CN112292129A - 用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物，其中R1、R2a、X、Y和Z如本文所定义。本发明涉及化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的治疗方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL‑6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL‑12和/或IL‑23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。

Description

用于治疗疾病的新化合物及其药物组合物
技术领域
本发明涉及化合物、本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的用途及方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可抑制盐诱导激酶(“SIK”激酶)。
发明背景
蛋白激酶属于负责控制多种细胞信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。具体地讲，已显示其在包括例如增殖、代谢和细胞凋亡在内的细胞功能中为关键调节因子。因此，引起不受控信号传导的蛋白质磷酸化的控制缺陷与包括例如炎症、过敏、癌症、自身免疫性疾病、CNS病症及血管生成在内的多种疾病相关。
在健康个体中，炎症是自限性的，它的消退是通过称为“抑制性”或“调控性”细胞所产生的抗炎性介质和细胞因子如白介素-10(IL-10)(其作为负反馈环的一部分产生)的释放进行控制的。
实际上，在身体的正常炎症过程中，初始促炎反应之后是促消退反应，所述促消退反应在损害已经消退后使炎症消失，导致促炎细胞因子如TNFα和IL-12的减少以及抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平增加，从而产生所谓的致耐受性环境。
单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)属于蛋白激酶家族，该家族包括盐诱导型激酶(SIK)，其为在体内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，特别地牵涉在细胞能量内稳态中。已经识别了三种SIK同工型，命名为SIK1(亦称作SNFI样激酶(SNF1LK)或心肌Snf1样激酶(MSK))、SIK2(SNF1LK2或KIAA0781)和SIK3(KIAA0999)(Katoh等人,2004)。
SIK在不同细胞类型中发挥多种作用。已发现它们使包括CREB-反应性转录共激活因子(CRTC)蛋白和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)蛋白在内的多种底物磷酸化，从而调节多种不同基因的转录。CRTC信号传导的作用之一涉及控制巨噬细胞的表现型，特别是巨噬细胞通过CRTC3磷酸化发生的极化，如通过减少的促炎细胞因子IL-12分泌和伴随增加的促消退细胞因子IL-10分泌所测得的那样(Clark等人,2012；Ozanne等人,2015)。
近期已显示SIK1与肥胖小鼠的骨骼肌敏感性相关，并且可以是预防II型糖尿病(Nixon等人,2016)和糖尿病性肾病(Yu等人,2013)的受关注靶标。
SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
最近已经识别到SIK2和SIK3通过分泌高水平的抗炎细胞因子、特别是白介素-10(IL-10)和极低水平的促炎细胞因子如TNF-α在炎症中发挥作用(Darling等人,2017)。
最近已经描述了SIK2通过调控IFNγ和IL-12信号传导在T辅助(Th)1细胞分化中的作用，这表明SIK2可以是炎性疾病的受关注靶标(Yao等人,2013)。
最近还证明，与PTH类似，小分子SIK抑制剂引起HDAC4/5和CRTC2的磷酸化减少和核易位增加。用小分子SIK抑制剂YKL-05-099进行的治疗增加了小鼠的骨形成和骨量(Wein等人,2016)，这证实了SIK抑制在治疗骨转换疾病中的相关性。
此外，还证明了在氧糖剥夺后SIK2的抑制增强神经元存活(Sasaki等人,2011)或促进黑素瘤细胞中的黑色素生成(Kumagai等人,2011)。在这种情况下，由于需要治疗策略来调节应激细胞反应(例如在局部缺血期间和组织再灌注之后、在心脏重构的慢性阶段、在糖尿病和神经变性病症中)，所以在多种应激后SIK蛋白的快速激活或降解使其成为炎性、心脏或代谢疾病以及神经变性疾病中的受关注靶标。SIK抑制还可能应用于美容学或色素沉着相关疾病以诱导黑色素生成。
SIK1对ALK5的调控(Yu等人，2013)以及SIK2基因作为原发性硬化性胆管炎的风险基因座的鉴定(Liu等人，2013)表明SIK蛋白在纤维化疾病中发挥作用。
除了在细胞能量内稳态中的重要功能外，SIK蛋白还牵涉在细胞周期的调控中。较高的SIK2表达与高级别浆液性卵巢癌患者的存活差显著相关(Ashour Ahmed等人,2010)，此外，SIK3的表达在卵巢癌中、特别是在浆液性亚型及晚期卵巢癌中升高(Charoenfuprasert等人,2011)。因此，SIK抑制可用于治疗癌症。
尽管在过去二十年内在基于靶向于促炎细胞因子的抗体如抗TNFα治疗自身免疫性疾病的患者方面有较大进展，但很大比例的患者对这些疗法不响应或经历严重不良事件如机会性感染。因此，对于治疗这些疾病仍然存在较大未满足的医学需求，并且需要用于预防和/或治疗上述疾病的新药物。
附图说明
图1涉及实施例4.2，显示了在CIA小鼠模型中，溶媒(实心菱形)、
Figure BDA0002833626760000031
(实心正方形)、以10mg/kg bid给予的Cpd 88(叉号)、以30mg/kg bid给予的Cpd 88(三角形)和以60mg/kg bid给予的Cpd 88(星号)的临床评分的发展变化。
发明概述
本发明基于鉴别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可以是SIK抑制剂，特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
因此，在本发明的第一方面，提供具有式I的本发明化合物：
Figure BDA0002833626760000041
其中
X为N或CH；
Y为N或CR2b；
Z为：
--NHR3a，
-N-连接的4至7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子并且任选地被一个或多个独立选择的R15基团取代，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R2a和R2b独立地选自：
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，和
--NR6aR6b；
R3a为
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代；
R3b选自H、C3-7环烷基和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
--C(＝O)OH，
--O-C(＝O)-C1-4烷基，
--O-S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的以下基团取代：
ο-OH，
οC1-4烷氧基，
ο4至8元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
ο-NR7aR7b，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R5选自：
-卤素，
--CN，和
--NR13aR13b；
各R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
各R10选自：
--OH，
-苯基，
-＝NH，
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--C(＝O)NH2，
--C(＝O)OH，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
-4至6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
--C(＝O)-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a和R13b独立地选自H和C1-4烷基；
各R14a和R14b独立地选自H、C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；且
各R15独立地选自-OH、-CN和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基。
在一个特定的方面，提供本发明化合物以用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
此外，还出人意料地证实，本发明化合物显示对SIK(特别是SIK1、SIK2和/或SIK3，更特别是SIK2和/或SIK3)的效力，其可产生致耐受性疗法(即，减少促炎细胞因子如TNFα和IL-12并且增加抗炎细胞因子如IL-10和TGF-β的水平)。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明化合物及药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，药物组合物可进一步包含适用于与本发明化合物组合的其他治疗活性成分。在一个更特定的方面，其他治疗活性成分为用于治疗以下疾病的药剂：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
此外，可用于本文公开的药物组合物和治疗方法中的本发明的化合物在制备和使用时是药学上可接受的。
在本发明的另一方面，本发明提供了治疗患有选自本文列出的那些疾病、特别是炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病的哺乳动物、特别是人的方法，该方法包括施用有效量的如本文所描述的本发明的药物组合物或化合物。
本发明还提供了药物组合物，其包含本发明化合物和用于药物的适宜药物载体、赋形剂或稀释剂。在一个特定的方面，药物组合物用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
在另一方面，本发明提供了合成本发明化合物的方法，本文稍后公开代表性的合成方案和途径。
考虑随后的详细描述，其它目标和优点对于本领域技术人员而言将是显而易见的。
应了解，本发明的化合物可以代谢产生生物活性代谢物。
发明详述
定义
以下术语具有下文提供的含义，可用于理解本发明的描述和预期范围。
当描述本发明(其可包括化合物、含有这类化合物的药物组合物和使用这类化合物和组合物的方法)时，以下术语(若存在)具有以下含义，除非另有指示。还应理解，当在本文中描述时，下文定义的任意部分可以被多种取代基取代，并且各定义在其范围内意欲包括这类被取代的部分，如下文所给出。除非另有指出，否则术语“被取代”如下文所述那样进行定义。还应理解，术语“基团”和“基”在本文中使用时可以互换。
本文中的冠词“一种”和“一个”可用于指代该冠词的一个或一个以上(即至少一个)语法对象。举例来说，“类似物”指一种或一种以上类似物。
“烷基”指具有指定数目的碳原子的直链或支链脂族烃。特定的烷基基团具有1至6个碳原子或1至4个碳原子。支链指一或多个烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。特定的烷基基团有甲基(-CH3)、乙基(-CH2-CH3)、正丙基(-CH2-CH2-CH3)、异丙基(-CH(CH3)2)、正丁基(-CH2-CH2-CH2-CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、仲丁基(-CH(CH3)-CH2CH3)、异丁基(-CH2-CH(CH3)2)、正戊基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、正己基(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)和1,2-二甲基丁基(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)。特定的烷基基团具有1至4个碳原子。
“烯基”指具有指定碳原子数的单价烯属(不饱和)烃基。特定的烯基具有2至8个碳原子，更特别是2至6个碳原子，其可以是直链或支链的，并且具有至少1个、特别是1至2个烯烃不饱和位点。特定的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)等。
“亚烷基”指具有指定碳原子数、特别是具有1至6个碳原子、更特别是1至4个碳原子的二价烃基，其可以是直链或支链的。该术语的例子有诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-等。
“亚炔基”指具有指定的碳原子数和叁键数目、特别是2至6个碳原子、更特别是2至4个碳原子的二价炔基，其可以是直链或支链的。该术语的例子有诸如-C≡C-、-CH2-C≡C-和-C(CH3)H-C≡CH-。
“烷氧基”指基团O-烷基，其中烷基具有指定碳原子数。特别地，该术语指基团-O-C1-6烷基。特定的烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基基团为低级烷氧基，即，具有1至6个碳原子。其它特定的烷氧基基团具有1至4个碳原子。
“氨基”指基团-NH2。
“芳基”指通过从母体芳族环系的单个碳原子移除一个氢原子衍生的单价芳族烃基。特别地，芳基指具有指定环原子数的芳族环结构(单环或稠合多环)。具体而言，该术语包括包含6至10个环成元的基团。特定的芳基包括苯基和萘基。
“环烷基”指具有指定环原子数的非芳族烃基环结构(单环、稠合多环、桥连多环或螺环)。环烷基可具有3至12个碳原子，特别是3至10个、更特别是3至7个碳原子。这类环烷基包括例如单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“氰基”指基团-CN。
“卤素”或“卤代”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。特定的卤素基团为氟或氯。
本文所用的术语“多环”是指具有多个原子闭环的化学基团。具体地讲，其是指具有两个、三个或四个原子环、更特别是两个或三个原子环、最特别是两个原子环的基团。
当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”指化合物或基团中的一或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子替换。杂可应用于上述烃基中的任一者，例如烷基(例如杂烷基)、环烷基(例如杂环烷基)、芳基(例如杂芳基)等，其具有1至4个、特别是1至3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子，例如单个杂原子。
“杂芳基”指包含一或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数的单环或稠合多环芳族环结构。具体地讲，芳族环结构可具有5至9个环成员。杂芳基基团可以例如是五元或六元单环或由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环或作为进一步的举例两个稠合的五元环形成的稠合双环结构。各环可含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更经常是至多2个、例如单个杂原子。特别是，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上是非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，杂芳基基团(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数目少于五个。
五元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基基团。
六元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。
含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于咪唑并噻唑基和咪唑并咪唑基。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基和吡唑并吡啶基基团。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喋啶基基团。特定的杂芳基基团是衍生自噻吩基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基和吡嗪基的那些。
代表性的杂芳基的实例包括下列：
Figure BDA0002833626760000111
其中各Y选自>C＝O、NH、O和S。
“杂环烷基”指包含一或多个独立地选自O、N和S的杂原子和指定环原子数的单环、稠合多环、螺环或桥连多环非芳族完全饱和环结构。杂环烷基环结构可具有4至12个环成员，特别是4至10个环成员，更特别是4至7个环成员。各环可含有至多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂环烷基环含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个、例如单个杂原子。杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、四氢呋喃基(例如1-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基和3-四氢呋喃基)、四氢噻吩基(例如1-四氢噻吩基、2-四氢噻吩基和3-四氢噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基。
如本文所用的术语“杂环烯基”指包含至少一个双键的“杂环烷基”。在下列说明性实例中显示了杂环烯基的特定实例：
Figure BDA0002833626760000121
其中各W选自CH2、NH、O和S；各Y选自NH、O、C(＝O)、SO2和S；且各Z选自N或CH。
在下列说明性实例中显示了单环的特定实例：
Figure BDA0002833626760000122
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了稠合双环的特定实例：
Figure BDA0002833626760000123
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了桥连双环的特定实例：
Figure BDA0002833626760000124
其中各W和Y独立地选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在下列说明性实例中显示了螺环的特定实例：
Figure BDA0002833626760000125
其中各Y选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
“羟基”是指基团-OH。
“氧代”是指基团＝O。
“取代”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替换的基团。
“磺基”或“磺酸”是指例如-SO3H基团。
“硫醇”是指基团-SH。
本文所用的术语“被一或多个……取代”是指一至四个取代基。具体地讲，其指一至三个取代基。更具体地讲，其指一或两个取代基。尤其是指一个取代基。
有机合成领域的普通技术人员将知晓，稳定的、化学上可行的杂环(无论是芳族或非芳族)中的杂原子的最大数目由环大小、不饱和度和杂原子价态所确定。通常，杂环可包含一至四个杂原子，只要该杂芳族环是化学上可行的和稳定的。
“可药用”指联邦政府或州政府的监管机构或除美国之外的国家的相应机构批准或可批准的，或者在美国药典或其它通常认可的药典中被列出用于动物和更特别是人。
“可药用盐”指在药学上可接受的并且具有母体化合物的预期药理学活性的本发明的化合物的盐。特别地，这类盐是无毒的，可以是无机酸加成盐或有机酸加成盐和碱加成盐。特别地，这类盐包括：(1)用无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或用有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成的盐。盐还包括(仅作为举例)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；当化合物含有碱性官能团时，还包括无毒有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“可药用阳离子”指酸性官能团的可接受的带正电荷的抗衡离子。这类阳离子的实例有钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。
“可药用辅料”指与本发明的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
“前药”指如下的化合物、包括本发明的化合物的衍生物：具有可裂解的基团并并通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂化物”指与溶剂缔合的、通常通过溶剂解反应与溶剂缔合的化合物的形式。该物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、EtOH、乙酸等。本发明的化合物可以例如制备成结晶形式，并且可以被溶剂化或水合。适宜的溶剂化物包括可药用的溶剂化物、例如水合物，并且还包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物两者。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如当在结晶固体的晶格中并入了一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
“个体”包括人。术语“人”、“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”指当施用于个体治疗疾病时足以实现对疾病的这类治疗的本发明的化合物的量。“有效量”可视化合物、疾病及其严重度和待治疗个体的年龄、体重等而变化。
“阻止”指减小获得或罹患疾病或病症的风险(即，在可暴露于引起疾病的因素或在疾病发作前易患该疾病的个体中使疾病的至少一种临床症状不出现)。
术语“预防”与“阻止”相关，指其目的是阻止、而非治疗或治愈疾病的措施或操作。预防性措施的非限制性实例可包括施用疫苗；给处于归因于例如固定的血栓形成的风险中的住院患者施用低分子量肝素；和在访问疟疾是地方性疾病或感染疟疾的风险较高的地理区域之前施用抗疟疾剂，例如氯奎。
在一个实施方案中，“治疗”任意疾病或病症指改善疾病或病症(即，遏制疾病或降低其至少一种临床症状的表现、程度或严重度)。在另一实施方案中，“治疗”指改善至少一个不能由个体辨别的身体参数。在另一实施方案中，“治疗”指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或这两者上调节疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病进程。
如本文所用的术语“炎性病症”指包括以下的病症组：类风湿性关节炎、骨关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、过敏性气道疾病(例如哮喘、鼻炎)、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)、内毒素驱动疾病状态(例如旁路手术后并发症或促成例如慢性心力衰竭的慢性内毒素病状)和涉及软骨如关节软骨的相关疾病。特别地，该术语指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病。
如本文所用的术语“自身炎症性疾病”指包括以下的病症组：隐热蛋白(Cryopyrin)相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病
Figure BDA0002833626760000151
全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病(Still’s disease)。
如本文所用的术语“自身免疫性疾病”指包括以下的病症组：阻塞性气道疾病，包括病症诸如COPD、哮喘(例如内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、婴幼儿哮喘)、特别是慢性或顽固性哮喘(inveterate asthma)(例如晚期哮喘和气道高反应性)，支气管炎(包括支气管哮喘)、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病(例如自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化)、舍格伦
Figure BDA0002833626760000152
综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病和与之相关的并发症、特应性湿疹(特应性皮炎)、甲状腺炎(桥本和自身免疫性甲状腺炎)、接触性皮炎及其它湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
如本文所用的术语“增殖性疾病”指诸如以下的病症：癌症(例如子宫平滑肌肉瘤或前列腺癌)、骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化)、白血病(例如急性髓性白血病、急性和慢性淋巴母细胞性白血病)、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
如本文所用的术语“癌症”指皮肤或身体器官(例如但不限于乳房、前列腺、肺、肾、胰、胃或肠)中的细胞的恶性或良性生长。癌症倾向于浸润入邻近组织并扩展(转移)至远处器官如骨、肝脏、肺或脑。如本文所用的术语癌症包括转移性肿瘤细胞类型(例如但不限于黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和肥大细胞瘤)和组织癌类型(例如但不限于结肠直肠癌、前列腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、乳癌、胰癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胶质母细胞瘤、原发性肝癌、卵巢癌和子宫平滑肌肉瘤)。特别地，术语“癌症”指急性淋巴母细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、支气管肿瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、子宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、肿瘤的尤因肉瘤家族、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠间质瘤(GIST)、胃肠基质细胞瘤、生殖细胞肿瘤、神经胶质瘤、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、多毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中度分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、赛泽里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯肿瘤。
如本文所用的术语“白血病”指血液和造血器官的赘生性疾病。这类疾病可造成骨髓和免疫系统功能障碍，致使宿主对感染和出血高度易感。特别地，术语白血病指急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
如本文所用的术语“纤维化疾病”指如下的疾病：以归因于胞外基质的过量产生、沉积和收缩所致的过度结疤为特征的疾病，和伴有细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积聚和/或纤维母细胞募集增加的那些，包括但不限于个体器官或组织的纤维化，所述器官或组织例如有心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨胳和消化道。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)；囊性纤维化，不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病、包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉着症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、淋巴管肌瘤病、遗传疾病(赫-普综合征、结节性脑硬化、神经纤维瘤病、代谢储积病症、家族性间质性肺病)；放射诱导的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱导的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；小管间质性纤维化；肾小球肾炎；糖尿病性肾病，局灶节段性肾小球硬化症；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒素/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管道损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；迪皮特朗病(Dupuytren's disease)、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；全身性硬化症、脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；迪谢内肌营养不良(DMD)相关性肌骨骼纤维化、血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病；佩罗尼病或慢性淋巴细胞病。更特别地，术语“纤维化疾病”指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身性硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
如本文所用的术语“移植排斥”指(例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的)细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。
如本文所用的术语“涉及软骨转换异常的疾病”包括例如以下的病症：骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼(Mseleni)病和Handigodu病)；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
如本文所用的术语“先天性软骨畸形”包括诸如遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良的病症，特别是但不限于小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良和相关病症。
如本文所用的术语“涉及骨转换异常的疾病”包括诸如以下的病症：骨质疏松症(包括绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症和幼年型骨质疏松症)、通过赘生性骨髓病症造成的骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症(维生素D缺乏症、男性和女性性腺功能减退)、激素过量(高泌乳素血症、过量糖皮质激素、甲状腺机能亢进、甲状旁腺功能亢进)、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全、低磷酸酯酶症。
如本文所用的术语“与IL-6分泌过多相关的疾病”包括诸如卡斯尔曼(Castleman’s)病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎的病症。
如本文所用的术语“与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病”包括诸如以下的病症：全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
如本文所用的术语“呼吸系统疾病”指影响涉及呼吸的器官如鼻、咽、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺、相关肌肉(例如隔膜和肋间)和神经的疾病。特别地，呼吸系统疾病的实例包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导的哮喘、等二氧化碳过度换气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作哮喘、成人发作哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症、囊性纤维化和低氧。
如本文所用的术语“内分泌和/或代谢疾病”指涉及身体的某种或某些激素的产生过多或过少的病症组，而代谢病症影响身体处理某些营养素和维生素的能力。内分泌病症尤其包括甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病(包括库欣(Cushing’s)综合征和艾迪生病(Addison’s disease))和卵巢功能障碍(包括多囊卵巢综合征)。代谢病症的一些实例包括囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。代谢病症的特定实例为肥胖和/或II型糖尿病。
如本文所用的术语“心血管疾病”指影响心脏或血管或二者的疾病。特别地，心血管疾病包括心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，心血管疾病指动脉粥样硬化。
如本文所用的术语“皮肤病学疾病”指皮肤病症。特别地，皮肤病学病症包括皮肤的增殖性或炎性病症，例如特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病(Kawasaki disease)、酒渣鼻、舍格伦-拉森
Figure BDA0002833626760000191
综合征或荨麻疹。
如本文所用的术语“异常血管生成相关疾病”指由调节血管生成的过程失调造成的疾病。特别地，异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。
“本发明的化合物”和等同表达意欲涵盖如本文所述的通式化合物，该表述当上下文允许时包括可药用盐和溶剂化物(例如水合物)和可药用盐的溶剂化物。类似地，无论是否要求其自身，对中间体的称谓当上下文允许时意欲涵盖它们的盐和溶剂化物。
当本文提及范围、例如但不限于C1-8烷基时，对范围的引用应当被视为给出了该范围的每个成员。
本发明的化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体中提供了溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(Bundgaard1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适宜醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上悬挂的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别有用的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。特定的这类前药有本发明的化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C6-10任选被取代的芳基和(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
本公开内容包括本文提供的本发明的化合物的所有同位素形式，无论是(i)其中给定原子数的所有原子具有在自然界中占优势的质量数(或质量数的混合物)(本文称为“自然同位素形式”)或(ii)其中一或多个原子被具有相同原子数、但是质量数与自然界中占优势的原子的质量数不同的原子所替换(本文称为“非自然变体同位素形式”)的形式。可以理解，原子可自然地作为质量数的混合物存在。术语“非自然变体同位素形式”还包括这样的实施方案：其中具有自然界较少见的质量数的给定原子数的原子(本文中称为“不常见同位素”)的比例相对于天然存在者增加，例如以该原子数的原子的数目计增加至>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的水平(后一实施方案称为“同位素富集变体形式”)。术语“非自然变体同位素形式”还包括其中不常见同位素的比例相对于天然存在者降低的实施方案。同位素形式可包括放射性形式(即，它们并入了放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式将通常是同位素富集的变体形式。
因此，化合物的非自然变体同位素形式可以在一或多个原子中含有一或多个人工或不常见同位素，例如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)，或者可以在一或多个原子中含有与自然界中占优势的比率相比增加比例的所述同位素。
包含放射性同位素的非自然变体同位素形式可以例如用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)由于它们容易并入和现成的检测手段而尤其适用于此目的。并入了氘(即2H或D)的非自然变体同位素形式可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，因此在一些情况下是优选的。此外，可以制备并入了正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N的非自然变体同位素形式，它们可用于正电子发射断层摄影术(PET)研究来检查底物受体占有率。
还应理解，具有相同分子式、但是性质或它们的原子键合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物称为“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其键合至四个不同基团，则一对对映异构体是可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，由Cahn和Prelog的R-和S-定序规则或以其中分子旋转偏振光平面和指定为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可作为单独对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比率的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”指特定化合物结构的可互换形式且氢原子和电子位移变化的化合物。因此，两种结构可以通过π电子和原子(通常H)的运动处于平衡中。例如，烯醇与酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速互相转变。互变现象的另一实例是苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式，其同样通过用酸或碱处理形成。
互变异构形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。
本发明的化合物可具有一或多个不对称中心；因此，这类化合物可作为单独(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名意欲包括单独对映异构体及其混合物(外消旋或其它)两者。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的。
应当理解，本发明的化合物可以代谢产生生物活性代谢物。
本发明
本发明基于鉴别了新的化合物以及它们在预防和/或治疗下列疾病中的用途：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。具体地讲，本发明化合物可以是SIK抑制剂，特别是SIK1、SIK2和/或SIK3抑制剂。
本发明还提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及通过施用本发明化合物来预防和/或治疗以下疾病的方法：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
因此，在本发明的第一方面，提供具有式I的本发明化合物：
Figure BDA0002833626760000221
其中，
X为N或CH；
Y为N或CR2b；
Z为：
--NHR3a，
-N-连接的4至7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子并且任选地被一个或多个独立选择的R15基团取代，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R2a和R2b独立地选自：
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，和
--NR6aR6b；
R3a为
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代；
R3b选自H、C3-7环烷基和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
--C(＝O)OH，
--O-C(＝O)-C1-4烷基，
--O-S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的以下基团取代：
ο-OH，
οC1-4烷氧基，
ο4至8元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
ο-NR7aR7b，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R5选自：
-卤素，
--CN，和
--NR13aR13b；
各R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
各R10选自：
--OH，
-苯基，
-＝NH，
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--C(＝O)NH2，
--C(＝O)OH，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
-4至6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
--C(＝O)-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a和R13b独立地选自H和C1-4烷基；
各R14a和R14b独立地选自H、C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；且
各R15独立地选自-OH、-CN和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中
Z为：
--NHR3a，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R3a为：
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至8元单环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R10选自：
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；且
各R14a和R14b独立地选自H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中X为N。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中X为CH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中R2a为卤素。在一特定实施方案中，R2a为F、Cl或Br。在一更特定实施方案中，R2a为F。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中R2a为C1-4烷基。在一特定实施方案中，R2a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R2a为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中R2a为C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R2a为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一最特定实施方案中，R2a为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中R2a为被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。在另一特定实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在另一特定实施方案中，R2a为任选地被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一更特定实施方案中，R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。在另一更特定实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一更特定实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。在另一更特定实施方案中，R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。在一最特定实施方案中，R2a为-O-CHF2或-O-CH2CH2-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中R2a为-NR6aR6b，且R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基。在一特定实施方案中，R6a和R6b均为H。在另一特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R6a和R6b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，R6a和R6b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基，且R3b如先前所描述。在一特定实施方案中，Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成稠合的3-吡咯啉、1,2-二氢吡啶或1,2,3,6-四氢吡啶。在一更特定实施方案中，Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成稠合的1,2,3,6-四氢吡啶。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IIa、IIb或IIc的化合物：
Figure BDA0002833626760000281
其中R1、R3b和Y如上文所描述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中R3b为H。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中R3b为C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R3b为环丙基、环丁基或环戊基。在一更特定实施方案中，R3b为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中R3b为C1-6烷基。在一特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一更特定实施方案中，R3b为-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中R3b为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在一特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代。在另一特定实施方案中，R3b为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在又一特定实施方案中，R3b为被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在一更特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3b为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在又一更特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个F或-CN取代。在又一更特定实施方案中，R3b为被一个、两个或三个独立选择的F或-CN取代的C1-6烷基。在一最特定实施方案中，R3b为被一个、两个或三个F取代的-CH2CH3。在另一最特定实施方案中，R3b为-CH2-CN。在另一最特定实施方案中，R3b为-CH2CF3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基。在一特定实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。在一更特定实施方案中，Z为氮杂环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基，其被一个或多个独立选择的R15基团取代。在一特定实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R15基团取代。在另一特定实施方案中，Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基，其被一个、两个或三个独立选择的R15基团取代。在一更特定实施方案中，Z为被一个或多个独立选择的R15基团取代的氮杂环丁基。在另一更特定实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R15基团取代。在又一更特定实施方案中，Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基，其被一个或两个独立选择的R15基团取代。在另一更特定实施方案中，Z为被一个、两个或三个独立选择的R15基团取代的氮杂环丁基。在另一更特定实施方案中，Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其各自被一个或两个独立选择的R15基团取代。在一最特定实施方案中，Z为被一个或两个独立选择的R15基团取代的氮杂环丁基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基，其被一个或多个独立选择的R15基团取代，且R15为-OH、-CN或C1-4烷基。在一特定实施方案中，R15为-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R15为-OH或-CN。
一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基，其被一个或多个独立选择的R15基团取代，且R15为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基。在一特定实施方案中，R15为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代。在另一特定实施方案中，R15为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R15为被一个或多个F、Cl、Br或-CN取代的C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R15为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的-CH3。在另一更特定实施方案中，R15为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。在又一更特定实施方案中，R15为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、Br或-CN取代。在又一更特定实施方案中，R15为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br或-CN取代的C1-4烷基。在另一更特定实施方案中，R15为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代的-CH3。在另一更特定实施方案中，R15为被一个或多个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br或-CN取代的-CH3。在一最特定实施方案中，R15为被一个、两个或三个独立选择的F或-CN取代的-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为-NHR3a，且R3a为C1-6烷基。在一特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R3a为-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为-NHR3a，且R3a为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在一特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代。在另一特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。在又一特定实施方案中，R3a为被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在一更特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代的C1-6烷基。在又一更特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-CN取代。在另一更特定实施方案中，R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个或多个F或-CN取代。在又一更特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的F或-CN取代的C1-6烷基。在一最特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个F取代的-CH2CH3。在另一最特定实施方案中，R3a为-CH2-CN。在另一最特定实施方案中，R3a为-CH2CF3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为-NHR3a，且R3a为C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基。在一更特定实施方案中，R3a为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中Z为-NHR3a，且R3a为被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代的C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代。在另一特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的卤素或-OH取代的C3-7环烷基。在另一特定实施方案中，R3a为被一个或多个独立选择的F、Cl或-OH取代的C3-7环烷基。在另一特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-OH取代。在另一更特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-OH取代的C3-7环烷基。在另一更特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl或-OH取代。在另一更特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl或-OH取代。在另一更特定实施方案中，R3a为环丙基、环丁基或环戊基，其各自被一个或多个F或-OH取代。在另一更特定实施方案中，R3a为被一个、两个或三个独立选择的F或-OH取代的C3-7环烷基。在一最特定实施方案中，R3a为
Figure BDA0002833626760000321
在另一最特定实施方案中，R3a为
Figure BDA0002833626760000322
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为N。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为CR2b，且R2b为卤素。在一特定实施方案中，R2b为F、Cl或Br。在一更特定实施方案中，R2b为F。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷基。在一特定实施方案中，R2b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R2b为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R2b为-O-CH3或-O-CH2CH3。在一最特定实施方案中，R2b为-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为CR2b，且R2b为被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。在另一特定实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。在又一特定实施方案中，R2b为被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一更特定实施方案中，R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。在另一更特定实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一更特定实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。在另一更特定实施方案中，R2b为被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。在一最特定实施方案中，R2b为-O-CHF2或-O-CH2CH2-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中Y为CR2b，R2b为-NR6aR6b，且R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基。在一特定实施方案中，R6a和R6b均为H。在另一特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R6a和R6b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，R6a和R6b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R6a和R6b之一为H，且另一个为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IIIa、IIIb或IIIc的化合物：
Figure BDA0002833626760000331
其中R1如上文所描述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为C1-8烷基。在一特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3。在一更特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3或-CH2C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-8烷基。在一特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。在另一特定实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代的C1-8烷基。在一更特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。在另一更特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，其各自被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代。在又一更特定实施方案中，R1为被一个R4基团取代的C1-8烷基。在另一更特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代。在另一更特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3或-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH3，其各自被一个R4基团取代。在一最特定实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个R4基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIc的任一化合物，其中R1为苯基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为C3-8单环或桥连多环环烷基。在一特定实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。在一更特定实施方案中，R1为环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的C3-8单环或桥连多环环烷基。在一特定实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代。在另一特定实施方案中，R1为被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代的C3-8单环或桥连多环环烷基。在一更特定实施方案中，R1为环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的R5基团取代。在另一更特定实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。在又一更特定实施方案中，R1为被一个R5基团取代的C3-8单环或桥连多环环烷基。在另一更特定实施方案中，R1为环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。在另一更特定实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基，其各自被一个R5基团取代。在一最特定实施方案中，R1为环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R5基团取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基。在一特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基。在一更特定实施方案中，R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或螺环杂环烷基。在一特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基。在一更特定实施方案中，R1为氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代。在一特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代。在一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)取代，其各自任选地被一个、两个或三个独立选择的-CN、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代，其各自任选地被一个、两个或三个独立选择的-CN、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2-CH2-CN或-CH2-C(＝O)-O-CH2CH3取代。在一最特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个-CH3、-CH2-CH2-CN或-CH2-C(＝O)-O-CH2CH3取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基取代。在一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基，其各自被一个、两个或三个-CH3取代。在一最特定实施方案中，R1为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被一个-CH3取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一特定实施方案中，R1为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一更特定实施方案中，R1为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一最特定实施方案中，R1为吡啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R5为卤素或-CN。在一特定实施方案中，R5为F、Cl、Br或-CN。在一更特定实施方案中，R5为F或-CN。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IIIc的任一化合物，其中R5为-NR13aR13b，且各R13a和R13b如先前所描述。在一特定实施方案中，R13a和R13b均为H。在另一特定实施方案中，R13a和R13b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R13a和R13b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R13a和R13b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，各R13a和R13b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R5为-NH-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物：
Figure BDA0002833626760000411
其中R4如上文所描述。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为卤素、-OH、-CN、苯基或-C(＝O)OH。在一特定实施方案中，R4为F、Cl、Br、-OH、-CN、苯基或-C(＝O)OH。在一更特定实施方案中，R4为F、-OH、-CN、苯基或-C(＝O)OH。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为卤素、-OH、-CN或苯基。在一特定实施方案中，R4为F、Cl、Br、-OH、-CN或苯基。在一更特定实施方案中，R4为F、-OH、-CN或苯基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-O-C(＝O)-C1-4烷基。在一特定实施方案中，R4为-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH2CH3或-O-C(＝O)-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R4为-O-C(＝O)-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-O-S(＝O)2-C1-4烷基。在一特定实施方案中，R4为-O-S(＝O)2-CH3、-O-S(＝O)2-CH2CH3或-O-S(＝O)2-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R4为-O-S(＝O)2-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R4为-O-CH3或-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为被一个或多个独立选择的4至8元单环杂环烷基取代的C1-4烷氧基，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的4至8元单环杂环烷基取代，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一特定实施方案中，R4为被一个4至8元单环杂环烷基取代的C1-4烷氧基，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在又一特定实施方案中，R4为C1-4烷氧基，其被一个或多个独立选择的氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在一更特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的4至8元单环杂环烷基取代的-O-CH2CH3，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个4至8元单环杂环烷基取代，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为C1-4烷氧基，其被一个氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为C1-4烷氧基，其被一个或多个独立选择的哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R4为被一个4至8元单环杂环烷基取代的-O-CH2CH3，所述4至8元单环杂环烷基包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH2CH3，其被一个或多个独立选择的氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为C1-4烷氧基，其被一个哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，其各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。在一更特定实施方案中，R4为-O-CH2CH3，其被一个氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH2CH3，其被一个或多个独立选择的哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，其各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。在一最特定实施方案中，R4为-O-CH2CH3，其被一个哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，这些基团各自任选地被一个-CH(CH3)2取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的C1-4烷氧基，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在一特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在另一特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的C1-4烷氧基，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的C1-4烷氧基。在一更特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的-O-CH2CH3，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为被一个-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的C1-4烷氧基，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在又一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的C1-4烷氧基。在又一更特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在另一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的-O-CH2CH3，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在另一更特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的-O-CH2CH3。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代。在另一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代。在另一更特定实施方案中，R4为被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的C1-4烷氧基。在另一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的C1-4烷氧基。在一更特定实施方案中，R4为被一个-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的-O-CH2CH3，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基。在另一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的-O-CH2CH3。在又一更特定实施方案中，R4为被一个或多个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的-O-CH2CH3。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代。在一最特定实施方案中，R4为被一个-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代的-O-CH2CH3。在另一最特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的-O-CH2CH3。在又一最特定实施方案中，R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或O-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代。在一最特定实施方案中，R4为被一个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代的C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代。在另一特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代的C3-7环烷基。在又一特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH3、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH2CH3或任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH(CH3)2取代的C3-7环烷基。在一更特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代。在另一更特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、Br、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH3、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH2CH3或任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH3、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH2CH3或任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH(CH3)2取代的C3-7环烷基。在又一更特定实施方案中，R4为被一个或多个独立选择的F、-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代的C3-7环烷基。在另一更特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH3、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH2CH3或任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH(CH3)2取代。在又一更特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个或多个独立选择的F、-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代。在又一更特定实施方案中，R4为被一个、两个或三个独立选择的F、-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代的C3-7环烷基。在一更特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代。在一最特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个F取代。在另一最特定实施方案中，R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为被-NR8aR8b取代的C3-7环烷基，且R8a和R8b如先前所描述。在一特定实施方案中，R8a和R8b均为H。在另一特定实施方案中，R8a和R8b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R8a和R8b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R8a和R8b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，R8a和R8b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代的C3-7环烷基，该C1-4烷基被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代，且R9a和R9b如先前所描述。在一特定实施方案中，R9a和R9b均为H。在另一特定实施方案中，R9a和R9b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R9a和R9b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R9a和R9b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，R9a和R9b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合。在一特定实施方案中，R4为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合。在另一特定实施方案中，R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。在一更特定实施方案中，R4为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自与吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。在一最特定实施方案中，R4为1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基或5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在一特定实施方案中，R4为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。在另一特定实施方案中，R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代的吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。在一更特定实施方案中，R4为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自与各被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代的吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。在一最特定实施方案中，R4为与被一个-CH3取代的咪唑稠合的哌啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一特定实施方案中，R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在一更特定实施方案中，R4为噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在一特定实施方案中，R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在另一特定实施方案中，R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在又一特定实施方案中，R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在一更特定实施方案中，R4为咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其各自被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在另一更特定实施方案中，R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在一更特定实施方案中，R4为咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。在另一更特定实施方案中，R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基或环己基取代。在一最特定实施方案中，R4为咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其各自被一个或两个独立选择的-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或环丙基取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基。在一特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-硫杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。在一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基。在一特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。在一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代。在一特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-硫杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧杂--二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个或多个独立选择的R10取代。在另一特定实施方案中，R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R10取代。在一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其各自被一个或多个独立选择的R10取代。在另一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-硫杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2,8-二氧杂--二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、5-硫杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-硫杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、1-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-硫杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、6-硫杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-硫杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-氧杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、9-硫杂-6-氮杂螺[4.5]癸烷基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。在一最特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代。在一特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个或多个独立选择的R10取代。在另一特定实施方案中，R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R10取代。在一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R10取代。在另一更特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。在一最特定实施方案中，R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代，且R10如先前所描述。在一特定实施方案中，R10为-OH、苯基、＝NH、卤素、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-NR14aR14b、任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-6烷氧基。在一更特定实施方案中，R10为-OH、苯基、＝NH、F、Cl、Br、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2或-C(＝O)-O-C(CH3)3。在一最特定实施方案中，R10为-OH、苯基、＝NH、F、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、环丙基、氧杂环丁基、-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代，且R10如先前所描述。在一特定实施方案中，R10为卤素、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-6烷氧基。在一更特定实施方案中，R10为F、Cl、Br、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2或-C(＝O)-O-C(CH3)3。在一最特定实施方案中，R10为F、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、环丙基、-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-CH3或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代，R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b如先前所描述。在一特定实施方案中，R14a和R14b均为H。在另一特定实施方案中，R14a和R14b之一为H，且另一个为C1-4烷基或-S(＝O)2-C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R14a和R14b独立地为C1-4烷基或-S(＝O)2-C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R14a和R14b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-S(＝O)2-CH3。在另一更特定实施方案中R14a和R14b独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-S(＝O)2-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代，R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b如先前所描述。在一特定实施方案中，R14a和R14b均为H。在另一特定实施方案中，R14a和R14b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R14a和R14b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R14a和R14b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，R14a和R14b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，且R11a和R11b如先前所描述。在一特定实施方案中，R11a为H。在另一特定实施方案中，R11a为任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R11a为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CHF2。在一最特定实施方案中，R11a为-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为H或苯基。在一最特定实施方案中，R4为-NH2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为C1-4烷基。在一特定实施方案中R11b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R4为-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2或-N(CH3)-CH2CHF2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在一特定实施方案中，R11b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代。在另一特定实施方案中，R11b为被一个、两个或三个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R11b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN、-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2取代的C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R11b为-CH3或-CH2CH3，其各自被一个F、-OH、-CN或-O-CH3取代。在一最特定实施方案中，R11b为-CH2-CN、-CH2CH2-OH或-CH2CH2-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为C3-7环烷基。在一特定实施方案中，R11b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一更特定实施方案中，R11b为环丙基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为-C(＝O)-C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-O-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为-C(＝O)-C1-4烷基。在一特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3或-C(＝O)-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为被一个或多个独立选择的卤素取代的-C(＝O)-C1-4烷基。在一特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3或-C(＝O)-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个F、Cl或Br取代。在一更特定实施方案中，R11b为被一个、两个或三个F取代的-C(＝O)-CH3。在一最特定实施方案中，R11b为-C(＝O)-CHF2。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-NR11aR11b，R11a如先前所描述，且R11b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。在一特定实施方案中，R11b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在一更特定实施方案中，R11b为吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-C(＝O)-C1-4烷氧基。在一特定实施方案中，R4为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。在一更特定实施方案中，R4为-C(＝O)-O-CH2CH3。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I至IVf的任一化合物，其中R4为-C(＝O)-NR12aR12b，且各R12a和R12b如先前所描述。在一特定实施方案中，R12a和R12b均为H。在另一特定实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为C1-4烷基。在又一特定实施方案中，R12a和R12b均为C1-4烷基。在一更特定实施方案中，R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在另一更特定实施方案中，各R12a和R12b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。在一最特定实施方案中，R12a和R12b为-CH3。、
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物选自：
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-2-(吗啉-4-基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-乙酰氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-乙基-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]环丙烷甲酸甲酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-降冰片烷-2-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(环戊基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(3,3-二氟环戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙腈，
4-(7-苄基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(环己基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(环丁基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-乙氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(3,3-二氟环戊基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟环丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(4,4-二氟环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嘧啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吗啉-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(3-氨基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[1-(氨基甲基)环丁基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-3-甲基-丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基磺酰基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸甲酯，
4-[7-(2-氨基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(2S)-2-氨基-2-环己基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢呋喃-3-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢吡喃-4-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢呋喃-2-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-环丙基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-乙氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
4-[7-[(1-乙酰基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-甲酰基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲基氨基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[[1-(2,2-二氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
4-[7-(环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-甲基-2-(甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2,6-二(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-(7-苄基氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(甲基氨基)环丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢呋喃-3-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-(甲基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环己基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(3-氰基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(N-甲基苯氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[2-(甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(2-环丙基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-环丙基-8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基吗啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2H-异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3-氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(2-氰基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[2-[氰基甲基(甲基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(3-氰基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(4-吡啶基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-环丙基-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(哒嗪-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-2-氧代-噁唑烷-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[环丙基(2,2-二氟乙基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(甲基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-2-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(哒嗪-4-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
6-[7-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
3-氟-3-[[3-[8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-[[3-[8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
6-[7-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-3-甲氧基-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺，
4-[7-(1-氰基环戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
3-甲氧基-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
3-甲氧基-5-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
5-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
3-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，
N-环丙基-3-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺，
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙酸乙酯，
4-[7-[[1-(氰基甲基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-氰基乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酸乙酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(4-异丙基哌嗪-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
乙酸3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(4-异丙基吗啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(2,6-二甲基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[3-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(4-异丙基哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1-异丙基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[3-(1-氮杂螺[3.3]庚烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-甲基-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3,4-二氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(7,8-二氢-5H-1,6-萘啶-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3S)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羟基吡咯烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[1-(2-氰基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-[4-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1-亚氨基-1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羟基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-异丙基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-3-(吗啉-4-基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
甲磺酸3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-异丙基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(3R)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[1-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[3-(4,4-二氟-3-羟基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[3-(3,3-二氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[3-(3-氰基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(4-甲基磺酰基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[(3S)-1-(2-氰基乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[(3S)-1-(2-氰基乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-二甲基-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2S)-2-羟基环丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
2-[1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰基]-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基]乙腈，
N-(氰基甲基)-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
1-[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-甲腈，
[2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯基]-[3-(二氟甲基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基]甲酮，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1R,2R)-2-羟基环丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环丁基]-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-[4-氟-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯，
4-[7-(3-氨基-2,2-二氟-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2,2-二氟-丙基]氨基甲酸甲酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-吡啶基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(嘧啶-4-基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[(2,2-二氟乙酰基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羟基-1-异丙基-吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3R,4S)-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(3S,4R)-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-2-羟基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羟基-3-[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羟基-3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-羟基-3-(4-羟基-1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羟基-丙基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羟基-丙基]-4-羟基-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羟基-丙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯，
(2S)-4-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羟基-丙基]吗啉-2-甲酸甲酯，
(2S)-4-[2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]吗啉-2-甲酸甲酯，
1-[2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]-4-氟-哌啶-4-甲酸乙酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯，
1-[2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]哌啶-3-甲酸乙酯，
1-[2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-羟基-丙基]氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯，
1-[3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基丙基]哌啶-3-甲酸乙酯，
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙酸，和
2-[2-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-1-哌啶基]乙酸乙酯。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物选自：
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-(7-四氢吡喃-4-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2,6-二甲氧基-4-[7-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲基-2-(吗啉-4-基)-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基-2-(吗啉-4-基)-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[3-(二甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-乙酰氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氰基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-(1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(3,3-二氟环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-乙基-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(3-(吗啉-4-基)丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2-乙氧基乙氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
1-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]环丙烷甲酸甲酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-降冰片烷-2-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢吡喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噁唑-4-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(环戊基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(3,3-二氟环戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-四氢吡喃-4-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-[6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙腈，
4-(7-苄基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(环己基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(环丁基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-乙氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(3-羟基-2,2-二甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(3,3-二氟环戊基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟环丁基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(4,4-二氟环己氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢呋喃-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(四氢呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(嘧啶-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(噻唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-(环丙基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(1,4-二噁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(4-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2R)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吗啉-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2-羟基乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(3-氨基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[[1-(氨基甲基)环丁基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-3-甲基-丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-(噁唑-5-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[2-(二乙基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基磺酰基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸甲酯，
4-[7-(2-氨基丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(2S)-2-氨基-2-环己基-乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢呋喃-3-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢吡喃-4-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-四氢呋喃-2-基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基-2-环丙基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-(2-氨基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[(2S)-1-甲基-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-乙氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
4-[7-[(1-乙酰基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-甲酰基-3-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡啶基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲基氨基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[[1-(2,2-二氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
4-[7-(环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(氧杂环丁烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-甲基-2-(甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯烷-2-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-氟-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2,6-二(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-苯氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-(7-苄基氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(甲基氨基)环丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(7-四氢呋喃-3-基氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯甲酰胺，
4-[7-(3-氰基环丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(甲基氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
6-[7-[2-(二甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-(甲基氨基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环己基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(2-甲基-2-哌啶基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-乙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(1-氨基环丁基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1-异丙基咪唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(3-氰基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-2-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(2-吡啶基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(N-甲基苯氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[2-(甲基氨基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-4-[7-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-[[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-(2-环丙基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
2-环丙基-8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(1-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基吗啉-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(二甲基氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(1-甲基吡唑-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2H-异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3,3-二氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[2-(3-氟-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(2-氰基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(2-甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
4-[7-[2-[氰基甲基(甲基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[7-[2-(3-氰基-1-哌啶基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-甲氧基-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(4-吡啶基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-环丙基-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(哒嗪-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-2-氧代-噁唑烷-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-(3-甲基吗啉-4-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[环丙基(2,2-二氟乙基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(甲基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-4-[7-[2-[2,2-二氟乙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-2-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(嘧啶-4-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[2-[甲基(哒嗪-4-基)氨基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
2-(二氟甲氧基)-6-甲基-4-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，
6-[7-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
2-(2,2-二氟乙基)-8-(二氟甲氧基)-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
3-氟-3-[[3-[8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
3-[[3-[8-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-6-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，
6-[7-[(3-氟氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-[(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-3-甲氧基-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺，
4-[7-(1-氰基环戊氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
8-甲氧基-6-(7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
6-[7-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
8-甲氧基-6-[7-[2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，
3-甲氧基-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
3-甲氧基-5-[7-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
4-[7-(1-氰基-1-甲基-乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮，
5-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-3-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺，
3-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮，和
N-环丙基-3-(二氟甲氧基)-5-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]吡啶-2-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明的式I化合物选自：
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺，
6-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮
2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-2-甲基-丙酸乙酯，
4-[7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺，
甲磺酸2-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基乙酯，
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(吡咯烷-3-基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺，和
N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-吡咯烷-2-基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物是8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物不是8-甲氧基-6-[7-(2-(吗啉-4-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物是6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I化合物，其中该化合物不是6-[7-[[(2R)-1,4-二噁烷-2-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
在一个实施方案中，本发明化合物不是同位素变体。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物以游离碱形式存在。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为可药用盐。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为化合物的溶剂化物。
在一个方面，根据本文所描述任一实施方案的本发明化合物为化合物的可药用盐的溶剂化物。
虽然上文已经分别地概括列出了各实施方案的具体群组，但是本发明的化合物包括其中上述化学式以及本文给出的其它化学式中的若干实施方案或每个实施方案选自针对各变量分别指明的一个或多个特定成员或群组的化合物。因此，本发明的范围意欲包括这些实施方案的所有组合。
虽然上文已经分别地概括列出了各实施方案的具体群组，但是本发明的化合物可以是其中一个或多个变量(例如R基团)选自上文列出的任一化学式的一个或多个实施方案的化合物。因此，本发明的范围意欲包括来自所公开的任一实施方案的变量的所有组合。
或者，本发明还涵盖从群组或实施方案或其组合中排除一个或多个指定变量。
在一些方面，本发明提供了根据上述化学式的化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团，通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。这类实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
本发明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是酸敏感形式通常在哺乳动物生物体中提供了溶解性、组织相容性或延缓释放的优点(Bundgaard,1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适宜醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本发明的化合物上悬挂的酸基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯是特别有用的。
条款
1.式I化合物：
Figure BDA0002833626760001071
其中
X为N或CH；
Y为N或CR2b；
Z为：
--NHR3a，
-N-连接的4至7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子并且任选地被一个或多个独立选择的R15基团取代，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R2a和R2b独立地选自：
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，和
--NR6aR6b；
R3a为
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代；
R3b选自H、C3-7环烷基和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
--C(＝O)OH，
--O-C(＝O)-C1-4烷基，
--O-S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的以下基团取代：
ο-OH，
οC1-4烷氧基，
ο4至8元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
ο-NR7aR7b，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R5选自：
-卤素，
--CN，和
--NR13aR13b；
各R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
各R10选自：
--OH，
-苯基，
-＝NH，
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--C(＝O)NH2，
--C(＝O)OH，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
-4至6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
--C(＝O)-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a和R13b独立地选自H和C1-4烷基；
各R14a和R14b独立地选自H、C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；且
各R15独立地选自-OH、-CN和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基；
或其可药用盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。
2.根据条款1的化合物或其可药用盐，其中
Z为：
--NHR3a，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R3a为：
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至8元单环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R10选自：
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；且
各R14a和R14b独立地选自H和C1-4烷基。
3.根据条款1或2的化合物或其可药用盐，其中X为N。
4.根据条款1或2的化合物或其可药用盐，其中X为CH。
5.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为F、Cl或Br。
6.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为F。
7.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
8.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-CH3。
9.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。
10.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-O-CH3。
11.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。
12.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的-O-CH2CH3。
13.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-O-CH2CH2-O-CH2CH3。
14.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。
15.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-O-CHF2。
16.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-NR6aR6b，且R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基。
17.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-NR6aR6b，且R6a和R6b之一为H且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
18.根据条款1至4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R2a为-NH-CH3。
19.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基。
20.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成稠合的3-吡咯啉、1,2-二氢吡啶或1,2,3,6-四氢吡啶。
21.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成稠合的1,2,3,6-四氢吡啶。
22.根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式IIa至IIc中的任一种：
Figure BDA0002833626760001141
23.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为H。
24.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为C3-7环烷基。
25.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为环丙基、环丁基或环戊基。
26.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为环丙基。
27.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为C1-6烷基。
28.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
29.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为-CH2CH3。
30.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。
31.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。
32.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为-CH2-CN。
33.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为被一个、两个或三个F取代的-CH2CH3。
34.根据条款1至22中任一项的化合物或其可药用盐，其中R3b为-CH2CF3。
35.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子的N-连接的4至7元杂环烷基。
36.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
37.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为N-连接的4至7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子且被一个或多个独立选择的R15基团取代。
38.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R15基团取代。
39.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为被一个或多个独立选择的R15基团取代的氮杂环丁基。
40.根据条款37至39中任一项的化合物或其可药用盐，其中R15为-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
41.根据条款37至39中任一项的化合物或其可药用盐，其中R15为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代。
42.根据条款37至39中任一项的化合物或其可药用盐，其中R15为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的F、Cl、Br或-CN取代。
43.根据条款37至39中任一项的化合物或其可药用盐，其中R15为被一个或多个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br或-CN取代的-CH3。
44.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为C1-6烷基。
45.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
46.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为-CH2CH3。
47.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基。
48.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或-CN取代。
49.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为-CH2-CN。
50.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为被一个、两个或三个F取代的-CH2CH3。
51.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为-CH2CF3。
52.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为C3-7环烷基。
53.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为环丙基、环丁基或环戊基。
54.根据条款1至18中任一项的化合物或其可药用盐，其中Z为-NHR3a，且R3a为环丙基。
55.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为N。
56.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为卤素。
57.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为F。
58.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷基。
59.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
60.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-CH3。
61.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷氧基。
62.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。
63.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CH3或-O-CH2CH3。
64.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CH3。
65.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基。
66.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代。
67.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CHF2或-O-CH2CH2-O-CH2CH3。
68.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-O-CHF2。
69.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-NR6aR6b，且R6a和R6b均为H。
70.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，R2b为-NR6aR6b，且R6a和R6b之一为H且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
71.根据条款1至54中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为-NH-CH3。
72.根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式IIIa至IIIc中的任一种：
Figure BDA0002833626760001171
73.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为C1-8烷基。
74.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2。
75.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH3、-CH2CH3或-CH2C(CH3)3。
76.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-8烷基。
77.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的R4基团取代。
78.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或-CH2CH2CH2CH(CH3)2，其各自被一个R4基团取代。
79.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为苯基。
80.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为C3-8单环或桥连多环环烷基。
81.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基。
82.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为环丁基、环戊基、环己基或双环[2.2.1]庚烷基。
83.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为被一个或多个独立选择的R5基团取代的C3-8单环或桥连多环环烷基。
84.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基或双环[2.2.2]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R5基团取代。
85.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个R5基团取代。
86.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基。
87.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基。
88.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
89.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或螺环杂环烷基。
90.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基。
91.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或2-氧杂螺[3.3]庚烷基。
92.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代。
93.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代。
94.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基、6-硫杂螺[3.4]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、奎宁环基、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-硫杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代，其各自任选地被一个、两个或三个独立选择的-CN、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2取代。
95.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个-CH3、-CH2-CH2-CN或-CH2-C(＝O)-O-CH2CH3取代。
96.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或螺环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
97.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、1-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、1-硫杂螺[3.3]庚烷基、2-硫杂螺[3.3]庚烷基、1-氧杂螺[3.4]辛烷基、2-氧杂螺[3.4]辛烷基、5-氧杂螺[3.4]辛烷基、6-氧杂螺[3.4]辛烷基、1-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、5-氮杂螺[3.4]辛烷基、6-氮杂螺[3.4]辛烷基、1-硫杂螺[3.4]辛烷基、2-硫杂螺[3.4]辛烷基、5-硫杂螺[3.4]辛烷基或6-硫杂螺[3.4]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。
98.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代。
99.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基，其各自被一个-CH3取代。
100.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。
101.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
102.根据条款1至72中任一项的化合物或其可药用盐，其中R1为吡啶基。
103.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为卤素或-CN。
104.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为F、Cl、Br或-CN。
105.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为F或-CN。
106.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为-NR13aR13b，且R13a和R13b均为H。
107.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为-NR13aR13b，且R13a和R13b均为C1-4烷基。
108.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为-NR13aR13b，R13a和R13b之一为H，且另一个为C1-4烷基。
109.根据条款1至72及83至85中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5为-NH-CH3。
110.根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物为式IVa至IVf中的任一种：
Figure BDA0002833626760001221
Figure BDA0002833626760001231
111.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为卤素、-OH、-CN、苯基或-C(＝O)OH。
112.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为F、-OH、-CN、苯基或-C(＝O)OH。
113.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为卤素、-OH、-CN或苯基。
114.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为F、Cl、Br、-OH、-CN或苯基。
115.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为F、-OH、-CN或苯基。
116.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-C(＝O)-CH3、-O-C(＝O)-CH2CH3或-O-C(＝O)-CH(CH3)2。
117.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-C(＝O)-CH3。
118.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-S(＝O)2-CH3、-O-S(＝O)2-CH2CH3或-O-S(＝O)2-CH(CH3)2。
119.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-S(＝O)2-CH3。
120.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为C1-4烷氧基。
121.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2。
122.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3或-O-CH2CH3。
123.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为被一个或多个独立选择的包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环杂环烷基取代的C1-4烷氧基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
124.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环杂环烷基取代，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
125.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为C1-4烷氧基，其被一个或多个独立选择的各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代的氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代。
126.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的各自任选地被一个、两个或三个-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代的氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基或哌嗪基取代。
127.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为被一个各自任选地被一个-CH(CH3)2取代的哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代的-O-CH2CH3。
128.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代的C1-4烷氧基。
129.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代。
130.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个、两个或三个独立选择的-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-NH-CH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH3)-CH2CH3、-N(CH3)-CH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH3)-CH(CH3)2或-N(CH(CH3)2)2取代。
131.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-O-CH3、-O-CH2CH3或-O-CH(CH3)2，其各自被一个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代。
132.据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为被一个-OH、-O-CH3或-N(CH3)2取代的-O-CH2CH3。
133.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为C3-7环烷基。
134.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
135.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代的C3-7环烷基。
136.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代。
137.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、Cl、Br、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2、-NR8aR8b、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH3、任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH2CH3或任选地被一个-NR9aR9b取代的-CH(CH3)2取代。
138.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个独立选择的F、-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代。
139.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个-C(＝O)-O-CH3、-NR8aR8b、-CH3或-CH2-NR9aR9b取代。
140.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8a和R8b均为H。
141.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8a和R8b之一为H，且另一个为C1-4烷基。
142.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8a和R8b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
143.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8a和R8b均为C1-4烷基。
144.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R8a和R8b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
145.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R9a和R9b均为H。
146.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R9a和R9b之一为H，且另一个为C1-4烷基。
147.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R9a和R9b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
148.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R9a和R9b均为C1-4烷基。
149.根据条款1至72、76至78、110及135至139中任一项的化合物或其可药用盐，其中R9a和R9b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
150.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自被一个、两个或三个F取代。
151.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合。
152.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其各自与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合。
153.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。
154.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为1H,2H,3H,4H-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪基、5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶基或5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基。
155.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代。
156.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与各自被一个、两个或三个独立选择的-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2取代的吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶稠合。
157.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为与被一个-CH3取代的咪唑稠合的哌啶基。
158.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。
159.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
160.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
161.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。
162.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基，该杂芳基被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。
163.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代。
164.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基或噁二唑基，其各自被一个或两个独立选择的-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或环丙基取代。
165.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基。
166.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基、2,8-二氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷基、8-氧杂-5-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
167.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基。
168.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
169.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
170.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
171.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其各自被一个或多个独立选择的R10取代。
172.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基或1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
173.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至8元单环或桥连多环杂环烷基，该杂环烷基被一个或多个独立选择的R10取代。
174.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、2-氧杂双环[2.1.1]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-硫杂双环[2.1.1]己烷基、5-硫杂双环[2.1.1]己烷基、2-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、7-硫杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、3-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、6-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氧杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-硫杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-硫杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-硫杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-硫杂-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
175.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基，其各自被一个、两个或三个独立选择的R10取代。
176.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-OH、苯基、＝NH、卤素、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-NR14aR14b、任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的4至6元单环杂环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-6烷氧基。
177.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-OH、苯基、＝NH、F、Cl、Br、氧代、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OH、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH(CH3)-CN、-C(CH3)2-CN、-CH(CH3)-CH2-CN、-CH2-C(CH3)2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH(CH3)-OH、-C(CH3)2-OH、-CH(CH3)-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH3、-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH2-CH3、-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH3、-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(＝O)-O-CH3、-CH(CH3)-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH3、-CH2-C(CH3)2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、哌嗪基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
178.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-OH、苯基、＝NH、F、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-CH2-C(＝O)-O-CH2-CH3、-CH2-O-CH3、环丙基、氧杂环丁基、-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
179.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为卤素、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基或-C(＝O)-C1-6烷氧基。
180.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为F、Cl、Br、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3、-C(＝O)-CH(CH3)2、-S(＝O)2-CH3、-S(＝O)2-CH2CH3、-S(＝O)2-CH(CH3)2、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3、-C(＝O)-O-CH(CH3)2或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
181.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为F、氧代、-CN、-C(＝O)H、-NR14aR14b、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-O-CH3、环丙基、-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)-O-CH3或-C(＝O)-O-C(CH3)3。
182.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b均为H。
183.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b之一为H且另一个为C1-4烷基或-S(＝O)2-C1-4烷基。
184.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b之一为H且另一个为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-S(＝O)2-CH3。
185.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R10为-NR14aR14b，且R14a和R14b独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-S(＝O)2-CH3。
186.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14a和R14b均为H。
187.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14a和R14b之一为H，且另一个为C1-4烷基。
188.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14a和R14b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
189.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14a和R14b均为C1-4烷基。
190.根据条款1至72、76至78及110以及170至175中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14a和R14b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
191.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-NR11aR11b。
192.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11a为H。
193.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11a为任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
194.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11a为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CHF2。
195.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11a为-CH3。
196.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为H或苯基。
197.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-NH2。
198.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为C1-4烷基。
199.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
200.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2或-N(CH3)-CH2CHF2。
201.根据条款1至72、76至78、110及191以及144至148中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
202.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代。
203.根据条款1至72、76至78、110及191中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-CH3或-CH2CH3，其各自被一个F、-OH、-CN或-O-CH3取代。
204.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-CH2-CN、-CH2CH2-OH或-CH2CH2-O-CH3。
205.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为C3-7环烷基。
206.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
207.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为环丙基。
208.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-C1-4烷氧基。
209.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。
210.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-O-CH3。
211.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-C1-4烷基。
212.根据条款1至62、66至68、93及144至148中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH3或-C(＝O)-CH(CH3)2。
213.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-CH3。
214.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为被一个或多个独立选择的卤素取代的-C(＝O)-C1-4烷基。
215.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为-C(＝O)-CHF2。
216.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基。
217.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
218.根据条款1至72、76至78、110及191至195中任一项的化合物或其可药用盐，其中R11b为吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
219.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-CH2CH3或-C(＝O)-O-CH(CH3)2。
220.根据条款1至72、76至78及110中任一项的化合物或其可药用盐，其中R4为-C(＝O)-NR12aR12b。
221.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中R12a和R12b均为H。
222.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中R12a和R12b之一为H，且另一个为C1-4烷基。
223.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中R12a和R12b之一为H，且另一个为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
224.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中R12a和R12b均为C1-4烷基。
225.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中各R12a和R12b独立地为-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
226.根据条款1至72、76至78、110及220中任一项的化合物或其可药用盐，其中R12a和R12b为-CH3。
227.根据条款1的化合物或其可药用盐，其中该化合物选自表III。
228.药物组合物，其包含可药用载体及药物有效量的根据条款1至227中任一项的化合物或其可药用盐。
229.根据条款228的药物组合物，其包含另一种治疗剂。
230.根据条款1至227中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款228或229的药物组合物，其用于药物中。
231.根据条款1至227中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款228或229的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与TNFα、干扰素、IL-6、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
232.根据条款1至227中任一项的化合物或其可药用盐或根据条款228或229的药物组合物，其中所述化合物或药物组合物与另一种治疗剂组合施用。
233.根据条款229的药物组合物或根据条款232的用途，其中所述另一种治疗剂为用于预防和/或治疗以下疾病的药剂：炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。这类组合物可以以药物领域熟知的方式制备，包含至少一种式I的本发明的活性化合物。通常，本发明的化合物以药物有效的量施用。实际施用的本发明的化合物的量通常将由医师根据相关情况来判定，所述情况包括待治疗的病症、所选施用途径、所施用的实际的本发明的化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重度等。
本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、经直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。根据预期的递送途径，本发明的化合物优选被配制成可注射或口服组合物或者均用于经皮施用的药膏、乳液或贴剂。
用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，组合物更通常以单位剂型呈现以便于精确给药。术语“单位剂型”指适宜作为用于人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，各单元含有与适宜药物赋形剂、辅料或载体联合的经计算产生预期治疗作用的预定量的活性材料。典型的单位剂型包括液体组合物的预装、预测量安瓿或注射器或者就固体组合物而言丸剂、片剂、胶囊等。在这类组合物中，式I的本发明的化合物通常为小量组分(约0.1至约50％重量或优选约1至约40％重量)，其余为有助于形成预期剂型的各种辅料或载体以及加工助剂。
适于口服施用的液体形式可包括含有缓冲剂、混悬和分散剂、着色剂、矫味剂等的适宜的水性或非水性辅料。固体形式可包括例如以下成分或具有类似性质的本发明的化合物中的任一者：粘合剂，例如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶态二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如欧薄荷或橙矫味剂。
可注射组合物通常基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其它可注射载体。如前所述，该组合物中的式I的本发明的活性化合物通常是小量组分，经常为约0.05至10％重量，其余为可注射载体等。
经皮组合物通常配制成含有活性成分的局部用软膏或乳膏剂，所述活性成分的量通常为约0.01至约20％重量、优选约0.1至约20％重量、优选约0.1至约10wt％、更优选约0.5至约15％％重量。当配制成软膏时，活性成分通常与石蜡或水混溶性软膏基质组合。或者，活性成分可使用例如水包油型乳膏基质配制成乳膏剂。这类经皮制剂是本领域熟知的，通常包括另外的成分以提高活性成分或制剂的皮肤渗透或稳定性。所有这类已知的经皮制剂和成分均包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以通过经皮装置施用。因此，经皮施用可以采用储库或多孔膜型的贴剂或固体基质类型的贴剂来实现。
上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的组分仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚的第8部分中给出，该文献通过援引并入本文。
本发明的化合物还可以以持续释放形式施用或从持续释放药物递送系统施用。代表性的持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences。(Remington1985)
以下制剂实施例解释说明了可按照本发明制备的代表性药物组合物。然而，本发明不限于以下药物组合物。
制剂1-片剂
可以将式I的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合成干燥粉末。可添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。可以将混合物在压片机中形成240-270mg片剂(每片片剂80-90mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊
可以将式I的本发明的化合物与淀粉稀释剂以约1:1重量比混合成干燥粉末。可以将混合物填充至250mg胶囊(每粒胶囊125mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂3-液体
可以将式I的本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，将所得混合物掺和，穿过10号筛孔美制筛网，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)在水中的溶液混合。可以将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，在搅拌下添加。然后可以在搅拌下添加足够的水。然后可以进一步添加足够的水以产生5mL的总体积。
制剂4-片剂
可以将式I的本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2重量比混合成干燥粉末。可以添加少量硬脂酸镁作为润滑剂。可以将混合物在压片机中形成450-900mg mg片剂(每片片剂150-300mg式I的本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
可以将式I的本发明的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射水性介质中，达到约5mg/mL的浓度。
制剂6-局部
可以使硬脂醇(250g)和白凡士林(250g)于约75℃熔融，然后可以添加式I的本发明的化合物(50g)、尼泊金甲酯(0.25g)、尼泊金丙酯(0.15g)、月桂硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)中的混合物，可以将所得混合物搅拌直至凝固。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于药物。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗炎性疾病的药物中的用途。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有炎性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为炎性疾病治疗剂。特别地，术语炎性疾病指类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性气道疾病(例如哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。更特别地，该术语指类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身炎症性疾病。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗自身炎症性疾病的药物中的用途。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有自身炎症性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为自身炎症性疾病治疗剂。特别地，术语自身炎症性疾病指隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、家族性地中海热(FMF)和肿瘤坏死因子受体相关周期综合征(TRAPS)、白塞病、全身发作型幼年特发性关节炎(SJIA)或斯蒂尔病。更特别地，该术语指CAPS、FMF、TRAPS和斯蒂尔病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗自身免疫性疾病。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有自身免疫性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为自身免疫性疾病治疗剂。特别地，术语自身免疫性疾病指COPD、哮喘、支气管炎、全身性红斑狼疮(SLE)、皮肤性红斑狼疮(CLE)、狼疮性肾炎、皮肌炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、舍格伦综合征、多发性硬化症、银屑病、干眼病、I型糖尿病、特应性皮炎、甲状腺炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、动脉粥样硬化和肌萎缩性侧索硬化。更特别地，该术语指COPD、哮喘、全身性红斑狼疮、I型糖尿病和炎性肠病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗增殖性疾病。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗增殖性疾病的药物中的用途。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有增殖性疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为增殖性疾病治疗剂。特别地，术语增殖性疾病指癌症、骨髓增殖性疾病、白血病、多发性骨髓瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。更特别地，该术语指癌症、白血病、多发性骨髓瘤和银屑病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维化疾病。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维化疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为纤维化疾病治疗剂。特别地，术语纤维化疾病指特发性肺纤维化(IPF)、迪皮特朗病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、全身硬化症、肾纤维化和皮肤纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗移植排斥。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗移植排斥的药物中的用途。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有移植排斥的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为移植排斥治疗剂。特别地，术语移植排斥指例如胰岛、干细胞、骨髓、皮肤、肌肉、角膜组织、神经元组织、心、肺、合并心-肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管的细胞、组织或实体器官同种异体或异种移植的急性或慢性排斥或者移植物抗宿主疾病。更特别地，该术语指移植物抗宿主疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及软骨转换异常的疾病。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗涉及软骨转换异常的疾病的药物中的用途。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有涉及软骨转换异常的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为涉及软骨转换异常的疾病的治疗剂。特别地，术语涉及软骨转换异常的疾病指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、痛风性关节炎、脓毒性或感染性关节炎、反应性关节炎、反射交感性营养不良、痛性营养不良、Tietze综合征或肋软骨炎、纤维肌痛、骨软骨炎、神经源性或神经性关节炎、关节病、地方性关节炎如地方性变形性骨关节炎、姆塞莱尼病和Handigodu病；由纤维肌痛造成的退化、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。更特别地，该术语指骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮病和强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗先天性软骨畸形。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗先天性软骨畸形的药物中的用途。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有先天性软骨畸形的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为先天性软骨畸形治疗剂。特别地，术语先天性软骨畸形指遗传性软骨溶解、软骨发育不良和假性软骨发育不良、小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。更特别地，该术语指小耳畸形、无耳畸形、干骺端软骨发育不良。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗涉及骨转换异常的疾病。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗涉及骨转换异常的疾病的药物中的用途。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有涉及骨转换异常的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为涉及骨转换异常的疾病的治疗剂。特别地，术语涉及骨转换异常的疾病指骨质疏松症、骨质减少、激素缺乏症、激素过量、佩吉特病、骨关节炎、肾性骨病、成骨不全和低磷酸酯酶症。更特别地，该术语指骨质疏松症。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与IL-6过度分泌相关的疾病。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗与IL-6过度分泌相关的疾病的药物中的用途。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有与IL-6过度分泌相关的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为与IL-6过度分泌相关的疾病的治疗剂。特别地，术语与IL-6过度分泌相关的疾病指卡斯尔曼病、多发性骨髓瘤、银屑病、卡波西肉瘤和/或系膜增殖性肾小球肾炎。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的药物中的用途。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病的治疗剂。特别地，术语与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23过度分泌相关的疾病指全身性和皮肤性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肌炎、舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。更特别地，该术语指舍格伦综合征、银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、21-三体综合征、溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有呼吸系统疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为呼吸系统疾病治疗剂。特别地，术语呼吸系统疾病指哮喘、成人呼吸窘迫综合征、等二氧化碳过度换气、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺高压、间质性肺纤维化、囊性纤维化或低氧。更特别地，该术语指肺高压或间质性肺纤维化。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢疾病。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病、和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗内分泌和/或代谢疾病的药物中的用途。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有内分泌和/或代谢疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为内分泌和/或代谢疾病治疗剂。特别地，术语内分泌和/或代谢疾病指甲状腺功能减退症、先天性肾上腺增生、甲状旁腺疾病、糖尿病、肾上腺疾病、库欣综合征和艾迪生病和卵巢功能障碍、多囊卵巢综合征、囊性纤维化、苯丙酮酸尿(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛风和佝偻病。更特别地，该术语指肥胖和/或II型糖尿病。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗心血管疾病。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗心血管疾病的药剂中的用途。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有心血管疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为心血管疾病治疗剂。特别地，术语心血管疾病指心律失常(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏、肾脏或其它器官或组织缺血后再灌注损伤；内毒素性、外科或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单个器官或组织的血管异常、炎症或功能不全。更特别地，该术语指动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗皮肤病学疾病。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗皮肤病学疾病的药剂中的用途。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有皮肤病学疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为皮肤病学疾病治疗剂。特别地，术语皮肤病学疾病指特应性皮炎、大疱性疾病、胶原性疾病、银屑病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、白斑、瘙痒症、硬皮病、伤口愈合、瘢痕形成、肥厚瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎病、酒渣鼻、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。更特别地，该术语指特应性皮炎、硬皮病、舍格伦-拉森综合征或荨麻疹。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在另一实施方案中，本发明提供了本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物在制造用于预防和/或治疗异常血管生成相关疾病的药剂中的用途。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在额外的治疗方法方面，本发明提供了预防和/或治疗患有异常血管生成相关疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的化合物或本文所述药物组合物中的一种或多种以治疗或预防所述病症。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和另外的治疗剂。在一个特定实施方案中，另外的治疗剂为异常血管生成相关疾病治疗剂。特别地，术语异常血管生成相关疾病指动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、炎症、类风湿性关节炎、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、视网膜新生血管形成和糖尿病性视网膜病变。更特别地，该术语指动脉粥样硬化、高血压或糖尿病性视网膜病变。
注射剂量水平的范围为约0.1mg/kg/h至至少10mg/kg/h，均为约1至约120小时和尤其是24至96小时。还可以施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预载推注以达成足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者而言，最大总剂量预期不超过约1克/天。
对于长期病症如退化性病症的预防和/或治疗，治疗方案通常延续数月或数年，因此口服给药对于患者便利性和耐受性而言是优选的。就口服给药而言，每天一至四(1至4)次规律给药、尤其是每天一至三(1至3)次规律给药、通常每天一至两(1至2)次规律给药和最通常每天一(1)次规律给药是代表性方案。或者，对于长持续起效的药物，就口服给药而言，每隔一周一次、每周一次和每天一次是代表性方案。特别地，给药方案可以是每个1至14天，更特别是1至10天，甚至更特别是1至7天，最特别是1至3天。
采用这些给药模式，各剂量提供了约1至约1000mg本发明的化合物，其中特定剂量各自提供了约10至约500mg、尤其是约30至约250mg。
通常选择经皮给药以提供与使用注射给药所达成的血液水平相似或更低的血液水平。
当用于阻止病症发作时，将本发明的化合物以上文所述的剂量水平施用于处于发生所述病症的风险中的患者，通常在医师的建议和监督下。处于发生特定病症的风险中的患者通常包括具有该病症的家族史的那些患者，或者已通过遗传测试或筛选鉴别为尤其易于发生该病症的那些患者。
本发明的化合物可以作为单独活性剂施用，或者可以与其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂包括呈现相同或相似治疗活性并且对于这类组合施用而言被确定为安全有效的其它的本发明的化合物。在一个特定实施方案中，两种(或更多种)活性剂的共同施用允许显著降低所使用的活性剂的剂量，由此减轻所见到的副作用。
在一个实施方案中，本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物作为药剂施用。在一个特定实施方案中，所述药物组合物另外包含其它活性成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物与其它治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，特定治疗剂包括但不限于免疫调节剂如硫唑嘌呤、皮质类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、麦考酚酸吗乙酯、莫非替克(mofetil)、莫罗单抗-CD3(OKT3，例如
Figure BDA0002833626760001531
)、ATG、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吡罗昔康。
在一个实施方案中，本发明的化合物与其它治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，特定治疗剂包括但不限于镇痛剂、非类固醇抗炎药(NSAIDS)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金诺芬、金硫丁二钠、青霉胺、氯奎、羟氯喹、硫唑嘌呤、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、福他替尼(fostamatinib)和环孢素)和生物DMARDS(例如但不限于英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防增殖性疾病，特定治疗剂包括但不限于：甲氨蝶呤、亚叶酸、亚德利亚霉素(adriamycin)、泼尼松、博来霉素、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛、长春花新碱、长春花碱、长春瑞滨、多柔比星、他莫昔芬、托瑞米芬、醋酸甲地孕酮、阿那曲唑、戈舍瑞林、抗HER2单克隆抗体(例如
Figure BDA0002833626760001545
)、卡培他滨、雷洛昔芬盐酸盐、EGFR抑制剂(例如
Figure BDA0002833626760001541
)、VEGF抑制剂(例如
Figure BDA0002833626760001544
)、蛋白酶体抑制剂(例如
Figure BDA0002833626760001542
)、
Figure BDA0002833626760001543
和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，式I的本发明的化合物可以与其它疗法组合施用，所述疗法包括但不限于放射疗法或手术。在一个特定实施方案中，增殖性疾病选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防自身免疫性疾病，特定治疗剂包括但不限于：糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物及其它)、抗代谢物(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和巯嘌呤)、细胞毒性抗生素(例如更生霉素、蒽环类药物、丝裂霉素C、博来霉素和光神霉素)、抗体(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、
Figure BDA0002833626760001546
和
Figure BDA0002833626760001547
)、环孢素、他克莫司、雷帕霉素(西罗莫司)、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英夫利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、麦考酚酯、芬戈莫德(fingolimod)和多球壳菌素。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防移植排斥，特定治疗剂包括但不限于：钙调磷酸酶抑制剂(例如环孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、依维莫司)、抗增殖物(例如硫唑嘌呤、麦考酚酸)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、氢化可的松)、抗体(例如单克隆抗IL-2Rα受体抗体、巴利昔单抗、达珠单抗)、多克隆抗T-细胞抗体(例如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(ALG))。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防哮喘和/或鼻炎和/或COPD，特定治疗剂包括但不限于：β2-肾上腺素受体激动剂(例如沙丁胺醇、左沙丁胺醇、特布他林和比托特罗(bitolterol))、肾上腺素(吸入或片剂)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)、糖皮质激素(口服或吸入)、长效β2-激动剂(例如沙美特罗、福莫特罗、班布特罗和缓释口服沙丁胺醇)、吸入类固醇与长效支气管扩张药的组合(例如氟替卡松/沙美特罗、布地奈德/福莫特罗)、白细胞三烯拮抗剂和合成抑制剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通)、介体释放抑制剂(例如色甘酸酯和酮替芬)、IgE响应生物调节剂(例如奥马珠单抗)、抗组胺药(例如西替利嗪、桂利嗪、非索非那定)和血管收缩剂(例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、赛洛唑啉(xylomethazoline)、萘甲唑啉(nafazoline)和曲马唑啉)。
此外，本发明的化合物可以与用于哮喘和/或COPD的紧急疗法组合施用，这类疗法包括氧或氦氧施用、雾化沙丁胺醇或特布他林(任选与以下组合：抗胆碱能药(例如异丙阿托品)、全身性类固醇(口服或静脉内，例如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松或氢化可的松)、静脉内沙丁胺醇、经注射或吸入的非特异性β激动剂(例如肾上腺素、异他林(isoetharine)、异丙肾上腺素、奥西那林)、抗胆碱能药(IV或雾化的(例如)格隆铵、阿托品、异丙阿托品)、甲基黄嘌呤(茶碱、氨茶碱、苄胺茶碱(bamiphylline))、具有支气管扩张效应的吸入麻醉剂(例如异氟烷、氟烷、恩氟烷)、氯胺酮和静脉内硫酸镁。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防炎性肠病(IBD)，特定治疗剂包括但不限于：糖皮质激素(例如泼尼松、布地奈德)、合成性改变病情免疫调节剂(例如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和环孢素)和生物改变病情免疫调节剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗和阿巴西普)。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防SLE，特定治疗剂包括但不限于：人单克隆抗体(贝利单抗(belimumab)(Benlysta))、改变病情抗风湿药物(DMARDs)如抗疟药(例如硫酸羟氯喹(plaquenil)、羟氯喹)、免疫抑制剂(例如甲氨喋呤和硫唑嘌呤)、环磷酰胺和麦考酚酸、免疫抑制药物和镇痛药，例如非甾体抗炎药、鸦片剂(例如右丙氧芬和可可达莫(co-codamol))、阿片样物质(例如氢可酮、羟考酮、MSContin或美沙酮)和芬太尼Duragesic透皮贴剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防银屑病，特定治疗药剂包括但不限于：局部治疗，例如含有煤焦油、二羟基蒽酚(地蒽酚)、皮质类固醇如去羟米松
Figure BDA0002833626760001551
醋酸氟轻松、维生素D3类似物(例如卡泊三醇)、阿甘油(argan oil)和类视色素(依曲替酯、阿维A、他佐罗汀)的浴液、保湿霜、加药乳霜和软膏，全身性治疗如甲氨蝶呤、环孢素、类视色素、硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶、麦考酚酸吗乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、富马酸酯或生物剂如
Figure BDA0002833626760001561
和尤特克单抗(ustekinumab)(为IL-12和IL-23阻断剂)。此外，本发明的化合物可以与其它疗法组合施用，所述疗法包括但不限于光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素(psoralen)和紫外线A光疗法(PUVA))。
在一个实施方案中，本发明的化合物与另外的治疗剂共同施用以治疗和/或预防过敏反应，特定治疗剂包括但不限于：抗组胺药(例如西替利嗪、苯海拉明、非索非那定、左西替利嗪)、糖皮质激素(例如泼尼松、倍他米松、倍氯米松、地塞米松)、肾上腺素、茶碱或抗白细胞三烯(例如孟鲁司特或扎鲁司特)、抗胆碱能药和减充血药。
如本领域技术人员清楚的是，共同施用包括将两种或更多种治疗剂作为同一治疗方案的部分递送给患者的任意手段。尽管两种或更多种治疗剂可以在单一制剂中同时施用(即作为单一药物组合物)，但是这不是必须的。治疗剂可以在不同制剂中和在不同时间施用。
化学合成操作
通用
本发明的化合物可使用以下的通用方法和操作，由容易获得的起始材料制备。可以理解，在给出典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还可以使用其它方法条件，另有指示除外。最佳反应条件可以根据所用的具体反应物或溶剂而变化，但是这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化操作来确定。
此外，本领域技术人员容易理解，可能需要常规保护基来阻止某些官能团经历不希望的反应。特定官能团的适宜保护基以及保护和脱保护的适宜条件的选择是本领域熟知的(Wuts和Greene 2006)。
以下详细给出了制备上文所定义的本发明化合物和比较实施例的方法。本发明的化合物可以由有机合成领域的技术人员用已知的或市售的起始材料和试剂来制备。
除非另有说明，否则所有试剂均为商品级且未经进一步纯化直接使用。在惰性氛围下进行的反应使用市售无水溶剂。所有其他情况均使用试剂级溶剂，除非另外具体说明。在硅胶60(35至70μm)上或使用
Figure BDA0002833626760001571
SNAP KP-NH、
Figure BDA0002833626760001572
SNAP Ultra或
Figure BDA0002833626760001573
Si HC快速色谱柱进行柱色谱。使用预涂硅胶F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱。使用
Figure BDA0002833626760001574
相分离器(例如目录号120-1907-E)进行水相分离。在Bruker DPX 400NMR光谱仪(400MHz)或Bruker Advance 300NMR光谱仪(300MHz)上记录1H NMR光谱。相对于作为内部参考的四甲基硅烷(δ0.00)或适当残余溶剂峰值，亦即CHCl3(δ7.27)，以百万分率(ppm)报告1H NMR光谱的化学位移(δ)。多重性以单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)形式给出。在偶联至UV PDA检测器和Waters SQD或SQD2质谱仪的Waters Acquity H-Class UPLC系统上获得电喷雾MS质谱。所用管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1mm ID×30/50mm L；WatersAcquity UPLC CSH C18 1.7μm，2.1mm ID×50/100mm L；Waters Acquity UPLC CSHPhenylHexyl 1.7μm，2.1mm ID×100mm L；Waters Acquity UPLC HSS PFP 1.8μm，2.1mmID×100mm L。该方法使用ACN/H2O或MeOH/水梯度，其在两个流动相中含0.1％甲酸、在两个流动相中含0.05％NH3或在H2O中含10mM NH4HCO3(用氨气调节至pH 10)。在带有UV和MS检测的Waters AutoPurification系统上进行制备型HPLC，使用Waters XBRIDGE BEH C18 OBD30mm ID×100/150mm L管柱和ACN/H2O梯度，其在两个流动相中含0.1％甲酸、在两个流动相中含0.1％二乙胺、在H2O中含0.1％甲酸或在H2O中含10mM NH4HCO3(用氨气调节至pH10)。使用
Figure BDA0002833626760001575
Initiator进行微波加热。
表I.实验部分所用的缩写清单：
Figure BDA0002833626760001576
Figure BDA0002833626760001581
本发明化合物的合成制备
实施例1.通用合成方法
1.1.合成方法概述
通用方法A：醇对7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的SNAr
通用方法B：对咪唑并吡啶的3位的C-H活化
通用方法C：硼酸酯与7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶的铃木偶联
通用方法D：使用醇盐对三取代苯甲酰胺的氟置换
通用方法E：使用LiHMDS的内酰胺烷基化
通用方法F：使用BCl3或BBr3对芳族甲氧基取代基去甲基化
通用方法G：酚中间体的二氟甲基化
通用方法H：胺烷基化
通用方法I：使用或不使用Et3N的醛脱保护和还原胺化
通用方法J：通过还原胺化使氮杂环丁烷衍生物甲基化
通用方法J1：通过还原胺化使胺烷基化
通用方法K：使用TFA的Boc裂解
通用方法K1：使用HCl的Boc裂解
通用方法L：Michael加成
通用方法M：甲磺酸酯置换
通用方法N：肽偶联
通用方法O：环氧化物氨解
通用方法P：硅烷基脱保护
通用方法Q：通过Rh催化的C-H活化合成3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
1.2.通用方法
1.2.1.方法A：醇对7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的SNAr
Figure BDA0002833626760001591
在5℃或RT下向醇(2至10当量)的DMF溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,2至10当量)并搅拌混合物5至20分钟。随后在相同温度下添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物(1当量)并在RT至80℃下搅拌反应混合物1h至5天。在反应时间期间逐份添加更多醇(0至81当量)和NaH(60％在矿物油中的分散液,0至18当量)。随后将反应混合物直接进行制备型HPLC或后处理：将反应混合物浓缩至干并进行纯化。
替代后处理1:将反应混合物浓缩至干，将残余物溶解于EtOAc中并过滤。随后，浓缩滤液。
替代后处理2：浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc和2N NaOH水溶液中。用EtOAc萃取水相并浓缩合并的有机层。
替代后处理3：用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层直接蒸发或于干燥剂上干燥、过滤并蒸发，或用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。
替代后处理4：用2N NaOH水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。
替代后处理5：用DCM和水稀释反应混合物。用DCM萃取水相并将合并的有机层浓缩，或经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。
所获得的残余物通过硅胶色谱或通过制备型HPLC或通过两种纯化方法的组合纯化，得到预期化合物。
Int 31的说明性合成
Figure BDA0002833626760001601
向2,2-二甲氧基乙醇(CAS#30934-97-5；385μL,1.27mmol)的无水DMF(8mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,152mg,3.81mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加Int 2(500mg,1.27mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。用2N NaOH水溶液使反应混合物水解，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(用10至100％EtOAc/DCM，随后用2至4％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到预期化合物Int 31。
Cpd 18的说明性合成
Figure BDA0002833626760001611
向2-(二甲氨基)乙醇(CAS#108-01-0；512mg,5.08mmol)的无水DMF(6.8mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,122mg,5.08mmol)并在室温下搅拌混合物5分钟。添加Int 2(200mg,0.51mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗物质，得到预期化合物Cpd 18。
Cpd 71的说明性合成
Figure BDA0002833626760001612
在5℃下向环丁基甲醇(CAS#4415-82-1；29μL,0.31mmol,4当量)的无水DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,12mg,0.31mmol,4当量)，并在5℃下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(30mg,0.08mmol,1当量)，并在45℃下搅拌反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并用DCM和水稀释。用DCM萃取水相并浓缩合并的有机层。通过硅胶色谱(用0至3％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到预期产物Cpd 71。
1.2.2.方法B：对咪唑并吡啶的3位的C-H活化
将咪唑并吡啶衍生物(1当量)、溴衍生物(0.7至1.5当量)和KOAc(2至3当量)悬浮于无水DMAC中，用N2使混合物脱气，之后添加Pd(dppf)Cl2·DCM加合物(CAS#95464-05-4，0.03至0.1当量)，或将所有试剂悬浮于无水及脱气的DMAC中，或将所有试剂悬浮于无水DMAC中。在105至120℃下搅拌混合物1h至20小时。将反应介质浓缩，或使用或不使用EtOAc稀释，经
Figure BDA0002833626760001621
过滤，并真空浓缩滤液。通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化粗残余物，得到预期产物。
Int 2的说明性合成
Figure BDA0002833626760001622
向Int 39(1.40g,4.14mmol)在无水及脱气DMAC(17mL)中的溶液中添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0；620mg,4.55mmol)、KOAc(1.0g,10.35mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS#95464-05-4；237mg,0.29mmol)，并在120℃下搅拌混合物3小时。真空浓缩溶剂，于
Figure BDA0002833626760001623
SNAP KP-NH柱上通过快速色谱(用0至100％EtOAc/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到预期化合物。
1.2.3.方法C：硼酸酯与7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶的铃木偶联
Figure BDA0002833626760001624
向7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#2089326-83-8，1当量)在二噁烷和水(4/1)的脱气混合物中的溶液中添加频哪醇硼酸酯(1.2当量)、Cs2CO3(2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(0.1当量)，并在90℃下搅拌反应混合物1至2小时。将反应介质冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤或通过相分离器。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期产物。
Int 29的说明性合成
Figure BDA0002833626760001631
向7-氟-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#2089326-83-8；264mg,1.01mmol,1当量)在二噁烷/水(14.2mL/3.5mL)的脱气混合物中的溶液中添加Int 54(444mg,1.21mmol,1.2当量)、Cs2CO3(657mg,2.02mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(82mg,0.10mmol,0.1当量)，并在90℃下搅拌反应混合物1.5小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并用饱和NaHCO3水溶液使粗物质水解。用EtOAc萃取水层。使合并的有机层通过相分离器并减压浓缩。通过硅胶色谱(用0至80％EtOAc/DCM洗脱)纯化残余物，得到Int 29。
1.2.4.方法D：使用醇盐对三取代苯甲酰胺的氟置换
Figure BDA0002833626760001632
向氟衍生物(1当量)的THF或DMF溶液中逐滴添加MeONa(25％的MeOH溶液，1.2当量)或EtONa(25％的EtOH溶液，1.2当量)，并搅拌悬浮液1.5至20小时。可添加更多的醇盐溶液(0至4.8当量)以进一步推进转化。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，并真空蒸发有机溶剂。若水相中形成沉淀物，则将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到预期产物。若无沉淀物产生，则用DCM萃取水相，有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到预期化合物。
Int 40的说明性合成
Figure BDA0002833626760001633
向搅拌中的6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#1242157-15-8；3g,12.29mmol,1当量)的THF(30mL)溶液中逐滴添加25w％MeONa的MeOH溶液(3.35mL,14.75mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并蒸发THF。过滤剩余水相中得到的固体，得到所需化合物Int 40。
1.2.5.方法E：使用LiHMDS的内酰胺烷基化
在0℃下向内酰胺衍生物(1当量)的THF溶液中逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，1至1.5当量)，并在0℃下搅拌混合物20至45分钟。随后添加适当三氟甲磺酸盐试剂(1至1.5当量)并将反应混合物加热至室温，保持20小时。再添加LiHMDS和三氟甲磺酸盐试剂直至转化不再增加为止。随后用水或饱和NH4Cl水溶液淬灭反应物，浓缩THF，并用EtOAc萃取水相。合并的有机相经干燥剂干燥并过滤，或通过相分离器。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期中间体。
Int 39的说明性合成
Figure BDA0002833626760001641
在0℃下向搅拌中的Int 40(10g,39.1mmol,1当量)的THF(240mL)溶液中逐滴添加LiHMDS的溶液(1N的THF溶液，59mL,58.6mmol,1.5当量)。在0℃下搅拌所得混合物45分钟，并在0℃下逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS#6226-25-1；8.44mL,58.6mmol,1.5当量)。使反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌22小时。用水和盐水淬灭反应混合物。蒸发THF，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用DCM/MeOH 100/0至99/1洗脱)纯化残余物，得到Int 39。
1.2.6.方法F：使用BCl3或BBr3对芳族甲氧基取代基去甲基化
Figure BDA0002833626760001642
在0℃下向甲氧基衍生物(1当量)的DCM溶液中逐滴添加BCl3(1M的DCM溶液，2.2当量)或BBr3(1M的DCM溶液，2.2当量)，并在0℃下搅拌混合物45分钟至3小时。将反应介质倒入0.1N HCl水溶液/冰/DCM混合物中，并用DCM和几滴MeOH萃取水层。于干燥剂上干燥有机相并过滤，或使其通过相分离器。随后浓缩滤液，且原样使用或通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到预期中间体。
Int 56的说明性合成
Figure BDA0002833626760001651
在0℃下向Int 53(400mg,1.95mmol)的DCM(26.7mL)溶液中逐滴添加1M BCl3的DCM溶液(4.3mL,4.29mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物3小时。将反应物倒入0.1N HCl水溶液/冰/DCM混合物中。用含数滴MeOH的DCM萃取水层。使有机层通过相分离器，并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/DCM的梯度，随后用0至40％EtOAc/庚烷的梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 56。
1.2.7.方法G：酚中间体的二氟甲基化
Figure BDA0002833626760001652
在0℃下向酚中间体(1当量)的ACN溶液中添加冷的KOH(10当量)的水溶液(水/ACN1/1最终浓度)。在将温度保持于20℃以下的同时逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；1.4当量)。在添加结束时处理反应物或在0℃下搅拌30分钟。添加水，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥并过滤，或使其通过相分离器。随后浓缩滤液至干燥，且原样使用或通过硅胶快速色谱纯化残余物得到预期产物。
Int 15的说明性合成
Figure BDA0002833626760001653
步骤i：4-溴-2-氟-6-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001661
向Int 44(300mg,0.94mmol,1.0当量)的DMSO(459μL)溶液中添加4M NaOH水溶液(521，2.36mmol,2.5当量)。在90℃下搅拌混合物20小时。将反应介质冷却至室温且添加HCl2M以达到pH 3。沉淀物产生，并搅拌悬浮液5分钟。随后过滤沉淀物，用水洗涤并减压干燥。通过硅胶快速色谱(用0至10％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化固体，得到预期产物。
LCMS:MW(计算值):316.1；m/z MW(实测值):314.0/316.1(M-H)
步骤ii：Int 15
Figure BDA0002833626760001662
在0℃下向4-溴-2-氟-6-羟基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(150mg,0.47mmol,1当量)的ACN(750μL)溶液中添加冷的KOH(266mg,4.75mmol,10当量)的水(750μL)溶液。在将温度保持于20℃以下的同时逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；118μL,0.66mmol,1.4当量)。在添加结束时，使反应介质升温至室温并用水稀释。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化粗残余物，得到Int 15。
1.2.8.方法H：胺烷基化
向胺(1当量)的无水ACN溶液中添加溴乙醇(CAS#540-51-2，1.1当量)和K2CO3(1.5当量)并在室温下搅拌混合物20h至4天。用水稀释反应混合物，将pH调节至7，并用DCM萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，得到预期产物。
Int 63的说明性合成
Figure BDA0002833626760001671
将(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(CAS#136725-53-6；100mg,0.80mmol)、2-溴乙醇(CAS#540-51-2；62.1μL,0.88mmol)和K2CO3(660.7mg,4.78mmol)置于无水ACN(1mL)中并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应介质，将pH调节至7，并用DCM萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至7％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 63。
1.2.9.方法I：使用或不使用Et3N的醛脱保护和还原胺化
Figure BDA0002833626760001672
将保护的醛(1当量)在DCM/TFA 1/1混合物中的溶液在室温下搅拌4至5小时，之后浓缩。将残余物溶解于甲苯中并将溶剂蒸发至干。随后将粗残余物溶解于DCM中并添加胺(1.5当量)和NaBH(OAc)3(CAS#56553-60-7；1.5当量)。可视情况将Et3N(1.5当量)添加至混合物中。随后在室温下搅拌反应混合物2h至20h。将反应介质浓缩或用NaOH水溶液(1N或2N水溶液)淬灭，用DCM萃取并通过相分离器。通过硅胶快速色谱或通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到预期化合物。
Cpd 177的说明性合成(不使用Et3N)
Figure BDA0002833626760001673
在室温下搅拌Int 18(200mg,0.42mmol)在DCM(3mL)和TFA(3mL)中的溶液5小时，之后浓缩。将残余物溶解于甲苯中并将溶剂蒸发至干。随后将部分粗残余物(50mg,0.15mmol,1当量)溶解于DCM(2mL)中并添加2,6-二甲基吗啉(CAS#141-91-3；19mg,0.16mmol,1.5当量)和NaBH(OAc)3(34mg,0.16mmol,1.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜，随后用1N NaOH水溶液进行水解。用DCM萃取水相并使其通过相分离器。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化粗残余物，得到Cpd 177。
Cpd 244的说明性合成(使用Et3N)
Figure BDA0002833626760001681
向Int 31(150mg,0.31mmol)的无水DCM(2mL)溶液中添加TFA(2mL)并在室温下搅拌反应混合物5小时，之后浓缩。将残余物溶解于甲苯中并将溶剂蒸发至干。向后一中间体(50mg,0.10mmol)的无水DCM(2mL)溶液中添加3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS#288315-03-7；13.5mg,0.16mmol)、Et3N(22μL,0.16mmol)和NaBH(OAc)3(34mg,0.16mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。减压除去溶剂并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到Cpd 244。
Cpd 257和Cpd 258的说明性合成(使用Et3N)
Figure BDA0002833626760001682
向Int 31(150mg,0.31mmol)的无水DCM(2mL)溶液中添加TFA(2mL)并在室温下搅拌反应混合物5小时，之后浓缩。将残余物溶解于甲苯中并将溶剂蒸发至干。向后一中间体(75mg,0.16mmol,1当量)的无水DCM(3mL)溶液中添加(3S)-3-甲基吗啉盐酸盐(CAS#1022094-03-6；24mg,0.23mmol)、Et3N(33μL,0.23mmol,1.5当量)和NaBH(OAc)3(49mg,0.23mmol,1.5当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后使用1N NaOH水溶液进行水解。用DCM萃取水相并使其通过相分离器。浓缩滤液，于
Figure BDA0002833626760001683
SNAP KP-NH柱上通过快速色谱(用0至100％AcOEt/庚烷的梯度，随后是0至4％MeOH/DCM的梯度洗脱)纯化粗残余物，得到预期化合物Cpd 257和作为反应副产物的Cpd 258。
1.2.10.方法J：通过还原胺化使氮杂环丁烷衍生物甲基化
Figure BDA0002833626760001691
向氮杂环丁烷衍生物(1当量)的DCM溶液中添加甲醛(37％的水溶液，5.5当量)和NaBH(OAc)3(CAS#56553-60-7；1.4当量)。亦可添加Et3N(1.4当量)。在室温下搅拌混合物20小时，并将溶剂浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到预期产物。
Cpd 253的说明性合成
Figure BDA0002833626760001692
向Cpd 251(33mg,0.7mmol,1当量)的DCM(1.5mL)溶液中添加甲醛(37％的水溶液，27μL,5.5当量)、NaBH(OAc)3(22mg,0.10mmol,1.4当量)和Et3N(15μL,0.10mmol,1.4当量)。在室温下搅拌混合物20小时，并将溶剂浓缩至干。通过制备型HPLC纯化残余物，得到Cpd253。
1.2.11.方法J1：通过还原胺化使胺烷基化
向胺衍生物(1当量)的THF或丙酮溶液中添加2滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却并添加NaBH(OAc)3(CAS#56553-60-7；2至5当量)，然后添加酮衍生物(2至10当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2至72h。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱纯化粗残余物。
Cpd 287的说明性合成
Figure BDA0002833626760001701
将Int 99(100mg,0.21mmol,1当量)溶解于无水丙酮(2mL)中，添加两滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却，且添加NaBH(OAc)3(89.7mg,0.42mmol,2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至30％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到Cpd 287。
Cpd 288的说明性合成
Figure BDA0002833626760001702
将Int 99(82mg,0.17mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中，添加两滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却，添加氧杂环丁-3-酮(CAS#6704-31-0；125mg,1.7mmol,10当量)和NaBH(OAc)3(73.6mg,0.34mmol,2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到Cpd 288。
1.2.12.方法K：使用TFA的Boc裂解
Figure BDA0002833626760001703
向Boc保护的胺(1当量)的DCM溶液中添加TFA(DCM/TFA 1/1)，在室温下搅拌混合物1.5h至2h并真空蒸发溶剂。直接通过制备型HPLC纯化残余物得到目标化合物，或将残余物溶解于水和1N NaOH水溶液中并用EtOAc/i-PrOH混合物萃取。将所获得的有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。随后通过制备型HPLC纯化残余物，得到预期产物。
Cpd 251的说明性合成
Figure BDA0002833626760001711
向Cpd 249(80mg,0.14mmol,1当量)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(1mL)并在室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化残余物，得到预期化合物。
1.2.13.方法K1：使用HCl的Boc裂解
向Boc保护的胺(1当量)中添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液。在室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发溶剂得到盐酸盐形式的预期产物，或进行替代后处理：将残余物溶解于DCM中，随后添加水和饱和NaHCO3水溶液。用DCM萃取混合物。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到游离碱形式的预期产物。
Int 99的说明性合成
Figure BDA0002833626760001712
将3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(282mg,0.49mmol,1当量)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷(2mL)溶液中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Int 99。
Cpd 270的说明性合成
Figure BDA0002833626760001721
将4N HCl的1,4-二噁烷(1.84mL)溶液添加至(1R,5S)-3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯中。在室温下搅拌反应混合物。2小时后，减压蒸发反应混合物，得到Cpd 270。
Cpd 314的说明性合成
Figure BDA0002833626760001722
将(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(446mg,0.78mmol,1当量)溶解于4NHCl的1,4-二噁烷(3mL)溶液中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cpd 314。
1.2.14.方法L：Michael加成
向胺衍生物(游离碱或盐酸盐，1当量)和丙烯腈衍生物(14.7至20当量)的混合物中添加DIPEA(2至4.8当量)。在室温下搅拌混合物2至18小时。用水稀释反应介质并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗产物。
Cpd 271的说明性合成
Figure BDA0002833626760001731
向Cpd 270(40mg,0.075mmol,1当量)和丙烯腈(CAS#107-13-1；0.980mL,1.5mmol,20当量)的混合物中添加DIPEA(0.064mL,0.36mmol,4.8当量)。在室温下搅拌混合物18小时。随后用水稀释反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到预期产物Cpd 271。
1.2.15.方法M：甲磺酸酯置换
将甲磺酸酯衍生物(1当量)、胺衍生物(1.2至2.0当量)、碘化钾(1.1至1.3当量)和NaHCO3(2.2至3.2当量)在DMF中的悬浮液在85℃下搅拌2至5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱或制备型HPLC纯化，得到预期产物。
Cpd 363的说明性合成
Figure BDA0002833626760001732
将Cpd 333(50mg,0.093mmol,1当量)、4-氟哌啶-1-鎓-4-甲酸乙酯氯化物(CAS#845909-49-1；23.7mg,0.112mmol,1.2当量)、碘化钾(20.3mg,0.121mmol,1.3当量)和NaHCO3(23.5mg,0.280mmol,3当量)在无水DMF(0.7mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干。通过硅胶快速色谱(用0至7％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到Cpd363。
Cpd 324的说明性合成
Figure BDA0002833626760001741
将Cpd 333(45.0mg,0.0848mmol,1当量)、1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐(CAS#5052-96-0；27.8mg,0.144mmol)、NaHCO3(22.8mg,0.271mmol,3.2当量)和碘化钾(17.1mg,0.102mmol,1.2当量)在无水DMF(1mL)中的悬浮液在85℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并用1mL DCM稀释并过滤。蒸发滤液并通过硅胶快速色谱(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3水溶液90/9.5/0.5)100/0至25/75洗脱)纯化粗产物。将蒸发后所获得的残余物溶解于1mL DCM中并浓缩，得到Cpd 324。
Cpd 331的说明性合成
Figure BDA0002833626760001742
向Cpd 333(121mg,0.226mmol,1当量)的无水DMF(2mL)溶液中添加硫代吗啉1,1-二氧化物(CAS#39093-93-1；35.8mg,0.259mmol,1.5当量)、碘化钾(45.4mg,0.271mmol,1.2当量)和NaHCO3(56.9mg,0.677mmol,3当量)。将反应混合物在85℃下搅拌2小时，随后冷却至室温，用EtOAc(15mL)稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并过滤。蒸发滤液并通过硅胶快速色谱(用1至8％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 331。
Cpd 286的说明性合成
Figure BDA0002833626760001751
将Cpd 333(100mg,0.186mmol,1当量)、氮杂环丁-3-醇(CAS#45347-82-8；28.7mg,0.373mmol)、碘化钾(34.4mg,0.205mmol,1.1当量)和NaHCO3(34.5mg,0.410mmol,2.2当量)在无水DMF(1mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时。用1mL DMF稀释反应混合物并过滤。自滤液蒸发溶剂并通过制备型HPLC纯化所得粗产物，得到Cpd 286。
1.2.16.方法N：肽偶联
向酸衍生物(1当量)的无水DMSO溶液中添加HATU(2当量)和DIPEA(3至6当量)。在室温下搅拌混合物5分钟，随后添加胺衍生物(2.0当量)。在室温下搅拌混合物2至18小时，随后通过制备型HPLC纯化，得到预期产物。
Cpd 357的说明性合成
Figure BDA0002833626760001752
向Int 94(43mg,0.090mmol,1当量)的无水DMSO(0.5mL)溶液中添加HATU(41mg,0.179mmol,2当量)和DIPEA(47μL,0.269mmol,3当量)。在室温下搅拌混合物5分钟，随后添加3-氰基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS#345954-83-8；21mg,0.178mmol,2.0当量)。在室温下搅拌混合物2小时，随后通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 357。
1.2.17.方法O：环氧化物氨解
将环氧化物衍生物溶解于DMSO中，随后添加水或ACN，接着添加胺衍生物(1.2至5当量)，且当胺衍生物为盐时视情况添加Et3N(5当量)。在室温下搅拌反应混合物18至72h并随后用EtOAc稀释。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。通过硅胶快速色谱纯化，得到预期产物。
Cpd 330的说明性合成
Figure BDA0002833626760001761
将Int 92(250mg,0.561mmol,1当量)溶解于DMSO(10mL)中并添加水(10mL)，接着添加吗啉(CAS#110-91-8；242μL,2.81mmol,5当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc稀释反应混合物并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3水溶液90/9.5/0.5)100/0至20/80洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 330。
Cpd 321的说明性合成
Figure BDA0002833626760001762
将Int 92(25mg,0.056mmol,1当量)溶解于DMSO(0.5mL)中并添加水(1mL)，接着添加哌啶(CAS#110-89-4；6.65μL,0.067mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物48小时。添加另一份哌啶(6.65μL,0.067mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物48小时。添加另一份哌啶(6.65μL,0.067mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时，用DCM稀释并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用梯度DCM/(DCM/MeOH/NH3水溶液90/9.5/0.5)0至80％洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 321。
1.2.18.方法P：硅烷基脱保护
将硅烷基醚衍生物(1当量)溶解于ACN中并添加水，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干。通过制备型HPLC纯化，得到预期产物。
Cpd 340的说明性合成
Figure BDA0002833626760001771
将4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(66mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 340。
Cpd 370的说明性合成
Figure BDA0002833626760001772
将4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(63mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMF(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd370。
1.2.19.方法Q：通过Rh催化的C-H活化合成3,4-二氢-1(2H)-异喹啉酮
Figure BDA0002833626760001781
1.2.19.1.步骤i：4-溴-2-甲氧基-苯甲羟氨酸
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS#139102-34-4；1当量)和羟胺(50wt％的水溶液；10当量)的悬浮液在60至63℃下加热5h至17h。随后将反应混合物冷却至室温。过滤悬浮液，用水冲洗固体，得到4-溴-2-甲氧基-苯甲羟氨酸。
1.2.19.2.步骤ii：异羟肟酸酰酯
向4-溴-2-甲氧基-苯甲羟氨酸(1.0当量)在THF或MTBE中的溶液中添加三乙胺(1.05至1.1当量)。将反应混合物冷却至10℃，逐滴添加酰氯(例如乙酰氯、2,2-二甲基丙酰氯或苯甲酰氯；1.0至1.1当量)。在20℃下搅拌反应混合物1至3小时。用EtOAc或MTBE稀释反应混合物。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到所需产物。或者，用庚烷替换溶剂而不进行水洗涤，部分蒸发溶剂，所需产物沉淀并滤出。
1.2.19.3.步骤iii：Int 40
在压力反应器中添加异羟肟酸酰酯(1.0当量)、K2CO3(0.3当量)、新戊酸(1当量)、氯化五甲基环戊二烯基铑(III)二聚体(CAS#12354-85-7；2.5mol％)的i-PrOH溶液。将所得混合物置于真空下保持10秒。在3至4巴下充入乙烯气体并将反应混合物在20℃下剧烈搅拌12至24小时。通过硅胶快速色谱或通过再浆化(水/庚烷)纯化粗残余物，得到Int 40。
经由[(4-溴-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]2,2-二甲基丙酸酯进行Int 40的说明性合成
Figure BDA0002833626760001782
步骤i：4-溴-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(CAS#139102-34-4；4.328mol,1当量)在羟胺(50wt％的水溶液；2859ml，10当量)中的悬浮液在60至63℃下加热14小时。将反应混合物冷却至室温并过滤悬浮液。将固体用水(10L)洗涤并在50℃下在真空烘箱中干燥，得到4-溴-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):246.1；m/z MW(实测值):246.0/248.0(M+H)
步骤ii：4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺
在装有甲基叔丁基醚(10.3L)的单套处理反应器中添加4-溴-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺(1030g,4.186mol,1.0当量)和Et3N(613mL,4.40mol,1.05当量)。在10℃下冷却所得悬浮液，且逐滴添加2,2-二甲基丙酰氯(521mL,4.23mol,1.01当量)以便将反应温度维持在20℃以下。在20℃下搅拌反应混合物1小时。用水(2×3L)萃取反应混合物。用MTBE(1L)萃取合并的水层。合并所有MTBE层并添加庚烷(4L)。浓缩有机相直至除去所有MTBE，此时获得悬浮液。过滤固体并干燥，得到4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):330.2；m/z MW(实测值):330.0/332.0(M+H)
步骤iii：Int 40
在2L压力容器中添加含4-溴-2-甲氧基-N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺(200g,0.606mol,1.0当量)、K2CO3(25.1g,0.182mol,0.3当量)、新戊酸(62g,0.606mol,1当量)、氯化五甲基环戊二烯基铑(III)二聚体(CAS#12354-85-7；9.4g,15.14mmol,2.5mol％)的i-PrOH(1L)。将所得混合物置于真空下保持10秒。在3至4巴下充入乙烯气体，并将反应混合物在20℃下剧烈搅拌17小时。合并两份相同反应物进行后处理。浓缩合并的反应混合物，添加庚烷(700mL)和水(700mL)，并在20℃下搅拌所得混合物1小时。滤出沉淀物并用庚烷(500mL)洗涤，得到Int 40。LCMS:MW(计算值):256.1；m/z MW(实测值):256.1/258.0(M+H)
Cpd 370的说明性合成
Figure BDA0002833626760001791
将4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(63mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMF(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd370。
实施例2.本发明化合物的制备.
2.1.Int 1
Figure BDA0002833626760001801
将7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0；2g,14.7mmol)的无水DMAC(40mL)溶液用N2脱气，并随后添加Int 11(6g,17.6mmol)、KOAc(4.3g,44.1mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(CAS#95464-05-4；600mg,0.73mmol)。用N2使混合物脱气，持续10分钟，并随后在110℃下搅拌4小时。过滤反应介质并浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(用0至2％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化粗物质得到固体，将其于EtOH中湿磨得到Int 1。
2.2.Int 3
Figure BDA0002833626760001802
向2-(二甲氨基)乙醇(CAS#108-01-0；890μL,8.81mmol)的无水DMF(8mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,352mg,8.81mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0；200mg,1.47mmol)并在室温下搅拌反应混合物4.5小时。用水和饱和NaHCO3水溶液的混合物淬灭反应介质并用EtOAc稀释。分离各相并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗物质于DCM中湿磨，过滤，用戊烷冲洗并浓缩滤液，得到Int 3。
2.3.Int 4
Figure BDA0002833626760001811
将Int 88(1g,3.62mmol,1当量)和甲醇钠(0.23g,4.35mmol,1.2当量)在DMSO(5mL)中的混合物在60℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温并倒入水(50mL)中。将所形成的固体过滤，用水洗涤并干燥，得到Int 4。
2.4.Int 5
Figure BDA0002833626760001812
向Int 40(300mg,1.17mmol)的无水THF(6mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,52mg,1.29mmol)并在室温下搅拌混合物45分钟。添加碘乙烷(104μL,1.29mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。添加NaH(60％在矿物油中的分散液,25mg,0.62mmol)并在室温下搅拌混合物20分钟。添加碘乙烷(104μL,1.29mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水淬灭反应物，浓缩THF并用EtOAc萃取悬浮液。使合并的有机相通过相分离器，并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至80％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 5。
2.5.Int 8
Figure BDA0002833626760001813
向Int 40(300mg,1.17mmol)的无水THF(6mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,70mg,1.76mmol)并在室温下搅拌混合物45分钟。添加2-溴乙腈(CAS#590-17-0；123μL,1.76mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和NH4Cl水溶液和水淬灭反应物。真空除去THF并用EtOAc萃取悬浮液。使有机相通过相分离器并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至3％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 8。
2.6.Int 10
Figure BDA0002833626760001821
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS#896139-85-8；100mg,0.745mmol)的无水NMP(3mL)溶液中添加2-氟吡啶(CAS#372-48-5；218mg,2.24mmol)和K2CO3(309mg,2.24mmol)，并用N2使混合物脱气5分钟。随后密封小瓶并在微波照射下于160℃下加热2小时。用水和饱和NaHCO3水溶液的混合物淬灭反应介质并用EtOAc萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用1至3％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗产物，得到Int 10。
2.7.Int 11
Figure BDA0002833626760001822
2.7.1.步骤i：4-溴-N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001823
在15L单套处理反应器中，在N2氛围下经20min向Int 42(1040g,3.79mol,1当量)的DMSO(5V,5200mL)溶液中添加NaOMe(717g,13.27mol,3.5当量)。将反应混合物加热至100℃(夹套温度在30min内从20℃升至100℃)并以250rpm搅拌过夜。
将反应混合物冷却至20℃(夹套温度；在45min内从100℃逐渐降低至10℃)，并在将内部温度维持在30℃以下的同时在2h内添加2N HCl(5.3L,10.6mol,0.8当量/NaOMe)。将悬浮液冷却至20℃，搅拌15min并过滤。用水(2×2L,2×2V)洗涤滤饼。在50℃下于真空烘箱中干燥固体。
在15L反应器中，将粗固体(1040g)溶解于丙酮(3L,3V)中。在15℃下冷却溶液(夹套温度在20min内从20℃降至10℃)，且在30min内逐渐地添加水(3L,3V)。添加800mL水之后，开始结晶。结束添加时，将悬浮液冷却至15℃并搅拌15分钟。过滤悬浮液，并用水(2×3L,2×3V)洗涤滤饼。在50℃下于真空烘箱中干燥固体，得到4-溴-N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):286.1；m/z MW(实测值):286.3-288.2(M+H)
2.7.2.步骤ii：Int 11
Figure BDA0002833626760001831
在15L单套处理反应器中，将氢氧化钾(10当量,243g)添加至4-溴-N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(1当量,124g)的ACN/水(ACN/H2O 1/1,10V,1240mL)溶液中。将反应混合物冷却至5℃(夹套温度在40min内从20℃降至0℃)。经1h将纯二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；2当量,154mL)添加至5℃的溶液中(夹套温度设定为0℃)，同时将反应温度保持在18℃以下。结束添加时，使反应混合物升温至20℃并在20℃下搅拌30分钟。
用EtOAc(3×650mL,3×5V)萃取水相三次。将有机相合并，用20％NaCl(5V,650mL)洗涤一次并浓缩。
使粗产物在20℃下于MTBE(3V/理论质量，400mL)中再浆化30分钟。过滤悬浮液并用MTBE(140mL)洗涤固体。干燥固体，得到Int 11。
LCMS:MW(计算值):275.3；m/z MW(实测值):276.3(M+H)
2.8.Int 13
Figure BDA0002833626760001832
在配备有回流冷凝器的烧瓶中，将甲胺盐酸盐(CAS#593-51-1；63mg,0.93mmol)和DIPEA(CAS#7087-68-5；322μL,1.85mmol)添加至Int 12(100mg,0.31mmol)的无水DMAC(1.5mL)溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，并随后在100℃下搅拌2天。添加甲胺盐酸盐(63mg,0.93mmol)和DIPEA(322μL,1.85mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物转移至密封的小瓶中，并在100℃下加热过夜。用水淬灭反应物，出现沉淀物，搅拌悬浮液10分钟，之后进行过滤。用水冲洗固体，得到Int 13。
2.9.Int 14
Figure BDA0002833626760001841
2.9.1.步骤i：6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0002833626760001842
6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮根据通用方法F使用BBr3由Int 6制备。
LCMS:MW(计算值):306.1；m/z MW(实测值):305.9(M-H)
2.9.2.步骤ii：Int 14
Figure BDA0002833626760001843
在0℃下向6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(529mg,1.73mmol,1当量)的无水ACN(5mL)溶液中逐滴添加冷的KOH(971mg,17.3mmol,10当量)在水(2.65mL)和二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；430μL,2.42mmol,1.4当量)中的溶液。在0℃下搅拌混合物5分钟，添加EtOAc并分离各相。用EtOAc再次萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机相，随后蒸发至干。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到Int 14。
2.10.Int 16
Figure BDA0002833626760001851
2.10.1.步骤i：4-溴-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羟基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001852
4-溴-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羟基-苯甲酰胺根据通用方法F使用BCl3由Int 11制备。
LCMS:MW(计算值):322.1；m/z MW(实测值):322.1/324.1(M+H)
2.10.2.步骤ii：Int 16
Figure BDA0002833626760001853
Int 16根据通用方法G由4-溴-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-羟基-苯甲酰胺制备。
2.11.Int 17
Figure BDA0002833626760001854
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS#896139-85-8；128mg,0.955mmol)的无水NMP(2mL)溶液中添加Cs2CO3(311mg,0.955mmol)。用N2将反应混合物脱气5min并在室温下搅拌45分钟。添加氯化亚铜(I)(CAS#7758-89-6；10mg,0.10mmol)和溴苯(CAS#108-86-1；100mg,0.64mmol)，并在微波照射下将混合物在160℃下搅拌3小时。添加氯化亚铜(I)(10mg,0.10mmol)，并在微波照射下将反应混合物在160℃下加热1小时。添加咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(86mg,0.64mmol)，并在微波照射下将反应混合物在160℃下加热1小时。用水和饱和NaHCO3水溶液混合物淬灭反应介质并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在氮气吹扫下除去微量NMP得到Int 17，将其直接使用。
2.12.Int 19
Figure BDA0002833626760001861
2.12.1.步骤i：4-溴-2-羟基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001862
4-溴-2-羟基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺根据通用方法F使用BCl3由Int 47制备。
LCMS:MW(计算值):328.1；m/z MW(实测值):328.1/330.1(M+H)
2.12.2.步骤ii：Int 19
Figure BDA0002833626760001863
Int 19根据通用方法G由4-溴-2-羟基-6-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺制备。
2.13.Int 20
Figure BDA0002833626760001864
2.13.1.步骤i：6-溴-8-(甲基氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002833626760001871
向6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#1242157-15-8；200mg,0.82mmol)的DMAC(4.0mL)溶液中添加甲胺盐酸盐(CAS#593-51-1；166mg,2.46mmol)和DIPEA(856μL,4.92mmol)。密封小瓶并在110℃下搅拌混合物2天。用水淬灭反应介质，发生沉淀。搅拌混合物10分钟，随后过滤。用水冲洗固体并减压干燥过夜，得到预期的6-溴-8-(甲基氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
LCMS:MW(计算值):255.1；m/z MW(实测值):255.1/257.1(M+H)
2.13.2.步骤ii：Int 20
Figure BDA0002833626760001872
Int 20根据通用方法E用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯由6-溴-8-(甲基氨基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备。
2.14.Int 25
Figure BDA0002833626760001873
向2-(吗啉-4-基)乙醇(CAS#622-40-2；1.6mL,13.2mmol,6当量)的DMF(22mL)溶液中逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,13.2mmol,6当量)。在室温下搅拌30分钟后，添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0,2.2mmol,1.0当量)并在室温下搅拌混合物20小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应介质，用EtOAc稀释并在室温下搅拌15分钟。过滤固体，并减压浓缩滤液。向所获得的残余物中添加戊烷，随后用巴斯德吸管移除戊烷。将此操作进行3次。于
Figure BDA0002833626760001874
SNAP KP-NH柱上通过快速色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化剩余粗物质，得到Int 25。
2.15.Int 26
Figure BDA0002833626760001881
向Int 51(100mg,0.39mmol,1当量)的DMF(0.2mL)溶液中添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(CAS#353-83-3；58μL,0.59mmol,1.5当量)和Cs2CO3(192mg,0.59mmol,1.5当量)，并在50℃下搅拌混合物20小时。随后，添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(19μL,0.20mmol,0.5当量)，且再在50℃下搅拌反应物2小时。随后用EtOAc稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。通过硅胶快速色谱(用0至5％甲醇/DCM，随后用0至40％EtOAc/庚烷洗脱)将粗残余物纯化两次，得到Int 26。
2.16.Int 28
Figure BDA0002833626760001882
2.16.1.步骤i：6-溴-2-环丙基-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0002833626760001883
6-溴-2-环丙基-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮根据通用方法F使用BBr3由Int 49制备。
2.16.2.步骤ii：Int 28
Figure BDA0002833626760001884
在0℃下向6-溴-2-环丙基-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-1-酮(99mg,0.35mmol,1当量)的无水ACN(5mL)溶液中添加冷的KOH(197mg,3.5mmol,10当量)的水(5mL)溶液，随后添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；131mg,0.79mmol,1.4当量)。使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌20小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化残余物，得到Int 28。
2.17.Int 33
Figure BDA0002833626760001891
向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS#1142191-66-9,60mg,0.26mmol,1.0当量)的无水DMF(1mL)溶液中添加DIPEA(68μL,0.39mmol,1.5当量)和HATU(108mg,0.28mmol,1.1当量)。在室温下搅拌反应介质1小时，并添加环丙胺(CAS#765-30-0,22μL,0.31mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应介质20小时，之后进行浓缩。将残余物用DCM稀释，用1N NaOH水溶液洗涤并通过相分离器。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 8/2至1/9洗脱)纯化粗产物，得到Int33。
2.18.Int 34
Figure BDA0002833626760001892
向5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸(CAS#1142191-66-9,500mg,2.15mmol,1.0当量)的无水DMF(8.3mL)溶液中添加DIPEA(563μL,3.23mmol,1.5当量)和HATU(901mg,2.37mmol,1.1当量)。在室温下搅拌混合物30分钟，并添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(CAS#373-88-6,350mg,2.59mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应混合物20h并随后蒸发至干。用DCM稀释残余物，形成沉淀物。过滤固体，浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 10/0至1/1洗脱)纯化残余物，得到Int 34。
2.19.Int 36
Figure BDA0002833626760001901
向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(CAS#406913-93-7；635mg,5.38mmol)的无水DMF(13.4mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,215mg,5.38mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0；183mg,1.34mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。添加[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(159mg,1.34mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散液,54mg,1.34mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物并在室温下搅拌反应混合物3小时。用水和饱和NaHCO3水溶液的混合物淬灭反应介质并用EtOAc稀释。分离各相并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 36。
2.20.Int 38
Figure BDA0002833626760001902
2.20.1.步骤i：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0002833626760001903
将5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS#1242320-57-5；50mg,0.215mmol)、氯二氟乙酸钠(CAS#1895-39-2；35mg,0.26mmol)和K2CO3(60mg,0.63mmol)在ACN(1.5mL)中混合并在回流下搅拌反应混合物2小时。用饱和NaHCO3水溶和冰淬灭反应介质。用DCM并随后用EtOAc萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗物质，得到所需5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯。
LCMS:MW(计算值):282.0；m/z MW(实测值):282.0/284.0(M+H)
2.20.2.步骤ii：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸
Figure BDA0002833626760001911
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸甲酯(30mg,0.11mmol)在THF/水(1mL/1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(14mg,0.32mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。蒸发THF并用水稀释悬浮液。用2N HCl水溶液将混合物酸化至pH 2并随后用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸。
LCMS:MW(计算值):268.0；m/z MW(实测值):268.0/270.0(M+H)
2.20.3.步骤iii：Int 38
Figure BDA0002833626760001912
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酸(24mg,0.09mmol)的DMF(0.5mL)溶液中添加HATU(38mg,0.10mmol,1.1当量)和DIPEA(22μL,0.13mmol,1.5当量)并在室温下搅拌混合物15分钟。随后，添加环丙胺(CAS#765-30-0；6mg,0.11mmol,1.2当量)并在室温下搅拌混合物17小时。用饱和NaHCO3水溶液使反应物水解并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 9/1至7/3洗脱)纯化残余物，得到Int 38。
2.21.Int 39(替代合成)
Figure BDA0002833626760001913
在搅拌下，将Int 40(600g,2.34mol,1.0当量)的THF(2.4L)溶液冷却至15℃。在1h内逐滴添加LiHMDS(1.3M的THF溶液,2001mL,2.60mol,1.11当量)以便将反应温度维持在25℃以下。在20℃下搅拌反应混合物2小时，随后在10min内逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS#6226-25-1；429mL,2.98mol,1.27当量)，将反应温度维持在30℃以下。在65至70℃下加热反应混合物2小时。将反应混合物冷却至10℃，并在15min内逐滴添加另一份LiHMDS(1.0M的THF溶液,200mL,0.200mol,0.085当量)。在20℃下搅拌反应混合物30分钟。随后，一次性添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS#6226-25-1；30mL,0.208mmol,0.09当量)，并在1h内将反应混合物从20℃加热至65℃。随后将反应混合物冷却至10℃，并逐滴添加1N HCl水溶液直至达到pH 1为止(约4L)。在20℃下搅拌悬浮液1小时，并在减压下完全蒸发THF。过滤所得悬浮液，并用水(1.8L)洗涤固体两次。将固体悬浮于MTBE(2L)中并在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，将固体用庚烷(2L)洗涤并干燥，得到Int 39。
2.22.Int 42
Figure BDA0002833626760001921
在15L夹套反应器中，向Int 88(952g,3.45mol,1当量)的DMSO(2V,1.9L)溶液中一次性添加4N NaOH水溶液(2155mL,8.62mol,2.5当量)。将悬浮液加热至90℃(夹套温度在20min内从50℃升至90℃，随后保持在90℃下2h)。
随后将反应混合物冷却至25℃(夹套温度在45min内从90℃升至5℃)并添加2NHCl(2.7L,5.4mol,0.63当量/NaOH)直至达到pH 3为止。在添加HCl(经20min添加，且夹套温度设定为5℃)期间，将温度保持在30℃以下。以200rpm搅拌悬浮液2小时，同时将温度降低至20℃(夹套温度设定为5℃)。随后过滤悬浮液。用水洗涤湿滤饼(用2L,2×2V洗涤两次)，并于烧结漏斗上干燥固体过夜。
在50℃下于真空烘箱中干燥固体3天，得到Int 42。
2.23.Int 44
Figure BDA0002833626760001931
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(90.5g,381.86mmol,1.0当量)添加至SOCl2(181mL,2体积,6.5当量)中。在回流下搅拌反应混合物。回流6小时后，停止加热，将反应混合物冷却至室温，随后真空浓缩。用甲苯(181mL,2体积)稀释残余物并浓缩以去除残余亚硫酰氯。
用DCM(453mL,5体积)稀释液体残余物。在N2氛围下将三氟乙胺盐酸盐(54.34g,400.95mmol,1.05当量)添加至反应混合物中，并将反应混合物冷却至5℃。随后在将反应混合物的温度保持在27℃下的情况下逐滴添加Et3N(117.09mL,840.08mmol,2.2当量)。随后于N2下将反应混合物在室温下搅拌14小时。用DCM(1000mL,10体积)稀释悬浮液。用水(500mL,5体积)和饱和NaHCO3(500mL,5体积)洗涤有机相。有机相经Na2SO4(100g)干燥，过滤，浓缩并用庚烷(500mL,6体积)湿磨。过滤悬浮液并用庚烷(500mL,6体积)洗涤，减压干燥固体得到Int 44。
2.24.Int 47
Figure BDA0002833626760001932
于N2下向Int 44(110.20g,346.50mmol,1.0当量)的NMP(551mL,5体积)溶液中添加甲醇钠(56.15g,1.04mol,3当量)。将反应混合物加热至90℃。在90℃下1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，添加水(1100mL,10体积)并发生沉淀。过滤悬浮液并用水(3×1100mL)洗涤滤饼。在55℃下真空干燥固体(3天)，得到预期的Int 47。
2.25.Int 49
Figure BDA0002833626760001941
2.25.1.步骤i：6-溴-2-环丙基-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮
Figure BDA0002833626760001942
向6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#1242157-15-8；500mg,2.05mmol)的无水THF(20.5mL)溶液中添加Et3N(1.4mL,10.2mmol)、吡啶(1.3mL,16.4mmol)、Cu(OAc)2(818mg,4.10mmol)和环丙基硼酸(CAS#411235-57-9；528mg,6.15mmol)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。添加环丙基硼酸(176mg,2.05mmol)并在70℃下搅拌反应混合物2小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应介质并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至60％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化粗物质两次，得到预期的6-溴-2-环丙基-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
LCMS:MW(计算值):284.1；m/z MW(实测值):284.2/286.2(M+H)
2.25.2.步骤ii：Int 49
Figure BDA0002833626760001943
Int 49使用MeONa根据通用方法D由6-溴-2-环丙基-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮制备。
2.26.Int 52
Figure BDA0002833626760001944
向Int 53(400mg,1.95mmol,1当量)在脱气THF(5.9mL)中的溶液中添加B2pin2(CAS#73183-34-3；1.24g,4.87mmol,2.5当量)、[Ir(OMe)(COD)]2(CAS#12148-71-9；129mg,0.20mmol,0.1当量)和BBBPY(CAS#72914-19-3；52mg,0.20mmol,0.1当量)。在70℃下搅拌反应混合物5小时。添加[Ir(OMe)(COD)]2(65mg,0.10mmol,0.05当量)和BBBPY(26mg,0.10mmol,0.05当量)，并在70℃下搅拌反应混合物16小时。随后添加[Ir(OMe)(COD)]2(65mg,0.10mmol,0.05当量)和BBBPY(26mg,0.10mmol,0.05当量)，并在70℃下搅拌反应混合物4小时。真空浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到与Int 53的混合物形式的预期化合物(70％Int 52/30％Int 53)。
2.27.Int 53
Figure BDA0002833626760001951
向2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(CAS#6161-65-5；1.0g,6.02mmol)和HATU(CAS#148893-10-1；2.5g,6.62mmol)的无水DMF(37.6mL)溶液中添加DIPEA(CAS#7087-68-5；3.2mL,12.04mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加环丙胺(CAS#765-30-0；503μL,7.22mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浓缩至干，于
Figure BDA0002833626760001952
SNAPKP-NH柱上通过快速色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 53。
2.28.Int 54
Figure BDA0002833626760001953
2.28.1.步骤i：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001954
将Int 56(284mg,1.49mmol)悬浮于ACN(1.4mL)/H2O(1.4mL)的混合物中。在0℃下逐份添加氢氧化钾(833mg,14.85mmol)。随后在将温度保持在20℃以下的同时逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；528μL,2.97mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，随后使其升温至室温。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到所需化合物N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲酰胺，将其直接使用。
LCMS:MW(计算值):241.2；m/z MW(实测值):242.3(M+H)
2.28.2.步骤ii：Int 54
Figure BDA0002833626760001961
向N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲基-苯甲酰胺(300mg,1.24mmol)在脱气THF(3.77mL)中的溶液中添加B2pin2(CAS#73183-34-3；632mg,2.49mmol)。在70℃下搅拌混合物，随后添加[Ir(OMe)(COD)]2(CAS#12148-71-9；41mg,0.06mmol)和BBBPY(CAS#72914-19-3；17mg,0.06mmol)，并在70℃下搅拌反应混合物2.5小时。真空蒸发溶剂并通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到与相应的硼酸的混合物形式的所需产物Int 54。
2.29Int 57
Figure BDA0002833626760001962
2.29.1.步骤i：2-甲氧基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001971
向2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(CAS#6161-65-5；1.0g,6.02mmol)和HATU(CAS#148893-10-1；2.5g,6.62mmol)的无水DMF(37.6mL)溶液中添加DIPEA(CAS#7087-68-5；3.2mL,12.04mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(CAS#373-88-6；979mg,7.22mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干。用DCM/EtOAc和数滴MeOH稀释残余物，形成沉淀物。过滤固体并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗产物，得到预期的2-甲氧基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):247.2；m/z MW(实测值):248.2(M+H)
2.29.2.步骤ii：2-羟基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001972
2-羟基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺使用BCl3根据通用方法G由2-甲氧基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺制备。
2.29.3.步骤iii：2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760001973
将2-羟基-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(490mg,2.10mmol)悬浮于ACN(2.5mL)/H2O(2.5mL)混合物中。在0℃下逐份添加KOH(1.18g,21.01mmol)。随后在将温度保持在20℃以下的情况下逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；747μL,4.20mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，之后升温至室温。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，通过相分离器并浓缩。通过硅胶色谱(用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)纯化粗物质，得到所需2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):283.2；m/z MW(实测值):284.2(M+H)
2.29.4.步骤iv：Int 57
Figure BDA0002833626760001981
向2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺(314mg,1.11mmol)在脱气THF(3.4mL)中的溶液中添加B2pin2(CAS#73183-34-3；563mg,2.22mmol)。在70℃下搅拌混合物，随后添加[Ir(OMe)(COD)]2(CAS#12148-71-9；37mg,0.055mmol)和BBBPY(CAS#72914-19-3；15mg,0.055mmol)，并在70℃下搅拌反应混合物2.5小时。添加[Ir(OMe)(COD)]2(37mg,0.055mmol)和BBBPY(15mg,0.055mmol)，并在70℃下再搅拌反应混合物1.5小时。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(用0至3％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到与2-(二氟甲氧基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺起始物质的混合物形式的所需产物。
2.30.Int 65
Figure BDA0002833626760001982
2.30.1.步骤i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇
Figure BDA0002833626760001983
在0℃下，向Int 67(65mg,0.26mmol)的无水THF(2mL)溶液中逐滴添加LiAlH4(1M的THF溶液,1.04mL,1.05mmol)。结束添加时，使混合物缓慢升温至室温，保持1小时。浓缩反应混合物并通过硅胶色谱(用0至15％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化粗物质，得到预期的2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇。
LCMS:MW(计算值):206.2；m/z MW(实测值):207.1(M+H)
2.30.2.步骤ii：Int 65
Figure BDA0002833626760001991
在0℃下向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙-1-醇(34mg,0.16mmol)的无水THF(2mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,7mg,0.16mmol)，并在0℃下搅拌混合物10分钟。在0℃下添加碘甲烷(CAS#74-88-4；10μL,0.16mmol)并在室温下搅拌混合物20小时。用水稀释反应介质并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至15％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 65。
2.31.Int 67
Figure BDA0002833626760001992
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS#896139-85-8；100mg,0.745mmol)的无水DMF(4mL)溶液中添加2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(CAS#600-00-0；444μL,2.98mmol)和K2CO3(412mg,2.98mmol)。在60℃下搅拌混合物6小时。用水稀释反应介质并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 67。
2.32.Int 68
Figure BDA0002833626760001993
2.32.1.步骤i：2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙酰胺
Figure BDA0002833626760001994
在0℃下向25％氨水溶液(3mL)中添加Int 67(146mg,1.49mmol)，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用水稀释反应介质并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到所需的2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-丙酰胺。
LCMS:MW(计算值):219.2；m/z MW(实测值):220.1(M+H)
2.32.2.步骤ii：Int 68
Figure BDA0002833626760002001
向2-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基-2-甲基-丙酰胺(92mg,0.42mmol)中添加氯磷酸二乙酯(CAS#814-49-3；72mg,0.42mmol)，并在120℃下加热反应混合物10分钟。用水稀释反应介质并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 68。
2.33.Int 71
Figure BDA0002833626760002002
向2-哌啶基甲醇(CAS#3433-37-2；200mg,1.74mmol)和丙酮(CAS#67-64-1；1.05mL,34.73mmol)的无水DCM(4mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(CAS#56553-60-7；552mg,2.60mmol)并在室温下搅拌反应混合物2天。用DCM和10％NaOH水溶液稀释反应介质。在室温下搅拌混合物2小时。分离各相并用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至大约0.5mL。添加环己烷，有固体沉淀。过滤固体并浓缩滤液，得到Int 71。
2.34.Int 72
Figure BDA0002833626760002003
在0℃下向2-哌啶基甲醇(CAS#3433-37-2；200mg,1.74mmol)的无水THF(6mL)溶液中添加Cs2CO3(848mg,2.60mmol)，并在0℃下搅拌混合物20分钟。添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(CAS#74427-22-8；346μL,2.60mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应介质浓缩至干，并用DCM和水稀释残余物。分离各相并用DCM萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至2％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 72。
2.35.Int 73
Figure BDA0002833626760002011
2.35.1.步骤i：4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
向烧瓶中加入7-溴-3-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1246184-55-3,2g,6.19mmol,1当量)、Int 89(2.37g,6.19mmol,1当量)、Cs2CO3(4.04g,12.39mmol,2当量)和用N2脱气的二噁烷/水溶剂混合物：4/1(70mL)。添加Pd(PPh3)4(537mg,0.46mmol,0.075当量)并用N2吹扫系统，随后搅拌混合物至90℃，保持20小时。蒸发二噁烷，添加水，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩直至留下约100mLEtOAc为止。过滤沉淀的固体，用EtOAc、随后用Et2O冲洗，得到预期的溴衍生物。
LCMS:MW(计算值):452.2；m/z MW(实测值):452.1-454.1(M+H)
2.35.2.步骤ii：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002012
用氩气使4-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(1.0g,2.21mmol)和KOH(620mg,11.06mmol)于二噁烷和水的混合物(10mL/1.6mL)中的溶液脱气10分钟。添加tBuBrettPhos Pd G3(CAS#1536473-72-9；38mg,0.044mmol)并用N2使反应介质脱气5分钟。在50℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应介质，将残余物溶解于水中，并将pH调节至6。用i-PrOH/DCM混合物萃取水相。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至4％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到所需产物。LCMS:MW(计算值):389.4；m/z MW(实测值):390.7(M+H)
2.35.3.步骤iii：Int 73
Figure BDA0002833626760002021
向N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-(7-羟基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(70mg,0.18mmol)的无水DMF(1.5mL)溶液中添加K2CO3(99mg,0.72mmol)和2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(CAS#600-00-0；105μL,0.72mmol)并在60℃下搅拌混合物过夜。浓缩反应介质并用DCM和水稀释残余物。分离各相并用DCM萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Int 73。
2.36.Int 76
Figure BDA0002833626760002022
向2-(甲基氨基)乙醇(CAS#109-83-1；49.4μL,0.67mmol)的无水THF(1mL)溶液中添加4-溴吡啶盐酸盐(CAS#19524-06-2；156mg,0.80mmol)、RuPhos Pd G3(CAS#1445085-77-7；25mg,0.03mmol)、RuPhos(CAS#787618-22-8；19mg,0.04mmol)和t-BuOK(226mg,2.35mmol)。用N2使反应混合物脱气并在90℃下搅拌过夜。经
Figure BDA0002833626760002023
过滤反应介质，浓缩滤液，得到直接使用的Int 76。
2.37.Int 77
Figure BDA0002833626760002024
向2-溴嘧啶(CAS#4595-60-2；211mg,1.33mmol)的无水THF(2mL)溶液中添加2-(甲基氨基)乙醇(CAS#109-83-1；99μL,1.33mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩反应介质并通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 77。
2.38.Int 78
Figure BDA0002833626760002031
2.38.1.步骤i：2-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]乙醇
Figure BDA0002833626760002032
向2,4-二氯嘧啶(CAS#3934-20-1；992mg,6.66mmol)的无水THF(10mL)溶液中添加2-(甲基氨基)乙醇(CAS#109-83-1；494μL,6.66mmol)并在室温下搅拌反应混合物4.5小时。浓缩反应介质，将残余物溶解于氯仿中。滤出沉淀的固体并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化所获得的残余物，得到预期化合物。
LCMS:MW(计算值):187.6；m/z MW(实测值):188.4(M+H)
2.38.2.步骤ii：Int 78
Figure BDA0002833626760002033
向2-[(2-氯嘧啶-4-基)-甲基-氨基]乙醇(400mg,2.13mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加10％Pd/C(40mg,0.23mmol)并将反应混合物置于H2氛围(1个大气压)下4小时。经
Figure BDA0002833626760002034
过滤催化剂并浓缩滤液，得到Int 78。
2.39.Int 80
Figure BDA0002833626760002035
向2-(甲基氨基)乙醇(CAS#109-83-1；49μL,0.67mmol,1当量)的无水THF(1mL)溶液中添加4-溴哒嗪氢溴酸盐(CAS#1220039-64-4；240mg,1.0mmol,1.5当量)、RuPhos Pd G3(CAS#1445085-77-7；25mg,0.03mmol,0.05当量)、RuPhos(CAS#787618-22-8；19mg,0.04mmol,0.06当量)和t-BuOK(226mg,2.35mmol,3.5当量)。用N2使混合物脱气并在90℃下搅拌4小时。随后将其冷却至室温并用盐水水解。用EtOAc萃取水层，真空蒸发合并的有机相。将残余物溶解于MeOH/Et2O混合物中，滤出所获得的沉淀物并干燥固体，得到Int 80。
2.40.Int 81
Figure BDA0002833626760002041
2.40.1.步骤i：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基环戊烷甲酸甲酯
Figure BDA0002833626760002042
向咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醇(CAS#896139-85-8；35mg,0.26mmol)的无水DMF(3mL)溶液中添加NaH(60％于矿物油中,42mg,1.04mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加1-溴环戊烷-1-甲酸甲酯(CAS#51572-54-4；143μL,1.04mmol)并在50℃下加热混合物20小时。浓缩反应混合物，用水和DCM稀释残余物。用DCM萃取水相。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到预期化合物。
LCMS:MW(计算值):260.3；m/z MW(实测值):261.6(M+H)
2.40.2.步骤ii：1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基环戊烷甲酰胺
Figure BDA0002833626760002043
向25％氨水溶液(724μL,4.70mmol)中添加1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基环戊烷甲酸甲酯(80mg,0.307mmol)并在室温下搅拌反应混合物20小时。添加25％氨水溶液(724μL,4.70mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去挥发物，将残余物悬浮于MeOH中并减压移除溶剂，得到所需产物。
2.40.3.骤iii：Int 81
Figure BDA0002833626760002044
在0℃下向1-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基氧基环戊烷甲酰胺(67mg,0.27mmol)的无水DMF(1mL)溶液中添加POCl3(56μL,0.60mmol)并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物缓慢倒入冰水(200mL)中，用2N NaOH水溶液将混合物中和至pH 7。用EtOAc萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Int 81。
2.41.Int 84
Figure BDA0002833626760002051
2.41.1.步骤i：N-(6-苄氧基嘧啶-4-基)甲酰胺
Figure BDA0002833626760002052
向苯甲醇(CAS#100-51-6；800μL,6.40mmol)的无水DMF(10mL)溶液中添加NaH(60％氢化钠在矿物油中的分散液,400mg,10.0mmol)并在室温下搅拌混合物30分钟。添加6-氯嘧啶-4-胺(CAS#5305-59-9；260mg,2.0mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，并用DCM和水溶解残余物。分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。于DCM、Et2O和戊烷中湿磨粗产物并随后过滤固体，得到预期化合物。
LCMS:MW(计算值):229.3；m/z MW(实测值):230.2(M+H)
2.41.2.步骤ii：6-苄氧基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002833626760002053
向N-(6-苄氧基嘧啶-4-基)甲酰胺(320mg,1.40mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加2NNaOH水溶液(3mL)并在室温下搅拌混合物5小时。浓缩反应混合物，用DCM和水溶解残余物。分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到所需化合物。
2.41.3.步骤iii：Int 84
Figure BDA0002833626760002054
向6-苄氧基嘧啶-4-胺(240mg,1.19mmol)的EtOH(5mL)溶液中添加2-氯乙醛(CAS#107-20-0；320μL,5.95mmol)和NaHCO3(450mg,5.95mmol)。在110℃下搅拌反应混合物5小时。添加2-氯乙醛(43μL,0.595mmol)和NaHCO3(50mg,0.595mmol)并在110℃下搅拌反应混合物20小时。添加2-氯乙醛(86μL,1.19mmol)和NaHCO3(100mg,1.19mmol)并在110℃下搅拌混合物6小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解于DCM、水和饱和NH4Cl水溶液中。分离各相，随后用2N NaOH水溶液碱化水层并用氯仿/i-PrOH的1/1混合物萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到Int 84。
2.42.Int 88
Figure BDA0002833626760002061
在15L夹套反应器中，在20℃(夹套温度)下于N2流下将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(CAS#183065-68-1；900g,3.80mol,1当量)添加至含SOCl2(5当量,1385mL,19.07mol,5当量)的甲苯(2V,1800mL)中。随后将悬浮液加热至80℃，保持17h(夹套温度设定为80℃)。
将反应混合物冷却至40℃并浓缩(用200mL甲苯洗涤反应器)。将甲苯(1V,900mL)添加至残余物中并浓缩溶液。
于N2下将液体残余物(940g)溶解于DCM(5V,4.5L)中并置于15L反应器中。将反应混合物冷却至13℃(夹套温度：5℃)，在将温度保持在25℃以下的情况下经1.3h添加Et3N(582.22mL,4.18mol,1.1当量)和环丙胺(CAS#765-30-0；276.21mL,3.99mol,1.1当量)的混合物(夹套温度在添加期间设定为5℃)。于N2下将反应混合物在20℃下搅拌14小时。
将水(2.2V,2L)添加至悬浮液。搅拌(200rpm)双相溶液15分钟。随后依次用5％NaHCO3(1.1V,1L)和20％NaCl溶液(1.1V,1L)洗涤有机相。收集DCM层并置于15L反应器中。
在15L反应器中进行溶剂交换：向DCM层添加1L庚烷。逐渐加热混合物，将夹套温度设定为65℃，并在43℃与50℃之间蒸除DCM。蒸除2L DCM后，添加1L庚烷。蒸除总共4L溶剂后，添加1L庚烷，并在20min内将混合物冷却至20℃。最后添加1L庚烷(总共添加4L庚烷)，并在20℃下搅拌混合物45分钟。
过滤悬浮液并用1.5L庚烷洗涤滤饼。
在50℃下真空干燥固体过夜，得到Int 88。
2.43.Int 89
Figure BDA0002833626760002071
2.43.1.步骤i：N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002072
将6-甲氧基水杨酸(CAS#3147-64-6；10g,0.06mmol,1当量)溶解于DMF(50mL)中，添加HATU(33.93g,0.09mmol,1.5当量)，15分钟后添加环丙胺(CAS#765-30-0；10.18g,0.18mmol,3当量)和DIPEA(34.55g,0.26mmol,4.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌18h；随后添加1当量HATU、2当量环丙胺及2当量DIPEA。在室温下搅拌反应混合物68小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶快速色谱(用庚烷/EtOAc 100/0至50/50洗脱)进行纯化。真空浓缩收集的级分并用MeOH/Et2O湿磨两次。真空浓缩滤液，得到所需产物。
LCMS:MW(计算值):207.2；m/z MW(实测值):208.4(M+H)
2.43.2.步骤ii：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002073
在惰性氛围下，将N-环丙基-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酰胺(2.80g,0.013mmol,1当量)溶解于ACN(20mL)中并冷却至-20℃。添加KOH(7.57g,0.13mmol,10当量)的水(20mL)溶液并搅拌混合物10分钟，随后缓慢添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6；10.9g,0.04mmol,3.1当量)。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，随后再在室温下搅拌30分钟。添加水并用EtOAc萃取三次。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至0/100洗脱)纯化，得到预期产物。
LCMS:MW(计算值):257.2；m/z MW(实测值):258.4(M+H)
2.43.3.步骤iii：Int 89：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酰胺和4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基苯基硼酸的混合物
Figure BDA0002833626760002081
在惰性氛围下，将N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(2.80g,10.89mmol,1当量)、B2pin2(8.30g,32.68mmol,3当量)、[Ir(OCH3)(COD)](360mg,0.54mmol,0.05当量)和BBBPY(120mg,0.45mmol,0.04当量)溶解于脱气的THF(70mL)中。于N2下将反应混合物在70℃下搅拌3小时，随后在室温下搅拌过夜。通过硅胶快速色谱(用梯度庚烷/EtOAc 100/0至30/70洗脱)纯化，得到与相应硼酸的混合物形式的预期产物。
2.44.Int 90
Figure BDA0002833626760002082
用N2对7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0；100mg,0.73mmol,1当量)、Int 47(502mg,1.47mmol,2当量)、KOAc(216mg,2.20mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2.DCM(CAS#95464-05-4；29mg,0.04mmol,0.05当量)的无水DMSO(4mL)溶液充气，并随后在110℃下搅拌6h。用饱和NH4Cl水溶液稀释反应介质并过滤所获得的沉淀物。随后将水相用饱和NaHCO3水溶液碱化并用AcOEt萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至3％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到预期产物Int 90。
2.45.Int 91
Figure BDA0002833626760002091
2.45.1.步骤i：6-溴-8-(三氘代甲氧基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure BDA0002833626760002092
在0℃下，向搅拌中的CD3OD(CAS#811-98-3；3.1mL,76.2mmol,6当量)的THF(31mL)溶液中逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,366mg,15.24mmol,1.2当量)。在0℃下搅拌反应混合物20分钟，且一次性添加6-溴-8-氟-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(CAS#1242157-15-8，3.1g,12.7mmol,1当量)。在室温下搅拌反应物1.5h并添加NaH(60％在矿物油中的分散液,60mg,2.5mmol,0.2当量)。在室温下搅拌反应混合物18小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应混合物。蒸发THF，将水(31mL)添加至悬浮液中。在室温下搅拌悬浮液1h并随后过滤。将固体用水冲洗并真空干燥，得到预期产物。
2.45.2.步骤ii：Int 91
Figure BDA0002833626760002093
在10℃下，向搅拌中的6-溴-8-(三氘代甲氧基)-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(3.28g,12.66mmol,1当量)的THF(32.8mL)溶液中逐滴添加LiHMDS的溶液(1M的THF溶液,13.3mL,13.3mmol,1.05当量)。在室温下搅拌所得混合物20分钟。在15℃下逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS#6226-25-1；2.19mL,15.19mmol,1.2当量)。在65℃下加热反应混合物3.5小时。将反应混合物冷却至15℃并添加LiHMDS(1M的THF溶液,0.53mL,0.53mmol,0.04当量)，接着在10分钟后添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(CAS#6226-25-1；0.087mL,0.60mmol,0.05当量)。在65℃下加热反应混合物30分钟，随后冷却至10℃，并添加1N HCl水溶液直至达到pH 1为止。在减压下完全蒸发THF。过滤所得悬浮液，并用水洗涤固体两次。将固体悬浮于MTBE(10mL)中并在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，将固体用庚烷洗涤并干燥，得到Int 91。
2.46.Int 92
Figure BDA0002833626760002101
2.46.1.步骤i：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002102
在5℃下将2,2-二甲氧基乙醇(CAS#30934-97-5；2.5g,0.024mol,5当量)添加至NaH(60％在矿物油中的分散液,952mg,0.0238mol,5当量)在无水DMF中的悬浮液中。10分钟后，将Int 1(1.92g,4.76mmol,1当量)添加至反应混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至6％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化残余物，得到N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
2.46.2.步骤ii：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002103
将N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-(2,2-二甲氧基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(100mg,0.186mmol,1当量)溶解于无水DCM中并添加TFA(2mL,0.0269mmol,64.3当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后减压蒸发至干。添加甲苯(2mL)，将反应混合物蒸发至干，得到N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺。
246.3.步骤iii：Int 92
Figure BDA0002833626760002111
将三甲基碘化亚砜(CAS#1774-47-6；81.1mg,0.369mmol,1当量)溶解于无水DMSO(2mL)中，并添加含60％NaH的矿物油(29.5mg,7.37mmol,2当量)。在室温下搅拌反应混合物1小时。随后添加N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-氧代乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺(159mg,0.369mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物4小时。随后用水稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱(用0至20％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化残余物，得到Int 92。
2.47.Int 93
Figure BDA0002833626760002112
2.47.1.步骤i：3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002121
在5℃下将NaH(60％于矿物油中；81.8mg,2.04mmol,4.0当量)添加至3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS#142253-56-3；402mg,2.15mmol,4.2当量)的无水DMF(5mL)溶液中。10分钟后，将Int 1(200mg,0.51mmol,1.0当量)添加至反应混合物，并将反应物在室温下搅拌18小时。用EtOAc(35mL)稀释反应物，添加水(5mL)并将混合物转移至分液漏斗。移除水层，将有机层用饱和NaHCO3水溶液(5×20mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(用0至5％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗产物，得到3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
2.47.2.步骤ii：Int 93
Figure BDA0002833626760002122
在室温下，于搅拌下将TFA(572μL,7.47mmol,15当量)添加至3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(278mg,0.498mmol,1.0当量的无水DCM(4mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物2.5h并蒸发至干。将粗产物溶解于1mL水中并用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至7.5。用i-PrOH/DCM(5×10mL)混合物萃取水溶液。将有机层合并，经Na2SO4干燥并蒸发，得到Int 93。
2.48.Int 94
Figure BDA0002833626760002131
2.48.1.步骤i：4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002132
向4-溴-2,6-二氟-苯甲酸叔丁酯(CAS#955887-09-9；19g,65mmol,1.0当量)的THF(320mL)溶液中添加甲醇钠(15g,260mmol,4.0当量)。在室温下搅拌反应物过夜。用饱和NH4Cl水溶液淬灭混合物，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):305.1；m/z MW(实测值):305.3-307.2(M+H)
2.48.2.步骤ii：4-溴-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002133
在N2氛围下，在0℃下向2-(甲基磺酰基)乙醇(CAS#15205-66-0；16g,120mmol,1.5当量)的DMF(100mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,9g,230mmol,2.7当量)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，并添加4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(25g,82mmol,1.0当量)的DMF(60mL)溶液。将反应混合物搅拌至0℃并将其升温至室温过夜。通过添加2N HCl(170mL,4.0当量)淬灭反应混合物并用EtOAc(2×)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到4-溴-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):303.1；m/z MW(实测值):301.1-303.2(M-H)
2.48.3.步骤iii：4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002141
在-35℃下于N2下经5min向4-溴-2-羟基-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(19g,53.79mmol,0.65当量)的ACN(78.3g,100mL,1910mmol,当量)溶液中逐滴添加冷的氢氧化钾(46g,820mmol,10当量)的水(100mL)溶液。在-35℃下搅拌反应混合物15分钟，并随后在将温度保持在-35℃的情况下经5min逐滴添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(CAS#65094-22-6,45g,30mL,160mmol,2.0当量)。经1.5h使反应混合物升温至室温。用水淬灭反应混合物。用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至10％EtOAc/庚烷洗脱)纯化粗产物，得到4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):353.1；m/z MW(实测值):353.1-355.1(M+H)
2.48.4.步骤iv：2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002142
采用通用方法B，用7-氟-咪唑并[1,2-a]吡啶(CAS#1260903-17-0)和4-溴-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯作为起始物质获得2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):408.1；m/z MW(实测值):407.3(M-H)
2.48.5.步骤v：2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002151
在0℃下，向1-哌啶丙醇(CAS#104-58-5；0.440mL,2.91mmol,2.2当量)的无水DMF(4.7mL)溶液中逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,125mg,3.12mmol,2.4当量)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟，随后添加2-(二氟甲氧基)-4-(7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯甲酸叔丁酯(540mg,1.32mmol,1当量)。搅拌反应混合物4小时，随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至5％MeOH/EtOAc洗脱)纯化粗产物，得到2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):531.2；m/z MW(实测值):532.5(M+H)
2.48.6.步骤vi：Int 94
Figure BDA0002833626760002152
向2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-[3-(1-哌啶基)丙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酸叔丁酯(332mg,0.627mmol,1当量)的DCM(26mL)溶液中添加TFA(3mL)并在室温下搅拌反应混合物18小时。添加甲苯(10mL)并将反应混合物浓缩至干，得到Int 94。
2.49.Int 95
Figure BDA0002833626760002153
2.49.1.步骤i：1-苄基-4-羟基-哌啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002833626760002161
在0℃下，向1-苄基-4-氧代-3-哌啶甲酸乙酯盐酸盐(CAS#1454-53-1；500mg,1.646mmol,1当量)的无水MeOH(10mL)溶液中添加Et3N(0.241mL,1.728mmol,1.05当量)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，随后逐份添加NaBH4(187mg,4.937mmol,3当量)。在0℃下搅拌反应混合物2小时，并添加4M HCl以达到pH 3。真空除去部分溶剂，将残余物用饱和NaHCO3水溶液中和并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至60％EtOAc/环己烷洗脱)纯化粗产物，得到1-苄基-4-羟基-哌啶-3-甲酸乙酯。
LCMS:MW(计算值):263.2；m/z MW(实测值):264.2(M+H)
2.49.2.步骤ii：(3S,4S)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯/(3R,4R)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯混合物
Figure BDA0002833626760002162
向1-苄基-4-羟基-哌啶-3-甲酸乙酯(320mg,1.191mmol,1当量)在无水DMF(8mL)中的悬浮液中添加咪唑(45mg,0.655mmol,0.55当量)和叔丁基二甲基氯硅烷(90mg,0.595mmol,0.5当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加另一份叔丁基二甲基氯硅烷(90mg,0.595mmol,0.5当量)并在室温下搅拌反应混合物5小时。将反应混合物倒入冰水混合物中并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至60％EtOAc/环己烷洗脱)纯化粗产物，得到首先洗脱的化合物(3S,4S)-1-苄基-4-羟基哌啶-3-甲酸乙酯(外消旋混合物)和之后洗脱的化合物(3S,4S)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯(外消旋混合物)。
LCMS:MW(计算值):377.2；m/z MW(实测值):378.2(M+H)
2.49.3.步骤iii：Int 95
Figure BDA0002833626760002171
向(3S,4S)-1-苄基-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-哌啶-3-甲酸乙酯(124mg,0.328mmol,1当量)在无水THF(10mL)中的悬浮液中添加LiBH4(14mg,0.657mmol,2当量)。使反应混合物回流24h并随后冷却至室温。缓慢添加饱和NaHSO4水溶液，并用DCM萃取反应混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至30％EtOAc/环己烷洗脱)纯化粗产物，得到Int 95(外消旋混合物)。
2.50.Int 96
Figure BDA0002833626760002172
将Cpd 68(1.22g,2.45mmol,1当量)悬浮于水(20mL)中并添加浓HCl(20mL)。在60℃下搅拌反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，用40％NaOH水溶液将其pH调节至约9并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用梯度DCM/(DCM-MeOH-NH3水溶液80/19/1)100/0至20/80洗脱)纯化粗产物，得到Int 96。
2.51.Int 97
Figure BDA0002833626760002173
将2-碘丙烷(323μL,3.31mmol)添加至2-(2-哌嗪-1-基乙氧基)乙醇(CAS#13349-82-1；550mg,3.16mmol)和K2CO3(567mg,4.10mmol)在ACN(10.0mL)中的悬浮液中并在室温下搅拌反应混合物18小时。将反应混合物蒸发至干，悬浮于DCM中并过滤。将DCM溶液蒸发至干。通过硅胶快速色谱(用0至20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Int 97。
2.52.Int 98
Figure BDA0002833626760002181
将Cpd 30(873mg,1.76mmol,1.0当量)溶解于无水DCM(20mL)中并添加Et3N(335μL,2.40mmol,1.36当量)和甲磺酰氯(173μL,2.23mmol,1.26当量)。将混合物保持在室温下搅拌2小时。用DCM(50mL)稀释混合物并用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。通过硅胶快速色谱(用0至7％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到Int 98。
2.53.Int 99
Figure BDA0002833626760002182
2.53.1.步骤i：3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002183
将3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS#114214-69-6；103mg,0.5mmol,2当量)溶解于无水DMF中，在冰浴中冷却，且逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,40.9mg,1mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，随后添加Int 1(200mg,0.5mmol,1当量)。在搅拌下使反应混合物缓慢升温至室温且保持搅拌过夜。添加另一份3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51.5mg,0.25mmol,1当量)和NaH(60％在矿物油中的分散液,20.4mg,0.5mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
2.53.2.步骤ii：Int 99
Figure BDA0002833626760002191
将3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(282mg,0.49mmol,1当量)溶解于含4NHCl的1,4-二噁烷(2mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Int 99。
2.54.Cpd 4
Figure BDA0002833626760002192
在室温下向四氢吡喃-4-醇(目录号:2081-44-9；31μL,0.30mmol,4当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,12mg,0.30mmol,4当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 90(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。添加四氢吡喃-4-醇(31μL,0.30mmol,4当量)和NaH(60％在矿物油中的分散液,12mg,0.30mmol,4当量)并在室温下搅拌反应物72小时。将溶剂蒸发至干，将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液/DCM混合物中，随后使其通过相分离器。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用0至3％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到Cpd 4。
2.55.Cpd 5
Figure BDA0002833626760002201
在室温下向1-甲基哌啶-3-醇(CAS#3554-74-3；35μL,0.30mmol,4当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,12mg,0.30mmol,4当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 90(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。添加1-甲基哌啶-3-醇(35μL,0.30mmol,4当量)和NaH(在矿物油中的分散液,12mg,0.30mmol,4当量)并在室温下搅拌反应物72小时。将溶剂蒸发至干，将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液/DCM混合物中，随后使其通过相分离器。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到Cpd 5。
2.56.Cpd 6
Figure BDA0002833626760002202
向2-(二甲氨基)乙醇(CAS#108-01-0；27mg,0.306mmol)的无水DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,13mg,0.306mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(30mg,0.076mmol)并在室温下搅拌反应混合物过夜。减压移除溶剂，将残余物溶解于水和DCM中。于相分离器上分离各相并浓缩滤液。通过硅胶色谱(用5至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Cpd 6。
2.57.Cpd 13
Figure BDA0002833626760002203
在室温下向3-(二甲氨基)丙-1-醇(CAS#3179-63-3；117μL,1.0mmol,10当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,16mg,0.41mmol,4当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 1(40mg,0.10mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物72小时。将反应混合物浓缩至干并通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM，随后用含1％Et3N的DCM/MeOH 90/10洗脱)纯化粗物质。随后将所获得的残余物溶解于水和2N NaOH水溶液中，用EtOAc萃取，且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cpd 13。
2.58.Cpd 14
Figure BDA0002833626760002211
在室温下向(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲醇(CAS#1499172-23-4；115μL,1.0mmol,10当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,16mg,0.41mmol,4当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 1(40mg,0.10mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物72小时。将反应混合物浓缩至干并通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM，随后用含1％Et3N之DCM/MeOH 90/10洗脱)纯化粗物质。随后将所获得的残余物溶解于水和2N NaOH水溶液中，用EtOAc萃取，且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cpd 14。
2.59.Cpd 56
Figure BDA0002833626760002212
向Cpd 51(27mg,0.065mmol,1当量)的2-乙氧基乙醇(0.5mL)溶液中添加tBuOK(22mg,0.20mmol,3当量)并在80℃下搅拌混合物20小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并用水淬灭。使溶液通过相分离器并真空浓缩滤液。通过硅胶色谱(用0至4％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到Cpd 56。
2.60.Cpd 86
Figure BDA0002833626760002221
在0℃下向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(目录号:406913-93-7；6.00g,50.84mmol)的无水DMF(100mL)溶液中逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,2.00g,50.84mmol)并在室温下搅拌混合物20分钟。将混合物冷却至0℃，且一次性添加Int 2(5.00g,12.71mmol)。添加无水DMF(100mL)并在室温下搅拌反应混合物3小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用固体NaCl使水层饱和，用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱(用1至10％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化粗残余物。于Et2O中湿磨所获得的物质，过滤并干燥，得到Cpd 86。
2.61.Cpd 88
Figure BDA0002833626760002222
在0℃下向2-(吗啉-4-基)乙醇(目录号:622-40-2；7.80mL,69.55mmol)的无水DMF(200mL)溶液中一次性添加NaH(60％在矿物油中的分散液,2.00g,50.84mmol)并在0℃下搅拌混合物10分钟。在此温度下，添加Int 2(5.00g,12.71mmol)并将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液和水淬灭。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至2％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗残余物。将所获得的物质溶解于DCM中并用2N NaOH水溶液洗涤两次。使各相通过相分离器并浓缩滤液。在回流温度下将残余物溶解于EtOAc(7.5V)中并将溶液冷却至室温。过滤沉淀物，用冷EtOAc冲洗并干燥，得到Cpd 88。
向Cpd 88(20.6g,40.83mmol)的MeOH(250mL)溶液中添加1.25M HCl的MeOH溶液(130mL)并在室温下搅拌混合物45分钟。减压蒸除溶剂，于Et2O中湿磨残余物并过滤。在40℃下减压干燥固体2天，得到二盐酸盐形式的标题化合物。LCMS:MW(计算值):504.5m/z MW(实测值):505.3(M+H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝7.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),4.76(t,J＝4.8Hz,2H),4.37(q,J＝9.6Hz,2H),3.95(t,J＝4.8Hz,4H),3.89(s,3H),3.65(t,J＝5.1Hz,4H),3.59-3.41(m,2H),3.25(s,2H),3.01(t,J＝6.1Hz,2H)。
2.62.Cpd 88(替代合成)
Figure BDA0002833626760002231
在N2氛围下向Int 39(597g,1.764mol,1.13当量)的1,4-二噁烷(3L)溶液中添加游离碱和二HCl盐的混合物形式的Int 25(500g,1.561mol,1当量)。在搅拌下，将K2CO3(755g,5.463mol,3.5当量)、新戊酸(目录号:75-98-9,159g,1.561mol,1当量)和1,4-二噁烷(1L)添加至反应混合物中。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4；63.7g,0.078mol,0.05当量)和1,4-二噁烷(1L)。在100℃下加热反应混合物14小时。将反应混合物冷却至20℃并经由顶部有滤纸的DicaliteTM垫过滤。用DCM(2L)冲洗滤饼。减压蒸发滤液，将所得粗产物悬浮于甲苯(1.1L)和EtOAc(1.1L)的混合物中。在回流下加热悬浮液45分钟，冷却至室温并过滤。用EtOAc(1.1L)冲洗固体。将固体溶解于DCM(3.3L)中，添加结合二氧化硅的2,4,6-三巯基三嗪(
Figure BDA0002833626760002232
DMT,SiliCycle Inc.目录号R79030B；371g)。在35℃下加热悬浮液1小时，冷却至20℃并于烧结漏斗上过滤。用DCM(1.4L)冲洗滤饼并减压蒸发滤液。在室温下将残余物于EtOAc(0.8L)中再浆化2小时。过滤悬浮液，用EtOAc(0.8L)洗涤固体并干燥，得到游离碱形式的Cpd 88。
在15℃下向Cpd 88(592g)的EtOH(1.2L)溶液中缓慢添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.2L)。在15℃下搅拌悬浮液45min并升温至室温。过滤悬浮液，用丙酮(1.5L)洗涤固体，在45℃下在真空烘箱中干燥，得到二盐酸盐形式的标题化合物。LCMS:MW(计算值):504.5m/z MW(实测值):505.2(M+H)
2.63.Cpd 101
Figure BDA0002833626760002241
在室温下向(1-甲基咪唑-4-基)甲醇(目录号:17289-25-7；43mg,0.38mmol,5当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,16mg,0.38mmol,5当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 1(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物浓缩至干并通过硅胶快速色谱(用0至7％MeOH/DCM洗脱)纯化粗物质。随后将所获得的残余物溶解于DCM中，用2N NaOH水溶液洗涤有机相并随后使其通过相分离器。浓缩滤液，得到Cpd101。
2.64.Cpd 109
Figure BDA0002833626760002242
向Cpd 87(14mg,0.025mmol,1当量)的DCM(0.2mL)溶液中添加TFA(0.2mL)并在室温下搅拌混合物1小时。浓缩溶剂。将残余物溶解于水中，用DCM洗涤水相并用1N NaOH水溶液碱化至pH 10。形成沉淀物，在室温下搅拌混合物10min并过滤。用水洗涤固体两次并干燥得到Cpd 109。
2.65.Cpd 113
Figure BDA0002833626760002251
在室温下向3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(目录号:473923-56-7；278mg,1.28mmol,5当量)的DMF(3mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,51mg,1.28mmol,5当量)并搅拌混合物20分钟。随后添加Int 1(100mg,0.26mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。添加3-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(278mg,1.28mmol,5当量)和NaH(60％在矿物油中的分散液,51mg,1.28mmol,5当量)并在室温下搅拌反应物20小时。用水淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物Cpd 113。
2.66.Cpd 122
Figure BDA0002833626760002252
在室温下向2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(目录号:67004-64-2；63μL,0.46mmol,6当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,18mg,0.46mmol,6当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 2(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。添加2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇(63μL,0.46mmol,6当量)和NaH(60％在矿物油中的分散液,18mg,0.46mmol,6当量)并在室温下搅拌混合物5小时。浓缩反应介质，将残余物溶解于EtOAc中并过滤。浓缩滤液并通过制备型HPLC纯化粗物质。将所获得的残余物溶解于EtOAc中，用1N NaOH水溶液洗涤并用EtOAc萃取水相两次。使合并的有机相通过相分离器并浓缩，得到Cpd 122。
2.67.Cpd 129
Figure BDA0002833626760002261
向Cpd 119(30mg,0.06mmol,1当量)和Et3N(13μL,0.09mmol,1.5当量)的DCM(0.6mL)溶液中添加甲磺酰氯(4μL,0.05mmol,0.9当量)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释后，用水洗涤有机相并将各层通过相分离器。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，得到Cpd 129。
2.68.Cpd 130
Figure BDA0002833626760002262
向Cpd 119(30mg,0.06mmol,1当量)和Et3N(13μL,0.09mmol,1.5当量)的DCM(0.6mL)溶液中添加氯甲酸甲酯(4μL,0.05mmol,0.9当量)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释后，用水洗涤有机相并将各层通过相分离器。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，得到Cpd 130。
2.69.Cpd 141
Figure BDA0002833626760002263
向Cpd 119(30mg,0.06mmol,1当量)和Et3N(13μL,0.09mmol,1.5当量)的DCM(0.6mL)溶液中添加乙酰氯(4μL,0.05mmol,0.9当量)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释后，用水洗涤有机相并将各层通过相分离器。将滤液浓缩至干并通过制备型HPLC纯化残余物，得到Cpd 141。
2.70.Cpd 150
Figure BDA0002833626760002271
将Int 3(50mg,0.24mmol,1当量)、Int 14(58mg,0.16mmol,0.7当量)、KOAc(47mg,0.48mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,7mg,0.008mmol,0.05当量)悬浮于无水且脱气的DMAC(1.5mL)中。在110℃下搅拌混合物2.5小时。用EtOAc稀释反应介质，经
Figure BDA0002833626760002272
过滤并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到油状固体，将其溶解于最少量的DCM中。添加Et2O，且湿磨所获得的胶状固体直至获得粉末为止。过滤，得到甲酸盐形式的Cpd 150。
2.71.Cpd 153
Figure BDA0002833626760002273
向2-甲基-2-(甲基氨基)丙-1-醇(目录号:27646-80-6；25mg,0.24mmol)的无水DMF(3mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,9.6mg,0.24mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(30mg,0.08mmol)并在45℃下搅拌反应混合物4小时。在水/MeOH混合物中稀释反应介质并通过制备型HPLC纯化。将所得产物溶解于DCM/水混合物中并用氨溶液将水层碱化至pH 9。分离各相并浓缩有机层，得到Cpd 153。
2.72.Cpd 154
Figure BDA0002833626760002281
向吡咯烷-2-基甲醇(目录号:498-63-5；242.8mg,2.40mmol)的无水DMF(3mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,96mg,2.40mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(300mg,0.80mmol)并在45℃下搅拌反应混合物5.5小时。用DCM稀释反应介质并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各相，浓缩有机层并通过硅胶色谱(用含0.5％氨的0至1％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质。于DCM/i-Pr2O中湿磨所得产物，过滤固体并干燥，得到Cpd154。
2.73.Cpd 159
Figure BDA0002833626760002282
向Int 84(65mg,0.31mmol)的无水DMAC(3mL)溶液中添加Int 11(150mg,0.45mmol)、KOAc(150mg,1.53mmol)和Pd(dppf)Cl2(目录号:72287-26-4；30mg,0.04mmol)。在110℃下搅拌混合物4小时。将反应物冷却至室温，浓缩并将残余物溶解于DCM和水中。分离各相。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至100％EtOAc/庚烷的梯度，随后用EtOAc/(DCM/MeOH:95/5):1/1洗脱，并随后用EtOAc(DCM/MeOH:9/1):1/1洗脱)纯化粗物质，得到Cpd 159。
2.74.Cpd 160
Figure BDA0002833626760002283
在5℃下向NaH(60％在矿物油中的分散液,6mg,0.15mmol)在无水DMF(50μL)中的悬浮液中添加Int 63(20mg,0.15mmol)并在5℃下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(15.0mg,0.038mmol)并在45℃下搅拌反应混合物2小时。用DCM稀释反应混合物并用水淬灭。分离各相，浓缩有机层并通过硅胶色谱(用0至30％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质。将所获得的残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cpd 160。
2.75.Cpd 165
Figure BDA0002833626760002291
向Cpd 155(50mg,0.10mmol)的DMAC(497μL)溶液中添加甲胺盐酸盐(目录号:593-51-1；21mg,0.31mmol)和DIPEA(107μL,0.61mmol)并在100℃下于密封小瓶中搅拌反应混合物6小时。添加甲胺盐酸盐(21mg,0.31mmol)和DIPEA(107μL,0.61mmol)并在120℃下加热反应混合物过夜。添加甲胺盐酸盐(21mg,0.31mmol)和DIPEA(107μL,0.61mmol)，随后将反应混合物在120℃下搅拌2h并在100℃下搅拌2天。用水淬灭反应物，搅拌混合物10min并用DCM萃取。使有机层通过相分离器并浓缩滤液。于
Figure BDA0002833626760002292
SNAP KP-NH柱上通过快速色谱(用0至20％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Cpd 165。
2.76.Cpd 173
Figure BDA0002833626760002293
在室温下向(1-乙基咪唑-2-基)甲醇(目录号:63634-44-6；97mg,0.77mmol,10当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,31mg,0.77mmol,10当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 1(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物浓缩至干并将粗物质溶解于EtOAc和DCM中。添加2N NaOH水溶液并用EtOAc萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到Cpd173。
2.77.Cpd 181
Figure BDA0002833626760002301
在5℃下向NaH(60％在矿物油中的分散液,12mg,0.31mmol)在无水DMF(50μL)中的悬浮液中添加Int 64(51mg,0.31mmol)并在5℃下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(30.0mg,0.077mmol)并在45℃下搅拌反应混合物4小时。用DCM稀释反应混合物并用水淬灭。分离各相，浓缩有机层并通过硅胶色谱(用0至40％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质。将残余物溶解于DCM中并用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到Cpd 181。
2.78.Cpd 182
Figure BDA0002833626760002302
在装配有水冷凝器的经烘箱干燥的烧瓶中，在氩气氛下将Cpd 119(50mg,0.10mmol)溶解于无水THF(3mL)中。在70℃下加热反应介质，且紧接着通过微量注射器添加苯基硅烷(目录号:694-53-1；25μL,0.20mmol)，接着添加TFA(14μL,0.18mmol)。在回流下搅拌反应混合物3小时。添加苯基硅烷(100μL,0.80mmol)和TFA(100μL)并在回流下加热反应混合物过夜。浓缩反应介质并通过制备型HPLC纯化粗物质，得到Cpd 182。
2.79.Cpd 183
Figure BDA0002833626760002311
向Cpd 117(40mg,0.09mmol)的无水THF(600μL)溶液中添加2-溴吡啶(目录号:109-04-6；14mg,0.09mmol)、RuPhos Pd G3(目录号:1445085-77-7；3mg,0.004mmol)、RuPhos(目录号:787618-22-8；2mg,0.005mmol)和t-BuOK(26mg,0.27mmol)。用N2使反应混合物脱气，随后在90℃下搅拌过夜。用盐水稀释反应介质并用DCM萃取。浓缩合并的有机层，得到Cpd 183。
2.80.Cpd 184
Figure BDA0002833626760002312
向Cpd 117(40mg,0.09mmol)的无水THF(600μL)溶液中添加溴苯(目录号:108-86-1；22mg,0.14mmol)、RuPhos Pd G3(目录号:1445085-77-7；3.4mg,0.004mmol)、RuPhos(目录号:787618-22-8；2.3mg,0.005mmol)和t-BuOK(31mg,0.32mmol)。用N2使反应混合物脱气，随后在90℃下搅拌过夜。用盐水稀释反应介质并用DCM萃取。通过制备型HPLC纯化粗物质，得到Cpd 184。
2.81.Cpd 187
Figure BDA0002833626760002313
在室温下向3-氟-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(目录号:1126650-66-5；157mg,0.77mmol,5当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,31mg,0.77mmol,5当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int1(60mg,0.15mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。用水淬灭反应物，形成沉淀物。过滤固体，干燥并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 187。
2.82.Cpd 188
Figure BDA0002833626760002321
在室温下向3-(羟甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(目录号:1363382-91-5；154mg,0.77mmol,5当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,31mg,0.77mmol,5当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int1(60mg,0.15mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。用水淬灭反应物，形成沉淀物。过滤固体，用2N NaOH水溶液使滤液碱化，用DCM萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至2％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到Cpd 188。
2.83.Cpd 189
Figure BDA0002833626760002322
在室温下向[(2S)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇(目录号:1408057-44-2；115mg,0.77mmol,10当量)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,31mg,0.77mmol,10当量)并搅拌混合物10分钟。随后添加Int 1(30mg,0.08mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物20小时。用水和1N NaOH水溶液淬灭反应物。形成沉淀物，过滤固体。用水和戊烷洗涤固体，随后通过硅胶快速色谱纯化，得到Cpd 189。
2.84.Cpd 197
Figure BDA0002833626760002331
向2-(吗啉-4-基)乙醇(目录号:622-40-2；95μL,0.78mmol)的无水DMF(2.1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,19mg,0.78mmol)并在室温下搅拌混合物5分钟。添加Int 21(55.0mg,0.16mmol)并在室温下搅拌反应混合物3小时。添加2-(吗啉-4-基)乙醇(95μL,0.78mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散液,19mg,0.78mmol)并在室温下搅拌反应混合物2小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质。将所获得的残余物溶解于DCM中并用1N NaOH水溶液洗涤。使有机层通过相分离器并浓缩，得到Cpd197。
2.85.Cpd 209
Figure BDA0002833626760002332
在0℃下向Int 73(70mg,0.139mmol)的无水THF(2mL)溶液中逐滴添加1M LiAlH4的THF溶液(550μL,0.55mmol)并在室温下搅拌反应混合物1小时。用10％NaOH水溶液和水淬灭反应介质并在室温下搅拌所得混合物20分钟。经由
Figure BDA0002833626760002333
垫过滤悬浮液并用EtOAc洗涤。经由相分离器过滤滤液并浓缩。通过硅胶色谱(用含1.5％氨的0至9％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化粗物质，得到Cpd 209。
2.86.Cpd 217
Figure BDA0002833626760002334
在室温下向2-(吗啉-4-基)乙醇(195μM,1.61mmol,10当量)的DMF(1.5mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,38mg,0.96mmol,6当量)并搅拌混合物15分钟。随后添加Int 23(50mg,0.16mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物96小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解于EtOAc及DCM中并过滤。浓缩滤液并通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗物质。用最少量EtOAc溶解所获得的残余物，添加Et2O，且超声处理混合物。过滤所获得的沉淀物，溶解于DCM中并用1N NaOH水溶液洗涤3次。使有机层通过相分离器。蒸发滤液，得到Cpd 217。
2.87.Cpd 221
Figure BDA0002833626760002341
将Int 25(29mg,0.12mmol,1当量)、Int 26(30mg,0.09mmol,0.77当量)、KOAc(18mg,0.18mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,4mg,0.004mmol,0.05当量)悬浮于无水且脱气的DMAC(0.9mL)中。在120℃下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应介质。通过制备型HPLC纯化残余物，得到固体，将其溶解于EtOAc中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相并经MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到Cpd 221。
2.88.Cpd 224
Figure BDA0002833626760002342
将Int 25(39mg,0.16mmol,1当量)、Int 28(40mg,0.12mmol,0.77当量)、KOAc(24mg,0.24mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,5mg,0.006mmol,0.05当量)悬浮于无水且脱气的DMAC(1.2mL)中。在120℃下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应介质。通过硅胶快速色谱、接着制备型HPLC纯化粗物质。将所获得的残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相并使其通过相分离器。浓缩滤液，得到Cpd 224。
2.89.Cpd 247
Figure BDA0002833626760002351
向2-(吗啉-4-基)乙醇(目录号:622-40-2；24μL,0.19mmol)的无水DMF(900μL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,8mg,0.19mmol)并在室温下搅拌混合物10分钟。添加Int 32(40mg,0.10mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。添加2-(吗啉-4-基)乙醇(12μL,0.10mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散液,4mg,0.10mmol)的DMF(1mL)溶液并在室温下搅拌反应混合物过夜。添加2-(吗啉-4-基)乙醇(12μL,0.10mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散液,4mg,0.10mmol)的DMF(1mL)溶液并在室温下搅拌反应混合物1小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应介质并用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/DCM梯度洗脱)和通过制备型HPLC纯化粗物质，得到Cpd 247。
2.90.Cpd 255
Figure BDA0002833626760002352
将Int 81(15mg,0.07mmol,1当量)、Int 11(33mg,0.10mmol,1.5当量)和KOAc(19mg,0.20mmol,3当量)悬浮于无水DMAC(1mL)中，并用N2使混合物脱气。随后添加Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,3mg,0.003mmol,0.05当量)并在110℃下搅拌反应混合物4小时。用水稀释反应介质并用DCM萃取。有机层随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，得到Cpd 255。
2.91.Cpd 256
Figure BDA0002833626760002361
在室温下向2-(吗啉-4-基)乙醇(6mL,49.6mmol,5当量)的DMF(140mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,1.6mg,39.7mmol,4当量)并搅拌混合物10分钟。随后将反应介质冷却至0℃，添加Int 2(3.9g,9.92mmol,1当量,含有0.4摩尔当量％的MeOH)的DMF(20mL)溶液并在室温下搅拌混合物2小时。Cpd256作为反应副产物形成。通过饱和NaHCO3水溶液和水使反应混合物水解，并用EtOAc萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所获得的残余物溶解于DCM中并用2N NaOH水溶液洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至8％MeOH/DCM洗脱)纯化粗物质，收集含有Cpd 256的级分并蒸发。于Et2O中湿磨所获得的残余物，得到Cpd 256。
2.92.Cpd 260
Figure BDA0002833626760002362
将Int 65(18mg,0.08mmol,1当量)、Int 11(30mg,0.09mmol,1.1当量)、KOAc(24mg,0.25mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,7mg,0.008mmol,0.1当量)悬浮于无水DMAC(1mL)中。在100℃下搅拌混合物2小时。用水稀释反应介质并用EtOAc萃取。有机层随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，得到Cpd260。
2.93.Cpd 263
Figure BDA0002833626760002371
将Int 68(64mg,0.32mmol,1当量)、Int 11(118mg,0.35mmol,1.1当量)、KOAc(94mg,0.95mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,26mg,0.03mmol,0.1当量)悬浮于无水DMAC(3mL)中。在100℃下搅拌混合物20小时。用水稀释反应介质并用EtOAc萃取。有机层随后经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱纯化粗物质，得到Cpd263。
2.94.Cpd 264
Figure BDA0002833626760002372
向[(2S)-1,4-二噁烷-2-基]甲醇(目录号:406913-93-7；5.80g,49.1mmol)的无水DMF(100mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,1.96g,49.1mmol)并在室温下搅拌混合物20分钟。添加Int 2(4.83g,12.3mmol)并添加无水DMF(100mL)。在室温下搅拌反应混合物3小时。在冰冷却下用饱和NaHCO3水溶液和水淬灭反应混合物。用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(用0至10％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化粗产物，并浓缩对应于6-(7-乙氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-8-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的级分。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，得到Cpd 264。
2.95.Cpd 266
Figure BDA0002833626760002373
将Int 25(34mg,0.14mmol,1当量)、Int 37(41mg,0.14mmol,1当量)、KOAc(27mg,0.28mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4,11mg,0.014mmol,0.1当量)悬浮于无水且脱气的DMAC(1.3mL)中。在110℃下搅拌混合物2小时。真空浓缩反应介质。通过硅胶快速色谱纯化粗物质。于MeOH中湿磨所获得的残余物并过滤，得到Cpd 266。
2.96.Cpd 268
Figure BDA0002833626760002381
将2-碘乙酸乙酯(目录号:623-48-3,15.2μL,0.128mmol,1.0当量)添加至Int96(50.0mg,0.128mmol,1当量)和Cs2CO3(50.2mg,0.154mmol,1.2当量)在无水DMF(1.0mL)中的悬浮液中并在室温下搅拌反应物。1小时后，用EtOAc(10mL)稀释反应混合物并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到Cpd268。
2.97.Cpd 270
Figure BDA0002833626760002382
2.97.1.步骤i：(1R,5S)-3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002391
将(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(目录号:478837-18-2；232mg,1mmol,4当量)溶解于无水DMF(2mL)中并添加NaH(60％在矿物油中的分散液,40.9mg,1mmol,4当量)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，并添加Int 1(100mg,0.25mmol,1.0当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。在室温下于搅拌下添加另一份NaH(40.9mg,1.0mmol,4当量)和(1R,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(232mg,1mmol,4当量)。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到(1R,5S)-3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):598.3；m/z MW(实测值):599.4(M+H)
2.97.2.步骤ii：Cpd 270
Figure BDA0002833626760002392
将4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.84mL)添加至(1R,5S)-3-[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(57mg,0.085mmol,1.0当量)中。在室温下搅拌反应混合物2小时，随后减压蒸发，得到盐酸盐形式的Cpd 270。
2.98.Cpd 279
Figure BDA0002833626760002401
2.98.1.步骤i：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002402
将1-哌嗪丙醇(目录号:5317-32-8；147mg,1.02mmol,2当量)溶解于无水DMF(2mL)中，在冰浴中冷却并逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,40.9mg,1mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，并随后添加Int 1(200mg,0.5mmol,1当量)。在搅拌下使反应混合物缓慢升温至室温过夜。添加另一份1-哌嗪丙醇(147mg,1mmol,2当量)和NaH(40.9mg,1mmol,2当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至25％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):515.2；m/z MW(实测值):516.1(M+H)
2.98.2.步骤ii：Cpd 279
Figure BDA0002833626760002403
将N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(3-哌嗪-1-基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺(100mg,0.2mmol,1当量)溶解于无水丙酮(2mL)中。添加两滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却并添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；82.2mg,0.4mmol,2当量)。使反应混合物升温至室温，保持3小时，随后用水稀释并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至25％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 279。
2.99.Cpd 282
Figure BDA0002833626760002411
向冷却(0℃)的丙烷-1,3-二醇(373μL,5.06mmol,4.0当量)在经
Figure BDA0002833626760002412
分子筛干燥的DMF(2.5mL)中的溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,96.1mg,2.40mmol,1.9当量)。使混合物升温至室温并搅拌30分钟。随后一次性添加Int 1(500mg,1.26mmol,1.0当量)。在室温下搅拌混合物16小时，随后倒入50mL饱和NaHCO3水溶液中并用3×40mL EtAOc萃取。将收集的有机层用30mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用30mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在40℃下蒸发至干。通过硅胶快速色谱(用0至4％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到Cpd 282。
2.100.Cpd 287
Figure BDA0002833626760002413
将Int 99(100mg,0.21mmol,1当量)溶解于无水丙酮(2mL)中。添加两滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却并添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；89.7mg,0.42mmol,2当量)。使反应混合物升温至室温。2小时之后，用水稀释反应物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至30％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 287。
2.101.Cpd 288
Figure BDA0002833626760002421
将Int 99(82mg,0.17mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中。添加两滴AcOH。使反应混合物在冰浴中冷却并添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；89.7mg,0.42mmol,2当量)。使反应混合物升温至室温。2小时之后，用水稀释反应物并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至30％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 287。
2.102.Cpd 314
Figure BDA0002833626760002422
2.102.1.步骤i：(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002423
将(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(目录号:199174-24-8；360mg,1.8mmol,2当量)溶解于无水DMF(3.5mL)中，在冰浴中冷却且逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,71.5mg,1.8mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，随后添加Int 1(350mg,0.9mmol,1当量)。在搅拌下将反应混合物缓慢升温至室温且保持搅拌过夜。添加另一份(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg,1.8mmol,2当量)和NaH(71.5mg,1.8mmol,2当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5天。添加另一份(3S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.9mmol,1当量)和NaH(35.7mg,0.9mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至6％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):572.2；m/z MW(实测值):573.1(M+H)
2.102.2.步骤ii：Cpd 314
Figure BDA0002833626760002431
将(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(446mg,0.78mmol,1当量)溶解于4NHCl的1,4-二噁烷溶液(3mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cpd 314。
2.103.Cpd 315
Figure BDA0002833626760002432
2.103.1.步骤i：(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002433
将(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(目录号:140695-84-7；385mg,1.8mmol,2当量)溶解于无水DMF(3.5mL)中，在冰浴中冷却且逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,71.5mg,1.8mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，并随后添加Int 1(350mg,0.9mmol,1当量)。在搅拌下将反应混合物缓慢升温至室温，且保持搅拌过夜。添加另一份(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(385mg,1.8mmol,2当量)和NaH(71.5mg,1.8mmol,2当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5天。添加另一份(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(192.5mg,0.9mmol,1当量)和NaH(35.7mg,0.9mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至6％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):586.3；m/z MW(实测值):587.2(M+H)
2.103.2.步骤ii：Cpd 315
Figure BDA0002833626760002441
将(3S)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(522mg,0.89mmol,1当量)溶解于4NHCl的1,4-二噁烷溶液(3mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cpd 315。
2.104.Cpd 322
Figure BDA0002833626760002442
2.104.1.步骤i：2-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]乙腈
Figure BDA0002833626760002451
将2-溴乙腈(目录号:590-17-0,178μL,2.55mmol,1.05当量)添加至氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐(目录号:928038-44-2,300mg,2.43mmol,1当量)和K2CO3(772mg,5.58mmol,2.3当量)在ACN(10.0mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后过滤并蒸发至干。通过硅胶快速色谱(用0至8％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到2-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]乙腈。
2.104.2.步骤ii：Cpd 322
Figure BDA0002833626760002452
在5℃下经10分钟将NaH(60％在矿物油中的分散液,20.4mg,0.511mmol,4当量)添加至2-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]乙腈(67.7mg,0.537mmol,4.2当量)的无水DMF(2mL)溶液中。将Int 1(50.0mg,0.128mmol,1当量)添加至反应混合物并在室温下搅拌反应物过夜。用EtOAc(15mL)稀释反应物，随后添加水(1mL)且分离各层。用饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至5％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd322。
2.105.Cpd 323
Figure BDA0002833626760002453
2.105.1.步骤i：3-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]丙腈
Figure BDA0002833626760002454
将3-溴丙腈(目录号:19481-82-4,211μL,2.55mmol,1.05当量)添加至氮杂环丁-3-基甲醇盐酸盐(目录号:928038-44-2,300mg,2.43mmol,1当量)和K2CO3(772mg,5.58mmol,2.3当量)在ACN(10.0mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后过滤并蒸发至干。通过硅胶快速色谱(用0至8％MeOH/DCM洗脱)纯化残余物，得到3-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]丙腈。
2.105.2.步骤ii：Cpd 322
Figure BDA0002833626760002461
在5℃下经10分钟将NaH(60％在矿物油中的分散液,20.4mg,0.511mmol,4当量)添加至3-[3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基]丙腈(75.2mg,0.537mmol,4.2当量)的无水DMF(1mL)溶液中。将Int 1(50.0mg,0.128mmol,1当量)添加至反应混合物并在室温下搅拌反应物过夜。用EtOAc(15mL)稀释反应物，随后添加水(1mL)且分离各层。用饱和NaHCO3水溶液(3×20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至5％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd323。
2.106.Cpd 333
Figure BDA0002833626760002462
在0℃下，向丙烷-1,3-二醇(目录号:504-63-2；1.31mL,17.7mmol,10当量)的无水DMF(3.50mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,156mg,3.90mmol,2.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。添加Int 1(700mg,1.77mmol,1当量)并在室温下搅拌混合物64小时。将反应混合物倒入120mL NaHCO3水溶液中，用2×100mL DCM萃取。将收集的有机层用100mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，随后用100mL盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余物悬浮于无水DCM(45.0mL)中。添加Et3N(561μL,3.98mmol,2.25当量)，接着添加甲磺酰氯(目录号:124-63-0；186μL,2.39mmol,1.35当量)。在室温下搅拌混合物30分钟，随后用100mL DCM稀释，用2×100mL饱和NaHCO3水溶液洗涤，接着用70mL盐水洗涤。经Na2SO4干燥并过滤后，蒸发溶剂并通过快速色谱(用0至2％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化所得粗产物，得到Cpd 333。
2.107.Cpd 334
Figure BDA0002833626760002471
2.107.1.步骤i：(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002472
将(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(目录号:138108-72-2；360mg,1.8mmol,3.6当量)溶解于无水DMF(2mL)中，于冰浴中冷却并逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,40.9mg,1.0mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，并随后添加Int 1(200mg,0.5mmol,1当量)。在搅拌下将反应混合物缓慢升温至室温且保持搅拌过夜。添加另一份(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.9mmol,1.8当量)和NaH(20.5mg,0.5mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5天，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至6％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):572.2；m/z MW(实测值):573.1(M+H)
2.107.2.步骤ii：Cpd 334
Figure BDA0002833626760002481
将(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(271mg,0.47mmol,1当量)溶解于4NHCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cpd 334。
2.108.Cpd 335
Figure BDA0002833626760002482
2.108.1.步骤i：(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002483
将(3R)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(目录号:140695-85-8,385mg,1.79mmol,3.5当量)溶解于无水DMF(3.5mL)中，于冰浴中冷却且逐份添加NaH(60％在矿物油中的分散液,40.9mg,1.02mmol,2当量)。搅拌反应混合物10分钟，随后添加Int 1(200mg,0.51mmol,1当量)。在搅拌下将反应混合物缓慢升温至室温且保持搅拌过夜。添加另一份(3R)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(192.5mg,0.89mmol,1当量)和NaH(20.5mg,0.5mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物2.5天，随后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。通过硅胶快速色谱(用0至8％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):586.3；m/z MW(实测值):587.2(M+H)
2.108.2.步骤ii：Cpd 335
Figure BDA0002833626760002491
将(3R)-3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(221mg,0.37mmol,1当量)溶解于4NHCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)中并在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM溶解并转移至分液漏斗。添加水和饱和NaHCO3水溶液并用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到Cpd 335。
2.109.Cpd 340
Figure BDA0002833626760002492
2.109.1.步骤i：4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002493
将Cpd 315(50mg,0.1mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中。添加两滴AcOH。于冰浴中冷却反应混合物并添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醛(目录号:102191-92-4；39.2μL,0.2mmol,2当量)，接着添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；109mg,0.5mmol,5当量)。将反应混合物升温至室温，保持2小时，随后储存于-16℃下2.5天。将反应混合物升温至室温，用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并随后用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):644.3；m/z MW(实测值):645.2(M+H)
2.109.2.步骤ii：Cpd 340
Figure BDA0002833626760002501
将4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(66mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 340。
2.110.Cpd 341
Figure BDA0002833626760002502
2.110.1.步骤i：4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002511
将Cpd 314(50mg,0.1mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中。添加两滴AcOH。于冰浴中冷却反应混合物并添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醛(目录号:102191-92-4；39.3μL,0.2mmol,2当量)，接着添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；112mg,0.5mmol,5当量)。将反应混合物升温至室温，保持2小时，随后储存于-16℃下2.5天。将反应混合物升温至室温，用水和饱和NaHCO3水溶液稀释并随后用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):630.3；m/z MW(实测值):631.2(M+H)
2.110.2.步骤ii：Cpd 341
Figure BDA0002833626760002512
将4-[7-[[(3S)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(62mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 341。
2.111.Cpd 342
Figure BDA0002833626760002513
向Int 93(50mg,0.109mmol,1当量)和K2CO3(15mg,0.109mmol,1当量)在无水ACN(1mL)中的悬浮液中中添加1,1-二甲基环氧乙烷(目录号:558-30-5；16mg,0.218mmol,2当量)。在室温下搅拌反应混合物7天，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，得到Cpd 342。
2.112.Cpd 343
Figure BDA0002833626760002521
2.112.1.步骤i：4-[7-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]氮杂环丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002522
向Int 93(50mg,0.109mmol,1当量)和(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙醛(目录号:102191-92-4；42μL,0.218mmol,2当量)的无水THF(2mL)溶液中添加2滴AcOH。在0℃下添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；116mg,0.545mmol,5当量)并将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌24小时。用水稀释反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至5％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到预期化合物。
2.112.2.步骤ii：Cpd 343
Figure BDA0002833626760002523
向4-[7-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]氮杂环丁-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(30mg,0.048mmol,1当量)的ACN(0.5mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.2μL,0.009mmol,2mol％)和水(0.876μL,0.048mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物24小时。添加3滴浓HCl并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干并通过制备型HPLC纯化所获得的残余物，得到Cpd 343。
2.113.Cpd 349
Figure BDA0002833626760002531
2.113.1.步骤i：4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002532
将Cpd 334(50mg,0.1mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中。添加两滴AcOH。于冰浴中冷却反应混合物并添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醛(目录号:102191-92-4；36mg,0.2mmol,2当量)，接着添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；112mg,0.5mmol,5当量)。将反应混合物升温至室温，保持2小时，随后用水和饱和NaHCO3水溶液稀释，随后用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):630.3；m/z MW(实测值):631.1(M+H)
2.113.2.步骤ii：Cpd 349
Figure BDA0002833626760002541
将4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]吡咯烷-3-基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(66mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMSO(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd 349。
2.114.Cpd 361
Figure BDA0002833626760002542
在室温下将NH4OH(25％的水溶液；505μL,3.24mmol)添加至Cpd 363(50.0mg,0.0810mmol)的MeOH(1.0mL)溶液中。将反应物保持搅拌3小时，随后蒸发至干。将粗产物溶解于0.7mL DMSO中，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd361。
2.115.Cpd 363
Figure BDA0002833626760002543
将Cpd 333(50mg,0.093mmol,1当量)、4-氟哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(目录号:845909-49-1；23.7mg,0.112mmol,1.2当量)、碘化钾(20.3mg,0.121mmol,1.3当量)和NaHCO3(23.5mg,0.280mmol,3当量)在无水DMF(0.7mL)中的悬浮液在85℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到Cpd 363。
2.116.Cpd 365
Figure BDA0002833626760002551
向Cpd 364(40mg,0.08mmol,1当量)的无水DCM(2mL)溶液中添加DIPEA(15.6μL,0.09mmol,1.1当量)和氯甲酸甲酯(6.3μL,0.08mmol,1当量)。将反应混合物保持在室温下搅拌3小时，用15mL饱和NaHCO3水溶液淬灭并用3×15mL DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干，得到粗产物。添加少量DCM。倾析并移除溶剂，干燥所获得的固体得到Cpd 365。
2.117.Cpd 366
Figure BDA0002833626760002552
将LiOH(5.19mg,0.217mmol,3当量)的水(1mL)溶液添加至Cpd 363(50.2mg,0.072mmol,1当量)的THF(2mL)溶液中并在室温下搅拌反应物过夜。过滤混合物，蒸发滤液并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到Cpd 366。
2.118.Cpd 370
Figure BDA0002833626760002553
2.118.1.步骤i：4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002561
将Cpd 335(50mg,0.1mmol,1当量)溶解于无水THF(2mL)中。添加两滴AcOH。于冰浴中冷却反应混合物并添加2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙醛(目录号:102191-92-4；39μL,0.2mmol,2当量)，接着添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；110mg,0.5mmol,5当量)。使反应混合物升温至室温。2小时后，用水和饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并随后用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):644.3；m/z MW(实测值):645.0(M+H)
2.118.2.步骤ii：Cpd 370
Figure BDA0002833626760002562
将4-[7-[[(3R)-1-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(63mg,0.1mmol,1当量)溶解于ACN(2mL)中并添加水(100μL)，接着添加3滴浓HCl。在室温下搅拌反应混合物。30分钟后，将反应混合物蒸发至干，溶解于DMF(1mL)中并通过制备型HPLC纯化，得到Cpd370。
2.119.Cpd 371
Figure BDA0002833626760002563
2.119.1.步骤i：4-[7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002571
在0℃下向2-氨基乙醇(31μL,0.511mmol,4当量)的无水DMF(1mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,21mg,0.511mmol,4当量)并在0℃下搅拌混合物10分钟。添加Int 1(50mg,0.128mmol,1当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜，随后在40℃下搅拌48小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至25％(MeOH+1％NH3)/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到4-[7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):432.2；m/z MW(实测值):433.0(M+H)
2.119.2.步骤ii：Cpd 371
Figure BDA0002833626760002572
向二氟乙酸(2.9μL,0.0462mmol,1.1当量)的无水DCM(5mL)溶液中添加无水DMF(20μL)和乙二酰氯(4.14μL,0.0483mmol,1.15当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时并浓缩至干。将粗残余物溶解于无水DCM(5mL)中并添加DIPEA(11μL,0.063mmol,1.5当量)和4-[7-(2-氨基乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基苯甲酰胺(18.9mg,0.420mmol,1当量)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至25％(MeOH+1％NH3)/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 371。
2.120.Cpd 372
Figure BDA0002833626760002581
2.120.1.步骤i：3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002833626760002582
向Int 96(24mg,0.061mmol,1当量)的无水DMF(0.6mL)溶液中添加1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(CAS#301226-25-5；13mg,0.061mmol,1当量)和Cs2CO3(22mg,0.067mmol,1.1当量)。在60℃下搅拌反应混合物过夜，用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至70％(DCM/MeOH/NH3水溶液90/9.5/0.5)/DCM洗脱)纯化粗产物，得到3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
LCMS:MW(计算值):588.2；m/z MW(实测值):589.2(M+H)
2.120.2.步骤ii：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002583
将3-[[3-[4-(环丙基氨基甲酰基)-3-(二氟甲氧基)-5-甲氧基-苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]氧基甲基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(32mg,0.054mmol,1当量)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1mL)中。在室温下搅拌反应混合物2小时，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干，得到N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):488.2；m/z MW(实测值):489.1(M+H)
2.120.3.步骤iii：Cpd 372
Figure BDA0002833626760002591
向N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-4-[7-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-6-甲氧基-苯甲酰胺(25mg,0.045mmol,1当量)的无水THF(0.9mL)溶液中添加2滴AcOH。将反应混合物冷却至0℃并添加丙酮(6.6μL,0.089mmol,2当量)和NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；19mg,0.089mmol,2当量)。在室温下搅拌混合物2小时，用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至70％(DCM/MeOH/NH3水溶液80/19/1)/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 372。
2.121.Cpd 373
Figure BDA0002833626760002592
2.121.1.步骤i：4-[7-[[(3R,4S)-1-苄基-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺/4-[7-[[(3S,4R)-1-苄基-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺混合物
Figure BDA0002833626760002601
在0℃下向Int 95(33mg,0.0754mmol,1当量)的DMF(3mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,6mg,0.151mmol,2当量)并搅拌混合物10分钟。添加Int 1(30mg,0.0754mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物48小时。添加NaH(60％在矿物油中的分散液,6mg,0.151mmol,2当量)并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至25％(MeOH+1％NH3)/DCM洗脱)纯化粗产物，得到4-[7-[[(3R,4S)-1-苄基-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺/4-[7-[[(3S,4R)-1-苄基-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺外消旋混合物。
2.121.2.步骤ii：Cpd 373
Figure BDA0002833626760002602
于氩气氛围中向4-[7-[[(3R,4S)-1-苄基-4-羟基-3-哌啶基]甲氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]-N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-苯甲酰胺(26mg,0.0439mmol,1当量)的无水异丙醇(2mL)溶液中添加甲酸铵(14mg,0.219mmol,5当量)和10％Pd/C(14mg,0.0133mmol,0.3当量)。在70℃下搅拌反应混合物过夜。于氩气氛围中添加甲酸铵(14mg,0.219mmol,5当量)和10％Pd/C(14mg,0.0133mmol,0.3当量)并在70℃下搅拌反应混合物7小时。经棉花垫过滤反应混合物并浓缩至干。使用制备型TLC板(用10％MeOH+0.5％NH3/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 373(外消旋混合物)。
2.122.Cpd 396
Figure BDA0002833626760002611
将LiOH(36.3mg,1.51mmol)的水(1.0mL)溶液添加至Cpd 268(180mg,0.379mmol)在THF(1.0mL)中的悬浮液中并在室温下搅拌反应物2小时。浓缩反应混合物，用水(4mL)稀释并用6N HCl将pH调节至7。过滤所获得的沉淀物并干燥，得到Cpd 396。
2.123.Cpd 386和Cpd 387
将Cpd 330(50mg)在MeOH(2mL)中稀释并通过手性制备型SFC(Chiralpak IG管柱,10mm ID×250mm L,5μm粒径)进行分离，用50％EtOH/液体CO2洗脱，得到首先洗脱的化合物Cpd 386和之后洗脱的化合物Cpd 387。
2.124.Cpd 397
Figure BDA0002833626760002612
2.124.1.步骤i：N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺
Figure BDA0002833626760002613
在0℃下向2-哌啶甲醇(目录号:3433-37-2；177mg,1.5mmol,2当量)的无水DMF(5mL)溶液中添加NaH(60％在矿物油中的分散液,61mg,1.5mmol,2当量)，并搅拌混合物10分钟。添加Int 1(300mg,0.77mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaH(60％在矿物油中的分散液,30mg,0.77mmol,1当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜，用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至15％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺。
LCMS:MW(计算值):486.2；m/z MW(实测值):487.6(M+H)
2.124.2.步骤ii：Cpd 397
Figure BDA0002833626760002621
向N-环丙基-2-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-4-[7-(2-哌啶基甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]苯甲酰胺(50mg,0.0997mmol,1当量)和乙醛酸乙酯(目录号:924-44-7；20μL,0.199mmol,2当量)的无水THF(5mL)溶液中添加2滴AcOH。在0℃下添加NaBH(OAc)3(目录号:56553-60-7；106mg,0.498mmol,5当量)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用水淬灭反应混合物并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(用0至20％MeOH/DCM洗脱)纯化粗产物，得到Cpd 397。
2.125.Cpd 398
Figure BDA0002833626760002622
在N2氛围下向Int 91(3.165g,9.28mmol,1.13当量)的1,4-二噁烷(26mL)溶液中添加Int 25二HCl盐(2.63g,8.21mmol,1当量)、K2CO3(3.972g,28.74mmol,3.5当量)和新戊酸(目录号:75-98-9；839mg,8.2mmol,1当量)。添加Pd(dppf)Cl2·DCM(目录号:95464-05-4；335mg,0.41mmol,0.05当量)并在100℃加热反应混合物8小时。将反应混合物冷却至20℃并经由DicaliteTM垫过滤。减压蒸发滤液。将所得粗产物悬浮于EtOAc中并在室温下搅拌30分钟。过滤固体并用庚烷冲洗。将固体溶解于EtOH(9mL)中且逐滴添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(9mL)。在室温下搅拌悬浮液过夜。过滤固体，用丙酮冲洗并真空干燥，得到二HCl盐形式的预期产物。
表II.用于合成本发明化合物的中间体
SM＝起始物质，Mtd＝方法，MS Mes'd＝所测得的质量，NA＝未测
Figure BDA0002833626760002631
Figure BDA0002833626760002641
Figure BDA0002833626760002651
Figure BDA0002833626760002661
Figure BDA0002833626760002671
Figure BDA0002833626760002681
Figure BDA0002833626760002691
Figure BDA0002833626760002701
Figure BDA0002833626760002711
Figure BDA0002833626760002721
Figure BDA0002833626760002731
Figure BDA0002833626760002741
Figure BDA0002833626760002751
Figure BDA0002833626760002761
III.本发明的说明性化合物
SM＝起始物质，Mtd＝方法，MS Mes'd＝所测得的质量
Figure BDA0002833626760002762
Figure BDA0002833626760002771
Figure BDA0002833626760002781
Figure BDA0002833626760002791
Figure BDA0002833626760002801
Figure BDA0002833626760002811
Figure BDA0002833626760002821
Figure BDA0002833626760002831
Figure BDA0002833626760002841
Figure BDA0002833626760002851
Figure BDA0002833626760002861
Figure BDA0002833626760002871
Figure BDA0002833626760002881
Figure BDA0002833626760002891
Figure BDA0002833626760002901
Figure BDA0002833626760002911
Figure BDA0002833626760002921
Figure BDA0002833626760002931
Figure BDA0002833626760002941
Figure BDA0002833626760002951
Figure BDA0002833626760002961
Figure BDA0002833626760002971
Figure BDA0002833626760002981
Figure BDA0002833626760002991
Figure BDA0002833626760003001
Figure BDA0002833626760003011
Figure BDA0002833626760003021
Figure BDA0002833626760003031
Figure BDA0002833626760003041
Figure BDA0002833626760003051
Figure BDA0002833626760003061
Figure BDA0002833626760003071
Figure BDA0002833626760003081
Figure BDA0002833626760003091
Figure BDA0002833626760003101
Figure BDA0002833626760003111
Figure BDA0002833626760003121
Figure BDA0002833626760003131
Figure BDA0002833626760003141
Figure BDA0002833626760003151
Figure BDA0002833626760003161
Figure BDA0002833626760003171
Figure BDA0002833626760003181
Figure BDA0002833626760003191
Figure BDA0002833626760003201
Figure BDA0002833626760003211
Figure BDA0002833626760003221
Figure BDA0002833626760003231
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Figure BDA0002833626760003251
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Figure BDA0002833626760003291
Figure BDA0002833626760003301
Figure BDA0002833626760003311
Figure BDA0002833626760003321
Figure BDA0002833626760003331
Figure BDA0002833626760003341
Figure BDA0002833626760003351
Figure BDA0002833626760003361
Figure BDA0002833626760003371
Figure BDA0002833626760003381
Figure BDA0002833626760003391
Figure BDA0002833626760003401
Figure BDA0002833626760003411
Figure BDA0002833626760003421
Figure BDA0002833626760003431
Figure BDA0002833626760003441
Figure BDA0002833626760003451
Figure BDA0002833626760003461
Figure BDA0002833626760003471
Figure BDA0002833626760003481
Figure BDA0002833626760003491
Figure BDA0002833626760003501
Figure BDA0002833626760003511
Figure BDA0002833626760003521
Figure BDA0002833626760003531
Figure BDA0002833626760003541
表IV.本发明的说明性化合物的NMR数据
Figure BDA0002833626760003542
Figure BDA0002833626760003551
Figure BDA0002833626760003561
生物学实施例
实施例3.体外分析
3.1.生物化学分析
3.1.1.ADP-GloTM激酶分析
3.1.1.1.概述
ADP-GloTM激酶分析是一种测定由激酶反应形成的ADP的发光技术分析。在该特定研究中，激酶反应由AMARA肽底物(SignalChem,目录号A11-58)通过SIK1(CarnaBiosciences,目录号02-131)、SIK2(ThermoFisher Scientific,目录号PV4792)或SIK3(SignalChem,目录号S12-11G-100)的磷酸化组成。在第二步中，激酶反应终止，且耗尽所有剩余ATP。在最终步骤中，ADP转化成ATP并通过使用荧光素酶/荧光素反应来测定新合成的ATP。使用Envision读板器测量产生的光，其中所获得的发光信号与激酶活性正相关。
3.1.2.2.方案
自2mM最高浓度开始，于水中进行1/20稀释，用1/5稀释步骤以100％DMSO将测试化合物制备为10点剂量响应的连续稀释液，并将1μL转移至分析板(PerkinElmer Inc.,目录号6007290)。
使用1％DMSO和10μM星孢菌素终浓度作为阴性和阳性对照。
将2μL酶-底物混合物添加至分析板中。
通过在分析板上添加2μL稀释的ATP开始反应。将板在1000rpm下离心数秒，轻轻振荡2分钟，接着于室温培育120分钟。
通过向反应物中添加5μL ADP-Glo试剂(Promega,目录号V912B)停止反应并耗尽未消耗的ATP。将板在1000rpm下离心数秒，于室温培育40分钟(ATP耗尽)。
ADP转化成ATP，通过向反应物中添加10μL激酶检测试剂(Promega,目录号V913B+V914B)引入荧光素酶和荧光素以检测ATP。将板在1000rpm下离心数秒，于室温培育30分钟(ADP检测)。
在Envision读板器(PerkinElmer Inc.)上测量发光。
表V.用于人SIK激酶ADP-GloTM分析的条件
Figure BDA0002833626760003581
3.1.1.3.数据分析及结果
在TopCount上读数后生成原始数据，绘图产生剂量响应曲线以计算对每种SIK同源物的抑制百分数(PIN)和平均IC50，结果报道于下表中。
表VI.本发明的说明性化合物的ADP-GloTMSIK激酶分析IC50.
* >500nM
** >100-500nM
*** >10-100nM
**** 0.01-10nM
NA 未测得
Figure BDA0002833626760003591
Figure BDA0002833626760003601
Figure BDA0002833626760003611
Figure BDA0002833626760003621
Figure BDA0002833626760003631
Figure BDA0002833626760003641
Figure BDA0002833626760003651
3.2.细胞分析
3.2.1.MdM分析：LPS触发的TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.1.1.概述
SIK抑制在LPS触发的单核细胞衍生的巨噬细胞(MdM)和树突细胞(MdDC)中抑制TNFα并增加IL-10释放(Clark等人,2012；Sundberg等人,2014；Ozanne等人,2015)。该分析评估本发明的说明性化合物对单核细胞衍生的巨噬细胞中LPS诱发的TNFα和LPS触发的IL-10分泌的抑制。
3.2.1.2.方案
从人血液样品分离PBMC(血沉棕黄层)。将血沉棕黄层无菌转移至50mL Falcon管中并于PBS中进行1/2稀释。向Falcon管中填加20mL LymphoprepTM，在其顶部小心地添加25mL血沉棕黄层，将试管于控温离心机中在25℃下于不制动的情况下以400g离心35分钟。从样本与LymphoprepTM之间的白色界面层抽吸PBMC。在PBS中洗涤PBMC五次。将细胞再悬浮于补充有10％FBS，1％P/S的RPMI 1640完全培养基中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。
将PBMC以300×g离心10分钟，并以1.0×107个细胞/80μL Miltenyi缓冲液(PBS,pH 7.4,1％FBS,2mM EDTA)的密度再悬浮。
3.2.1.2.1 CD14+单核细胞的阳性标记
从方案的此刻起，于冰上进行所有步骤。每1.0×107个细胞添加20μL CD14+微珠，将试管混合并在冰箱中于4℃下培育15分钟。使用Miltenyi缓冲液将细胞悬浮液体积调节至100mL的总体积，轻缓地混合并随后以300×g离心10分钟。弃除上清液，并将细胞团再悬浮于12mL Miltenyi缓冲液中。
3.2.1.2.2磁性细胞分选
将四个LS管柱置于来自Miltenyi Biotec的MACS分离器(磁体)中并通过将每根管柱用3mL MACS缓冲液冲洗来预先润湿。将3mL细胞悬浮液添加至管柱(最大1×108个经标记细胞/管柱)上，随后用3mL Miltenyi缓冲液将管柱洗涤3次。
自磁体移除管柱，将5mL Miltenyi缓冲液添加至管柱以通过将柱塞推入管柱来冲出CD14+级分。将冲出的级分收集在新的50mL Falcon中并用Miltenyi缓冲液将体积调节至30mL,以300×g将细胞离心10分钟。将所获得的细胞团再悬浮于10mL RPMI w/o FBS中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。在96孔培养盘的每个孔中接种100000个细胞用于在补充有10％FBS、1％P/S和100ng/mL rhM-CSF的RPMI 1640培养基中分化成MdM。在第5天，用补充有10％FBS、1％P/S和100ng/mL rhM-CSF的100μL RPMI 1640培养基更新培养基。
在第10天，触发MdM并添加化合物。
通过3倍稀释10mM储备溶液在100％DMSO中制备化合物稀释培养盘。通过在RPMI培养基中将化合物稀释培养盘稀释50倍来制备中间稀释培养盘(10×最终浓度)。
使用多通道吸液管小心地从细胞培养盘移除培养基并用80μL新鲜培养基替换。将10μL 10×最终浓度化合物添加至细胞中并在37℃下培育1小时，之后添加触发剂。无触发剂条件/触发剂条件含有相等的0.2％的最终DMSO浓度。将10μL的10×LPS(最终浓度200ng/mL)溶液添加至除“无触发剂孔”之外的所有孔中，“无触发剂孔”添加10μL培养基。在LPS触发2小时之后(IL-10测定)和20小时之后(TNFα测定)收集上清液。
3.2.1.2.3 TNFαELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体(BD Pharmingen,目录号551220)涂布，达到在1×PBS中1μg/mL的最终浓度并在4℃下存放过夜。
随后将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤一次，用PBS洗涤一次，之后添加100μL阻断缓冲液(1％牛血清白蛋白(BSA)-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加40μL标准物或样本(自16000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备TNFα标准曲线；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision 2104上测定化学发光。
3.2.1.2.1 IL-10ELISA
将Immulon 2HB 96孔培养盘(Thermo Electron Co.,目录号3455)用40μL捕捉抗体涂布(于Tris缓冲液(50mM Tris；150mM NaCl；pH 9(用HCl调节)中稀释至最终浓度为2μg/mL)并在4℃下存放过夜。次日，用PBST洗涤培养盘三次，随后添加200μL阻断缓冲液(1％BSA+5％蔗糖的PBS-T溶液)。在37℃下培育30分钟后，用PBST洗涤培养盘三次，添加100μL标准物或样本(自1000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备IL-10标准曲线样本；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。在37℃下培育1小时后，用PBST洗涤培养盘三次，其后添加100μL检测抗体(BD Pharmingen,目录号554499)(于Tris缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下培育培养盘至少2小时。用PBST洗涤培养盘三次，之后添加100μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处于37℃下培育培养盘30分钟。用PBST洗涤培养盘三次。制备底物溶液，对于总体积20mL,混合18mL H2O、2mL柠檬酸盐乙酸盐缓冲液、200μL TMB混合物(四甲基联苯胺(TMB)101mg,DMSO 10mL，储存于4℃下)、2.5μL 30％H2O2。将100μL底物溶液添加至各孔并培育至产生亮蓝色为止。通过添加50μL 1MH2SO4停止反应，然后在SpectraMax i3(Molecular Devices)上于450nm下测定吸光度。
3.2.1.3数据分析及结果
3.2.1.3.1 TNFα抑制计算
为测定LPS诱发的TNFα抑制，针对所有测试浓度计算与对照相比的抑制百分比(PIN)值。将未刺激的样本(无触发剂/溶媒(0.2％DMSO))用作阴性对照(100％抑制)。作为阳性对照(0％抑制)，使用经刺激的样本(触发剂/溶媒)}。
Figure BDA0002833626760003671
其中RLU＝相对化学发光光单位(背景减除)，且下标p和n分别是指阳性和阴性对照的平均值。
将PIN值以浓度-响应绘图，用GraphPad Prism软件、应用4-参数非线性回归(S形)曲线拟合推导出EC50值。因为未获得清晰底部平台，将曲线底部约定为等于0。
3.2.1.3.2 IL-10诱发计算
基于SIK抑制诱发IL-10。为对该诱发进行定量，针对每一测试浓度计算与“仅LPS”相比的倍数变化(FC)并计算最高FC(IL-10FCmax)：
Figure BDA0002833626760003681
其中ABS＝450nm下测定的吸光度。
报导两个或更多个分析中测试化合物的中位最高FC(IL-10FCmax中位值)。
3.2.1.3.3结果和最终结果
采用本发明的说明性化合物所获得的数据描述于下表中。
表VII.本发明的说明性化合物的MdM TNFα抑制和IL-10诱发
Figure BDA0002833626760003682
Figure BDA0002833626760003683
Figure BDA0002833626760003691
Figure BDA0002833626760003701
3.2.2.单核细胞分析：LPS触发的TNFα/IL-10(ELISA)
3.2.2.1.概述
SIK抑制在LPS触发的单核细胞衍生的巨噬细胞(MdM)和树突细胞(MdDC)中抑制TNFα和增加IL-10释放(Clark等人,2012；Sundberg等人,2014；Ozanne等人,2015)。该分析评估本发明的说明性化合物在单核细胞中对LPS-诱发的TNFα和LPS触发的IL-10分泌的抑制。
3.2.2.2.方案
从人血液样品分离PBMC(血沉棕黄层)。将血沉棕黄层无菌转移至50mL Falcon管中并于PBS中进行1/2稀释。向Falcon管中填加20mL LymphoprepTM，在其顶部小心地添加25mL血沉棕黄层，将试管于控温离心机中在25℃下于不制动的情况下以400g离心35分钟。从样本与LymphoprepTM之间的白色界面层抽吸PBMC。在PBS中洗涤PBMC五次。将细胞再悬浮于补充有10％FBS，1％P/S的RPMI 1640完全培养基中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。
将PBMC以300×g离心10分钟，并以1.0×107个细胞/80μL Miltenyi缓冲液(PBS,pH 7.4,1％FBS,2mM EDTA)的密度再悬浮。
3.2.2.2.1 CD14+单核细胞的阳性标记
从方案的此刻起，于冰上进行所有步骤。每1.0×107个细胞添加20μL CD14+微珠，将试管混合并在冰箱中于4℃下培育15分钟。使用Miltenyi缓冲液将细胞悬浮液体积调节至100mL的总体积，轻缓地混合并随后以300×g离心10分钟。弃除上清液，并将细胞团再悬浮于12mL Miltenyi缓冲液中。
3.2.2.2.2磁性细胞分选
将四个LS管柱置于来自Miltenyi Biotec的MACS分离器(磁体)中并通过将每根管柱用3mL MACS缓冲液冲洗来预先润湿。将3mL细胞悬浮液添加至管柱(最大1×108个经标记细胞/管柱)上，随后用3mL Miltenyi缓冲液将管柱洗涤3次。
自磁体移除管柱，将5mL Miltenyi缓冲液添加至管柱以通过将柱塞推入管柱来冲出CD14+级分。将冲出的级分收集在新的50mL Falcon中并用Miltenyi缓冲液将体积调节至30mL,以300×g将细胞离心10分钟。将所获得的细胞团再悬浮于10mL RPMI w/o FBS中并用血液分析仪(Sysmex XS-500i)测定细胞密度。在补充有10％FBS、1％P/S的RPMI 1640培养基中，在96孔培养盘中以每孔80μL接种100 000个细胞。
通过3倍稀释10mM储备溶液在100％DMSO中制备化合物稀释培养盘。通过在RPMI培养基中将化合物稀释培养盘稀释50倍来制备中间稀释培养盘(10×最终浓度)。
将10μL 10×最终浓度化合物添加至细胞中并在37℃下培育1小时，之后添加触发剂。无触发剂条件/触发剂条件含有相等的0.2％的最终DMSO浓度。将10μL的10×LPS(最终浓度200ng/mL)溶液添加至除“无触发剂孔”之外的所有孔中，“无触发剂孔”添加10μL培养基。在LPS触发4小时之后收集上清液。
3.2.2.2.3 TNFαELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体(BD Pharmingen,目录号551220)涂布，达到在1×PBS中1μg/mL的最终浓度并在4℃下存放过夜。
随后将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤一次，用PBS洗涤一次，之后添加100μL阻断缓冲液(1％牛血清白蛋白(BSA)-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加100μL阻断缓冲液(1％BSA-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.25μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision 2104上测定化学发光。
3.2.2.2.4 IL-10ELISA
将Lumitrac 600Greiner 384孔培养盘用40μL捕捉抗体涂布(在1×PBS中的最终浓度为1μg/mL)并在4℃下存放过夜。次日，将培养盘用PBST(PBS+0.05％Tween20)洗涤三次并用PBS洗涤一次，随后添加100μL阻断缓冲液(1％BSA-5％蔗糖)，密封培养盘并在室温下培育至少4小时。将培养盘用PBST洗涤一次并用PBS洗涤一次之后，添加40μL标准物或样本(自2000pg/mL开始使用1/2连续稀释制备IL-10标准曲线；于稀释缓冲液(PBS+1％BSA)中进行稀释)。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL检测抗体(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.143μg/mL)并在室温下将培养盘培育至少2小时。用PBST洗涤培养盘两次并用PBS洗涤一次，之后添加35μL Strep-HRP结合物(于稀释缓冲液中稀释至最终浓度为0.5μg/mL)。在暗处在室温下培育培养盘至少45min但不超过1小时。将培养盘用PBST洗涤两次并用PBS洗涤一次。然后，将50μL鲁米诺底物添加至各孔(根据制造商的说明制备)并在室温下避光培育5分钟。于Envision2104上测定化学发光。
3.2.2.3.数据分析及结果
3.2.2.3.1 TNFα抑制计算
为测定LPS诱发的TNFα抑制，针对所有测试浓度计算与对照相比的抑制百分比(PIN)值。将未刺激的样本(无触发剂/溶媒(0.2％DMSO))用作阴性对照(100％抑制)。作为阳性对照(0％抑制)，使用经刺激的样本(触发剂/溶媒)}。
Figure BDA0002833626760003731
其中RLU＝相对化学发光光单位(背景减除)，且下标p和n分别是指阳性和阴性对照的平均值。
将PIN值以浓度-响应绘图，用GraphPad Prism软件、应用4-参数非线性回归(S形)曲线拟合推导出EC50值。因为未获得清晰底部平台，将曲线底部约定为等于0。
3.2.2.3.2 IL-10诱发计算
在SIK抑制时，LPS诱发的IL-10增加。为对该增加进行定量，针对每一测试浓度计算与“仅LPS”相比的倍数变化(FC)并计算最高FC(IL-10FCmax)：
Figure BDA0002833626760003732
报导两次或更多次分析中测试化合物的中位最高FC(IL-10FCmax中位值)。
3.2.2.3.3结果及最终结果
采用本发明的说明性化合物所获得的数据描述于下表中。
表VIII.本发明的说明性化合物的单核细胞TNFα抑制和IL-10诱发
Figure BDA0002833626760003733
Figure BDA0002833626760003734
Figure BDA0002833626760003741
Figure BDA0002833626760003751
实施例4.体内分析
4.1.炎性肠病
4.1.1.DSS模型(小鼠)
小鼠慢性DSS-诱导的炎性肠病模型(IBD)是炎性肠病的良好验证的疾病模型(Wirtz等人,2007；Sina等人,2009)。
为了诱发慢性结肠炎，给雌性BALB/c小鼠喂食含有4％葡聚糖硫酸钠(DSS)的饮用水4天，之后用常规饮用水喂食3天。重复该循环直至在第12或18天处死动物为止。将动物分成若干组：
a.未进行改变的水；单独溶媒，n＝10)，
b.患病的(DSS；单独溶媒，n＝10)，
c.用作参比的柳氮磺吡啶(sulfazalazine)(DSS；20mg/kg/天，口服，n＝10)和
d.测试化合物(DSS；例如1、3、10、30mg/kg/天，口服，n＝10)。
每隔一天测定临床参数。疾病活动指数(DAI)是结合了体重减轻、粪便硬度和粪便中的血液存在度的各个分数的复合量度。根据Sina等人(2009)引入的方案处死小鼠(Sina等人2009)。处死时，取出完整的结肠并用无菌PBS冲洗。将末端结肠切段用于组织学分析、基因表达和蛋白质含量测定。
4.2.CIA模型
4.2.1.材料
完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)购自Difco。牛II型胶原蛋白(CII)、脂多醣(LPS)和
Figure BDA0002833626760003761
(依那西普)分别获自Chondrex(L'Isle d'Abeau,法国)；Sigma(P4252,L'Isle d'Abeau,法国)、Whyet(25mg可注射注射器,法国)。所用其他全部试剂为试剂级，全部溶剂为分析级。
4.2.2.动物
DBA1/J小鼠(雄性，7-8周龄)从Charles River实验室(
Figure BDA0002833626760003763
法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，且随意获取食物和水。
4.2.3.胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)
在实验前一天，用0.05M乙酸制备CII溶液(2mg/mL)并在4℃下储存。在临免疫之前，在冰水浴中在预先冷却的玻璃瓶中通过均质器混合相同体积的佐剂(IFA)和CII。若未形成乳液，可能需要额外添加佐剂并延长均质化时间。在第1天，在各小鼠的尾根部皮内注射0.2mL乳液，在第9天进行第二次加强皮内注射(含2mg/mL CII溶液的CFA0.1mL盐水)。该免疫方法由公开方法(Jou等人,2005；Sims等人,2004)修改而来。
4.2.4.研究设计
在小鼠CIA模型中测试化合物的治疗效果。将小鼠随机分成相等组且每组含有10只小鼠。所有小鼠在第1天进行免疫并在第21天加强免疫。阴性对照组用溶媒(MC 0.5％)处理，阳性对照组用
Figure BDA0002833626760003762
(10mg/kg，3x周，皮下)处理。通常以3个口服(p.o.)剂量测试所关注的化合物。在第32天，就临床评分进行组间随机化，将动物根据它们的组进行治疗处理直至第47天。每周至少记录体重和临床评分两次。
4.2.5.关节炎的临床评估
根据Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004的方法对关节炎进行评分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。利用如下的关节炎评分对四个爪中的每一个爪的肿胀进行分级：0-无症状；1-一种类型的关节如踝或腕的轻微但是明确的发红和肿胀，或限于个别指/趾的明显发红和肿胀，不管受影响指/趾的数目；2-两种或更多种类型的关节的中度发红和肿胀；3-全爪、包括指/趾的严重发红和肿胀；4-涉及多个关节的肢体的最大限度炎症(每只动物最大累计临床关节炎评分为16)(Nishida等人,2004)。
4.2.5.1.在关节炎发作后体重之变化(％)
临床上，体重减轻与关节炎相关(Argilés和López-Soriano 1998；Rall和Roubenoff 2004；Shelton等人,2005；Walsmith等人,2004)。因此，关节炎发作后的体重变化可用作非特异性评估指标来评价小鼠模型中的治疗效果。如下计算在关节炎发作后的体重变化(％)：
Figure BDA0002833626760003771
4.2.5.2.放射学
给每只动物的后爪拍摄X-射线照片。将随机盲法标识号分配给每张照片，如下利用放射学拉森氏(Larsen’s)评分系统由两个独立评分人对骨侵蚀严重度进行分级：0-正常，具有完整骨轮廓和正常关节间隙；1-轻微异常，其中任意一个或两个外跖骨显示出轻微骨侵蚀；2-明确早期异常，其中任意三至五个外跖骨显示出骨侵蚀；3-中度破坏性异常，其中所有外跖骨以及任意一个或两个内跖骨显示出明确骨侵蚀；4-严重破坏性异常，其中所有跖骨显示出明确骨侵蚀并且至少一个内跖骨关节被完全侵蚀，留下一些部分保留的骨关节轮廓；5-致残异常，无骨轮廓。此评分系统改自Salvemini等人,2001；Bush等人,2002；Sims等人,2004；Jou等人,2005(Bush等人,2002；Jou等人,2005；Salvemini等人,2001；Sims等人,2004)。
4.2.5.3.稳态PK
在第7天，用肝素锂作为抗凝剂在下列时间点在后眶窦处收集血样：给药前、1小时、3小时和6小时。将全血样品离心，将所得血浆样品于-20℃储存待分析。通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正电喷雾模式操作。
4.2.6.结果
当在该方案中测试时，获得下列数据：
表IX.CIA临床评分
Figure BDA0002833626760003781
ns：不显著|p-值：***(<0.001)-**(<0.01)-*(<0.05)vs疾病溶媒组，采用ANOVA和Dunnett’s检验
4.3.通过局部应用TLR7/8激动剂米喹莫德诱导的银屑病样表皮增生的鼠模型
4.3.1.材料
Figure BDA0002833626760003782
5％米喹莫德乳霜获自MEDA。
抗鼠IL-12/IL-23p40纯化抗体(C17.8)(目录号16 7123 85)获自eBioscience(德国法兰克福)获得。
4.3.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.3.3.研究设计
研究设计改自Van der Fits L.等人(van der Fits等人,2009)。
在第一天，在异氟烷浅麻醉下将小鼠两耳周围的毛发刮除。
将30mg可购买到的米喹莫德乳霜(
Figure BDA0002833626760003791
5％乳霜)涂抹于各耳的内表面和外表面，连续4天，相当于1.5mg活性化合物的日剂量。对照动物接受相同量的凡士林。
第1天至第5天，在涂抹米喹莫德之前给予小鼠测试化合物(10或30mg/kg，口服，b.i.d.，在0.5％甲基纤维素中)(在第5天，仅在安乐死之前2小时对小鼠给药一次)。
在阳性参比组中，在第1天和第1天之前3天，动物接受两次抗鼠IL-12/IL-23p40抗体(10mg/kg)的腹膜内注射。
4.3.4.疾病评估
利用厚度计(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547 321)每日测量两耳的厚度。在实验开始时和在处死时评估体重。在第5天，在最后给药后2小时，处死小鼠。切下耳廓，排除软骨。将耳廓称重，然后浸入含有1mL
Figure BDA0002833626760003796
溶液的小瓶中以评估基因表达。
结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验(posthoc test)相对于米喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.3.5.基因表达分析
将耳从
Figure BDA0002833626760003792
溶液中移出，在
Figure BDA0002833626760003793
装置中用1.4mm陶瓷珠破碎后放入
Figure BDA0002833626760003794
中。然后使用
Figure BDA0002833626760003795
RNA试剂盒将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素A管家基因表达水平计算各基因的表达水平。数据表示为相对量的平均值±SEM。所用的统计学检测是相对于米喹莫德溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.4.通过皮内注射IL-23诱导的银屑病样表皮增生的鼠模型
4.4.1.材料
不含载体的小鼠重组IL-23(目录号14-8231)由e-Bioscience(德国法兰克福)提供。
4.4.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃，随意获取食物和水。
4.4.3.研究设计
研究设计改自Rizzo HL.等人(Rizzo等人,2011)。在第一天(D1)，将小鼠两耳周围的毛发剃除。连续4天(D1至D4)，小鼠在麻醉下在右耳廓接受每日皮内剂量的小鼠重组IL-23(1μg/20μL，在PBS/0.1％BSA中)，并在左耳廓接受20μL PBS/0.1％BSA。
D1至D5，在IL-23注射前1小时，用测试化合物或溶媒对小鼠给药。
4.4.4.疾病评估
每日利用自动测径器测量两耳的厚度。在实验开始时和在处死时评估体重。在第5天，在最后给药后2小时，处死小鼠。切下耳廓，排除软骨。将耳廓放入含有1mL
Figure BDA0002833626760003805
溶液的小瓶中。
在D4，在临给药前(T0)和给药后1小时、3小时、6小时，还从后眼眶窦收集血液样品用于PK表征。
每组8只小鼠。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于IL-23溶媒组进行统计学分析。
4.4.5.基因表达分析
将一半耳从
Figure BDA0002833626760003801
溶液中取出，在
Figure BDA0002833626760003802
装置中用1.4mm陶瓷珠破碎后放入
Figure BDA0002833626760003803
中。然后使用
Figure BDA0002833626760003804
RNA试剂盒将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素A管家基因表达水平计算各基因的表达水平。数据表示为相对量的平均值±SEM。所用的统计学检测是相对于IL-23溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.4.6.结果
在进行该方案时，以10mg/kg一天两次口服给药的Cpd 88显示耳厚度相较于IL-23溶媒组的统计学上显著的减小。
4.5.通过表皮应用米喹莫德诱导的全身性红斑狼疮的鼠模型
4.5.1.材料
Figure BDA0002833626760003811
5％米喹莫德乳霜获自MEDA。
小鼠抗双链DNA抗体ELISA试剂盒获自Alpha Diagnostic International(目录号5120)。小鼠尿白蛋白ELISA试剂盒获自Abcam(目录号ab108792)。尿肌酸酐分析试剂盒获自Abnova(目录号KA4344)。
4.5.2.动物
Balb/cJ小鼠(雌性，18至20g体重)获自Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.5.3.研究设计
研究设计改自Yokogawa M.等人(Yokogawa等人,2014)。
在第一天(D1)，将小鼠右耳周围的毛发剃除。
小鼠在右耳廓每周3次接受1.25mg米喹莫德的表皮应用，连续12周(D1至D86)。对照组接受相同量的凡士林。
D1至D86，对小鼠用测试化合物(30mg/kg，口服，q.d.,在0.5％甲基纤维素中)或用溶媒(10mL/kg)给药。
4.5.4.疾病评估
用自动量计(Mitutoyo，Absolute Digimatic，547-321)每周一次测量耳厚度。
在开始时和每周一次评估体重直至处死。在尸检时，还测量了脾重量。在最后给药后2小时，处死小鼠。
在不同时间点(例如在D28、D56和D84)，将小鼠单独放入代谢笼中以进行尿分析和评估蛋白尿(白蛋白与肌酸酐比例)。
在不同时间点(例如在D28、D56和D86)收集血清以评估抗双链DNA IgG水平。
在D13，在临给药前(T0)和给药后1小时、3小时、6小时，还从后眼眶窦收集血液样品用于PK表征。
每组8-19只小鼠。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于米喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.5.5.血浆中化合物含量的定量
通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正离子电喷雾模式或负离子电喷雾模式操作。
4.5.5.1.组织病理学
在各肾小球中，将4种不同读数(包括系膜增生、毛细管内增生、系膜基质扩增和节段性硬化)按照0至2的等级分级，然后加总和。对于各肾脏，对约50个肾小球进行评分，然后求平均，得到一个肾小球病变评分(Yokogawa等人,2014)。数据表示为平均值±SEM，用Kruskal-Wallis检验、然后通过Dunnett事后检验相对于米喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.5.5.2.细胞定量
对于各细胞类型，在20倍的放大率下，使用图像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare)对全组织切片进行免疫组织化学分析。数据表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于米喹莫德溶媒组进行统计学分析。
4.5.5.3.基因表达分析
在处死时，将左肾的第二部分放入含有1.4mm陶瓷珠的管中，用BertinInstruments
Figure BDA0002833626760003821
均质器在1％DTT RLT裂解缓冲液(Qiagen,目录号79216)中破碎。然后使用
Figure BDA0002833626760003822
96
Figure BDA0002833626760003823
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)、用QIAcube将总RNA纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素、GAPDH和β-肌动蛋白管家基因表达水平计算每种所关注基因(GOI＝CD3、CD68、CD20、OAS1、Mx1、IFIT1、CXCL11和Usp18)的表达水平。
在处死时，将三分之一脾脏放入含有1.4mm陶瓷珠的管中，用Bertin Instruments
Figure BDA0002833626760003824
均质器在
Figure BDA0002833626760003825
中破碎。采用苯酚/氯仿法提取总RNA，然后使用
Figure BDA0002833626760003826
96
Figure BDA0002833626760003827
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)用QIAcube纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于亲环素、GAPDH和β-肌动蛋白管家基因表达水平计算每种所关注基因的表达水平。
4.6.通过IL-23过度表达诱导的银屑病性关节炎鼠模型
4.6.1.材料
小鼠IL-23增强的附加型表达载体(EEV)获自System Biosciences(目录号EEV651A-1)。小鼠IL-23Quantikine ELISA试剂盒获自R&D Systems(目录号M2300)。
Figure BDA0002833626760003831
680和
Figure BDA0002833626760003832
750EX获自PerkinElmer(目录号NEV10003和NEV10053EX)。
Figure BDA0002833626760003833
获自Ambion(目录号AM7021)。
Figure BDA0002833626760003834
1000(Merial)和
Figure BDA0002833626760003835
2％(Bayer)获自Centravet(目录号IMA004-6827812和ROM001-6835444)。
4.6.2.动物
B10.RIII小鼠(雄性，8周龄)获自Charles River(
Figure BDA0002833626760003838
法国)。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.6.3.研究设计
研究设计改自Sherlock JP.等人(Sherlock等人,2012)。
在第一天(D1)，对小鼠进行Ringer或Ringer中的IL-23EEV至尾部静脉的流体动力学注射。
自D5起，每周两次，对小鼠临床症状评分直至实验结束。
在D5，通过下颌下静脉穿刺收集血液以评估血清IL-23浓度。
在D9，来自所有组的小鼠接受
Figure BDA0002833626760003836
680探针(0.8nmol/10g,i.p.)。在D10，将小鼠麻醉。然后采用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统)测量粒细胞浸润。
在D11，根据
Figure BDA0002833626760003837
680分子成像和评分进行随机化。
自D12起，对小鼠给予测试化合物或溶媒。
在D19，在最后一次给药后的时间T0、T1h、T3h和T6h时采集血样。分离血浆并于20℃保持直至生物分析。
在D36，在最后一次施用化合物之后2小时，处死来自所有组的小鼠。
将总血液收集在血清血液管中，通过轻轻倒置8至10次混合。在凝块后，将血液样品以1800×g离心10分钟。离心后，将血清于-80℃储存。
4.6.4.评估疾病
在研究开始时、然后每周两次和在处死时评估体重。
每周两次，对炎症临床征兆评分：正常爪，0分；若一个指/趾肿胀，1分；若两个或更多个指/趾肿胀，2分；若全爪肿胀，3分。将所有四肢的分数相加以产生整体评分。
在D32，来自所有组的小鼠接受
Figure BDA0002833626760003841
680探针(0.8nmol/10g,i.p.)和
Figure BDA0002833626760003842
750EX探针(0.8nmol/10g,i.p.)。在D33，将小鼠麻醉并使用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统)测量粒细胞浸润和骨重构。
每组10只小鼠。结果表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验进行统计学分析，相对于患病溶媒组进行评分和成像分析，相对于假溶媒组进行体重分析。
4.7.鼠类胶原蛋白抗体诱发的关节炎模型(CAIA)
4.7.1.材料
用于诱导关节炎的ArthritoMabTM抗体混合液以及来自大肠杆菌血清型O55:B5的脂多醣(LPS)购自MD Biosciences(Oakdale,MN,USA,目录号CIA-MAB-50)；PBS 1×(GIBCO,目录号140190-086)从ThermoFisher Scientific获得，
Figure BDA0002833626760003843
(依那西普)购自Chondrex(L'Isle d'Abeau,法国,目录号3771910)。
4.7.2.动物
五至七周龄BALBc雌性小鼠从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，且随意获取食物和水。
4.7.3.研究设计
在小鼠CAIA模型中测试本发明化合物的治疗效果(MD Biosciences 2008；Nandakumar等人2003)。在第1天(D1)，将小鼠随机分成每组含有10只小鼠的相同组。用ArthritoMabTM混合液(100mg/kg,静脉内,200μL/小鼠)使包括溶媒组在内、除了非处理组以外的所有小鼠免疫并开始用化合物或溶媒处理。除周末以外每日评估各小鼠的体重及临床评分，直至研究结束为止。在D4，除了非处理组以外的所有小鼠接受LPS攻击(2.5mg/kg,腹膜内)。在D11，处死所有小鼠并在血清试管上取血液。离心后，收集血清并于-80℃冷冻以待分析(例如细胞因子含量、基因表达、化合物含量)。对于组织学读数，将右后爪和左后爪单独地收集在填充有4％甲醛缓冲液的小瓶(最小25mL)中，在室温下保持最少24h至最多4天。
4.7.4.关节炎的临床评估
根据Khachigian 2006、Lin等人2007及Nishida等人2004的方法对关节炎进行评分(Khachigian 2006；Lin等人2007；Nishida等人2004)。利用如下的关节炎评分对四个爪中的每一个爪的肿胀进行分级：
Figure BDA0002833626760003851
最终临床评分为四个爪的累计评分(每只动物的最大累计临床关节炎评分为16)(Nishida等人2004)。绘制各组的累计临床评分的曲线，并计算曲线下面积。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于溶媒组进行统计学分析。
4.7.5.结果
在进行该方案时，以60mg/kg一天两次口服给药的Cpd 88显示与溶媒组相比临床评分的曲线下面积(AUC)的统计学上显著的减小。
4.8.通过局部施用MC903诱发的特应性皮炎的鼠类治疗模型
4.8.1.材料
甲基纤维素0.5％(目录号AX021233)从VWR获得。MC903(钙泊三醇,目录号2700/50)从Tocris Bioscience(Bristol,UK)获得。
Figure BDA0002833626760003852
680(目录号NEV10003)从PerkinElmer(Massachusetts,USA)获得。
Figure BDA0002833626760003853
(目录号AM7021)从Ambion(California,USA)获得。
4.8.2.动物
BALB/cN小鼠(雌性,18-20g体重)或CD1/Swiss小鼠(雌性,24-26g体重)从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃，随意获取食物和水。
4.8.3.研究设计
研究设计改自Li M.等人(Li等人2006)。在第一天(D1)，麻醉小鼠并将其两耳周围的毛发刮除。从D1起，将20μL EtOH或2nmol MC903(在20μL EtOH中)局部施用于小鼠的每只耳朵上，直至D9、D11或D15(除周末期间以外)。
从D5起，用测试化合物(15或30mg/kg，口服，一天两次，在0.5％甲基纤维素中)或地塞米松(5mg/kg，口服，每日一次，在0.5％甲基纤维素0.5％)，或用溶媒对小鼠给药，直至D10、D12或D16为止。
4.8.4.血浆中化合物含量的定量
通过LC-MS/MS方法测定各测试化合物的血浆浓度，其中质谱仪以正离子电喷雾模式或负离子电喷雾模式操作。
4.8.5.药物动力学参数的测定
使用
Figure BDA0002833626760003861
(
Figure BDA0002833626760003862
USA)计算药物动力学参数。
4.8.6.疾病评估
利用厚度计(Mitutoyo，Absolute Digimatic,目录号547-321)在即将第一次施用MC903之前(基线)、一周三次以及在处死时测定每只耳朵的厚度。
在即将第一次施用EtOH之前(基线)、一周三次以及在处死时评定体重。
在D8、D10或D11，所有组中的小鼠接受
Figure BDA0002833626760003863
680探针(0.8nmol/10g,腹膜内)。次日(D9、D11或D12)，麻醉小鼠。随后使用体内分子成像(Bruker In-Vivo Xtreme成像系统，激发波长：630nm，发射波长：700nm，采集时间：5秒)测量粒细胞浸润。
在D10、D12或D16，在最后一次给药后2小时，处死小鼠，将全血收集在涂有EDTA的试管中，冷冻血浆以供进一步测定(包括循环血液中的化合物)。
收集耳廓。将一只耳朵纵向切成两半。将一半固定于3.7％甲醛缓冲液中用于组织学；另一半浸入
Figure BDA0002833626760003864
中以评估基因表达。
每组8只小鼠。结果表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验进行统计学分析，相对于MC903溶媒组(仅用溶媒给药的经MC903处理的小鼠)进行耳厚度和重量分析，和/或相对于EtOH溶媒组(仅用溶媒给药的经EtOH处理的小鼠)进行体重分析。
4.8.7.组织学
处死后，收集一半耳朵并在3.7％甲醛中固定，然后包埋于石蜡中。通过免疫组织化学用抗CD3抗体对4μm厚的切片进行免疫染色。通过影像分析(CaloPix软件，TRIBVNHealthcare,法国)来测定每只小鼠的整个切片的经免疫染色细胞面积。数据表示为平均值±SEM，用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于MC903溶媒组进行统计学分析。
4.8.8.基因表达分析
从
Figure BDA0002833626760003871
溶液中取出耳朵，在Bertin Instruments
Figure BDA0002833626760003872
均质器中用1.4mm陶瓷珠破碎之后置于
Figure BDA0002833626760003873
中。随后采用苯酚/氯仿法提取总RNA，然后使用
Figure BDA0002833626760003874
96
Figure BDA0002833626760003875
HT试剂盒(Qiagen,目录号74171)用QIAcube纯化。制备cDNA，在ViiA7实时PCR系统(Applied Biosystems)中采用SYBR Green技术、用来自Qiagen的基因特异性引物进行定量PCR。相对于管家基因表达水平(HPRT、GAPDH和β-肌动蛋白)计算每种所关注基因(GOI＝IL4、IL5、IL13、TSLP、IL33、ST2、IL25、IL31、IFNγ、IL6、IL10、LCN2、S100A8和S100A9)的表达水平。
所有qPCR数据表示为根据以下步骤计算的标准化相对量(NRQ)的平均值±SEM：
1-计算每一组动物的NRQ的几何平均值
Figure BDA0002833626760003876
2-计算相较于MC903溶媒组调整的NRQ
Figure BDA0002833626760003877
所用的统计学检测是相对于EtOH溶媒组和/或MC903溶媒组的ANOVA方差分析和Dunnett事后检验。
4.9.小鼠LPS诱发的内毒素休克
注射脂多醣(LPS)诱发可溶性肿瘤坏死因子(TNFα)向周边的迅速释放。该模型用于体内评估TNFα释放的有前景阻断剂。
4.9.1.材料
来自大肠杆菌血清型O111:B4的脂多醣(LPS)从Sigma Aldrich获得(目录号L2630)。
4.9.2.动物
BALB/cAnNCrl小鼠(雌性,18至20g体重)从Charles River(Calco,意大利)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22±2℃下，随意获取食物和水。
4.9.3.研究设计
用测试化合物在适当溶媒中通过口服(p.o.)或皮下(sc)途径对小鼠给药一次。
在化合物的Tmax，将100μg LPS(在H2O中)腹膜内注射至小鼠。包括对照组，其施用溶媒而不进行LPS攻击。
在LPS攻击后90分钟处死小鼠，将血液收集于肝素化试管中。通过在+4℃下以2000×g离心15分钟获得血浆，将去冷冻在-80℃下，之后进行细胞因子分析。
4.9.4.疾病评估
分别通过从PerkinElmer(Massachusetts,USA)获得的目录号为AL505C和AL502C的AlphaLISA检测试剂盒对血浆中的TNFα和IL-10进行定量。
采用ANOVA方差分析和Dunnett事后检验通过Prism 5.03软件(GraphPad)相对于LPS组进行统计。
将活性化合物定义为在有或无IL-10的统计学上显著诱发的情况下展示TNFα的统计学上显著减少。
Figure BDA0002833626760003881
Figure BDA0002833626760003882
Figure BDA0002833626760003891
4.10.多重抗药性-1a-消除(MDRa1)模型(小鼠)
4.10.1.分析原理
缺乏Abcb1a的小鼠(MDRa1)患有可因感染胆型螺旋杆菌(Helicobacter bilis)而加剧的自发性结肠炎。该模型用于评估化合物治疗或预防结肠炎的能力(Maxwell等人2015)。
4.10.2.材料
无菌PBS(Gibco,目录号20012027)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得；布鲁氏琼脂(目录号211086)从Becton Dickinson(New Jersy,USA)获得；布鲁氏菌肉汤基(目录号B3051-500g)从Sigma Aldrich(Missouri,USA)获得。去纤维蛋白绵羊血(目录号SR0051)和微需氧菌(Campygen)(目录号CN0025)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得。胆型螺旋杆菌ATCC 51360从LGC Standards(Molsheim,法国)获得，Combur testE(目录号11896857)从Roche Diagnostics(Basel,瑞士)获得。
4.10.3.动物
七至九周龄MDR1a(FVB.129P2-Abcb1atm1Bor N7)雌性小鼠从Taconic(Rensselaer,NY,USA)获得，七至九周龄FVB雌性小鼠从Janvier实验室(Le Genest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，随意获取食物和水。
4.10.4.胆型螺旋杆菌接种物制备
将冷冻的胆型螺旋杆菌小瓶解冻，置于布鲁氏菌肉汤中并在37℃下在微需氧下于含有5％去纤维蛋白绵羊血的布鲁氏琼脂斜面中培育4至5天。在D1，在临施用之前，将一部分胆型螺旋杆菌培养物在PBS中稀释以获得107个菌落形成单位/小鼠，将第二部分置于新鲜布鲁氏菌肉汤中并如前所述培育7天。D8，在临施用之前，将胆型螺旋杆菌培养物在PBS中稀释以获得107个菌落形成单位/小鼠。
4.10.5.研究设计
在10天的适应期后，测定各MDR1a小鼠的疾病活动指数以便形成在DAI评分方面相同的各组。随后通过口服途径对除假处理组(n＝10)以外的所有小鼠(每组10只小鼠)施用胆型螺旋杆菌接种物(107菌落形成单位/小鼠)，并根据方案开始处理，持续六周。开始处理后七天，第二次施用胆型螺旋杆菌的。在整个处理期期间，一周两次测定疾病活动指数。开始处理后六周，处死小鼠，取血样，收集完整结肠并用无菌PBS冲洗。测量并称重收集的结肠以便确定结肠重量/长度比，并对样本进行组织学分析、基因表达、蛋白质含量测定和/或FAC免疫表型分析。结果表示为平均值±SEM，采用单因素ANOVA、然后通过Dunnett事后检验相对于溶媒组进行统计学分析。
4.10.6.疾病活动指数(DAI)测定
在整个处理期间监测各小鼠的DAI评分(体重减轻、粪便硬度和直肠出血的评分总和)并获得DAI评分进展曲线。
DAI 体重变化 粪便硬度 直肠出血*
0分 无体重减轻(与D1相比) 成型良好的粪便
1分 1至5％ 半软粪便
2分 5至10％ 不粘着于肛门的软粪便
3分 10至20％ 不粘着于肛门的半液体粪便
4分 >20％ 保持粘着于肛门的液体粪便
*将一小块粪便放置于含有1mL D-PBS的小瓶中并均质化，放置于测试条带(Combur TestE)上，根据粪便中的血液密度显现颜色，根据该密度给出0至4分的评分。
4.11.放射线诱发的纤维化小鼠模型
4.11.1.研究概述
肺炎和肺纤维化是胸部放射疗法后的主要的放射线诱发的并发症，胸部放射疗法是肺癌和乳癌、淋巴瘤和造血移植调理的主要治疗方法之一。该模型的目标是评估本发明化合物在由放射线诱发的小鼠肺纤维化中的效果(Favaudon等人2014)，特别是对肺功能性(Flexivent)和纤维化标记物(胶原蛋白I)的效果。
4.11.2.动物
将来自Charles River(
Figure BDA0002833626760003911
法国，批号S1672)的7周龄(18-22克)雌性C57BL/6J小鼠保持在22℃、12小时光照/黑暗循环下，随意获取自来水和食物。
4.11.3.材料
在使用前将测试化合物溶解/悬浮于适当溶媒中，在室温下避光搅拌。
在T0(制备之日)冷冻制剂的等分试样(大约200μL)并每天检查所有制剂的任何方面的变化。
施用的剂量体积为10mL/kg，并根据组的平均体重(BW)如下调整体积：若平均BW<22.5g,则为200μL；若平均BW≥22.5g,则为250μL；若平均BW>27.5g,则为300μL。
4.11.4.体内实验程序
在第1周的第1天，在异氟烷麻醉下，将动物胸部暴露于17戈瑞照射剂量下。
在放射(D1)后第18周开始时，将动物随机分为6个研究组(每组15个个体)：1)假处理(溶媒：甲基纤维素(MC)0.5％)，2)患病(溶媒：甲基纤维素(MC)0.5％)，3)阳性对照(在0.1％NatrosolTM中给药的尼达尼布60mg/kg)，和4)3组测试化合物(60mg/kg,在0.5％甲基纤维素(MC)中)，一天两次口服给药直至D23为止(第21周)。
一周一次记录体重并在D23，在处死之前，对于所有组(每组6次成功测定)，通过Flexivent(Devos等人2017)完成麻醉下的肺功能测定。
收集肺并在4％甲醛中固定24小时，然后包埋于石蜡中。用抗胶原蛋白I抗体(LSBio,2401 Fourth Avenue Suite 900,Seattle WA 98121,USA,目录号LS-343921)对4μm厚的切片进行免疫染色。对切片去石蜡并通过热抗原修复进行处理，随后用初级抗体培育一小时。检测抗胶原蛋白I抗体并通过ImmPress试剂盒(Vector Laboratories,3,AccentPark,Bakewell Road,Orton Southgate,Peterborough,PE2 6XS,United Kingdom,目录号MP-7401)扩增。随后对经免疫染色的切片进行扫描(Nanozoomer,Hamamatsu)，之后通过影像分析(CaloPix软件,TRIBVN Healthcare)定量。数据表示为肺组织单位面积的胶原蛋白I面积百分比。
对同一组的所有小鼠的值求平均。数据以平均值±sem表示，并与对数转换数据和Dunnett事后检验的单因素方差分析进行比较。与照射对照组相比，显著性水平定义为*(p<0.05)、**(p<0.01)或***(p<0.001)。
4.11.5.结果
当进行该方案时，以60mg/kg一天两次口服给药的Cpd 88显示ColI(胶原蛋白I)程度相较于溶媒组的统计学上显著的降低。
4.12.小鼠中博莱霉素诱发的肺纤维化
4.12.1.研究概述
研究的目标是测试在博莱霉素诱发的小鼠肺纤维化14天模型中，三种不同剂量的测试化合物的功效。
4.12.2.动物
用由Charles River(Calco,意大利)提供的C527BL/6N雄性小鼠进行该研究，将小鼠在维持在22℃、55％相对湿度的环境中适应至少5天，在12小时光照循环下每小时换气15-20次。小鼠随意获取粒化食物和水。
在实验开始前至少一天，将所有动物随机分配到如下表所示的组中。
表X.研究组
Figure BDA0002833626760003921
Figure BDA0002833626760003931
4.12.3.材料
测试溶液的溶剂通过将0.5g羟乙基纤维素(NatrosolTM)在不加热的情况下用磁力搅拌器连续搅拌5小时添加至500mL蒸馏水(0.1％)中来制备。
为了制备用于鼻内(i.n.)攻击的溶液，将0.8mg/mL博莱霉素储备溶液(目录号BML-AP302-0010,Enzo Life Sciences,Inc.,USA)解冻并在330μL盐水中稀释。
在鼻内施用之前，腹膜内麻醉小鼠。
每天用0.1％NatrosolTM制剂将新的吡非尼酮制剂制备为最终浓度5mg/mL。在给药之前，称重动物并根据个体重量将施用的吡非尼酮量调整至相当于10mL/kg体重，每天两次，口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
最后，测试化合物溶液的制备如下：将适合量的所述测试化合物溶解于PEG400(最终体积的20％)，随后溶解于MC 0.5％(最终体积的80％)中以达到最终浓度为1mg/mL、0.3mg/mL和0.1mg/mL，由此得到用于10mg/kg、3mg/kg和1mg/kg剂量的化合物。在给药之前，称重动物并根据个体重量相应地调节施用的量。
测试剂量的施用体积相当于10mL/kg体重，且测试化合物每日两次口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
4.12.4.研究
每天两次对动物进行临床检查，记录临床征兆及参数。自第0天开始每天称重动物。
在第14天，用溶媒、吡非尼酮或测试化合物给药后2小时，处死小鼠。
切下肺并分别称重。对于所有组：将整个右肺上叶置于含有二氧化硅珠粒的
Figure BDA0002833626760003932
试管中，立刻用液氮快速冷冻并进行基因表达分析。
将所有剩余的肺置于含有10％福尔马林缓冲液的带有标记的瓶子中，以进行进一步的组织病理学评估。
4.13.治疗性博莱霉素诱发的肺纤维化21天小鼠模型
研究的目标是测试博莱霉素诱发的肺纤维化21天小鼠模型中，三种不同剂量的测试化合物的功效。
4.13.1.动物
用由Charles River(Calco,意大利)提供的C57BL/6N雄性小鼠进行该研究，将小鼠在维持在22℃、55％相对湿度的环境中适应至少5天，在12小时光照循环下每小时换气15-20次。小鼠随意获取粒化食物和水。
在实验开始前至少一天，将所有动物随机分配到如下表所示的组中。
表XI.研究组
Figure BDA0002833626760003941
Figure BDA0002833626760003951
4.13.2.材料
测试溶液的溶剂通过将0.5g羟乙基纤维素(NatrosolTM)在不加热的情况下用磁力搅拌器连续搅拌5小时添加至500mL蒸馏水(0.1％)中来制备。
为了制备用于鼻内(i.n.)攻击的溶液，将0.8mg/mL博莱霉素储备溶液(目录号BML-AP302-0010,Enzo Life Sciences,Inc.,USA)解冻并在330μL盐水中稀释。在鼻内施用之前，腹膜内麻醉小鼠。
每天用0.1％NatrosolTM制剂将新的吡非尼酮制剂制备为最终浓度5mg/mL。在给药之前，称重动物并根据个体重量将施用的吡非尼酮量调整至相当于10mL/kg体重，每天一次口服施用。
最后，测试化合物溶液的制备如下：将适合量的所述测试化合物溶解于PEG400(最终体积的20％)，随后溶解于MC 0.5％(最终体积的80％)中以达到最终浓度为1mg/mL、0.3mg/mL和0.1mg/mL，由此得到用于10mg/kg、3mg/kg和1mg/kg剂量的化合物。在给药之前，称重动物并根据个体重量相应地调节施用的量。
测试剂量的施用体积相当于10mL/kg体重，且测试化合物每日两次口服施用，两次施用之间间隔7.5小时。
4.13.3.研究
每天两次对动物进行临床检查，临床征兆及参数的清单示于人类评估指标表中。自第0天开始每天称重动物。
在第21天，用溶媒、尼达尼布或测试化合物给药后2小时，处死小鼠。
切下肺并分别称重。对于所有组：将整个右肺上叶置于含有二氧化硅珠粒的
Figure BDA0002833626760003952
试管中，立刻用液氮快速冷冻并进行基因表达分析。
将所有剩余的肺置于含有10％福尔马林缓冲液的带有标记的瓶子中，以进行进一步的组织病理学评估。
4.13.4.样本分析、数据处理和统计学评估
体重数据及肺重量数据使用MS Excel处理。统计学分析及图形呈现使用GraphPadPrism软件进行。肺重量采用单因素ANOVA或曼惠特尼检验(Mann-Whitney test)。体重变化采用双因素ANOVA。
当p<0.05时，各组之间的差异将视为统计学上显著的。
对于组织病理学评估，将整个肺(除取样的右上肺外)包埋于石蜡中并用马洛里三色染色法(Mallory's trichrome)染色。
肺组织学变化使用经Matsuse改良的Ashcroft评分进行评估(Ashcroft等人1988；Matsuse等人1999)。统计学分析及图形呈现使用GraphPad Prism软件进行。采用曼惠特尼检验。
当p<0.05时，各组之间的差异视为统计学上显著的。
Figure BDA0002833626760003961
4.13.5.PK分析-第7组
4.13.5.1.方案
第7组的动物(n＝10)仅用于PK研究且不进行临床征兆评分。
这些动物在第0天(D0)在处理开始时诱发疾病并在D7天依次在第一次施用测试化合物后1小时、3小时、6小时、8小时、24小时处死。
在每一时间点从尾静脉收集血液样本(50μL)至肝素锂抗凝剂试管中并保持在冰上直至分离。在收集后最多30分钟内，在4℃下以2000×g离心血液样本10分钟，并将所得血浆样本等分至聚丙烯试管(1×25μL)中。将样本冷冻储存在-20℃下直至进行分析。
在血液取样后处死动物时收集各动物的肺组织，随后进行称重并置于聚丙烯试管中，之后冷冻。将样本冷冻储存在-80℃下直至进行分析。
4.13.5.2.血浆浓度及药物动力学分析
血浆及肺浓度通过LC-MS/MS测定。通过蛋白质沉淀制备用于LC-MS/MS分析的样本。经测定低于定量下限(LLOQ)的血浆浓度报导为低于定量限(BLQ)。血浆中测试化合物的浓度以ng/mL表示。计算平均血浆浓度。对于平均值计算，低于LLOQ的浓度设定为零。因此，平均值可为BLQ。当至少三个血浆浓度值高于LLOQ时，将标准偏差(SD)、平均值的标准误差(SE)和变异系数(CV,％)制成表。
使用PhoenixTM
Figure BDA0002833626760003971
6.3(Pharsight公司)对单个血浆浓度进行非房室分析以至少确定以下药物动力学参数：
-最大血浆浓度Cmax(μg/mL)和相应的时间tmax(h)，
-根据线性上升/对数下降梯形规则，计算血浆浓度对时间曲线下直至最后可定量浓度的曲线下面积AUC0-t或直至24小时的曲线下面积AUC0-24h(μg.h/mL)(在化合物给药后24小时可定量的情况下)，和/或直至无穷的曲线下面积AUC0-∞(μg.h/mL)。如认为必要，可计算部分AUC。将低于定量限(BLQ)的浓度设定为零。如果可定量时间点少于三个，则不计算AUC。如果％AUCextra<20％，则考虑AUC0-∞，
-仅当三个或更多时间点(tmax除外)用于线性回归并且调整后的R2>0.80时，才报告表观末端消除半衰期t1/2(h)。
-标准化AUC及Cmax剂量。
-计算平均药物动力学参数。如果可获得至少三个值，则将标准偏差(SD)和变异系数(CV,％)制成表。
4.14.T细胞转移模型(小鼠)
4.14.1.材料
DynaMag(目录号12321D和123203D)从Life Technologies Invitrogen(California,USA)获得；DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg细胞(目录号11463D)从Life Technologies Invitrogen(California,USA)获得，胎牛血清(GIBCO)(目录号10270-106)、RPMI(Gibco)(目录号32404-014)和无CaCl2无MgCl2的D-PBS1×(GIBCO)(目录号14190-086)从ThermoFisher Scientific(Massachusetts,USA)获得。红细胞(RBC)裂解缓冲液10×(目录号BLE420301)从Ozyme(Montigny-le-Bretonneux,法国)获得。细胞过滤器(70μm网格)(目录号352350)从Corning(New York,USA)获得。牛血清白蛋白(BSA)(目录号A9647-50g)和EDTA(目录号EDS-100g)从Sigma Aldrich(Missouri,USA)获得，ComburtestE(目录号11896857)从Roche Diagnostics(Basel,瑞士)获得。
4.14.2.动物
五至七周龄BALBc/N雌性小鼠和五至七周龄SCID雌性小鼠从Janvier实验室(LeGenest-Saint-Isle,法国)获得。将小鼠保持在12小时光照/黑暗循环下。温度维持在22℃下，随意获取食物和水。
4.14.3.研究设计
在小鼠T细胞转移模型(Lindebo Holm等人2012)中测试化合物的治疗效果。在7天的适应期后，处死BALBc/N小鼠，取出脾脏，均质化，用D-PBS冲洗并离心。将细胞沉积物再悬浮于RBC裂解分离缓冲液(D-PBS,EDTA,BSA,1/1/1)中并离心，随后再悬浮于分离缓冲液中并根据DynabeadsFlowComp小鼠CD4+CD25-Treg细胞Dynabeads试剂盒方案处理。将所获得的细胞再悬浮于RPMI中并通过腹膜内注射将0.2mL注射至SCID小鼠。假处理组的小鼠仅接受RPMI。
细胞注射后十四天，在麻醉条件下从各小鼠取样100μL血液以便测定CD4含量。处理基于疾病活动指数(DAI)的水平在细胞注射后两周开始。一周测定疾病活动指数两次。在处理开始后四至六周，处死小鼠，对血液取样，取出完整结肠并用无菌PBS冲洗，测量并称重取出的结肠以便确定结肠重量/长度比。将结肠段切成小块以用于组织学分析、基因表达、蛋白质含量测定和/或全部取样用于通过FAC进行免疫表型分析。
每组12只小鼠。结果以平均值±SEM表示，并使用非参数检验Kruskal-Wallis和Dunn多重比较检验对溶媒组进行统计学分析。
4.14.4.疾病活动指数(DAI)测定
在整个处理期间监测各小鼠的DAI评分(体重减轻、粪便硬度和直肠出血的评分总和)并获得DAI评分进展曲线。
Figure BDA0002833626760003981
Figure BDA0002833626760003991
*将一小块粪便放置于含有1mL D-PBS的小瓶中并均质化，放置于测试条带(Combur TestE)上，根据粪便中的血液密度显现颜色，根据该密度给出0至4分的评分。
4.14.5.结果
当以30mg/kg一天两次口服进行该方案时，说明性化合物Cpd 88与溶媒组相比在统计学上显著降低DAI的AUC。
4.15.手术内侧半月板去稳定(DMM)小鼠骨关节炎模型
实验评估可抑制OA的结构性疾病进展并理想地同时改善症状和/或功能的化合物预防性处理的疾病缓解性骨关节炎药物(DMOAD)的效果。
对10周龄雄性C57BL/6小鼠的右膝进行DMM手术。对于预防性研究，在手术时开始全身性(口服)治疗。手术后8周处死小鼠，在手术后12周处死另一组小鼠。采集膝部用于详细组织病理学评估(Glasson等人2007)。因此，DMM模型独特地捕获了OA的慢性进行性及其相关的致敏和疼痛相关行为。按照标准方法(Miller等人2016)收集膝盖进行组织学检查。
4.16.切除卵巢的(OVX)小鼠模型
OVX模型广泛用于研究与绝经后骨质流失(骨质疏松的一个主要危险险因素)有关的问题。
对12周龄的C57Bl6雌性小鼠群进行假手术或OVX。饲养动物8周，在此期间形成性腺功能减退性骨质流失。随后，在20周龄时(假手术或OVX手术后8周)，每日对OVX小鼠进行一次治疗，历时4周(Dempster等人2013)。
在4周治疗期结束时使用以下针对骨骼的评估指标：股骨及L5脊椎的μ-CT以评估骨质和微结构。
最后注释
本领域技术人员将理解，前述说明是示例性及解释性的，其意欲阐述本发明及其优选实施方案。通过常规实验，本领域技术人员将意识到可以在不背离本发明宗旨的情况下进行的明显修改及变化。所有在所述权利要求范围内的这类变化也被包括在内。因此，本发明并不通过以上描述来定义，而是通过所附的权利要求及其等同方案来定义。
本说明书引用的所有出版物、包括但不限于专利及专利申请均通过引用并入本文，如同各单独出版物被具体和单独地指明如同经充分阐述一样通过引用并入本文。
应理解，诸如不同化合物的细胞渗透能力不同等因素可造成化合物在体外生物化学和细胞分析中的活性不一致。
如本申请中给出和阐述的本发明化合物的化学名称中的至少一些可能是通过使用市售化学品命名软件程序自动生成的，并且未经独立验证。执行该功能的代表性程序包括由Open Eye Software,Inc出售的Lexichem命名工具和由MDL,Inc出售的AutonomSoftware工具。在所示化学名称和所画结构不一致的情况下，以所画的结构为准。
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Claims (16)

1.式I化合物：
Figure FDA0002833626750000011
其中
X为N或CH；
Y为N或CR2b；
Z为：
--NHR3a，
-N-连接的4至7元杂环烷基，其进一步包含零个、一个或两个独立地选自N、O和S的额外杂原子并且任选地被一个或多个独立选择的R15基团取代，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选地被一个或多个独立选择的-CN或-C(＝O)-C1-4烷氧基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R2a和R2b独立地选自：
-卤素，
-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，和
--NR6aR6b；
R3a为
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-OH取代；
R3b选自H、C3-7环烷基和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-6烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
--C(＝O)OH，
--O-C(＝O)-C1-4烷基，
--O-S(＝O)2-C1-4烷基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的以下基团取代：
ο-OH，
οC1-4烷氧基，
ο4至8元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
ο-NR7aR7b，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-包含一个或两个N原子的5至6元单环杂环烷基，其与包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元单环杂芳基稠合，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至11元单环、螺环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R5选自：
-卤素，
--CN，和
--NR13aR13b；
各R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基；
各R10选自：
--OH，
-苯基，
-＝NH，
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--C(＝O)NH2，
--C(＝O)OH，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-CN、-OH、-C(＝O)-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
-4至6元单环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷氧基，
--C(＝O)-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素取代，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
各R8a、R8b、R9a、R9b、R12a、R12b、R13a和R13b独立地选自H和C1-4烷基；
各R14a和R14b独立地选自H、C1-4烷基和-S(＝O)2-C1-4烷基；且
各R15独立地选自-OH、-CN和任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代的C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
Z为：
--NHR3a，或
--NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成包含一个或两个双键的稠合5至6元杂环烯基；
R1为：
-C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R4基团取代，
-苯基，
-C3-8单环或桥连多环环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的R5基团取代，
-4至8元单环或螺环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基取代，或
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；
R3a为：
-C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或-CN取代，或
-C3-7环烷基；
各R4独立地选自：
-卤素，
--OH，
--CN，
-苯基，
-C1-4烷氧基，其任选地被一个或多个独立选择的-OH、C1-4烷氧基或-NR7aR7b取代，其中各R7a和R7b独立地选自H和C1-4烷基，
-C3-7环烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-C(＝O)-C1-4烷氧基、-NR8aR8b或任选地被一个或多个独立选择的-NR9aR9b取代的C1-4烷基取代，
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂芳基任选地被一个或多个独立选择的C1-4烷基或C3-7环烷基取代，
-4至8元单环或桥连多环杂环烷基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子，该杂环烷基任选地被一个或多个独立选择的R10取代，
--NR11aR11b，和
--C(＝O)-NR12aR12b；
各R10选自：
-卤素，
-氧代，
--CN，
--C(＝O)H，
--NR14aR14b，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，
--S(＝O)2-C1-4烷基，和
--C(＝O)-C1-6烷氧基；
各R11a、R11b独立地选自：
-H，
-苯基，
-C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立选择的卤素、-OH、-CN或C1-4烷氧基取代，
-C3-7环烷基，
--C(＝O)-C1-4烷基，和
-5至6元单环杂芳基，其包含一个、两个或三个独立地选自N、O和S的杂原子；且
各R14a和R14b独立地选自H和C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中X为CH。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物或其可药用盐，其中Y为CR2b，且R2b为C1-4烷氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2a为被一个、两个或三个独立选择的卤素取代的-O-CH3。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中Z为-NR3b-，其中N原子和R2a与它们所连接的原子一起形成稠合的1,2,3,6-四氢吡啶。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式IIIa至式IIIc中的任一种：
Figure FDA0002833626750000061
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1为-CH3或-CH2CH3，其各自被一个R4基团取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中该化合物是式IVa至式IVf中的任一种：
Figure FDA0002833626750000071
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4为-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH-CH2CH3、-N(CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2或-N(CH3)-CH2CHF2。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
12.根据权利要求1至9和11中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4为吗啉基。
13.根据权利要求1至9和11中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R4为二噁烷基。
14.药物组合物，其包含可药用载体和药学有效量的权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用盐。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求14所述的药物组合物，其用于药物中。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用盐或根据权利要求14所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性疾病、自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、增殖性疾病、纤维化疾病、移植排斥、涉及软骨转换异常的疾病、先天性软骨畸形、涉及骨转换异常的疾病、与IL-6分泌过多相关的疾病、与TNFα、干扰素、IL-12和/或IL-23分泌过多相关的疾病、呼吸系统疾病、内分泌和/或代谢疾病、心血管疾病、皮肤病和/或异常血管生成相关性疾病。
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