13 eq.) em 1,4-dioxano (26 mL), sob atmosfera de N2, é adicionado Int 25 sal de di-HCl (2,63 g, 8,21 mmol, 1 eq.), K2CO3 (3,972 g, 28,74 mmol, 3,5 eq.) e ácido piválico (CAS# 75-98-9; 839 mg, 8,2 mmol, 1 eq.). Pd(dppf)Cl2·DCM (CAS# 95464-05-4; 335 mg, 0,41 mmol, 0,05 eq.) é adicionado, e a mistura de reação é aquecida a 100 °C durante 8 h. A mistura de reação é resfriada até 20 °C e filtrada através de uma almo- fada de DicaliteTM. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante é suspenso em EtOAc e agitado em TA du- rante 30 min. O sólido é filtrado e enxaguado com heptano. O sólido é dissolvido em EtOH (9 mL), e a solução de HCl 4N em 1,4-dioxano (9 mL) é adicionada gota a gota.
A suspensão é agitada em TA durante a noite.
O sólido é filtrado, enxaguado com acetona e secado sob vácuo para proporcionar o produto esperado como um sal de di-HCl.
Tabela II.
Intermediários usados para os compostos da invenção.
SM = Material de partida, Mtd = Método, MS Mes’d = Massa medida, NA = não medido Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(di CAS# fluorometóxi)-4-(7-fluoroimidazo 1260903-17-0 1 Ex. 0 391,3 392,2 [1,2-a]piridin-3-il)-6-metóxi- + benzamida Int 11
CAS# 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1260903-17-0 2 8-metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- B 393,3 394,3 + hidroisoquinolin-1-ona Int 39
CAS# 1260903-17-0 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-N,N- 3 + Ex. 0 205,3 206,2 dimetil-etanamina CAS# 108-01-0
287,8 4-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-6- 4 Int 88 Ex. 0 288,1 + metóxi-benzamida 289,8
Int 40 284,1 6-bromo-2-etil-8-metóxi-3,4-di- + 5 Ex. 0 284,2 + hidroisoquinolin-1-ona CAS# 286,1 75-03-6
Int 40 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-metóxi- + 6 E 320,1 NA 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona CAS# 74427-22-8
Int 40 295,1 2-(6-bromo-8-metóxi-1-oxo-3,4-di- + 8 Ex. 0 295,1 + hidroisoquinolin-2-il)acetonitrila CAS# 297,1 590-17-0
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 41 352,3 6-bromo-8-etóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)- + 9 E 352,2 + 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona CAS# 354,3 6226-25-1
CAS# 896139-85-8 10 7-(2-piridilóxi)imidazo[1,2-a]piridina + Ex. 0 211,2 212,2 CAS# 372-48-5
4-bromo-N-ciclopropil-2- 336,3+ 11 Int 42 Ex. 0 336,1 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 338,3
324,1 4-bromo-N-ciclopropil-2- 12 Int 42 G 324,1 + (difluorometóxi)-6-fluoro-benzamida 326,1
Int 12 4-bromo-N-ciclopropil-2- 335,1 + 13 (difluorometóxi)-6- Ex. 0 335,2 + CAS# (metilamino)benzamida 337,2 593-51-1
6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8- 356,6 14 (difluorometóxi)-3,4-di- Int 6 Ex. 0 356,1 + hidroisoquinolin-1-ona 358,3
366,2 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-fluoro- 15 Int 44 G 366,1 + N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida 368,1
372,1 4-bromo-N-ciclopropil-2,6- 16 Int 11 Ex. 0 372,1 + bis(difluorometóxi)benzamida 374,1
CAS# 896139-85-8 17 7-phenoxiimidazo[1,2-a]piridina + Ex. 0 210,2 211,2 CAS# 108-86-1
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- + 18 (2,2-dimetoxietóxi)imidazo[1,2- A 477,5 478,4 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 30934-97-5
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
378,1 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- 19 Int 47 Ex. 0 378,1 + N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida 380,1
CAS# 6-bromo-8-(metil 1242157-15-8 337,1 20 amino)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- + Ex. 0 337,1 + hidroisoquinolin-1-ona CAS# 339,1 6226-25-1
CAS# 2-ciclopropil-6-(7-fluoroimidazo[1,2- 1260903-17-0 21 a]piridin-3-il)-8-metóxi-3,4-di-hidro B 351,4 352,4 + isoquinolin-1-ona Int 49
CAS# 6-(7-fluoroimidazo 1260903-17-0 22 [1,2-a]piridin-3-il)-8-metóxi-2H- B 309,3 310,4 + isoquinolin-1-ona Int 51
CAS# 6-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1260903-17-0 23 8-metóxi-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin- B 311,3 312,2 + 1-ona Int 40
2-(2,2-difluoroetil)-6-(7-fluoroimidazo CAS# [1,2-a]piridin-3-il)-8-metóxi-3,4-di- 1260903-17-0 24 B 375,3 376,2 hidro + isoquinolin-1-ona Int 6
CAS# 1260903-17-0 4-(2-imidazo[1,2-a]piridin-7- 25 + Ex. 0 247,3 248,2 iloxietil)morfolina CAS# 622-40-2
Int 51 336,2 6-bromo-8-metóxi-2-(2,2,2- + 26 Ex. 0 336,1 + trifluoroetil)isoquinolin-1-ona CAS# 338,3 6226-25-1
CAS# N-ciclopropil-4-(7-fluoroimidazo[1,2- 2089326-83-8 27 a]piridin-3-il)-2-metóxi-6-metil- C 339,1 340,4 + benzamida Int 52
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
6-bromo-2-ciclo propil-8-(difluoro 28 Int 49 Ex. 0 332,1 NA metóxi)-3,4-di-hidro isoquinolin-1-ona
CAS# N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-(7- 2089326-83-8 29 fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6- C 375,3 376,2 + metil-benzamida Int 54
CAS# 2-(difluorometóxi)-4-(7-fluoroimidazo 2089326-83-8 30 [1,2-a]piridina-3-il)-6-metil-N-(2,2,2- C 417,3 418,2 + trifluoroetil)benzamida Int 57
6-[7-(2,2-dimetoxietóxi)imidazo[1,2- Int 2 a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- + 31 A 479,5 480,3 trifluoroetil)-3,4-di-hidro CAS# isoquinolin-1-ona 30934-97-5
2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)- CAS# 6-(7-fluoro 1260903-17-0 32 imidazo[1,2-a] B 411,3 412,5 + piridin-3-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- Int 14 ona
CAS# 1142191-66-9 271,2 5-bromo-N-ciclopropil-3-metóxi- 33 + Ex. 0 271,1 + piridina-2-carboxamida CAS# 273,2 765-30-0
CAS# 1142191-66-9 313,2 5-bromo-3-metóxi-N-(2,2,2- 34 + Ex. 0 313,1 + trifluoroetil)piridina-2-carboxamida CAS# 315,2 373-88-6
CAS# 5-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1260903-17-0 35 3-metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridina- B 368,3 369,2 + 2-carboxamida Int 34
CAS# 1260903-17-0 7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metóxi] 36 + Ex. 0 234,3 235,3 imidazo[1,2-a]piridina CAS# 406913-93-7
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
CAS# 1346809-61-7 295,1 3-bromo-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5H- 37 + E 295,1 + pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona CAS# 297,1 6226-25-1
5-bromo-N-ciclo 307,1 CAS# 38 propil-3-(difluoro Ex. 0 307,1 + 1242320-57-5 metóxi)piridina-2-carboxamida 309,1
Int 40 6-bromo-8-metóxi-2-(2,2,2- E 338,1 + 39 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ou 338,1 + CAS# ona Ex. 0 340,1 6226-25-1
CAS# 1242157-15-8 + D 256,1 6-bromo-8-metóxi-3,4-di-hidro-2H- CAS# 40 ou 256,1 + isoquinolin-1-ona 124-41-4 Q 258,1 ou CAS# 139102-34-4
CAS# 1242157-15-8 270,1 6-bromo-8-etóxi-3,4-di-hidro-2H- 41 + D 270,1 + isoquinolin-1-ona CAS# 272,1 141-52-6
273,9 4-bromo-N-ciclopropil-2-fluoro-6- 42 Int 88 Ex. 0 274,1 + hidróxi-benzamida 275,8
CAS# 183065-68-1 317,8 4-bromo-2,6-difluoro-N-(2,2,2- 44 + Ex. 0 318,0 + trifluoroetil)benzamida CAS# 319,8 373-88-6
4-bromo-2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- 47 Int 44 Ex.0 342,1 343,8 trifluoroetil)benzamida
6-bromo-2-ciclo 296,3 CAS# 49 propil-8-metóxi-3,4-di-hidro Ex. 0 296,2 + 1242157-15-8 isoquinolin-1-ona 298,2
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
254,0 6-bromo-8-metóxi-2H-isoquinolin-1- CAS# 51 D 254,1 + ona 1803606-88-3 256,0
Int 53 N-ciclopropil-2-metóxi-6-metil-4- + 52 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- Ex. 0 331,2 332,4. CAS# dioxaborolan-2-il)benzamida 73183-34-3
CAS# 6161-65-5 N-ciclopropil-2-metóxi-6-metil- 53 + Ex. 0 205,3 206,2. benzamida CAS# 765-30-0 mistura de N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metil-4-(4,4,5,5- Int 56 367,2 368,4. tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- + 54 Ex. 0 + + il)benzamida/ácido [4- CAS# 285,1 286,4 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluoro 73183-34-3 metóxi)-5-metil-fenil]borônico
Int 53 N-ciclopropil-2-hidróxi-6-metil- + 56 F 191,2 192,3. benzamida CAS# 10294-34-5 mistura de 2-(difluorometóxi)-6-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- 409,2 dioxaborolan-2-il)-N-(2,2,2- CAS# 57 Ex. 0 + NA trifluoroetil)benzamida/ácido [3- 6161-65-5 327,0 (difluorometóxi)-5-metil-4-(2,2,2- trifluoroetilcarbamoil)fenil]borônico
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
CAS# 136725-53-6 63 2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etanol + H 133,2 134,5. CAS# 540-51-2
CAS# 21987-29-1 64 2-(4,4-difluoro-1-piperidil)etanol + H 165,1 166,5. CAS# 540-51-2
7-(2-metóxi-1,1-dimetil- 65 Int 67 Ex. 0 220,3 221,1. etóxi)imidazo[1,2-a]piridina
CAS# 896139-85-8 etil 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2- 67 + Ex. 0 248,3 249,1. metil-propanoato CAS# 600-00-0
2-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilóxi-2-metil- 68 Int 67 Ex. 0 201,2 202,1. propanonitrila
CAS# 3433-37-2 71 (1-isopropil-2-piperidil)metanol + Ex. 0 157,3 158,6. CAS# 67-64-1
CAS# 3433-37-2 72 (1-isopropil-2-piperidil)metanol + Ex. 0 179,2 180,6. CAS# 74427-22-8 etil 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 89 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 73 Ex. 0 503,5 504,7. fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2- CAS# metil-propanoato 1246184-55-3
CAS# 109-83-1 76 2-[metil(4-piridil)amino]etanol + Ex. 0 152,2 153,4. CAS# 19524-06-2
CAS# 109-83-1 77 2-[metil(pirimidin-2-il)amino]etanol + Ex. 0 153,2 154,0. CAS# 4595-60-2
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
CAS# 3934-20-1 78 2-[metil(pirimidin-4-il)amino]etanol + Ex. 0 153,2 154,4. CAS# 109-83-1
CAS# 109-83-1 80 2-[metil(piridazin-4-il)amino]etanol + Ex. 0 153,2 154,4. CAS# 1220039-64-4
CAS# 896139-85-8 1-imidazo[1,2-a]piridin-7- 81 + Ex. 0 227,3 228,1. iloxiciclopentanocarbonitrila CAS# 51572-54-4
CAS# 5305-59-9 84 7-benziloxiimidazo[1,2-c]pirimidina + Ex. 0 225,3 226,3. CAS# 100-51-6
CAS# 183065-68-1 276,2 4-bromo-N-ciclopropil-2,6-difluoro- 88 + Ex. 0 276,1 + benzamida CAS# 278,2 765-30-0
Mistura de N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-6-metóxi-4-(4,4,5,5- 383,2 384,4 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- CAS# 89 Ex. 0 + + il)benzamida/ácido 3147-64-6 301,1 302,2 4‐(ciclopropilcarbamoil)‐3‐(difluorome tóxi)‐5‐metoxifenilborônico
CAS# Ex.
Erro! 4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1260903-17-0 Fonte de 90 2,6-dimetóxi-N-(2,2,2- 397,3 398,6 + referência não trifluoroetil)benzamida Int 47 encontrada.
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d CAS# 1242157-15-8 + Ex. Erro! 6-bromo-8-(trideuteriometóxi)-2- CAS# Fonte de 341,0+ 91 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- 341,1 811-98-3 referência não 343,0 hidroisoquinolin-1-ona + encontrada. CAS# 6226-25-1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Ex.Erro! Fonte metóxi-4-[7-(oxiran-2- de referência 92 Int 1 445,4 446,1 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- não encontra- il]benzamida da.
4-[7-(azetidin-3-ilmetóxi)imidazo[1,2- 93 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- Int 1 Ex. 0 458,4 459,0 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida Ex.Erro! Fonte ácido 2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4- de referência 94 [7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- Int 1 475,4 476,4 não encontra- a]piridin-3-il]benzoico da.
mistura de [(3R,4S)-1-benzil-4-[terc- butil(dimetil)silil]óxi-3- CAS# 95 piperidil]metanol/[(3S,4R)-1-benzil-4- Ex.0 335,2 336,2 1454-53-1 [terc-butil(dimetil)silil]óxi-3- piperidil]metanol Ex.Erro! Fonte N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-(7- de referência 96 hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6- Comp 68 389,3 390,1 não encontra- metóxi-benzamida da.
Int# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d CAS# Ex.Erro! Fonte 13349-82-1 2-[2-(4-isopropilpiperazin-1- de referência 97 + 216,3 217,1 il)etóxi]etanol não encontra- CAS# da. 75-30-9 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Ex.Erro! Fonte (difluorometóxi)-5-metóxi- de referência 98 Comp 30 511,5 512,0 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil não encontra- metanossulfonato da.
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1
A metóxi-4-[7-(pirrolidin-3- + 99 + 472,2 473,1 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# K1 il]benzamida 114214-69-6 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2-pirrolidin-2- + 100 A 486,2 487,1 iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 19432-88-3 Tabela III. Compostos ilustrativos da invenção.
[00787] SM = Material de partida, Mtd = Método, MS Mes’d = Massa medida Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 1 metóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4- A 473,5 474,1 CAS# iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida 2081-44-9 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metil-3- + 2 A 486,5 487,4 piperidil)óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 3554-74-3
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2-metóxi-2-metil- + 3 A 475,5 476,4 propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 22665-67-4
2,6-dimetóxi-4-(7-tetra-hidropiran-4- Int 90 iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2- + 4 Ex. [00694] 479,4 480,3 trifluoroetil) CAS# benzamida 2081-44-9
2,6-dimetóxi-4-[7-[(1-metil-3- Int 90 piperidil)óxi] + 5 Ex. 0 492,5 493,3 imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2- CAS# trifluoroetil)benzamida 3554-74-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 (dimetilamino) + 6 Ex. 0 460,5 461,3 etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- CAS# benzamida 108-01-0
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 7 metóxi-4-[7-[(1-metil-4-piperidil)óxi] A 486,5 487,7 CAS# imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 106-52-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2- + 8 A 502,5 503,4 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 622-40-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(4-metilpiperazin-1- + 9 A 515,6 516,4 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 5464-12-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(1- + 10 A 500,5 501,4 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 3040-44-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2-metil-2-morfolino- + 11 A 530,6 531,4 propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 858197-58-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(1-metil-2-morfolino- + 12 A 516,5 517,4 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 2109-66-2
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- + 13 (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2- Ex. 0 474,5 475,4 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 3179-63-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilazetidin-3- + 14 Ex. 0 472,5 473,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1499172-23-4
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 15 metóxi-4-[7-(1-metilpirrolidin-3- A 472,5 473,4 CAS# il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 13220-33-2
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[3-(1- + 16 A 514,6 515,4 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 104-58-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2- + 17 A 500,5 501,4 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 67004-64-2
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- Int 2 a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- + 18 A 462,5 463,4 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- CAS# ona 108-01-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(3-metilimidazol-4- + 19 A 483,5 484,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 38993-84-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2-pirrolidin-1- + 20 A 486,5 487,6 iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 2955-88-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(3- + 21 A 516,5 517,5 morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 4441-30-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- + 22 A 550,6 551,3 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 26475-62-7
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metil-2- + 23 A 500,5 501,9 piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 20845-34-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(1-metil-2- + 24 A 514,6 515,6 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 533-15-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metil-4- + 25 A 500,5 501,4 piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 20691-89-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3- + 26 A 500,5 501,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 59887-20-6
Int 1 4-[7-(2-acetamidoetóxi)imidazo[1,2- + 27 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 474,5 475,5 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 142-26-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-2- + 28 A 486,5 487,5 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 5021-33-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 29 metóxi-4-[7-(1-metilazetidin-3- A 458,5 459,6 CAS# il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 111043-48-2
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- + 30 hidroxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- A 433,4 434,5 CAS# metóxi-benzamida 107-21-1
Int 1 4-[7-(2-cianoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- + 31 3-il]-N-ciclopropil-2-(difluoro A 442,4 443,3 CAS# metóxi)-6-metóxi-benzamida 109-78-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(oxazol-2- + 32 A 470,4 471,3 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 130551-92-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(oxazol-5- + 33 A 470,4 471,3 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 127232-41-1
4-[7-(2-ciano-2-metil- Int 1 propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 34 A 470,5 471,3 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 19295-57-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(oxetan-2- + 35 A 459,4 460,3 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 61266-70-4
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- + 36 fluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- A 435,4 436,5 CAS# metóxi-benzamida 371-62-0
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 37 (etilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- A 460,5 461,5 CAS# il]-6-metóxi-benzamida 110-73-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(2-metoxietóxi) + 38 A 491,5 492,4 etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 111-77-3
8-metóxi-6-[7-[(1-metilazetidin-3- il)metóxi] Int 2 imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- + 39 A 474,5 475,4 trifluoro CAS# etil)-3,4-di-hidro 1499172-23-4 isoquinolin-1-ona
8-metóxi-6-[7-[2-(1- Int 2 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- + 40 A 502,5 503,4 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 3040-44-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
6-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- Int 2 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- + 41 A 552,6 553,3 metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 26475-62-7
N-ciclopropil-4-[7-[(2,2- Int 1 difluorociclopropil)metóxi]imidazo[1,2- + 42 A 479,4 480,6 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 509072-57-5
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 43 metóxi-4-[7-(3-piridilmetóxi)imidazo[1,2- A 480,5 481,3 CAS# a]piridin-3-il]benzamida 100-55-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metóxi] + 44 A 483,5 484,6 imidazo[1,2-a]piridin-3-il] CAS# benzamida 84547-61-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etóxi) + 45 A 485,4 486,4 imidazo[1,2-a] CAS# piridin-3-il]benzamida 374-01-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tiazol-4- + 46 A 486,5 487,6 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 7036-04-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tiazol-2- + 47 A 486,5 487,6 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 14542-12-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-2-ilmetóxi) + 48 A 487,5 488,7 imidazo[1,2-a]piridin-3-il] CAS# benzamida 100-72-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-4-ilmetóxi) + 49 A 487,5 488,1 imidazo[1,2-a]piridin-3-il] CAS# benzamida 14774-37-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Int 1 [[(2R)-1,4-dioxan-2- + 50 A 489,5 490,0 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 406913-93-7
N-ciclopropil-4-[7-[2- Int 3 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 51 + B 412,5 413,5 a]piridin-3-il]-2-fluoro-6-metóxi- Int 4 benzamida
N-ciclopropil-4-[7-[(3,3- Int 1 difluorociclobutil)metóxi]imidazo[1,2- + 52 A 493,5 494,9 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 681128-39-2
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- Int 3 a]piridin-3-il]-2-etil-8-metóxi-3,4-di- 53 + B 408,5 409,5 hidroiso Int 5 quinolin-1-ona
2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[2-(dimetil Int 3 amino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- 54 + B 444,5 445,5 metóxi-3,4-di-hidro Int 6 isoquinolin-1-ona
8-metóxi-6-[7-(3- Int 2 morfolinopropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- + 55 il]-2-(2,2,2-trifluoro A 518,5 519,4 CAS# etil)-3,4-di-hidro 4441-30-9 isoquinolin-1-ona
N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetil 56 amino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- Comp 51 Ex. 0 482,6 483,6 (2-etoxietóxi)-6-metóxi-benzamida metil 1-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 1 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 57 A 501,5 502,5 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oximetil]ciclopropanocarboxilato 88157-42-0
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 58 metóxi-4-(7-norbornan-2- A 483,5 484,5 CAS# iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida 5240-72-2
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tetra-hidropiran-3- + 59 A 487,5 488,4 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 14774-36-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(oxazol-4- + 60 A 470,4 471,5 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 155742-48-6
4-[7-(ciclopentil Int 1 metóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 61 A 471,5 472,4 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 3637-61-4
N-ciclopropil-4-[7-(3,3- Int 1 difluorociclopentóxi)imidazo[1,2- + 62 A 493,5 494,4 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 883731-65-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(2-oxopirrolidin-1- + 63 A 500,5 501,5 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 3445-11-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2-tetra-hidropiran-4- + 64 A 501,5 502,6 iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 4677-18-3
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 65 [2-(dimetilamino)etóxi]etóxi]imidazo[1,2- A 504,5 503,8 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 1704-62-7
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- + 66 (2,2-dimetilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin- A 459,5 460,4 CAS# 3-il]-6-metóxi-benzamida 75-84-3
2-[6-[7-[2- Int 3 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 67 + B 419,5 420,5 a]piridin-3-il]-8-metóxi-1-oxo-3,4-di- Int 8 hidroisoquinolin-2-il]acetonitrila
Int 1 4-(7-benziloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- + 68 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- A 479,5 480,7 CAS# metóxi-benzamida 100-51-6
Int 1 4-[7-(ciclo-hexilmetóxi)imidazo[1,2- + 69 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 485,5 486,8 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 100-49-2
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 70 metóxi-4-[7-(2-metoxietóxi)imidazo[1,2- A 447,4 448,8 CAS# a]piridin-3-il]benzamida 109-86-4
Int 1 4-[7-(ciclobutilmetóxi)imidazo[1,2- + 71 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 457,5 458,8 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 4415-82-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- + 72 etoxietóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- A 461,5 462,9 CAS# metóxi-benzamida 110-80-5
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 73 (2-hidroxietóxi)etóxi]imidazo[1,2- A 477,5 478,9 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 111-46-6
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(3- + 74 hidróxi-2,2-dimetil-propóxi)imidazo[1,2- A 475,5 476,9 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 126-30-7
N-ciclopropil-4-[7-[(3,3- Int 1 difluorociclopentil)metóxi]imidazo[1,2- + 75 A 507,5 508,4 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 883731-63-3
N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3- Int 1 difluorociclobutil)etóxi]imidazo[1,2- + 76 A 507,5 506,5 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 1056467-54-9
Int 1 N-ciclopropil-4-[7-(4,4-difluorociclo- + 77 hexóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- A 507,5 506,5 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 22419-35-8
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 78 (diisopropilamino)etóxi]imidazo[1,2- A 516,6 517,5 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 96-80-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2- + 79 A 486,5 487,4 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 34381-71-0
N-ciclopropil-4-[7-[[(2R)-1-(2,2- Int 1 difluoroetil)pirrolidin-2- + 80 A 536,5 537,8 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 1568029-94-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- + 81 A 486,5 487,4 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 99494-01-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-2- + 82 A 502,5 503,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 40987-46-0
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- + 83 etil-2-piperidil)metóxi]imidazo[1,2- A 514,6 515,4 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 30727-20-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
8-metóxi-6-[7-[(2-metilpirazol-3- Int 2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 84 A 485,5 486,6 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 84547-61-5
8-metóxi-6-[7-[(3-metilimidazol-4- Int 2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 85 A 485,5 486,5 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 38993-84-9
6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- Int 2 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- + 86 A 491,5 492,6 metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 406913-93-7 terc-butil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)- Int 1 3-(difluorometóxi)-5-metóxi- + 87 A 558,6 559,4 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oximetil]azetidina-1-carboxilato 174346-82-8
Int 2 + 8-metóxi-6-[7-(2- CAS# A 505,3 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 622-40-2 88 or 504,5 or 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- or Ex. 0 505,2 hidroisoquinolin-1-ona Int 25 + Int 39
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 89 metóxi-4-[7-[(3-metiloxetan-3-il)metóxi] A 473,5 474,8 CAS# imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 3143-02-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-4-[7-(2,2- + 90 difluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- A 453,4 454,8 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 359-13-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2,2,2- + 91 A 471,4 472,8 trifluoroetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 75-89-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-3- + 92 A 473,5 474,9 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 15833-61-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tetra-hidrofuran-2- + 93 A 473,5 474,9 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 97-99-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(pirimidin-2- + 94 A 481,5 482,9 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 42839-09-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(tiazol-5- + 95 A 486,5 487,8 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 38585-74-9
N-ciclopropil-4-[7- Int 1 (ciclopropilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- + 96 A 443,4 444,9 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 2516-33-8
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1- + 97 A 457,5 458,2 metilciclopropil)metóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 2746-14-7
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- + 98 (1,4-dioxan-2-ilmetóxi)imidazo[1,2- A 489,5 400,2 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 29908-11-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-2- + 99 A 486,5 487,9 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 62400-75-3
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 100 (dimetilamino)-2-oxo-etóxi]imidazo[1,2- A 474,5 475,9 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 14658-93-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-4- + 101 Ex. 0 483,5 484,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 17289-25-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-3- + 102 A 486,5 487,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 64320-89-4
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 103 metóxi-4-[7-(4-piridilmetóxi)imidazo[1,2- A 480,5 481,2 CAS# a]piridin-3-il]benzamida 586-95-8
4-[7-(2-amino-2-metil- Int 1 propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 104 A 460,5 461,2 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 124-68-5
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 105 metóxi-4-[7-(2-piridilmetóxi)imidazo[1,2- A 480,5 481,2 CAS# a]piridin-3-il]benzamida 586-98-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 (dimetilamino)-2-metil- + 106 A 488,5 489,3 propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 7005-47-2
N-ciclopropil-4-[7-[2- Int 1 (dietilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- + 107 A 488,5 489,5 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 100-37-8
4-[7-[(3- Int 1 aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2- + 108 A 472,5 473,3 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 130369-00-5
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-(azetidin-2-ilmetóxi)imidazo[1,2- 109 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- Comp 87 Ex. 0 458,5 459,4 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilimidazol-2- + 110 A 483,5 484,6 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 17334-08-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[[(2R)-1-metil-2- + 111 A 500,5 501,9 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 68474-13-5
Int 1 4-[7-[2-(azetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2- + 112 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 472,5 473,5 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 67896-18-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(morfolin-3- + 113 Ex. 0 488,5 489,5 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 473923-56-7
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 114 (2-hidroxietilamino)etóxi]imidazo[1,2- A 476,5 477,7 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 111-42-2
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 4-[7-(3-aminopropóxi)imidazo[1,2- + 115 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 446,4 447,7 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 156-87-6
4-[7-[[1- Int 1 (aminome- + 116 til)ciclobutil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- A 486,5 487,2 CAS# 3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- 2041-56-7 metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2- + 117 A 446,4 447,9 (metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- CAS# 3-il]benzamida 109-83-1
Int 1 4-[7-(2-aminoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin- + 118 3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- A 432,4 433,9 CAS# metóxi-benzamida 141-43-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(2- + 119 A 486,5 487,8 piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 3433-37-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Int 1 [[(2S)-1,4-dioxan-2- + 120 A 489,5 490,2 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 406913-88-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-(2-amino-3-metil- Int 1 butóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 121 A 474,5 475,7 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 16369-05-4
8-metóxi-6-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2- Int 2 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 122 Ex. 0 502,5 503,9 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 67004-64-2
8-metóxi-6-[7-(2-pirrolidin-1- Int 2 iletóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- + 123 A 488,5 489,5 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- CAS# ona 2955-88-6
8-metóxi-6-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2- Int 2 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 124 A 488,5 489,6 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 99494-01-6
8-metóxi-6-[7-(oxetan-2- Int 2 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 125 A 461,4 462,5 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 61266-70-4
8-metóxi-6-[7-(oxazol-5- Int 2 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 126 A 472,4 473,5 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 127232-41-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
8-metóxi-6-[7-[(4-metilmorfolin-2- Int 2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 127 A 504,5 505,4 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 40987-46-0
6-[7-[2-(dietilamino)etóxi]imidazo[1,2- Int 2 a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- + 128 A 490,5 489,5 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- CAS# ona 100-37-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-[(1-metilsulfonil-2- 129 Comp 119 Ex. 0 564,6 565,1 piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida metil 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi- 130 Comp 119 Ex. 0 544,5 545,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- il]oximetil]piperidina-1-carboxilato
Int 1 4-[7-(2-aminobutóxi)imidazo[1,2- + 131 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 460,5 461,3 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 96-20-8
4-[7-[(2S)-2-amino-4-metil- Int 1 pentóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 132 A 488,5 489,5 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 7533-40-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[(2S)-2-amino-2-ciclo-hexil- Int 1 etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 133 A 514,6 515,6 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 845714-30-9
4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-3-il- Int 1 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 134 A 502,5 503,7 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 889949-68-2
4-[7-(2-amino-2-tetra-hidropiran-4-il- Int 1 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 135 A 516,5 517,7 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 1375472-26-6
4-[7-(2-amino-2-tetra-hidrofuran-2-il- Int 1 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 136 A 502,5 503,5 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 1426427-02-2
4-[7-(2-amino-2-ciclopropil- Int 1 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 137 A 472,5 473,7 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 1306603-98-4
Int 1 4-[7-(2-aminopropóxi)imidazo[1,2- + 138 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 446,4 447,5 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 6168-72-5
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[[(2S)-1-metil-2- + 139 A 500,5 501,5 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 136030-04-1
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- Int 3 a]piridin-3-il]-8-etóxi-2-(2,2,2- 140 + B 476,5 477,4 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- Int 9 ona
4-[7-[(1-acetil-2- piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 141 Comp 119 Ex. 0 528,5 529,2 il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-benzamida
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- + 142 formil-3-piperidil)metóxi]imidazo[1,2- A 514,5 515,4 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 4606-65-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(3- + 143 A 486,5 487,4 piperidilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 4606-65-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-3- + 144 A 486,5 487,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 5021-33-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 10 145 metóxi-4-[7-(2-piridilóxi)imidazo[1,2- + B 466,4 467,5 a]piridin-3-il]benzamida Int 11
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 3 146 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- + B 448,4 449,4 a]piridin-3-il]-6-fluoro-benzamida Int 12
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 3 147 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- + B 459,5 460,4 a]piridin-3-il]-6-(metilamino)benzamida Int 13
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- Int 1 148 isopropil-2-piperidil)metóxi]imidazo[1,2- + A 528,6 529,9 a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida Int 71
N-ciclopropil-4-[7-[[1-(2,2-difluoroetil)-2- Int 1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 149 + A 550,5 551,8 il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- Int 72 benzamida
2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometóxi)-6- Int 3 [7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 150 + Ex. 0 480,5 481,4 a]piridin-3-il]-3,4-di-hidroisoquinolin-1- Int 14 ona
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 4-[7-(ciclobutóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- + 151 il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- A 443,4 444,7 CAS# metóxi-benzamida 2919-23-5
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 152 metóxi-4-[7-(oxetan-3-ilóxi)imidazo[1,2- A 445,4 446,7 CAS# a]piridin-3-il]benzamida 7748-36-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-metil-2- + 153 Ex. 0 474,5 475,9 (metilamino)propóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 27646-80-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(pirrolidin-2- + 154 Ex. 0 472,5 473,7 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 498-63-5
2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 3 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 155 + B 490,4 491,3 a]piridin-3-il]-6-fluoro-N-(2,2,2- Int 15 trifluoroetil)benzamida
N-ciclopropil-2,6-bis(difluorometóxi)-4- Int 3 156 [7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- + B 496,5 497,4 a]piridin-3-il]benzamida Int 16
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 17 157 metóxi-4-(7-phenoxiimidazo[1,2- + B 465,4 466,4 a]piridin-3-il)benzamida Int 11
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-[2-(metoximetil)morfolin- + 158 I (sem Et3N) 546,6 547,7 4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 156121-15-2
4-(7-benziloxiimidazo[1,2-c]pirimidin-3- Int 84 159 il)-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + Ex. 0 480,5 481,4 metóxi-benzamida Int 11
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 [(3S)-3-fluoropirrolidin-1- 160 + Ex. 0 504,5 505,5 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- Int 63 metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[3- + 161 A 472,5 473,6 (metilamino)ciclobutóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 1354952-94-5
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 162 metóxi-4-[7-(2-oxaespiro[3,3]heptan-6- A 485,5 486,5 CAS# ilóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 1363381-08-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- + 163 metóxi-4-(7-tetra-hidrofuran-3- A 459,4 460,8 CAS# iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida 453-20-3
Int 1 4-[7-(3-cianociclobutóxi)imidazo[1,2- + 164 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- A 468,5 469,7 CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 20249-17-6
2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 165 Comp 155 Ex. 0 501,4 502,2 a]piridin-3-il]-6-(metilamino)-N-(2,2,2- trifluoroetil)benzamida
2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 3 (dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- 166 + B 502,4 503,3 a]piridin-3-il]-6-metóxi-N-(2,2,2- Int 19 trifluoroetil)benzamida
6-[7-[2-(dimetilamino)etóxi]imidazo[1,2- Int 3 a]piridin-3-il]-8-(metilamino)-2-(2,2,2- 167 + B 461,5 462,4 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- Int 20 ona
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(2-metil + 168 A 486,5 487,3 pirrolidin-2-il)metóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 955029-45-5
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[(1-aminociclo- Int 1 hexil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 169 A 500,5 501,4 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 4313-56-8
4-[7-[(3-aminooxetan-3- Int 1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 170 A 474,5 475,3 ciclopropil-2-(difluoro CAS# metóxi)-6-metóxi-benzamida 1305208-37-0
4-[7-[(1- Int 1 aminociclopropil)metóxi]imidazo[1,2- + 171 A 458,5 459,3 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 115652-52-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(2-metil-2- + 172 A 500,5 501,4 piperidil)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1094071-26-7
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- + 173 etilimidazol-2-il)metóxi]imidazo[1,2- Ex. 0 497,5 498,3 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 215872-62-1
4-[7-[(1- Int 1 aminociclobutil)metóxi]imidazo[1,2- + 174 A 472,5 473,3 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 180205-34-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- Int 1 isopropilimidazol-2- + 175 A 511,5 512,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 135205-82-2
4-[7-[(3-amino Int 1 tetra-hidrofuran-3-il)metóxi]imidazo[1,2- + 176 A 488,5 489,3 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 1132878-81-9
Int 18 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 177 (2,6-dimetilmorfolin-4-il)etóxi]imida I (sem Et3N) 530,6 531,4 CAS# zo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 141-91-3
4-[7-[2-(3-cianomorfolin-4- Int 18 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 178 I (sem Et3N) 527,5 528,3 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 97039-63-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-[2-(trifluorometil)morfolin- + 179 I (com Et3N) 570,5 571,3 4-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1196152-51-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 18 (3,3-difluo + 180 ropirrolidin-1-il) I (com Et3N) 522,5 523,3 CAS# etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metóxi- 163457-23-6 benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 (4,4-difluoro-1- 181 + Ex. 0 536,5 537,5 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- Int 64 6-metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-2- 182 Comp 119 Ex. 0 568,5 569,6 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-[2-[metil(2- 183 Comp 117 Ex. 0 523,5 524,8 piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-[2-(N- 184 Comp 117 Ex. 0 522,5 523,6 metilanilino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida
8-metóxi-6-[7-[2- Int 2 (metilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- + 185 A 448,4 449,5 3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 109-83-1
N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluoro Int 18 azetidin-1-il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- + 186 I (com Et3N) 508,5 509,8 3-il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 288315-03-7
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)- Int 1 3-(difluorometóxi)-5-metóxi- + 187 Ex. 0 576,6 577,4 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3- CAS# fluoro-azetidina-1-carboxilato 1126650-66-5 terc-butil 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)- Int 1 3-(difluoro + 188 metóxi)-5-metóxi-fenil] Ex. 0 572,6 573,4 CAS# imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3- 1363382-91-5 metil-azetidina-1-carboxilato
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Int 1 [[(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-2- + 189 Ex. 0 522,5 523,3 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 1408057-44-2
8-metóxi-6-[7-[[(2R)-4-metil morfolin-2-il] Int 2 metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 190 A 504,5 505,5 (2,2,2-trifluoro CAS# etil)-3,4-di-hidro 1159598-35-2 isoquinolin-1-ona
8-metóxi-6-[7-[[(2S)-4-metil Int 2 morfolin-2-il]metóxi]imidazo[1,2- + 191 A 504,5 505,7 a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 1159598-33-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 18 (3,3-dimetilmorfolin-4- + 192 I (sem Et3N) 530,6 531,6 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 59229-63-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-(3-oxa-8- + 193 azabiciclo[3,2,1]octan-8- I (com Et3N) 528,5 529,4 CAS# il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 904316-92-3 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 18 (2,2-dimetilmorfolin-4-il)etóxi] + 194 I (sem Et3N) 530,6 531,6 imidazo[1,2-a]piri CAS# din-3-il]-6-metóxi-benzamida 147688-58-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-(8-oxa-3-azabici + 195 I (sem Et3N) 528,5 529,8 clo[3,2,1]octan-3-il)etóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 280-13-7
N-ciclopropil-4-[7-[2-(2-ciclo Int 18 propilmorfolin-4-il)etóxi] + 196 I (sem Et3N) 542,6 543,6 imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 1063734-79-1
Int 21 2-ciclopropil-8-metóxi-6-[7-(2- + 197 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- Ex. 0 462,5 463,7 CAS# 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona 622-40-2
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Int 1 [(2,5-dimetilpirazol-3- + 198 A 497,5 498,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 57012-20-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-4- + 199 A 483,5 484,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 112029-98-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(1-metilpirazol-3- + 200 A 483,5 484,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 84547-62-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-3- + 201 A 502,5 503,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1159598-86-3
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 202 (dimetilamino)propóxi]imidazo[1,2- A 474,5 475,1 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 15521-18-3
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 203 (dimetilamino)butóxi]imidazo[1,2- A 488,5 489,1 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 17199-17-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(1-metilpirazol-4- + 204 A 497,5 498,1 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 176661-75-9
N-ciclopropil-4-[7-[(5-ciclopropil-1,3,4- Int 1 oxadiazol-2-il)metóxi]imidazo[1,2- + 205 A 511,5 512,1 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 1211144-22-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5- + 206 azabiciclo[2,2,1]heptan-5- I (sem Et3N) 514,5 515,8 CAS# il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 547716-11-0 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3- 207 fluoroazetidin-3-il)metóxi]imidazo[1,2- Comp 187 K 476,4 477,3 a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- metóxi-4-[7-[(3-metilazetidin-3- 208 Comp 188 K 472,5 473,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- 209 hidróxi-1,1-dimetil-etóxi)imidazo[1,2- Int 73 Ex. 0 461,5 462,6 a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 22 8-metóxi-6-[7-(2- + 210 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- A 420,5 421,3 CAS# 2H-isoquinolin-1-ona 622-40-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 18 (3,3-difluoro-1- + 211 I (sem Et3N) 536,5 537,6 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- CAS# 6-metóxi-benzamida 363179-66-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 18 (3-fluoro-1-piperidil)etó + 212 I (sem Et3N) 518,5 519,8 xi]imidazo[1,2-a] CAS# piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 116574-75-5
4-[7-[2-(2-cianomorfolin-4- Int 18 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 213 I (sem Et3N) 527,5 528,4 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 135782-24-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-(2-metilmorpho + 214 lin-4-il)etóxi] I (sem Et3N) 516,5 517,4 CAS# imidazo[1,2-a]piridin-3-il] 27550-90-9 benzamida
4-[7-[2- Int 18 [cianome- + 215 til(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2- I (sem Et3N) 485,5 486,4 CAS# a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- 5616-32-0 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[2-(3-ciano-1- Int 18 piperidil)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- + 216 I (sem Et3N) 525,5 526,9 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 828300-57-8
Int 23 8-metóxi-6-[7-(2- + 217 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- Ex. 0 422,5 423,5 CAS# 3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona 622-40-2
Int 24 2-(2,2-difluoroetil)-8-metóxi-6-[7-(2- + 218 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- A 486,5 485,3 CAS# 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona 622-40-2
2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[[(2R)-1,4- Int 24 dioxan-2-il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- + 219 A 473,5 474,4 3-il]-8-metóxi-3,4-di-hidroisoquinolin-1- CAS# ona 406913-93-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- [(1,3-dimetilazetidin-3- 220 Comp 208 J 486,5 487,5 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- metóxi-benzamida
8-metóxi-6-[7-(2- Int 25 221 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- + Ex. 0 502,5 503,9 2-(2,2,2-trifluoroetil)isoquinolin-1-ona Int 26
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
Int 27 N-ciclopropil-2-metóxi-6-metil-4-[7-(2- + 222 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- A 450,5 451,4 CAS# il]benzamida 622-40-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-[metil(4- 223 + A 523,5 524,8 piridil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- Int 76 3-il]benzamida
2-ciclopropil-8-(difluorometóxi)-6-[7-(2- Int 25 224 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- + Ex. 0 498,5 499,6 3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona Int 28
6-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2- Int 2 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- + 225 A 491,5 492,5 metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 406913-88-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(piridazin-3- + 226 A 481,5 485,5 ilmetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 37444-46-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(4-metil-1,2,4-triazol-3- + 227 A 484,5 503,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 59660-30-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(3-metil-2-oxo-oxazolidin-5- + 228 A 502,5 503,4 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 97899-29-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- + 229 A 485,4 484,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 112960-56-2
2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-(2- Int 25 230 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- + B 544,5 545,7 N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Int 19
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3- + 231 A 485,4 486,3 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 25977-23-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-(3-metilmorpho + 232 I (com Et3N) 516,5 518,4 lin-4-il)etóxi]imi CAS# dazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida 192661-47-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4- + 233 I (com Et3N) 516,5 517,6 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1022094-03-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 18 metóxi-4-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4- + 234 I (com Et3N) 516,5 511,3 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 953780-78-4
N-ciclopropil-4-[7-[2-[ciclopropil Int 18 (2,2-difluoroetil)amino]etóxi]imidazo[1,2- + 235 I (com Et3N) 536,5 537,8 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 1010097-90-1
N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoro Int 18 etil(metil)amino]etóxi]imidazo[1,2- + 236 I (com Et3N) 510,5 511,7 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 139364-36-6
N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoro Int 18 etil(2-metoxi + 237 etil)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- I (com Et3N) 554,5 555,6 CAS# il]-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- 1240526-12-8 benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-2- 238 + A 524,5 525,8 il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- Int 77 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-4- 239 + A 524,5 525,8 il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- Int 78 il]benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-[metil(piridazin-4- 240 + A 524,5 525,8 il)amino]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- Int 80 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metil- Int 25 241 4-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- + A 486,5 487,3 a]piridin-3-il]benzamida Int 29
Int 23 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- + 242 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- A 409,4 410,3 CAS# metóxi-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona 406913-93-7
2-(difluorometo Int 30 xi)-6-metil-4-[7-(2- + 243 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a] A 528,5 529,3 CAS# piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoro 622-40-2 etil)benzamida
6-[7-[2-(3,3-difluo Int 31 roazetidin-1-il) + 244 etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi- I (com Et3N) 510,5 511,3 CAS# 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- 288315-03-7 hidroisoquinolin-1-ona
8-metóxi-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il]etóxi] Int 31 imidazo[1,2-a] + 245 I (com Et3N) 516,5 517,3 piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoro CAS# etil)-3,4-di-hidro 31560-06-2 isoquinolin-1-ona
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
8-metóxi-6-[7-[2-(3-oxa-8- Int 31 azabiciclo[3,2,1]octan-8- + 246 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- I (com Et3N) 530,5 531,5 CAS# (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- 904316-92-3 hidroisoquinolin-1-ona
2-(2,2-difluoro etil)-8-(difluoro Int 32 metóxi)-6-[7-(2- + 247 Ex. 0 522,5 523,3 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piri CAS# din-3-il]-3,4-di-hi 622-40-2 droisoquinolin-1-ona terc-butil 3-fluoro-3-[[3-[8-metóxi-1-oxo- Int 2 2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- + 248 hidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2- A 578,6 579,4 CAS# a]piridin-7-il]oxi 1126650-66-5 metil]azetidina-1-carboxilato terc-butil 3-[[3-[8-metóxi-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoro Int 2 etil)-3,4-di-hidro + 249 isoquinolin-6-il] A 574,6 575,4 CAS# imidazo[1,2-a]piri 1363382-91-5 din-7-il]oxime til]-3-metil-azetidina-1-carboxilato
6-[7-[(3-fluoroazetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- 250 metóxi-2-(2,2,2-trifluoro Comp 248 K 478,4 479,5 etil)-3,4-di-hidro isoquinolin-1-ona
8-metóxi-6-[7-[(3-metilazetidin-3- il)metóxi]imi 251 dazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2- Comp 249 K 474,5 475,4 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
6-[7-[(3-fluoro-1-metil-azetidin-3- il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8- 252 metóxi-2-(2,2,2-trifluoro Comp 250 J 492,5 493,3 etil)-3,4-di-hidro isoquinolin-1-ona
6-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metóxi] imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metóxi-2- 253 Comp 251 J 488,5 489,3 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona
N-ciclopropil-3-metóxi-5-[7-(2- Int 25 254 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- + B 437,5 438,3 il]piridina-2-carboxamida Int 33
4-[7-(1-cianociclopentóxi)imidazo[1,2- Int 81 255 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- + Ex. 0 482,5 483,2 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida Int 11
Int 2 8-metóxi-6-(7-metoxiimidazo[1,2- + 256 a]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- Ex. 0 405,4 406,6 CAS# hidroisoquinolin-1-ona 622-40-2
8-metóxi-6-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4- Int 31 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 257 I (com Et3N) 518,5 519,4 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 1022094-03-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
6-[7-(2-hidroxietóxi)imidazo[1,2- Int 31 a]piridin-3-il]-8-metóxi-2-(2,2,2- + 258 I (com Et3N) 435,4 436,5 trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- CAS# ona 1022094-03-6
8-metóxi-6-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4- Int 31 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- + 259 I (com Et3N) 518,5 519,3 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- CAS# hidroisoquinolin-1-ona 953780-78-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 65 metóxi-4-[7-(2-metóxi-1,1-dimetil- 260 + Ex. 0 475,5 476,2 etóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- Int 11 il]benzamida
3-metóxi-5-[7-(2- Int 25 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 261 + B 479,5 480,4 N-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2- Int 34 carboxamida
3-metóxi-5-[7-[(2-metilpirazol-3- Int 35 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 262 A 460,4 461,4 (2,2,2-trifluoroetil)piridina-2- CAS# carboxamida 84547-61-5
4-[7-(1-ciano-1-metil-etóxi)imidazo[1,2- Int 68 263 a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2- + Ex. 0 456,4 457,2 (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida Int 11
Int 2 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8- + 264 metóxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- Ex. 0 419,4 420,5 CAS# hidroisoquinolin-1-ona 406913-93-7
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
5-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2- Int 36 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3- 265 + B 466,4 467,4 metóxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridina-2- Int 34 carboxamida
3-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- Int 25 266 a]piridin-3-il]-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5H- + Ex. 0 461,4 462,4 pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona Int 37
N-ciclopropil-3-(difluorometóxi)-5-[7-(2- Int 25 267 morfolinoetóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- + B 473,5 474,3 il]piridina-2-carboxamida Int 38
Int 96 etil 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- + 268 (difluorometóxi)-5-metóxi- Ex. 0 475,4 476,1 CAS# fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacetato 623-48-3
4-[7-[[1-(cianometil)-2- Int 1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- + 269 A 525,5 526,4 il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 186790-31-8
HCl sal de cloridrato de 4-[7-[[(1R,5S)-8- Int 1 azabiciclo[3,2,1]octan-3- A + 270 il]óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 498,5 499,3 CAS# ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- K1 478837-18-2 benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-cianoetil)-8- Comp 270 azabiciclo[3,2,1]octan-3- + 271 il]óxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- L 551,5 552,4 CAS# ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- 107-13-1 benzamida etil 2-[(1R,5S)-3-[3-[4- Comp 270 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 272 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- H 584,6 585,5 CAS# il]óxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- 105-36-2 il]acetato
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-6- + 273 azaespiro[3,3]heptan-6- A 528,5 529,4 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 1408284-92-3 il]benzamida
4-[7-[3-(azetidin-1- Int 1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 274 A 486,5 487,8 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 925903-31-7
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(3-pirrolidin-1- + 275 A 500,5 501,9 ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 19748-66-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 (4-isopropilpiperazin-1- + 276 A 543,6 544,9 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 103069-50-7
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (4-hidróxi-1- + 277 M 530,5 531,2 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 5382-16-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-(3-piperazin-1- + 278 A 515,5 516,2 ilpropóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 5317-32-8
Int 1 + N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- CAS# A (4-isopropilpiperazin-1- 279 5317-32-8 + 557,6 558,2 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- + J1 metóxi-benzamida CAS# 67-64-1
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- + 280 isopropil-3-piperidil)metóxi]imidazo[1,2- A 528,5 529,2 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 752970-45-9
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(8-oxa-5- + 281 azaespiro[3,5]nonan-5- M 556,6 557,3 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 602326-48-7 il]benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d acetato de 3-[3-[4- Int 1 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 282 A 489,4 490,1 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxipropila 504-63-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(4- Comp 113 isopropilmorfolin-3- + 283 J1 530,5 531,2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-5- + 284 azabiciclo[2,2,1]heptan-5- M 528,5 529,2 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 909186-56-7 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-7- + 285 azaespiro[3,4]octan-7- M 542,5 543,2 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 220290-68-6 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (3-hidroxiazetidin-1- + 286 M 502,5 503,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 45347-82-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- Int 99 isopropilpirrolidin-3- + 287 J1 514,5 515,2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 99 metóxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- + 288 J1 528,5 529,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6704-31-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 154 metóxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2- + 289 J1 528,5 529,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6704-31-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (2,6-dimetil-1- + 290 M 542,6 543,2 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 504-03-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(8-oxa-3- + 291 azabiciclo[3,2,1]octan-3- M 542,5 543,2 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 280-13-7 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(3-oxa-8- + 292 azabiciclo[3,2,1]octan-8- M 542,5 543,1 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 904316-92-3 il]benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[3-(2-azaespiro[3,3]heptan-2- Comp 333 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 293 M 526,5 527,2 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 1045709-32-7
Int 1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- + 294 (2,6-dimetil-1-piperidil)etóxi]imidazo[1,2- A 528,5 529,2 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 23502-32-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(1- Comp 154 isopropilpirrolidin-2- + 295 J1 514,5 515,1 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonan-5- + 296 M 558,5 559,2 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 1240725-47-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (6-hidróxi-2-azaespiro[3,3]heptan-2- + 297 M 542,5 543,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 1630907-10-6
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 [2-(4-isopropilpiperazin-1- 298 + A 587,6 588,3 il)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- Int 97 metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 100 metóxi-4-[7-[2-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin- + 299 J1 542,5 543,1 2-il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6704-31-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(6-oxa-1- + 300 azaespiro[3,3]heptan-1- M 528,5 529,1 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 1046153-00-7 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 100 (1-isopropilpirrolidin-2- + 301 J1 528,5 529,1 il)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1
4-[7-[3-(1-azaespiro[3,3]heptan-1- Comp 333 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 302 M 526,5 527,1 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 51392-72-4
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(2-oxa-8- + 303 azaespiro[3,5]nonan-8- M 556,6 557,1 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 1366396-42-0 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (7,8-di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6- + 304 M 564,5 565,2 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 192869-50-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-[2-(1- + 305 A 544,5 545,1 piperidil)etóxi]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- CAS# 3-il]benzamida 3603-43-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(2- + 306 A 546,5 547,1 morfolinoetóxi)etóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 3603-45-0
N-ciclopropil-4-[7-[2-[2- Int 1 (dietilamino)etóxi]etóxi]imidazo[1,2- + 307 A 532,5 533,2 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 140-82-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 1 [4-(2-hidroxietil)piperazin-1- + 308 A 545,5 546,1 il]etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 122-96-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(1-metil-6,7-di-hidro-4H- + 309 imidazo[4,5-c]piridin-5- M 566,5 567,2 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 87673-88-9 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (3,4-di-hidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2- + 310 M 551,5 552,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 71257-38-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (7,8-di-hidro-5H-1,6-naftiridin-6- + 311 M 563,5 564,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 80957-68-2
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (6,8-di-hidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7- + 312 M 552,5 553,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 91476-80-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (6,8-di-hidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5- + 313 M 553,5 554,1 a]pirazin-7-il)propóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 874360-12-0 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1
A metóxi-4-[7-[[(3S)-pirrolidin-3- + 314 + 472,4 473,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# K1 il]benzamida 199174-24-8 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1
A metóxi-4-[7-[[(3S)-3- + 315 + 486,5 487,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# K1 il]benzamida 140695-84-7 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Comp 314 [[(3S)-1-isopropilpirrolidin-3- + 316 J1 514,5 515,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 314 metóxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3- + 317 J1 528,5 529,1 il)pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 6704-31-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 315 metóxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3-il)-3- + 318 J1 542,5 543,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6704-31-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (3-hidroxipirrolidin-1- + 319 M 516,5 517,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 40499-83-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(2-metil-6,7-di-hidro-4H- + 320 tiazolo[5,4-c]piridin-5- M 583,6 584,0 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 124458-27-1 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 92 hidróxi-3-(1- + 321 O 530,5 531,1 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 110-89-4
4-[7-[[1-(cianometil)azetidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- 322 Int 1 Ex. 0 497,4 498,0 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[[1-(2-cianoetil)azetidin-3- il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- 323 Int 1 Ex. 0 511,5 512,0 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(2-oxo-1-oxa-3,8- + 324 diazaespiro[4,5]decan-8- M 585,5 586,6 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 5052-96-0 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8- + 325 diazaespiro[4,5]decan-8- M 599,6 600,1 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 613675-34-6 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-[4- + 326 [metil(metilsulfonil)amino]-1- M 621,6 622,1 CAS# piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- 70724-74-2 il]benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (1-imino-1-oxo-1,4-tiazinan-4- + 327 M 563,6 564,0 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 1633667-60-3
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (3-hidróxi-1- + 328 M 530,5 531,1 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 6859-99-0
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Comp 315 [[(3S)-1-isopropil-3- + 329 J1 528,5 529,2 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 67-64-1
Int 92 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- + 330 hidróxi-3-morfolino-propóxi)imidazo[1,2- O 532,5 533,1 CAS# a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida 110-91-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4- + 331 M 564,6 565,6 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 39093-93-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (1,1-dioxo-1λ6-tia-6- + 332 azaespiro[3,3]heptan-6- M 576,6 577,1 CAS# il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- 1427358-97-1 metóxi-benzamida
3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi- 333 Int 1 Ex. 0 525,5 526,1 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropila metanossulfonato
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1
A metóxi-4-[7-[[(3R)-pirrolidin-3- + 334 + 472,4 473,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# K1 il]benzamida 138108-72-2 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1
A metóxi-4-[7-[[(3R)-3- + 335 + 486,5 487,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# K1 il]benzamida 140695-85-8 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 334 metóxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3- + 336 J1 528,5 529,1 il)pirrolidin-3-il]metóxi]imidazo[1,2- CAS# a]piridin-3-il]benzamida 6704-31-0 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Comp 334 [[(3R)-1-isopropilpirrolidin-3- + 337 J1 514,5 515,2 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 67-64-1 N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Comp 335 [[(3R)-1-isopropil-3- + 338 J1 528,5 529,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 67-64-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 335 metóxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3-il)-3- + 339 J1 542,5 543,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6704-31-0
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- [[(3S)-1-(2-hidroxietil)-3- 340 Comp 315 Ex. 0 530,5 531,1 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-6-metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- [[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3- 341 Comp 314 Ex. 0 516,5 517,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[1- Int 93 (2-hidróxi-2-metil-propil)azetidin-3- + 342 Ex. 0 530,5 531,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 558-30-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[[1- Int 93 (2-hidroxietil)azetidin-3- + 343 Ex. 0 502,5 503,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 102191-92-4
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-4-[7-[3-(4,4-difluoro-3- Comp 333 hidróxi-1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- + 344 M 566,5 567,1 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 1186688-54-9
N-ciclopropil-4-[7-[3-(3,3-difluoro-4- Comp 333 hidróxi-pirrolidin-1- + 345 M 552,5 553,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- CAS# (difluorometóxi)-6-metóxi-benzamida 1638764-82-5
4-[7-[3-(3-ciano-1- Comp 333 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- + 346 M 539,5 540,1 il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 7492-88-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Comp 333 metóxi-4-[7-[3-(4-metilsulfonil-1- + 347 M 592,6 593,0 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 290328-55-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 [3-hidróxi-3-(trifluorometil)azetidin-1- + 348 M 570,5 571,0 il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 848192-96-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- [[(3R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3- 349 Comp 334 Ex. 0 516,5 517,1 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- metóxi-benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)pirrolidin-3- Comp 314 il]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 350 L 525,5 526,1 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 107-13-1
4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)-3- Comp 315 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- + 351 L 539,5 540,1 il]-N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- CAS# metóxi-benzamida 107-13-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 [(2R,6S)-2,6-dimetil-1- + 352 M 542,6 543,1 piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 766-17-6 mistura de 2-(difluorometóxi)-6-metóxi- 4-[7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-N-[(1S,2R)-2- Int 94 hidroxiciclobutil]benzamida/2- + 353 (difluorometóxi)-N-[(1R,2S)-2- N 544,5 545,5 CAS# hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- 2070860-49-8 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida
[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- Int 94 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- + 354 N 598,5 599,5 il]fenil]-[3-hidróxi-3- CAS# (trifluorometil)azetidin-1-il]metanona 848192-96-1
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
2-[1-[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3- Int 94 (1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin- + 355 N 569,5 570,5 3-il]benzoil]-3-hidróxi-azetidin-3- CAS# il]acetonitrila 1803604-94-5
N-(cianometil)-2-(difluorometóxi)-6- Int 94 metóxi-4-[7-[3-(1- + 356 N 513,5 514,5 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 6011-14-9
Int 94 1-[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- + 357 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- N 539,5 540,5 CAS# il]benzoil]azetidina-3-carbonitrila 345954-83-8
[2-(difluorometóxi)-6-metóxi-4-[7-[3-(1- Int 94 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- + 358 N 580,5 581,5 il]fenil]-[3-(difluorometil)-3-hidróxi- CAS# azetidin-1-il]metanona 72320-39-9 mistura de 2-(difluorometóxi)-N- [(1R,2R)-2-hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4- [7-[3-(1-piperidil)propóxi]imidazo[1,2- Int 94 a]piridin-3-il]benzamida/2- + 359 N 544,5 545,5 (difluorometóxi)-N-[(1S,2S)-2- CAS# hidroxiciclobutil]-6-metóxi-4-[7-[3-(1- 72320-39-9 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- il]benzamida
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 [4-fluoro-4-(hidroximetil)-1- + 360 M 562,5 563,1 piperidil]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 1254115-16-6
1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi- 361 Comp 363 Ex. 0 575,5 576,1 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- 4-fluoro-piperidina-4-carboxamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Comp 333 (3-hidróxi-3-metil-azetidin-1- + 362 M 516,5 517,1 il)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 124668-46-8 etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 363 Ex. 0 604,6 605,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- CAS# 4-fluoro-piperidina-4-carboxilato 845909-49-1
4-[7-(3-amino-2,2-difluoro- Int 1 propóxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N- + 364 A 482,4 483,0 ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6-metóxi- CAS# benzamida 155310-11-5 metil N-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 364 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 365 Ex. 0 540,4 541,1 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2,2- CAS# difluoro-propil]carbamato 155310-11-5
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d ácido 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- (difluorometóxi)-5-metóxi- 366 Comp 363 Ex. 0 576,5 577,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(2- + 367 A 509,5 510,0 piridilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin- CAS# 3-il]benzamida 89943-04-4
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(pirimidin-2- + 368 A 510,4 511,0 ilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1640-87-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-6- Int 1 metóxi-4-[7-[2-(pirimidin-4- + 369 A 510,4 511,1 ilamino)etóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]benzamida 1640-87-5
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7- Comp 335 [[(3R)-1-(2-hidroxietil)-3- + 370 Ex. 0 530,5 531,2 piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 102191-92-4
Int 1 + N-ciclopropil-4-[7-[2-[(2,2- CAS# difluoroacetil)amino]etóxi]imidazo[1,2- 371 141-43-5 Ex. 0 510,4 511,1 a]piridin-3-il]-2-(difluorometóxi)-6- + metóxi-benzamida CAS# 381-73-7
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[(3- Int 96 hidróxi-1-isopropil-pirrolidin-3- + 372 Ex. 0 530,5 531,2 il)metóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 301226-25-5 mistura de N-ciclopropil-2- (difluorometóxi)-4-[7-[[(3R,4S)-4-hidróxi- 3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2-a]piridin- Int 1 373 3-il]-6-metóxi-benzamida/N-ciclopropil- + Ex. 0 502,5 503,1 2-(difluorometóxi)-4-[7-[[(3S,4R)-4- Int 95 hidróxi-3-piperidil]metóxi]imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[3- Int 92 (1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-2-hidróxi- + 374 O 580,6 581,1 propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 39093-93-1
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 92 hidróxi-3-[3-hidróxi-3- + 375 (trifluorometil)azetidin-1- O 586,5 587,1 CAS# il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- 848192-96-1 metóxi-benzamida
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 92 hidróxi-3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- + 376 O 532,5 533,1 il]propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6- CAS# metóxi-benzamida 2799-21-5
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 377 M 586,6 587,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxipropil]piperidina-4-carboxilato 1126-09-6 etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 378 M 662,7 663,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- CAS# 4-fenil-piperidina-4-carboxilato 77-17-8
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-[2- Int 92 hidróxi-3-(4-hidróxi-1- + 379 O 546,5 547,1 piperidil)propóxi]imidazo[1,2-a]piridin-3- CAS# il]-6-metóxi-benzamida 5382-16-1 etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 380 M 600,6 601,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- CAS# 4-metil-piperidina-4-carboxilato 225240-71-1 etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 381 M 602,6 603,2 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- CAS# 4-hidróxi-piperidina-4-carboxilato 937063-36-0 etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 92 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 382 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2- O 616,6 617,2 CAS# hidróxi-propil]-4-metil-piperidina-4- 225240-71-1 carboxilato
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 92 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 383 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2- O 618,6 619,2 CAS# hidróxi-propil]-4-hidróxi-piperidina-4- 937063-36-0 carboxilato etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 92 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 384 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]óxi-2- O 620,6 621,6 CAS# hidróxi-propil]-4-fluoro-piperidina-4- 845909-49-1 carboxilato etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 385 M 572,6 573,7 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]- CAS# 3-metil-azetidina-3-carboxilato 2126161-82-6
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- 386 hidróxi-3-morfolino-propóxi)imidazo[1,2- Comp 330 Ex. 0 532,5 533,3 a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida primeira eluição
N-ciclopropil-2-(difluorometóxi)-4-[7-(2- 387 hidróxi-3-morfolino-propóxi)imidazo[1,2- Comp 330 Ex. 0 532,5 533,3 a]piridin-3-il]-6-metóxi-benzamida segunda eluição metil (2S)-4-[3-[3-[4- Int 92 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 388 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- O 590,5 591,6 CAS# il]óxi-2-hidróxi-propil]morfolina-2- 1417789-45-7 carboxilato
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d metil (2S)-4-[2-[3-[4- Int 98 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 389 M 560,5 561,6 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxietil]morfolina-2-carboxilato 1417789-45-7 etil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 98 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 390 M 590,6 591,6 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]-4- CAS# fluoro-piperidina-4-carboxilato 845909-49-1 terc-butil 1-[3-[3-[4- Comp 333 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 391 M 586,6 587,7 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxipropil]azetidina-3-carboxilato 53871-08-2 etil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 98 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 392 M 572,6 573,6 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxietil]piperidina-3-carboxilato 5006-62-2 metil 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Int 98 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 393 M 530,5 531,6 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxietil]azetidina-3-carboxilato 100202-39-9
Comp# Estrutura Nome SM Mtd MW MS Mes’d terc-butil 1-[3-[3-[4- Int 92 (ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometóxi)- + 394 5-metóxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- O 602,6 603,6 CAS# il]óxi-2-hidróxi-propil]azetidina-3- 53871-08-2 carboxilato etil 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- Comp 333 (difluorometóxi)-5-metóxi- + 395 M 586,6 587,6 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7- CAS# il]oxipropil]piperidina-3-carboxilato 5006-62-2 ácido 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- 396 (difluorometóxi)-5-metóxi- Comp 268 Ex. 0 447,4 448,5 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacético
Int 1 + etil 2-[2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3- CAS# (difluorometóxi)-5-metóxi- 397 3433-37-2 Ex. 0 572,6 573,6 fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-1- + piperidil]acetato CAS# 924-44-7
6-[7-(2-morfolinoetóxi)imidazo[1,2- Int 25 a]piridin-3-il]-8-(trideuteriometóxi)-2- 398 + Ex. 0 507,5 508,2 (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di- Int 91 hidroisoquinolin-1-ona
Tabela IV.
Dados de NMR de compostos ilustrativos da in- venção.
Comp# Dados de NMR
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,01-6,37 (m, 5 H), 6,08 (s, 1 H), 4,13 (t, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,97-2,88 (m, 6 1 H), 2,79 (t, 2 H), 2,36 (s, 6 H), 0,92-0,84 (m, 2 H), 0,68-0,60 (m, 2H)
Comp# Dados de NMR 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,42-7,02 (m, 3 H), 6,99 (s, 1 H), 6,70 (dd, 1 H), 4,18 (t, 2 10 H), 3,87 (s, 3 H), 2,82-2,75 (m, 1 H), 2,73-2,66 (m, 2 H), 2,48-2,40 (m, 4 H), 1,56-1,46 (m, 4 H), 1,43-1,35 (m, 2 H), 0,71-0,64 (m, 2 H), 0,51-0,43 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,42-7,03 (m, 3 H), 6,99 (d, 1 H), 6,70 (dd, 1 16 H), 4,13 (t, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 2,83-2,74 (m, 1 H), 2,62-2,53 (m, 5 H), 2,02-1,94 (m, 2 H), 1,61-1,51 (m, 4 H), 1,47-1,39 (m, 2 H), 0,73-0,62 (m, 2 H), 0,51-0,43 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,17-7,12 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 4,35 (q, 2 18 H), 4,25 (t, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,73 (t, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 2,39 (s, 6H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 (br s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,12-6,72 (m, 4 H), 4,44 (t, 2 H), 3,94 (s, 3 20 H), 3,59 (t, 2 H), 3,36-3,30 (m, 4 H), 2,88-2,83 (m, 1 H), 2,15-2,05 (m, 4 H), 0,84-0,79 (m, 2 H), 0,68-0,59 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 4,35 (q, 2 H), 86 4,16-4,06 (m, 2 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,89-3,61 (m, 6 H), 3,58 (dd, 1 H), 3,07 (t, 2H) 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,17 (dd, 2 H), 7,09 (d, 1 H), 6,71 (dd, 1 H), 4,35 (q, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 88 3,88 (s, 3 H), 3,67-3,56 (m, 6 H), 2,99 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H), 2,55-2,45 (m, 4H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 4,34 (q, 2 H), 88 4,26 (t, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,76-3,70 (m, 6 H), 3,06 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,63-2,61 (m, 4H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (d, 1 H), 8,11 (s, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,12-6,73 (m, 2 193 H), 4,71-4,64 (m, 2 H), 4,15-4,12 (m, 2 H), 4,09 (d, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,80 (dd, 2 H), 3,70-3,63 (m, 2 H), 2,89-2,83 (m, 1 H), 2,40- 2,27 (m, 4 H), 0,87-0,75 (m, 2 H), 0,66-0,58 (m, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 6,76 (dd, 1 H), 4,26 (t, 2 H), 3,93 217 (s, 3 H), 3,76-3,69 (m, 4 H), 3,44 (dd, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,66-2,59 (m, 4H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,06 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,08 (tt, 1 H), 218 4,22 (t, 2 H), 3,99-3,86 (m, 5 H), 3,75-3,68 (m, 4 H), 3,68-3,62 (m, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 2,85 (t, 2 H), 2,63-2,57 (m, 4H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,45 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,09 (tt, 1 H), 219 4,12-3,52 (m, 16 H), 3,03 (t, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 4,35 (q, 2 H), 225 4,17-4,08 (m, 2 H), 4,03-3,97 (m, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,89-3,62 (m, 6 H), 3,58 (dd, 1 H), 3,08 (t, 2H) 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,17 (dd, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 4,14-3,54 (m, 12 H), 3,46- 242 3,41 (m, 2 H), 3,01 (t, 2H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48-8,44 (m, 1 H), 8,35-8,32 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,38-7,05 (m, 2 H), 7,02-6,95 (m, 2 H), 6,69 286 (d, 1 H), 5,27-5,23 (m, 1 H), 4,22-4,11 (m, 1 H), 4,10-4,06 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,53-3,49 (m, 2 H), 2,82-2,74 (m, 1 H), 2,70-2,65 (m, 2 H), 2,52-2,49 (m, 2 H), 1,80-1,70 (m, 2 H), 0,70-0,63 (m, 2 H), 0,50-0,41 (m, 2H) 1 H NMR (600 MHz,, CDCl3) δ 8,14-8,10 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,95-6,91 (m, 2 H), 6,78- 6,50 (m, 2 H), 6,08-6,03 (m, 321 1 H), 4,23-4,15 (m, 1 H), 4,09-4,03 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,98-2,93 (m, 1 H), 2,75-2,65 (m, 2 H), 2,61-2,51(m, 2 H), 2,50-2,45 (m, 2 H), 1,69-1,61 (m, 2 H), 1,58-1,49 (m, 2 H),1,31-1,25 (m, 1 H), 0,94-0,87 (m, 3 H), 0,69-0,62 (m, 2H) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,14-6,95 (m, 3 H), 6,76-6,67 (m, 1 H), 4,19 322 (d, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 2,97-2,82 (m, 1 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 0,70-0,60 (m, 2 H), 0,50-0,40 (m, 2H) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,14-6,95 (m, 3 H), 6,70 (dd, 1 H), 4,19 (d, 2 323 H), 3,85 (s, 3 H), 3,36 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 2,91-2,81 (m, 1 H), 2,80-2,72 (m, 1 H), 2,60 (m, 2 H), 2,50 (m, 2H,), 0,70-0,60 (m, 2 H), 0,48-0,42 (m, 2H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,47 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,22 (t, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,04-7,01 (m, 1 H), 324 6,99 (s, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,12 (t, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,22 (s, 2 H), 2,82-2,72 (m, 1 H), 2,49-2,40 (m, 6 H), 1,96-1,87 (m, 2 H), 1,83-1,68 (m, 4 H), 0,71-0,64 (m, 2 H), 0,48-0,43 (m, 2H) 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,99-6,93 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,69-6,64 (m, 1 H), 6,63 (t, 1 H), 6,03 (d, 330 1 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 4,12-4,00 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,82-3,72 (m, 4 H), 2,99-2,87 (m, 1 H), 2,77-2,69 (m, 2 H), 2,66-2,55 (m, 2 H), 2,55-2,46 (m, 2 H), 0,92-0,84 (m, 3 H), 0,68-0,64 (m, 2H) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 7,14-6,96 (m, 3 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,12 (t, 2 331 H), 3,85 (s, 3 H), 3,12-3,02 (m, 4 H), 2,93-2,85 (m, 4 H), 2,81-2,73 (m, 1 H), 2,62 (t, 2 H), 1,97-1,79 (m, 2 H), 0,72-0,62 (m, 2 H), 0,50-0,39 (m, 2H) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 363 6,69 (dd, 1 H), 4,22-4,06 (m, 4 H), 3,85 (s, 3 H), 2,84-2,71 (m, 3 H), 2,46-2,42 (m, 2 H), 2,24-1,99 (m, 3 H), 1,98-1,79 (m, 5 H), 1,20 (t, 3 H), 0,71-0,60 (m, 2 H), 0,50-0,41 (m, 2H) 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 6,99-6,93 (m, 2 H), 6,91(s, 1 H), 6,82-6,45 (m, 2 H), 6,02 (s, 1 H), 4,27 (q, 384 2 H), 4,24-4,03 (m,1 H), 4,13-4,00 (m, 2 H), 3,94 (s, 1 H), 3,02-2,91 (m, 2 H), 2,87-2,79 (m, 1 H), 2,74 (t, 1 H), 2,67-2,60 (m, 2 H), 2,47 (t, 1 H), 2,32-2,08 (m, 1 H), 2,03 (t, 2 H), 1,35 (t, 3 H), 0,92-0,87 (m, 3 H), 0,66-0,62 (m, 2H)
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 3. Ensaios in vitro
3,1. Ensaios bioquímicos 3,1,1. Ensaio de Cinase ADP-GloTM 3,1,1,1. Visão Geral
[00788] O ensaio de cinase ADP-GloTM é um ensaio de tecnologia luminescente que mede o ADP formado a partir de uma reação de ci- nase. Neste estudo específico, as reações de cinase consistiram na fosforilação do substrato do peptídeo AMARA (SignalChem, Cat# A11- 58) por SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), SIK2 (ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792) ou SIK3 (SignalChem, Cat# S12-11G-100). Em uma segunda etapa, as reações de cinase são encerradas e todo o ATP restante é esgotado. Em uma etapa final, o ADP é convertido em ATP e este ATP recém-sintetizado é medido usando uma reação de luciferase/luciferina. A luz gerada é medida usando um leitor de placas Envision, em que o sinal luminescente obtido se correlaciona positivamente com uma atividade de cinase. 3,1,1,2. Protocolo
[00789] Os compostos teste são preparados como uma diluição em série de respostas de dose de 10 pontos com etapas de diluição de 1/5 em DMSO 100 % a partir da concentração mais alta de 2 mM, dilu- ído 1/20 em água e 1 µL é transferido para as placas de ensaio (Perki- nElmer Inc., Cat# 6007290).
[00790] As concentrações finais de DMSO a 1 % e estaurosporina 10 µM são usadas como controles negativo e positivo.
[00791] 2 µL de mistura de enzima-substrato são adicionados às placas de ensaio.
[00792] A reação é iniciada pela adição de 2 µL de ATP diluído nas placas de ensaio. As placas são centrifugadas por alguns segundos a 1000 rpm e suavemente agitadas por 2 min seguido por uma incuba- ção à temperatura ambiente por 120 min.
[00793] As reações são interrompidas, e o ATP não consumido é esgotado pela adição de 5 µL de reagente ADP-Glo (Promega, Cat# V912B) à reação. As placas são centrifugadas por alguns segundos a 1000 rpm e incubadas à temperatura ambiente por 40 min (depleção de ATP).
[00794] O ADP é convertido em ATP e luciferase, e a luciferina é introduzida para detectar ATP adicionando 10 µL de Reagente de De- tecção de Cinase (Promega, Cat# V913B + V914B) à reação. As pla- cas são centrifugadas por alguns segundos a 1000 rpm e incubadas em TA por 30 min (detecção de ADP).
[00795] A luminescência é medida em um leitor de placa Envision (PerkinElmer Inc.). Tabela V. Condições para ensaios ADP-GloTM de SIK cinase hu- mana Cinase, Tempo de Substrato, [Substrato] ATP Tampão de ensaio [Cinase] incubação SIK1 (Carna Biosciences, AMARA (SignalChem, 5 µM de ATP (Prome- 25 mM de Tris pH 7,5 120 min Cat# 02-131), 0,25 ng/µL Cat# A11-58), 45 µM ga, Cat# V915B) 0,01 % de Triton X-100 0,5 mM de EGTA 2,5 mM de DTT 5 mM de MgCl2 SIK2 (ThermoFisher Scien- AMARA (SignalChem, 5 µM de ATP (Prome- 25 mM de Tris pH 7,5 120 min tific, Cat# PV4792), Cat# A11-58), 45 µM ga, Cat# V915B) 0,01 % de Triton X-100 0,0625 ng/µL 0,5 mM de EGTA 5 mM de MgCl2 2,5 mM de DTT SIK3 (SignalChem, AMARA (SignalChem, 5 µM de ATP (Prome- 25 mM de Tris pH 7,5 120 m Cat# S12-11G-100), Cat# A11-58), 45 µM ga, Cat# V915B) 0,01 % de Triton X-100 in 0,5 ng/µL 0,5 mM de EGTA 5 mM de MgCl2 2,5 mM de DTT A) B) 3,1,1,3. Análise de Dados e Resultados
[00796] Os dados brutos são gerados após a leitura realizada no TopCount, plotados para gerar curvas de resposta à dose para calcu- lar a inibição percentual (PIN) e IC50 médio para cada homólogo de SIK que são relatados na tabela abaixo. Tabela VI. IC50 do ensaio de SIK cinase ADP-GloTM de compostos ilustrativos da invenção.
* > 500 nM ** > 100 - 500 nM *** > 10 - 100 nM **** 0,01 - 10 nM NA não medido
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
1 ** ** **** 2 * *** **** 3 *** **** **** 4 * ** *** 5 * ** *** 6 ** **** **** 7 * *** *** 8 *** **** **** 9 *** **** **** 10 *** **** **** 11 ** *** **** 12 * ** *** 13 *** **** **** 14 *** **** **** 15 * *** *** 16 *** **** **** 17 *** **** **** 18 * **** *** 19 *** **** **** 20 *** **** **** 21 *** **** **** 22 *** **** **** 23 ** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
24 **** **** **** 25 **** **** **** 26 *** **** **** 27 **** **** **** 28 ** **** **** 29 ** *** *** 30 *** **** **** 31 * * * 32 *** **** **** 33 *** **** **** 34 *** **** **** 35 *** **** **** 36 *** **** **** 37 *** **** **** 38 *** **** **** 39 ** **** **** 40 * **** **** 41 ** **** **** 42 **** **** **** 43 *** **** **** 44 *** **** **** 45 ** *** **** 46 *** **** **** 47 *** **** **** 48 *** **** **** 49 **** **** **** 50 *** **** **** 51 * *** ***
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
52 **** **** **** 53 * *** *** 54 * **** *** 55 ** **** **** 56 * ** ** 57 *** **** **** 58 *** *** **** 59 **** **** **** 60 *** **** **** 61 **** **** **** 62 *** *** **** 63 **** **** **** 64 **** **** **** 65 **** **** **** 66 **** **** **** 67 * **** **** 68 **** **** **** 69 *** **** **** 70 *** **** **** 71 **** **** **** 72 *** **** **** 73 *** **** **** 74 *** **** **** 75 **** **** **** 76 *** **** **** 77 ** *** **** 78 ** **** **** 79 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
80 *** **** **** 81 ** **** **** 82 *** **** **** 83 ** **** **** 84 ** *** **** 85 * **** **** 86 ** *** **** 87 *** **** **** 88 ** **** **** 89 *** **** **** 90 *** **** **** 91 *** **** **** 92 *** **** **** 93 *** **** **** 94 *** *** *** 95 *** **** **** 96 *** **** **** 97 *** **** **** 98 *** **** **** 99 **** **** **** 100 ** *** *** 101 *** **** **** 102 *** **** **** 103 *** **** **** 104 ** **** **** 105 *** **** **** 106 * *** *** 107 ** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
108 **** **** **** 109 *** **** **** 110 ** **** **** 111 ** **** **** 112 *** **** **** 113 *** **** **** 114 *** **** **** 115 *** **** **** 116 *** **** **** 117 *** **** **** 118 *** **** **** 119 *** **** **** 120 *** **** **** 121 *** **** **** 122 ** **** **** 123 * **** **** 124 * **** **** 125 ** **** **** 126 ** **** **** 127 ** **** **** 128 ** **** **** 129 **** **** **** 130 **** **** **** 131 *** **** **** 132 *** **** **** 133 *** **** **** 134 *** **** **** 135 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
136 *** **** **** 137 *** **** **** 138 *** **** **** 139 ** **** **** 140 * *** ** 141 **** **** **** 142 **** **** **** 143 **** **** **** 144 *** **** **** 145 ** *** *** 146 * *** *** 147 *** **** **** 148 ** **** **** 149 *** *** **** 150 ** **** **** 151 *** **** **** 152 *** *** **** 153 ** **** **** 154 *** **** **** 155 * *** *** 156 *** **** **** 157 ** ** **** 158 *** **** **** 159 ** *** **** 160 *** **** **** 161 *** **** **** 162 *** *** **** 163 *** *** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
164 *** **** **** 165 ** **** **** 166 ** **** **** 167 * **** *** 168 ** **** **** 169 ** *** **** 170 *** **** **** 171 *** **** **** 172 ** **** **** 173 ** **** **** 174 ** **** **** 175 ** **** **** 176 *** **** **** 177 *** **** **** 178 *** **** **** 179 *** **** **** 180 *** **** **** 181 *** **** **** 182 *** *** **** 183 **** **** **** 184 **** **** **** 185 ** **** **** 186 *** **** **** 187 *** **** **** 188 *** **** **** 189 *** **** **** 190 ** **** **** 191 ** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
192 *** **** **** 193 *** **** **** 194 *** **** **** 195 *** **** **** 196 *** **** **** 197 * *** *** 198 *** **** **** 199 *** **** **** 200 *** **** **** 201 *** *** **** 202 ** **** **** 203 ** *** **** 204 **** **** **** 205 **** **** **** 206 *** **** **** 207 *** **** **** 208 *** **** **** 209 * * *** 210 *** **** *** 211 **** **** **** 212 *** **** **** 213 *** **** **** 214 *** **** **** 215 *** **** **** 216 **** **** **** 217 *** **** **** 218 ** **** **** 219 ** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
220 *** **** **** 221 * *** *** 222 * ** *** 223 **** **** **** 224 ** **** **** 225 ** **** **** 226 *** **** **** 227 ** **** **** 228 **** **** **** 229 *** **** **** 230 *** **** **** 231 *** **** **** 232 *** **** **** 233 *** **** **** 234 *** **** **** 235 **** **** **** 236 *** **** **** 237 *** **** **** 238 **** **** **** 239 **** **** **** 240 **** **** **** 241 ** *** **** 242 *** **** **** 243 * *** *** 244 ** **** **** 245 * **** **** 246 ** **** *** 247 ** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
248 ** **** **** 249 ** *** **** 250 ** **** **** 251 ** *** **** 252 ** **** **** 253 * *** **** 254 * ** ** 255 * ** *** 256 ** *** *** 257 ** *** **** 258 ** *** **** 259 ** *** *** 260 * * *** 261 * ** ** 262 * ** *** 263 * * *** 264 ** *** **** 265 * ** ** 266 * * * 267 * ** ** 268 *** *** **** 269 *** *** **** 270 ** *** **** 271 ** *** **** 272 ** *** *** 273 *** **** **** 274 **** **** **** 275 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
276 *** **** **** 277 *** **** **** 278 **** **** **** 279 **** **** **** 280 **** **** **** 281 **** **** **** 282 *** **** **** 283 *** *** **** 284 **** **** **** 285 *** **** **** 286 *** **** **** 287 *** **** **** 288 *** **** **** 289 *** *** **** 290 *** **** **** 291 *** **** **** 292 *** **** **** 293 *** **** **** 294 *** **** **** 295 ** **** **** 296 *** **** **** 297 *** **** **** 298 *** **** **** 299 *** **** **** 300 *** **** **** 301 *** **** **** 302 *** **** **** 303 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
304 *** **** **** 305 *** **** **** 306 *** **** **** 307 *** **** *** 308 *** **** **** 309 *** **** **** 310 *** **** **** 311 *** **** **** 312 *** **** **** 313 *** **** **** 314 *** **** **** 315 *** **** **** 316 *** **** **** 317 *** **** **** 318 **** **** **** 319 *** **** **** 320 *** **** **** 321 *** **** **** 322 *** **** **** 323 *** **** **** 324 *** **** **** 325 *** **** **** 326 *** **** **** 327 *** **** **** 328 *** **** **** 329 *** **** **** 330 *** **** **** 331 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
332 *** **** **** 333 *** **** **** 334 *** **** **** 335 *** **** **** 336 *** **** **** 337 *** **** **** 338 *** **** **** 339 *** **** **** 340 *** **** **** 341 *** **** **** 342 *** **** **** 343 *** **** **** 344 *** **** **** 345 *** **** **** 346 *** **** **** 347 *** **** **** 348 *** **** **** 349 *** **** **** 350 *** **** **** 351 **** **** **** 352 **** **** **** 353 ** **** *** 354 *** **** **** 355 ** *** ** 356 *** **** **** 357 *** **** **** 358 *** **** **** 359 ** **** ***
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3
360 *** **** **** 361 *** **** **** 362 *** **** **** 363 *** **** **** 364 *** **** **** 365 *** **** **** 366 *** **** **** 367 **** **** **** 368 **** **** **** 369 **** **** **** 370 *** **** **** 371 **** **** **** 372 *** **** **** 373 *** **** **** 374 *** **** **** 375 *** **** **** 376 *** **** **** 377 *** **** **** 378 *** **** **** 379 *** **** **** 380 *** **** **** 381 *** **** **** 382 *** **** **** 383 *** **** **** 384 *** **** **** 385 *** **** **** 386 *** **** **** 387 *** **** ****
Comp# IC50 de SIK1 IC50 de SIK2 IC50 de SIK3 388 *** **** **** 389 *** **** **** 390 *** **** **** 391 *** **** **** 392 *** **** **** 393 *** **** **** 394 *** **** **** 395 *** **** **** 396 ** ** *** 397 *** *** **** C) 3,2. Ensaios celulares D) 3,2,1. Ensaio MdM: TNFα/IL-10 desencadeado por LPS (ELISA) E) 3,2,1,1. Visão Geral
[00797] A inibição de SIK inibe TNFα e aumenta a liberação de IL- 10 em macrófagos derivados de monócitos ativados por LPS (MdM) e células dendríticas (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). Este ensaio avalia os compostos ilustrativos da invenção para a sua inibição de TNFα induzido por LPS e secreção de IL-10 ativada por LPS em macrófagos derivados de monócitos. 3,2,1,2. Protocolos
[00798] PBMCs são isoladas de amostras de sangue humano (ca- madas leucocitárias). A camada leucocitária é transferida asseptica- mente para um tubo Falcon de 50 mL e diluído 1/2 em PBS. Os tubos Falcon são preenchidos com 20 mL de Lymphoprep™, no topo dos quais 25 mL da camada leucocitária são cuidadosamente adicionados, os tubos são centrifugados por 35 min em 400 g em centrífuga contro- lada por temperatura, sem freio, a 25 °C. As PBMCs são aspiradas da camada de interface branca entre a amostra, e Lymphoprep™. As PBMCs são lavadas cinco vezes em PBS. As células são ressuspen-
sas em meio completo RPMI 1640 suplementadas com 10 % de FBS, 1 % de P/S, e a densidade celular é determinada usando um analisa- dor hematológico (Sysmex XS-500i).
[00799] PBMCs são centrifugadas em 300 × g durante 10 min e ressuspensas a uma densidade de 1,0*107 células/80 µL de tampão Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS a 1 %, 2 mM de EDTA). 3,2,1,2,1 Marcação positiva de monócitos CD14+.
[00800] A partir deste ponto do protocolo, todas as etapas são reali- zadas em gelo. 20 µL de microcontas de CD14+ são adicionadas por 1,0*107 células, o tubo é misturado e incubado por 15 min no refrigera- dor a 4 °C. O volume da suspensão celular é ajustado para o volume total de 100 mL usando tampão Miltenyi, misturado suavemente e subsequentemente centrifugado por 10 min a 300 × g. O sobrenadante é descartado, e a pélete celular é ressuspenso em 12 mL de tampão Miltenyi. 3,2,1,2,2 Classificação de células magnéticas
[00801] Quatro colunas LS são colocadas no Separador MACS (ímã) de Miltenyi Biotec, e são pré-umedecidas por enxágue com 3 mL de tampão MACS por coluna. Três mL de suspensão de células são adicionados à coluna (máx. 1*108 de células marcadas/coluna), e as colunas são subsequentemente lavadas 3 vezes com 3 mL de tampão Miltenyi.
[00802] As colunas são removidas dos ímãs e 5 mL de tampão Mil- tenyi são adicionados à coluna para estimular a fração de CD14+ em- purrando o êmbolo para dentro da coluna. As frações estimuladas são coletadas em um Falcon de 50 mL fresco, e o volume é ajustado para 30 mL usando tampão Miltenyi, as células são centrifugadas por 10 min a 300 × g. O pélete celular obtido é ressuspenso em 10 mL de RPMI w/o FBS e densidade celular é determinada usando um analisa- dor hematológico (Sysmex XS-500i). 100,000 células são semeadas por cavidade de uma placa de 96 cavidades para diferenciação em MdM em meio RPMI 1640 suplementado com 10 % de FBS, 1 % de P/S e 100 ng/mL de rhM-CSF. No dia 5, o meio é refrescado com 100 µL de meio RPMI 1640 suplementado com FBS 10 %, P/S 1 % e 100 ng/mL de rhM-CSF.
[00803] No dia 10, os MdMs são ativados, e o composto é adicio- nado.
[00804] Uma placa de diluição do composto é feita em DMSO 100 % por diluição 3 vezes de solução de 10 mM de matéria-prima. Uma placa de diluição intermediária (10x de concentração final) é feita por diluição da placa de diluição de composto 50 vezes em meio RPMI.
[00805] O meio é cuidadosamente removido das placas de células usando pipeta multicanal e substituído por 80 µL de meio fresco. 10 µL do composto de concentração final 10x são adicionados às células e incubados por 1 hora a 37 °C antes da adição do gatilho. Sem condi- ções de gatilho/condições de gatilho são reforçadas com concentra- ções de DMSO finais iguais de DMSO 0,2 %. 10 µL de solução 10 x LPS (conc. final 200 ng/mL) são adicionados a todos as cavidades, exceto para as 'cavidades sem gatilho', onde 10 µL de meio são adici- onados. O sobrenadante é coletado após 2 h (determinação de IL-10) e após 20 h (determinação de TNFα) da ativação de LPS. 3,2,1,2,3 ELISA de TNFα
[00806] Uma placa de 384 cavidades Lumitrac 600 Greiner é reves- tida com 40 µL de anticorpo de captura (BD Pharmingen, Cat# 551220) atingindo uma concentração final de 1 µg/mL em 1x PBS e armazenada durante à noite a 4 °C.
[00807] A placa é, então, lavada uma vez com PBST (PBS + Tween20 0,05 %) e uma vez com PBS seguido pela adição de 100 µL de tampão de bloqueio (Albumina de Soro Bovino 1 % (BSA) – Saca- rose 5 %) e as placas são seladas e incubadas por pelo menos 4 h à temperatura ambiente. Depois de lavar a placa uma vez com PBST e uma vez com PBS, 40 µL de padrão ou amostra são adicionados (a curva padrão de TNFα é preparada usando uma diluição em série 1/2 a partir de 16000 pg/mL; as diluições são feitas em tampão de diluição (PBS + BSA 1 %)). As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS, após o que 35 µL do anticorpo de detecção são adicionados (concentração final 0,25 µg/mL diluída em tampão de di- luição) e as placas são incubadas por pelo menos 2 h em temperatura ambiente. As placas são lavadas duas vezes com PBST, e uma vez com PBS, onde após 35 µL de conjugado Estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição) são adicionados. As placas são incubadas no escuro, à temperatura ambiente por pelo me- nos 45 min, porém, não mais do que 1 hora. As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS. Depois disso, 50 µL de substrato de luminol são adicionados a cada cavidade (preparado de acordo com as instruções do fabricante) e incubados por 5 min à tem- peratura ambiente protegido da luz. A quimioluminescência é medida no Envision 2104. 3,2,1,2,1 ELISA de IL-10
[00808] Uma placa de 96 cavidades Immulon 2HB (Thermo Electron Co., Cat# 3455) é revestida com 40 µL de anticorpo de captura (con- centração final de 2 µg/mL diluída em tampão Tris (50 mM de Tris; 150 mM de NaCl; pH 9 (ajustado com HCl)) e armazenada durante a noite a 4°C. No dia seguinte, a placa é lavada três vezes com PBST e, sub- sequentemente, 200 µL de tampão de bloqueio (BSA 1% + sacarose 5% em PBS-T) são adicionados. Após uma incubação de 30 min a 37°C, a placa é lavada três vezes com PBST, e 100 µL de padrão ou amostra são adicionados (as amostras da curva padrão de IL-10 são preparadas usando uma diluição em série de 1/2 a partir de 1000 pg/mL; as diluições são feitas em tampão de diluição: PBS + BSA 1
%). Após 1 hora de incubação a 37°C, as placas são lavadas três ve- zes com PBST, após o que 100 µL do anticorpo de detecção (BD Pharmingen, Cat# 554499) são adicionados (concentração final 0,25 µg/mL diluída em tampão Tris) e as placas são incubadas por pelo menos 2 h em temperatura ambiente. As placas são lavadas três ve- zes com PBST, após 100 µL de conjugado de Estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição). As placas são incubadas no escuro, a 37 °C durante 30 min. As placas são lavadas três vezes com PBST. Uma solução de substrato é preparada, para um volume total de 20 mL, 18 mL de H2O; 2 mL de tampão de acetato de citrato; 200 µL de mistura de TMB (tetrametil benzidina (TMB) 101 mg, DMSO 10 mL armazenado a 4°C); 2,5 µL de H2O2 a 30 % são misturados. 100 µL de solução de substrato são adicionados a cada cavidade e incubados até o desenvolvimento de uma cor azul brilhan- te. A reação é interrompida pela adição de 50 µL de H 2SO4 1M, após o que a absorvência é medida em 450 nm no SpectraMax i3, Molecular Devices. 3,2,1,3. Análise de dados e resultados 3,2,1,3,1 Cálculo da inibição de TNFα
[00809] Para medir a inibição de TNFα induzido por LPS, os valores de inibição percentual (PIN) são calculados para todas as concentra- ções testadas, em comparação com os controles. Amostras não esti- muladas (sem gatilho/veículo (DMSO 0,2 %)) são usadas como contro- le negativo (100 % de inibição). Como um controle positivo (inibição 0 %), as amostras estimuladas (gatilho/veículo) são utilizadas.
Legenda da formula: - composto teste de RLU Em que RLU = Unidades de Luz Quimioluminescentes Relativas (sub- traídas pela base) e os subscritos p e n referem-se à média dos con-
troles positivo e negativo, respectivamente.
[00810] Os valores de PIN são plotados na concentração-resposta e os valores de EC50 são derivados usando o software GraphPad Prism, aplicando ajuste de curva de regressão não linear de 4 parâme- tros (sigmoidal). Como nenhum platô inferior claro é obtido, a parte in- ferior da curva é restrita a ser igual a 0. 3,2,1,3,2 Cálculo da indução de IL-10
[00811] IL-10 é induzida após inibição de SIK. Para quantificar es- sas induções, as alterações de duplicação (FC) em comparação com “apenas LPS” são calculadas para cada concentração testada, e a FC máxima é calculada (IL-10FCmáx): Legenda da fórmula: - composto teste de ABS máximo - gatilho de ABS em que ABS = Absorbância medida em 450 nm.
[00812] A FC máxima média para compostos teste em dois ou mais ensaios é relatada (mediana de IL-10FCmáx). 3,2,1,3,3 Resultados e Efeito
[00813] Os dados obtidos ao submeter os compostos ilustrativos da invenção são descritos na tabela abaixo. Tabela VII. Inibição de TNFα de MdM e indução de IL-10 de compostos ilustrativos da invenção. * > 5000 nM + ≤ 1,5 ** > 1000 - ++ > 1,5 - 4,5 5000 nM +++ > 4,5 *** > 100 - NA não medido 1000 nM **** 0,1 - 100 nM
Média de EC50 de TNFα Comp# FCmáx (nM) de IL-10 6 *** ++ 8 **** NA 9 *** NA 10 **** ++ 13 **** ++ 14 *** ++ 16 **** NA 17 **** ++ 18 *** ++ 21 **** NA 23 *** ++ 33 **** NA 35 *** NA 37 *** ++ 39 *** ++ 40 *** ++ 41 ** ++ 44 *** + 45 *** + 48 **** NA 50 *** NA 54 *** ++ 55 *** NA 58 ** NA 67 ** NA 78 *** NA
79 *** NA 81 *** ++ 83 *** ++ 84 *** NA 86 *** ++ 88 *** ++ 104 ** + 107 *** + 110 *** NA 111 *** ++ 117 *** ++ 118 *** ++ 122 *** ++ 123 *** ++ 124 *** ++ 125 *** ++ 126 *** + 127 *** ++ 128 *** ++ 138 ** NA 139 *** NA 147 *** NA 150 *** ++ 156 *** ++ 158 **** NA 160 *** NA 165 *** ++ 166 *** ++ 167 * +
168 *** NA 172 ** NA 189 *** NA 190 *** ++ 191 *** ++ 193 *** NA 206 *** ++ 209 ** NA 217 *** NA 218 *** ++ 219 ** ++ 220 *** ++ 224 *** NA 225 *** ++ 227 * ++ 230 *** NA 233 *** ++ 234 *** ++ 242 *** NA 244 *** NA 245 *** NA 248 *** NA 252 *** ++ 257 *** ++ 259 *** NA 273 *** NA 274 *** NA 275 *** NA 276 *** NA
278 ** ++ 286 ** ++ 305 *** NA 321 **** ++ 324 *** NA 325 **** NA 328 **** ++ 330 **** ++ 331 *** NA 363 **** NA 384 **** ++ 386 *** NA 387 **** NA 390 **** NA F) G) 3,2,2. Ensaio de monócitos: TNFα/IL-10 ativado por LPS (ELISA) H) 3,2,2,1. Visão Geral
[00814] A inibição de SIK inibe TNFα e aumenta a liberação de IL- 10 em macrófagos derivados de monócitos ativados por LPS (MdM) e células dendríticas (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). Este ensaio avalia compostos ilustrativos da in- venção quanto à sua inibição de TNFα induzida por LPS e secreção de IL-10 ativada por LPS em monócitos. 3,2,2,2. Protocolos
[00815] As PBMCs são isoladas de amostras de sangue humano (camadas leucocitárias). A camada leucocitária é transferida assepti- camente para um tubo Falcon de 50 mL e diluída 1/2 em PBS. Tubos Falcon são preenchidos com 20 mL de Lymphoprep™, sobre os quais 25 mL da camada leucocitária são cuidadosamente adicionados, os tubos são centrifugados por 35 min a 400 g em centrífuga controlada por temperatura, sem freio, a 25°C. PBMCs são aspiradas da camada de interface branca entre a amostra, e o Lymphoprep™. PBMCs são lavadas cinco vezes em PBS. As células são ressuspensas em meio completo RPMI 1640 suplementado com FBS 10%, P/S 1%, e a den- sidade celular é determinada usando um analisador hematológico (Sysmex XS-500i).
[00816] PBMCs são centrifugadas em 300 × g durante 10 min e ressuspensas em uma densidade de 1,0*107 células/80 µL de tampão Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS 1 %, 2 mM de EDTA). 3,2,2,2,1 Marcação positiva de monócitos CD14+.
[00817] A partir deste ponto do protocolo, todas as etapas são reali- zadas no gelo. 20 µL de microcontas de CD14+ são adicionados por 1,0*107 células, o tubo é misturado e incubado por 15 min no refrigera- dor a 4°C. O volume da suspensão celular é ajustado para o volume total de 100 mL usando tampão Miltenyi, misturado suavemente e subsequentemente centrifugado por 10 min a 300 × g. O sobrenadante é descartado, e o pélete celular é ressuspenso em 12 mL de tampão Miltenyi. 3,2,2,2,2 Classificação de células magnéticas
[00818] Quatro colunas LS são colocadas no Separador MACS (ímã) da Miltenyi Biotec e são pré-umedecidas por enxágue com 3 mL de tampão MACS por coluna. Três mL de suspensão de células são adicionados à coluna (máx. 1*108 de células marcadas/coluna) e as colunas são subsequentemente lavadas 3 vezes com 3 mL de tampão Miltenyi.
[00819] As colunas são removidas dos ímãs e 5 mL de tampão Mil- tenyi são adicionados à coluna para estimular a fração CD14+ empur- rando o êmbolo para dentro da coluna. As frações estimuladas são coletadas em um Falcon de 50 mL fresco, e o volume é ajustado para 30 mL usando tampão Miltenyi, as células são centrifugadas por 10 min a 300 × g. O pélete celular obtido é ressuspenso em 10 mL de RPMI w/o FBS, e a densidade celular é determinada usando um anali- sador hematológico (Sysmex XS-500i). 100 000 células são semeadas em 80 µL por cavidade de uma placa de 96 cavidades em meio RPMI 1640 suplementado com FBS 10 %, P/S 1 %.
[00820] Uma placa de diluição de composto é feita em DMSO 100 % por diluição de 3 vezes de solução de matéria-prima 10 mM. Uma placa de diluição intermediária (concentração final de 10x) é feita dilu- indo a placa de diluição do composto 50 vezes em meio RPMI.
[00821] 10 µL do composto de concentração final 10x são adiciona- dos às células e incubados por 1 h a 37°C antes da adição do gatilho. Nenhuma condição de gatilho/condições de gatilho são reforçadas com concentrações de DMSO finais iguais de DMSO 0,2 %. 10 µL de solução 10 x LPS (conc. final 200 ng/mL) são adicionados a todas as cavidades, exceto para os “cavidades sem gatilho”, onde 10 µL de meio é adicionado. O sobrenadante é coletado após 4 h de ativação de LPS. 3,2,2,2,3 ELISA de TNFα
[00822] Uma placa de 384 cavidades Lumitrac 600 Greiner é reves- tida com 40 µL de anticorpo de captura (BD Pharmingen, Cat# 551220) atingindo uma concentração final de 1 µg/mL em 1x PBS e armazenada durante a noite a 4°C.
[00823] A placa é, então, lavada uma vez com PBST (PBS + Tween20 0,05 %) e uma vez com PBS seguido pela adição de 100 µL de tampão de bloqueio (Albumina Sérica Bovina 1% (BSA) – Sacarose 5%) e as placas são seladas e incubadas por pelo menos 4 h à tempe- ratura ambiente. Depois de lavar a placa uma vez com PBST e uma vez com PBS, 100 µL de tampão de bloqueio (BSA 1% - sacarose 5%) são adicionados e as placas são seladas e incubadas por pelo menos 4 h em temperatura ambiente. As placas são lavadas duas vezes com
PBST e uma vez com PBS, após o que 35 µL do anticorpo de detec- ção são adicionados (concentração final 0,25 µg/mL diluída em tam- pão de diluição) e as placas são incubadas por pelo menos 2 h à tem- peratura ambiente. As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS, após o que são adicionados 35 µL de conjugado de Estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição). As placas são incubadas no escuro, à temperatura ambiente por pelo menos 45 min, porém, não mais do que 1 h. As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS. Depois disso, 50 µL de substrato de luminol são adicionados a cada cavidade (prepara- dos de acordo com as instruções do fabricante) e incubados por 5 min à temperatura ambiente protegido da luz. A quimioluminescência é medida no Envision 2104. 3,2,2,2,4 ELISA DE IL-10
[00824] Uma placa de 384 cavidades Lumitrac 600 Greiner é reves- tida com 40 µL de anticorpo de captura (concentração final de 1 µg/mL em 1x PBS) e armazenada durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, a placa é lavada três vezes com PBST (PBS + Tween20 0,05 %) e uma vez com PBS seguido pela adição de 100 µL de tampão de bloqueio (BSA 1 % - Sacarose 5 %) e as placas são seladas e incubadas por pelo menos 4 h à temperatura ambiente. Depois de lavar a placa uma vez com PBST e uma vez com PBS, 40 µL de padrão ou amostra são adicionados (curva padrão de IL-10 é preparada usando uma diluição em série de 1/2 a partir de 2000 pg/mL; as diluições são feitas em tampão de diluição (PBS + BSA 1 %)). As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS, após o que 35 µL do anticorpo de detecção são adicionados (concentração final 0,143 µg/mL diluída em tampão de diluição) e as placas são incubadas por pelo menos 2 h à temperatura ambiente. As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS, após o que são adicionados 35 µL de conjugado de Estrep-HRP (0,5 µg/mL de concentração final diluída em tampão de diluição). As placas são incubadas no escuro, à temperatura ambiente por pelo menos 45 min, porém, não mais do que 1 h. As placas são lavadas duas vezes com PBST e uma vez com PBS. Depois disso, 50 µL de substrato de luminol são adicionados a cada cavidade (prepara- dos de acordo com as instruções do fabricante) e incubados por 5 min à temperatura ambiente protegido da luz. A quimioluminescência é medida no Envision 2104. 3,2,2,3. Análise de dados e resultados 3,2,2,3,1 Cálculo de inibição de TNFα
[00825] Para medir a inibição de TNFα induzido por LPS, os valores de inibição percentual (PIN) são calculados para todas as concentra- ções testadas, em comparação com os controles. Amostras não esti- muladas (sem gatilho/veículo (DMSO 0,2 %)) são usadas como contro- le negativo (100% de inibição). Como controle positivo (0 % de inibi- ção), são utilizadas as amostras estimuladas (gatilho/veículo).
Legenda da fórmula: - composto teste de RLU Em que RLU = Unidades de Luz Quimioluminescentes Relativas (sub- traídas pela base) e os subscritos p e n referem-se à média dos con- troles positivo e negativo, respectivamente.
[00826] Os valores de PIN são plotados na concentração-resposta e os valores de EC50 são derivados usando o Software GraphPad Prism, aplicando ajuste de curva de regressão não linear de 4 parâme- tros (sigmoidal). Como nenhum platô inferior claro é obtido, a parte in- ferior da curva é restrita a ser igual a 0. 3,2,2,3,2 Cálculo de indução IL-10
[00827] IL-10 induzida por LPS após inibição de SIK. Para quantifi- car esses aumentos, as alterações de duplicação (FC) em compara-
ção com “apenas LPS” são calculadas para cada concentração testa- da, e a FC máxima é calculada (IL-10FCmáx): Em que RLU = Unidades de Luz Quimioluminescentes RelativaS (sub- traídas pela base) e os subscritos p e n referem-se à média dos con- troles positivo e negativo, respectivamente.
[00828] Os valores de PIN são plotados em concentração-resposta e os valores de EC50 são derivados usando o Software GraphPad Prism, aplicando ajuste de curva de regressão não linear de 4 parâme- tros (sigmoidal). Quando nenhum platô inferior claro é obtido, a parte inferior da curva é restringida para ser igual a 0. 3,2,2,3,2 Cálculo de Indução de IL-10
[00829] A IL-10 induzida por LPS é aumentada após a inibição de SIK. Para quantificar esses aumentos, as alterações de duplicação (FC) em comparação com “apenas LPS” são calculadas para cada concentração testada, e a FC máxima é calculada (IL-10 FCmáx): Legenda da fórmula: - IL-10 FCmáx - Composto teste de RLU - Gatilho de RLU
[00830] A FC máxima média para compostos teste através de dois ou mais ciclos é relatada (média de IL-10FCmáx). 3,2,2,3,3 Resultados e Efeito
[00831] Os dados obtidos ao submeter os compostos ilustrativos da invenção são descritos na tabela abaixo. Tabela VIII. Inibição de TNFα de Monócitos e indução de IL-10 de compostos ilustrativos da invenção. * > 5000 nM + ≤ 1,5
** > 1000 - ++ > 1,5 - 4,5 5000 nM +++ > 4,5 *** > 100 - NA não medido 1000 nM **** 0,1 - 100 nM EC50 de Comp# Média de FCmáx de IL-10 TNFα (nM) 6 *** +++ 9 **** +++ 86 *** +++ 88 *** +++ 193 **** +++ 209 *** + 218 *** +++ 219 *** +++ 220 *** +++ 225 *** +++ 227 ** ++ 233 *** +++ 234 *** +++ 242 *** ++ 244 *** +++ 245 NA +++ 248 *** +++ 252 *** +++ 257 *** +++ 259 *** +++ 268 *** +++ 270 ** ++
271 *** ++ 272 **** +++ 273 *** ++ 274 *** ++ 275 *** +++ 276 *** ++ 277 **** +++ 278 *** ++ 279 **** +++ 280 **** ++ 281 **** +++ 283 *** +++ 284 **** ++ 285 *** +++ 286 *** ++ 287 **** ++ 288 **** +++ 290 **** +++ 291 **** +++ 292 **** +++ 293 **** +++ 298 *** +++ 299 **** +++ 300 **** +++ 301 **** +++ 302 **** +++ 303 **** +++ 305 **** +++ 315 *** ++
316 **** +++ 319 *** ++ 321 **** +++ 322 **** ++ 323 **** +++ 324 *** ++ 325 **** ++ 327 *** +++ 328 *** +++ 329 **** +++ 330 *** +++ 331 **** +++ 334 *** ++ 335 *** +++ 337 **** +++ 338 **** ++ 344 **** ++ 345 **** +++ 348 **** ++ 349 *** +++ 354 *** +++ 356 *** +++ 358 *** +++ 360 **** ++ 361 **** ++ 362 *** ++ 363 **** +++ 366 ** ++ 370 *** ++
371 *** ++ 374 *** +++ 375 *** +++ 377 **** ++ 378 **** ++ 379 *** ++ 380 **** ++ 381 **** ++ 382 **** ++ 383 *** ++ 384 **** ++ 385 **** +++ 386 *** +++ 387 **** +++ 388 *** +++ 390 **** +++ 394 **** ++ Exemplo 4 Ensaios in vivo 4,1. Doença Intestinal Inflamatória 4,1,1. Modelo DSS (camundongos)
[00832] O modelo de doença intestinal inflamatória induzida por DSS crônica em camundongo (IBD) é um modelo de doença bem vali- dado para doença Intestinal Inflamatória (Wirtz et al. 2007; Sina et al. 2009).
[00833] Para induzir uma colite crônica, camundongos BALB/c fê- meas são alimentados com água potável contendo sulfato sódico de dextrana 4% (DSS) por 4 dias, seguido por 3 dias de água potável re- gular. Este ciclo é repetido até o sacrifício no dia 12 ou 18. Os animais são divididos em vários grupos: a. água intacta; veículo apenas, n = 10),
b. doente (DSS; veículo apenas, n = 10), c. sulfassalazina usada como referência (DSS; 20 mg/kg/dia, p.o., n = 10) e d. o composto testado (DSS; por exemplo, 1, 3, 10, 30 mg/kg/dia, p.o., n = 10).
[00834] Os parâmetros clínicos são medidos em dias alternados. O índice de atividade da doença (DAI) é uma medida composta que combina as pontuações individuais para perda de peso, consistência das fezes e presença de sangue nas fezes. Os camundongos são sa- crificados de acordo com o protocolo introduzido por Sina et al. (2009) (Sina et al. 2009). No momento do sacrifício, o cólon completo é remo- vido e enxaguado com PBS estéril. Os segmentos do cólon distal são dissecados para análise histológica, expressão gênica e medição do nível de proteína. 4,2. Modelo CIA 4,2,1. Materiais
[00835] O adjuvante de Freund completo (CFA), e o adjuvante de Freund incompleto (IFA) foram adquiridos de Difco. Colágeno bovino tipo II (CII), lipopolissacarídeo (LPS) e Enbrel® (etanorcept) foram ob- tidos da Chondrex (L’Isle d’Abeau, France); Sigma (P4252, L’Isle d’Abeau, France), Whyet (seringa injetável de 25 mg, France), respec- tivamente. Todos os outros reagentes usados eram de grau reagente e todos os solventes eram de grau analítico. 4,2,2. Animais
[00836] Camundongos DBA1/J (machos, 7-8 semanas de idade) foram obtidos de Charles River Laboratories (Écully, France). Os ca- mundongos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h. A tem- peratura foi mantida a 22°C, e alimento e água foram fornecidas ad libitum. 4,2,3. Artrite induzida por colágeno (CIA)
[00837] Um dia antes do experimento, a solução de CII (2 mg/mL) foi preparada com ácido acético 0,05 M e armazenada a 4 ºC. Imedia- tamente antes da imunização, volumes iguais de adjuvante (IFA) e CII foram misturados por um homogeneizador em uma garrafa de vidro pré-resfriada em um banho de água gelada. Adjuvante extra e homo- geneização prolongada podem ser necessários se uma emulsão não for formada. 0,2 mL da emulsão foi injetado intradermicamente na ba- se da cauda de cada camundongo no dia 1, uma segunda injeção in- tradérmica de reforço (solução de CII em 2 mg/mL em CFA 0,1 mL de solução salina) foi realizada no dia 9. Este método de imunização foi modificado a partir de métodos publicados (Jou et al. 2005; Sims et al. 2004). 4,2,4. Projeto de estudo
[00838] Os efeitos terapêuticos dos compostos foram testados no modelo CIA de camundongo. Os camundongos foram divididos ran- domizadamente em grupos iguais e cada grupo continha 10 camun- dongos. Todos os camundongos foram imunizados no dia 1 e reforça- dos no dia 21. O grupo de controle negativo foi tratado com veículo (MC 0,5 %), e o grupo de controle positivo com Enbrel® (10 mg/kg, 3x semana, sc). Um composto de interesse foi tipicamente testado em 3 doses per os (p.o.). No dia 32, a randomização entre os grupos foi rea- lizada em relação ao escore clínico e os animais foram tratados tera- peuticamente em relação ao seu grupo até o dia 47. O peso corporal, e a pontuação clínica foram registrados pelo menos duas vezes por semana. 4,2,5. Avaliação clínica de artrite
[00839] A artrite é avaliada de acordo com o método de Khachigian 2006, Lin et al 2007 e Nishida et al. 2004 (Khachigian 2006; Lin et al. 2007; Nishida et al. 2004). O inchaço de cada uma das quatro patas é classificado com uma pontuação artrítica como segue: 0 - nenhum sin-
toma; 1 - vermelhidão leve, mas definitiva e inchaço de um tipo de arti- culação, como tornozelo ou punho, ou vermelhidão aparente e inchaço limitados aos dedos individuais, independentemente do número de de- dos afetados; 2-vermelhidão moderada e inchaço de dois ou mais ti- pos de articulações; 3 - vermelhidão severa e inchaço de toda a pata, incluindo dedos; 4-membro com inflamação máxima com envolvimento de múltiplas articulações (pontuação máxima cumulativa de artrite clí- nica de 16 por animal) (Nishida et al. 2004). 4,2,5,1. Mudança no peso corporal (%) após o início da artrite
[00840] Clinicamente, a perda de peso corporal está associada à artrite (Argilés & López-Soriano 1998; Rall & Roubenoff 2004; Shelton et al. 2005; Walsmith et al. 2004). Portanto, as alterações no peso cor- poral após o início da artrite podem ser usadas como uma meta não específica para avaliar o efeito da terapêutica no modelo de camun- dongo. A mudança no peso corporal (%) após o início da artrite foi cal- culada da seguinte forma: Peso Corporal(semana 6) Peso Corporal(semana 5) Body Weigh t (week6)  Body Weigh t (week5)  100 % Camundongos: Body PesoWeigh t (week5) Corporal (semana 5) I) 4,2,5,2. Radiologia
[00841] Fotos de raios-X foram tiradas das patas traseiras de cada animal individual. Um número de identidade cego randomizado foi atri- buído a cada uma das fotos, e a gravidade da erosão óssea foi classi- ficada por dois marcadores independentes com o sistema de pontua- ção de Larsen radiológico como segue: 0- normal com contornos ós- seos intactos e espaço articular normal; 1- leve anormalidade com qualquer um ou dois dos ossos metatarsais externos mostrando leve erosão óssea; 2 - anormalidade precoce definida com quaisquer três a cinco dos ossos metatarsais externos mostrando erosão óssea; 3 - anormalidade destrutiva média com todos os ossos metatarsais exter- nos, bem como qualquer um ou dois dos ossos metatarsais internos mostrando erosões ósseas definidas; 4 - anormalidade destrutiva se-
vera com todos os ossos metatarsais mostrando erosão óssea definida e pelo menos uma das articulações metatarsais internas completa- mente erodida, deixando alguns contornos articulares ósseos parcial- mente preservados; 5 - anormalidade mutiladora sem contornos ós- seos. Este sistema de pontuação é uma modificação de Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005 (Bush et al. 2002; Jou et al. 2005; Salvemini et al. 2001; Sims et al. 2004). 4,2,5,3. PK em Estado Estacionário
[00842] No dia 7, amostras de sangue foram coletadas no seio re- tro-orbital com heparina de lítio como anticoagulante nos seguintes pontos de tempo: pré-dose, 1, 3 e 6 horas. As amostras de sangue to- tal foram centrifugadas e as amostras de plasma resultantes foram armazenadas a -20 °C aguardando análise. As concentrações plasmá- ticas de cada composto teste foram determinadas por um método LC- MS/MS no qual o espectrômetro de massa foi operado em modo de eletrovaporização positivo. 4,2,6. Resultados
[00843] Quando testado neste protocolo, os seguintes dados foram obtidos: Tabela IX. Pontuação clínica de CIA Dia 32 33 35 36 39 40 41 42 43 46 47 Veículo da doença 2,7 2,9 4,1 4,3 6,4 6,2 6,5 7,0 7,0 8,1 8,0 s.e.m. 0,5 0,5 0,7 0,7 0,9 0,9 0,8 0,8 0,7 0,9 1,1 Valor P ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns Enbrel® 2,7 2,4 2,7 2,6 3,0 2,8 3,1 3,1 3,2 3,7 3,1 (10 mg/kg 3x/w) s.e.m. 0,52 0,56 0,73 0,70 0,68 0,59 0,77 0,74 0,74 0,84 0,7 Valor P ns ns ns ns ** ** ** *** *** *** *** Comp 88 2,7 3,1 3,6 4,1 4,4 4,8 4,5 4,9 5,1 8,0 7,9 (10 mg/kg b.i.d.) s.e.m. 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,8 0,7 0,7 0,5 0,7 0,8 Valor P ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns ns Comp 88 2,7 2,7 3,4 3,8 4,5 4,7 4,7 5,2 4,6 6,1 5,4 (30 mg/kg b.i.d.) s.e.m. 0,6 0,7 0,8 0,6 0,5 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8 0,6 Valor P ns ns ns ns ns ns ns ns ns * ns Comp 88 2,7 2,7 3,1 2,8 3,3 3,0 2,7 2,8 2,3 2,8 2,5 (60 mg/kg b.i.d.) s.e.m. 0,5 0,5 0,6 0,7 0,7 0,7 0,6 0,6 0,5 0,6 0,6 Valor P ns ns ns ns * * ** *** *** *** ***
ns: não significativo | valores p: *** (<0,001) - ** (<0,01) - * (<0,05) vs grupo veículo de doença usando ANOVA e teste de Dunnett 4,3. Modelo de murino de hiperplasia epidérmica similar à psoríase induzida por aplicações tópicas de imiquimode, um ago- nista de TLR7/8. 4,3,1. Materiais
[00844] Imiquimode creme 5 % Aldara® é obtido de MEDA.
[00845] O anticorpo purificado com IL 12/IL 23 p40 anticamundongo (C17,8) (Cat# 16 7123 85) é obtido de eBioscience (Frankfurt, Ger- many). 4,3,2. Animais
[00846] Camundongos Balb/cJ (fêmeas, 18-20 g de peso corporal) são obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os ca- mundongos são mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas. A temperatura é mantida a 22 ± 2°C, alimento e água são fornecidos ad libitum. 4,3,3. Projeto de estudo
[00847] O projeto do estudo foi adaptado de Van der Fits L. et al. (van der Fits et al. 2009).
[00848] No primeiro dia, os camundongos são raspados em torno das duas orelhas sob anestesia leve.
[00849] 30 mg de imiquimode creme comercialmente disponível (creme 5% Aldara®) são aplicados nas superfícies interna e externa de cada orelha durante 4 dias consecutivos, correspondendo a uma dose diária de 1,5 mg do composto ativo. Os animais controle recebe- ram a mesma quantidade de vaselina.
[00850] Do dia 1 ao dia 5, os camundongos são dosados com o composto teste, 10 ou 30 mg/kg, p.o., b.i.d. em metil celulose 0,5%, antes da aplicação de imiquimode (no dia 5, os camundongos são do- sados apenas uma vez, 2 h antes da eutanásia).
[00851] Em um grupo de referência positivo, os animais recebem duas injeções intraperitoneais de anticorpo IL-12/IL-23 p40 anticamun- dongo, 10 mg/kg, no dia 1 e 3 dias antes do dia 1. 4,3,4. Avaliação da doença
[00852] A espessura de ambas as orelhas é medida diariamente com um medidor de espessura (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547 321). O peso corporal é avaliado no início da experiência e no sacrifí- cio. No dia 5, 2 h após a última dosagem, os camundongos são sacrifi- cados. As asas da orelha são cortadas, excluindo a cartilagem. As asas são pesadas e, então, imersas em um frasco contendo 1 mL de solução RNAlater® para avaliação da expressão gênica.
[00853] Os resultados são expressos como média ± SEM, e a aná- lise estatística é realizada usando ANOVA unidirecional seguido pelo teste post hoc de Dunnett versus grupo veículo de imiquimode. 4,3,5. Análise de expressão gênica
[00854] As orelhas são removidas da solução RNAlater® e coloca- das em Trizol® após a ruptura com contas de cerâmica de 1,4 mm em um dispositivo Precellys®. O RNA total é, então, purificado usando o kit de RNA NucleoSpin®. O cDNA é preparado, e a PCR quantitativa é realizada com iniciadores específicos do gene de Qiagen usando a tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene (são cal- culados em relação ao nível de expressão do gene de manutenção da ciclofilina A. Os dados são expressos como média ± SEM da quantida- de relativa. O teste estatístico usado é a análise de variância ANOVA com teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo de imiquimode. 4,4. Modelo de murino de hiperplasia epidérmica similar à psoríase induzida por injeções intradérmicas de IL-23 4,4,1. Materiais
[00855] IL-23 recombinante de camundongo, sem transportador
(Cat# 14-8231) é fornecida por e-Bioscience (Frankfurt, Germany). 4,4,2. Animais
[00856] Camundongos Balb/c (fêmeas, 18-20 g de peso corporal) foram obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os ca- mundongos são mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas. A temperatura foi mantida a 22 °C, alimento e água são fornecidas ad libitum. 4,4,3. Projeto de estudo
[00857] O projeto de estudo foi adaptado de Rizzo HL. et al. (Rizzo et al. 2011). No primeiro dia (D1), os camundongos foram raspados em torno das duas orelhas. Por 4 dias consecutivos (D1 a D4), os ca- mundongos receberam uma dose intradérmica diária de IL-23 recom- binante de camundongo (1 µg/20 µL em PBS/0,BSA 1 %) na orelha direita e 20 µL de PBS/0, BSA 1% na orelha esquerda sob anestesia.
[00858] De D1 a D5, os camundongos foram dosados com compos- to teste ou veículo, 1 h antes da injeção de IL-23. 4,4,4. Avaliação da doença
[00859] A espessura de ambas as orelhas foi medida diariamente com um paquímetro automático. O peso corporal foi avaliado no início e no sacrifício. No quinto dia, 2 h após a última dosagem, os camun- dongos foram sacrificados. As orelhas foram cortadas, excluindo a car- tilagem. As orelhas, colocadas em um frasco contendo 1 mL de solu- ção RNAlater®.
[00860] No D4, amostras de sangue também foram coletadas do seio retro-orbital para perfil PK imediatamente antes da dosagem (T0) e 1 h, 3 h, 6 h pós-dosagem.
[00861] Havia 8 camundongos por grupo. Os resultados foram ex- pressos como média ± SEM, e a análise estatística foi realizada usan- do ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupos veículo de IL-23.
4,4,5. Análise de expressão gênica
[00862] Metades das orelhas foram removidas da solução de RNA- later® e colocadas em Trizol® após o rompimento com contas de ce- râmica de 1,4 mm em um dispositivo Precellys®. O RNA total foi então purificado usando o kit de RNA NucleoSpin®. O cDNA foi preparado, e a PCR quantitativa foi realizada com iniciadores específicos do gene da Qiagen usando a tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene foram calculados em relação ao nível de expressão do ge- ne de manutenção da ciclofilina A. Os dados foram expressos como média ± SEM da quantidade relativa. O teste estatístico usado foi a análise de variância ANOVA com o teste post-hoc de Dunnett versus o grupo veículo de IL-23. 4,4,6. Resultados
[00863] Quando submetido a este protocolo, o Comp 88 dosado a 10 mg/kg p.o. b.i.d. mostraram uma diminuição estatisticamente signi- ficativa da espessura da orelha em comparação com o grupo veículo de IL-23. 4,5. Modelo de murino de lúpus eritematoso sistêmico in- duzido por aplicações epicutâneas de imiquimode 4,5,1. Materiais
[00864] Imiquimode creme 5 % Aldara® é obtido de MEDA.
[00865] Os kits ELISA de anticorpos de DNA de cadeia dupla de camundongo são obtidos da Alpha Diagnostic International (Cat # 5120). Kits ELISA de albumina urinária de camundongo são obtidos da Abcam (Cat # ab108792). Os kits de ensaio de creatinina na urina são obtidos na Abnova (Cat # KA4344). 4,5,2. Animais
[00866] Camundongos BALB/cJ (fêmeas, 18-20 g de peso corporal) são obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os ca-
mundongos são mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas. A temperatura é mantida a 22 ± 2 °C, a comida, e a água são fornecidas ad libitum. 4,5,3. Projeto de estudo
[00867] O projeto do estudo foi adaptado de Yokogawa M. et al. (Yokogawa et al. 2014).
[00868] No primeiro dia (D1), os camundongos são raspados nas orelhas direitas.
[00869] Os camundongos recebem uma aplicação epicutânea de 1,25 mg de imiquimode 3 vezes por semana na orelha direita durante 12 semanas consecutivas (D1 a D86). O grupo controle recebe a mesma quantidade de vaselina.
[00870] De D1 a D86, os camundongos são dosados com o com- posto teste (30 mg/kg, p.o., q.d. em metilcelulose 0,5 %) ou com veícu- lo (10 mL/kg). 4,5,4. Avaliação da doença
[00871] A espessura das orelhas é medida uma vez por semana com um medidor automático (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547-321).
[00872] O peso corporal é avaliado no início e uma vez por semana até o sacrifício. Na necropsia, o peso do baço também é medido. Os camundongos são sacrificados 2 h após a última dosagem.
[00873] Em diferentes pontos de tempo (por exemplo, nos dias D28, D56 e D84), os camundongos são colocados individualmente em uma gaiola metabólica para realizar a análise de urina e avaliar a proteinú- ria (relação albumina para creatinina).
[00874] Os soros são coletados em diferentes pontos de tempo (por exemplo, em D28, D56 e D86) para avaliar os níveis de IgG anti-DNA de fita dupla.
[00875] No D13, as amostras de sangue também são coletadas do seio retro-orbital para perfil PK imediatamente antes da dosagem (T0)
e 1 h, 3 h e 6 h pós-dosagem.
[00876] Existem 8-19 camundongos por grupo. Os resultados são expressos como média ± SEM, e a análise estatística é realizada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupos de veículo imiquimode. 4,5,5. Quantificação dos níveis de compostos no plasma
[00877] As concentrações plasmáticas de cada composto teste são determinadas por um método LC-MS/MS no qual o espectrômetro de massa é operado no modo de eletrovaporização positiva ou negativa. 4,5,5,1. Histopatologia
[00878] Em cada glomérulo, 4 leituras diferentes, incluindo mesan- gioproliferação, proliferação endocapilar, expansão da matriz mesan- gial e esclerose segmentar são classificadas em uma escala de 0 a 2 e então somadas. Para cada rim, cerca de 50 glomérulos são pontuados e, em seguida, calculada a média dando uma pontuação de lesão glomerular (Yokogawa et al. 2014). Os dados são expressos como média ± SEM, e a análise estatística é realizada usando o teste de Kruskal-Wallis seguido pelo teste post-hoc de Dunn versus grupo veí- culo imiquimode. 4,5,5,2. Quantificações celulares
[00879] Para cada tipo de célula, a análise imuno-histoquímica é realizada usando análise de imagem (software CaloPix, TRIBVN Heal- thcare) em toda a seção de tecido com uma ampliação de 20 ×. Os dados são expressos como média ± SEM, e a análise estatística é rea- lizada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo imiquimode. 4,5,5,3. Análise de expressão gênica
[00880] No sacrifício, a segunda parte dos rins esquerdos é coloca- da em tubos contendo contas de cerâmica de 1,4 mm e rompida em tampão de lise DTT RLT a 1 % (Qiagen, Cat # 79216) com um homo-
geneizador Bertin Instruments Precellys®. O RNA total é então purifi- cado com um QIAcube usando um kit RNeasy® 96 QIAcube® HT (Qi- agen, Cat # 74171). O cDNA é preparado, e a PCR quantitativa reali- zada com iniciadores específicos do gene da Qiagen usando a tecno- logia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA 7 (Ap- plied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene de interesse (GOI = CD3, CD68, CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 e Usp18) são calculados em relação aos níveis de expressão do gene de manuten- ção de ciclofilina, GAPDH e β-actina.
[00881] No sacrifício, um terço do baço é colocado em tubos con- tendo contas de cerâmica de 1,4 mm e interrompido em Trizol® com um homogeneizador Bertin Instruments Precellys®. O RNA total é ex- traído usando um processo de fenol/clorofórmio e então purificado com um QIAcube usando um kit RNeasy® 96 QIAcube® HT (Qiagen, Cat # 74171). O cDNA é preparado, e a PCR quantitativa realizada com ini- ciadores específicos do gene da Qiagen usando a tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA 7 (Applied Biosys- tems). Os níveis de expressão de cada gene de interesse são calcula- dos em relação aos níveis de expressão dos genes de manutenção de ciclofilina, GAPDH e β-actina. 4,6. Modelo murino de artrite psoriática induzida por supe- rexpressão de IL-23 4,6,1. Materiais
[00882] O vetor de expressão epissomal melhorado de IL-23 de camundongo (EEV) é obtido de System Biosciences (Cat # EEV651A- 1). Os kits de IL-23 Quantikine ELISA de camundongo são obtidos da R&D Systems (Cat # M2300). ProSense® 680 e OsteoSense® 750EX são obtidos da PerkinElmer (Cat # NEV10003 e NEV10053EX). RNA- later® é obtido de Ambion (Cat # AM7021). Imalgene® 1000 (Merial) e Rompun® 2 % (Bayer) são obtidos da Centravet (Cat # IMA 01-
6835444). 4,6,1. Animais
[00883] Camundongos B10.RIII (machos, 8 semanas de idade) são obtidos de Charles River (Écully, France). Os camundongos são man- tidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas. A temperatura é mantida a 22 ± 2°C, a comida, e a água são fornecidas ad libitum. 4,6,3. Projeto de estudo
[00884] O projeto do estudo foi adaptado de Sherlock JP. et al. (Sherlock et al. 2012).
[00885] No primeiro dia (D1), os camundongos são submetidos a uma injeção hidrodinâmica de Ringer ou IL-23 EEV em Ringer na veia da cauda.
[00886] A partir do D5, duas vezes por semana, os camundongos são avaliados quanto aos sintomas clínicos até o final do experimento.
[00887] No D5, o sangue é coletado por punção na veia submandi- bular para avaliar a concentração sérica de IL-23.
[00888] No D9, os camundongos de todos os grupos recebem son- da ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, i.p.). No D10, os camundongos são anestesiados. A infiltração de granulócitos é então medida usando imagem molecular in vivo (sistema de imageamento Bruker In-Vivo Xtreme).
[00889] No D11, a randomização é realizada de acordo com uma imagem e pontuação molecular ProSense® 680.
[00890] A partir de D12, os camundongos são administrados com composto teste ou veículo.
[00891] No D19, o sangue é coletado no tempo T0, T1h, T3h e T6h após a última dosagem. O plasma é separado e mantido a 20 °C até a bioanálise.
[00892] No D36, os camundongos de todos os grupos são sacrifi- cados 2 h após a última administração do composto.
[00893] O sangue total é coletado em um tubo de sangue de soro e misturado por inversão suave de 8 a 10 vezes. Após a coagulação, as amostras de sangue são centrifugadas 10 min a 1800 × g. Após centri- fugação, o soro é armazenado a -80°C. 4,6,4. Avaliação da doença
[00894] O peso corporal é avaliado no início do estudo, depois duas vezes por semana e no sacrifício.
[00895] Duas vezes por semana, os sinais clínicos de inflamação são pontuados: 0 para pata normal; 1 se inchaço de um dedo; 2 se in- chaço de dois ou mais dedos; 3 se inchaço de toda a pata. As pontua- ções de todos os membros são somadas para produzir uma pontuação global.
[00896] No D32, os camundongos de todos os grupos recebem sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, i.p.) e sonda OsteoSense® 750EX (0,8 nmol/10 g, i.p.). No D33, os camundongos são anestesia- dos, e a infiltração de granulócitos, e a remodelação óssea são medi- dos usando imagem molecular in vivo (sistema de imageamento Bruker In-Vivo Xtreme).
[00897] Existem 10 camundongos por grupo. Os resultados são ex- pressos como média ± SEM, e a análise estatística é realizada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupo veículo doente para pontuação e análise de imagem, versus grupo veículo simulado para peso corporal. 4,7. Modelo de artrite induzida por anticorpo de colágeno murino (CAIA) 4,7,1. Materiais
[00898] Coquetel de anticorpo ArthritoMabTM para induzir artrite e lipopolissacarídeo (LPS) de serótipo O55:B5 de Escherichia Coli foram adquiridos de MD Biosciences (Oakdale, MN, EUA, Cat # CIA-MAB- 50); PBS 1X (GIBCO, Cat # 140190-086) foi obtido da ThermoFisher
Scientific, e Enbrel® (etanorcept) foi adquirido da Chondrex (L'Isle d’Abeau, France, Cat # 3771910). 4,7,2. Animais
[00899] Camundongos fêmeas BALBc com cinco a sete semanas de idade foram obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os camundongos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h. A temperatura foi mantida a 22 °C, comida e água foram fornecidas ad libitum. 4,7,3. Projeto de estudo
[00900] Os efeitos terapêuticos dos compostos da invenção foram testados no modelo CAIA de camundongo (MD Biosciences 2008; Nandakumar et al. 2003). No dia 1 (D1), os camundongos foram divi- didos aleatoriamente em grupos iguais contendo 10 camundongos. Todos os camundongos incluindo veículo, exceto o grupo não tratado, foram imunizados com coquetel ArthritoMabTM (100 mg/kg, i.v., 200 µL/camundongo), e o tratamento com composto ou veículo foi iniciado. O peso corporal, e a pontuação clínica de cada camundongo foram avaliados todos os dias, exceto no fim de semana até o final do estu- do. No D4, todos os camundongos, exceto o grupo não tratado, rece- beram um desafio de LPS (2,5 mg/kg, i.p.). No D11, todos os camun- dongos foram sacrificados, e o sangue foi coletado em tubo de soro. Após centrifugação, o soro foi coletado e congelado a -80 °C, aguar- dando análise (por exemplo, níveis de citocinas, expressão gênica, níveis de compostos). Para leituras de histologia, as patas traseiras direita e esquerda foram coletadas individualmente em frascos (míni- mo de 25 mL) preenchidos com formaldeído tamponado a 4 % por um mínimo de 24 horas a um máximo de 4 dias em temperatura ambiente. 4,7,4. Avaliação clínica de artrite
[00901] A artrite foi avaliada de acordo com o método de Khachigi- an 2006; Lin et al 2007 e Nishida et al. 2004 (Khachigian 2006; Lin et al. 2007; Nishida et al. 2004). O inchaço de cada uma das quatro patas foi classificado com uma pontuação artrítica da seguinte forma: Pontuação Definição 0 nenhum sintoma vermelhidão leve, mas definitiva e inchaço de um tipo de articulação, como o tornozelo ou punho, ou vermelhidão aparente 1 e inchaço limitados aos dedos individuais, independentemente do número de dedos afetados 2 vermelhidão moderada e inchaço de dois ou mais tipos de articulações 3 vermelhidão intensa e inchaço em toda a pata, incluindo os dedos 4 membro com inflamação máxima com envolvimento de múltiplas articulações
[00902] A pontuação clínica final foi a pontuação cumulativa das quatro patas (pontuação clínica cumulativa máxima de artrite de 16 por animal) (Nishida et al. 2004). Uma curva de pontuação clínica cumula- tiva foi desenhada para cada grupo, e a área sob a curva foi calculada. Os resultados foram expressos como média ± SEM, e a análise esta- tística foi realizada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupos de veículo. 4,7,5. Resultados
[00903] Quando submetido a este protocolo, o Comp 88 adminis- trado a 60 mg/kg p.o. b.i.d. mostrou uma redução estatisticamente sig- nificativa da área sob a curva (AUC) da pontuação clínica vs. grupo veículo. 4,8. Modelo terapêutico murino de dermatite atópica induzi- da por aplicação tópica de MC903 4,8,1. Materiais
[00904] Metilcelulose 0,5% (Cat # AX021233) é obtida de VWR. MC903 (calcipotriol, Cat # 2700/50) é obtido de Tocris Bioscience (Bristol, United Kingdom). ProSense® 680 (Cat # NEV10003) é obtido de PerkinElmer (Massachusetts, USA). RNAlater® (Cat # AM7021) é obtido de Ambion (Califórnia, USA). 4,8,2. Animais
[00905] Camundongos BALB/cN (fêmeas, 18-20 g de peso corpo- ral) ou camundongos CD1/Swiss (fêmeas, 24-26 g de peso corporal) são obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os ca- mundongos são mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 horas. A temperatura é mantida a 22 ± 2 °C, a comida, e a água são fornecidas ad libitum. 4,8,3. Projeto de estudo
[00906] O projeto do estudo foi adaptado de Li M. et al. (Li et al. 2006). No primeiro dia (D1), os camundongos são anestesiados e ras- pados ao redor das duas orelhas. A partir de D1, 20 µL de EtOH ou 2 nmol de MC903 (em 20 µL de EtOH) são aplicados topicamente em cada orelha dos camundongos até D9, D11 ou D15 (exceto durante o fim de semana).
[00907] A partir de D5, os camundongos são dosados com o com- posto teste (15 ou 30 mg/kg, po, bid em metilcelulose 0,5 %) ou dexa- metasona (5 mg/kg, po, qd em metilcelulose 0,5 %), ou com veículo, até D10, D12 ou D16. 4,8,4. Quantificação dos níveis de compostos no plasma
[00908] As concentrações plasmáticas de cada composto teste são determinadas por um método LC-MS/MS no qual o espectrômetro de massa é operado no modo de eletrovaporização positiva ou negativa. 4,8,5. Determinação de parâmetros farmacocinéticos
[00909] Os parâmetros farmacocinéticos são calculados usando Phoenix® WinNonlin® (Pharsight®, USA). 4,8,6. Avaliação da doença
[00910] A espessura de cada orelha é medida imediatamente antes da primeira aplicação do MC903 (linha de base), três vezes por sema- na, e no sacrifício usando um medidor de espessura (Mitutoyo, Absolu- te Digimatic, Cat # 547-321).
[00911] O peso corporal é avaliado imediatamente antes da primei- ra aplicação de EtOH (linha de base), três vezes por semana e no sa- crifício.
[00912] No D8, D10 ou D11, camundongos de todos os grupos re- cebem sonda ProSense® 680 (0,8 nmol/10 g, i.p.). No dia seguinte
(D9, D11 ou D12), os camundongos são anestesiados. A infiltração de granulócitos é então medida usando imagem molecular in vivo (siste- ma de imageamento Bruker In-Vivo Xtreme, comprimento de onda de excitação: 630 nm, comprimento de onda de emissão: 700 nm, tempo de aquisição: 5 segundos).
[00913] No D10, D12 ou D16, 2 h após a última dosagem, os ca- mundongos são sacrificados, o sangue total é coletado em tubos re- vestidos com EDTA, e o plasma é congelado para medições adicionais (incluindo composto circulante).
[00914] As asas das orelhas são coletadas. Uma orelha é cortada longitudinalmente em 2 metades. Metade é fixada em tampão de for- maldeído 3,7 % para histologia; o outro é imerso em RNAlater® para avaliar a expressão gênica.
[00915] Existem 8 camundongos por grupo. Os resultados são ex- pressos como média ± SEM, e a análise estatística é realizada usando ANOVA de uma via seguida por teste post-hoc de Dunnett versus gru- pos veículo de MC903 (camundongos tratados com MC903 dosados apenas com veículo) para espessura e peso de orelha e/ou versus grupo veículo de EtOH (ratos tratados com EtOH dosados apenas com veículo) para peso corporal. 4,8,7. Histologia
[00916] Após o sacrifício, meias orelhas são recolhidas e fixadas em formaldeído 3,7 % antes de serem incluídas na parafina. Cortes de 4 µm de espessura são imunomanchados por imuno-histoquímica com anticorpo anti-CD3. As áreas de células imunomanchadas de uma se- ção inteira por camundongo são medidas por análise de imagem (sof- tware CaloPix, TRIBVN Healthcare, France). Os dados são expressos como média ± SEM, e a análise estatística é realizada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dunnett versus grupo veí- culo de MC903.
4,8,8. Análise de expressão gênica
[00917] As orelhas são removidas da solução RNAlater® e coloca- das em Trizol® após rompimento com contas de cerâmica de 1,4 mm em um homogeneizador Bertin Instruments Precellys®. O RNA total é então extraído usando um protocolo de fenol/clorofórmio e purificado com um QIAcube usando um kit RNeasy® 96 QIAcube® HT (Qiagen, Cat # 74171). O cDNA é preparado, e a PCR quantitativa realizada com iniciadores específicos do gene da Qiagen usando a tecnologia SYBR Green em um sistema de PCR em tempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Os níveis de expressão de cada gene de interesse (GOI = IL4, IL5, IL13, TSLP, IL33, ST2, IL25, IL31, IFN, IL6, IL10, LCN2, S100A8 e S100A9) são calculados em relação aos níveis de expres- são do gene de manutenção (HPRT, GAPDH e β-actina).
[00918] Todos os dados de qPCR são expressos como média ± SEM da quantidade relativa normalizada (NRQ) calculada de acordo com as seguintes etapas: 1- Calcule a média geométrica de NRQ para cada grupo de animais NRQamostra Média geométrica 2- Calcule em escala de NRQ em comparação ao grupo veículo de MC903 NRQamostra Média geométrica (grupo veículo de MC903 de amostras NRQ)
[00919] O teste estatístico usado é a análise de variância ANOVA com o teste post-hoc de Dunnett versus o grupo veículo de EtOH e/ou grupo veículo de MC903. 4,9. Choque endotóxico induzido por LPS de camundongo
[00920] A injeção de lipopolissacarídeo (LPS) induz uma rápida li- beração do fator de necrose tumoral solúvel (TNFα) na periferia. Este modelo foi usado para avaliar possíveis bloqueadores da liberação de
TNFα in vivo. 4,9,1. Materiais
[00921] O lipopolissacarídeo (LPS) de serótipo de Escherichia Coli O111:B4 foi obtido da Sigma Aldrich (Cat # L2630). 4,9,1. Animais
[00922] Camundongos BALB/cAnNCrl (fêmeas, 18-20 g de peso corporal) foram obtidos de Charles River (Calco, Italy). Os camundon- gos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h. A temperatura foi mantida a 22 ± 2°C, comida e água foram fornecidas ad libitum. 4,9,3. Projeto de estudo
[00923] Os camundongos foram dosados uma vez por via oral (p.o.) ou subcutânea (sc) com o composto testado no veículo apropriado.
[00924] No Tmax do composto, 100 µg de LPS (em H2O) foram in- jetados intraperitonealmente em camundongos. Foi incluído um grupo de controle que compreende a administração do veículo sem um desa- fio de LPS.
[00925] Os camundongos foram sacrificados 90 min após o desafio com LPS, e o sangue foi coletado em tubos heparinizados. O plasma foi obtido por centrifugação por 15 min, 2,000 × g a +4 °C e congelado a -80 °C antes da análise das citocinas. 4,9,4. Avaliação da doença
[00926] TNFα e IL-10 foram quantificados no plasma por kits de de- tecção AlphaLISA obtidos da PerkinElmer (Massachusetts, USA), Cat # AL505C e AL502C, respectivamente.
[00927] As estatísticas foram realizadas com o software Prism 5,03 (GraphPad) usando uma análise de variância ANOVA com teste post- hoc de Dunnett versus grupo LPS.
[00928] Os compostos ativos foram definidos como mostrando uma diminuição estatisticamente significativa em TNFα com ou sem uma indução estatisticamente significativa de IL-10.
Pontuação Definição inibição estatisticamente significante de TNFα + inibição estatisticamente significante de IL-10 sem efeito sobre o nível de TNFα - sem efeito sobre o nível de IL-10 Composto dose TNFα IL-10 6 3 mg/kg, p.o. - - 10 mg/kg, p.o. + + 18 3 mg/kg, p.o. - - 10 mg/kg, p.o. - - 86 3 mg/kg, p.o. + + 10 mg/kg, p.o. + + 225 3 mg/kg, p.o. + + 10 mg/kg, p.o. + + 3 mg/kg, p.o. + - 88 10 mg/kg, p.o. + + 30 mg/kg, p.o. + + 16 3 mg/kg, p.o. - - 4,10. Modelo (camundongos) reduzido em Resistência Multi- fármacos 1a (MDRa1) 4,10,1. Princípio do ensaio
[00929] Os camundongos deficientes em Abcb1a (MDRa1) desen- volvem colite espontânea que pode ser acelerada pela infecção por Helicobacter bilis. Este modelo é usado para avaliar a capacidade de um composto para tratar ou prevenir a colite (Maxwell et al. 2015). 4,10,2. Materiais
[00930] PBS estéril (Gibco, Cat # 20012027) foi obtida de Thermo- Fisher Scientific (Massachusetts, USA); Brucella Agar (Cat # 211086) foi obtido de Becton Dickinson (New Jersy, USA); Brucella Broth Base
(Cat # B3051-500g) foi obtido de Sigma Aldrich (Missouri, USA). San- gue de ovelha desfibrinado (Cat # SR0051) e Campygen (Cat # CN0025) foram obtidos da ThermoFisher Scientific (Massachusetts, USA). ATCC 51360 de H. bilis foi obtido de LGC Standards (Molsheim, France) e Combur testE (Cat # 11896857) foi obtido de Roche Diag- nostics (Basel, Switzerland). 4,10,3. Animais
[00931] Camundongos fêmeas MDR1a (FVB,129P2- Abcb1atm1Bor N7) de sete a nove semanas de idade foram obtidos de Taconic (Rensselaer, NY, USA) e camundongos fêmeas FVB de sete a nove semanas foram obtidos de JanvierLabs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os camundongos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h. A temperatura foi mantida a 22°C, comida e água foram fornecidas ad libitum. 4,10,4. Preparação de inóculo de H. bilis
[00932] Frasco congelado de H. bilis foi descongelado, colocado em Caldo Brucella e incubado em Agar Brucella slant contendo 5 % de sangue de ovelha desfibrinado sob microaerofilia a 37°C por 4 a 5 di- as. No D1, imediatamente antes da administração, uma parte da cultu- ra de H. bilis foi diluída em PBS a fim de obter 107cfu/camundongo e uma segunda parte foi colocada em caldo Brucella fresco e incubada como anteriormente por 7 dias. No D8, pouco antes da administração, a cultura de H. bilis foi diluída em PBS para obter 107cfu/camundongo. 4,10,5. Projeto de estudo
[00933] Após um período de aclimatação de 10 dias, o índice de atividade da doença de cada camundongo MDR1a foi determinado a fim de constituir grupos homogêneos em relação à pontuação do DAI entre os grupos. Todos os camundongos (10 camundongos por gru- po), exceto o grupo SHAM (n = 10), foram então administrados por via oral com um inóculo de H. bilis (107cfu/camundongo), e o tratamento foi iniciado de acordo com o protocolo por seis semanas. Sete dias após o início do tratamento, foi realizada uma segunda administração de H. bilis. Durante todo o período de tratamento, o índice de atividade da doença foi determinado duas vezes por semana. Seis semanas após o início do tratamento, os camundongos foram sacrificados, o sangue foi coletado, e o cólon completo foi coletado e lavado com PBS estéril. Os cólons coletados foram medidos e pesados a fim de deter- minar a razão peso/comprimento do cólon, e análise histológica, ex- pressão gênica, medição do nível de proteína e/ou análise de imuno- fenotipagem de FACs foram realizadas nas amostras. Os resultados foram expressos como média ± SEM, e a análise estatística foi reali- zada usando ANOVA de uma via seguida pelo teste post-hoc de Dun- nett versus grupos veículo. 4,10,6. Determinação do Índice de Atividade da Doença (DAI)
[00934] A pontuação do DAI de cada camundongo (soma das pon- tuações para perda de peso, consistência das fezes e sangramento retal) foi monitorada durante todo o período de tratamento e uma curva de progressão da pontuação do DAI foi obtida. DAI Evolução do peso Consistência das fezes Sangramento retal* 0 Ponto Nenhuma perda de peso (vs D1) Fezes bem moldadas 1 ponto 1a5% Fezes semimacias 2 pontos 5 a 10 % Fezes macias que não aderem ao ânus 3 pontos 10 a 20 % Fezes semilíquidas que não aderem ao ânus 4 Pontos > 20 % Fezes líquidas permanecendo presas ao ânus *Um pequeno pedaço de fezes foi depositado em um frasco contendo 1 mL de D-PBS e homogeneizado, depositado em uma tira teste (Combur TestE), uma cor aparece de acordo com uma intensidade do sangue nas fezes, uma pontuação foi dada de acordo com esta inten- sidade, de 0 a 4 pontos. 4,11. Modelo de camundongo com fibrose induzida por radi- ação 4,11,1. Visão geral do estudo
[00935] Pneumonite e fibrose pulmonar são as principais complica-
ções induzidas por radiação após a radioterapia torácica, que é um dos principais tratamentos de câncer de pulmão e mama, linfomas e condicionamento de transplante hematopoiético. O objetivo deste mo- delo era avaliar o efeito de um composto da invenção na fibrose pul- monar induzida por radiação em camundongos (Favaudon et al. 2014), em particular na funcionalidade pulmonar (Flexivent) e marcador de fibrose (Colágeno I). 4,11,2. Animais
[00936] Camundongos C57BL/6J fêmeas de 7 semanas de idade (18-22 gr) de Charles River (Écully, France), lote número S1672) foram mantidos em ciclo claro/escuro de 12 h a 22°C com acesso ad libitum à água da torneira e comida. 4,11,3. Materiais
[00937] Os compostos teste foram dissolvidos/suspensos em veícu- lo apropriado antes de usar e mantidos livres de luz, sob agitação em temperatura ambiente.
[00938] Uma alíquota da formulação (~ 200 µL) foi congelada em T0 (dia da preparação) e todas as formulações foram verificadas (dia- riamente) para qualquer mudança no aspecto.
[00939] O volume da dose administrada foi de 10 mL/kg, e o volume foi adaptado seguindo a média (peso corporal (BW) do grupo da se- guinte forma: 200 µL se o BW médio < 22,5 g, 250 µL se o BW médio ≥ 22,5 g; 300 µL se o BW médio > 27,5 g. 4,11,4. Procedimento experimental in vivo
[00940] No dia 1 da semana 1, os animais foram expostos no tórax a uma dose de irradiação 17 Gray, sob anestesia com isoflurano.
[00941] No início da semana 18 após a radiação (D1), os animais foram randomizados em 6 grupos de estudo (15 indivíduos por grupo): 1) simulação (veículo: metilcelulose (MC) 0,5%), 2) doente (veículo: metilcelulose (MC) 0,5%), 3) controle positivo (nintedanibe dosado 60 mg/kg em NatrosolTM 0,1 %), e 4) 3 grupos composto teste (60 mg/kg em 0,5 % Metilcelulose (MC)), e dosado p.o. b.i.d. até D23 (semana 21).
[00942] O peso corporal foi registrado uma vez por semana e, no D23, a medição da função pulmonar sob anestesia foi realizada por Flexivent (Devos et al. 2017) para todos os grupos (6 medições com sucesso por grupo) antes do sacrifício.
[00943] Os pulmões foram coletados e fixados em formaldeído 4 % por 24 horas antes da inclusão em parafina. Seções de 4 µm de es- pessura foram imunomanchadas com anticorpo anticolágeno I (LSBio, 2401 Fourth Avenue Suite 900, Seattle WA 98121, USA, Cat # LS- 343921). As seções foram desparafinizadas e processadas por recu- peração de antígeno por calor antes da incubação por uma hora com o anticorpo primário. O anticorpo anticolágeno I foi detectado e amplifi- cado pelo kit ImmPress (Vector Laboratories, 3, Accent Park, Bakewell Road, Orton Southgate, Peterborough, PE2 6XS, United Kingdom, Cat # MP-7401). As seções imunomanchadas foram então escaneadas (Nanozoomer, Hamamatsu) antes da quantificação por análise de imagem (software CaloPix, TRIBVN Healthcare). Os dados foram ex- pressos como porcentagem da área de colágeno I por área de tecido pulmonar.
[00944] Os valores de todos os camundongos do mesmo grupo fo- ram calculados. Os dados foram expressos como média ± sem e foram comparados com uma ANOVA unilateral em dados transformados por Log e pós-teste de Dunnett. Os níveis de significância foram definidos como * (p <0,05), ** (p <0,01) ou *** (p <0,001) versus grupo controle irradiado. 4,11,5. Resultados
[00945] Quando submetido a este protocolo, o Comp 88 adminis- trado a 60 mg/kg p.o. b.i.d. mostraram uma redução estatisticamente significativa da extensão de ColI (colágeno I) vs. grupo veículo. 4,12. Fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camun- dongos 4,12,1. Visão geral do estudo
[00946] O objetivo do estudo é testar a eficácia de um composto teste em três doses diferentes em um modelo de 14 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos. 4,12,2. Animais
[00947] Este estudo é realizado em camundongos machos C527BL/6N, fornecidos por Charles River (Calco, Italy), os quais são aclimatados por pelo menos 5 dias em ambiente mantido a 22 °C, a 55 % de umidade relativa, com 15-20 trocas de ar por hora em ciclos de luz de 12 horas. Camundongos peletizados com comida e água são fornecidos ad libitum.
[00948] Pelo menos um dia antes do início do experimento, todos os animais são alocados aleatoriamente em grupos conforme indicado na tabela abaixo. Tabela X. Grupos de estudo Dias do cronograma de Grupos Propósito n Dose Rotina Veículo tratamento (Frequência) 1 controle 15 - D0-D14 (b.i.d.) NA NA PBS+veículo 2 D0-D14 controle 15 - p.o. PEG/MC BLM+veículo (b.i.d.) 3 controle 15 50 mg/kg D0-D14 (b.i.d.) p.o. NatrosolTM 0,1 % BLM+ pirfenidona 4 PEG400/MC 0,5 % ativo 15 1 mg/kg D0-D14 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 5 PEG400/MC 0,5 % ativo 15 3 mg/kg D0-D14 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 6 PEG400/MC 0,5 % ativo 15 10 mg/kg D0-D14 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste 20/80 (v/v) 7 PEG400/MC 0,5 % BLM+ satélite de composto ativo 10 10 mg/kg D0-D7 (b.i.d.) p.o. 20/80 (v/v) teste para PK 4,12,3. Materiais
[00949] O solvente para as soluções teste é preparado pela adição de 0,5 g de hidroxietilcelulose (NatrosolTM) em 500 mL de destilado de água (0,1 %) sob agitação contínua sem aquecimento por 5 h em um agitador magnético.
[00950] Para preparar uma solução para desafio intranasal (i.n.), soluções-mãe de 0,8 mg/mL de bleomicina (Cat # BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., USA) são descongeladas e diluídas em 330 µL de solução salina.
[00951] Antes de administração i.n., os camundongos são anestesi- ados i.p.
[00952] A formulação de pirfenidona fresca é preparada diariamente em formulações de NatrosolTM a 0,1 % para uma concentração final de 5 mg/mL. Antes da dosagem, os animais são pesados, e a quantidade de pirfenidona administrada é ajustada de acordo com os pesos indivi- duais correspondentes a 10 mL/kg de peso corporal, duas vezes ao dia p.o., com intervalos de 7,5 h entre duas administrações.
[00953] Finalmente, as soluções do composto teste são preparadas dissolvendo a quantidade adequada do referido composto teste em PEG 400 (20 % do volume final), em seguida, MC 0,5 % (80 % do vo- lume final) para atingir as concentrações finais de 1 mg/mL, 0,3 mg/mL e 0,1 mg/mL, produzindo assim composto para doses de 10 mg/kg, 3 mg/kg e 1 mg/kg. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade administrada é ajustada de acordo com os pesos individu- ais.
[00954] O volume de aplicação das doses teste corresponde a 10 mL/kg de peso corporal e os compostos teste são administrados p.o. duas vezes ao dia, com intervalo de 7,5 h entre as duas administra- ções. 4,12,4. Estudo
[00955] Os animais são examinados clinicamente duas vezes ao dia e os sinais e parâmetros clínicos são registrados. Os animais são pesados diariamente a partir do D0.
[00956] No dia 14, 2 h após a dosagem com veículo, pirfenidona ou composto teste, os camundongos são sacrificados.
[00957] Os pulmões são excisados e pesados individualmente. Pa- ra todos os grupos: todo o lobo superior direito do pulmão é colocado em um tubo Precellys® contendo contas de sílica e imediatamente congelado em nitrogênio líquido e indivíduo à análise de expressão gênica.
[00958] Todos os pulmões restantes são colocados em frascos marcados contendo formalina tamponada a 10 % para posterior avali- ação histopatológica. 4,13. Modelo de camundongos de 21 dias de fibrose pulmo- nar induzida por bleomicina terapêutica
[00959] O objetivo do estudo é testar a eficácia de um composto teste em três doses diferentes em um modelo de 21 dias de fibrose pulmonar induzida por bleomicina em camundongos. 4,13,1 Animais
[00960] Este estudo é realizado em camundongos machos C57BL/6N, fornecidos por Charles River (Calco, Italy), os quais são aclimatados por pelo menos 5 dias em ambiente mantido a 22 °C, com 55 % de umidade relativa, com 15-20 trocas de ar por hora em ciclos de luz de 12 h. Camundongos peletizados com comida e água são for- necidos ad libitum.
[00961] Pelo menos um dia antes do início do experimento, todos os animais são alocados aleatoriamente em grupos conforme indicado na tabela abaixo. Tabela XI. Grupos de estudo Dias do cronograma de trata- Grupos Propósito n Dose Rotina Veículo mento (Frequência) 1 controle 15 - D7-D21 (b.i.d.) NA NA PBS+Veículo 2 controle 15 - D7-D21 (b.i.d.) p.o. PEG/MC BLM+Veículo 3 controle 15 60 mg/kg D7-D21 (q.d.) p.o. NatrosolTM 0,1 % BLM+ Nintedanibe 4 PEG400/MC 0,5 % 20/80 ativo 15 1 mg/kg D7-D21 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste (v/v)
Dias do cronograma de trata- Grupos Propósito n Dose Rotina Veículo mento (Frequência) 5 PEG400/MC 0,5 % 20/80 ativo 15 3 mg/kg D7-D21 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste (v/v) 6 PEG400/MC 0,5 % 20/80 ativo 15 10 mg/kg D7-D21 (b.i.d.) p.o. BLM+ composto teste (v/v) 7 PEG400/MC 0,5 % 20/80 BLM+ satélite de composto teste ativo 10 10 mg/kg D7-D14 (b.i.d.) p.o. (v/v) para PK 4,13,2. Materiais
[00962] O solvente para as soluções teste é preparado pela adição de 0,5 g de hidroxietilcelulose (NatrosolTM) em 500 mL de destilado de água (0,1%) sob agitação contínua sem aquecimento por 5 h em um agitador magnético.
[00963] Para preparar uma solução para desafio intranasal (i.n.), soluções-mãe de 0,8 mg/mL de bleomicina (Cat # BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., USA) são descongeladas e diluídas em 330 µL de solução salina. Antes de administração i.n., os ratos são aneste- siados i.p.
[00964] A formulação de nintedanibe fresca é preparada diariamen- te em formulações de NatrosolTM a 0,1 % para uma concentração final de 5 mg/mL. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quanti- dade de nintedanibe administrada é ajustada de acordo com os pesos individuais correspondentes a 10 mL/kg de peso corporal, uma vez ao dia p.o.
[00965] Finalmente, as soluções do composto teste são preparadas dissolvendo a quantidade adequada do referido composto teste em PEG 400 (20 % do volume final), em seguida, MC 0,5 % (80 % do vo- lume final) para atingir as concentrações finais de 1 mg/mL, 0,3 mg/mL e 0,1 mg/mL, produzindo assim composto para doses de 10 mg/kg, 3 mg/kg e 1 mg/kg. Antes da dosagem, os animais são pesados e a quantidade administrada é ajustada de acordo com os pesos individu- ais.
[00966] O volume de aplicação das doses teste corresponde a 10 mL/kg de peso corporal, e os compostos teste são administrados p.o.
duas vezes ao dia, com intervalo de 7,5 h entre as duas administra- ções. 4,13,2. Estudo
[00967] Os animais são examinados clinicamente duas vezes ao dia. A lista de sinais e parâmetros clínicos são indicados na tabela de metas humanas. Os animais são pesados diariamente a partir do D0.
[00968] No dia 21, 2 h após a dosagem com veículo, nintedanibe ou composto teste, os ratos são sacrificados.
[00969] Os pulmões são excisados e pesados individualmente. Pa- ra todos os grupos: todo o lobo superior direito do pulmão é colocado em um tubo Precellys® contendo contas de sílica e imediatamente congelado em nitrogênio líquido e indivíduo à análise de expressão gênica.
[00970] Todos os pulmões restantes são colocados em frascos marcados contendo formalina tamponada a 10 % para posterior avali- ação histopatológica. 4,13,4. Análise de amostra, processamento de dados e avalia- ção estatística
[00971] Dados de peso corporal e dados de peso pulmonar são processados usando MS Excel. A análise estatística, e a apresentação gráfica são realizadas usando o software GraphPad Prism. ANOVA unilateral ou teste de Mann-Whitney são usados para pesos de pul- mão. ANOVA de duas vias é usada para mudanças de peso corporal.
[00972] As diferenças entre os grupos foram consideradas estatisti- camente significativas quando p <0,05.
[00973] Para avaliação histopatológica, pulmões inteiros (exceto pulmão direito superior amostrado) são incluídos em parafina e man- chados com tricrômio de Mallory.
[00974] As alterações histológicas pulmonares são avaliadas usan- do a modificação de Matsuse da pontuação de Ashcroft (Ashcroft et al.
1988; Matsuse et al. 1999). A análise estatística, e a apresentação gráfica são realizadas usando o software GraphPad Prism. Um teste de Mann-Whitney é usado.
[00975] As diferenças entre os grupos são consideradas estatisti- camente significativas quando p <0,05.
Pontuação de Ashcroft Definição 1 Pulmões normais (sem fibrose) 2 Espessamento fibrótico mínimo das paredes alveolares ou brônquicas (rede de fibrilas de colágeno fino) 3 Espessamento fibrótico moderado das paredes sem dano óbvio à arquitetura pulmonar Fibrose com dano de estrutura pulmonar (bandas fibrosas grossas ou pequenas massas fibrosas, fibrilas de colágeno 4 intra-alveolar) 5 Grande área fibrosa com forte distorção da estrutura pulmonar 4,13,5. Análise de PK - Grupo 7 J) 4,13,5,1. Protocolo
[00976] Os animais do grupo 7 (n = 10) são incluídos apenas para estudo PK e não são submetidos à pontuação de sinais clínicos.
[00977] Estes animais são induzidos com a doença no início do tra- tamento no dia 0 (D0) e são sequencialmente sacrificados no D7 a 1 h, 3 h, 6 h, 8 h, 24 h após a primeira administração do composto de teste.
[00978] Uma amostra de sangue (50 µL) é coletada da veia da cau- da para tubos anticoagulantes de Li-heparina para cada ponto de tem- po e mantida em gelo até a separação. No máximo 30 min após a co- leta, as amostras de sangue são centrifugadas em 2,000 × g por 10 min a 4 °C e as amostras de plasma resultantes são aliquotadas em tubos de polipropileno (1 × 25 µL). As amostras são armazenadas congeladas a -20 °C até a análise.
[00979] O tecido pulmonar é coletado no sacrifício após a amostra-
gem de sangue para cada animal, em seguida, pesado e colocado em tubos de polipropileno antes do congelamento. As amostras são arma- zenadas congeladas a -80°C até a análise. 4,13,5,2. Concentração plasmática e análise farmacocinética
[00980] As concentrações plasmáticas e pulmonares são medidas por LC-MS/MS. As amostras são preparadas para análise por LC- MS/MS via precipitação de proteínas. As concentrações plasmáticas medidas abaixo do limite inferior de quantificação (LLOQ) são relata- das como abaixo do limite de quantificação (BLQ). As concentrações do composto teste no plasma são expressas em ng/mL. As concentra- ções plasmáticas médias são calculadas. Para cálculo da média, as concentrações abaixo da LLOQ são definidas como zero. Portanto, os valores médios podem ser BLQ. O desvio padrão (SD), o erro padrão da média (SE), e o coeficiente de variação (CV, %) são tabulados quando pelo menos três valores de concentração plasmática estão acima da LLOQ.
[00981] A análise não compartimental nas concentrações plasmáti- cas individuais é realizada usando PhoenixTM WinNonlin® 6,3 (Phar- sight Corporation) para determinar, pelo menos, os seguintes parâme- tros farmacocinéticos: - Concentração plasmática máxima, Cmáx (µg/mL) com o tempo cor- respondente, tmáx (h), - Área sob a concentração plasmática versus curva de tempo até a úl- tima concentração quantificável AUC0-t ou até 24 h AUC0-24h (µg.h/mL) (se o composto for quantificável até 24h pós-dose) e/ou até infinito AUC0-∞, (µg.h/mL) é calculado de acordo com uma regra trapezoidal up/log down linear. A AUC parcial pode ser calculada se for considera- da necessária. As concentrações abaixo do limite de quantificação (BLQ) são definidas como zero. Nenhuma AUC é calculada se houver menos de três pontos de tempo quantificáveis. AUC 0-∞ é considerada se % AUCextra < 20 %, - Meia-vida de eliminação terminal aparente, t1/2 (h) só é relatada se três ou mais pontos de tempo, excluindo tmáx, for usado para regres- são linear, e se o R² ajustado > 0,80. - Dose de AUC e Cmáx normalizada. - Parâmetros farmacocinéticos médios são calculados. Desvio padrão (SD), e o coeficiente de variação (CV, %) são tabulados se pelo menos três valores estiverem disponíveis. 4,14. Modelo de transferência de células T (camundongos) 4,14,1. Materiais
[00982] DynaMag (Cat# 12321D e 123203D) foram obtidos de Life Technologies Invitrogen (California, USA); células CD4+CD25-treg de Camundongo DynabeadsFlow (Cat# 11463D) foram obtidas de Life Technologies Invitrogen (California, USA), Soro Bovino Fetal (GIBCO), Cat# 10270-106; RPMI (Gibco) Cat# 32404-014 e D-PBS 1X sem CaCl2 sem MgCl2 (GIBCO), Cat# 14190-086 foram obtidos de Ther- moFisher Scientific (Massachusetts, EUA). Tampão de lise de Glóbu- los Vermelhos (RBC) 10 X, Cat# BLE420301 obtido de Ozyme (Monti- gny-le-Bretonneux, France). Filtro celular (grade de 70 µm), Cat# 352350, obtido da Corning (New York, USA). Albumina Sérica Bovina (BSA), Cat# A9647-50g e EDTA, Cat# EDS-100g obtidos de Sigma Aldrich (Missouri, USA) e Combur testE, Cat# 11896857, obtido de Roche Diagnostics (Basel, Switzerland). 4,14,2. Animais
[00983] Camundongos fêmeas BALBc/N de cinco a sete semanas de idade e camundongos fêmeas SCID de cinco a sete semanas fo- ram obtidos de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, France). Os ca- mundongos foram mantidos em um ciclo claro/escuro de 12 h. A tem- peratura foi mantida a 22 °C, alimento e água foram fornecidas ad libi- tum.
4,14,3. Projeto de estudo
[00984] Os efeitos terapêuticos dos compostos foram testados no modelo de de transferência de células T de camundongo (Lindebo Holm et al. 2012). Após um período de aclimatização de 7 dias, os camundongos BALBc/N foram sacrificados, os baços foram removidos, homogeneizados, enxaguados com D-PBS e centrifugados. Os péletes celulares foram ressuspensos em tampão de isolamento de lise de RBC (D-PBS, EDTA, BSA, 1/1/1) e centrifugados, então, ressuspensos em tampão de isolamento e processados seguindo o protocolo do kit Dynabeads de células CD4+ D25-treg de Camundongo Dynabeads- FlowComp. As células obtidas foram ressuspensas em RPMI e 0,2 mL foi injetado em camundongos SCID por injeção intraperitoneal. O gru- po simulado de camundongos recebeu RPMI sozinho.
[00985] Quatorze dias após a injeção das células, 100 µL de san- gue foram coletados em cada camundongo sob condições anestésicas para determinar o nível de CD4. Início do tratamento, duas semanas após a injeção das células, com base no nível do índice de atividade da doença (DAI). O índice de atividade da doença foi determinado du- as vezes por semana. Quatro a seis semanas após o início do trata- mento, os camundongos foram sacrificados, o sangue foi coletado, e o cólon completo foi removido e enxaguado com PBS estéril, foi medido e pesado para determinar a relação peso/comprimento do cólon. Seg- mentos de cólon foram dissecados para análise histológica, expressão gênica, medição do nível de proteína e/ou amostrados totalmente para imunofenotipagem por FACs.
[00986] Havia 12 camundongos por grupo. Os resultados foram ex- pressos como média ± SEM, e a análise estatística foi realizada usan- do o teste não paramétrico Kruskal-Wallis com o teste de comparação Múltipla de Dunn versus grupos veículo. 4,14,4. Determinação do índice de Atividade da Doença (DAI)
[00987] A pontuação DAI de cada camundongo (soma das pontua- ções para perda de peso, consistência das fezes e sangramento retal) foi monitorada durante todo o período de tratamento e uma curva de progressão da pontuação DAI foi obtida. DAI Evolução do peso Consistência das fezes Sangramento retal* 0 Ponto Nenhuma perda de peso (vs D1) Fezes bem moldadas 1 ponto 1a5% Fezes semimacias 2 pontos 5 a 10 % Fezes macias que não aderem ao ânus 3 pontos 10 a 20 % Fezes semilíquidas que não aderem ao ânus 4 Pontos > 20 % Fezes líquidas permanecendo presas ao ânus *Um pequeno pedaço de fezes foi depositado em um frasco contendo 1 mL de D-PBS e homogeneizado, depositado em uma tira de teste (Combur TestE), uma cor aparece de acordo com a intensidade do sangue nas fezes, uma pontuação foi dada de acordo com esta inten- sidade, de 0 a 4 pontos. 4,14,5. Resultados
[00988] Quando submetido a este protocolo em 30 mg/kg p.o. b.i.d., redução estatisticamente significativa do Comp 88 ilustrativo de AUC de DAI vs. grupo veículo 4,15. Desestabilização cirúrgica do modelo de camundongo do menisco medial (DMM) de osteoartrite
[00989] O experimento avalia o efeito do fármaco para osteoartrite modificador da doença (DMOAD) por tratamento profilático de com- postos que inibem a progressão da doença estrutural da OA e ideal- mente também melhora os sintomas e/ou função.
[00990] A cirurgia de DMM é realizada no joelho direito de camun- dongos C57BL/6 machos com 10 semanas de idade. Para o estudo profilático, o tratamento sistêmico (p.o.) começa no momento da cirur- gia. Os camundongos são sacrificados 8 semanas após a cirurgia, e outro grupo é sacrificado 12 semanas após a cirurgia. Os joelhos são retirados para avaliação histopatológica detalhada (Glasson et al. 2007). Assim, o modelo DMM captura exclusivamente a natureza pro- gressiva crônica da OA e sensibilização associada e comportamentos relacionados à dor. Os joelhos são coletados para histologia, seguindo métodos padrão (Miller et al. 2016). 4,16. Modelo de camundongo ovariectomizado (OVX)
[00991] O modelo de OVX é amplamente utilizado para investigar problemas relacionados à perda óssea pós-menopausa, um fator de risco primário para osteoporose.
[00992] Uma coorte de camundongos fêmeas C57B16 de 12 sema- nas de idade é submetida à cirurgia simulada ou OVX. Os animais são mantidos por um período de 8 semanas, durante o qual a perda óssea hipogonadal é estabelecida. Então, às 20 semanas de idade (8 sema- nas após a simulação ou cirurgia OVX), os camundongos OVX são tratados uma vez ao dia ao longo de 4 semanas (Dempster et al. 2013).
[00993] Os seguintes pontos finais direcionados ao esqueleto são usados na conclusão do período de tratamento de 4 semanas: µ-CT do fêmur e vértebras L5 para avaliar a massa óssea e microarquitetu- ra.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
[00994] Será apreciado por aqueles versados na técnica que as descrições anteriores são exemplares e explicativas por natureza, e se destinam a ilustrar a invenção e suas modalidades preferidas. Por meio da experimentação de rotina, um técnico reconhecerá modifica- ções e variações aparentes que podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção. Todas essas modificações que vêm dentro do escopo das reivindicações anexas se destinam a ser incluídas nas mesmas. Assim, a invenção pretende ser definida não pela descrição acima, mas pelas seguintes reivindicações e seus equivalentes.
[00995] Todas as publicações, incluindo, porém, não se limitando a patentes e pedidos de patentes, citados nesta especificação, são no presente documento incorporados por referência, como se cada publi- cação individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência neste documento como se fosse totalmente estabelecido.
[00996] Deve ser entendido que fatores como a capacidade dife- rencial de penetração celular dos vários compostos podem contribuir para discrepâncias entre a atividade dos compostos nos ensaios bio- químicos e celulares in vitro.
[00997] Pelo menos alguns dos nomes químicos do composto da invenção, conforme fornecidos e estabelecidos neste pedido, podem ter sido gerados de forma automatizada pelo uso de um programa de software de nomenclatura química disponível comercialmente e não foram verificados independentemente. Os programas representativos que executam esta função incluem a ferramenta de nomenclatura Le- xichem vendida por OpenEye Scientific Software, Inc., e a ferramenta Autonom Software vendida por MDL, Inc. No caso onde o nome quími- co indicado, e a estrutura representada diferem, a estrutura represen- tada prevalecerá.
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Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de acordo com a Fórmula I:
I caracterizado pelo fato de que, X é N ou CH; Y é N ou CR2b; Zé - -NHR3a, - heterocicloalquila de 4-7 membros ligada a N também compreenden- do zero, um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de forma independente a partir de N, O e S, opcionalmente substituídos com um ou mais selecionados de forma independente grupos R15, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida compreendendo um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos sele- cionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterociclo-
alquila é opcionalmente substituída com uma ou mais C1-4 alquilas se- lecionadas de forma independente opcionalmente substituídas com um ou mais -CN ou -C(=O)-C1-4 alcóxi selecionados de forma independen- te, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros compreendendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R2a e R2b são selecionados de forma independente a partir de - halo, - C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, e - -NR6aR6b; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo ou -OH; R3b é selecionados a partir de H, C3-7 cicloalquila e C1-6 alquila opcio- nalmente substituídas com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, halo ou -CN; cada R4 é selecionado de forma independente a partir de - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - -C(=O)OH, - -O-C(=O)-C1-4 alquila, - -O-S(=O)2-C1-4 alquila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente ◦ -OH, ◦ C1-4 alcóxi, ◦ heterocicloalquila monocíclica de 4-8 membros que com- preende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma inde- pendente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente C1- 4 alquila, ou ◦ -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heterocicloalquila monocíclica de 5-6 membros que compreende um ou dois átomos de N fundidos a uma heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é op- cionalmente substituída com uma ou mais selecionados de forma in- dependente, C1-4 alquila, heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquilas ou C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica, espirocíclica ou policíclica em ponte de 4-11 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos se- lecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroci- cloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, R10, - -NR11aR11b,
- -C(=O)-C1-4 alcóxi, e - -C(=O)-NR12aR12b; cada R5 é selecionado a partir de - halo, - -CN, e - -NR13aR13b; cada R6a e R6b é selecionado de forma independente a partir de H e C1-4 alquila; cada R10 é selecionado a partir de - -OH, - fenila, - =NH, - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -C(=O)NH2, - -C(=O)OH, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -CN, -OH,-C(=O)-C1-4 alcóxi, ou C1- 4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica de 4-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a par- tir de N, O e S, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado de forma independente a partir de
H, - fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alcóxi, - -C(=O)-C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais sele- cionados de forma independente, halo, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; cada R8a,R8b, R9a,R9b,R12a, R12b R13a e R13b é selecionado de forma in- dependente a partir de H e C1-4 alquila; cada R14a e R14b é selecionado de forma independente a partir de H, C1-4 alquila e -S(=O)2-C1-4 alquila; e cada R15 é selecionado de forma independente a partir de -OH, -CN e C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN.
2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Zé - -NHR3a, ou - -NR3b-, em que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados formam uma heterocicloalquenila de 5-6 mem- bros fundida que compreende um ou duas ligações duplas; R1 é - C1-8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos R4 selecionados de forma independente, - fenila, - C3-8 cicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte opcionalmente substituída com um ou mais grupos R5 selecionados de forma inde- pendente, - heterocicloalquila monocíclica ou espirocíclica 4-8 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma in- dependente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é opcional- mente substituída com uma ou mais selecionados de forma indepen- dente, C1-4 alquila, ou - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S; R3a é - C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou -CN, ou - C3-7 cicloalquila; cada R4 é selecionado a partir de forma independente a partir de - halo, - -OH, - -CN, - fenila, - C1-4 alcóxi opcionalmente substituído com um ou mais selecionados de forma independente, -OH, C1-4 alcóxi, ou -NR7aR7b, em que cada R7a e R7b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila, - C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais selecio- nados de forma independente, halo, -C(=O)-C1-4 alcóxi, -NR8aR8b, ou C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, -NR9aR9b, - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heteroarila é opcionalmente substituída com uma ou mais selecionadas de forma independente, C1-4 alquila ou C3- 7 cicloalquila, - heterocicloalquila monocíclica ou policíclica em ponte de 4-8 mem- bros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de N, O e S, cuja heterocicloalquila é op- cionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma inde- pendente, R10, - -NR11aR11b, e - -C(=O)-NR12aR12b; cada R10 é selecionado a partir de - halo, - oxo, - -CN, - -C(=O)H, - -NR14aR14b, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila, - -S(=O)2-C1-4 alquila, e - -C(=O)-C1-6 alcóxi; cada R11a,R11b é selecionado a partir de forma independente a partir de - H, - fenila, - C1-4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais selecionados de forma independente, halo, -OH, -CN, ou C1-4 alcóxi, - C3-7 cicloalquila, - -C(=O)-C1-4 alquila, e - heteroarila monocíclica de 5-6 membros que compreende um, dois ou três heteroátomos selecionados de forma independente a partir de
N, O e S; e cada R14a e R14b é selecionado a partir de forma independente a partir de H e C1-4 alquila.
3. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que X é CH.
4. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, caracterizado pelo fato de que Y é CR2b e R2b é C1-4 alcóxi.
5. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracteri- zado pelo fato de que R2a é -O-CH3, substituído com um, dois ou três selecionados de forma independente, halo.
6. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que Z é -NR3b-, caracterizado pelo fato de que o átomo de N e R2a juntamente com os átomos nos quais eles são ligados, formam uma 1,2,3,6-tetra- hidropiridina fundida.
7. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IIIa-IIIc: IIIa IIIb IIIc
8. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracteri- zado pelo fato de que R1 é -CH3 ou -CH2CH3, cada um dos quais é substituído com um grupo R4.
9. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto é de acordo com qualquer uma das Fórmulas IVa-IVf: IVa IVb IVc IVd IVe IVf
10. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que R4 é -NH-CH3, -N(CH3)2, -NH-CH2CH3, - N(CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2, ou -N(CH3)-CH2CHF2.
11. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que R4 é azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, dioxanila, 2‐oxa‐5‐azabiciclo[2,2,1]heptanila, 3‐oxa‐8‐azabiciclo[3,2,1]octanila, ou 8‐oxa‐3‐azabiciclo[3,2,1]octanila.
12. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e 11, caracterizado pelo fato de que R4 é morfolinila.
13. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e 11, caracterizado pelo fato de que R4 é dioxanila.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composi- ção farmacêutica de acordo com uma reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para uso na medicina.
16. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou uma composi- ção farmacêutica de acordo com uma reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças in- flamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes, doenças proliferativas, doenças fibróticas, rejeição ao transplante, doenças en- volvendo comprometimento da renovação da cartilagem, malformação da cartilagem congênita, doenças envolvendo comprometimento da renovação óssea, doenças associadas à hipersecreção de IL-6, doen- ças associadas à hipersecreção de TNFα, interferons, IL-12 e/ou IL-23, doenças respiratórias, doenças endócrinas e/ou metabólicas, doenças cardiovasculares, doenças dermatológicas e/ou doenças associadas à angiogênese anormal.
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