KR20200120930A - 헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 그 용도 및 해당 화합물을 포함하는 의약 조성물을 개시하고 있다. 본 발명은 화학식 I로 나타나는 헤테로시클릭 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 상기 화합물은 신규 화학구조를 가지며, 오토택신(ATX)에 대하여 뛰어난 저해활성을 지닌다.

Description

헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물
본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 출원은 2018년 2월 14일에 출원된 중국 특허 출원 번호 제CN201810151433.5호와 2018년 5월 8일에 출원된 중국 특허 출원 번호 제CN201810433630.6호를 우선권으로 주장하며, 상기 특허 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다.
오토탁신(ATX, ENPP2[엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 2] 또는 리소포스폴리파제 D로도 알려져 있음)은 분비되는 리소포스폴리파제 D(lysoPLD)로서, 리소포스파티딜콜린(LPC)을 생체활성 인지질 유도체 리소포스파티딘산(LPA)으로 전환한다. LPA는 특정 G 단백질 결합형 수용체(LPA1-6)를 통해 신호를 전달함으로써 그 생물학적 활성을 나타낸다. ATX/LPA 축은 많은 생리적 과정과 병리생리학적 과정에 관여하기 때문에 제약 업계에 상당한 관심을 불러일으켰다. LPA 및 LPA 수용체는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증, IPF), 증식성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상 혈관형성과 관련된 질환 등 다양한 질환과 연관이 있다.
Figure pct00001
Galapagos Publication 번호 제GLPG1690호에 따르면, 이들은 ATX에 대한 억제 효과가 있으며 특발성 폐섬유증(IPF)의 치료에 유용하다.
따라서, 신규한 구조와 우수한 ATX 억제 활성을 갖는 화합물이 당 업계에 긴급히 요구되고 있다.
기존 ATX 억제제의 균질 구조로부터 발생할 수 있는 문제를 극복하기 위해, 본 발명은 헤테로시클릭 화합물, 이의 적용 및 이를 포함하는 의약 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 신규한 구조와 우수한 ATX 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며;
Figure pct00002
R1은 수소, 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재하는 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되고; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이고; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸임), C1-C4 알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재하는 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되고; 상기 "C1-C4 알콕시"는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 바람직하게는 예컨대, 메톡시 또는 에톡시이고; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알콕시"는 예컨대, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시임)이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R3-1이 하나 이상이고, 복수의 R3-1이 존재할 경우, 복수의 R3-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸임) 및 R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시(R3-2가 하나 이상 존재할 수 있으며, 복수의 R3-2가 존재할 경우, 복수의 R3-2는 동일하거나 상이함)로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고; [R3은 R1에 대해 오르토 또는 메타 위치에 독립적으로 위치할 수 있고; m이 1일 때, R3은 R1에 대한 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =CH- 또는 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-1이 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-1이 존재할 경우, 복수의 R2-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 예컨대, 메틸임), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
W2가 =CR4-일 때, R2 또는 R4 중 하나인 R4는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-2가 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-2가 존재할 경우, 복수의 R2-2는 동일하거나 상이하다), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나인 R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, 바람직하게는 예컨대, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 또는 에틸, 및 더 바람직하게는 예컨대, 에틸)이며;
고리 A는
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
(예:
Figure pct00007
),
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
(예:
Figure pct00022
) [왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18은 수소, R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R6-1-1이 하나 이상일 수 있으며, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸), C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 더 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 독립적으로 선택되며; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 및 -C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R11-1은 수소 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
R11-2는 수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이며;
고리 B는 C3-C10 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬, 바람직하게는 예컨대, C5-C6 시클로알킬), C4-C7 시클로알케닐(예: C5-C6 시클로알케닐, 바람직하게는 예컨대, 시클로헥세닐, 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00023
), "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00024
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며 둘 다 탄소는 아니며, 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00025
이며; 상기 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있으며, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음) 또는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1개의 이중결합 및 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 헤테로시클로알케닐"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1개의 이중결합과 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐", 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00026
)이며; 상기 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있으며[달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 "탄소 원자 또는 질소 원자"는 고리 B의 원자를 지칭함];
R9는-L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에(즉, 탄소 원자 또는 질소 원자상의 수소를 대체), 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다].
L1은 단일결합(즉, L2와 고리 B가 직접 결합됨) 또는 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-[키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음], -CH2CH2CH2-, or -CH2CH(CH3)-[키랄 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음])이며;
L2는 -O-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-CH2-[왼쪽 말단은 L1에 결합되어 있음], -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-[왼쪽 말단은 L1에 결합되어 있음]이며; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
L3은 수소, 시아노, RL-8 치환된 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 RL-8이 존재할 수 있고, 복수의 RL-8이 존재하는 경우, 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고; 상기 C1-C4 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸), 아미노로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬(하나 이상의 아미노가 존재할 수 있음), RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"(O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이고, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬은 예컨대,
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이며; 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재하는 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있으며[달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 "탄소 원자 또는 질소 원자"는 헤테로시클로알킬 상의 원자를 지칭함]), RL-10으로 치환되거나 치환되지 않은 "1개의 이중결합 및 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐"("1개의 이중결합 및 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐"은 예컨대, "1개의 이중결합 및 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐"이며; 하나 이상의 RL-10이 존재할 수 있고, 복수의 RL-10이 존재하는 경우, 복수의 RL-10은 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해[달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 "탄소 원자 또는 질소 원자"는 헤테로시클로알케닐 상의 원자를 지칭함], 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음), 또는 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이며"; 하나 이상의 RL-11이 존재할 수 있고, 복수의 RL-11이 존재할 경우, 복수의 RL-11은 동일하거나 상이하고; 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있으며[달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 "탄소 원자 또는 질소 원자"는 헤테로아릴 상의 원자를 지칭함], 바람직하게는 질소 원자를 통해 결합될 수 있다)이며;
RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸), 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대 메틸이며; 히드록시 치환된 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택될 수 있으며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9는 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2(=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-10은 헤테로시클로알케닐의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있고; 헤테로시클로알케닐의 RL-10에 결합된 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 옥소 및 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 그리고 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸); R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 히드록시 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. [R10은 독립적으로 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 결합된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되고; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이고; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재하는 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되고; 상기 "C1-C4 알콕시"는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 바람직하게는 예컨대, 메톡시 또는 에톡시이고; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이다. [m이 1일 때, R3은 R1에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W1은 =N-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2는 =CR4-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =N-일 때, R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는, 예컨대, R4는 수소 또는 시아노이고, 다른 하나인 R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는, 예컨대, R4는 시아노이고, 다른 하나인 R2는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4일 때, R2는 수소이고, R4는 시아노이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W3은 -S-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R5는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R5는 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
(예:
Figure pct00041
)[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택됨; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸임; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며; 및
R11-2는 수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
(예:
Figure pct00051
)[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 불소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택됨; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸임; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며; 및
R11-2는 수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 및
R8-1, R8-3, R8-7, R8-12, R8-13, 및 R8-14는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택됨; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸임; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며;
및 R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00069
이고;
R6-1은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-1은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-1은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00070
이고;
R6-3은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-3은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-3은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00071
이고;
R6-6은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-4은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-6은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00072
이고;
R6-10은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며; 및
R8-9은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00073
이고;
R6-7은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며; 및
R8-7은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00074
이고;
R6-14은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-7은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-12은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00075
이고;
R6-18은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-11은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-15은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00076
이고;
R6-16은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-9은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및
R8-13은 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00077
이고(예,
Figure pct00078
);
R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)이며;
R7-10은 수소, 할로겐(예:불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
R8-14는 수소이며; 및
R11-2는 수소, 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00079
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00080
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
n은 0 또는 1이고, R10은 옥소 또는 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00081
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00082
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L2는 -C(=O)-, -C(=O)-CH2-(왼쪽 말단이 L1에 결합됨), -C(=O)-C(=O)- 또는 -SO2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L2는 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L3은 RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 RL-8이 존재할 수 있고, 복수의 RL-8이 존재할 경우, 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고; 및 C1-C4 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대, "하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-8은 히드록시로부터 독립적으로 선택되며;
RL-9는 히드록시 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택된다. [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
또는
Figure pct00090
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 히드록시 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택된다. [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
이고; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00096
또는
Figure pct00097
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 히드록시 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택된다. [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 요오드로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시(할로겐이 하나 이상, 예컨대, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 요오드로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알콕시"는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 바람직하게는 예컨대, 메톡시 또는 에톡시이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시)이며;
m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며; [m이 1일 때 R3은 R1에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소이며;
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나(예컨대, R4)는 수소 또는 시아노이고, 다른 하나(예컨대, R2)는 수소이며;
R5는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, 바람직하게는 예컨대, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 또는 에틸, 및 더 바람직하게는 예컨대, 에틸)이며;
고리 A는
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
(예:
Figure pct00107
)[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택됨; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸임; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며; 및
R11-2는 수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00108
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00109
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 단일결합(즉, L2와 고리 B가 직접 결합됨) 또는 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-[키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음], -CH2CH2CH2-, or -CH2CH(CH3)-[키랄 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음])이며;
L2는 -C(=O)-, -C(=O)-CH2-(왼쪽 말단이 L1에 결합됨), -C(=O)-C(=O)- 또는 -SO2-이며;
L3은 RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 RL-8이 존재할 수 있고, 복수의 RL-8이 존재할 경우, 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고; 및 C1-C4 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대, "하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
또는
Figure pct00112
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-8은 히드록시로부터 독립적으로 선택되며;
RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]
n은 0 또는 1이고, R10은 옥소 또는 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 요오드로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시(할로겐이 하나 이상, 예컨대, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 요오드로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알콕시"는 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고, 바람직하게는 예컨대, 메톡시 또는 에톡시이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시)이며;
m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며; [m이 1일 때 R3은 R1에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4-이고;
W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나(예컨대, R4)는 시아노이고, 다른 하나(예컨대, R2)는 수소이며;
R5는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, 바람직하게는 예컨대, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸) 또는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 또는 에틸, 및 더 바람직하게는 예컨대, 에틸)이며;
고리 A는
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
또는
Figure pct00123
(예:
Figure pct00124
)[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 불소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸이며; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택됨; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸임; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며; 및
R11-2는 수소, C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸) 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬(할로겐이 하나 이상, 즉, 2, 3 또는 4개일 수 있으며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 예컨대, 불소로부터 선택되며; 상기 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸; 및 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸)이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00125
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00126
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]
n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소);
m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며; [m이 1일 때 R3은 R1에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4-이고;
W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나(예컨대, R4)는 시아노이고, 다른 하나(예컨대, R2)는 수소이며;
R5는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
고리 A는
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 각각 독립적으로 선택되며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00138
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00139
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
또는
Figure pct00142
이고; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00143
또는
Figure pct00144
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]
n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소);
m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며; [m이 1일 때 R3은 R1에 대한 오르토 위치 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4-이고;
W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나(예컨대, R4)는 시아노이고, 다른 하나(예컨대, R2)는 수소이며;
R5는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
고리 A는
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
또는
Figure pct00149
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 더 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸) 및 C3-C6 시클로알킬(예: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 바람직하게는 예컨대, 시클로프로필)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며;
R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00150
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00151
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
또는
Figure pct00154
이고; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00155
또는
Figure pct00156
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]
n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 및 "R10-1 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 트리플루오로메틸)이며; [R10은 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 연결된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있다]; 및
R10-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
Figure pct00157
R1은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R3-1이 하나 이상이고, 복수의 R3-1이 존재할 경우, 복수의 R3-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸임) 및 R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시(R3-2가 하나 이상 존재할 수 있으며, 복수의 R3-2가 존재할 경우, 복수의 R3-2는 동일하거나 상이함)로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고; [R3은 R1에 대해 오르토 또는 메타 위치에 독립적으로 위치할 수 있고; m이 1일 때, R3은 R1에 대한 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =CH- 또는 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이며;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-1이 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-1이 존재할 경우, 복수의 R2-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 예컨대, 메틸임), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
W2가 =CR4-일 때, R2 또는 R4 중 하나인 R4는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-2가 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-2가 존재할 경우, 복수의 R2-2는 동일하거나 상이하다), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나인 R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
(예:
Figure pct00162
),
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
또는
Figure pct00175
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16 및 R6-17은 수소, R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재하며, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; 및 C1-C4는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 및 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9 및 R7-10은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R11-1은 수소 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
고리 B는 C3-C10 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬, 바람직하게는 예컨대, C5-C6 시클로알킬), C4-C7 시클로알케닐(예: C5-C6 시클로알케닐, 바람직하게는 예컨대, 시클로헥세닐, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00176
), "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00177
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며 둘 다 탄소는 아니며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00178
이며; 상기 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음) 또는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1개의 이중결합 및 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 헤테로시클로알케닐"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나의 이중결합과 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐", 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00179
이며; 상기 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 단일결합(즉, L2와 고리 B가 직접 결합됨) 또는 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-[키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음], -CH2CH2CH2-, or -CH2CH(CH3)-[키랄 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음])이며;
L2는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-[왼쪽 말단은 L1에 결합되어 있음]이며; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
L3은 수소, 시아노, RL-8 치환된 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 RL-8이 존재할 수 있고, 복수의 RL-8이 존재하는 경우, 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고; 상기 C1-C4 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸), 아미노로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬(하나 이상의 아미노가 존재할 수 있음), RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고, 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
또는
Figure pct00182
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00183
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음), RL-10으로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1개의 이중결합 및 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐"("1개의 이중결합을 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐 및 하나 이상의 O, N, S로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자"는 예컨대, "1개의 이중결합을 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐 및 하나 이상의 O, N, S로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자"이고; 하나 이상의 RL-10이 존재할 수 있고, 복수의 RL-10이 존재할 경우, 복수의 RL-10은 동일하거나 상이하고; 및 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음), 또는 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"이며; 하나 이상의 RL-11이 존재할 수 있고, 복수의 RL-11이 존재할 경우, RL-11은 동일하거나 상이하고; 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 질소 원자, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 히드록시 치환된 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2C(=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-10에 결합된 헤테로시클로알케닐의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 옥소 및 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며; 및 R10-1은 히드록시 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. [R10은 독립적으로 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 결합된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
m은 0 또는 1일 수 있고, 바람직하게는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R3은 할로겐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W1은 =N-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2는 =CR4-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W3은 -S- 또는 -CH=CH-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2는 =CR4- 또는 =N-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W3은 -S-, -CH=CH- 또는 -N=CH-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =N-일 때, R2는 시아노, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4일 때, R4는 시아노일 수 있고, R2는 수소일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00184
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00185
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00186
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00187
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00188
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00189
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00190
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00191
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00192
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
또는
Figure pct00201
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-1 및 R8-1 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-2 및 R8-2 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-3 및 R8-3 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-4 및 R8-6 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9 및 R7-10은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소와 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬" 또는 "1개의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4~7원 헤테로시클로알케닐"일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L1은 C1-C4 알킬렌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L2는 -C(=O)- 또는 -SO2-일 수 있고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4~10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
RL-9는 히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
n은 0 또는 1일 수 있고, 바람직하게는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R10은 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00202
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-7은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R8-7은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00203
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00204
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00208
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00209
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
R8-1은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00210
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00211
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
또는
Figure pct00214
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00215
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00216
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1은 불소이고;
R8-1은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00217
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00218
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
또는
Figure pct00221
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00222
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00223
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-6은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-4는 수소 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소 또는 염소)이며;
R8-6은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00224
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00225
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
또는
Figure pct00228
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00229
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00230
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-10은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R8-9는 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00231
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00232
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
또는
Figure pct00235
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00236
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00237
이고;
R6-3은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-3은 수소, 불소 또는 C1-C4 알킬("C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
R8-3은 수소 또는 불소이고;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00238
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00239
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
또는
Figure pct00242
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00243
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00244
이고;
R6-8은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-5은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00245
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00246
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
또는
Figure pct00249
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00250
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00251
이고;
R6-9은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R8-8은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00252
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00253
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
또는
Figure pct00256
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00257
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 1이며;
R3은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00258
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
R8-1은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00259
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00260
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
또는
Figure pct00263
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00264
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 또는 C1-C4 알킬이며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R3-1이 하나 이상이고, 복수의 R3-1이 존재할 경우, 복수의 R3-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸임) 및 R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시(R3-2가 하나 이상 존재할 수 있으며, 복수의 R3-2가 존재할 경우, 복수의 R3-2는 동일하거나 상이함)로부터 각각 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고; [R3은 R1에 대해 오르토 또는 메타 위치에 독립적으로 위치할 수 있고; m이 1일 때, R3은 R1에 대한 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있음]
W1은 =CH- 또는 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-1이 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-1이 존재할 경우, 복수의 R2-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 예컨대, 메틸임), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
W2가 =CR4-일 때, R2 또는 R4 중 하나인 R4는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(R2-2가 하나 이상일 수 있고, 복수의 R2-2가 존재할 경우, 복수의 R2-2는 동일하거나 상이하다), -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나인 R2는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
또는
Figure pct00275
[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음]이며;
R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10 및 R6-11은 수소 및 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재하며, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; 및 C1-C4는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 및 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5 및 R7-6은 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8 및 R8-9는 수소, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소) 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
고리 B는 C3-C10 시클로알킬(예: C3-C6 시클로알킬, 바람직하게는 예컨대, C5-C6 시클로알킬), C4-C7 시클로알케닐(예: C5-C6 시클로알케닐, 바람직하게는 예컨대, 시클로헥세닐, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00276
), "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00277
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며 둘 다 탄소는 아니며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00278
이며; 상기 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음) 또는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1개의 이중결합 및 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 헤테로시클로알케닐"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 하나의 이중결합과 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐", 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00279
이며; 상기 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알케닐일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 단일결합(즉, L2와 고리 B가 직접 결합됨) 또는 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-[키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음], -CH2CH2CH2-, or -CH2CH(CH3)-[키랄 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음])이며;
L2는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-[왼쪽 말단은 L1에 결합되어 있음]이며; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 수소 및 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)로부터 각각 독립적으로 선택되며;
L3은 수소, 시아노, RL-8 치환된 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 RL-8이 존재할 수 있고, 복수의 RL-8이 존재하는 경우, 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고; 상기 C1-C4 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸 또는 에틸), 아미노로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C7 시클로알킬(하나 이상의 아미노가 존재할 수 있음), RL-9로 치환된 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고, 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
또는
Figure pct00282
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00283
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음), RL-10으로 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1개의 이중결합 및 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐"("1개의 이중결합을 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐 및 하나 이상의 O, N, S로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자"는 예컨대, "1개의 이중결합을 갖는 5-6원 헤테로시클로알케닐 및 하나 이상의 O, N, S로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자"이고; 하나 이상의 RL-10이 존재할 수 있고, 복수의 RL-10이 존재할 경우, 복수의 RL-10은 동일하거나 상이하고; 및 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 결합될 수 있음), 또는 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"은 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴"이며; 하나 이상의 RL-11이 존재할 수 있고, 복수의 RL-11이 존재할 경우, RL-11은 동일하거나 상이하고; 헤테로아릴은 탄소 원자 또는 질소 원자, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; 히드록시 치환된 "C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2C(=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-10에 결합된 헤테로시클로알케닐의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 옥소 및 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있으며(하나 이상의 R10-1이 존재할 수 있고, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고; C1-C4 알킬은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며. 및 R10-1은 히드록시 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. [R10은 독립적으로 고리 A에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치할 수 있고, 바람직하게는 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; n이 1일 때, R10은 고리 A에 대해 오르토 또는 메타 위치에 위치할 수 있으며; R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 결합될 수 있으며; R10에 결합된 고리 B의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위에서 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 할로겐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
m은 0 또는 1일 수 있고, 바람직하게는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R3은 할로겐일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W1은 =N-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2는 =CR4-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W3은 -S- 또는 -CH=CH-일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =N-일 때, R2는 시아노, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
W2가 =CR4일 때, R4는 시아노일 수 있고, R2는 수소일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00284
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 A는
Figure pct00285
일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10 및 R6-11은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-1 및 R8-1 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-2 및 R8-2 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-3 및 R8-3 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-4 및 R8-6 중 적어도 하나는 수소이다(예컨대, 둘 중 하나만이 수소).
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5 및 R7-6은 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8 및 R8-9는 수소와 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬" 또는 "1개의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4~7원 헤테로시클로알케닐"일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L1은 C1-C4 알킬렌일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L2는 -C(=O)- 또는 -SO2-일 수 있고, 바람직하게는 -C(=O)-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택된 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4~10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
RL-9는 히드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
n은 0 또는 1일 수 있고, 바람직하게는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R10은 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00286
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-7은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 또는 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R8-7은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00287
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00288
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
또는
Figure pct00291
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00292
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 화합물의 특정 기는 하기와 같이 정의되고, 언급되지 않은 기는 상기 실시양태 중 임의의 것에서 정의된다.
R1은 시아노 또는 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
m은 0이며;
W1은 =N-이고;
W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
W3은 -S-이고;
W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
R5는 C1-C4 알킬(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이며;
고리 A는
Figure pct00293
이며[왼쪽 말단은 고리 B에 결합되어 있음];
R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 R6-1-1이 존재할 수 있고, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고; "C1-C4 알킬"은, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸)이고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 및 -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되며;
R7-1은 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소)이며;
R8-1은 수소이며;
고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"(예: "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 바람직하게는 예컨대, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 더 바람직하게는 예컨대, "
Figure pct00294
이며, 여기서 X는 N 또는 CH이고 Y는 NH 또는 CH2이며, 둘 다 탄소가 아니며", 가장 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00295
이며; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있고, 바람직하게는 질소 원자를 통해 고리 A에 결합될 수 있음)이며;
R9는 -L1-L2-L3이고; [고리 B가 6원 헤테로시클로알킬일 때, R9는 고리 A에 대한 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 고리 A에 대한 파라 위치에 위치할 수 있고; R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에, 바람직하게는 고리 B의 질소 원자에 결합될 수 있다]
L1은 C1-C4 알킬렌(예: -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음), -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)(키랄 탄소 원자가 R 배위 또는 S 배위 내에 존재할 수 있음))이며;
L2는 -C(=O)-이고;
L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"("O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며, 바람직하게는, 예를 들어 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 더 바람직하게는 예컨대,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
또는
Figure pct00298
이며; RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 예컨대,
Figure pct00299
이며; 하나 이상의 RL-9가 존재할 수 있고, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고; 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해, 바람직하게는 질소 원자를 통해 L2에 결합될 수 있음)이며;
RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐(예: 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 예컨대, 불소), 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬(하나 이상의 히드록시가 존재할 수 있으며; "C1-C4 알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 바람직하게는 예컨대, 메틸이며; "히드록시 치환된 C1-C4 알킬"은 예컨대, 히드록시메틸), -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; [RL-9에 결합된 헤테로시클로알킬의 탄소 원자는 R 배위 또는 S 배위의 키랄 탄소 원자로부터 독립적으로 선택될 수 있음]; 및
n은 0이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물은 하기 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
S-0021: 2-((2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0058: 2-(에틸(2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0025: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0027: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
S-0122: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0123: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴
S-0125: 2-((7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0126: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0131: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0134: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0029: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)(메틸)아미노)-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
S-0030: 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
S-0080: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
S-0135: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0022: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-103: 2-((7-클로로-2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0094: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0117: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0095: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0124: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0140: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0141: 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0144: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0043: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0044: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0024: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0045: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0097: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0105CP: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0046: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0098: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0128: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0129: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0035: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0068: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
S-0069: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0070: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0071: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0074: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0075: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0099: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0100CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0041: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0082: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0104CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0120: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0121: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
S-0102CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-히드록시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0103CP: 2-((2-에틸-5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0040: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0023: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸벤조푸란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
S-0149: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
S-0151: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
특정 실시양태에서, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물은 또한 하기 화합물 중 임의의 하나일 수 있다.
칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄올(메탄올 내의 암모니아 1% 용액을 함유)의 분석조건 하에서 체류시간이 3.87분 또는 5.09분인 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴;
칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄올(메탄올 내의 암모니아 1% 용액을 함유)의 분석조건 하에서 체류시간이 3.05분 또는 4.26분인 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴;
칼럼: OD-H, 4.6 * 250mm, 5μm; 이동상: 헥산(0.1% 디에탄올아민 함유):에탄올(0.1% 디에탄올아민 함유) = 80:20의 분석조건 하에서 체류시간이 10.04분 또는 11.09분인 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴.
본 발명은 또한 오토탁신(ATX) 억제제의 제조에서 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
본 발명은 또한 오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 쓰이는 약물 제조에서 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 제공한다.
본 발명은 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 약물 제조에서 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함하는 의약 조성물을 추가로 제공한다.
의약 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환) 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 약물 제조에서 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(예컨대, 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상)의 예방 및/또는 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 약물의 제조에서 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 추가로 제공한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환) 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료하기 위해 성분 B와 조합하여 쓰이는 약물 제조에서 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다. 성분 B는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(예컨대, 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상)의 예방 및/또는 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 약물의 제조에서 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용을 추가로 제공한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환) 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료하기 위해 성분 B와 조합하여 쓰이는 약물 제조에서 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 추가로 제공한다. 성분 C는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그 외의 치료제를 포함하는 조합물을 추가로 제공한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
조합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 "그 외의 치료제"로 구성될 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
조합물의 성분은 동시에 또는 별도로(예: 순차적으로) 쓰일 수 있다. 동시에 쓰일 때, 조합물의 성분은 잘 혼합될 수 있다(즉, 성분의 혼합물로 쓰임).
조합물의 성분은 동시 사용을 위한 단일 의약 조성물로 제조될 수 있거나, 동시에 또는 별도로(예: 순차적으로) 쓰일 수 있는 별도의 의약 조성물로 제조될 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 조합물과 의약품 부형제를 포함하는 의약 조성물을 추가로 제공한다.
의약 조성물은 조합물과 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
본 발명은 의약 조성물 A와 의약 조성물 B를 포함하는 조합 키트를 추가로 제공하고;
상기 의약 조성물 A는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함하며; 및
상기 의약 조성물 B는 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함한다.
상기 조합 키트는 의약 조성물 A와 의약 조성물 B로 구성될 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
상기 의약 조성물 A는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
상기 의약 조성물 B는 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
상기 조합 키트는 의약 조성물 C를 추가로 포함할 수 있다.
상기 의약 조성물 C는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함한다.
상기 의약 조성물 C는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
상기 조합 키트는 의약 조성물 A, 의약 조성물 B 및 의약 조성물 C로 구성될 수 있다.
상기 조합 키트 내 의약 조성물은 동시에 또는 별도로(예: 순차적으로) 쓰일 수 있다.
본 발명은 의약 조성물 A와 의약 조성물 C를 포함하는 조합 키트를 추가로 제공하고;
상기 의약 조성물 A는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함하며; 및
상기 의약 조성물 C는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함한다.
상기 조합 키트는 의약 조성물 A와 의약 조성물 C로 구성될 수 있다.
상기 의약 조성물 A는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
상기 의약 조성물 C는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
상기 조합 키트 내 의약 조성물은 동시에 또는 별도로(예: 순차적으로) 쓰일 수 있다.
본 발명은 의약 조성물 A와 의약 조성물 D를 포함하는 조합 키트를 추가로 제공하고;
상기 의약 조성물 A는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함하며; 및
의약 조성물 D는 그 외의 치료제와 의약품 부형제를 포함한다.
조합 키트는 의약 조성물 A와 의약 조성물 D로 구성될 수 있다.
상기 의약 조성물 A는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제일 수 있다.
의약 조성물 D는 그 외의 치료제와 의약품 부형제로 구성될 수 있다.
오토탁신(ATX)을 억제하는 방법은 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 단계를 포함한다.
오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 대상체(예: 환자)에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 대상체(예: 환자)에게 유효량의 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
상기 질환은 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 질환이다.
오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 대상체(예: 환자)에게 유효량의 "상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"을 투여하는 단계를 포함한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법은 대상체(예: 환자)에게 유효량의 "상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염" 및 그 외의 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
상기 질환은 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 질환이다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신(ATX) 억제제로 쓰이는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 그 외의 치료제와 조합하여 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 그 외의 치료제와 조합하여 오토탁신(ATX)과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료를 위해 그 외의 치료제와 함께 쓰이는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
"그 외의 치료제"는 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 치료제, 예컨대, "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 성분 A 및/또는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"일 수 있다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(예컨대, 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상)의 예방 및/또는 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환) 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료하기 위해 성분 B와 조합하여 쓰이는 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다. 성분 B는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(예컨대, 섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(골관절염 통증과 같은)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상)의 예방 및/또는 치료하기 위해 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
본 발명은 오토탁신과 관련된 질환(섬유성 질환(예: 특발성 폐섬유증 또는 비알콜성 지방 간염), 증식성 질환(예: 암), 염증성 질환(예: 만성 폐쇄성 폐질환 또는 통증(예: 골관절염 통증)), 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환) 중 하나 이상의 예방 및/또는 치료하기 위해 성분 C와 조합하여 쓰이는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 제공한다. 성분 C는 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
닌테다닙의 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대, 닌테다닙 에탄술포네이트 염이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 출원의 용어는 다음과 같이 정의된다.
용어 "알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 사슬형 또는 분지형 지방족 히드로카르빌을 지칭한다. 구체적으로, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 더 구체적으로, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 더욱 더 구체적으로, 상기 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 사슬형 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 포함한다. "분지형"은 하나 이상의 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸)이 사슬형 알킬에 결합됨을 의미한다. 예시적인 분지형 기는 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 및 이소펜틸을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -OR26의 기를 나타내며, 여기서 R26은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 구체적으로, 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n- 펜톡시, n-헥실옥시 또는 1,2-디메틸부톡시이다. 더 구체적으로, 알콕시는 저급 알콕시, 즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이다. 더욱 더 구체적으로, 알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "알킬렌"은 특정 수의 탄소 원자, 특히 1~6개의 탄소 원자를 갖는, 더 구체적으로는, 1~4개의 탄소 원자를 갖는 2가 올레핀기를 나타내며, 이는 사슬형 또는 분지형일 수 있다. 상기 용어는 예컨대, 메틸렌(-CH2-), 에틸리덴(-CH2-CH2-) 또는 -CH(CH3)-등을 지칭한다.
용어 "시클로알킬"은 특정 수의 고리 원자를 갖는 비방향족 히드로카빌 고리 구조(모노시클릭 또는 폴리시클릭)를 지칭한다. 시클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자, 특히 3 내지 7개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬은 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸과 같은 단환식 구조를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N, S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 특정 수의 고리 원자를 갖는 방향족 고리 구조 (모노시클릭 또는 폴리시클릭)를 지칭한다. 특히, 방향족 고리원은 5 내지 10 고리원을 가질 수 있다. 헤테로아릴은 예컨대 5원 또는 6원 모노시클릭 고리, 또는 5원 고리를 6원 고리와 융합시키거나, 2개의 6원 고리 또는 2개의 5원 고리를 (추가 실시예로) 융합함으로써 형성된 비시클릭 구조일 수 있다. 각 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 최대 4개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 전형적으로 최대 4개의 헤테로 원자, 더 전형적으로는, 최대 3개의 헤테로 원자 및 훨씬 더 전형적으로는 최대 2개의 헤테로 원자, 예컨대, 단일 헤테로 원자를 함유한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N, S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고 특정 수의 고리 원자를 갖는 방향족 고리 구조(모노시클릭 또는 폴리시클릭)를 지칭한다. 비방향족 고리 구조는 4 내지 10개의 고리 원, 특히 4 내지 7개의 고리 원을 가질 수 있다. 융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 카보시클릭 고리를 함유할 수 있고 하나의 헤테로시클릭 고리만을 함유할 필요가 있다.
용어 "헤테로시클로알케닐"은 O, N, S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자, 특정 수의 고리 원자 및 하나 이상의 이중결합을 함유하는, 안정한 비방향족 고리 구조(모노시클릭 또는 폴리시클릭)를 지칭한다. 비방향족 고리 구조는 4 내지 10개의 고리 원, 특히 4 내지 7개의 고리 원을 가질 수 있다. 융합된 헤테로시클릭 고리 시스템은 카보시클릭 고리를 함유할 수 있고 하나의 헤테로시클릭 고리만을 함유할 필요가 있다.
용어 "하나 이상"은 1 내지 4를 지칭한다. 일 실시양태에서, 이는 1 내지 3을 지칭한다. 추가 실시양태에서, 이는 1 또는 2를 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 이는 1을 지칭한다.
유기 합성 분야의 당업자는 헤테로시클릭 고리가 방향족이든 비방향족이든 상관없이 안정하고 화학적으로 실현 가능한 헤테로시클릭 고리에서 헤테로 원자의 최대 수는 고리의 크기, 불포화도, 이종원자 원자가에 의해 결정된다. 일반적으로, 헤테로시클릭 고리는 헤테로 방향족 고리가 화학적으로 실현 가능하고 안정한 1 내지 4개의 헤테로 원자를 가질 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본원에 개시된 특정 치환기 및 비교적 비독성인 산 또는 염기를 갖는 화합물로부터 제조된, 본원에 개시된 화합물의 염을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 중성 형태를 무용매(neat) 용액 또는 적합한 불활성 용매 중 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 상기 화합물의 중성 형태를 무용매(neat) 용액 또는 적합한 불활성 용매 중 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예에는 예컨대, 염산, 브로민화 수소산, 질산, 탄산, 중탄산염, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산 수소염, 요오드화 수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염이 포함되고; 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 포함된다. 아미노산 염(예: 아르기닌 등) 및 글루쿠론산과 같은 유기산 염도 포함된다(Berge 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19(1977) 참조). 본원에 개시된 특정의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다. 바람직하게는, 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 단리함으로써 재생된다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정 물리적 특성에서 이의 다양한 염 형태와 상이하다.
용어 "의약품 부형제"는 제약 생산 분야에서 널리 사용되는 것일 수 있다. 부형제는 안전하고 안정된 기능성 의약 조성물을 제공하기 위해 주로 사용되며, 또한 조성물을 대상체에게 투여한 후 활성 성분을 원하는 속도로 용해시키거나 활성 성분의 효과적인 흡수를 촉진하는 방법을 제공할 수 있다. 의약품 부형제는 불활성 충전제이거나 조성물의 전체 pH를 안정화시키거나 조성물 활성 성분의 분해를 방지하는 것과 같은 기능을 제공할 수 있다. 의약품 부형제는 결합제, 현탁제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립화제, 사이즈제, 붕해제, 윤활제, 반점착제, 활택제, 습윤제, 겔화제, 흡수지연제, 용해 억제제, 강화제, 흡착제, 완충제, 킬레이트제, 보존제, 착색제, 향미제 및 감미제 중 하나 이상을 함유할 수 있다.
용어 "성분"은 "상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염", "닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염" 및 "피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염"을 지칭한다.
용어 "예방"은 질환 또는 장애를 획득 또는 발병할 위험의 감소를 지칭한다(즉, 질환-유도제에 노출될 수 있는 대상체에서 또는 질병이 발병하기 전에 질병에 걸리기 쉬운 사람에게서 질환의 임상 증상 중 하나 이상이 발생하지 않도록 함).
용어 "예방"은 "피하기"와 관련이 있으며 질병을 치료 또는 치유하기보다는 예방하기 위한 조치 또는 방법을 지칭한다. 예방 조치의 비제한 예는 백신의 투여; 고정으로 인한 혈전증 위험이 존재할 입원 환자에게 저분자량 헤파린 투여; 및 개인이 말라리아가 유행하거나 말라리아에 노출될 위험이 높은 지리적 영역을 방문하기 전에 개인에게 클로로퀸과 같은 말라리아 예방약 투여를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는"이라는 용어는 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환을 정지시키거나 증상을 감소시키고 이의 임상 증상의 정도 또는 중증도를 개선하는 것)을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "치료하는"은 대상체에 의해 인식되지 않을 수 있는 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선시키는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "치료하는"은 신체적(예: 구별 가능한 증상 안정화) 또는 생리학적(예: 물리적 파라미터 안정화), 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "치료하는"은 질환 진행을 늦추는 것을 지칭한다.
용어 "섬유성 질환"은 세포외바탕질의 과잉 생산, 침착 및 수축으로 인한 과도한 흉터 형성 및 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 섬유 아세포 모집 증가와 관련된 과도한 흉터를 특징으로 하는 상태를 지칭하지만, 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 조직 및 소화관과 같은 개별 기관 또는 조직의 섬유증 등을 포함한다. 특히, 용어 "섬유성 질환"은 특발성 폐섬유증(IPF); 낭성섬유증; 의원성 약물 유도 섬유증, 직업 및/또는 환경 유도 섬유증을 포함하는 상이한 병인의 다른 광범위 간질성폐질환; 육아종증(유육종증 및 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전자 질환(Hermansky-Pudlak 증후군, 결절 경화증, 신경 섬유종증, 대사 저장 질환 및 가족 간질성 폐 질환); 방사선 유도 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 경피증; 블레오마이신 유도 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발 폐 섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 신장 뇨 세관 간질성 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절 사구체 경화증; IgA 신증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 경화증; 알코올 유도 간 섬유증; 독소/약물 유도 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방 간염(NASH); 담관 손상; 원발 담즙성 간경변; 감염 유도 간 섬유증; 바이러스 유도 간 섬유증; 자가 면역 간염; 각막 흉터; 비대성 흉터; 뒤피트랑 질환, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경피증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수 섬유증; 혈관 재협착증; 죽상 경화증; 동맥 경화증; 베게너 육아종증; 및 페이로니병; 또는 만성 림프구성 질환을 지칭한다. 더 구체적으로, 용어 "섬유성 질환"은 특발성 폐섬유증(IPF)을 지칭한다.
용어 "증식성 질환"은 암(예: 자궁 평활근 육종 또는 전립선 암), 골수 증식성 질환(예: 다낭성 혈증, 필수 혈소판 종증 및 골수 섬유증), 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병, 급성 및 만성 림프구성 백혈병), 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 경피증 또는 섬유증과 같은 상태를 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다. 본 개시에 사용된 용어 "증식성 질환"은 암(예: 자궁 평활근 육종 또는 전립선 암), 골수 증식성 질환(예: 다낭성 혈증, 필수 혈소판 종증 및 골수 섬유증), 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병, 급성 및 만성 림프구성 백혈병), 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 경피증 또는 섬유증과 같은 상태를 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
용어 "암"은 피부 또는 신체 기관, 예컨대 유방, 전립선, 폐, 신장, 췌장, 위 또는 장 등에서 세포의 악성 또는 양성 성장을 지칭한다. 암은 인접한 조직에 침투하여 뼈, 간, 폐 또는 뇌와 같은 먼 기관으로 확산(전이)되는 경향이 있다. 본원에 사용된 용어 "암"은 전이성 종양 세포 유형(예: 흑색종, 림프종, 백혈병, 섬유 육종, 횡문근 육종 및 비만 세포 종양 등) 및 조직 암 유형(예: 결장 직장암, 전립선 암, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 유방암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 교아종, 원발성 간암, 난소암 및 자궁 평활근육종 등)을 포함한다. 특히, 용어 "암"은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 항문 암, 충수 종양, 성상 세포종, 비정형 기형종/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암종, 방광암, 골암종(골수종, 섬유성 조직 구종), 뇌간 신경 교종, 뇌종양, 뇌 및 척수 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 자궁 경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장 직장암, 두개인두종, 피부 T 세포 림프종, 배아 종양, 자궁내막암, 뇌실 모세포종, 뇌종양, 식도암, 유잉 육종, 종양, 눈암, 망막 모세포종, 담낭암, 위암, 위장 암종 종양, 위장관 간질 종양(GIST), 위장관 간질 세포 종양, 모세포종, 신경교종, 모발성 백혈병, 두경부암, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 식도암, 안구 내 흑색종, 섬세포 종양(내분비 췌장), 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 증식 장애, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 모양 세포성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 버킷 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 수아세포종, 속질상피종, 흑색종, 중피종, 구강암, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 비인두암, 신경 모세포종, 비소세포 폐암, 입암, 구인두암, 골육종, 악성 골조직성 조직 구종, 난소암, 난소 상피 종양, 난소 생식 세포 종양, 난소 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 유두종증, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종 및 천막위 원시 신경 외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 종양/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추 신경계 림프종, 전립선암, 직장암, 신장세포(신장)암, 망막 모세포종, 횡문근 육종, 타액선암, 육종, 유잉 육종계 종양, 육종, 카포시 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 세포암, 위암, 천막위 원시 신경 외배엽 종양, T- 세포 림프종, 고환암, 후두암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부 암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 빌름스 종양을 지칭한다.
용어 "백혈병"은 혈액 및 혈액 형성 기관의 종양 질환을 지칭한다. 상기 질환들은 골수와 면역계 기능 장애로 이어질 수 있으며, 이로 인해 숙주는 감염과 출혈에 매우 취약합니다. 특히, 용어 "백혈병"은 급성 골수성 백혈병(AML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 지칭한다.
용어 "염증성 질환"은 류마티스 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 알레르기성 호흡기 질환(예: 천식 및 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염), 내독증 유발 상태(예: 관상 동맥 우회술 후 합병증 또는 만성 심부전에 기여하는 만성 내독증 상태) 및 관절증과 같은 연골과 관련된 질환을 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 류마티스 관절염, 골관절염, 알레르기성 호흡기 질환(예: 천식), COPD 및 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염)을 지칭한다. 더 구체적으로, 상기 용어는 류마티스 관절염과 COPD를 지칭한다.
용어 "자가 면역 질환"은 폐쇄성 기도 질환을 포함하여 COPD 및 천식(예: 고유 천식, 외인성 천식, 먼지 알레르기 천식 및 소아 천식), 특히 만성 또는 지속적 천식(예: 지발성 천식 및 기도 과민성); 기관지 천식을 포함한 기관지염; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 피부 홍반성 루푸스; 루푸스 신염; 피부근염; 쇼그렌 증후군; 다발성 경화증; 건선; 안구 건조증; 제1형 당뇨병 및 관련 합병증; 아토피성 습진(아토피성 피부염); 갑상선염(하시모토 갑상선염 및 자가 면역 갑상선염); 접촉성 피부염 및 다른 외피성 피부염; 염증성 장 질환(예: 크론병 및 궤양성 대장염); 죽상 경화증; 근위축성 측색 경화증을 포함하는 질환 그룹을 지칭한다. 구체적으로, 상기 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병 및 염증성 장 질환을 지칭한다.
용어 "호흡기 질환"은 코, 목구멍, 후두, 유스타키오 관, 기도, 기관지, 폐, 관련 근육(예: 중격 및 늑간) 및 신경과 같이 호흡에 관여하는 기관에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 구체적으로, 호흡기 질환의 예는 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 알레르기성(외인성) 천식, 비알레르기성(내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야행성 천식, 알레르기 유발 천식, 아스피린 민감성 천식, 운동 유발 천식, 이소캡닉 과호흡, 아동 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 변형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기 비염, 사계절 알레르기성 비염, 만성 기관지염 또는 폐기종을 포함한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 동맥 고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증, 낭포성 섬유증 및 저산소증을 포함한다.
용어 "천식"은 임의의 원인(내인성, 외인성 또는 둘 다; 알레르기성 또는 비알레르기성)의 기도 협착과 관련된 폐 기류의 변화를 특징으로 하는 임의의 장애를 지칭한다. 천식은 원인을 나타내기 위해 하나 이상의 형용사와 함께 사용될 수 있다.
용어 "심혈관 질환"은 심장 또는 혈관, 또는 둘 모두에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 구체적으로, 심혈관 질환은 심장 부정맥(심방이나 심실 또는 둘 다); 죽상 경화증 및 그 후유증; 협심증; 심장 부정맥; 심근 허혈; 심근 경색증; 심장 또는 혈관 동맥류; 사지, 기관 또는 조직 주변의 혈관염, 뇌졸중 및 동맥 폐쇄성 질환; 뇌, 심장, 신장, 다른 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상; 내독소 및 외과적 또는 외상성 충격; 고혈압, 판막 심장병, 심부전 및 비정상 혈압; 혈관 수축(편두통과 관련된 혈관 수축 포함); 및 단일 기관 또는 조직으로 제한되는 혈관 이상, 염증 및 기능 부전을 포함한다.
용어 "신경 퇴행성 질환"은 영향을 받는 중추 또는 말초 신경계 구조의 위축과 관련된 장애를 지칭한다. 특히, 용어 "신경 퇴행성 질환"은 알츠하이머 병 및 기타 치매, 퇴행성 신경계 질환, 뇌염, 간질, 유전적 뇌 장애, 두부 및 뇌 기형, 뇌수종, 뇌졸중, 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS 또는 루게릭병), 헌팅턴병 및 프리온병과 같은 질환을 지칭한다.
용어 "피부과 질환"은 피부병을 지칭한다. 특히, 피부과 질환은 아토피성 피부염, 수포성 질환, 콜라겐증, 건선, 건선 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 가려움증, 장미여드름, 경피증, 상처치유, 흉터, 비대성 흉터, 켈로이드, 가와사키병, 쇼그렌-라손 증후군 또는 두드러기와 같은 증식성 또는 염증성 장애를 포함한다.
용어 "신생혈관형성과 관련된 질병"이라는 용어는 혈관 신생을 매개하는 과정의 조절 이상으로 인한 질환을 지칭한다. 특히, 신생혈관형성과 관련된 질병은 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 종양 성장, 염증, 류마티스 관절염, 습식 황반 변성, 맥락막 혈관 신생, 망막 혈관 신생 및 당뇨병성 망막 병증을 포함한다.
상기 바람직한 조건은 당 업계의 일반적인 지식을 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 실시예를 얻기 위해 임의로 조합될 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 출발 물질은 상업적으로 이용이 가능하다.
본 발명의 장점은 다음과 같다. 본 발명의 화합물은 ATX에 대한 신규한 구조 및 더 우수한 억제 활성을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예로 상세히 설명되되, 하기 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 실시예의 방법과 절차를 사용하여 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예에서의 방법은 통상적인 관행과 조건에 따라, 또는 제품 지침 또는 표준 절차에 따라 구현된다.
LCMS 측정은 하기 조건을 사용하여 Agilent 1200 HPLC/6100 SQ 시스템에서 수행되었다.
방법 A: 이동상: A: 물(0.01% TFA) B: 아세토니트릴(0.01% TFA); 그레디언트: 1.4분 내에 5% B 내지 95% B, 1.6분 동안 95% B(총 런타임: 3분); 유속: 2.3mL/분; 칼럼: SunFire C18, 4.6*50mm, 3.5μm; 칼럼 온도: 50℃; 검출기: ADC ELSD, DAD(214nm 및 254nm), ES-API.
방법 B: 이동상: A: 물(10mM NH4HCO3) B: 아세토니트릴; 그레디언트: 1.5분 내에 10% 내지 95% B, 1.5분 동안 95% B(총 런타임: 3분); 유속: 1.8mL/분; 칼럼: Xbridge C18, 4.6*50mm, 3.5μm; 칼럼 온도: 50℃; 검출기: ADC ELSD, DAD(214nm 및 254nm), MSD(ES-API).
방법 C: 이동상: A: 물(0.01% TFA) B: 아세토니트릴(0.01% TFA); 그레디언트: 1.2분 내에 5% 내지 95% B, 13.8분 동안 95% B(총 런타임: 15분); 유속: 2mL/분; 칼럼: SunFire C18, 4.6*50mm, 3.5μm; 칼럼 온도: 50℃; 검출기: UV(214nm 및 4nm), MS(ESI, Pos mode,132 내지 1500amu).
방법 D: 이동상: A: 물(10mM NH4HCO3) B: 아세토니트릴; 그레디언트: 8분 내에 10% 내지 95% B, 7분 동안 95% B(총 런타임 15분); 유속:1mL/분; 칼럼: XBridge C18, 4.6*50mm, 3.5μm; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: UV(214nm 및 4nm), MS(ESI, Pos mode, 132 내지 1500amu).
방법 E: 이동상: A: 물(0.01% TFA) B: 아세토니트릴(0.01% TFA); 그레디언트: 1.2분 내에 5% 내지 95% B, 1.8분 동안 95% B(총 런타임: 15분); 유속: 2mL/분; 칼럼: SunFire C18, 4.6*50mm, 3.5μm; 칼럼 온도: 40℃; 검출기: UV(214nm 및 4nm), MS(ESI, Pos mode,132 내지 1500amu).
제조 실시예 1: 중간체의 합성 방법
Figure pct00300
단계 1: 2-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
피리딘(0.60g, 7.63mmol)을 에탄올(18mL) 중 3-(3,4-디플루오로페닐)-3- 옥소프로판니트릴(1.38g, 7.63mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 이어서 에탄올(18mL) 중 싸이오유레아(1.18g, 215.52mmol) 및 아이오딘(1.96g, 7.63mmol)의 혼합물을 천천히 적하(dropwise)하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 차가운 싸이오황산나트륨 용액(10mL)으로 ??칭시켰다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 회백색 고체 형태의 2-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(1.50g, 82.9%)을 수득하였다. 1H　NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28(s, 2H), 7.89-7.83(m, 1H), 7.82-7.78(m, 1H), 7.65- 7.58(m, 1H).
단계 2: 2-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 아질산염(1.37g, 13.29mmol)을 아세토니트릴(90mL) 중 염화구리(II) 이수화물(1.8g, 10.56mmol)의 용액에 천천히 적하하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 2-아미노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(2.1g, 8.85mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 1N 염산 용액(1M, 31mL)을 서서히 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(20mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(2.0g, 87.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98-7.93(m, 1H), 7.87-7.83(m, 1H), 7.72-7.65(m, 1H).
Figure pct00301
단계 1: 4-플루오로벤즈이미드아미드
무수 메탄올(20mL)을 50mL 단일-목 플라스크에 첨가하였다. 무수 메탄올에 수산화 나트륨(0.5g, 12.5mmol, 1.2당량)의 고체를 교반하면서 첨가하고, 4-플루오로벤즈이미드아미드 염산염 일수화물(2.0g, 10.4mmol, 1.0당량)을 한번에 첨가하였다. 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 여과하였다. 거른액을 농축 건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-아민
마지막 단계에서 얻어진 백색 고체를 0℃ 빙조에서 무수 메탄올(10mL)에 분산시켰다. 에탄올 중 33% 트리메틸아민 용액(9.6g, 54mmol, 5.2당량)을 교반하면서 적하하였다. 이어서 브로민(1.66g, 10.4mmol, 1.0당량)을 적하하여 일시적으로 황색 용액을 생성하고, 첨가 직후 혼합 용액이 무색이 되었다. 반응계를 빙조에서 10분 동안 교반하였다. 칼륨 티오시아네이트(1.1g, 11.4mmol, 1.1당량)를 한번에 첨가하고 반응계를 실온에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 원료의 감소가 검출되지 않은 후, 1N 희석 염산 수용액을 교반하면서 반응 용액에 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 생성된 용액은 투명하였다. 반응 용액을 40℃에서 농축시켜 메탄올을 제거하고 물 20mL를 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ2)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 물(20mL)로 1회 세척하고, 농축하여 황색 고체(1.02g, HPLC에 의해 검출된 순도: 95.6%)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 5-클로로-3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸
무수 아세토니트릴(20mL)을 100mL 단일-목 플라스크에 첨가한 다음, 염화 구리(II) 이수화물(2.2g, 12.9mmol, 1.2당량)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 이 공정 동안 반응계는 녹색의 투명에서 갈색의 불투명으로 변했다. tert-부틸 아질산염(1.6g, 16.1mmol, 1.5당량)을 첨가한 후, 마지막 단계에서 수득한 고체를 배치 식으로 첨가하였다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료될 때까지 반응계를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 물 20㎕를 잔류물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ2)를 추출을 위해 첨가하고, 수상을 제거하였다. 유기상을 합하고, 물(20mL)로 1회 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 0%-30%)로 정제하여 담황색 결정 형태의 5-클로로-3-(4-플루오로 페닐)-1,2,4-티아디아졸(770mg, 3단계에 걸친 총 수득률: 34.5%, HPLC에 의해 검출된 순도: 98.4%)을 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.19-8.23(m, 2 H), 7.37-7.41(m, 2H). LC-MS: 215.0(M+H)+.
Figure pct00302
단계 1: 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘
2-클로로-3-시아노피리딘(1.38g, 10.0mmol, 1.0당량), (4-플루오로페닐)보론산(1.54g, 11.0mmol, 1.1당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.6g, 0.5mmol, 0.05당량), 탄산칼륨(3.45g, 25.0mmol, 2.5당량), 1,4-디옥산(24mL) 및 물(5mL)을 50mL 단일 목 플라스크에 첨가하고, 플라스크 내의 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였다. 반응계를 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 거른 용액을 농축시키고 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 에틸 아세테이트-n-헵탄계로 재결정화하여 청황색 고체(1.62g)를 얻었고, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94(dd, J = 2Hz, J　= 5.2Hz, 1H), 8.43(dd, J = 2Hz, J = 8.4Hz, 1H), 7.92-7.96(m, 2H), 7.62(dd, J = 4.8Hz, J = 7.6Hz, 1H), 7.39-7.44(m, 2H).
단계 2: 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘-N-옥사이드
마지막 단계(1.62g) 및 디클로로메탄(60mL)에서 얻은 생성물을 100mL 단일 목 플라스크에 첨가한 다음, 3-클로로퍼벤조산을 교반하면서 및 빙조에서 배치로 첨가하였다. 반응계를 밤새 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 차아황산나트륨을 반응계에 첨가하고, 생성된 반응계를 10분 동안 더 교반한 후 층들로 분리하였다. 에틸 아세테이트를 수상에 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트-n-헵탄계에 의해 재결정화하여 회색 고체를 수득하였다(1.34g, 수득률: 76.6%). LC-MS: 214.9(M+H)+.
단계 3: 2-클로로-6-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
옥시염화인(10㎖)을 100㎖ 단일 목 플라스크에 첨가하고, 빙조에서, 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘-N-옥시드(1.3g)를 교반하면서 배치로 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. TLC에 의해 검출된 바와 같이 반응이 완료된 후, 반응계를 실온으로 냉각시켰다. 얼음물 100g을 천천히 적하하여 반응을 ??칭한 다음, 탄산나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 50/1-20/1)로 정제하여 생성물(280mg, 수득률: 20.1%), LC-MS: 232.1 (M+H)+를 수득하였다.
500mg 2,4-디클로로피리미딘(3.4mmol, 1.0당량), 520mg 4-플루오로페닐보론산(3.7mmol, 1.1당량), 137mg Pd(dppf)Cl2 DCM(0.17mmol, 0.05당량), 1.4g 탄산 칼륨(10.1mmol, 2.5당량), 9mL 톨루엔 및 1mL DMF를 25mL 단일 목 플라스크에 첨가하고, 플라스크 내 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였다. 반응계를 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 거른액을 농축시키고 속성 제조용 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 0%-30%)로 2회 분리하여 회색 고체를 수득하였다(360mg, 수득률: 50.8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.26-8.30(m, 2 H), 8.15(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.42(t, J = 8.8 Hz, 2 H). LC-MS: 208.9(M+H)+, 210.9(M+2H)+.
실시예 1. S-0021: 2-((2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸- 5-카보니트릴
Figure pct00303
단계 1: 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸
아제티딘-3-올 염산염(1.1g, 10mmol)을 물(8mL) 중 탄산 칼륨(3g, 22mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(8mL)으로 희석하고 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 2-클로로아세틸 클로라이드(1.3g, 12mmol)를 천천히 적하하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 더 교반한 후 여과하여 유기상을 제거하였다. 추출을 위해 메탄올과 에틸 아세테이트(1/1)(20mLХ6)의 혼합 용액을 수상에 첨가하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(50mL)에 재현탁시켰다. 혼합물을 20분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 형태의 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일) 아세틸을 수득했다(0.65g, 44%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 150.
단계 2: 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
피리딘(79mg, 1mmol)을 에탄올(3mL) 중 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로판니트릴(163mg, 1mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 약 15분 동안 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 에탄올(3mL) 중 싸이오유레아(152mg, 2mmol) 및 아이오딘(254mg, 1mmol)의 혼합물을 천천히 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 차가운 싸이오황산염나트륨 용액(2mL)으로 ??칭하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체 형태의 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(0.1g, 44%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 220.
단계 3: 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 아질산염(1.3 g, 12.2 mmol)을 아세토니트릴(60mL) 중 염화구리(II) 이수화물(1.6 g, 9.8 mmol)의 용액에 천천히 적하하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 2-아미노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(1.8 g, 8.1mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 1N 염산 용액(1M, 20mL)을 서서히 첨가하여 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(1.1 g, 56%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 239.
단계 4: 6-브로모-2-에틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
염화마그네슘(9mg, 0.1mmol)을 1-부탄올(5mL) 중 5-브로모피리미딘-2-아민(173mg, 1mmol), 프로피온알데히드(174mg, 3mmol) 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아네이트(173mg, 1.24mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 130℃에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-60%)로 정제하여 황색 고체 형태의 6-브로모-2-에틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민을 수득하였다(0.07g, 20%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 353.
단계 5: N-(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)포름아미드
6-브로모-2-에틸-N-(2,4,4-트리메틸펜탄-2-l)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민(0.07g, 0.2mmol) 및 포름산의 혼합물(3mL)을 4시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 농축하여 N-(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)포름아미드를 황색 고체 형태로 수득하였으며(50mg, 99%), 이는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 269. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22(s, 1H), 8.83(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.55(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.37(d, J = 0.8Hz, 1H), 2.64(q, J = 8.0Hz, 2H), 1.23(t, J = 7.6Hz, 3H).
단계 6: 6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민
N-(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)포름아미드(50mg, 0.2mmol)와 염화수소(디옥산 중 4N, 3mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-10%)로 정제하여 황색 고체 형태의 6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민을 수득하였다(30mg, 67%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 241.
단계 7: 2-((6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 120mg, 3mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 중 6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민(240mg, 1.08mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(238mg, 1mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(140mg, 1mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(150mg, 33%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 457. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.24(d, J = 2.8Hz, 1H), 8.10-8.14(m, 2H), 7.15-7.20(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.81(q, J = 7.6Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.6Hz, 3H).
단계 8: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트
2-((6-브로모-2- 에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(150mg, 0.33mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(183mg, 0.98mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30mg, 0.033mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(20mg, 0.066mmol), 나트륨 tert-부톡시드(94mg, 0.98mmol) 및 톨루엔(10mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 115℃로 가열한 다음, 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(20mg, 11%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.
단계 9: 2-((2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴-염산염
염화수소(디옥산 중 4N, 2mL)를 디클로로 메탄(1mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트(20mg, 0.035mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켜 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염을 수득하였다(16mg, 90%). LCMS (ESI) [M-HCl+H]+ = 463.
단계 10: 2-((2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0021)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(10mg, 0.069mmol) 및 탄산 칼륨(14mg, 0.1mmol)을 아세토니트릴(3mL) 중 2-((2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(16mg, 0.035mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 6시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 형태의 2-((2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(5.3mg, 29%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 576; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 3.2Hz, 1H), 8.14-8.18(m, 2H), 7.92(d, J = 2.8Hz, 1H),7.25-7.29(m, 2H), 3.71-4.72(m, 5H), 3.68(s, 3H), 3.14-3.24(m, 6H), 2.70-2.77(m, 6H), 1.36(t, J = 8.0Hz, 3H).
실시예 2. S-0022: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00304
단계 1: 5-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴
아이오딘(11.67g, 46.3mmol)을 테트라히드로퓨란(20mL) 및 암모늄 히드록시드(20mL) 중 5-브로모-2-플루오로-3-메틸벤즈알데하이드(5g, 23.1mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(50mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 백색 고체 형태의 5-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴(5g, 98%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55-7.59(m, 2H), 2.32(s,　3H).
단계 2: 5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-3-아민
5-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴(5g, 23.4mmol), 에틸히드라진옥살레이트(5.28g, 35.2mmol) 및 탄산 칼륨(9.68g, 70.2mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(50mL)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 120℃로 가열한 다음, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-100%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-3-아민을 수득하였다(1.5 g, 25%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 254. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.69(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.12(s, 2H), 4.15(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 1.32(t, J = 6.8Hz, 3H).
단계 3: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 120mg, 3mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 중 5-브로모-2-에틸 -7-메틸-2H-인다졸-3-아민(253mg, 1mmol)의 용액에 천천히 첨가하고; 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(238mg, 1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(280mg, 2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 적색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(270mg, 58%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 470.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11-8.15(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.15-7.19(m, 3H), 4.35(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.60(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(270mg, 0.57mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(321mg, 1.73mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(26mg, 0.028mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(17mg, 0.05mmol), 나트륨 tert-부톡시드(110mg, 1.14mmol) 및 톨루엔(10mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 115℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 적색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(170mg, 51%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 576.
단계 5: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 4mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(170mg, 0.292mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(140mg, 99%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.
단계 6: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0022)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(30mg, 0.2mmol) 및 탄산 칼륨(41mg, 0.3mmol)을 아세토니트릴(5mL) 중 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(47mg, 0.1mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-8%)로 정제하여 자주색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(27mg, 46%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 589; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12-8.15(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.05-4.59(m, 6H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.12-3.17(m, 6H), 2.67-2.69(m, 4H), 2.58(s, 3H), 1.56(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 3. S-0025: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00305
단계 1: 5-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴
아이오딘(6.38g, 25.3mmol)을 테트라히드로퓨란(15mL) 및 암모늄 히드록시드(15mL) 중 5-브로모-2,3-디플루오로벤즈알데히드(2.8g, 12.67mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(50 mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴(2.5g, 91%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51-7.64(m, 2H).
단계 2: 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민
5-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴(217mg, 1mmol), 에틸히드라진옥살레이트(225mg, 1.5mmol) 및 탄산 칼륨(414mg, 3mmol)을 디메틸 술폭시드(5mL)에 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 80℃로 가열한 다음, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(30mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-75%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민을 수득하였다(50mg, 19%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 258. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.75(s, 1H), 7.02(dd, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39(bs, 2H), 4.17(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34(t, J = 7.2　Hz, 3H).
단계 3: 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 60mg, 1.5mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(4mL) 중 5-브로모-2-에틸-7-플로오로-2H-인다졸-3-아민(130mg, 0.5mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(120mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(144mg, 1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(180mg, 75%). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.10-8.13(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.12-7.19(m, 3H), 4.36(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 1.63(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(100mg, 0.21mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(51mg, 0.274mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(12.5mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(40mg, 0.42mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파 튜브에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 115℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-40%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(70mg, 81%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 580.
단계 5: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 5mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.17mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 적색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(70mg, 84%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 480.
단계 6: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0025)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(43mg, 0.292mmol) 및 탄산 칼륨(60mg, 0.438mmol)을 아세토니트릴(5mL) 중 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(70mg, 0.146mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-8%)로 정제하여 황색 고체의 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(40mg, 46%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 593; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11-8.15(m, 2H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.03(dd, J = 13.6 Hz 1H), 6.55(d, J = 2.0　Hz, 1H), 4.06-4.58(m, 6H), 3.79-3.80(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.13-3.20(m, 6H), 2.66-2.69(m, 4H), 1.57(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4. S-103: 2-((7-클로로-2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00306
단계 1: 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드
3-클로로-4-플루오로 브로모벤젠(6.3g, 30mmol) 및 테트라히드로퓨란(60mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 아르곤 분위기에서 -73℃로 냉각시켰다. 테트라히드로퓨란/n-헥산(2mol/L, 18mL, 36mmol) 중 LDA 용액을 적하하여 첨가했다. 생성된 혼합물을 특정 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, DMF(12.4mL, 161mmol)를 적하하여 첨가했다. 첨가 후, HPLC에 의해 검출된 바와 같이 원료가 실질적으로 사라질 때까지 반응 용액을 특정 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 물(40mL), 진한 염산(30mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(60mL)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 층들로 분리하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(30mL)를 수상에 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 감압 하에 일정한 중량으로 농축시켜 조 생성물(7.0g, 수득률: 98%)을 얻었고, 조 생성물은 실온으로 냉각될 때 연황색이 되었고, 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴
아이오딘(10.0g, 40mmol, 2.0당량l)을 테트라히드로퓨란(20mL) 및 암모늄 히드록시드(20mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(4.6g, 20mmol, 1.0당량)의 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(50mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 냉각했을 때 황색 고체 형태의 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴(4.21g, 93%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 5-브로모-7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-아민
마지막 단계에서 얻어진 5-브로모-3-클로로-2-플루오로벤조니트릴(4.21g, 18mmol, 1.0당량), 에틸히드라진 옥살레이트(10.6g, 72mmol, 4.0당량) 및 탄산 칼륨(10.0g, 72mmol, 4.0당량)을 DMF (50mL)에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 110℃로 가열한 다음, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(30mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-75%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-아민을 수득하였다(390mg, 8%). LCMS (ESI) [M+H]+ =273.28, [M+2H]+ =275.73; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55(d, J = 1.6Hz, 1 H), 7.40(d,　J　= 1.6Hz, 1 H), 4.55(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.89(s, 2H), 1.38(t, J = 7.2Hz, 3H).
단계 4: 2-((5-브로모-7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 171mg, 4.29mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(15mL) 중 5-브로모-7- 클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-아민(390mg, 1.43mmol, 1.0당량)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(340mg, 1.43mmol, 1.0당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 아이오딘화 메틸(400mg, 2.86mmol, 2.0당량)을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((5-브로모-7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(30mg, 4.3%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 258.77, [M+2H]+ =260.79.
단계 5: tert-부틸 4-(7-클로로-3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
2-((5-브로모-7-클로로-2-에틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(20mg, 0.04mmol, 1.0당량), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(23mg, 0.12mmol, 3.0당량), 트리스(디벤질 리덴 아세톤) 디 팔라듐 (0)-클로로포름 부가물(2mg, 0.002mmol, 0.05당량), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(1.2mg, 0.004mmol, 0.1당량), 나트륨 tert-부톡시드(7.8mg, 0.08mmol, 2.0당량) 및 톨루엔(5mL)을 25mL의 반응 플라스크에서 혼합하고, 반응 용액을 115℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-40%)로 정제하여 연황색의 tert-부틸 4-(7-클로로-3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(10mg). LCMS (ESI) [M+H]+ =596.04, [M+2H]+ =598.03.
단계 6: 2-((7-클로로-2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 4mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(140mg, 0.235mmol, 1.0당량) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 적색 고체 형태의 2-((7-클로로-2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하여, 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 496.08.
단계 7: 2-((7-클로로-2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-103)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(101mg, 0.68mmol, 2.0당량) 및 탄산 칼륨(141mg, 1.02mmol, 3.0당량)을 아세토니트릴(5mL) 중 2-((7-클로로-2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 용액에 첨가하고 반응 용액을 가열하여 환류시킨 후 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/물 = 0%-65%)로 2번 정제하여 연황색 고체의 형태의 2-((7-클로로-2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(9.4mg, 4.5%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 609.10; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10-8.14(m, 2H), 7.22-7.35(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 6.70(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55-4.58(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.32-4.39(m, 2H), 4.19-4.23(m, 1H), 4.03-4.07(m, 1H), 3.75-3.78(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.14-3.18(m, 6H), 2.68-2.70(m, 4H), 1.56(t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 5. S-0023: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸벤조푸란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00307
단계 1: 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드
빙조에서, 브로민(4.6g, 28.75mmol)을 빙초산(20mL) 중 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드(3.4g, 25.0mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 물(100mL)로 세척하고 진공 건조하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드(4.8g, 89%)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H] + = 216.9; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.19(s, 1H), 9.82(s, 1H), 7.66-7.46(m, 2H), 2.26(s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴
아이오딘(5.08g, 20mmol)을 테트라히드로퓨란(20mL) 및 암모늄 히드록시드(20mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤즈알데하이드(2.15g, 10.0mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산나트륨 용액(50mL)으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트(100 mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴(1.92 g, 91%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H] + = 211.9; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50-7.42(m, 2H), 5.99(s, 1H), 2.27 (s, 3H).
3단계: 1-(3-아미노-5-브로모-7-메틸벤조퓨란-2-일)아세틸
부탄온(50mL) 중 5-브로모-2-히드록시-3-메틸벤조니트릴(1.92g, 9.1mmol), 1-브로모아세톤(1.87g, 13.6mmol) 및 탄산 칼륨(3.77g, 27.3mmol)의 용액을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응을 물(100mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(150mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-25%)로 정제하여 황색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모-7-메틸벤조퓨란-2-일)아세틸을 수득하였다(1.8g, 수득률: 74%). LCMS (ESI) [M+H] + = 270.0.
단계 4: 2-((2-아세틸-5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5- 카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 180mg, 4.5mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(4mL) 중 1-(3-아미노-5- 브로모-7-메틸벤조퓨란-2-일)아세틸(400mg, 1.50mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(357mg, 1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(426mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-25%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((2-아세틸-5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(220mg, 30%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 483.8.
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
트리플루오로아세트산(2mL) 중 2-((2-아세틸-5-브로모-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(220mg, 4.55mmol) 및 트리에틸실란의 용액 (1mL)을 70℃로 가열하고, 7시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 포화 식염수(30mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-25%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(76mg, 36%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 471.9. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14-8.11(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.17(t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.79(q, J = 7.7Hz, 2H), 2.52(s, 3H), 1.35(t, J = 7.6Hz, 3H).
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(76mg, 0.16mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(45mg, 0.242mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.38mg, 0.008mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(4.8mg, 0.016mmol), 나트륨 tert-부톡시드(31mg, 0.323mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 혼합물을 100℃로 가열한 다음, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 포화 식염수(30mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(57mg, 62%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 576.0.
단계 7: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 3mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트(57mg, 0.099mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(20mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 적색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(45mg, 95%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 476.0.
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸벤조푸란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0023)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(28mg, 0.189mmol) 및 탄산 칼륨(39mg, 0.284mmol)을 아세토니트릴(6mL) 중 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(45mg, 0.095mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(10.4mg, 19%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 589; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17-8.15(m, 2H), 7.26(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.58-4.56(m, 1H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.25-4.21(m, 1H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.80-3.76(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.13(d, J = 3.1 Hz, 2H), 2.81(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68(m, 4H), 2.50(s, 3H), 1.36(t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 6. S-0024: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00308
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드
브로민(6.57g, 41.07mmol)을 포름산(50mL) 중 3-플루오로-2-히드록시벤즈알데하이드(5.0g, 35.71mmol)의 용액에 첨가하여, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(500mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 황색 고체 형태의 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드를 수득한(4.9g, 98%) 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.23(S, 1H), 10.22(S, 1H),7.79-7.81(m, 1H), 7.57(S, 1H).
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴
아이오딘화물(1155mg, 4.56mmol)을 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드(500mg, 2.29mmol), 암모늄 히드록시드(10mL) 및 테트라히드로퓨란(10mL)의 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 티오 황산나트륨(50mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-75%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴을 수득하였다(480mg, 96%). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.34 (m, 2H).
단계 3: 1-(3-아미노-5-브로모-7-플루오로벤조퓨란-2-일)에타논
5-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤조니트릴(6.0g, 28mmol)을 부탄온(100mL)에 첨가하고, 탄산 칼륨(11g, 79mmol) 및 브로모 아세톤(4.95g, 36.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 물(150mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(500mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(500 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-75%)로 정제하여 황색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모-7-플루오로 벤조퓨란-2-일)에타논을 수득하였다(5.2mg, 수득률: 86%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 274.
단계 4: 2-((2-아세틸-5-브로모-7-2,7a-디히드로벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 111.3mg, 4.64mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 중 1-(3-아미노-5- 브로모-7-플루오로벤조퓨란-2-일)에타논(400mg, 1.16mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(276mg, 1.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(144mg, 1mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((2-아세틸-5-브로모-7-플루오로-2,7a-디히드로벤조푸란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(550mg, 수득률: 81%). LCMS (ESI) [M+H]+ =490.
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
트리메틸실릴 시아나이드(3mL)를 트리플루오로아세트산(9mL) 중 2-((2-아세틸-5-브로모-7-플루오로-2,7a-디히드로벤조퓨란-3-일) (메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(550mg, 1.12mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축 건조시킨 후, 반응을 물(30mL)로 켄 칭하고, 에틸 아세테이트(100 mLХ5)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(194mg, 수득률: 35%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 476; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.03-8.12(m, 2H), 7.76(s, 1H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.40-7.44(m, 2H), 3.59(s, 3H), 2.83-2.88(m, 2H), 1.26-1.30(m, 3H).
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플로오로-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(194mg, 0.390mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(217mg, 1.171mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17.8mg, 0.0195mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(11.62mg, 0.039mmol), 나트륨 tert-부톡시드(74.9mg, 0.78mmol) 및 톨루엔(6mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 115℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-40%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플로오로-벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(190mg, 97%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 580.
단계 7: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 5mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-벤조퓨란-5-일)피페라진-1-카복실레이트(190mg, 0.335mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 적색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(94mg, 49%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 480.
단계 8: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0024)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(55mg, 0.392 mmol) 및 탄산 칼륨(81mg, 0.588mmol)을 아세토니트릴(5mL) 중 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(94mg, 0.196mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 분리하여 백색 고체의 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(30.3mg, 32%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 593; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10-8.19(m, 2H), 7.22-7.27(m, 2H), 6.88-6.92(m, 1H), 6.70-6.74(m, 1H), 4.57-4.62(m, 1H), 4.46-4.53(m, 1H), 4.20-4.27(m, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 3.75-3.82(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.13-3.23(m, 6H), 2.80-2.87(m, 2H), 2.70-2.74(m, 4H), 1.35-1.39(m, 3H).
실시예 7. S-0035: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00309
단계 1: 2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온
피리딘(6mL) 중 3-에틸-1H-피라졸-5-아민(400mg, 3.6mmol) 및 메틸 3-옥소부타노에이트(627mg, 5.4mmol)의 용액을 95℃로 가열하고 12시간 동안 교반하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-10%)로 정제하여 백색 고체 형태의 2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온을 수득하였다(600mg, 90%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 178.
단계 2: 5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
옥시염화인(8 mL) 중 2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5(4H)-온(400mg, 2.56mmol)의 용액에 피리딘(0.2mL)을 첨가하고, 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 유기상을 얻었다. 유기상을 1M 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0% -20%)로 정제하여 5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(130mg, 26%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 196; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.612(s, 1H), 6.433(s, 1H), 2.845(q, 2H), 2.740(s, 3H), 1.334(t, 3H).
단계 3: 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세토니트릴(5mL) 중 5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(40mg, 0.205 mmol) 및 N-브로모석신이미드(40mg, 0.225mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-20%)로 정제하여 황색 고체 형태의 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다(45mg, 52%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 274; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.665(s, 1H), 2.857(q, 2H), 2.736(s, 3H), 1.329(t, 3H).
단계 4: tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(3mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(70mg, 0.256mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(71mg, 0.385mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(99mg, 0.768mmol)을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-20%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(100mg, 92%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 424.
단계 5: tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.236mmol), 디페닐메타민(80mg, 0.472mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.0236mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(30mg, 0.0476mmol) 나트륨 tert-부톡시드(70mg, 0.708mmol) 및 톨루엔(10mL)을 마이크로파관에서 혼합하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-20%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진1-카복실레이트를 수득하였다(90mg, 73%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 525.
단계 6: tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(200mg, 0.382mmol) 및 시트르산의 용액(146mg, 0.764mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-60%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(200mg, 69%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 361.
단계 7: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일 아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N, N-디메틸포름아미드(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(110mg, 0.305mmol) 및 수소화 나트륨(오일 중 60%, 15mg, 0.61mmol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(87mg, 0.367mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0% -10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(120mg, 70%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.
단계 8: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N, N-디메틸포름아미드(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4- 플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(120mg, 0.213mmol) 및 수소화 나트륨(오일 중 60%, 10mg, 0.426mmol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화 메틸(33mg, 0.235mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0% -10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(70mg, 57%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.
단계 9: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일의 혼합물 )피페라진-1-카복실레이트(70mg, 0.121mmol) 및 염화수소(디옥산 중 4N, 5mL)를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하여(25mg, 44%), 다음 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.
단계 10: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0035)
2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(20mg, 0.042mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(8mg, 0.05mmol) 및 탄산 칼륨(17mg, 0.126mmol)을 아세토니트릴(3)에서 혼합하였다. 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(3.5mg, 14%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 590. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.127(m, 1H), 7.233(t, 1H), 6.614(s, 1H), 4.570(m, 1H), 4.478(m, 1H), 4.209(m, 1H), 4.051(m, 1H), 3.748(m, 5H), 3.603(s, 3H), 3.111(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.714(q, 2H), 2.668(s, 3H), 2.574(m, 4H), 1.308(t, 3H).
실시예 8. S-0041: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00310
단계 1: 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
3-에틸-1H-피라졸-5-아민(180mg, 1.62mmol), 디메틸 말로네이트(214mg, 1.62mmol) 및 나트륨 메톡시드(17mg, 0.324mmol)를 에탄올(6mL)에 혼합하고 반응 용액을 12시간 동안 가열 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 희석된 염산 용액을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 반응 용액을 농축시켜 백색 고체 형태의 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온(260mg, 89%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 180.
단계 2: 5,7-디클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
N,N-디메틸아닐린(1mL)을 옥시염화인(8mL) 중 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온(1400mg, 7.82mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하여 유기상을 수득하였다. 유기상을 1N 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0% -20%)로 정제하여 5,7-디클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(1100mg, 65%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 216.
단계 3: 5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(500mg, 2.32mmol) 및 아연 분말(756mg, 11.62mmol)을 아세트산(15mL)에서 혼합하고, 반응 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-10%)로 정제하여 백색 고체 형태의 5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다(150mg, 35.7%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 182.
단계 4: 3-브로모-5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘
아세토니트릴(5mL) 중 5-클로로-2-에틸메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(170mg, 0.94mmol) 및 N-브로모석신이미드(167mg, 0.94mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-20%)로 정제하여 황색 고체 형태의 3-브로모-5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다(200mg, 82%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 260.
단계 5: tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(3mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(150mg, 0.579mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(158mg, 0.868mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(224mg, 1.737mmol)을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-60%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(200mg, 84%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 410.
단계 6: tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)피페라진1-카복실레이트(200mg, 0.489mmol), 디페닐메타민(178mg, 0.978mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(44mg, 0.0489mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(60mg, 0.0978mmol) 나트륨 tert-부톡시드(141mg, 1.467mmol) 및 톨루엔(8mL)을 마이크로파관에서 혼합하고, 반응 용액을 120℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-60%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(200mg, 78%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 511.
단계 7: tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘5-일)피페라진-1-카복실레이트(200mg, 0.392mmol) 및 시트르산의 용액(150mg, 0.784mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-60%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(120mg, 89%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 347.
단계 8: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일 아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N, N디메틸포름아미드(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진1-카복실레이트(200 mg, 0.578 mmol) 및 수소화 나트륨(오일 중 60%, 46mg, 1.156mmol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(165mg, 0.693mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0% -10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(150mg, 47%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 549.
단계 9: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N, N-디메틸포름아미드(5mL) 중 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(90mg, 0.164mmol) 및 수소화 나트륨(오일 중 60%, 8mg, 0.328mmol)의 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화 메틸(28mg, 0.197mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0% -10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(80mg, 87%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.
단계 10: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일의 혼합물)피페라진-1-카복실레이트(80mg, 0.142mmol) 및 염화수소(디옥산 중 4N, 5mL)를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하여(50mg, 76%), 다음 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.
단계 11: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0041)
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(50mg, 0.108mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(24mg, 0.162mmol) 및 탄산 칼륨(45mg, 0.324mmol)을 아세토니트릴(3mL) 중에 혼합하였다. 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(21mg, 32%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 575. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.361(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.126(m, 2H), 7.232(t, 2H), 6.699(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.576(m, 1H), 4.480(m, 1H), 4.209(m, 1H), 4.050(m, 1H), 3.768(m, 5H), 3.599(s, 3H), 3.116(d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.689(q, 2H), 2.584(t, 4H), 1.304( t, 3H).
실시예 9. S-0043: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00311
단계 1: 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심
히드록실아민 염산염(1.11g, 16.17mmol)을 메탄올(50mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴(3.0g, 14.70mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 탄산나트륨 용액(200mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(500mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 백색 고체 형태의 5-브로모-2- 플루오로니코틴알데히드 옥심을 수득하였다(2.9g, 91%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 219.
단계 2: 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴
옥시염화인(15.5g, 100mmol)을 클로로포름(50mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심(2.83g, 12mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 75℃에서 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산탄산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(150mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체 형태의 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴을 수득하였다(2.5g, 97%). 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.85-8.87(m, 1H) 8.67-8.68(m, 1H)
단계 3: 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
N-메틸-2-피롤리돈(10 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴(1.0g, 4.1mmol) 및 에틸히드라진 옥살레이트(1.22g, 8.2mmol)의 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(2.6g, 20.5mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 130℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 에틸 아세테이트(500mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(200 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-100%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민을 수득하였다(180mg, 15%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 241.
단계 4: 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 54mg, 2.25mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(3mL) 중 5-브로모-2-에틸-2H피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민(180mg, 0.75mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(196mg, 0.825mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(105mg, 0.75mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 갈색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(60mg, 17%). LCMS (ESI) [M+H]+ =457.
단계 5: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(60mg, 0.13mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(48.36mg, 0.26mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(11.8mg, 0.013mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(7.7mg, 0.026mmol), 나트륨 tert-부톡시드(24.9mg, 0.26mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 85℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(40mg, 54%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.
단계 6: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 4mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(40mg, 0.071mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(30mg, 91%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.
단계 7: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0043)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(19.4mg, 0.129mmol) 및 탄산 칼륨(26.4mg, 0.192mmol)을 아세토니트릴(3mL) 중 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(30mg, 0.064mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(7.9mg, 20%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 575; 1H 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66-8.68(m,1H), 8.05-8.10(m,2H), 7.38-7.45(m, 2H), 8.28-7.32(m, 1H), 5.65-5.68(m, 1H), 4.28-4.47(m, 4H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.89-3.92(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.54-3.61(m, 1H), 3.15-3.18(m, 4H), 2.98-3.05(m, 2H), 2.55-2.61(m, 4H), 1.45-1.50(m, 3H).
실시예 10. S-0044: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -피라졸로[3,4- c ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00312
단계 1: 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심
염산 히드록실아민(185mg, 2.69mmol)을 메탄올(20mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴(500mg, 2.45mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 탄산나트륨 용액(200mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 백색 고체 형태의 2-브로모-5- 플루오로이소니코틴알데히드 옥심을 수득하였다(497mg, 92%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 219.
단계 2: 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴
옥시염화인(2.72 g, 18.16 mmol)을 클로로포름(20mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심(497mg, 2.27mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 용액을 75℃에서 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응을 중아황산탄산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체 형태의 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴을 수득하였다(440mg, 96%). 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H) 8.34-8.35(m, 1H)
단계 3: 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
N-메틸-2-피롤리돈(10mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴(440mg, 2.2mmol) 및 에틸히드라진 옥살레이트(660mg, 4.4mmol)의 용액에 N,N- 디이소프로필에틸아민(1.4g, 11mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 130℃로 가열하고 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 에틸 아세테이트(500mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(200 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-100%)로 정제하여 황색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민을 수득하였다(220mg, 41%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 241.
단계 4: 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 65mg, 2.73mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(3mL) 중 5-브로모-2-에틸-2H피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민(220mg, 0.91mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(238mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(127mg, 0.91mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(20mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 갈색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(80mg, 19%). LCMS (ESI) [M+H]+ =457.
단계 5: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(80mg, 0.17mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(64.47mg, 0.34mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(15.69mg, 0.017mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(10.24mg, 0.034mmol), 나트륨 tert-부톡시드(33.11mg, 0.34mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 85℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(30mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-50%)로 정제하여 갈색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(50mg, 81%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.
단계 6: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 중 4N, 4mL)를 디클로로메탄(4mL) 중 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(50mg, 0.071mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(33mg, 80%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.
단계 7: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0044)
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(21.42mg, 0.142mmol) 및 탄산 칼륨(29.3mg, 0.213mmol)을 아세토니트릴(3mL) 중 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 염산염(33mg, 0.071mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(10.7mg, 26%). LCMS (ESI) [M+H]+ = 575; 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97-8.99(m, 1H), 8.04-8.09(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 6.62-6.64(m, 1H), 5.65-5.68(m, 1H), 4.32-4.47(m, 4H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.89-3.94(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.37-3.41(m, 4H), 2.95-3.06(m, 2H), 2.50-2.56(m, 4H), 1.46-1.51(m, 3H).
실시예 11. S-0045: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00313
단계 1: 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심
염산 히드록실아민(383mg, 5.5mmol) 및 탄산나트륨(583mg, 5.5mmol)을 에탄올(20mL)과 물(10mL)의 혼합물에 용해시킨 다음 5-브로모-2-플루오로니코틴(1.08g, 5mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물(100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(150mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 백색 고체 형태의 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심(920mg, 84%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 218.9.
단계 2: 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴
클로로포름(50mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 옥심(920mg, 4.22mmol)의 용액에 옥시염화인(5.18g, 33.79mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 5시간 동안 75℃로 가열하고 교반하여 농축시켰다. 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(100mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(100mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하여 분홍색 고체 형태의 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴(710mg, 84%)을 수득한 다음 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 1-(3-아미노-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논
N, N-디메틸포름아미드(8mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코티노니트릴(710mg, 3.53mmol) 및 탄산 세슘(2.30g, 7mmol)의 용액에 1-히드록시 아세톤(261mg, 3.53mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 식염수(10mLХ 2)와 물(100 mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 황색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논을 수득하였다(332mg, 37%). LCMS (ESI) [M+H]+= 256.9.
단계 4: 2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5- 카보니트릴
수소화 나트륨(오일 중 60%, 156mg, 3.9mmol)을 N, N-디메틸포름아미드(4mL) 중 1-(3-아미노-5- 브로모푸로[2,3-b]피리딘-2-일)에타논(332mg, 1.3mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(310mg, 1.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오딘화물(370mg, 2.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-35%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]-피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(173mg, 28%). LCMS (ESI) [M+H]+= 472.6.
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(173mg, 0.367mmol), 트리플루오로아세트산(1.5mL) 및 트리에틸실란(1.5mL)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-35%)로 정제하여 황색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하였다(64mg, 38.1%). LCMS (ESI) [M+H]+= 456.8.
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
장갑 상자에서, 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(63mg, 0.137mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(51mg, 0.275mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.29mg, 0.007mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(4.1mg, 0.014mmol), 나트륨 tert-부톡시드(33mg, 0.344mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에서 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 75℃로 가열한 다음, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 포화 식염수(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 황색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다(53mg, 69%). LCMS (ESI) [M+H]+= 563.0.
단계 7: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(53mg, 0.094mmol) 및 염화수소(디옥산 중 4N, 1mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(30mLХ2)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 황색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴을 수득하여(41mg, 94%), 다음 단계에 정제 없이 직접 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 463.0.
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(19.8mg, 0.133mmol) 및 탄산칼륨(37mg, 0.266mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(41mg, 0.089mmol)을 용해한 용액에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열 환류한 후 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(2.9mg, 5.7%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 576.0. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16-8.12(m, 2H), 8.06(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.22(m, 2H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.55-4.46(m, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 4.10-4.06(m, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.33-3.32(m, 4H), 3.14(d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.85(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71-2.69(m, 4H), 1.38(t, J = 7.6 Hz, 4H).
실시예 12. S-0046: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로 [2,3- c ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00314
단계 1: 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심
염산히드록실아민(281mg, 4.04mmol) 및 탄산나트륨(429mg, 4.04mmol)을 에탄올(20mL) 및 물(10mL)의 혼합물에 용해하고, 2-브로모-5-플루오로이소니코닌(750mg, 3.68mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(100mL)로 희석하고 아세트산에틸(150mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(100mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 노란색 고체 형태의 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심(754mg, 94%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 218.9.
단계 2: 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴
클로로포름(50mL)에 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 옥심(754mg, 3.45mmol)을 용해한 용액에 옥시염화인(4.24g, 27.67mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 5시간 동안 가열 환류한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 7-8로 조정한 다음, 에틸 아세테이트(100mLХ2)를 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(100mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축하여 갈색 오일 형태의 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴(637mg, 91.8%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 1-(3-아미노-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-2-일)에타논
N, N-디메틸포름아미드(5mL)에 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴(637mg, 3.17mmol) 및 탄산세슘(2.06g, 6.34mmol)을 용해한 용액에 1-히드록시아세톤(235mg, 3.17mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(150mL)로 희석하고, 포화식염수(100mL Х 2) 및 물(100mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 = 0%-30%)로 정제하여 황색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-2-일)에타논을 수득하였다(271mg, 34%). LCMS(ESI) [M+H]+= 256.9.
단계 4: 2-(2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 1-(3-아미노-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-2-일)에타논(271mg, 1.07mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 85mg, 2.13mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(255mg, 1.07mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-40%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(251mg, 51.4%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 458.8.
단계 5: 2-(5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-c]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(251mg, 0.548mmol), 트리플루오로아세트산(1.5mL) 및 트리에틸실란(1.5mL)의 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-yl아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(141mg, 58%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 442.8.
단계 6: 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N, N-디메틸포름아미드(4mL)에 2-(5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(97mg, 0.218mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 13mg, 0.328mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(31mg, 0.218mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 20분간 추가로 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(50mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(61mg, 61%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 456.8.
단계 7: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(61mg, 0.133mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(50mg, 0.269mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.40mg, 0.007mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(4.0mg, 0.013mmol), 나트륨 tert-부톡시드(32mg, 0.333mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 넣고 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 75℃로 가열한 다음, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 포화 식염수(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(20mg, 27%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 563.3.
단계 8: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
디클로로메탄(2mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-c]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(20mg, 0.036mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 1mL)를 혼합한 혼합 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가해 pH를 저알칼리도로 조절하였다. 디클로로메탄(30mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(16mg, 97%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+= 463.0.
단계 9: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
아세토니트릴(5mL)에 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(16mg, 0.035mmol)을 용해한 용액에, 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(10mg, 0.0693mmol) 및 탄산칼륨(14.4mg, 0.104mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열 환류한 후 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0046)(3.0mg, 15%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+= 576.0. 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.43(s, 1H), 8.14(dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.25(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 4.60-4.57(m, 1H), 4.53- 4.49(m, 1H), 4.26-4.22(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.81-3.77(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.52(m, 4H), 3.11(d, J　= 3.2 Hz, 2H), 2.84(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.63(m, 4H), 1.37(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 13. S-0027: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00315
합성 과정은 S-0025와 유사하다. 0027C: LCMS(ESI) [M+H]+ = 492, 0027D: LCMS(ESI) [M+H]+ = 598, 0027E: LCMS(ESI) [M+H]+ = 498, S-0027: LCMS(ESI) [M+H]+ = 610; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-8.01(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 7.02-7.06(m, 1H), 6.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.06-4.58(m, 6H), 3.79-3.80(m, 1H), 3.71(s,　3H), 3.13-3.21(m, 6H), 2.66-2.69(m, 4H), 1.57(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 14. S-0029: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)(메틸)아미노)-2 H -인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
Figure pct00316
합성 과정은 S-0025와 유사하다. 0029D: LCMS(ESI) [M+H]+ = 450, 0029E: LCMS(ESI) [M+H]+ = 556, 0029F: LCMS(ESI) [M+H]+ = 456, S-0029: LCMS(ESI) [M+H]+ = 569; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.26(m, 2H), 7.15-7.27(m, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 6.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.05-4.59(m, 6H), 3.75-3.80(m, 1H), 3.74(s,　3H), 3.11-3.21(m, 6H), 2.65-2.69(m, 4H), 1.56(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 15. S-0080: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2 H -인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
Figure pct00317
합성 과정은 S-0025와 유사하다. 0080B: LCMS(ESI) [M+H]+ = 444, 0080C: LCMS(ESI) [M+H]+ = 550, 0080D: LCMS(ESI) [M+H]+ = 450, S-0080: LCMS(ESI) [M+H]+ = 563; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42-8.44(m, 1H), 8.09-8.11(m, 2H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 6.96-7.00(m, 1H), 6.52-6.55(m, 1H), 4.05-4.59(m, 6H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.11-3.21(m, 6H), 2.63-2.69(m, 4H), 1.49(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 16. S-0040: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00318
단계 1: 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
아세토니트릴(10mL)에 4-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘(194mg, 1mmol)을 용해한 용액에 2,4-디니트로페닐히드록실아민(199mg, 1mmol)을 첨가하고 혼합물을 40도로 가열한 후 16시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)로 희석하고, 에틸 2-펜티노에이트(126mg, 1mmol) 및 탄산칼륨(276mg, 2mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 결합하여 물(20mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-30%)러 정제하여 노란색 고체 형태의 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200mg, 60%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 334.
단계 2: 에틸 5-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
디클로로메탄(10mL)에 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(200mg, 0.6mmol)를 용해한 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 탄산나트륨 용액(20mL)으로 ??칭했다. 디클로로메탄(30mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 결합하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 노란색 고체(140mg, 99%) 형태의 에틸 5-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트를 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 234.
단계 3: 에틸 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트
0℃에서, 물(2mL) 및 브롬화구리(255mg, 1.8mmol)를 혼합물 에틸 5-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(140mg, 0.6mmol) 및 브롬화수소산(아세트산 내 33%, 4mL)에 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가열하고 10분간 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. 물(2mL)에 아질산나트륨(69mg, 1mmol)을 용해한 용액을 점적방식으로 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반한 후, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 조절하고, 아세트산에틸(30mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 결합하여 물(20mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-25%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 에틸 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(150mg, 84%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 297.
단계 4: 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산
에탄올(9mL) 및 물(3mL)에 에틸 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실레이트(150mg, 0.5mmol)를 용해한 용액에 수산화나트륨(60mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 6시간 동안 가열 환류한 후 농축하였다. 잔류물을 염산 용액(1N, 15mL)으로 중화하였다. 침전한 고체를 여과하고 물(10mL)로 세정하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(135mg, 99%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 269.
단계 5: 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-tert-부톡시카르보닐아미노
테트라히드로푸란(15mL)에 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산(700mg, 2.61mmol)을 용해한 용액에 디페닐포스포릴 아지드(2.15g, 7.83mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민(1.01g, 7.83mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 농축하고, tert-부탄올(20mL)을 첨가한 후 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 농축하여 노란색 오일 형태의 미가공 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-tert-부톡시카르보닐아미노(885mg)를 수득하였다. 해당 물질은 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 340.
단계 6: 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
디클로로메탄(5mL)에 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-tert-부톡시카르보닐아미노(885mg, 2.61mmol)를 용해한 용액에 염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 탄산나트륨 용액(20mL)으로 중화한 후, 디클로로메탄(30mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Pre-TLC(아세트산에틸/벤진 = 1/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리딘-3-아민(45mg, 7%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 240.
단계 7: 2-(5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N, N-디메틸포름아미드(3mL)에 5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민(50mg, 0.21mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 25mg, 0.63mmol)을 용해한 용액을 실온에서 10분간 교반하고, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(50mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(30mg, 32%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 442.
단계 8: 2-((5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N, N-디메틸포름아미드(1mL)에 2-(5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(30mg, 0.068mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%l, 8mg, 0.2mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 요오드화메틸(10mg, 0.068mmol)을 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고, 디클로로메탄(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진=0%-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메틸아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(18mg, 58%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 456.
단계 9: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메틸아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(18mg, 0.039mmol), tert-부틸 피페라진-1-카보실(22mg, 0.12mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4mg, 0.004mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(3mg, 0.01mmol), 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.2mmol) 및 톨루엔(2mL)을 마이크로파관에 넣고 혼합하였다. 반응 용액을 75℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-40%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(10mg, 45%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 562.
단계 10: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(10mg, 0.018mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 1mL)의 혼합 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(10mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(10mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(8mg, 97%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 462.
단계 11: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(8mg, 0.017mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(8mg, 0.05mmol) 및 탄산칼륨(12mg, 0.086mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합하고, 반응 용액을 6시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(3mg, 30%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 575; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02-8.05(m, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.73(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.45-4.49(m, 2H), 3.96-4.10(m, 2H), 3.53-3.55(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.23-3.27(m, 4H), 3.01-3.02(m, 2H), 2.60(q, J = 7.6　Hz, 2H), 2.53-2.58(m, 4H), 1.24(q, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 17. S-0068: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00319
합성 과정은 S-0035와 유사하다. 0068A: LCMS(ESI) [M+H]+ = 581, 0068B: LCMS(ESI) [M+H]+ = 595, 0068C: LCMS(ESI) [M+H]+ = 495, S-0068: LCMS(ESI) [M+H]+ = 608. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.950(m, 1H), 7.415(m, 1H), 6.613(s, 1H), 4.570(m, 1H), 4.522(m, 1H), 4.211(m, 1H), 4.050(m, 1H), 3.745(m, 5H), 3.605(s, 3H), 3.113(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.714(q, 2H), 2.668(s, 3H), 2.575(m, 4H), 1.306(t, 3H).
실시예 18. S-0030: 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
Figure pct00320
단계 1: 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘
아르곤 분위기 하에서, 2-클로로니코티노니트릴(1.38g, 10.0mmol, 1.0 eq.), (4-플루오로페닐)보론산(1.54g, 11.0mmol, 1.1 eq.), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.6g, 0.5mmol, 0.05 eq.), 탄산칼륨(3.45g, 25.0mmol, 2.5 eq.)을 디옥산(24mL) 및 물(5mL)의 혼합물에 혼합하고, 반응 용액을 80℃로 가열한 후 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 아세트산에틸을 여과물에 첨가하여 추출한 후, 유기상을 농축하여 미가공생성물을 수득하였다. 미가공생성물을 에틸아세테이트-n-헵탄계로 재결정화하여 노란색 고체 형태의 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘(1.62g, 82%)을 수득하였다. 1HNMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.94(dd, J = 2 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.43(dd, J = 2 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.92-7.96(m, 2 H), 7.62(dd, J = 4.8 Hz, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39-7.44(m, 2 H). LC-MS: 215.0(M+H)+.
단계 2: 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드
0℃도에서 3-클로로퍼옥시벤조산(4.0g, 16.0mmol, 2.0 eq.)을 디클로로메탄(60mL)에 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘(1.62g, 8mmol, 1.0 eq.)을 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 차아황산나트륨을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 10분간 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화 탄산나트륨 용액 및 식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 얻은 미가공생성물을 에틸아세테이트-n-헵탄계로 재결정화하여 회색 고체 형태의 3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드(1.34g, 76.6%)를 수득하였다. LC-MS: 214.9(M+H)+.
단계 3: 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
3-시아노-2-(4-플루오로페닐)피리딘 1-옥시드(550mg, 2.56mmol) 및 옥시염화인(10mL)의 혼합물을 100℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 얼음물을 천천히 첨가하여 반응을 ??칭하고, 탄산나트륨 고체를 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 아세트산에틸(100mL Х 3)을 첨가하여 추출하고, 유기상을 결합하여 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 20/1)로 정제하여 흰색 고체 형태의 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(350mg, 58%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M]+ = 232; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11- 7.92(m, 3H), 7.72(d, J = 9.1 Hz, H), 7.41(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.20(m, 2H).
단계 4: 6-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
N, N-디메틸포름아미드(8mL)에 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민(120mg, 0.465mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 34mg, 1.395mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이어서 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(108mg, 0.465mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 요오드화메틸(0.35mL, 0.93mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(20mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(30mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 5/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 6-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(100mg, 46%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 468; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12-8.15(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.05(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.05-4.59(m, 6H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.12-3.17(m, 6H), 2.67-2.69(m, 4H), 2.58(s, 3H), 1.56(t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 6-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(100mg, 0.214mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(198.9mg, 1.068mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9.8mg, 0.011mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(6.4mg, 0.021mmol), 나트륨 tert-부톡시드(41.4mg, 0.428mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 넣고 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 75℃로 가열한 다음, 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 결합하여 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/1)로 정제하여 노란색 오일의 형태 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(80mg, 65%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 574
단계 6: 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루노오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(80mg, 0.139mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 4mL)의 혼합 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 농축하였다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(50mg, 76%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 474.
단계 7: 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
아세토니트릴(3mL)에 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴(50mg, 0.106mmol)을 용해한 용액에, 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(23.7 mol, 0.158mmol) 및 탄산칼륨(43.9mg, 0.318mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 80℃로 가열하여 2시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 1/10)로 정제하여 노란색 고체 형태의 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴 S-0030(22.8mg, 36%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 587.3@5.37분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01(d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.51(d, J = 51.3 Hz, s, 2H), 6.40(s, 1H), 4.87(s, 72H), 5.04 - 4.41(m, 2H), 4.41 - 4.15(m, 4H), 3.78(dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 3.47(s, 14H), 3.24 - 2.77(m, 6H), 2.66(t, J = 4.7 Hz, 4H), 1.57 - 1.44(m, 3H).
실시예 19. S-0058: 2-(에틸(2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2- a ]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00321
단계 1: 2-((6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N, N-디메틸포름아미드(3mL)에 6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-아민(100mg, 0.415mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 50mg, 1.25mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(89mg, 0.374mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 요오드에탄(71mg, 0.456mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고, 아세트산에틸(15mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-10%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(51mg, 26%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 471.
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트
2-((6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(40mg, 0.085mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(48mg, 0.255mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9mg, 0.009mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(3mg, 0.009mmol), 나트륨 tert-부톡시드(25mg, 0.225mmol) 및 톨루엔(4mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 80℃로 가열한 다음, 1.5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트(30mg, 61%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)피페라진-1-카복실레이트(30mg, 0.052mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 4mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액을 첨가해 pH를 저알칼리도로 조절하였다. 에틸 아세테이트(10mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(18mg, 73%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0058)
아세토니트릴(3mL)에 2-(에틸(2-에틸-6-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(18mg, 0.038mmol)을 용해한 용액에 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(12mg, 0.076mmol) 및 탄산칼륨(16mg, 0.114mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 가열 환류한 다음 실온으로 냉각하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0058(1.5mg, 7%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.0@5.49분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.17-8.14(m, 2H), 7.89(s, 1H), 7.29(m, 2H), 4.60-4.48(m, 2H), 4.31-4.21(m, 2H), 4.09-3.99(m, 2H), 3.80-3.77(m, 1H), 3.23-3.14(m, 6H), 2.74-2.68(m, 6H), 1.39-1.28( m, 6H).
실시예 20. S-0069: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00322
단계 1: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일 아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(70mg, 0.194mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 9mg, 0.388mmol)을 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(55mg, 0.233mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(60mg, 55%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.2.
단계 2: tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)에틸아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.106mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 5mg, 0.206mmol)을 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(16mg, 0.106mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)에틸아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(60mg, 96%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 4mL)에 tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)에틸아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.101mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 중탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하여 pH를 저알칼리도로 조절하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(30mg, 60%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.3.
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0069
아세토니트릴(2mL)에 2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(30mg, 0.061mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(14mg, 0.091mmol) 및 탄산칼륨(17mg, 0.121mmol)을 혼합한 혼합물을 2시간 동안 환류에서 교반한 후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0069(10mg, 27%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604.1@6.45분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.121(m, 2H), 7.231(m, 2H), 6.614(s, 1H), 4.568(m, 1H), 4.477(m, 1H), 4.208(m, 2H), 4.049(m, 1H), 3.846(m, 1H), 3.752(m, 5H), 3.108(s, 2H), 2.717(q, 2H), 2.677(s, 3H), 2.573(m, 4H), 1.3339(t, 6H).
실시예 21. S-0070: ( R )-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00323
단계 1: (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(3mL)에 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(300mg, 1.096mmol), (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(657mg, 3.288mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(423mg, 3.288mmol)을 혼합한 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 1/3)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(190mg, 39%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 439.
단계 2: (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 마이크로파관에 (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(190mg, 0.433mmol), 디페닐메탄이민(156mg, 0.866mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(39mg, 0.043mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(53mg, 0.086mmol), 나트륨 tert-부톡시드(82mg, 0.866mmol) 및 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 2/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(180mg, 76%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 539.3.
단계 3: (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(2mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(180mg, 0.334mmol) 및 시트르산(128mg, 0.668mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 1/3)로 정제하여 검은색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(112mg, 90%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.3.
단계 4: (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(112mg, 0.298mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 14mg, 0.596mmol)을 혼합한 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(71mg, 0.298mmol)을 첨가하였다. 반응계를 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 2/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-yl아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(60mg, 31%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 576.8.
단계 5: (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(60mg, 0.104mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 5mg, 0.208mmol)을 용해한 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 요오드화메틸(0.06mL, 0.187mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 2/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(54mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 591.0.
단계 6: (R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 2mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(54mg, 0.092mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(40mg, 90%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 491.
단계 7: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0070
(R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(40mg, 0.081 mol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(17mg, 0.122mmol) 및 탄산칼륨(33.5mg, 0.243mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합하였다. 반응계를 환류에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0070(15.3mg, 27%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604.2@10.18분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 2H), 7.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59(s, 1H), 4.62- 4.48(m, 2H), 4.28- 4.03(m, 4H), 3.79- 3.76(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.52- 3.49(m, 1H), 3.43- 3.33(m, 1H), 3.04- 2.91(m, 3H), 2.98(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.50- 2.44(m, 1H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 22. S-0071: ( S )-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00324
단계 1: (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(3mL)에 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(150mg, 0.548mmol), (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(329mg, 1.648mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(212mg, 1.648mmol)을 혼합한 혼합물을 밀봉 튜브에 넣고 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응계를 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 3/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(90mg, 38%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 439.
단계 2: (S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 마이크로파관에 (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(90mg, 0.205mmol), 디페닐메탄이민(74mg, 0.41mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(26mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(39mg, 0.41mmol) 및 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 2/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(80mg, 69%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 539.
단계 3: (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(1mL)에 (S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(80mg, 2.214mmol) 및 시트르산(82mg, 0.428mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(벤진/아세트산에틸= 1/3)로 정제하여 검은색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(50mg, 94%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.
단계 4: (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(50mg, 0.087mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 4mg, 0.174mmol)을 용해한 용액을 0℃에서 15분간 교반하고, 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(21mg, 0.087mmol)을 첨가한 후 반응계를 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 2/1)로 정제하여 노란색 고체 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(25mg, 29%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 576.
단계 5: (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
(S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-ethyl-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(25mg, 0.043mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 2mg, 0.086mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해한 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(0.02mL, 0.039mmol)을 첨가하고, 반응계를 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 2/1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(20mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M +H]+ = 591.
단계 6: (S)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 1mL)에 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)메틸아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(20mg, 0.034mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 pH를 저알칼리도로 조절하고, 아세트산에틸(50mL Х3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (S)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(15mg, 90%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ESI) [M + H]+ = 491.
단계 7: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
(S)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(2-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(15mg, 0.106mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(23.7 mol, 0.158mmol) 및 탄산칼륨(43.9mg, 0.318mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합하였다. 반응계를 환류에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0071(4.5mg, 25%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604.0@10.14분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 2H), 7.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59(s, 1H), 4.62- 4.48(m, 2H), 4.28- 4.03(m, 4H), 3.79- 3.76(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.52- 3.49(m, 1H), 3.43- 3.33(m, 1H), 3.04- 2.91(m, 3H), 2.98(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.50- 2.44(m, 1H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 23. S-0074: ( R )-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00325
단계 1: (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(135mg, 0.495mmol), (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(494.5mg, 2.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(191mg, 1.48mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해한 용액을 밀봉 튜브에 넣고 90℃에서 18시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 무색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(150mg, 69.3%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 440.1.
단계 2: (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(3mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(150mg, 0.343mmol), 디페닐메탄이민(124mg, 0.686mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(31mg, 0.0343mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(43mg, 0.0686mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(99mg, 1.031mmol)를 혼합한 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(151mg, 81.8%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.3.
단계 3: (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(3mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(151mg, 0.281mmol) 및 시트르산(135mg, 0.703mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-40%)로 정제하여 군청색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(104mg, 99%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.2.
단계 4: (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(104mg, 0.278mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 33.4mg, 0.834mmol)을 첨가한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(66mg, 0.277mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(151mg, 94%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.2.
단계 5: (R)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 (R)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(151mg, 0.262mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 21mg, 0.524mmol)을 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(34mg, 0.239mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (R)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(51mg, 33%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.2.
단계 6: (R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
(R)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(50mg, 0.085mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 형태의 (R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(35mg, 84%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.3.
단계 7: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0074)
아세토니트릴(3mL)에 (R)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(35mg, 0.071mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(22mg, 0.147mmol) 및 탄산칼륨(30mg, 0.217mmol)을 혼합한 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0074(14mg, 32.5%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604.0@9.98분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.15(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 2H), 7.26(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.53-4.49(m, 1H), 4.25-4.18(m, 2H), 4.15-4.08(m, 2H), 4.39-3.78(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.42-3.33(m, 1H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.77-2.64(m, 6H), 2.54-2.49(m, 1H), 1.32(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14(d, J = 3.6 Hz, 3H).
실시예 24. S-0075: ( S )-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00326
단계 1: (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
아세토니트릴(2mL)에 3-브로모-5-클로로-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(135mg, 0.495mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(494.5mg, 2.47mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(191mg, 1.48mmol)을 혼합한 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 무색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(168mg, 77.5%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 440.1.
단계 2: (S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(3mL)에 (S)-tert-부틸 4-(3-브로모-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(168mg, 0.384mmol), 디페닐메탄이민(139mg, 0.768mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0.0382mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(48mg, 0.0770mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(111mg, 1.156mmol)를 혼합한 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제해 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(170mg, 82.3%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 539.3.
단계 3: (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
(S)-tert-부틸 4-(3-(디페닐메틸렌아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(170mg, 0.316mmol) 및 시트르산　(152mg, 0.791mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-40%)로 정제하여 군청색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(106mg, 89.7%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 375.3.
단계 4: (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(106mg, 0.283mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 34mg, 0.850mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(67mg, 0.282mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(147mg, 90%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.2.
단계 5: (S)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
(S)-tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(147mg, 0.255mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 20.4mg, 0.510mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(32.6mg, 0.230mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 (S)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(63mg, 41.9%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 591.2.
단계 6: (S)-2-((2-에틸-7-메틸-5(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일) (메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
(S)-tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(63mg, 0.107mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 1mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 pH를 낮은 알칼리도로 조정하고, 에틸 아세테이트(50mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 (S)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(50mg, 95%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 491.3.
단계 7: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0075)
(S)-2-((2-에틸-7-메틸-5-(3-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(50mg, 0.102mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(30.4mg, 0.204mmol) 및 탄산칼륨(42.2mg, 0.306mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0075(21mg, 34%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 604.0@9.98분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.15(dd, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 2H), 7.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62(s, 1H), 4.62-4.48(m, 2H), 4.28-4.03(m, 4H), 3.79-3.76(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.52-3.49(m, 1H), 3.43-3.33(m, 1H), 3.04-2.91(m, 3H), 2.98(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.50-2.44(m, 1H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13(d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 25. S-0082: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00327
단계 1: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(3-(5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(78mg, 0.135mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 11mg, 0.270mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 혼합한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 요오드에탄(19mg, 0.12mmol)을 첨가하고 반응계를 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(15mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(30 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(71mg, 91%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.
단계 2: 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(71mg, 0.123mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가해 pH를 저알칼리도로 조절하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(28mg, 48%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0082
2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(28mg, 0.059mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(11mg, 0.07mmol) 및 탄산칼륨(16mg, 0.118mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0082(10.5mg, 30%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.1@6.27분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16-8.12(m, 2H), 7.27-7.23(m, 2H), 6.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60-4.47(m, 2H), 4.27-4.20(m, 2H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.90-3.38(m, 6H), 3.15(m, 2H), 2.73-2.67(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59(m, 4H), 1.35-1.30(m, 6H).
실시예 26. S-0094：2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00328
단계 1: 2-브로모-5-플루오로피리딘 1-옥시드
2-브로모-5-플루오로피리딘(3.0g, 17.04mmol)을 2,2,2-트리플루오로아세트산(25mL)에 용해한 용액에 과산화수소(5mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응을 물(20mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 형태의 2-브로모-5-플루오로피리딘 1-옥시드(2.98g, 90%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 193.7.
단계 2: 6-브로모-3-플루오로-2-시아노피리딘
2-브로모-5-플루오로피리딘 1-옥시드(500mg, 2.6mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해한 용액에 트리메틸실란카보니트릴(1.28g, 13mmol) 및 트리에틸아민(1.3g, 13mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-20%)로 정제하여 6-브로모-3-플루오로-2-시아노피리딘(100mg, 수율 20%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 202.7.
단계 3: 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
6-브로모-3-플루오로-2-시아노피리딘(600mg, 3mmol) 및 에틸히드라진 옥살레이트(2.25g, 15mmol)를 디메틸술폭시드(10mL)에 용해한 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1g, 24mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(40mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(100mg, 14%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 240.9. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52(bs, 2H), 4.28(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(100mg, 0.41mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 33mg, 0.82mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(98mg, 0.41mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 오일 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(71mg, 39%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 445.0.
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(71mg, 0.16mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 13mg, 0.32mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(23mg, 0.16mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 갈색 오일 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(65mg, 89%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 457.0.
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(100mg, 0.22mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(205mg, 1.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.022mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(7mg, 0.022mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(65mg, 0.66mmol)의 용액에 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)를 첨가하여 희석하였다. 반응 용액을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(20mg, 수율 16%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.3.
단계 7: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(20mg, 0.035mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 2mL)에 용해한 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 농축하였다. 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 반응 용액에 첨가하고, 아세트산에틸(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(4mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(11mg, 68%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.2.
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-카보니트릴(S-0094)
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(11mg, 0.024mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(7mg, 0.048mmol) 및 탄산칼륨(60mg, 0.438mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0094(2.1mg, 15%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 576.0@7.46분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.12(m, 2H), 7.87(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.17(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.60-4.55(m, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.32(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.09-4.05(m, 1H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.69-3.66(m, 4H), 3.11(d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.61(m, 4H), 1.55(t, J = 7.2　Hz, 3H).
실시예 27. S-0095：2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00329
단계 1: 2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘 1-옥시드
2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘(1.0g, 5.29mmol)을 2,2,2-트리플루오로아세트산(15mL)에 용해한 용액에 과산화수소(4mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL x 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL x 3) 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 오일 형태의 2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘 1-옥시드 0095A(2.98g, 90%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 207(LC-MS 방법 A).
단계 2: 6-브로모-3-플루오로-4-메틸-2-시아노피리딘
2-브로모-5-플루오로-4-메틸피리딘 1-옥시드 0095A(2.5g, 12.1mmol)를 아세토니트릴(5mL)에 용해한 용액에 트리메틸실란카보니트릴(5.9g, 60.6mmol) 및 트리에틸아민(5.9g, 60.6mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-20%)로 정제하여 6-브로모-3-플루오로-4-메틸-2-시아노피리딘 0095B(500mg, 12%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 214(LC-MS 방법 A).
단계 3: 5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
6-브로모-3-플루오로-4-메틸-2-시아노피리딘 0095B(500mg, 2.34mmol) 및 에틸히드라진 옥살레이트(2.7g, 18.7mmol)를 디메틸술폭시드(10mL)에 용해한 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.4g, 18.7mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃도에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(40mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 0095C(150mg, 25%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 255(LC-MS 방법 B).
단계 4: 2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 0095C(140mg, 0.55mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 20mg, 0.82mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(196mg, 0.82mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(140mg, 55%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 457(LC-MS 방법 A).
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(130mg, 0.285mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 탄산세슘(278mg, 0.855mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(40mg, 0.285mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095E(100mg, 87%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 471, (LC-MS 방법 B).
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 밀봉 튜브에 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095E(100mg, 0.21mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(396mg, 2.13mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(13mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(61mg, 0.64mmol) 및 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-yl)피페리딘-1-카복실레이트 0095F(55mg, 수율 51%)를 수득하였다. Х LCMS(ESI) [M+H]+ = 577, (LC-MS 방법 B).
단계 7: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페리딘-1-카복실레이트 0095F(55mg, 0.095mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응 용액을 농축하였다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(5mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095G(40mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 477, (LC-MS 방법 A).
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095G(40mg, 0.084mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(25mg, 0.168mmol) 및 탄산칼륨(34mg, 0.252mmol)을 아세토니트릴(3mL)에서 용해한 용액을 환류에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0095(17.3mg, 35%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.0@7.857분(방법 B); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14(dd, J = 8.8, 5.4　Hz, 2H), 7.25(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99(d, J = 20.6 Hz, 1H), 4.89 - 4.42(m, 2H), 4.42 - 4.16(m, 3H), 4.07(dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67(m, 1H), 3.65(d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.34　- 2.97(m, 2H), 2.61(dd, J = 15.0, 10.4 Hz, 6H), 1.46(s, 3H), 1.40(s, 7H).
실시예 28. S-0097: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00330
단계 1: 1-(3-아미노-5-브로모푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에타논
6-브로모-3-플루오로이소니코티노니트릴(1200mg, 6mmol) 및 탄산세슘(1956mg, 12mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 1-히드록시아세톤(444mg, 6mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산에틸(150mL)을 첨가하여 희석하였다. 반응 용액을 포화식염수(100mL Х 2) 및 물(100mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에타논(1000mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62(dd, J = 8.4, 26 Hz, 2H), 5.74(br, 2H), 2.51(s, 3H).
단계 2: 2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
1-(3-아미노-5-브로모푸로[3,2-b]피리딘-2-일)에타논(1000mg, 3.94mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 315mg, 7.88mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(937 mg, 3.94 mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(50mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 갈색 고체 형태의 2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(950mg, 53%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 457.9.
단계 3: 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-아세틸-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(950mg, 2.08mmol) 및 트리에틸실란(6mL)을 트리플루오로아세트산(6mL)에 용해한 용액을 80℃로 16시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(50mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(375mg, 40%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 443.0.
단계 4: 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(135mg, 0.305mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 18mg, 0.458mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(42mg, 0.3mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(50mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 갈색 액체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(44mg, 32%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 456.9.
단계 5: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일) (메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(44mg, 0.096mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(94mg, 0.48mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(4mg, 0.0048mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(3mg, 0.0096mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(28mg, 0.288mmol)의 용액에 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하였다. 반응 용액을 물(50mL Х 2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(34mg, 63%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 563.0.
단계 6: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
디클로로메탄(4mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(34mg, 0.06mmol)를 용해한 용액에 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 2mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 중탄산나트륨 수용액(30mL)을 첨가하고 pH를 저알칼리도로 조절하고, 아세트산에틸(30mL　Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(27mg, 수율 97%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 463.1.
단계 7: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0097)
아세토니트릴(5mL)에 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(27mg, 0.058mmol)을 용해한 용액에 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸(17mg, 0.117mmol) 및 탄산칼륨(24mg, 0.175mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 환류에서 4시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0097(2.8mg, 8%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 576.0@8.92분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12(m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59-4.45(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.52(m, 4H), 3.10(d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.82(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61(m, 4H), 1.33(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 29. S-0098: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00331
단계 1: 6-클로로-2-요도피리딘-3-아민
N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 6-클로로피리딘-3-아민(5.0g, 38.9mmol) 및 1-요오도피롤리딘-2,5-디온(9.65g, 42.8mmol)을 혼합한 혼합 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(200mL)로 희석하고, 물과 포화식염수로 순서대로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-10%)로 정제하여 6-클로로-2-요오도피리딘-3-아민 0098A(6.0g, 60%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 255.0 @ 1.57분(LC-MS 방법 A).
단계 2: 2-(부트-1-인일)-6-클로로피리딘-3-아민
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 및 물(2mL)에 6-클로로-2-요오도피리딘-3-아민 0098A (6.0g, 23.6mmol), 부트-1-인일 트리메틸실란(5.95g, 47.2mmol), 트리에틸아민(7.16g, 70.8mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(828mg, 1.18mmol) 및 요오드화구리(I)(448mg, 2.36mmol)를 혼합한 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(200mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물과 포화식염수로 순서대로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-10%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(부트-1-인일)-6-클로로피리딘-3-아민 0098B(2.3g, 54%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 181.1. @1.59분(LC-MS 방법 A).
단계 3: 5-클로로-2-에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
1-메틸피롤리딘-2-온(15mL)에 2-(부트-1-인일)-6-클로로피리딘-3-아민 0098B(2.3g, 12.7mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(2.8g, 25.5mmol)를 혼합한 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(150mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물과 포화식염수로 순서대로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 갈색 고체 형태의 5-클로로-2-에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098C(2.2g, 95%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 181.2@1.51분(LC-MS 방법 A).
단계 4: 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
황산(10mL)에 5-클로로-2-에틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098C(1.1g, 6.09mmol) 및 질산칼륨(1.2g, 12.18mmol)을 용해한 용액을 0°에서 2시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7~8로 조절하였다. 반응 용액을 여과하였다. 필터케이크를 물로 세척하고 진공에서 건조하여 노란색 고체 형태의 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098D(1.0g, 73%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 226.1 @ 1.47분(LC-MS 방법 A).
단계 5: 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098D(500mg, 2.22mmol), 수소화나트륨(107mg, 2.66mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐클로리드(507mg, 2.66mmol)를 용해한 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(100mL)로 희석하였다. 유기상을 물과 포화식염수로 순서대로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-20%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098E(520mg, 62%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 380.1 @ 1.93분(LC-MS 방법 A).
단계 6: 5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민
에탄올(10mL)에 5-클로로-2-에틸-3-니트로-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 0098E (520mg, 1.37mmol), 철분(306mg, 5.48mmol), 포화 염화암모늄 용액(2mL)을 용해한 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하고 실온으로 냉각한 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸(150mL)에 재용해하고, 물과 포화식염수로 순서대로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 0098F(400mg, 83%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 350.1 @ 1.85분(LC-MS 방법 A).
단계 7: 2-(5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-아민 0098F(160mg, 0.46mmol) 및 수소화나트륨(28mg, 0.69mmol)을 용해한 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(164mg, 0.69mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 10-25%)로 정제하여 2-(5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098G(150mg, 59%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 552.0. @ 2.04분(LC-MS 방법 A).
단계 8: 2-((5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 2-(5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098G(180mg, 0.33mmol), 요오드화메틸(70mg, 0.49mmol) 및 탄산세슘(160mg, 0.49mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 2-((5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098H(180mg, 97%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 566 @ 2.41분(LC-MS 방법 A).
단계 9: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-아미노-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(5mL)에 2-((5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098H(140mg, 0.25mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(69mg, 0.37mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23mg, 0.05mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(32mg, 0.0978mmol) 및 탄산세슘(204mg, 0.63mmol)을 혼합한 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하고 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 10-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-아미노-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0098I(90mg, 47%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 716.1. @ 2.38분(LC-MS 방법 A).
단계 10: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-아미노-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0098I(48mg, 0.067mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 4mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098J(45mg, 95%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 616.1. @ 1.73분(LC-MS 방법 A).
단계 11: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
아세토니트릴(2mL)에 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098J(45mg, 0.067mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(20mg, 0.13mmol) 및 탄산칼륨(18mg, 0.13mmol)을 혼합한 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반한 후 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하여 갈색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098K(미가공생성물)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 729.1@1.66분(LC-MS 방법 A).
단계 12: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-tosyl-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098K(미가공생성물) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드(테트라히드로푸란 내 1M, 2mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 고압역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0098(5.5mg, 2단계에 거쳐 수율 14.5%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 575.3 @8.61분(LC-MS 방법 D). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17-8.13(m, 2H), 7.62(s, J = 8.8Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 7.39(d, J =8.8Hz, 1H), 4.58-4.57(m, 1H), 4.53-4.51(m, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 4.09-4.07(m, 1H)), 3.80-3.77(m,1H), 3.67(s, 3H), 3.53-3.51(m, 4H), 3.12(s, 2H), 2.81(q, 2H), 2.66-2.63(m, 4H), 1.38(t,　3H).
실시예 30. S-0099: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00332
단계 1: 메틸 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트
디클로로메탄(10mL)에 아제티딘-3-올 히드로클로리드(800mg, 7.3mmol), 클로로글리옥실산메틸(895mg, 7.3mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1883mg, 14.6mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 메틸 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트(600mg, 69%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 160.
단계 2: 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세트산
테트라히드로푸란/물(5mL/1mL)에 메틸 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세테이트(600mg, 1.886mmol) 및 수산화리튬(90mg, 3.77mmol)을 혼합한 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염산(1 mol/L)을 첨가하여 pH를 5로 조절하였다. 이어서 반응 용액을 농축하여 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세트산(300mg, 55%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 146.
단계 3: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0099)
N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세트산(35mg, 0.21mmol), 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(50mg, 0.105mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(80mg, 0.21mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 혼합한 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(15mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0099)(20mg, 32%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604@9.13분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.132(m, 2H), 7.239(m, 2H), 6.669(s, 1H), 4.637(m, 1H), 4.418(m, 1H), 4.301(m, 2H), 4.013(m, 1H), 3.3.798(m, 5H), 3.692(m, 2H), 3.638(m, 2H), 3.612(s, 3H), 2.727(q, 2H), 2.696(s, 3H), 1.315(t, 3H).
실시예 31. S-0100CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00333
단계 1: 2-((5-(4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
디클로로메탄(3mL)에 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(100mg, 0.21mmol), 2-클로로아세틸클로라이드(28mg, 0.25mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(81mg, 0.63mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-80%)로 정제하여 2-((5-(4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(60mg, 50%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 553.
단계 2: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0100 CP
아세토니트릴(5mL)에 2-((5-(4-(2-클로로아세틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(60mg, 0.108mmol), 아제티딘-3-올 히드로클로리드(24mg, 0.216mmol) 및 탄산칼륨(45mg, 0.324mmol)을 용해한 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0100 CP (14.5mg, 22.6%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590@7.74분. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.135(m, 2H), 7.242(m, 2H), 6.641(s, 1H), 4.376(m, 1H), 3.767(m, 4H), 3.723(m, 2H), 3.662(m, 2H), 3.611(s, 3H), 3.572(m, 2H), 3.489(s, 2H), 2.996(m, 2H), 2.725(q, 2H), 2.689(s, 3H), 1.315(t, 3H).
실시예 32. S-0102CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-히드록시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00334
단계 1: 2-(벤질옥시)에탄술폰산
물(20mL)에 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(600mg, 2.79mmol) 및 아황산나트륨(434mg, 3.44mmol)을 혼합한 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하고 농축하여 흰색 고체를 수득하였다. 흰색 고체에 메탄올(20mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 20분간 교반한 후 여과하였다. 여과물을 농축하여 흰색 고체 형태의 2-(벤질옥시)에탄술폰산(490mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.38-7.24(m, 5H), 4.44(s, 2H), 3.66-3.60(m, 2H), 2.76(m, 2H).
단계 2: 2-(벤질옥시)에탄술포닐 클로리드
테트라히드로푸란(2mL)에 2-(벤질옥시)에탄술폰산(490mg, 2.26mmol)을 용해한 용액에 N,N-디메틸포름아미드(16mg, 0.226mmol) 및 염화티오닐(0.5mL, 8.90mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 65℃에서 5시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여과물을 농축하여 노란색 오일 형태의 2-(벤질옥시)에탄술포닐 클로리드(400mg, 75%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 2-((5-(4-(2-(벤질옥시)에틸술포닐)피페라진-1-일)-2-에틸 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(100mg, 0.216mmol), 2-(벤질옥시)에탄술포닐 클로리드(253mg, 1.082mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(83mg, 0.648mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 혼합한 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-(4-(2-(벤질옥시)에틸술포닐)피페라진-1-일)-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(45mg, 31%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 660.9.
단계 4: 2-((2-에틸-5-(4-(2-히드록시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0102CP
2-((5-(4-(2-(벤질옥시)에틸술포닐)피페라진-1-일)-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(45mg, 0.068mmol)을 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해한 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-히드록시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0102CP(10.1mg, 26%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 570.8@8.88분. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20-8.10(m, 2H), 7.16(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.77-3.61(m, 4H), 3.59(s, 3H), 3.40(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.22-3.13(m, 2H), 3.02-2.79(m, 2H), 2.78-2.54(m, 1H), 1.31(dd, J = 19.3, 11.7 Hz, 3H).
실시예 33. S-0103CP: 2-((2-에틸-5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00335
단계 1: 2-((2-에틸-5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(30mg, 0.065mmol), 에탄술포닐 클로리드(13mg, 0.098mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(25mg, 0.195mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0103CP(14.7mg, 41%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 555.1@10.53분. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09(s, 2H), 7.41(t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.76(s, 4H), 3.53(s, 3H), 3.29 - 2.80(m, 6H), 2.67 - 2.59(m, 2H), 1.22(dd, J = 16.2, 7.5 Hz, 6H).
실시예 34. S-0104CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00336
단계 1: 2-브로모-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
탄산칼륨(1391mg, 10.08mmol)을 물(4mL)에 용해한 용액에 아제티딘-3-올 히드로클로리드(550mg, 5.04mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-브롬화브롬아세틸(1014mg, 5.04mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하고 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10mLХ 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 2-브로모-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(280mg, 28%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 194, (LC-MS 방법 B).
단계 2: 5-클로로-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘
5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 0041C(550mg, 3.03mmol)를 농축황산(8mL)에 용해한 용액을 0℃로 냉각하였다. 농축질산(210mg, 3.34mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 용액을 얼음물(50mL)에 붓고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 1N 중탄산나트륨 수용액(20mL Х 3)으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진= 0-20%)로 정제하여 5-클로로-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 0041D(500mg, 73%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 227. (LC-MS 방법 B).
단계 3: 5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민
5-클로로-2-에틸-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 0041D(500mg, 2.2mmol), 아연(286mg, 4.4mmol) 및 염화암모늄(238mg, 4.4mmol)을 메탄올/테트라히드로푸란/물(25mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 0104A(400mg, 92%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 197(LC-MS 방법 B).
단계 4: 2-((5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 0104A(80mg, 0.408mmol)를 테트라히드로푸란(3mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 33mg, 0.82mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(196mg, 0.82mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104B(70mg, 43%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 399, (LC-MS 방법 A).
단계 5: 2-((5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104B(70mg, 0.176mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 탄산세슘(171mg, 0.528mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(40mg, 0.285mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-클로로-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104C(17mg, 23%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 413, (LC-MS 방법 A).
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-옥소피페라진-1-카복실레이트
2-((5-클로로-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104C(80mg, 0.194mmol), tert-부틸 2-옥소피페라진-1-카복실레이트(58mg, 0.291mmol) 및 디이소프로필에틸아민(75mg, 0.582mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 80℃도에서 1시간 동안 마이크로파 하에서 교반하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-옥소피페라진-1-카복실레이트 0104D(130mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 577, (LC-MS 방법 A).
단계 7: 2-((2-에틸-5-(3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-옥소피페라진-1-카복실레이트 0104D(130mg, 0.225mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(5mL Х 3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-10%)로 정제하여 2-((2-에틸-5-(3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104E(50mg, 52%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 477, (LC-MS 방법 B).
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(S-0104CP)
2-((2-에틸-5-(3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0104E(50mg, 0.105mmol)를 테트라히드로푸란(3mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 13mg, 0.315mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 2-브로모-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(31mg, 0.157mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0104 CP(14mg, 22%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.1 @ 7.650분(방법 B). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.706(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.069(m, 2H), 7.379(t, 2H), 6.780(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.741(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.458(m, 1H), 4.248(m, 3H), 4.015(m, 3H), 3.861(m, 3H), 3.585(m, 3H), 3.539(s, 3H), 3.432(m, 2H), 2.616(m, 2H), 1.212( t, 3H).
실시예 35. S-0105CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2- b ]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00337
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 2-((5-브로모-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(100mg, 0.23mmol)을 용해한 용액에 탄산세슘(225mg, 0.69mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하고 이어서 요오드에탄(42mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-20%)로 정제하여 갈색 오일 형태의 2-((5-브로모-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(94mg, 87%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 471.0.
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(90mg, 0.19mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(177mg, 0.95mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17mg, 0.019mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(6mg, 0.019mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(28mg, 0.288mmol)의 용액에 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 희석하였다. 반응 용액을 물(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(81mg, 74%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 577.2.
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸푸로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(100mg, 0.17mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 잔류물에 참가하여 pH를 저알칼리도로 조절하고 아세트산에틸(10mLХ3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(70mg, 87%)을 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 477.0.
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(70mg, 0.147mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물에 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(50mg, 0.336mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 환류에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b] 피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0105CP(6.2mg, 7%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.1@6.66분; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16-8.12(m, 2H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.83(d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.80-4.47(m, 2H), 4.26-4.05(m, 4H), 3.80-43.76(m, 1H), 3.59(s, 4H), 3.14(m, 2H), 2.83(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65(m, 4H), 1.37(t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 36. S-0117: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00338
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0094D(220mg, 0.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 40mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오드에탄(78mg, 0.5mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 2시간 동아 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 물과 포화식염수(20mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 갈색 오일 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐) 티아졸-5-카보니트릴 0117A (210mg, 89%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 471.0 @ 2.26분(LC-MS 방법 A).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 밀봉 튜브에 2-((5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0117A(335mg, 1.8mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(335mg, 1.8mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(66mg, 0.072mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(22mg, 0.072mmol), 나트륨 tert-부톡시드(104mg, 1.08mmol) 및 톨루엔(3mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0117B(110mg, 53%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 577.2 @ 2.57분(LC-MS 방법 B).
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0117B(140mg, 0.24mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 2mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(10mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20mLХ3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mLХ3)로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일) 아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0117C(115mg, 99%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 477.1 @ 1.88분(LC-MS 방법 B).
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0117C(115mg, 0.24mmol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해한 용액에 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(71mg, 0.48mmol) 및 탄산칼륨(99mg, 0.72mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 용액을 환류에서 2시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0117(53.6mg, 38%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.1 @5.93분(LC-MS 방법 C). 1H NMR (400MHz,(CD3)2SO) δ 8.09-8.05(m, 2H), 7.92(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44-7.40(m,2H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.68(d,1H), 4.43-4.32(m, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 4.24(q, J = 7.2, 2H), 4.02(m, 1H), 3.92-3.81(m, 2H), 3.58-3.54(m, 5H), 2.99(q, J = 3.6 Hz, 2H), 2.50(s, 4H), 1.46(t, J = 7.6　Hz, 3H), 1.32(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 37. S-0120: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00339
단계 1: 2-브로모-1-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에타논
탄산칼륨(803mg, 5.82mmol)을 물(4mL)에 혼합한 혼합물에 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로리드(360mg, 2.91mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-브롬화브롬아세틸(586mg, 2.91mmol)을 0℃에서 첨가하고 그 결과 얻은 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(10mLХ 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-브로모-1-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에타논 0120A(220mg, 36%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 208.0@ 1.18분(방법 A).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로-[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0041G(60mg, 0.173mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 33mg, 0.82mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(196mg, 0.82mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0120B(30mg, 31%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 549.2　@ 2.16분(방법 B).
단계 3: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0120B(60mg, 0.109mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 탄산세슘(71mg, 0.218mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 요오드화메틸(27mg, 0.193mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0120C(40mg, 65%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 563.1@ 2.09분(방법 A).
단계 4: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0120C(40mg, 0.071mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 반응 용액을 농축하였다. 이어서 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(5mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0120D(4mg, 95%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 463.2@ 1.69분(방법 A).
단계 5: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0120D(40mg, 0.0865mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해한 용액에 2-브로모-1-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에타논 0120A(27mg, 0.129mmol) 및 탄산칼륨(36mg, 0.259mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0120(18mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 590.1@7.49분(방법 C). 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.628(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.065(m, 2H), 7.383(t, 2H), 6.757(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.599(s, 1H), 3.996(m, 2H), 3.648(m,　6H), 3.327(s, 3H), 3.008(d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.615(m, 2H), 2.501(m, 4H), 1.341(d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.202( t, 3H).
실시예 38. S-0121: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00340
단계 1: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 23mg, 0.578mmol)을 tert-부틸 4-(3-아미노-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0104E(100mg, 0.289mmol)를 테트라히드로푸란(3mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(111mg, 0.433mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0121A(80mg, 49%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 567.2　@2.23분(방법 B).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
탄산세슘(94mg, 0.288mmol)을 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0121A(80mg, 0.144mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(24mg, 0.172mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0121B(70mg, 84%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 581.3@2.63분(방법 B).
단계 3: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0121B(70mg, 0.121mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응계를 농축하였다. 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(5mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴 0121C(50mg, 86%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 481.0 @ 1.83분(방법 A).
단계 4: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논 0021A(30mg, 0.156mmol) 및 탄산칼륨(43mg, 0.312mmol)을, 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴 0121C(50mg, 0.104mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 반응계를 80℃에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴 S-0121(33mg, 53%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 594.3@7.57분(방법 C). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.361(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94(m, 2H), 7.395(q, 2H), 6.700(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.588(m, 1H), 4.227(m, 1H), 4.053(dd, 1H), 3.767(m, 5H), 3.3602(s, 3H), 3.119(d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.678(q, 2H), 2.585(t, 4H), 1.303( t, 3H).
실시예 39. S-0122: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00341
단계 1: 2-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화나트륨(오일 내 60%, 278mg, 11.6mmol)을, 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민 0025C(1g, 3.89mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0021C(111mg, 0.433mmol)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(30mL Х 5)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122A(1.0g, 80%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 460.0@1.71분(방법 B).
단계 2: 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(637mg, 2.0mmol)을, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122A(300mg, 0.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 요오드에탄(305mg, 2.0mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(30mL Х 2)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(30mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진　= 0-50%)로 정제하여 붉은색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸) 아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122B(200mg, 63%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 488@1.96분(방법 B).
단계 3: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122B(150mg, 0.3mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(285mg, 1.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30mg, 0.03mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(18mg, 0.06mmol), 나트륨 tert-부톡시드(90mg, 0.9mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 물(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 붉은색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0122C(152mg, 63%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 594.2　@2.31분(방법 A).
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0122C(152mg, 0.26mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 용액(10mL)을 첨가한 다음 교반하였다. 디클로로메탄(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122D(125mg, 99%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 494.2@2.09분(방법 B).
단계 5: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(57mg, 0.38mmol) 및 탄산칼륨(105mg, 0.76mmol)을, 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0122D(125mg, 0.25mmol)를 아세토니트릴(3mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0122 (51.6mg, 33%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 607.2@8.24분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.17(m, 2H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.02-7.06(m, 1H), 6.51(s, 1H), 4.42-4.58(m, 3H), 4.33-4.39(m, 2H), 4.21-4.25(m, 1H), 4.06-4.09(m, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.18-3.21(m, 4H), 3.13(s, 2H), 3.66-3.69(m, 4H), 1.57-1.60(m, 3H), 1.35-1.39(m, 3H).
실시예 40. S-0123: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00342
단계 1: 2-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화나트륨(오일 내 60%, 74mg, 3.112mmol)을, 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민 0025C(200mg, 0.778mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 2-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(258mg, 1.011mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(30mL Х 5)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0123A(220mg, 63%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 478.0 @1.95분(방법 B).
단계 2: 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(350mg, 1.38mmol)을 2-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0123A(220mg, 0.46mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이어서 요오드에탄(269mg, 1.38mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0123B(200mg, 78%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 506.0 @2.33분(방법 A).
단계 3: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0123B(190mg, 0.376mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(699mg, 3.76mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(34mg, 0.038mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(22mg, 0.072mmol), 나트륨 tert-부톡시드(110mg, 1.128mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 첨가하였다. 반응계를 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 물(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0123C(190mg, 83%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 612.3 @2.66분(LC-MS 방법 B).
단계 4: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(3,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0123C(190mg, 0.311mmol)을 염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴 0123D(150mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 512.1 @2.13분(LC-MS 방법 B).
단계 5: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(65mg, 0.44mmol) 및 탄산칼륨(121mg, 0.882mmol)을, 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴 0123D(150mg, 0.294mmol)를 아세토니트릴(4mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-6%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴 S-0123(82mg, 48%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 625.0@8.44분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 - 7.91(m, 2H), 7.44(dd, J = 18.7, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99(m, 1H), 6.52(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.29(m, 3H), 4.23(dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 3H), 4.09(d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.98(ddd, J = 21.4, 20.8, 5.3 Hz, 2H), 3.16(dt, J = 18.5, 9.8 Hz, 6H), 2.76 - 2.61(m, 4H), 1.59(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.18(m, 3H).
실시예 41. S-0124: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00343
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(249mg, 0.99mmol)을, 2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(150mg, 0.33mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 이어서 요오드에탄(193 mg, 0.99 mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0124A(100mg, 63%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 485.0 @ 2.17분(방법 A).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0124A(80mg, 0.165mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(15mg, 0.017mmol), tert-부틸피페라진-1-카복실레이트(308mg, 1.65mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(10mg, 0.033mmol), 나트륨 tert-부톡시드(49mg, 0.50mmol) 및 톨루엔(3mL)을 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응계를 85℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0124B(100mg, 83%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 591.2 @2.66분(방법 B).
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0124B(100mg, 0.169mmol)를 염화수소(1,4-디옥산 내 4N, 3mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 반응계를 농축하였다. 중탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(5mL Х3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0124C(80mg, 95%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 491.1 @1.50분(방법 A).
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피롤로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0124C(80mg, 0.163mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(36mg, 0.245mmol) 및 탄산칼륨(67mg, 0.489mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해한 용액을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0124(40mg, 42%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 604.0@8.36분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14(dd, J = 8.8, 5.3 Hz,2H), 7.26(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 4.90 - 4.41(m, 2H), 4.41 - 4.14(m, 5H), 4.14 - 3.99(m,　2H), 3.24 - 2.96(m, 2H), 2.67 - 2.54(m, 7H), 1.61 - 1.46(m, 3H), 1.44 - 1.07(m, 3H).
실시예 42. S-0125: 2-((7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00344
단계 1: 5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-아민
탄산칼륨(3.8g, 27.6mmol)을 5-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴 0025B(1.2g, 5.53mmol) 및 이소프로필히드라진 히드로클로리드(3.0g, 27.6mmol)를 디메틸술폭시드(15mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 반응계를 80℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(100mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-아민 0125A(800mg, 53%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 272.1@1.56분(방법 A).
단계 2: 2-(5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 142mg, 5.90mmol)을, 5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-아민 0125A(400mg, 1.47mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해한 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(454mg, 1.91mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125B(370mg, 53%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 473.0@2.03분(방법 A).
단계 3: 2-((5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(409mg, 1.26mmol)을, 2-(5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125B(200mg, 0.42mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(60mg, 0.42mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온해서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125C(130mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 488.0@2.12분(방법 A).
단계 4: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125C(130mg, 0.267mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(24mg, 0.027mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(496mg, 2.67mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(16mg, 0.054mmol), 나트륨 tert-부톡시드(78mg, 0.801mmol) 및 톨루엔(3mL)을 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 반응계를 85℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후, 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0125D(110mg, 75%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 594.2.@2.09분(방법 A).
단계 5: 2-((7-플루오로-2-이소프로필-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 3mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-7-플루오로-2-이소프로필-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0125D(110mg, 0.185mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(5mL)을 첨가하고 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((7-플루오로-2-이소프로필-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125E(86mg, 95%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 494.2.@2.10분(방법 B).
단계 6: 2-((7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((7-플루오로-2-이소프로필-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0125E(86mg, 0.174mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(38mg, 0.261mmol) 및 탄산칼륨(72mg, 0.522mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해한 용액을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 노란색 고체 형태로 2-((7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0125(62mg, 58%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 607.0@8.37분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15(dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.26(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03(d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.85 - 4.42(m, 3H), 4.23(dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.07(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.80 - 3.76(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.27 - 3.11(m, 6H), 2.66 - 2.68(m, 4H), 1.63-1.59(m, 6H).
실시예 43. S-0126: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00345
단계 1: 5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민
N,N-디이소프로필에틸아민(2.7g, 27.6mmol)를, 5-브로모-2,3-디플루오로벤조니트릴 0025B(1.2g, 5.53mmol) 및 시클로프로필히드라진 히드로클로리드(2.9g, 27.6mmol)를 디메틸술폭시드(15mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(100mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(50mL Х 3)로 세척한 후 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-60%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민 0126A(700mg, 43%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 270.0@1.59분(방법 B).
단계 2: 2-(5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화나트륨(오일 내 60%, 89mg, 3.72mmol)을, 5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민 0126A(200mg, 0.74mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(229mg, 0.96mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126B(168mg, 48% )를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 472.0@2.26분(방법 A).
단계 3: 2-((5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(347mg, 1.06mmol)을 2-(5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126B(168mg, 0.35mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해한 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드화메틸(49mg, 0.35mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126C(120mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 486.0@2.35분(방법 A).
단계 4: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126C(120mg, 0.247mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(23mg, 0.025mmol), tert-부틸피페라진-1-카복실레이트(461mg, 2.47mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(15mg, 0.050mmol), 나트륨 tert-부톡시드(72mg, 0.741mmol) 및 톨루엔(3mL)을 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 반응계를 85℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0126D(110mg, 75%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 592.2.@2.43분(방법 B).
단계 5: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 3mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-시클로프로필-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0126D(110mg, 0.22mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126E(82mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 492.1.@1.48분(방법 A).
단계 6: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0126E(82mg, 0.167mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(37mg, 0.250mmol) 및 탄산칼륨(69mg, 0.501mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 용해한 용액을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0126 (46mg, 46%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 605.0@5.99분(방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16(dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.27(t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02(d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.55(ddd, J = 30.0, 12.4, 5.6 Hz, 2H), 4.23(dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 4.08(dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.74(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.28 - 3.13(m, 6H), 2.68 - 2.66(m, 4H), 1.36 - 1.33(m, 4H).
실시예 44. S-0128: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00346
단계 1: 2-((5-클로로-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(5-클로로-2-에틸-1-토실-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0098G(600mg, 1.17mmol), 요오드화메틸(332mg, 2.34mmol) 및 탄산세슘(760mg, 2.34mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 혼합한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 2-((5-클로로-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0128A(340mg, 73%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 426.1 @2.18분(LC-MS 방법 A).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
2-((5-클로로-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0128A(340mg, 0.80mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(712mg, 4.0mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(73mg, 0.08mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(99mg, 0.16mmol) 및 탄산세슘(780mg, 2.4mmol)을 톨루엔(5mL)에 혼합한 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 10-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0128B (160mg, 35%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 576.3 @2.11분(LC-MS 방법 B).
단계 3: 2-((2-에틸-1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0128B(48mg, 0.067mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 4mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0128C(120mg, 90%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 476.2 @1.59분(LC-MS 방법 A).
단계 4: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0128C(120mg, 0.253mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(56mg, 0.378mmol) 및 탄산칼륨(104mg, 0.759mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-15%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0128(52mg, 35%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 589.0@8.46분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 8.02(m, 2H), 7.62(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 2H), 6.69(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.37(m, 2H), 4.12　(dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 2H), 4.00 - 3.58(m, 7H), 3.42(d, J = 2.2 Hz, 4H), 3.21 - 2.84(m, 2H), 2.81 - 2.65(m, 6H), 1.26 - 1.14(m, 3H).
실시예 45. S-0129: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2- b ]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00347
단계 1: 1-메르캅토프로판-2-온
1-클로로프로판-2-온(92mg, 1mmol)을, 황화수소나트륨(160mg, 2mmol, 70%)을 에탄올(1mL) 및 물(1mL)에 용해한 용액에 10℃에서 첨가하였다. 반응계를 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(50mL Х 3)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 무색 오일 형태의 1-메르캅토프로판-2-온 0129A(90mg, 99%)를 수득하였다. 해당 물질은 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.31(s, 2H), 2.28(s, 3H).
단계 2: 1-(3-아미노-5-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에타논
탄산세슘(3.25g, 10mmol)을, 6-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴 0094B(1g, 5mmol) 및 1-메르캅토프로판-2-온 0129A(0.45g, 5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 반응계를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응계를 여과하고 필터케이크를 물(20mL)로 세척하였다. 필터케이크를 건조시켜 노란색 고체 형태의 1-(3-아미노-5-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에타논 0129B(1.04g, 77%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 271.0@1.70분(방법 A).
단계 3: 5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-아민
수소화붕소나트륨(111mg, 3mmol)을, 1-(3-아미노-5-브로모티에노[3,2-b]피리딘-2-일)에타논 0129B(270mg, 1mmol)를 에테르(10mL)에 용해한 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 트리플루오로아세트산(342mg, 3mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 결합한 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-아민 0129C(100mg, 39%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 257.0@1.93분(방법 B).
단계 4: 2-(5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 47mg, 1.17mmol)을, 5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-아민 0129C(100mg, 0.39mmol)를 테트라히드로푸란(5mL)에 용해한 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴(186mg, 0.87mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129D(50mg, 28% )를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 459.0@2.27분(방법 B).
단계 5: 2-((5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(72mg, 0.22mmol)을, 2-(5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129D(50mg, 0.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 요오드화메틸(19mg, 0.13mmol)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물(10mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 결합한 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진　= 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129E(50mg, 97%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 473.0@2.66분(방법 B).
단계 6: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129E(50mg, 0.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9mg, 0.01mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(99mg, 0.52mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(6mg, 0.02mmol), 나트륨 tert-부톡시드(29mg, 0.3mmol) 및 톨루엔(3mL)을 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 반응계를 90℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 아세트산에틸(10mL)을 첨가하여 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨로 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0129F(60mg, 98%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 579.2.@2.51분(방법 A).
단계 7: 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 2mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸티에노[3,2-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0129F(60mg, 0.1mmol)를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 결합하여 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129G(40mg, 80%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 479.0.@1.41분(방법 A).
단계 8: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
아세토니트릴(5mL)에 2-((2-에틸-5-(피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0129G(40mg, 0.08mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(19mg, 0.12mmol) 및 탄산칼륨(33mg, 0.24mmol)을 용해한 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0129(10mg, 20%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 592.0@9.52분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 813-8.16(m, 2H), 7.99(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24-7.28(m,　2H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46-4.59(m, 2H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.03-4.08(m, 1H), 3.76-3.79(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.58 - 3.63(m, 4H), 3.13-3.15(m, 2H), 2.94-2.99(m, 2H), 2.55 - 2.60(m, 4H), 1.39(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 46. S-0131(S-0131A 및 S-0131B): 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00348
단계 1: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0025E(100mg, 0.211mmol), tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(80mg, 0.361mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), 2-(디-tert-부틸 포스핀)비페닐(13mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(61mg, 0.633mmol) 및 톨루엔(3mL)을 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트 0131A(110mg, 80%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 648.2@2.005분(방법 B).
단계 2: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트 0131A(100mg, 0.154mmol)를 용해한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0131B(70mg, 83%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 548.2@1.474분(방법 A).
단계 3: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
테트라히드로푸란(2mL)에 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0131B(80mg, 0.146mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 12mg, 0.292mmol)을 용해한 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 2-브로모-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(34mg, 0.175mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0131C(25mg, 26%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 661.2@ 1.978분(방법 B).
단계 4: (S)-2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 및(R)-2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0131C(25mg, 0.0378mmol)을 키랄 HPLC(칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄올(메탄올 내 암모니아 용액 1% 함유))로 분리하여 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0131A (이성질체-1)(7.0mg, 35%) 및 흰색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0131B(이성질체-2)(7.0mg, 35%)를 수득하였다.
S-0131A(이성질체-1): 키랄 HPLC: tR = 3.87분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 661.2@8.460분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.002(m, 2H), 7.115(t, 2H), 7.001(m, 1H), 6.503(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.460(m, 1H), 4.423(m, 2H), 4.224(m, 2H), 4.110(m, 1H), 3.980(m, 1H), 3.652(m, 1H), 3.579(m, 3H), 3.360(m, 1H), 3.125(m, 1H), 3.031(m, 1H), 2.898(m, 1H), 2.807(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.421(m, 1H), 2.110(m, 1H), 2.072(m, 1H), 1.921(m, 1H), 1.44(t, 3H).
S-0131B(이성질체-2): 키랄 HPLC: tR = 5.09분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 661.2@8.459분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.001(m, 2H), 7.113(t, 2H), 7.000(m, 1H), 6.502(d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.531(m, 1H), 4.405(m, 2H), 4.224(m, 2H), 4.092(m, 1H), 3.979(m, 1H), 3.652(m, 1H), 3.597(m, 3H), 3.360(m, 1H), 3.123(m, 1H), 3.031(m, 1H), 2.897(m, 1H), 2.805(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.419(m, 1H), 2.117(m, 1H), 2.071(m, 1H), 1.911(m, 1H), 1.44(t, 3H).
실시예 47. S-0134(S-0134A 및 S-0134B): 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00349
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(991mg, 3.05mmol)을, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0025D(700mg, 1.525mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드에탄(285mg, 1.83mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(50mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(50 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134A(500mg, 67%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 488.0@ 2.13분(방법 A).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134A(100mg, 0.205mmol), tert-부틸 3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트(78mg, 0.308mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), 2-(디-tert-부틸포스핀)비페닐(13mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(59mg, 0.615mmol) 및 톨루엔(3mL) 밀봉 튜브에 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 80℃로 가열한 다음, 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트 0134B(100mg, 74%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 662.2@1.711분(방법 A).
단계 3: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(에틸)아미노)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-카복실레이트 0134B(100mg, 0.151mmol)를 용해한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 탄산나트륨 수용액(20mL)을 첨가하고 디클로로메탄(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(10mL Х 2)로 세정한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134C(80mg, 94%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 562.2@2.201분(방법 B).
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134C(80mg, 0.142mmol) 및 수소화나트륨(오일 내 60%, 12mg, 0.292mmol)을 테트라히드로푸란(2mL)에 용해한 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-브로모-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(34mg, 0.175mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ2)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134D (40mg, 42%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.3@ 1.914분(방법 B).
단계 5: (S)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 및(R)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134D(40mg, 0.0593mmol)를 키랄-HPLC(칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄(메탄올 내 암모니아 용액 1% 함유))로 분리하여 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0134A(이성질체-1)(10.0mg, 25%) 및 흰색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0134B(이성질체-2)(10.0mg, 25%)를 수득하였다.
S-0134A(이성질체-1): 키랄 HPLC: tR =3.05분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.1@8.79분(방법 C); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.011(m, 2H), 7.127(t, 2H), 6.996(dd, J = 13.2 Hz 및 4.0 Hz, 1H), 6.477(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.469(m, 1H), 4.407(m, 2H), 4.322(m, 1H), 4.223(q, 2H), 4.092(m, 1H), 3.980(m, 1H), 3.813(m, 1H), 3.652(m, 1H), 3.381(m, 1H), 3.122(m, 1H), 3.040(m, 1H), 2.900(m, 1H), 2.809(m,1H), 2.428(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.455(t, 3H), 1.187(q, 3H).
S-0134B(이성질체-2): 키랄 HPLC: tR = 4.26분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.1@8.81분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.130(m, 2H), 7.246(t, 2H), 7.115(dd, J = 13.6 Hz 및 4.0 Hz, 1H), 6.603(s, 1H), 4.657(m, 1H), 4.544(m, 2H), 4.433m, 1H), 4.342(m, 2H), 4.219(m, 1H), 4.152(m, 1H), 3.934(m, 1H), 3.773(m, 1H), 3.515(m, 1H), 3.324(m, 1H), 3.152(m, 1H), 2.931(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.542(m,1H), 2.307(m, 1H), 1.575(t, 3H), 1.348(q, 3H).
실시예 48. S-0140: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00350
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
탄산세슘(488mg, 1.5mmol)을, 2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-H]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(228mg, 0.5mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(696mg, 3mmol)를 아세토니트릴(15mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0140A(200mg, 74%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 539.0 @ 2.49분(방법 B).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일) (2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0140A(269mg, 0.5mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(46mg, 0.05mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(465mg, 2.5mmol), 2-(디-tert-부틸포스핀)비페닐(30mg, 0.1mmol), 나트륨 tert-부톡시드(144mg, 1.5mmol) 및 톨루엔(10mL) 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 반응 용액을 질소 분위기에서 90℃로 가열한 다음, 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 아세트산에틸(10mL)로 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨 상에서 건조한 후, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0140B(220mg, 68%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 645.2.@1.99분(방법 A).
단계 3: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
디클로로메탄(3mL)에 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0140B(220mg, 0.34mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 2mL)를 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고 혼합물을 교반한 후, 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 결합하여 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0140C(180mg, 97%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 545.2 @2.23분(방법 B).
단계 4: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0140C(80mg, 0.33mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(74mg, 0.5mmol) 및 탄산칼륨(138mg, 1mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해한 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. 반응 용액을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0140(26mg, 12%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 658.2@ 8.79분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.14(m, 2H), 7.22-7.29(m, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 5.14-5.16(m, 1H), 4.01-4.71(m, 7H), 3.57-3.74(m, 5H), 3.01-3.13(m, 2H), 2.48-2.56(m, 7H), 1.49-1.57(m, 3H).
실시예 49. S-0141: 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00351
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(228mg, 0.5mmol) 및 1,1-디플루오로-2-요오드에탄(288mg, 1.5mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해한 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(380mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0141A(200mg, 77%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 521.0@2.34분(방법 B).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일) (2,2-디플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0141A(200mg, 0.38mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(35mg, 0.038mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(358mg, 1.92mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(23mg, 0.076mmol), 나트륨 tert-부톡시드(109mg, 1.14mmol) 및 톨루엔(5mL)을 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 후 아세트산에틸(10mL)로 희석하였다. 유기상을 물(10mL Х 3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-35%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0141B(70mg, 29%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 627.2.@2.57분(방법 B).
단계 3: 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0141B(70mg, 0.11mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 2mL)를 디클로로메탄(2mL)에 용해한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 결합하여 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0141C(50mg, 85%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 527.2@2.10분(방법 B).
단계 4: 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0141C(50mg, 0.095mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(42mg, 0.285mmol) 및 탄산칼륨(39mg, 0.285mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0141(12mg, 19%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 640.2@8.29분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.13(m, 2H), 7.22-7.29(m, 2H), 6.92-6.95(m, 1H), 6.27-6.56(m, 1H),4.17-4.54(m, 8H), 3.57-3.76(m, 5H), 3.12-3.19(m, 2H), 2.55-2.57(m, 7H), 1.48-1.57(m, 3H).
실시예 50. S-0135: ( S )-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 및( R )-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2 H -인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00352
단계 1: tert-부틸 3-(벤질옥시)아제티딘-1-카복실레이트
tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카복실레이트(3.0g, 17.32mmol), 브롬화벤질(3.55g, 20.78mmol) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 1.04g, 25.98mmol)을 테트라히드로푸란(30mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(50mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-30%)로 정제하여 무색 오일 형태의 tert-부틸 3-(벤질옥시)아제티딘-1-카복실레이트 0135A(4.1g, 89.9%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M-56+H]+ = 208.2; [M+Na]+ = 286.2@1.837분(방법 A).
단계 2: 3-(벤질옥시)아제티딘 히드로클로리드
tert-부틸 3-(벤질옥시)아제티딘-1-카복실레이트 0135A(4.1g, 15.57mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 20mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 이어서 농축하여 3-(벤질옥시)아제티딘 염산염 0135B(3.0g, 96.5%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 164.3 @1.108분(방법 A).
단계 3: 1-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-클로로에타논
물(10mL)에 탄산칼륨(1.38g, 10.02mmol)을 용해한 용액에 3-(벤질옥시)아제티딘 히드로클로리드(1.0g, 5.01mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고 디클로로메탄(10mL)으로 희석하였다. 2-클로로아세틸 클로리드(622mg, 5.51mmol)를 0℃에서 첨가하고 반응계를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(60mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 농축하여 노란색 오일 형태의 1-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-클로로에타논 0135C(1.0g, 83.3%)을 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 240.1. @1.549분(방법 A).
단계 4: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0134A(100mg, 0.205mmol), 2-(트리플루오로메틸)염산피페라진(71mg, 0.312mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(19mg, 0.021mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(13mg, 0.042mmol), 나트륨 tert-부톡시드(60mg, 0.615mmol) 및 톨루엔(3mL)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 =0-40%)로 정제하여 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135D(100mg, 86%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 562.0@2.233분. (방법 B).
단계 5: 2-((5-(4-(2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135D(100mg, 0.178mmol), 1-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-클로로에타논 0135C(64mg, 0.267mmol), 요오드화칼륨(44mg, 0.267mmol) 및 탄산칼륨(74mg, 0.534mmol )을 아세토니트릴(2mL)에 혼합한 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하고 냉각한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 =0-40%)로 정제하여 2-((5-(4-(2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135E(80mg, 59%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 765.3@2.128분(방법 B).
단계 6: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((5-(4-(2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)(에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135E(70mg, 0.0916mmol)를 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해한 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 냉각한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135F(40mg, 64%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.2@1.830분(방법 A).
단계 7: (S)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 및(R)-2-(에틸(-2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-3-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0135F(40mg, 0.0593mmol)을 키랄-HPLC(칼럼: OD-H(250　* 4.6 mm, 5um), 이동상: 헥산(0.1% DEA) : EtOH(0.1% DEA) = 80:20)로 분리하여 흰색 고체 형태의 (S)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0135A(이성질체-1)(16mg, 40%) 및 흰색 고체 형태의 (R)- 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0135B(이성질체-2)(8.0mg, 수율 20%)를 수득하였다.
S-0135A(이성질체-1): 키랄 HPLC: tR=10.04분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.0@2.058분(방법 B); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.017(m, 2H), 7.131(t, 2H), 6.859(d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.408(s, 1H), 4.469(m, 1H), 4.316(m, 2H), 4.222(m, 2H), 4.117(m, 1H), 3.928(m, 2H), 33.837(m, 2H), 3.655(m, 1H), 3.497(m, 12H), 3.431(m, 2H), 3.3670(m, 1H), 2.994(m, 2H), 2.791(m,1H), 2.599(m, 2H), 1.455(t, 3H), 1.255(t, 3H).
S-0135B(이성질체-2): 키랄 HPLC: tR=11.09분, LCMS(ESI) [M+H]+ = 675.2@2.0791분(방법 B); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.017(m, 2H), 7.131(t, 2H), 6.837(d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.407(s, 1H), 4.469(m, 1H), 4.370(m, 2H), 4.297(q, 2H), 4.118(m,1H), 3.958(m, 1H), 3.820(m, 1H), 3.663(m, 1H), 3.527(m, 1H), 3.432(m, 2H), 2.993(m, 1H), 2.807(m,1H), 1.455(t, 3H), 1.255(t, 3H).
실시예 51. S-0144: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
Figure pct00353
단계 1: 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0095D(46mg, 0.1mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해한 용액에 수소화나트륨(12mg, 0.3mmol, 60%)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 1-브로모-2-플루오로에탄(25mg, 0.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수(10 mLХ3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-25%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0144A(20mg, 40%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 503.0@2.36분(방법 B).
단계 2: tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2-플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, 2-((5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0144A(50mg, 0.1mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9mg, 0.01mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(93mg, 0.5mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(6mg, 0.02mmol), 나트륨 tert-부톡시드(29mg, 0.3mmol) 및 톨루엔(2mL)을 밀봉 튜브에 넣고 혼합하였다. 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0-40%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2-플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0144B(40mg, 66%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 609.2.@2.49분(방법 B).
단계 3: 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
tert-부틸 4-(3-((5-시아노-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)(2-플루오로에틸)아미노)-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0144B(40mg, 0.078mmol)를 염화수소(디옥산 내 4N, 2mL) 및 디클로로메탄(2mL)에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축하였다. 탄산나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄(5mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 합하고 포화식염수(4mL Х 3)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0144C(20mg, 60%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 509.1@2.05분(방법 B).
단계 4: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
2-((2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 0144C(30mg, 0.06mmol), 2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논 0021A(17mg, 0.12mmol) 및 탄산칼륨(25mg, 0.18mmol)을 아세토니트릴(3mL)에 혼합한 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0-8%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 S-0144(11.8mg, 수율 32%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 622.2@8.11분(방법 D); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13-8.17(m, 2H), 7.25-7.29(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.92-5.04(m, 1H), 4.55-4.77(m, 2H),4.47-4.54(m, 2H), 4.42-4.46(m, 1H), 4.29-4.38(m, 2H), 4.20-4.27(m, 1H), 4.05-4.11(m, 1H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.63-3.70(m, 4H), 3.06-3.17(m, 2H), 2.58-2.64(m, 4H), 2.57(s, 3H), 1.58(t, J = 7.2Hz, 3H).
실시예 52. S-0149: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2 H -인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
Figure pct00354
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-티오시아나토에타논
아세토니트릴(30mL)에 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(3g, 13.8mmol)을 용해한 용액에 티오시안산칼륨(2.7g, 27.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축하여 흰색 고체 형태의 1-(4-플루오로페닐)-2-티오시아나토에타논 0149A(2.5g, 95%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M + H]+ = 196.1@ 1.80분(방법 B).
단계 2: 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸
1-(4-플루오로페닐)-2-티오시아나토에타논 0149A(1g, 5.12mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 15mL)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-20%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸 0149B(50mg, 27% )를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 214.1.@1.88분(방법 A).
단계 3: N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민
수소화나트륨(미네랄 오일 내 60%, 278mg, 11.6mmol)를 5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-아민 0025C(300mg, 1.16mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 용해한 용액에 천천히 첨가하고, 해당 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸 0149B(325mg, 1.51mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(30mL Х 5)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-50%)로 정제하여 N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0149C(278mg, 55%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 437.0@1.95분(LC-MS 방법 A).
단계 4: N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민
탄산세슘(673mg, 2.07mmol)을 N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0149C(300mg, 0.69mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어 요오드에탄(70mg, 0.49mmol)을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0149D(240mg, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 - 7.78(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.34(dd, J = 34.2, 20.7 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.29(dt, J = 129.1, 64.6 Hz, 2H), 4.01 - 4.00(m, 2H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 - 1.10(m, 3H).
단계 5: tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, N-(5-브로모-2-에틸-7-플루오로-2H-인다졸-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0149D(200mg, 0.43mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(765mg, 4.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(39mg, 0.043mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(26mg, 0.086mmol), 나트륨 tert-부톡시드(126mg, 1.29mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 첨가하고 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-40%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0149E(170mg, 70%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 569.2@2.13분(방법 A).
단계 6: N-에틸-N-(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로)티아졸-2-아민
tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0149E(100mg, 0.17mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축한 후 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(20mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 N-에틸-N-(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로)티아졸-2-아민 0149F(70mg, 90%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 469.2@1.49분(LC-MS 방법 A).
단계 7: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(33mg, 0.22mmol) 및 탄산칼륨(60mg, 0.44mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 N-에틸-N-(2-에틸-7-플루오로-5-(피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)-4-(4-플루오로)티아졸-2-아민 0149F(50mg, 0.15mmol)를 용해한 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열한 후, 건조해질 때까지 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-8%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논 S-0149(15mg, 17%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 582.0@8.17분(방법 B); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.07(d, J = 53.0 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.57(m, 2H), 4.50(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.22(m, 2H), 3.78(t, J = 89.2 Hz, 1H), 3.14(d, J = 13.4 Hz, 6H), 2.66(m, 4H), 1.79 - 1.38(m, 3H), 1.36(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 53. S-0151: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2 H -피라졸로[4,3- b ]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
Figure pct00355
단계 1: N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민
N,N-디메틸포름아미드(8mL)에 5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민 0095C(300mg, 1.18mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨(오일 내 60%, 278mg, 11.6mmol)을 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반하였다. 이어서 2-클로로-4-(4-플루오로페닐)티아졸 0149B(325mg, 1.51mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(30mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(30mL Х 5)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%- 50%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151A(280mg, 55%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 432.0@2.13분(LC-MS 방법 A).
단계 2: N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민
탄산세슘(448mg, 1.38mmol)을 N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151A(200mg, 0.46mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해한 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서 요오드에탄(215mg, 1.38mmol)을 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(10mL)로 ??칭하고 아세트산에틸(10mL Х 3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 3)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-30%)로 정제하여 노란색 고체 형태의 N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151B(170mg, 80%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 460.0@2.02분(방법 A).
단계 3: tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트
글로브 박스 내에서, N-(5-브로모-2-에틸-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-N-에틸-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151B(150mg, 0.33mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(587mg, 3.3mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(30mg, 0.033mmol), (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(19mg, 0.066mmol), 나트륨 tert-부톡시드(97mg, 0.99mmol) 및 톨루엔(3mL)을 마이크로파관에 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 에틸 아세테이트(20mLХ3)를 추출을 위해 첨가하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х 2)로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아세트산에틸/벤진 = 0%-40%)로 정제하여 노란색 고체 형태로 tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0151C(130mg, 75%)를 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 566.3@1.80분(방법 A).
단계 4: N-에틸-N-(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민
tert-부틸 4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트 0151C(130mg, 0.23mmol) 및 염화수소(디옥산 내 4N, 5mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축한 후, 포화 중탄산나트륨 용액(20mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(20mL Х3)을 첨가하여 추출하였다. 유기상을 포화식염수(10mL Х2)로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 N-에틸-N-(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151D(90mg, 90%)를 수득하였다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 466.2@1.52분(LC-MS 방법 A).
단계 5: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
2-클로로-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논(37mg, 0.24mmol) 및 탄산칼륨(100mg, 0.72mmol)을, N-에틸-N-(2-에틸-7-메틸-5-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-아민 0151D(90mg, 0.19mmol)를 아세토니트릴(4mL)에 용해한 용액에 첨가하고, 해당 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄 = 0%-8%)로 정제하여 흰색 고체 형태의 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논 S-0151(56mg, 50%)을 수득하였다. LCMS(ESI) [M+H]+ = 579.0@8.21분(방법 B); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 - 7.85(m, 2H), 7.12(t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.89 - 4.42(m, 2H), 4.26(ddd, J = 18.1, 13.0, 7.3 Hz, 4H), 4.14(s, 2H), 3.72 - 3.56(m, 1H), 4.11 - 3.09(m, 4H), 3.35 - 2.84(m, 2H), 2.67 - 2.55(m, 7H), 1.55(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37(dd, J = 23.1, 15.9 Hz, 3H).
효과예 1(생물활성 분석)
제조 및 처리
스톡 용액 제조
각 화합물에 대해 10mM DMSO 스톡 용액을 조제하였다. 양성 대조군 HA130용으로 30mM DMSO 스톡 용액을 조제하였다.
Figure pct00356
보존
DMSO 스톡 용액은 디시케이터 내에서 단기간 동안 실온에 보관하거나 장기간 동안 섭씨 영하 20도에서 보관한다.
제조
모든 화합물은 10μM에서 1/10의 농도까지 DMSO로 연속해 3배 희석되었다.
1000Х 양성 대조군(10mM, HA130) 및 1000Х 음성 대조군(100% DMSO)을 준비하였다.
플레이트를 5분간 진동시켰다.
1Х 반응완충액:
5Х 반응완충액 및 냉수를 1:4의 용적비로 잘 혼합하였다.
20 U/mL 콜린산화효소 스톡 용액 제조:
키트의 산화콜린 1튜브를 1Х반응완충액에 용해시켰다. 분취량을 섭씨 영하 20도에서 냉동하였다.
양고추냉이 과산화효소(HRP) 스톡 용액 200U/mL 제조:
키트의 HRP 1튜브를 1Х반응완충액 1mL에 용해시켰다. 분취량을 섭씨 영하 20도에서 냉동하였다.
20mM Amplex® Red 시약(검출용) 스톡 용액 제조
Amplex Red 시약과 DMSO를 실온에서 평형화시켰다. 키트의 Amplex Red 시약 1튜브를 DMSO 200mL에 용해시켰다.
검출:
a) 2Х ATX(2 ng/mL), 2Х HRP(2 U/mL), 2Х 콜린산화효소(0.2 U/mL)를 1Х반응완충액에 첨가하였다.
b) 반응혼합물 20mL를 플레이트에 첨가하였다(PE, 6007270)(단계 a 참조).
c) Echo를 이용해 희석제 40nL를 플레이트에 첨가하였다("제조" 참조).
d) 2Х LPC(16:0)(60mM) 및 2Х Amplex® Red(400mM)를 1Х반응완충액을 사용해 제조하였다.
e) 혼합물 20μL을 플레이트에 첨가하였다(단계 d 참조).
f) 플레이트를 30초간 진동시키고 실온에 30분간 방치하였다.
g) Envision을 이용해 플레이트를 검사하였으며 절차는 다음과 같다. 여기는 530nm; 및 방출은 590nm였다.
데이터 분석:
저해율(백분율) 산출식:
Figure pct00357
FLU: 형광(형광값)
Figure pct00358
: 플레이트 내 양성 대조군(10 mM HA130)의 평균 형광값.
Figure pct00359
: 플레이트 내 음성 대조군(0.1% DMSO)의 평균 형광값.
IC 50 및 용량-반응곡선 산출:
화합물의 IC50값은 저해율(%)과 화합물농도의 로그값으로 피팅한 비선형회귀곡선(용량가변구배)을 통해 산출하였다. 사용 소프트웨어는 Graphpad 5.0였다.
Y = Bottom +(Top - Bottom)/(1 + 10^((Log IC50 - X) Х Hill Slope))
X: 저해농도 로그값
Y: 저해율(%)
결과를 표 1에 기재하였다.
Figure pct00360
Figure pct00361
효과예 2 화합물에 의한 마우스 혈장 내 LPA 저해
제조:
화합물의 20mM 스톡 용액을 DMSO로 제조하고 1mM으로 희석하였다. 연속해서 3배 희석하여 10종의 작업용액을 생성하였다.
신선한 마우스 혈장 채취:
CD1 마우스를 이산화탄소(CO2) 흡입으로 안락사시켰다. 항응고제로 EDTA-K2를 투여하면서 심장천자로 전혈 1mL를 채취하였다. 혈장 채취를 위해 혈액에 섭씨 4도에서 3220g로 10분간 원심분리를 실시하였다.
혈장 LPA18:2 분석:
96웰 플레이트에서 반응을 실시하고, 샘플을 2회 테스트하였다. 각 작업용액을 1μL씩 혈장 100μL에 첨가하여 최종농도를 10μM, 3.33μM, 1.11μM, 0.37μM, 0.12μM, 0.041μM, 0.014μM, 0.046μM, 0.015μM, 0.0005μM로 설정하였다. DMSO 1μL를 혈장에 첨가하여 바탕시료(블랭크)로 사용하였다. 샘플을 섭씨 37도의 수조에서 120분간 인큐베이트하고, 메탄올 내의 10μM 톨부타미드 600 μL를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 톨부타미드를 내부표준으로 설정하였다. 5분간 와류혼합한 후 샘플에 섭씨 4도에서 45분간 3220g로 원심분리를 실시하여 단백질을 침전시켰다. 상청액 100μL를 새로운 플레이트로 옮기고 LC-MS 응답과 피크형상을 고려하여 물로 희석한 후, 잘 섞어서 LC-MS/MS로 분석하였다.
데이터 처리:
LPA18:2를 피크면적비(LPA18:2/내부표준)를 이용해 정량화하였다. 표준 곡선은 필요하지 않았다. 상이한 농도의 시험 화합물의 경우, LPA 데이터는 LPA:100-[((화합물의 LPA 피크 면적비)/(대조군의 LPA 피크 면적비))Х100]의 감소율로 나타났다. Graphpad Prism 6.0 소프트웨어로 IC50 값을 산출하였다.
결과를 표 2에 기재하였다.
Figure pct00362
효과예 3. CYP3A4의 시간 의존성 저해율
TDI 분석 시스템
Figure pct00363
1. 인산칼륨 완충액(K-버퍼) 예열, pH 7.4: 100mM 인산칼륨 완충액(K-버퍼)은 용액 A 9.5mL를 용액 B 40.5mL와 혼합하고 초순수로 500mL로 희석한 다음 KOH 또는 H3PO4로 pH를 7.4로 조정하여 제조하였다. 용액 A(1M 인산이수소칼륨)는 인산이수소칼륨 136.5g을 초순수 1L에 용해시켜 제조하였다.
2. 인간 간 마이크로좀 현탁액 제조(1.3mg/mL, 1.3Х, 스톡: 20mg/mL): 간 마이크로좀 현탁액(20mg/mL) 100μL을 K-버퍼 1438mL에 첨가하였다.
3. NADPH 용액 제조(4.167mg/mL, 5 mM): NADPH 8.3mg을 버퍼 2mL에 첨가하였다.
4. 기질 용액 제조(1.5Х final): 10mM 미다졸람 1.5 μL을 K-버퍼 998.5μL에 첨가하여 기질 혼합물을 수득하였다.
5. 100Х 시험화합물, 참조 및 블랭크 대조군 용액 제조: 시험화합물 10mM 스톡 용액 3μL를 ACN 27μL에 첨가한다; 양성 대조군 스톡 용액 3μL를 ACN 27μL에 첨가한다; DMSO 3Ml를 ACN 27μL에 첨가하여 블랭크 대조군으로 삼는다.
6. 1차 예열 시스템: NADPH 미포함 시스템에서 0분간 인큐베이션: 1.3Х 인간 간 마이크로좀 용액(단계 2) 78μL를 양성 대조군, 시험화합물 또는 블랭크 대조군의 100Х 스톡 용액 1μL과 혼합(단계 5); NADPH 포함 시스템에서 30분간 인큐베이션: 1.3Х 인간 간 마이크로좀 용액(단계 2) 78μL를 양성 대조군, 시험화합물 또는 블랭크 대조군의 100Х 스톡 용액 1μL과 혼합(단계 5)
7. 2차 예열 시스템: 단계 4에서 제조한 기질 용액 150μL을 단계 3의 NADPH 용액과 함께 딥웰 플레이트에 첨가
8. 샘플을 섭씨 37도 수조에서 10분간 예열하였다.
9. 반응절차: (1) 0분 반응: K-버퍼 21μL를 1차 예열 시스템에 첨가하여 인큐베이션 없이 잘 혼합하였다; 혼합물 20μL를 즉시 2차 예열 시스템의 플레이트로 옮겼다; 혼합 후, 2차 시스템을 섭씨 37조의 수조에서 15분간 인큐베이트하고, 반응혼합물 60μL를 아세토니트릴 함유 내부표준물질 120μL에 첨가하여 반응을 종료시킨다;(2) 30분 반응: 혼합 후 30분간 인큐베이션을 위해 NADPH 21μL를 1차 예열 시스템에 첨가한다; 혼합물 20μL를 혼합 전에 2차 예열 시스템에 첨가한다; 혼합물을 섭씨 37조 수조에서 15분간 인큐베이트하고, 반응혼합물 60μL를 아세토니트릴 함유 내부표준물질 120μL에 첨가하여 반응을 종료시킨다.
10. 종료 후, 샘플을 셰이커에 넣고 600 rpm의 속도로 10분간 진동시킨 후, 5594g에서 15분간 원심분리를 한 다음 LC-MS/MS 분석을 실시하였다.
결과를 표 3에 기재하였다.
Figure pct00364
화합물 S-0021, S-0024, S-0035, S-0041, S-0043, S-0044, S-0045, S-0046, S-0094, S-0095, S-0097, S-0105CP, S-0117, S-0124 및 S-0129는 CYP3A4에 대해서 시간 의존성 저해를 보이지 않으며, 화합물 S-0025, S-0027, S-0098, S-0128, S-0134B 및 S-0122는 CYP3A4에 대해서 약한 시간 의존성 저해를 보였다.
상기에서 본 발명의 특정한 실시형태를 설명하였지만, 이들 실시형태는 단지 예시에 지나지 않으며, 당업자는 본 발명의 원리 및 취지에서 일탈하지 않는 한 실시형태에 변경 및 수정을 가할 수 있다는 사실을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 청구범위는 하기의 청구항에 정의된 바와 같다.

Claims (27)

  1. 화학식 I로 표시되는 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00365

    R1은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐, 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    W1은 =CH- 또는 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -O-, -S, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐, R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 수소, 시아노, 할로겐, R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 할로겐 치환된 C1- C4 알킬 또는 C1- C4 알킬이며;
    고리 A는
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    ,
    Figure pct00376
    ,
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    ,
    Figure pct00380
    ,
    Figure pct00381
    ,
    Figure pct00382
    또는
    Figure pct00383
    이고;
    R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18은 수소, R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐 및 -C(=O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11-1은 수소 또는 할로겐이고;
    R11-2는 수소, C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬이고;
    고리 B는 C3-C10 시클로알킬, C4-C7 시클로알케닐, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬" 또는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 단일결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-이고; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L3은 수소, 시아노, RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, 아미노 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬, RL-9 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬", RL-10 치환 또는 미치환된 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐" 또는 RL-11 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"이고;
    RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, C1-C4 알킬, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1, -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2 (=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐, 옥소, R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R10-1은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 상기 C1-C4 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이고;
    및/또는, R3이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R3이 R3-1 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 R3-1이 존재하며, 복수의 R3-1이 존재할 경우, 상기 복수의 R3-1은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R3이 R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R3이 R3-2 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 하나 이상의 R3-2가 존재하며, 복수의 R3-2가 존재할 경우, 상기 복수의 R3-2는 동일하거나 상이하고;
    및/또는, W2가 =N-이고 R2가 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R2이 R2-1 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 R2-1이 존재하며, 복수의 R2-1이 존재할 경우, 상기 복수의 R2-1은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R2이 R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, W2가 =CR4-이고 R2 및 R4 중 하나가 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R2 및 R4 중 하나가 R2-2 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 R2-2가 존재하며, 복수의 R2-2가 존재할 경우, 상기 복수의 R2-2는 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R5가 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 R6-1-1 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 하나 이상의 R6-1-1이 존재하며, 복수의 R6-1-1이 존재할 경우, 상기 복수의 R6-1-1은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R11-1이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R11-2가 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 할로겐이 존재하며, 복수의 할로겐이 존재할 경우, 상기 복수의 할로겐은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민, 아이오딘으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R11-2 이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, 고리 B가 C3-C10 시클로알킬일 때, 상기 C3-C10 시클로알킬은 C3-C6 시클로알킬이고;
    및/또는, 고리 B가 C4-C7 시클로알케닐일 때, 상기 C4-C7 시클로알케닐은 C5-C6 시클로알케닐이고;
    및/또는, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    및/또는, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 연결되어 있고;
    및/또는, 고리 B가 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"은 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"이고;
    및/또는, 고리 B가 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 고리 A에 연결되어 있고;
    및/또는, R9는 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결되어 있고;
    및/또는, L1이 C1-C4 알킬렌일 때, 상기 C1-C4 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH(CH3)-이고;
    및/또는, RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7이 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, L3이 RL-8 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 이상의 RL-8이 존재하고, 복수의 RL-8이 존재할 경우, 상기 복수의 RL-8은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, L3이 RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, L3이 아미노 치환된 C3-C7 시클로알킬일 때, 하나 이상의 아미노가 존재하고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 하나 이상의 RL-9가 존재하며, 복수의 RL-9가 존재할 경우, 상기 복수의 RL-9는 동일하거나 상이하고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, RL-9는 상기 헤테로시클로알킬의 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결되어 있고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 헤테로시클로알킬은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, RL-9가 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, RL-9가 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, RL-9가 히드록시 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 하나 이상의 히드록시가 존재하고;
    및/또는, RL-9가 히드록시 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"일 때, 하나 이상의 RL-10이 존재하며, 복수의 RL-10이 존재할 경우, 상기 복수의 RL-10은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"일 때, RL-10은 상기 헤테로시클로알케닐의 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결되어 있고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되거나 치환되지 않은 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"은 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"이고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되거나 치환되지 않은 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 헤테로시클로알케닐은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, L3이 RL-11로 치환되는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"일 때, 하나 이상의 RL-11이 존재하며, 복수의 RL-11이 존재할 경우, 상기 복수의 RL-11은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, L3이 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"이고;
    및/또는, L3이 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, R10이 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R10이 R10-1 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 하나 이상의 R10-1이 존재하며, 복수의 R10-1이 존재할 경우, 상기 복수의 R10-1은 동일하거나 상이하고;
    및/또는, R10이 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R10-1이 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고;
    및/또는, R10은 고리 A에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 독립적으로 위치하고;
    및/또는, R10은 고리 B의 탄소 원자 또는 질소 원자에 연결된 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 상기 C1-C4 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이고;
    및/또는, R3이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R3이 R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, W2가 =N-이고 R2가 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R2이 R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 할로겐이고, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R5가 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R11-1이 할로겐일 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R11-2가 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 하나 또는 두 개의 할로겐이 존재하고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 할로겐은 불소로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, 고리 B가 C3-C10 시클로알킬일 때, 상기 C3-C10 시클로알킬은 C5-C6 시클로알킬이고;
    및/또는, 고리 B가 C4-C7 시클로알케닐일 때, 상기 C4-C7 시클로알케닐은 시클로헥세닐이고;
    및/또는, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    및/또는, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은 질소 원자를 통해 고리 A에 연결되어 있고;
    및/또는, 고리 B가 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"은
    Figure pct00384
    이고;
    및/또는, R9는 고리 B의 질소 원자에 연결되어 있고;
    및/또는, L1이 C1-C4 알킬렌일 때, 상기 C1-C4 알킬렌은 -CH2-이고;
    및/또는, RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, L3이 RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 하나 이상의 RL-9, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 RL-9가 존재하고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고. RL-9가 헤테로시클로알킬의 탄소 원자에 연결되어 있을 때, RL-9에 연결된 상기 헤테로시클로알킬의 상기 탄소 원자는, 독립적으로 R 또는 S 배위를 갖고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 헤테로시클로알킬은 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, RL-9가 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, RL-9가 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, RL-9가 히드록시 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 히드록시 치환된 C1-C4 알킬은 히드록시메틸이고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"이고, RL-10이 헤테로시클로알케닐의 탄소 원자에 연결되어 있을 때, RL-10에 연결된 상기 헤테로시클로알케닐의 상기 탄소는 독립적으로 R 또는 S 배위를 갖고;
    및/또는, L3이 RL-10으로 치환되거나 치환되지 않은 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐"일 때, 상기 헤테로시클로알케닐은 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, L3이 RL-11로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"일 때 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"은 질소 원자를 통해 L2에 연결되어 있고;
    및/또는, R10이 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R10이 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸이고;
    및/또는, R10-1이 할로겐으로부터 독립적으로 선택될 때, 상기 할로겐은 불소이고;
    및/또는, R10은 고리 B의 탄소 원자에 연결된 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    및/또는, R1이 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알콕시"는 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이고;
    및/또는, R5가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    및/또는, R5가 C1-C4 알킬일 때, 상기 C1-C4 알킬은 에틸이고;
    및/또는, R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16, R6-17 및 R6-18이 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택될 때, 상기 C1-C4 알킬은 메틸 또는 에틸이고;
    및/또는, R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9, R7-10 및 R7-11이 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    및/또는, R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15가 각각 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    및/또는, R11-2가 할로겐 치환된 C1-C4 알킬일 때, 상기 "할로겐 치환된 C1-C4 알킬"은 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고;
    및/또는, 고리 B가 C4-C7 시클로알케닐일 때, 상기 C4-C7 시클로알케닐은
    Figure pct00385
    이고;
    및/또는, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은
    Figure pct00386
    이고, 여기에서 X는 N 또는 CH, Y는 NH 또는 CH2이나, X 및 Y가 모두 탄소는 아니며;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은
    Figure pct00387
    ,
    Figure pct00388
    또는
    Figure pct00389
    인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, 고리 B가 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"은
    Figure pct00390
    이고;
    및/또는, L3이 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"일 때, 상기 RL-9로 치환되는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"은
    Figure pct00391
    또는
    Figure pct00392
    인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 반응식 1: 고리 A는
    Figure pct00393
    이고; R6-1은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-1은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-1은 수소이고;
    반응식 2: 고리 A는
    Figure pct00394
    이고; R6-3은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-3은 수소이고;
    반응식 3: 고리 A는
    Figure pct00395
    이고; R6-6은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-4는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-6은 수소이고;
    반응식 4: 고리 A는
    Figure pct00396
    이고; R6-10은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R8-9는 수소이고;
    반응식 5: 고리 A는
    Figure pct00397
    이고; R6-7은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R8-7은 수소이고;
    반응식 6: 고리 A는
    Figure pct00398
    이고; R6-14는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-7은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-12는 수소이고;
    반응식 7: 고리 A는
    Figure pct00399
    이고; R6-18은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-11은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-15는 수소이고;
    반응식 8: 고리 A는
    Figure pct00400
    이고; R6-16은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이며; R7-9는 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-13은 수소이고;
    반응식 9: 고리 A는
    Figure pct00401
    이고; R6-17은 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고; R7-10은 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고; R8-14는 수소이고; R11-2는 수소 또는 C1-C4 알킬임; 상기 반응식 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    및/또는, m은 0 또는 1이고, R3은 할로겐이고;
    및/또는, W1은 =N-이고;
    및/또는, W2는 =CR4-이고;
    및/또는, W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 수소 또는 시아노이고 다른 하나는 수소이며;
    및/또는, W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    및/또는, R5는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
    및/또는, 고리 A는
    Figure pct00402
    ,
    Figure pct00403
    ,
    Figure pct00404
    ,
    Figure pct00405
    ,
    Figure pct00406
    ,
    Figure pct00407
    ,
    Figure pct00408
    ,
    Figure pct00409
    또는
    Figure pct00410
    이고; R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R11-2는 수소, C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬이고;
    및/또는, 고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고; n은 0 또는 1이며, R10은 옥소 또는 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬이고, R10-1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    및/또는, L2는 -C(=O)-, -C(=O)-CH2-, -C(=O)-C(=O)- 또는 -SO2-이고;
    및/또는, L3은 RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬 또는 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고; RL-8은 히드록시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R1은 할로겐이고;
    및/또는, W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소이며;
    및/또는, W3은 -S-이고;
    및/또는, R5는 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
    및/또는, 고리 A는
    Figure pct00411
    ,
    Figure pct00412
    ,
    Figure pct00413
    ,
    Figure pct00414
    ,
    Figure pct00415
    ,
    Figure pct00416
    ,
    Figure pct00417
    ,
    Figure pct00418
    또는
    Figure pct00419
    이고; R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 불소, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R11-2는 수소, C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬이고;
    및/또는, 고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고; n은 0 또는 1이며, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬이고, R10-1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    및/또는, L2는 -C(=O)-이고;
    및/또는, L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고; RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, W2가 =CR4-일 때, R2는 수소, R4는 시아노이고;
    및/또는, 고리 A는
    Figure pct00420
    ,
    Figure pct00421
    ,
    Figure pct00422
    ,
    Figure pct00423
    ,
    Figure pct00424
    또는
    Figure pct00425
    이고; R6-1, R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R7-1, R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고; R8-1, R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    및/또는, L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고; RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제6항 중 적어도 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    m은 0 또는 1이며, R3은 할로겐이고;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4-이고;
    W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소이며;
    R5는 할로겐 치환된 C1- C4 알킬 또는 C1- C4 알킬이며;
    고리 A는
    Figure pct00426
    ,
    Figure pct00427
    ,
    Figure pct00428
    ,
    Figure pct00429
    ,
    Figure pct00430
    ,
    Figure pct00431
    ,
    Figure pct00432
    ,
    Figure pct00433
    또는
    Figure pct00434
    이고;
    R6-1, R6-3, R6-6, R6-7, R6-10, R6-14, R6-16, R6-17 및 R6-18은 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7-1, R7-3, R7-4, R7-7, R7-9, R7-10 및 R7-11은 수소, 불소, C1-C4 알킬, 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8-1, R8-3, R8-6, R8-7, R8-9, R8-12, R8-13, R8-14 및 R8-15는 수소 및 할로겐 치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11-2는 수소, C1-C4 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C4 알킬이고;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬이며, R10-1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐이고;
    m은 0 또는 1이며, R3은 할로겐이고;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4-이고;
    W3은 -O-, -S- 또는 -NH-이고;
    W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 시아노이고 다른 하나는 수소이며;
    R5는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디플루오로에틸이고;
    고리 A는
    Figure pct00435
    ,
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    또는
    Figure pct00439
    이고;
    R6-3, R6-7, R6-14, R6-16 및 R6-17은 C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7-3, R7-7, R7-9 및 R7-10은 수소, 불소, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8-3, R8-7, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 히드록시 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0 또는 1이고, R10은 R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬이며, R10-1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, R1은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐, 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    W1은 =CH- 또는 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐, R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 수소, 시아노, 할로겐, R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    ,
    Figure pct00447
    ,
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    ,
    Figure pct00450
    ,
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    또는
    Figure pct00456
    이고;
    R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10, R6-11, R6-12, R6-13, R6-14, R6-15, R6-16 및 R6-17은 수소 및 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5, R7-6, R7-7, R7-8, R7-9 및 R7-10은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8, R8-9, R8-10, R8-11, R8-12, R8-13 및 R8-14는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R11-1은 수소 또는 할로겐이고;
    고리 B는 C3-C10 시클로알킬, C4-C7 시클로알케닐, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬" 또는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 단일결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-이고; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L3은 수소, 시아노, RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, 아미노 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬, RL-9 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬", RL-10 치환 또는 미치환된 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐" 또는 RL-11 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"이고;
    RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1, -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2 (=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐, 옥소, R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10-1은 히드록시 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    반응식 A: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00457
    이고;
    R6-7은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R8-7은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 0이고;
    반응식 B: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00458
    이고;
    R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1은 할로겐이고;
    R8-1은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; n은 0이고;
    반응식 C: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00459
    이고;
    R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1은 불소이고;
    R8-1은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 D: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00460
    이고;
    R6-6은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-4는 수소 또는 할로겐이고;
    R8-6은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 E: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00461
    이고;
    R6-10은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R8-9는 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 F: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00462
    이고;
    R6-3은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-3은 수소, 불소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R8-3은 수소 또는 불소이고;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 G: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00463
    이고;
    R6-8은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-5은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 H: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00464
    이고;
    R6-9는 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R8-8은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0이고;
    반응식 J: R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 1이며;
    R3은 시아노 또는 할로겐이고;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00465
    이고;
    R6-1은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R6-1-1 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1은 할로겐이고;
    R8-1은 수소이며;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0임; 상기 반응식 중 어느 하나로 표시되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, R1은 수소, 시아노, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고, R3은 할로겐, 시아노, R3-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, R3-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R3-1 및 R3-2는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    W1은 =CH- 또는 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -O-, -S-, -NH-, -N=CH-, -CH=N- 또는 -CH=CH-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노, 할로겐, R2-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고; R2-1은 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    W2가 =CR4-일 때, R2 및 R4 중 하나는 수소, 시아노, 할로겐, R2-2 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, -C(=O)CH3, -C(=O)CF3, -C(=O)OCH3, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O)CH3이고, 다른 하나는 수소 또는 C1-C4 알킬이며; R2-2는 히드록시 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    ,
    Figure pct00470
    ,
    Figure pct00471
    ,
    Figure pct00472
    ,
    Figure pct00473
    ,
    Figure pct00474
    ,
    Figure pct00475
    또는
    Figure pct00476
    이고;
    R6-1, R6-2, R6-3, R6-4, R6-5, R6-6, R6-7, R6-8, R6-9, R6-10 및 R6-11은 수소 및 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1, R7-2, R7-3, R7-4, R7-5 및 R7-6은 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R8-1, R8-2, R8-3, R8-4, R8-5, R8-6, R8-7, R8-8 및 R8-9는 수소, 시아노, 할로겐, C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    고리 B는 C3-C10 시클로알킬, C4-C7 시클로알케닐, "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬" 또는 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-7원 헤테로시클로알케닐"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 단일결합 또는 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)NRL-1-, -NRL-2-, -C(=O)NRL-3-, -NRL-4C(=O)-, -NRL-5C(=O)O-, -SO2-, -SO2NRL-6- 또는 -NRL-7SO2-이고; RL-1, RL-2, RL-3, RL-4, RL-5, RL-6 및 RL-7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    L3은 수소, 시아노, RL-8 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, 아미노 치환 또는 미치환된 C3-C7 시클로알킬, RL-9 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬", RL-10 치환 또는 미치환된 "하나의 이중결합과 O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로시클로알케닐" 또는 RL-11 치환 또는 미치환된 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 5-6원 헤테로아릴"이고;
    RL-8은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1, -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-10은 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-10-1 및 -NRL-10-2 (=O)RL-10-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-10-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    RL-11은 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, -SO2CH3, -C(=O)RL-11-1, -NRL-11-2C(=O)RL-11-3으로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; RL-11-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R10은 히드록시, 할로겐, 옥소, R10-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R10-1은 히드록시 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, R1은 시아노 또는 할로겐이고;
    m은 0이며;
    W1은 =N-이고;
    W2는 =CR4- 또는 =N-이며;
    W3은 -S-이고;
    W2가 =N-일 때, R2는 수소, 시아노 또는 메틸이고;
    W2가 =CR4-일 때, "R4는 시아노, R2는 수소"이거나, "R4는 수소, R2는 시아노"이고;
    R5는 C1-C4 알킬이고;
    고리 A는
    Figure pct00477
    또는
    Figure pct00478
    이고,
    R6-1 및 R6-7은 R6-1-1 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, R6-1-1은 히드록시, 시아노, 할로겐, -C(=O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R7-1은 할로겐이고;
    R8-1 및 R8-7은 수소이고;
    고리 B는 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    R9는 -L1-L2-L3이고;
    L1은 C1-C4 알킬렌이고;
    L2는 -C(=O)-이고;
    L3은 RL-9로 치환되거나 치환되지 않은 "O, N, S 중 하나 이상으로부터 선택되는 1~3개의 헤테로 원자를 가지는 4-10원 모노시클릭, 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클로알킬"이고;
    RL-9는 옥소, 히드록시, 시아노, 할로겐, 페닐, 히드록시 치환된 C1-C4 알킬, -SO2CH3, -C(=O)RL-9-1 및 -NRL-9-2C(=O)RL-9-3으로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-1은 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-2는 수소 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고, RL-9-3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및
    n은 0인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 I의 상기 헤테로시클릭 화합물은,
    S-0021: 2-((2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0058: 2-(에틸(2-에틸-6-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0025: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0027: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
    S-0122: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0123: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)티아졸-5-카보니트릴
    S-0125: 2-((7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-이소프로필-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0126: 2-((2-시클로프로필-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0131: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0134: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0029: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-티아디아졸-5-일)(메틸)아미노)-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
    S-0030: 6-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-2-(4-플루오로페닐)니코티노니트릴
    S-0080: 2-(4-(2-에틸-7-플루오로-3-((4-(4-플루오로페닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸-1-온
    S-0135: 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0022: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-103: 2-((7-클로로-2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0094: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0117: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0095: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0124: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0140: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0141: 2-((2,2-디플루오로에틸)(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0144: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)(2-플루오로에틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0043: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0044: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0024: 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)벤조퓨란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0045: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0097: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0105CP: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[3,2-b]피리딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0046: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)푸로[2,3-c]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0098: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0128: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0129: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0035: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0068: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
    S-0069: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0070: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0071: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0074: (R)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0075: (S)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-메틸피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0099: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0100CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0041: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0082: 2-(에틸(2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0104CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-옥소피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0120: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0121: 4-(3,4-디플루오로페닐)-2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)티아졸-5-카보니트릴
    S-0102CP: 2-((2-에틸-5-(4-(2-히드록시에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0103CP: 2-((2-에틸-5-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0040: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0023: 2-((2-에틸-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-7-메틸벤조푸란-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴
    S-0149: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-플루오로-2H-인다졸-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논
    S-0151: 2-(4-(2-에틸-3-(에틸(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일)아미노)-7-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)피페라진-1-일)-1-(3-히드록시아제티딘-1-일)에타논 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I의 상기 헤테로시클릭 화합물은,
    칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄올(메탄올 내의 암모니아 1% 용액을 함유)의 분석조건 하에서 체류시간이 3.87분 또는 5.09분인 2-((2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)(메틸)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴;
    칼럼: AD-H, 4.6 * 100mm, 5μm; 이동상: 에탄올(메탄올 내의 암모니아 1% 용액을 함유)의 분석조건 하에서 체류시간이 3.05분 또는 4.26분인 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴;
    칼럼: OD-H, 4.6 * 250mm, 5μm; 이동상: 헥산(0.1% 디에탄올아민 함유):에탄올(0.1% 디에탄올아민 함유) = 80:20의 분석조건 하에서 체류시간이 10.04분 또는 11.09분인 2-(에틸(2-에틸-7-플루오로-5-(4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)-2H-인다졸-3-일)아미노)-4-(4-플루오로페닐)티아졸-5-카보니트릴 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 있어서, 오토택신(Autotaxin) 억제제 또는 약물 제조에서,
    상기 약물은 "오토택신 관련 질환"의 예방 및/또는 치료에 쓰이거나, "섬유성 질환, 증식성 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 피부 질환 및 비정상적인 혈관신생과 관련된 질환 중 하나 이상"의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 응용.
  19. 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 의약품 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약물 제조 응용에 있어서, 상기 약물이 오토택신 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 그 외의 치료제와 조합하여 쓰이는 것을 특징으로 하는 응용.
  21. 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약물 제조 응용에 있어서, 상기 약물이 오토택신 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 것을 특징으로 하는 응용.
  22. 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약물 제조 응용에 있어서, 상기 약물은 오토택신 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 성분 B와 조합하여 사용되며, 상기 성분 B는 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 뜻하는 것을 특징으로 하는 응용.
  23. 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약물 제조 응용에 있어서, 상기 약물은 오토택신 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 쓰이는 것을 특징으로 하는 응용.
  24. 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약물 제조 응용에 있어서, 상기 약물은 오토택신 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 쓰이는 성분 C와 조합하여 사용되며, 상기 성분 C는 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 뜻하는 것을 특징으로 하는 응용.
  25. 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그 외 치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  26. 제25항에 따른 조합물 및 의약품 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  27. 의약 조성물 A 및 의약 조성물 X를 포함하는 조합 키트에 있어서,
    상기 의약 조성물 A는 제1항 내지 제17항 중 적어도 한 항에 따른 화학식 I의 헤테로시클릭 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함하고;
    상기 의약 조성물 X는 의약 조성물 B 또는 의약 조성물 C를 뜻하고;
    상기 의약 조성물 B는 닌테다닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 의약품 부형제를 포함하고;
    상기 의약 조성물 C는 피르페니돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 의약품 부형제를 포함한다.
KR1020207025943A 2018-02-14 2019-02-14 헤테로시클릭 화합물, 이의 응용 및 이를 포함하는 의약 조성물 KR20200120930A (ko)

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