JP6435323B2 - 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患に関与する、オートタキシン、別名、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2(NPP2又はENPP2)の阻害剤である化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物を投与することによる、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患が関係する疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
オートタキシン(ATX;別名、ENPP2(エクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2)又はリゾホスホリパーゼD)は、7つのメンバーから構成されるENPPファミリーの酵素に属する〜120kDaのタンパク質である。これらの酵素の中で、ENPP1及びENPP3がATXに最も近い。ENPP1及びENPP3は、ATPをピロホスフェート(骨における石化及び石灰化過程の調節因子)に変換する活性があるが、ATXは、リゾホスホリパーゼD(リゾPLD)活性を有する唯一のENPP酵素であり、生体活性脂質のリゾホスファチジン酸(LPA)を生成させるリゾホスファチジルコリン(LPC)の加水分解に関与する。いくつかの証拠から、ATXが血中のLPAの主要な供給源として確定されている。例えば、血中のLPAレベルとATXレベルは、ヒトで強い相関があることが示されている。さらに、LPAレベルは、ATXのヘテロ接合性ヌル突然変異を保有するマウスで50%低下している(Tanakaらの文献、2006)。
本発明は、新規化合物の同定、及びオートタキシンの阻害剤として作用するその能力、並びに該化合物が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療に有用であり得るということに基づいている。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であるか、或いは
WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
Y及びZのうちの一方はCHであり、もう一方はNであり;
R6は、H、-CH3、及びハロから選択され;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もしくは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、或いは
各々のR9は、オキソ又はR10であり;
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示された意味を有することが意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
本発明は、新規化合物の同定、及びオートタキシンの阻害剤として作用するその能力、並びに該化合物が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療に有用であり得るということに基づいている。
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であるか、或いは
WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、又は
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
Y及びZのうちの一方はCHであり、もう一方はNであり;
R6は、H、-CH3、及びハロから選択され;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もしくは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、或いは
各々のR9は、オキソ又はR10であり
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、又はフェニルで任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。
2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(4-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
(R)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アセトイル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(6-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-N-メチルアセトアミド、
N-(2-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-2-オン、
(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
N-(2-エチル-6-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド、
N-(2-エチル-6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
tert-ブチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバメート、
N-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミド、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバメート、
(S)-tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン、
(S)-N-(2-エチル-6-(3-(メトキシメチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(S)-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)-4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン、
(S)-8-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(1H)-オン、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(R)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)エタノール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
tert-ブチル-(1R,4S)-5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート、
1-((1R,4S)-5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノン、
N-(2-エチル-6-((1S,4R)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
N-(6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
tert-ブチル 1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、
N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド、
tert-ブチル 4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-オール、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-オール、
N-エチル-2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イルオキシ)アセトアミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール、
1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
N-(6-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
N-(6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
3-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,1-ジメチルウレア、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
N-(2-エチル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-モルホリノピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1'-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1,3'-ビピペリジン-4-オール、
N-(2-エチル-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-シクロプロピル-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン、
N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,3-ジオン、
tert-ブチル 5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N-(2-エチル-6-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン、
N-(6-(5-(3-クロロプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(5-(3-モルホリノプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(S)-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オール、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルフォルメート、
N-(2-エチル-6-(3-チオモルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(3-((5-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オン、
tert-ブチル 1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、
N-(6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
メチル 2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)アセテート、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(S)-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
3-(4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(2-((2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
2-((2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
{6-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-アゼチジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-N-メチルアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、
2-((2-エチル-6-(4-((2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
tert-ブチル 7-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート、
2-((2-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(7-アセトイル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
メチル(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)、
N-((1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド、
N-((1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)イソブチルアミド、
2-((2-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-オキソピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
(R)-2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(3-(4-アセトイルピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
N-(1-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オール、
(2-((2-エチル-6-(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
[1-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-アゼチジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
N-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-((2-エチル-6-(3-(モルホリン-4-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)メタノール、
2-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンアミド、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパン-1-オール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(6-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-6-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル、
6-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル、
2-(5-((2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、及び
2-(5-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-フルオロベンゾニトリル。
(条項)
1)式Iによる化合物;又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩;或いはこれらの生体活性代謝物:
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であるか、又は
WがCR3であるとき、R2もしくはR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、HもしくはC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
Y及びZのうちの一方はCHであり、もう一方はNであり;
R6は、H、-CH3、及びハロから選択され;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もしくは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、或いは
各々のR9は、オキソ又はR10であり;
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H又はC1-4アルキルから独立に選択される)。
2) R1aが、F、Cl、-CH3、又は-C2H5である、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3) R1aがHである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4) R1bが、F、Cl、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCH3、又は-OCF3である、条項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5) R1bがFである、条項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6) Xが、-S-又は-O-である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7) Xが-S-である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8) WがNである、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9) WがCR3である、条項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
10) R3が、H、CN、F、又はClである、条項9記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11)式IIによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
12)式IIIによるものである、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
13) R4が、-CH3又は-C2H5である、条項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14) R4が-CH3である、条項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15) R5がC1-4アルキルである、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
16) R5が、-CH3又は-C2H5である、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17) R5が、1つのCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で置換されたC1-4アルキルである、条項1〜14のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18) R5が、1つのCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で置換された、-CH3、-C2H5、又は-C3H7である、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19) R5が、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH、-CH2-CF3、又は-CH2-CH2-C(=O)NH2である、条項17記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20) CyがC3-10シクロアルキルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21) Cyが、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22) Cyが、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23) Cyが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項22記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24) Cyが、1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニルである、条項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25) Cyが、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、又はジヒドロチオピラニルである、条項24記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26)下付き文字aが、1又は2であり、R7が、OH、オキソ、F、Cl、又は-CH3である、条項1〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27)下付き文字aが0である、条項1〜25のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28) R8が、-(L1-W1)m-L2-G1である、条項1〜27のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29)式IVa、IVb、IVc、又はIVdによるものである、式I、II、又はIIIによる化合物:
30)下付き文字mが1であり、L1が存在しない、条項28又は29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31)下付き文字mが1であり、L1が、-C(=O)-又は-SO2-である、条項28又は29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32)下付き文字mが1であり、W1がC1-4アルキレンである、条項28〜31のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33)下付き文字mが1であり、L1が上で定義されている通りであり、W1が、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、条項32記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34)下付き文字mが0である、条項28又は29記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35) L2が存在しない、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
36) L2が-O-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37) L2が-C(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38) L2が、-C(=O)O-又は-OC(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39) L2が-C(=O)-C(=O)NRa-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40) RaがHである、条項39記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
41) L2が-NRb-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42) RbがHである、条項41記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43) L2が-C(=O)NRc-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44) Rcが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項41記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45) L2が-NRdC(=O)-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46) Rdが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項45記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47) L2が-SO2-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48) L2が-SO2NRe-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49) Reが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項48記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50) L2が-NRfSO2-である、条項28〜34のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51) Rfが、H、-CH3、又は-CH2-CH3である、条項50記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52) G1が、H又はCNである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53) G1がC1-4アルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54) G1が、-CH3又は-CH2-CH3である、条項53記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55) G1が、-CN、OH、ハロ、又はフェニルで置換されたC1-4アルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56) G1が、-CF3、-CH2-Cl、-CH2-CN、-CH2-OH、又は-CH2-Phである、条項55記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57) G1がC3-7シクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58) G1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである、条項57記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59) G1が、-NH2で置換されたC3-7シクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60) G1が、その各々が-NH2で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、又はシクロヘキシルである、条項59記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
61) G1が、1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62) G1が、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラニル、又はジヒドロチオピラニルである、条項61記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64) G1が、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンである、条項63記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個の独立に選択されるR9で置換された、4〜10員単環式、二環式、又はスピロ環式ヘテロシクロアルキルである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR9で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又は2,6-ジアザ-スピロ[3.3]ヘプタンである、条項65記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67) R9がオキソである、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68) R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69) R9がR10であり、R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルから選択される、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70) R9がR10であり、R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71) R9がR10であり、R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72)各々のR9がR10であり、R10が、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項65又は66記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73)各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項72記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリールである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75) G1が、フラニル、チエニル、ピロリル(pyrolyl)、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジルである、条項74記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、1個又は2個の独立に選択されるR10で置換された、5〜6員ヘテロアリールである、条項28〜51のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR10で置換されている、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジルである、条項76記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78) R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79) R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルから選択される、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80) R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81) R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82)各々のR10が、-NRgC(=O)CH3、又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項77記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83)各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項82記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84)式Va、Vb、Vc、又はVdによるものである、条項1記載の化合物:
85) W1がC1-4アルキレンである、条項84記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86)下付き文字mが1であり、L1が、上で定義されている通りであり、W1が、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、条項85記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87)式VIa、VIb、VIc、又はVIdによるものである、条項1記載の化合物:
88) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルである、条項84〜87のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89) G1が、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項88記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90) G1が、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルが、1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、条項84〜87のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91) G1が、その各々が1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項90記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92) R9がオキソである、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93) R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94) R9がR10であり、R10が、-CH3、-CH2-CH3、-CF3、-CH2-CH2-OH、及び-CH2-フェニルから選択される、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95) R9がR10であり、R10が、-OCH3、-OCH2-CH3、及び-OC(CH3)3から選択される、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96) R9がR10であり、R10が、-SO2CH3、-C(=O)OCH3、及び-C(=O)CH3から選択される、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97) R9がR10であり、R10が、-NRgC(=O)CH3又は-NRgC(=O)CH2CH3である、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98)各々のRgが、H、-CH3、又は-CH2CH3である、条項90又は91記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99) R6が、H、-CH3、又はFである、条項1〜98のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100) R6が-CH3である、条項1〜98のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101) YがNであり、ZがCHである、条項1〜100のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102) YがCHであり、ZがNである、条項1〜100のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103)表IIの化合物から選択される、条項1〜102のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104)医薬として許容し得る担体及び医薬有効量の条項1〜103のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
105)さらなる治療剤を含む、条項104記載の医薬組成物。
106)医薬において使用するための、条項1〜103のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、又は条項104もしくは105記載の医薬組成物。
107)線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療において使用するための、条項1〜103のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項104もしくは105記載の医薬組成物。
108)炎症性肺線維症の治療において使用するための、条項1〜103のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項104もしくは105記載の医薬組成物。
109)さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項107又は108記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は医薬組成物の使用。
110)線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患から選択される疾患又は疾病の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の、条項1〜103のいずれか一項記載の化合物、又は条項104もしくは105のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
111)炎症性肺線維症の治療又は予防方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の、条項1〜103のいずれか一項記載の化合物、又は条項104もしくは105のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
112)前記化合物又は前記医薬組成物がさらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項110又は111記載の方法。
113)前記さらなる治療剤が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療のためのものである、条項105記載の医薬組成物、又は条項109記載の使用、又は条項112記載の方法。
114)前記さらなる治療剤が炎症性肺線維症の治療のためのものである、条項105記載の医薬組成物、又は条項109記載の使用、又は条項112記載の方法。
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、少なくとも1つの式Iによる本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
一実施態様において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
(実施例1.一般的な合成方法)
(1.1.合成方法の概略)
(工程i:方法A)
A1(2段階):イソニトリル試薬を用い、その後、HCOOHと反応させる経路
A2(2段階): KCNを用い、その後、HCOOHと反応させる経路
(工程ii:以下の方法のうちの1つからなる)
B1: DMF中でNaHを塩基として用いるアルキル化
B2:アセトン中でK2CO3を塩基として用いるアルキル化
(工程iii:以下の方法のうちの1つからなる)
C1:酸性条件下での脱ホルミル化
C2:塩基性条件下での脱ホルミル化
(工程iv:以下の方法のうちの1つからなる)
D1(2段階):チオウレアの形成、その後、チアゾール誘導体を生じさせる環化
D2:ヘテロ芳香族求核置換
(工程v:以下の方法のうちの1つ又はいくつかからなる)
E1a又はE1b:ブッフバルトカップリング
E2:鈴木カップリング
E3:根岸カップリング
E4a又はE4b: SNAr
E5a又はE5b: Boc脱保護
E6:遷移金属触媒の存在下でのH2による還元
E7:デス-マーチン酸化
E8:アルキル化
E9a、E9b、又はE9c:アミド結合形成反応
E10:還元アミノ化
E11:スルホニル化
E12:求核置換
E13:鹸化
E14:ヒドロキシメチル基の導入
E15:トリフルオロアセチル基の導入
E16:ハロゲン化
E17:銅媒介シアノ化
E18:シリル保護
E19:シリル脱保護
(工程vi:方法Eのうちの1つ又はいくつかからなる)
(工程vii:方法Cのうちの1つからなる)
(工程viii:方法Dのうちの1つ及び方法Eのうちの1つ又はいくつかからなる)
D3(2段階):ヘテロ芳香族求核置換、その後、鈴木カップリング
(1.2.1.一般的方法A1及びA2:中間体Gen-1の合成)
アルゴン下のアミノ-ヘテロ環誘導体(1当量)のnBuOH溶液に、アルデヒドRzCHO(2.5当量)、MgCl2(0.04当量)、及び1,1,3,3-テトラメチルブチルイソシアニド(1.15当量)を連続的に添加する。反応混合物を130℃で3.5時間から一晩加熱し、その後、真空中で濃縮する。残渣をヘプタンと水に分配し、15〜40分間撹拌し、二相溶液をCelpure(登録商標) P65で濾過し、ケーキをヘプタンで洗浄する。濾液の2つの層を分離し、有機層を、水、1M水性NaOH、及びブラインで連続的に洗浄し、その後、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、予想されたアミンが得られ、これを次の工程で直接使用する。
上で調製された化合物(1当量)のギ酸溶液を80℃で1〜4時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮する。その後、残渣をEt2O中で粉砕する。形成された沈殿物を濾過し、すすぎ、乾燥させると、中間体Gen-1が得られる。
アルゴン下の5-ブロモ-ピラジン-2-イルアミン(10g、57.47mmol、1当量)のnBuOH(58mL)溶液に、プロパナール(10.37mL、143.6mmol、2.5当量)、MgCl2(219mg、2.29mmol、0.04当量)、及び1,1,3,3-テトラメチルブチルイソシアニド(11.6mL、66.1mmol、1.15当量)を連続的に添加する。反応混合物を130℃で一晩加熱し、その後、真空中で濃縮する。残渣をヘプタン(100mL)と水(100mL)に分配し、20分間撹拌し、二相懸濁液をCelpure(登録商標) P65で濾過し、ケーキをヘプタン(100mL)で洗浄する。二相濾液の2つの層を分離し、有機層を、水、1M NaOH水溶液、その後、ブラインで連続的に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、予想されたアミンが得られる。(NB:セライトパッド上に残存する固体を回収し、その後、DCMで再溶解させ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたアミンの第一のバッチが得られる)。この2つのバッチを合わせ、次の工程で直接使用する。
上で調製された化合物(11.64g、32.9mmol、1当量)のギ酸(93.12mL)溶液を80℃で4時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮する。その後、残渣をEt2O中で粉砕し;得られた沈殿物を濾過し、すすぎ、乾燥させると、中間体Gen-1-bが得られる。
アミノ-ヘテロ環誘導体(1当量)のトルエン懸濁液に、アルデヒドRzCHO(1当量)及びベンゾトリアゾール(1.1当量)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、追加のアルデヒド試薬(0.5当量)を添加する。室温で2時間〜4時間撹拌した後、シアン化カリウム(1.0〜1.2当量)、次いで、EtOHを添加する。反応混合物を室温で1〜5日間撹拌する(アルデヒド試薬及びシアン化カリウムをもう1回添加する必要がある場合がある)。その後、粗生成物混合物を1M又は3M NaOH溶液でクエンチする。溶媒を真空中で慎重に蒸発させる。残渣を水及びEtOAcで希釈する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。塩化アセチル(2〜2.1当量)の0℃のEtOH溶液を粗生成物混合物の0℃のEtOH溶液に慎重に滴加する。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾固すると、予想されたアミンが塩酸塩として得られる。
上で調製されたアミン塩酸塩(1当量)のギ酸溶液を90℃で2時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を水に溶解させる。混合物をpH 8〜9に達するまで飽和NaHCO3溶液で慎重に塩基性化する。形成された固体を濾過し、水及びDIPEで洗浄し、乾燥させると、中間体Gen-1が得られる。或いは、EtOAcを塩基性の水層に添加し、該層を分離する。水層をEtOAcでさらに抽出する。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、室温で1時間、DIPEで粉砕し、得られた固体を濾過により分離し、乾燥させると、中間体Gen-1が得られる。
6-ブロモピリダジン-3-アミン(26.28g、151mmol、1当量)のトルエン(450mL)懸濁液に、プロパナール(11.12mL、151mmol、1当量)及びベンゾトリアゾール(19.79g、166mmol、1.1当量)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。追加のプロパナール(5.56mL、75.5mmol、0.5当量)を添加する。室温で2時間撹拌した後、シアン化カリウム(9.83g、151mmol、1当量)、次いで、EtOH(1200mL)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。プロパナール(11.12mL、151mmol、1当量)及びシアン化カリウム(4.91g、75.5mmol、0.5当量)を添加し、反応液を室温で2日間撹拌する。その後、粗生成物混合物を1M NaOH水溶液(1000mL)でクエンチする。溶媒を真空中で慎重に蒸発させる。残渣を水及びEtOAcで希釈する。水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。塩化アセチル(21.2mL、300.5mmol、2当量)の0℃のEtOH(600mL)溶液を粗生成物混合物の0℃のEtOH(750mL)溶液に慎重に滴加する。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮乾固すると、対応する6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミンが塩酸塩として得られる。
上で調製されたイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン塩酸塩(27.0g、97.0mmol、1当量)のギ酸(150mL)溶液を90℃で2時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣を水に溶解させる。混合物をpH 8〜9に達するまで飽和NaHCO3溶液で慎重に塩基性化する。EtOAcを添加し、層を分離する。水層をEtOAcで5回抽出する。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、室温で1時間、DIPEで粉砕し、得られた固体を濾過により分離し、乾燥させると、中間体Gen-1-aが得られる。
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又はイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のDCM懸濁液に、TEA(4.5当量)を添加する。混合物を室温で20〜30分間撹拌し、その後、Fmoc-イソチオシアネート(1.12〜2.2当量)を添加する。得られた溶液を室温で3時間から一晩撹拌する。一晩撹拌した後に反応が終了していない場合、追加のFmoc-イソチオシアネート(0.3〜0.5当量)を入れ、3時間〜4時間撹拌し続ける。その後、ピペリジン(3〜3.2当量)を入れ、反応混合物を室温で終了まで撹拌する。水を該溶液に添加し、層を分離する。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。予想された生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は結晶化のどちらかによって得ると、対応するチオウレアが得られる。
上で調製されたチオウレア(1当量)を対応するブロモアセトフェノン誘導体Gen-8(又は市販品)(1.3当量)のEtOH溶液に添加する。反応混合物を還流状態で1時間〜3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。予想された生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は結晶化のどちらかによって得ると、中間体Gen-4が得られる。
(6-ブロモ-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-メチル-アミン(Gen-3-a)(17.28g、52.7mmol、1当量)のDCM(400mL)懸濁液に、TEA(30.5mL、219mmol、4.5当量)を添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、Fmoc-イソチオシアネート(32.6g、116mmol、2.2当量)を添加する。得られた溶液を室温で一晩撹拌する。反応が終了していない場合、追加のFmoc-イソチオシアネート(3.99g、14.17mmol、0.5当量)を入れ、3時間撹拌し続ける。その後、ピペリジン(15.65mL、158mmol、3当量)を入れ、反応混合物を室温で3時間撹拌する。水を該溶液に添加し、層を分離する。水層をDCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。DIPEを残渣に添加し、室温で一晩撹拌し、形成された結晶を濾過除去すると、対応するチオウレアが得られる。
上で調製されたチオウレア(14.15g、45mmol、1当量)を2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン(12.71g、58.5mmol、1.3当量)のEtOH(300mL)溶液に添加する。反応混合物を還流状態で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。粗生成物を室温で一晩DIPE中で撹拌し、得られた固体を濾過により分離すると、中間体Gen-4-aが臭化水素酸塩として得られる。
アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又は6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のトルエン溶液に、対応するアミン(5当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(2当量)、その後、JohnPhos(0.13当量)及びPd2(dba)3(0.1当量)を連続的に添加する。反応混合物を115℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄する。或いは、濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮するか、又は濾液を真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
アルゴン下の6-ハロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又は6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のトルエン溶液に、対応するアミン(1.1〜1.6当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.18〜2当量)、その後、XantPhos又はDavePhos(0.1〜0.15当量)及びPd2(dba)3又はPdCl2(dppf)2(0.05〜0.056当量)を連続的に添加する。反応混合物を90℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生成物をCeliteで濾過し、残渣をEtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。水及びEtOAcを残渣に添加し、層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は分取LC-MSにより精製すると、予想された中間体が得られる。
6-ハロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又は6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のMeCN溶液に、対応するアミンGen-10(又は市販品)(1.1〜3当量)及びDIPEA又はTEA(0〜6当量)を連続的に添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下又は従来の加熱下、85℃〜190℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生成物を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによるか又は分取HPLCにより直接精製すると、予想された中間体が得られる。或いは、残渣をDCM又はEtOAcと水とで分配することができ、有機層を分離し、水層をDCM又はEtOAcでさらに2回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによるか又は分取HPLCにより精製すると、予想された生成物が得られる。
6-ハロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又は6-ハロ-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のnBuOH溶液に、対応するアミンGen-10(又は市販品)(1.1〜4当量)及びDIPEA又はTEA(1.5〜5当量)を連続的に添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下又は従来の熱条件下、120℃〜140℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生成物を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによるか又は分取HPLCにより直接精製すると、予想された中間体が得られる。或いは、残渣をDCM又はEtOAcと水とで分配し、有機層を分離し、水層をDCM又はEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによるか又は分取HPLCにより精製すると、予想された中間体が得られる。
boc保護アミン(1当量)のDCM溶液に、TFA(過剰)を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌する。その後、反応混合物をDCMと水に分配する。水層をDCMで2回洗浄する。飽和Na2CO3溶液をpHが8〜9に達するまで該水層に添加し、DCMで2回抽出する。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された中間体が得られる。
boc保護アミン(1当量)のMeOH又はジオキサン溶液に、Et2O中のHCl溶液(2M)又はジオキサン中のHCl溶液(4M)又はMeOH中のHCl溶液(1.25M)又は水中のHCl溶液(12M)(過剰)を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用する。或いは、残渣を(pHが8〜9に達するまで)EtOAcと飽和Na2CO3溶液に分配し、EtOAcによるさらなる抽出を行った。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された中間体が得られる。
(1.2.5.14.1.一般的方法E9a)
LC-MS: MW(計算値): 705; m/z(観測値): 706(M+H)
LC-MS: MW(計算値): 578; m/z(観測値): 579(M+H)
アルゴン下のイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルアミン又はイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルアミン誘導体(1当量)のTHF溶液に、NaH(油懸濁液中60%、3当量)をゆっくりと添加する。反応混合物を30分間還流させ、その後、40℃に冷却した後、THF中のハロゲノヘテロアリール誘導体(1.2当量)を添加し、反応混合物を終了まで還流させる。室温に冷却した後、水を添加して、混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、対応するハロゲノ誘導体が得られる。
アルゴン下のジオキサンと水の混合物中の上で調製されたハロゲノ誘導体(1当量)の溶液に、CsF又はLiOH(2.1〜4当量)、対応するボロン酸エステル(1.2〜1.5当量)、その後、Pd(amphos)Cl2(0.05〜0.1当量)、又はSphos(0.02当量)を含むPd(OAc)2(0.01当量)を連続的に添加する。反応混合物を80℃〜110℃で終了まで加熱する。室温に冷却した後、粗生成物を水とEtOAcで分配し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された中間体が得られる。
アルゴン下の中間体4-(2-エチル-3-メチルアミノ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(Gen-7-a)(200mg、0.556mmol、1当量)のTHF(2.6mL)溶液に、NaH(油懸濁液中60%、66.8mg、1.669mmol、3当量)をゆっくりと添加する。反応混合物を30分間還流させ、その後、40℃に冷却し、その後、THF(1.2mL)中の2,4-ジクロロピリミジン(99.5mg、0.667mmol、1.2当量)を添加し、反応混合物を1.5時間還流させる。室温に冷却した後、水を添加して、混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜95/5)により精製すると、4-{3-[(2-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メチル-アミノ]-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルが得られる。
アルゴン下の上で調製されたハロゲノ誘導体(50mg、0.106mmol、1当量)のジオキサン(850μL)溶液に、水(212μL)中のLiOH(10.1mg、0.424mmol、4当量)、4-フルオロフェニルボロン酸(17.8mg、0.127mmol、1.2当量)、Pd(OAc)2(0.3mg、0.001mmol、0.01当量)、及びSphos(0.9mg、0.002mmol、0.02当量)を連続的に添加する。反応混合物を80℃で4時間加熱する。室温に冷却した後、粗生成物を水とEtOAcで分配し、層を分離する。水層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜90/10)により精製すると、中間体Gen-5-aadが得られる。
アルゴン下の1-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-エタノン(3.0g、13.82mmol、1当量)のDMA(150mL)溶液に、Zn(CN)2(1.6g、13.82mmol、1当量)、Pd2(dba)3(1.26g、1.38mmol、0.1当量)、dppf(1.53g、2.76mmol、0.2当量)、及びZn粉末(107.8mg、1.65mmol、0.12当量)を添加する。反応混合物を100℃で1.4時間加熱し、室温に冷却した後、水を添加して、混合物をゆっくりとクエンチし、その後、EtOAcで希釈する。有機層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーのどちらかにより精製すると、予想された生成物が得られる。
2-アセチル-5-フルオロ-ベンゾニトリル(1.52g、9.33mmol、1当量)のMeCN(40mL)溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.51g、1当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。有機残渣をEtOAcに溶解させ、有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、中間体Gen-8-aが得られる。粗製物を精製することなく次の工程で直接使用する。
(1.2.10.1.一般的方法G2a)
ベンゾイルアセトニトリル誘導体(1当量)のEtOH溶液に、ピリジン(1当量)を添加する。得られた混合物を70℃で15分間撹拌し、その後、室温で冷却する。その後、事前に撹拌しておいたチオウレア(2当量)及びヨウ素(1当量)のEtOH懸濁液をゆっくりと添加する。室温で1時間後、冷えた1M Na2S2O3溶液を撹拌しながら添加する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、最後に真空下で乾燥させると、アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリル誘導体が得られる。
塩化銅(II)(1.2当量)のMeCN溶液に、tert-ブチルニトリル(1.5当量)を滴加する。室温で30分間撹拌した後、アミノ-4-フェニル-チアゾール-5-カルボニトリル(1当量)を少しずつ入れ、1時間撹拌し続ける。その後、1M HCl溶液を添加して、反応混合物を慎重にクエンチする。15分間撹拌した後、有機相を分離し;水相をEtOAcでさらに抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカプラグで濾過し、DCMで溶出させる。溶媒を蒸発させ、残渣を最後にヘプタン中で粉砕し、濾過し、乾燥させると、中間体Gen-9が得られる。
4-フルオロベンゾイルアセトニトリル(50g、306mmol、1当量)のEtOH(600mL)溶液に、ピリジン(24.7mL、306mmol、1当量)を添加する。得られた混合物を70℃で15分間撹拌し、その後、室温に冷却する。その後、事前に撹拌しておいたチオウレア(46.7g、613mmol、2当量)及びヨウ素(77.8g、306mmol、1当量)のEtOH(300mL)懸濁液をゆっくりと添加する。室温で1時間後、冷えた1M Na2S2O3溶液(360mL)を撹拌しながら添加する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、最後に真空下で乾燥させると、2-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-5-カルボニトリルが得られる。
塩化銅(II)(36.8g、273mmol、1.2当量)のMeCN(500mL)溶液に、tert-ブチルニトリル(40.7mL、342mmol、1.5当量)を滴加する。室温で30分間撹拌した後、先に工程iで得られたアミン(50g、228mmol、1当量)を少しずつ入れ、1時間撹拌し続ける。その後、1M HCl溶液(750mL)を添加して、反応混合物を慎重にクエンチする。15分間撹拌した後、有機相を分離し、水相をEtOAcでさらに抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗生成物をシリカプラグ(250g)で濾過し、DCMで溶出させる。溶媒を蒸発させ、残渣を最後にヘプタン中で粉砕し、濾過し、乾燥させると、中間体Gen-9-aが得られる。
適当なアミン(2.0〜3.3当量)のMeOH又はDCE溶液に、酢酸(必要な場合)(0〜3当量)、及びアルデヒド又はケトン(1当量)を添加する。反応混合物を室温で1時間から一晩撹拌し、その後、NaBH3CN(1.5〜4当量)又はNaBH(OAc)3(5当量)を添加する。反応混合物を室温で8時間〜16時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCMと1M NaOH溶液又は飽和NaHCO3溶液の混合物に溶解させ、2つの相を分離し、水相をDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、予想された生成物が得られる。
boc保護アミン(1当量)のMeOH又はジオキサン溶液に、Et2O中のHCl溶液(2M)又はジオキサン中のHCl溶液(4M)又はMeOH中のHCl溶液(1.25M)又は水中のHCl溶液(12M)(過剰)を添加する。或いは、boc保護アミン(1当量)のDCM溶液に、TFA(過剰)を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣を(pHが8〜9に達するまで)EtOAc又はDCMと飽和Na2CO3溶液に分配し、EtOAcによるさらなる抽出を行う。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された中間体が得られる。或いは、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく塩酸塩として次の工程で直接使用する。
cis-2,6-ジメチルモルホリン(0.22mL、1.782mmol、3.3当量)のDCE(9mL)溶液に、N-boc-3-ピロリジノン(100mg、0.539mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(572.1mg、2.699mmol、5当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCMと飽和NaHCO3溶液に分配し、2つの相を分離し、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出ヘプタン/EtOAc: 50/50〜0/100)により精製すると、予想された生成物が得られる。
上記のboc保護アミン(120mg、0.422mmol、1当量)のジオキサン(1mL)溶液に、ジオキサン(0.85mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、中間体Gen-10-uが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
DCM又はTHF又はTHF/DCMの混合物中の酸(1〜1.1当量)の溶液に、HOBT(1.2〜1.5当量)及びEDC.HCl(1.2〜1.5当量)又はTBTU(1.1当量)を添加する。反応混合物を室温で30〜45分間撹拌し、その後、TEA(3当量)を含むアミン(1〜1.1当量)のDCM又はDMF調製溶液を添加する。反応混合物を室温で終了まで撹拌し、その後、水及び1M HCl溶液を添加し、水層をDCM又はEtOAcで抽出し、有機層を、飽和Na2CO3溶液又は水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー又は分取LC-MSにより精製すると、予想された生成物が得られる。
中間体Gen-10は、一般的方法G3aの工程iiに従って、工程iの上記のboc保護アミンから調製される。
ピロリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル(200mg、0.929mmol、1当量)のTHF/DCM(2mL/3mL)溶液に、HOBT(188mg、0.394mmol、1.5当量)及びEDC.HCl(267mg、1.394mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で45分間撹拌し、その後、エタノールアミン(84μL、1.394mmol、1.5当量)のDCM調製溶液を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水及び1M HCl溶液を添加し、水層をDCMで抽出し、有機層を飽和Na2CO3溶液又は水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。
上記のboc保護アミン(150mg、0.437mmol、1当量)のMeOH(2mL)溶液に、ジオキサン(2mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、中間体Gen-10-fが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
3-アミノメチル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(120mg、0.56mmol、1当量)のMeCN(1mL)溶液に、TEA(156μL、1.12mmol、2当量)、次いで、クロロギ酸メチル(42.7μL、0.56mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、水でクエンチし、水層をEtOAcで2回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/01〜94/6)により精製すると、予想された生成物が得られる。
boc保護アミン(94mg、0.34mmol、1当量)のジオキサン(2mL)溶液に、12M水性HCl溶液(12M)(144μL)を添加する。反応混合物を室温で4.5日間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、中間体Gen-10-rが得られる。
炭酸カリウム(2.2当量)の水懸濁液に、アミン誘導体(1当量)を添加する。反応混合物を完全に溶解するまで室温で撹拌し、その後、DCMで希釈し、0℃に冷却した後、クロロアセチルクロリド(1.2当量)を30分間かけて1滴ずつ入れる。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、有機層と水相を分離し、水相をDCMか又はEtOAc/nBuOHの1:1混合物で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をアセトンに懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-11が得られる。
クロロアセチルクロリド(1当量)及びTEA(1.2〜2当量)の0℃のDCM溶液に、アミン誘導体(1.1〜1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をアセトン又はTHFに懸濁させ、20分間激しく撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-11が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用する。
クロロ酢酸(1当量)及びアミン誘導体(1当量)のDCM溶液に、TEA(1.5〜3当量)及びMukaiyamaの樹脂(1.5〜2当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濾過する。樹脂をDCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をアセトンに懸濁させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-11が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で直接使用する。
(2.1.化合物52: 3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド)
3-(4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオニトリル(3g、18.3mmol、1当量)に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.32mL、55.163mmol、3当量)を添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、固体を濾過除去し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。粗製物をシリカゲルのケーキ(DCM/MeOH: 100/3で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。
3-ジメチルアミノ-2-(4-フルオロ-ベンゾイル)-アクリロニトリル(1.78g、8.15mmol、1当量)の室温のEtOH(44.5mL)溶液に、炭酸グアニジン塩(5.87g、32.6mmol、4当量)及び酢酸ナトリウム(6.02g、73.4mmol、9当量)を添加する。反応混合物を3時間還流させ、その後、室温に冷却し、DCM(45mL)で希釈する。粗生成物をCelpure(登録商標) P65で濾過し、DCM/EtOH(15mL/15mL)の混合物で3回洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。
アルゴン下の2-アミノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-5-カルボニトリル(600mg、8.80mmol、1当量)及び塩化銅(II)(451.9mg、3.36mmol、1.2当量)の無水MeCN(24mL)溶液に、tert-ブチルニトリル(0.5mL、4.20mmol、1.5当量)を滴加する。反応混合物を2時間還流させ、室温に冷却した後、反応混合物をEt2Oで希釈する。有機層を水で3回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出ヘプタン/EtOAc: 100/0〜80/20)により精製すると、予想された中間体Gen-9-eが得られる。
シクロプロピルアミン(39μL、0.566mmol、1.2当量)のDCM(2mL)溶液に、TEA(197μL、1.416mmol、3当量)及び4-クロロスルホニル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(150mg、0.472mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で24時間撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜95/5)により精製すると、予想された生成物が得られる。
4-シクロプロピルスルファモイル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(115mg、0.340mmol、1当量)のMeOH(2mL)溶液に、Pd/C(12mg、10%)を添加する。フラスコを排気し、アルゴンを再充填する。その後、反応液を排気し、H2を再充填し、室温で一晩撹拌する。粗生成物をClarcelのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄する。濾液を真空中で濃縮すると、中間体Gen-10-aが得られる。
1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-2-オン(300μL、2.657mmol、1当量)のDCM(4mL)溶液に、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-1-プロペニルアミン(527μL、3.986mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン-2-オンが得られる。
Boc-ピペラジン(200mg、1.074mmol、1当量)のMeCN(5mL)溶液に、TEA(299μL、2.148mmol、2当量)及び1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン-2-オン(238mg、1.611mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下、190℃で1.2時間加熱する。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮し、その後、粗生成物を水とDCMに分配し、水層をDCMで3回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100〜95/5)により精製すると、予想された中間体が得られる。
上記のboc保護アミン(149mg、0.501mmol、1当量)のMeOH(2mL)溶液に、ジオキサン(3mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体Gen-10-jが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
N-bocピペラジン(150mg、0.81mmol、1当量)のMeCN(2mL)溶液に、TEA(224μL、1.61mmol、2当量)及び2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(124μL、1.21mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌する。粗生成物を水でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。
MeOH(3mL)とジオキサン(3mL)の混合物中の上記のboc保護アミン(216mg、0.8mmol、1当量)の溶液に、ジオキサン(995μL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で2.5日間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。粗製物をEt2O中で粉砕し、濾過除去し、乾燥させると、予想された中間体Gen-10-lが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
3-アミノメチル-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(200mg、0.93mmol、1当量)のMeCN(2mL)溶液に、TEA(130μL、0.93mmol、1当量)及び4-ニトロフェニルクロロフォルメート(186mg、0.93mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で2.5日間撹拌し、その後、75℃で一晩加熱し、粗生成物を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜95/5)により精製すると、予想された生成物が得られる。
boc保護アミン(110mg、0.45mmol、1当量)のジオキサン(2mL)溶液に、12M水性HCl溶液(152μL)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、中間体Gen-10-oが得られる。
2,5-ジヒドロ-ピロール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(100mg、0.591mmol、1当量)のDCM(1.4mL)溶液に、m-CPBA(335.1mg、1.359mmol、2.3当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を1M NaOH溶液でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出ヘプタン/EtOAc: 100/0〜60/40)により精製すると、予想された生成物が得られる。
6-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル(70mg、0.378mmol、1当量)のEtOH(0.4mL)溶液に、モルホリン(36.6μL、0.416mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で40分間加熱し、その後、モルホリン(36.6μL、0.416mmol、1.1当量)を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃で40分間さらに加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜90/10)により精製すると、予想された生成物が得られる。
上記のboc保護アミン(95mg、0.349mmol、1当量)のジオキサン(0.75mL)溶液に、ジオキサン(0.70mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で6時間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体Gen-10-xが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
4-ヒドロキシピペリジン(901.1mg、8.909mmol、3.3当量)のDCE(20mL)溶液に、N-boc-3-ピロリジノン(500mg、2.699mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で撹拌し、その後、NaBH(OAc)3(2.86g、13.497mmol、5当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮する。残渣をDCMと飽和NaHCO3溶液の混合物に溶解させ、2つの相を分離し、水相をDCMで2回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜90/10)により精製すると、予想された生成物が得られる。
3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ピロリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(300mg、1.109mmol、1当量)の無水DMF(3mL)溶液に、NaH(油懸濁液中60%、66.6mg、1.664mmol、1.5当量)及びヨウ化メチル(82.2μL、1.332mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、該反応混合物を水でクエンチし、AcOEtで希釈し、層を分離し、水層をAcOEtで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。予想された生成物が、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 100/0〜90/10)により得られる。
上記のboc保護アミン(150mg、0.527mmol、1当量)のジオキサン(1.1mL)溶液に、ジオキサン(1.1mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で7時間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体Gen-10-aaが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
3-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(700mg、2.71mmol、1当量)のDCM(9mL)溶液に、TEA(1.13mL、8.13mmol、3当量)及び塩化メシル(231μL、2.98mmol、1.1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。粗生成物を水及び飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで希釈し、水層をDCMで3回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc: 70/30〜50/50で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。
4-メタンスルホニル-3-メトキシカルボニルメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(150mg、0.45mmol、1当量)の0℃の無水THF(2mL)溶液に、THF中の1M LiAlH4溶液(670μL、0.67mmol、1.5当量)を滴加する。反応混合物を0℃で、その後、室温で一晩撹拌する。粗生成物をClarcelのパッドに通して濾過し、THF、DCM,で洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 98/2〜96/4)により精製すると、予想された生成物が得られる。
上記のboc保護アミン(95mg、0.31mmol、1当量)のジオキサン(2mL)溶液に、ジオキサン(385μL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ジオキサン(800μL)中の4M HCl溶液を再び添加し、室温で一晩撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体Gen-10-abが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用する。
Boc-ピペラジン(204.5mg、1.1mmol、1.1当量)の無水DMF(8.3mL)溶液に、炭酸カリウム(276.4mg、2.0mmol、2当量)、3-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピロリジン-2-オン(284.2mg、1.mmol、1当量)、及びNaI(149.9mg、1mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、Boc-ピペラジン(37.3mg、0.2mmol、0.2当量)及び該反応混合物を室温で2時間撹拌する。該反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで希釈し、水層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶出DCM/MeOH: 98/2〜95/5)により精製すると、予想された中間体が得られる。
上記のboc保護アミン(299.4mg、0.77mmol、1当量)のMeOH(2mL)溶液に、ジオキサン(1.9mL)中の4M HCl溶液を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、その後、真空中で濃縮すると、予想された中間体Gen-10-acが塩酸塩として得られ、これを精製することなく次の工程に直接使用する。
表I.本発明の化合物に対して使用された中間体
(実施例3.インビトロアッセイ)
(3.1.原理)
本アッセイの原理は、コリンオキシダーゼ及びペルオキシダーゼを用いる酵素的方法で放出されたコリンを定量することにある。コリンオキシダーゼによるコリン酸化は、ベタイン及び過酸化物を放出させる。後者は、過酸化物検出剤TOOS及び4-アミノアンチピリンをキノンイミン色素に変換するHRPの存在下で定量される。キノンイミン色素の出現は分光光度法により555nmで測定され、ENPP2によって放出されるコリンの量に比例する。ENPP2の阻害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
(3.2.1.基質としてのLPC)
化合物IC50値を、LPCを基質として用いるhENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q13822)生化学アッセイで決定する。
表IV.本発明の化合物のLPC hENPP2アッセイIC50。
化合物IC50値を、蛍光性オートタキシン基質FS-3を基質として用いる蛍光hENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q13822)生化学アッセイで決定する。FS-3は、フルオロフォアが分子内エネルギー転移によってクエンチされるLPCの二重標識類似体である。hENPP2がない場合、プローブの放出はクエンチされる。基質がhENPP2によって加水分解された場合、プローブの放出はもはやクエンチされず、蛍光の増加が生じる。化合物によるhENPP2の阻害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
表V.本発明の化合物のFS3 hENPP2アッセイIC50。
(3.3.1.基質としてのLPC)
化合物IC50値を、LPCを基質として用いるmENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q9R1E6)生化学アッセイで決定する。
化合物IC50値を、蛍光性オートタキシン基質FS-3を基質として用いる蛍光mENPP2(UniProtKB/SwissProt配列参照Q9R1E6)生化学アッセイで決定する。FS-3は、フルオロフォアが分子内エネルギー転移によってクエンチされるLPCの二重標識類似体である。mENPP2がない場合、プローブの放出はクエンチされる。基質がmENPP2によって加水分解された場合、プローブの放出はもはやクエンチされず、蛍光の増加が生じる。化合物によるmENPP2の阻害は、シグナルの減少をもたらすことになる。
(4.1.ヒトLPAアッセイ)
血液を、インフォームドコンセントを提出した健常ボランティアから静脈穿刺によりナトリウムヘパリンチューブに回収し、その後、穏やかに数回反転させて、凝固を防ぐ。チューブを、4℃で15分間、3000rpmで遠心分離し、その後、血漿を-80℃で保存する。化合物を濃度依存的な様式でDMSOに希釈し、その後、0.5μLを、氷中に入れた96ウェルプレートに分注する。血漿を氷上で解凍し、その後、49.5μLの血漿を、0.5μLの化合物(最終1%DMSO)を含むウェルに添加する。プレートをポリプロピレンの蓋で覆い、穏やかに振盪させながら、+37℃、5%CO2で2時間インキュベートする(-20℃で保存される対照を除く)。
全血を、ラット又はマウスから瀉血により回収して、ナトリウムヘパリンチューブに入れ、その後、4℃で15分間、3000rpmで遠心分離した後、血漿を-80℃で保存する。化合物を濃度依存的な様式でDMSOに希釈し、その後、0.5μLを、氷中に入れた96ウェルプレートに分注する。血漿を氷上で解凍し、その後、49.5μLの血漿を、0.5μLの化合物(最終1%DMSO)を含むウェルに添加する。プレートをポリプロピレンの蓋で覆い、穏やかに振盪させながら、+37℃、5%CO2で2時間インキュベートする(-20℃で保存される対照を除く)。
表VI.本発明の化合物のラット/マウス全血アッセイIC50。
(5.1.タバコの煙(TS)モデル)
(5.1.1.肺炎症細胞動員評価)
(5.1.1.1.概略)
本実験の目的は、タバコの煙によって誘導される肺への炎症細胞の動員に対する試験化合物の効果を評価することにより、雌C57BL/6Jマウスへの11日間のTS暴露によって誘導される肺炎症に対する、参照化合物と比べた、6〜11日目に1日1回又は2回経口投与される試験化合物の有効性及び効力を評価することである。
試験化合物をPEG200/0.5%メチルセルロース(25/75、v/v)中に製剤化し、10mL/kgの投与容量で投与する。ロフルミラスト及びデキサメタゾンを、それぞれ、陽性対照及び陰性対照として含める。各々の処置群は、10匹のマウスからなる。
例えば、このプロトコルで試験したとき、化合物2及び12は、BALF中に回収される細胞、特に、マクロファージ細胞、上皮細胞、及び好中球の数を、10mg/kg、1日2回、経口で(化合物2及び12)、並びに3mg/kg、1日2回、経口で(化合物2)、有意に抑える。
(5.1.2.1.概略)
第二のタバコの煙(TS)実験を、11日間のTS暴露によって誘導される肺炎症に対する、参照化合物と比べた、6〜11日目に1日2回経口投与される試験化合物の有効性及び効力の評価を目的として実施し、肺での遺伝子発現に対する効果を読み出す。この第二の実験は、4つのマウス群からなっていた。
3つのマウス群を、連続11日間、毎日TS暴露に供し、12日目に、最後のTS暴露から24時間後に屠殺する。2つの群には、6〜11日目に、1日2回(b.i.d.)、各々のTS暴露の1時間前及び6時間後に、ビヒクル、又は10mg/kgの試験化合物のどちらかを経口投与する。第三の群には、6〜11日目に、1日1回(q.d.)、各々のTS暴露の1時間前に、5mg/kgのロフルミラストを経口投与する。この群は、各々のTS暴露の6時間後に、ビヒクルを受容する。1つのさらなる群は、連続11日間、大気に暴露され、6〜11日目に、暴露の1時間前及び6時間後に、ビヒクルを受容する。この群もまた、12日目に、最後の暴露から24時間後に屠殺する。
タバコの煙処置によって生じる相対発現レベルの増大が測定され、タバコの煙処置により確定されたこの関連遺伝子の発現の増加は、適用されたモデルの妥当性をさらに立証している。COPDの承認された治療であるロフルミラストは、本実験の陽性対照として併せて服用される。
表VII.選択された遺伝子におけるTSによって誘導される相対発現レベル
(5.2.1.材料)
完全フロイントアジュバント(CFA)及び不完全フロイントアジュバント(IFA)をDifcoから購入する。ウシII型コラーゲン(CII)、リポ多糖(LPS)、及びEnbrelを、それぞれ、Chondrex(Isle d'Abeau, France); Sigma(P4252, L'Isle d'Abeau, France)、Whyett(25mg注射用シリンジ、France)、Acros Organics(Palo Alto, CA)から入手する。使用した他の全ての試薬は試薬等級のものであり、全ての溶媒は分析等級のものである。
ダークアグーチラット(雄、7〜8週齢)をHarlan Laboratories(Maison-Alfort, France)から入手する。ラットを12時間の明/暗周期(07:00〜19:00)で維持する。温度を22℃で維持し、餌及び水を適宜与える。
実験の前日に、CII溶液(2mg/mL)を、0.05M酢酸を用いて調製し、4℃で保存する。免疫の直前に、等量のアジュバント(IFA)とCIIを、氷水浴において、予冷却したガラス瓶中でホモジナイザーにより混合する。エマルジョンが形成されない場合、アジュバントの追加及びホモジナイゼーションの延長が必要となる場合がある。1日目に、0.2mLのエマルジョンを、各々のラットの尾の付け根に皮内注射し、9日目に、第二の追加免疫皮内注射(CFA 0.1mL生理食塩水中、2mg/mLのCII溶液)を行う。この免疫方法は、公開されている方法(Simsらの文献、2004; Jouらの文献、2005)を改変したものである。
化合物の治療効果をラットCIAモデルで試験する。ラットを無作為に均等な群に分け、各々の群は10匹のラットを含む。全てのラットを1日目に免疫し、9日目に追加免疫する。治療的投与を16日目〜30日目まで続けた。陰性対照群をビヒクルで処置し、陽性対照群をEnbrel(10mg/kg、3回/週、皮下)で処置する。対象となる化合物を、通常、4つの用量、例えば、0.3、1、3、及び10mg/kgで、経口で試験する。
関節炎は、文献に記載の方法((Khachigianの文献、2006; Linらの文献、2007; Nishidaらの文献、2004))に従ってスコアリングする。4つの足の各々の腫脹を以下のような関節炎スコアによってランキングする: 0−症状なし; 1−軽度だが、足首もしくは手首などの1種類の関節の明確な発赤及び腫脹、又は罹患した指の数にかかわらず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹; 2−2種類以上の関節の中等度の発赤及び腫脹; 3−指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹; 4−多数の関節を含む肢の極度の炎症(動物1匹当たりの最大の累積臨床関節炎スコアは16)(Nishidaらの文献、2004)。
1日目〜14日目の曲線下面積(AUC)を一匹一匹のラットについて計算する。各々の動物のAUCを、その動物に関するデータが得られる研究においてビヒクルについて得られた平均AUCで割り、100を掛ける(すなわち、AUCは、研究当たりの平均ビヒクルAUCのパーセンテージとして表される)。
各々の動物についての臨床スコアの差を、その動物に関するデータが得られる研究においてビヒクルについて得られた臨床スコアの差の平均で割り、100を掛ける(すなわち、差は、研究当たりのビヒクルの臨床スコアの差の平均のパーセンテージとして表される)。
臨床的に、体重減少は、関節炎と関連している(Sheltonらの文献、2005; Rall及びRoubenoffの文献、2004; Walsmithらの文献、2004)。したがって、関節炎発症後の体重の変化を非特異的エンドポイントとして用いて、ラットモデルにおける治療の効果を評価することができる。関節炎発症後の体重の変化(%)を以下のように計算する。
一匹一匹の動物の後肢のX線写真を撮影する。無作為の盲検識別番号を各々の写真に割り当て、以下のような放射線学的なラーセンのスコアシステムを用いて、2人の独立したスコアラーにより、骨びらんの重症度をランキングする: 0−無傷の骨輪郭及び正常な関節腔を有する正常状態; 1−外側中足骨のどれか1つ又は2つが軽微な骨びらんを示す軽度の異常; 2−外側中足骨のどれか3つから5つが骨びらんを示す明確な初期の異常; 3−全ての外側中足骨並びに内側中足骨のどれか1つ又は2つが明確な骨びらんを示す中等度の破壊性異常; 4−全ての中足骨が明確な骨びらんを示し、内側中足骨関節の少なくとも1つが完全に侵食され、一部の骨関節輪郭が部分的に残されている重度の破壊性異常; 5−骨の輪郭がないムチランス型異常。このスコアリングシステムは、文献プルトコル(Salveminiらの文献、2001; Bushらの文献、2002; Simsらの文献、2004; Jouらの文献、2005)を改変したものである。
放射線学的解析の後、マウスの後肢を10%リン酸緩衝ホルマリン(pH7.4)中で固定し、微細組織診用の急速骨脱灰剤(Laboratories Eurobio)で脱灰し、パラフィンに包埋する。関節炎に罹った関節の詳細な評価を確実に行うために、少なくとも4枚の連続切片(5μm厚)を切り出し、各々の一連の切片の間隔を100μmとする。該切片をヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色する。滑膜の炎症並びに骨及び軟骨損傷の組織学的検査を二重盲検で行う。各々の肢において、4点スケールを用いて、4つのパラメータを評価する。該パラメータは、細胞浸潤、パンヌス重症度、軟骨びらん、及び骨びらんである。スコアリングを以下に従って行う: 1−正常、2−軽度、3−中等度、4−顕著。これら4つのスコアを総合し、さらなるスコア、すなわち、「RA総計スコア」として表す。
RAで観察される骨破壊は、特に皮質骨で生じ、μCT解析により明らかとなり得る(Simsらの文献、2004; Osteらの文献、2007)。踵骨の走査及び3D容積再構築後に、骨破壊を、コンピュータ上で骨の縦軸に対して垂直に単離されたスライド1枚当たりに存在する離散した物体の数として測定する。骨がより破壊されているほど、より多くの離散した物体が測定される。踵骨に沿って均一に分布した1000枚の切片(約10.8μmの間隔)を解析する。
7日目以降、血液試料を、後眼窩洞で、リチウムヘパリンを抗凝血剤として、以下の時点で採取する:投与前、1、3、及び6時間。全血試料を遠心分離し、得られた血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。各々の試験化合物の血漿濃度を、質量分析計がポジティブエレクトロスプレーモードで操作されるLC-MS/MS法により決定する。薬物動態学的パラメータを、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), United States)を用いて計算し、投与前の血漿レベルが24時間血漿レベルと等しいと仮定する。
(5.3.1.概略)
マウスブレオマイシン誘導性線維症モデルは、ヒト肺線維症の主な特徴を模倣するものであり、肺線維症の潜在的な新規治療法を試験するために使用される(Walters及びKleebergerの文献、2008)。
本発明の化合物のインビボ有効性を、経口経路により、10日間のマウス予防的ブレオマイシン誘導性肺線維症モデルで評価する。マウス(20〜25gの雌C57BL/6; 1群当たりn=10〜15匹)を、0日目に、イソフルラン麻酔下で、気管内注入により、硫酸ブレオマイシン(1.5U/kg)で処置し、その後、研究プロトコルに従って、1日目から10日目まで、該化合物で処置する。マウスを12時間明/暗周期(07:00〜19:00)に置く。温度を22℃で維持し、餌及び水を適宜与える。屠殺時に、気管支肺胞洗浄液(BALF; 2×0.75mL PBS)を肺から回収する。
・浸潤した炎症細胞の量:
全てのBALF細胞(例えば、マクロファージ、好酸球、好中球、及び上皮細胞)をペレット化し、PBSに再懸濁させ、計数する。
・タンパク質の総量、ブラッドフォードの投与を用いる:
この読出しは、肺での滲出液の形成をもたらす血管漏出の発生を反映する。
・コラーゲンの量、Sircol(商標)(Biocolor Ltd., 8 Meadowbank Road, Carrickfergus, BT38 8YF, County Antrim, UKから入手可能)の投与を用いる
この読出しは、肺で生じている細胞外マトリックス分解及び組織リモデリングのレベルを反映する。
リポ多糖(LPS)の注射は、可溶性腫瘍壊死因子(TNF-α)の末梢への迅速な放出を誘導する。このモデルを用いて、インビボでのTNF放出の有望な遮断薬を解析する。
MABモデルは、治療薬によるRA様炎症応答の調節の迅速な評価を可能にする(Khachigianの文献、2006)。DBA/Jマウスに、II型コラーゲンに対するmAbのカクテルを静脈内注射する。1日後、化合物処置を開始する。3日後、マウスに腹腔内LPS注射(50μg/マウス)を受けさせ、炎症の速やかな発症を起こさせる。該mAb注射の10日後まで、化合物処置を続ける。足の腫脹を測定し、各足の臨床スコアを記録することにより、炎症を読み取る。四肢の累積的臨床関節炎スコアを提示して、炎症の重症度を示す。4が最も重度の炎症である0〜4のスケールを用いて、スコアリングシステムを各肢に適用する。
0 症状なし
1 軽度だが、足首もしくは手首などの1種類の関節の明確な発赤及び腫脹、又は罹患した指の数にかかわらず、個々の指に限定された明白な発赤及び腫脹
2 2種類以上の関節の中等度の発赤及び腫脹
3 指を含む足全体の重度の発赤及び腫脹
4 多数の関節が関与する肢の極度の炎症
マウス慢性デキストランナトリウム硫酸(DSS)誘導性炎症性腸疾患(IBD)モデルは、炎症性腸疾患の十分に検証されている疾患モデルである(Sinaらの文献、2009; Wirtz及びNeurathの文献、2007)。
a.無傷群(水;ビヒクルのみ、n=10)、
b.罹患群(DSS;ビヒクルのみ、n=10)、
c.参照として使用されるスルファサラジン(sulfazalazine)群(DSS; 20mg/kg/日のスルファサラジン(sulfazalazine)、経口、n=10)、及び
d.被験化合物(DSS; 1、3、10、及び30mg/kg/日の試験化合物、経口、n=10/用量)。
喘息に対する小分子の有効性を検証するためのインビトロ及びインビボのモデルは、(Albaらの文献、2010; Nials及びUddinの文献、2008; Parkらの文献、2013; Kudlaczらの文献、2008)により記載されている。
(5.8.1.概略)
このアッセイの目的は、LPSの鼻腔内注入によって誘導される急性肺炎症のマウスモデルで試験化合物の効果を評価することである。肺での誘導された細胞動員に対する影響を、VetABC装置(medical solution gmbh, Rothusstrasse 23, 6331 Hunenberg, Switzerland)を用いた気管支肺胞洗浄(BAL)液中の白血球数の測定により評価する。
動物(BALB/c Jマウス、18〜20g)をHarlan Laboratories(Maison-Alfort, France)から入手する。動物を、水道水及び餌を自由に与えて、12時間の明/暗周期で、22℃で維持する。同腹子を1週間に2回交換する。各々の被験化合物について、10匹の対象の群を使用する。試験化合物で処置する群に加えて、ビヒクル+LPS対照群(inLPS)、処置しない群(無傷)、及び陽性対照のデキサメタゾンで処置する群(DEX)を使用する。
各々の読出しについて、平均及び標準偏差(sem)を計算する。無傷群又は処置群とinLPSビヒクル群の間の統計的有意差を、一元配置ANOVA(処置群の場合)、次いで、スチューデント検定を用いて、Prism(登録商標)ソフトウェアで評価する。inLPSビヒクル群と比べて、*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001。
(5.9.1.動物)
雄のスプラーグ-ドーリーラット(180〜200g)及び雌のC57BL/6Rjマウス(18〜22g)をJanvier(France)から入手する。実験未使用の雄のビーグル犬(8〜13kg)をMarshall BioResources(Italy)から入手する。化合物を投与する2日前に、ラットは、イソフルラン麻酔下で頸静脈にカテーテルを留置する外科手術を受ける。経口投与の前、投与前の少なくとも16時間から4時間後まで、動物に餌を与えない。水は適宜与える。全てのインビボ実験を病原体がいない専用施設(22℃)で実行する。
化合物を、静脈内経路用にPEG200/注射用水(25/75、v/v)中に、及び経口経路用にPEG200/0.5%メチルセルロース(25/75、v/v)中に製剤化する。
化合物を単回経食道強制飼養として5mg/kg(5mL/kgの投与容量)で経口投与し、及び尾静脈を介したボーラスとして1mg/kg(5mL/kgの投与容量)で静脈内投与する。ラット研究において、各々の群は3匹のラットからなり、血液試料は頸静脈を介して回収される。マウス研究において、各々の群は21匹のマウスからなり(n=3/時点)、血液試料は、イソフルラン麻酔下での心腔内穿刺により回収される。Li-ヘパリンを抗凝血剤として使用し、血液を0.05、0.25、0.5、1、3、5、8、及び24時間(静脈内経路)並びに0.25、0.5、1、3、5、8、及び24時間(経口経路)で採取する。
化合物を、3匹の動物に、橈側皮静脈への10分間の1mg/kgの用量レベル(2mL/kgの投与容量)の注入により静脈内投与し、最低3日間の休薬の後、単回強制飼養として5mg/kgの用量レベル(2mL/kgの投与容量)で経口投与する。血液試料を、バキュテイナー及び抗凝血剤としてのLi-ヘパリンを用いて、0.083、0.167、0.5、1、2、4、6、8、10、及び24時間(静脈内)及び0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10及び24時間(経口)で頸静脈から採取する。
全血試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を解析するまで-20℃で保存する。各々の試験化合物の血漿濃度を、LC-MS/MS法により決定する。
薬物動態パラメータを、Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標), United States)を用いて計算する。
試験化合物を用いる5日間の経口毒性研究を雄のスプラーグ-ドーリーラットで実施し、20mL/kg/日の一定服用量での、強制飼養による、100、300、及び600mg/kg/日の日用量での、その毒性及び毒物動態を評価する。
肝細胞における代謝クリアランスを評価するためのモデルは、(McGinnityらの文献、2004)により記載されている。
QT延長の可能性をhERGパッチクランプアッセイで評価する。
(6.1.動的溶解度)
DMSO中の10mMストックから始めて、化合物の段階希釈液をDMSO中に調製する。この希釈系列を、96 NUNC Maxisorb F底96ウェルプレート(カタログ番号442404)に移し、室温の0.1Mのリン酸バッファー、pH 7.4又は0.1Mのクエン酸バッファー、pH 3.0を添加する。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSOに5倍希釈する。この溶液を、新たに解凍されたヒト、ラット、マウス、又はイヌの血漿(BioReclamation社)に、最終濃度を5μMにし、最終DMSO濃度を0.5%にして、さらに希釈する(PP-Masterblock 96ウェル(Greiner, カタログ番号780285)中の1094.5μLの血漿中5.5μL)。
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、6μMになるまで、96ディープウェルプレート(Greiner, カタログ番号780285)中の105mMのリン酸バッファー、pH 7.4に希釈し、37℃で予め温める。
(6.4.1.直接的なCYP阻害)
プールされたヒト肝ミクロソーム(HLM)中のシトクロムP450アイソザイムに対する化合物のインビトロでの直接的な阻害能(IC50)を、FDA工業指針の草案(薬物相互作用研究−研究設計、データ解析、投与への影響、及び表示勧告(Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations)), 2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmに基づいて決定する。
プールHLMで評価される、試験化合物による時間依存的CYP3A4阻害を、Grimmらの文献(Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 1355-1370)及びFDA工業指針の草案(薬物相互作用研究−研究設計、データ解析、投与への影響、及び表示勧告(Drug Interaction Studies - Study Design, Data Analysis, Implications for Dosing, and Labeling Recommendations)), 2006, http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htmに準拠した、IC50測定により決定する。テストステロンをプローブ基質として使用し、トロレアンドマイシンを陽性対照として使用する。
2方向Caco-2アッセイを下記の通りに実施する。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(European Collection of Cell Cultures)(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Fisher TKT-545-020B)中での21日間の細胞培養後に使用する。
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
Claims (21)
- 式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩:
R1aは、H、ハロ、又はC1-4アルキルであり;
R1bは:
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)、又は
−C1-4アルコキシ(該アルコキシは、1以上の独立に選択されるハロで任意に置換されている)
であり;
Xは、-S-、-O-、-N=CH-、-CH=N-、又は-CH=CH-であり;
Wは、N又はCR3であり、
WがNであるとき、R2は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であるか、或いは
WがCR3であるとき、R2又はR3のうちの一方は:
−H、
−-CN、
−ハロ、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOHもしくはCNで任意に置換されている)、
−-C(=O)CH3、
−-C(=O)CF3、
−-C(=O)OCH3、
−-C(=O)NH2、
−-NHC(=O)CH3
であり、もう一方は、H又はC1-4アルキルであり;
R4はC1-4アルキルであり;
R5は、1以上の独立に選択されるCN、OH、ハロ、又は-C(=O)NH2で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
Y及びZのうちの一方はCHであり、もう一方はNであり;
R6は、H、-CH3、及びハロから選択され;
Cyは:
−C4-10シクロアルキル、
−O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル、又は
−1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜7員ヘテロシクロアルケニル
であり;
各々のR7は:
−OH、
−オキソ、
−ハロ、及び
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されている)
から独立に選択され;
下付き文字aは、0、1、又は2であり;
R8は、-(L1-W1)m-L2-G1であり、
ここで、
−L1は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-NRi、-NRhC(=O)-、もしくは-SO2-であり;
−W1は、C1-4アルキレンであり;
−下付き文字mは、0又は1であり;
−L2は、存在しないか、又は-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)NRa-、-NRb-、-C(=O)NRc-、-NRdC(=O)-、-NRjC(=O)O-、-SO2-、-SO2NRe-、もしくは-NRfSO2-であり;
−G1は、
・H、
・-CN、
・C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択される-CN、OH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
・C3-7シクロアルキル(該シクロアルキルは、-NH2で任意に置換されている)、
・1つの二重結合を含有し、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロシクロアルケニル(該ヘテロシクロアルケニルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する4〜10員単環式、二環式、もしくはスピロ環式ヘテロシクロアルキル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の独立に選択されるR9基で任意に置換されている)、又は
・O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール(該ヘテロアリールは、1以上の独立に選択されるR10基で任意に置換されている)
であり、或いは
各々のR9は、オキソ又はR10であり;
各々のR10は:
−-OH、
−ハロ、
−-CN、
−C1-4アルキル(該アルキルは、1以上の独立に選択されるOH、ハロ、もしくはフェニルで任意に置換されている)、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7シクロアルキル、
−フェニル、
−-SO2CH3、
−-C(=O)C1-4アルコキシ、
−-C(=O)C1-4アルキル、又は
−-NRgC(=O)C1-4アルキル
であり;かつ
各々のRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、及びRjは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される)。 - R1aが、F、Cl、-CH3、又は-C2H5である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R1bが、F、Cl、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCH3、又は-OCF3である、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Cyが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記下付き文字aが、1又は2であり、R7が、OH、オキソ、F、Cl、又は-CH3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- W1が、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)H-、-CH2-CH2-CH2-、又は-CH2-C(CH3)H-である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- G1が、その各々が、1個又は2個の独立に選択されるR9基で置換されている、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル(pyrolidinyl)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R9がR10であり、R10が、OH、F、Cl、及び-CNから選択される、請求項9記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- R6が、H、-CH3、又はFである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- YがNであり、ZがCHである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 以下のものから選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(4-(2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(4-(2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
(R)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(4-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)アセトイル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(2-((2-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(6-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-((2-エチル-6-(4-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
1-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
1-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
(R)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピル-N-メチルアセトアミド、
N-(2-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
5-((4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
1-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピロリジン-2-オン、
(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノン、
N-(2-エチル-6-(4-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンアミド、
N-(2-エチル-6-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
tert-ブチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバメート、
N-(2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミド、
エチル 2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)エチルカルバメート、
(S)-tert-ブチル 4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン、
(S)-N-(2-エチル-6-(3-(メトキシメチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(S)-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)-4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン、
(S)-2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)-1-モルホリノエタノン、
(S)-8-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-4(1H)-オン、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(S)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
(R)-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)メタノール、
3-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-(メチルスルホニル)ピペラジン-2-イル)エタノール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
tert-ブチル-(1R,4S)-5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート、
1-((1R,4S)-5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタノン、
N-(2-エチル-6-((1S,4R)-5-(メチルスルホニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
N-(6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
tert-ブチル 1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、
N-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド、
tert-ブチル 4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-オール、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-オール、
N-エチル-2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イルオキシ)アセトアミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール、
1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-3-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
N-(6-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
N-(6-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド、
3-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1,1-ジメチルウレア、
N-((1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
N-(2-エチル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-モルホリノピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(1,4'-ビピペリジン-1'-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1'-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1,3'-ビピペリジン-4-オール、
N-(2-エチル-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-シクロプロピル-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-4-スルホンアミド、
1-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン、
N-(2-エチル-6-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-メチル-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン、
7-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1,3-ジオン、
tert-ブチル 5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート、
N-(2-エチル-6-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(5-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)エタノン、
N-(6-(5-(3-クロロプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(6-(5-(3-(ジメチルアミノ)プロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
N-(2-エチル-6-(5-(3-モルホリノプロピルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(S)-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オール、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルフォルメート、
N-(2-エチル-6-(3-チオモルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(3-((5-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オン、
tert-ブチル 1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、
N-(6-(3-アミノピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
メチル 2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)アセテート、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(S)-1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-2-カルボン酸、
1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ピロリジン-3-カルボン酸メチルエステル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-3-カルボキサミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール、
3-(4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、
4-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン、
N-(2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(2-((2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
2-((2-エチル-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
{6-[3-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-ピロリジン-1-イル]-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミン、
N-(2-エチル-6-(3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
1-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール、
[1-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-アゼチジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イルアミノ)-N-メチルアセトアミド、
N-(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
(1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノン、
2-((2-エチル-6-(4-((2-オキソオキサゾリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-メチル-2-オキソ-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
tert-ブチル 7-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボキシレート、
2-((2-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(7-アセトイル-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
メチル(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)、
N-((1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド、
N-((1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)イソブチルアミド、
2-((2-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-オキソピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(S)-2-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
(R)-2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
(R)-2-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-((6-(3-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)ピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((6-(3-(4-アセトイルピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
N-(1-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-モルホリノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
1-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピロリジン-3-オール、
(2-((2-エチル-6-(8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-イル)メタノール、
[1-(3-{[5-シアノ-4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-2-エチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-アゼチジン-3-イル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル、
2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
N-(1-(3-((5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)アゼチジン-3-イル)メタンスルホンアミド、
2-((2-エチル-6-(3-(モルホリン-4-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-((2-エチル-6-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)アゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
4-(2-エチル-3-{[4-(4-フルオロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
N-(2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-N-メチルチアゾール-2-アミン、
(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)メタノール、
2-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)アセトニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンアミド、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(2,2,2-トリフルオロアセトイル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパンニトリル、
3-(3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル)プロパン-1-オール、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-(ヒドロキシメチル)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)チアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-(2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-5-メチルチアゾール-4-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(3-((4-(2-シアノ-4-フルオロフェニル)-5-メチルチアゾール-2-イル)(メチル)アミノ)-2-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-4-(4-フルオロフェニル)チアゾール-5-カルボニトリル、
2-(6-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、
2-(4-(2-エチル-3-((6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-(4-(2-エチル-3-((2-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)(メチル)アミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)エタノン、
2-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-6-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル、
6-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-2-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル、
2-(5-((2-エチル-6-(ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-フルオロベンゾニトリル、及び2-(5-((2-エチル-6-(1-(2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)(メチル)アミノ)-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-5-フルオロベンゾニトリル。 - 請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- さらなる治療剤を含む、請求項14記載の医薬組成物。
- 医薬品において使用するための、請求項14又は15記載の医薬組成物。
- 線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療において使用するための、請求項14又は15記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤と組み合わせて使用される、請求項16又は17記載の医薬組成物。
- 線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患から選択される疾患又は疾病の治療又は予防のための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物がさらなる治療剤と組み合わせて使用される、請求項19記載の医薬組成物。
- 前記さらなる治療剤が、線維症、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、神経変性疾患、皮膚科的障害、及び/又は異常な血管新生に関連する疾患の治療のためのものである、請求項15、18又は20記載の医薬組成物。
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